PT734381E - Antagonistas de receptores de taquiquininas a base de morfolina e tiomorfolina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO " ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE TAQUIQUININAS À BASE DE MORFOLINA E TIOMORFOLINA "

Analgesia tem sido conseguida historicamente no sistema nervoso central por opiatos e análogos que criam dependência, e perifericamente inibidores da ciclooxigenase que tem efeitos secundários gástricos. Antagonistas da substância P podem induzir analgesia quer centralmente quer perifericamente. Adicionalmente, os antagonistas da substância P são inibidores da inflamação neurogénica.

Os receptores de neuropeptídeo para a substância P (neuroquinina-1; NK-1) estão largamente distribuídos através do sistema nervoso dos mamíferos (especialmente cérebro e gânglios espinhais), o sistema circulatório e tecidos periféricos (especialmente o duodeno e jejuno) e são envolvidos na regulação de um número de processos biológicos diversos. Isto inclui percepção sensorial de olfacto, visão, audição e dor, controlo de movimento, mobilidade gástrica, vasodilatação, salivação, e micção (B. Pemow, Pharmacol. Rev... 1983, 35, 85-141). Os subtipos de receptores NK-1 e NK-2 estão implicados na transmissão sináptica (Laneuville et al., Life Sei.. 42: 1295-1305 (1988)). O receptor para a substância P é um membro da superfamília de receptores acoplados com a proteína G. Esta superfamília é um grupo extremamente diferente de receptores em termos de ligantes de activação e funções biológicas. Adicionalmente aos receptores de taquiquinina, esta superfamília de receptores inclui as opsinas, receptores adrenérgicos, receptores st. £ -2-

muscarínicos, receptores da dopamina, receptores da serotonina, um receptor da hormona estimulante da tiróide, receptor da hormona coriogonadotrópica-hormona luteinizante, produto de oncogene ras, os receptores do factor de acoplamento de levedura, um receptor cAMP de Dictyostelium, e receptores para outras hormonas e neurotransmissores (ver A.D. Hershey, et al.. J. Biol. Chem.. 1991,226,4366-4373). A Substância P (também aqui chamada de “SP”) é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente e que pertence à família taquiquinina de peptídeos, sendo a última assim chamada pela sua acção contráctil rápida num tecido muscular liso extravascular. As taquiquininas distinguem-se por conservarem uma sequência terminal carboxilo Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2· Em adição a SP as taquiquininas conhecidas de mamíferos incluem neuroquinina A e neuroquinina B. A nomenclatura corrente designa os receptores para SP, neuroquinina A, e neuroquinina B como NK-1, NK-2, e NK-3, respectivamente.

Mais especificamente, a substância P é uma neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos e possui uma sequência aminoácidos característica (Chang et al.. Nature New Biol.. 232. 86 (1971); D.F. Veber et al.. U.S. Patent No. 4.680.2831. A substância P é um neuropeptídeo activo farmacologicamante que é produzido em mamíferos e actua como um vasodilatador, um depressor, estimula a salivação e produz o aumento da permeabilidade capilar. Também é capaz de produzir quer a analgesia quer a hiperalgesia em animais, dependendo da dose e da sensibilidade à dor do animal (ver R.C.A. Frederickson et al.. Science. 199. 1359 (1978); P. Oehme et al.. Science. 208. 305 (1980) e tem um papel na transmissão sensorial e percepção de dor (T.M. Jessell, Advan, Biochem. Psvchopharmacol.. 28. 189 (1981)). Por exemplo, acredita-se que a substância P está envolvida na neurotransmissão das sensações de dor [Otsuka et al, “Role of Substance P as a sensory Transmitter in Spinal Cord nd Sympathetic Ganglia” em 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publicado por Pitman) e Otsuka and Yanagisawa, “Does Substance P Act as a Pain Transmitter ” T1PS. 8 506-510 (Dec. 1987)], especificamente na transmissão da dor na enxaqueca (ver B.E.B. Sandberg et al.. Journal of Medicinal Chemistry. 25, 1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sei.. 13307-311 (1992)), e em artrite (Levine, et al. Science. 226 547-549 (1984); M. Lotz, et al.. Science. 235. 893-895 (1987). Taquiquininas também estão implicadas nas perturbações gastrointestinais (GI) e doenças de trato GI, tais como doença de intestino inflamado [ver Mantyh et al.. Neuroscience. 25 (3), 817-37 (1988) e Regoli em “Trends in Cluster Headache” Ed. F. Sicuteri et al.. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)), e vómitos fTrends Pharmacol. Sei.. 9. 334-341 (1988), F.D. Tatersall, et al., Eur. J. Pharmacol.. 250. R5-R6 (1993)].

Também se põe a hipótese de que exista um mecanismo neurogénico para artrite no qual a substância P possa ter um papel [Kidd et al.. “A Neurogenic Mechanism for Symmetric Artritis” em The Lancet. 11 November 1989 e Gronblad et al.. “Neuropeptides in Synovium fo Patients with Rheumatoid Artritis and Osteoarthritis” em “J. Rheumatol. 15(121 1807-10 (1988)]. Portanto, acredita-se que a substância P está envolvida na resposta inflamatória em doenças tais como a artrite reumatóide e osteoartrite [0’Byme et al.. Arthritis and Rheumatism. 33 1023-8 (1990)]. A evidência da utilidade dos antagonistas de receptores da taquiquinina na dor, dor de cabeça, especialmente enxaqueca, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, atenuação da retirada da morfina, alterações cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesão térmica, doença -4- inflamatória crónica tal como artrite reumatóide, asma/hiperactividade bronquica e outras doenças respiratórias incluindo rinite alérgica, doenças inflamatórias do intestino incluindo colite ulcerativa e doença de Chrohn, lesão ocular e doenças oculares inflamatórias, vitreoretinopatia proliferativa, síndroma de intestino irritado e perturbações da função da bexiga incluindo cistite e hiper-reflexia detrusora da bexiga é revisto em “Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero and A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol.. 13. 23-93 (1993); ver também R.M. Snider, et al. Chem. Ind.. 11. 792.794 (1991). Antagonistas de receptores de neuroquinina-1 isolados ou em combinação com antagonistas de receptores da bradaquinina também podem ser úteis na prevenção e tratamento das doenças inflamatórias no trato urinário inferior, especialmente cistite [Giuliani, et al, J. Urology. 150. 1014-1017 (1993)]. Outras áreas de doença em que se acredita que os antagonistas de taquiquinina são úteis são as doenças alérgicas [Hamelet et al. Can. J. Pharmacol. Phvsiol.. 66. 1361-7 (1988)], imunoregulação [Lotz, et al.. Science. 241 1218-21 (1988), Kimball, et al,. J. Immunol., 141 (10) 3564-9 (1988); A. Perianin, et al.. Biochem. Biophys Res Commun. 161. 520 (1989)], dor pós-opratória e náusea [C. Bountra, et al. Eur. J, Pharmacol.. 149. R3-R4 (1993), F.D. Tattersall, et al. Neuropharmacology. 33, 259-260 (1994], vasodilatação, broncospasmo, controlo neuronal ou reflexo de vísceras [Mantyh et al.. PNAS. 85. 3235-9 (1988)] e, possivelmente parando ou abrandando alterações neurodegenerativas mediadas por β-amiloide [Yankner et al.. Science. 250. 279-82 (1990)] em demência senil de tipo Alzheimer, doença de Alzheimer e Síndroma de Down. A substância P também pode ter um papel nas doenças desmielinização tais como esclerose múltipla e esclerose amiotrópica lateral [J. Luber-Narod, et.al.. póster C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28th June-2nd July, 1992], e em perturbações da função de bexiga tal como hiper-reflexia detrusora da bexiga fLancet. 16th May 1992, 1239]. Antagonistas seleccionados para o receptor da neuroquinina-1 (NK-1) e/ou receptor da neuroquinina-2 (MK-2) -5- podem ser úteis no tratamento de doença asmática (Frossadr et al., Life Sei.. 49, 1941-1953 (1991); Adviner et al.. Biochem. Biophvs. Res. Comm., 184 (3), 1418-1424 (1992); P. Bames, et al., Trends Pharmacol. Sei., 11. 185-189 (1993)). Antagonistas da taquiquinina também podem ser úteis no tratamento de carcinomas de pequenas células, em particular pequenas células do cancro de pulmão (SCLC) [Langdon et.al., Câncer Research. 52.4554-7 (1992)].

Além disso foi sugerido que os antagonistas de receptores da taquiquinina têm utilidade nas seguintes perturbações: depressão, perturbação distímica, doença das vias respiratórias crónica obstrutiva, perturbações de hipersensibilidade tais como veneno de hera, doenças vasospasticas tais como angina e doença de Reynaulds, doenças de fíbrose e colagénio tais como escleroderma e fasciolíase eosinofílica, distrofía de reflexo simpático tal como síndroma do ombro/mão, perturbações de dependência tais como alcoolismo, perturbações somáticas relacionadas com o stress, neuropatia, neuralgia, perturbações relacionadas com o aumento ou supressão da imunidade tal como lupus eritematoso sistémico (EPO Publication) No. 0.436.334), doenças oftalmológicas tais como conjuntivite, conjuntivite vemal, e etc., e doenças cutâneas tais como dermatites de contacto, dermatite atópica, urticária, e outras dermatites eczematóides ΓΕΡΟ Publication No. 0.394.989).

Os antagonistas de substância P podem ser úteis na mediação da secreção de mucus neurogénico nas vias respiratórias de mamíferos e consequentemente fornecer tratamento e alívio sintomático em doenças caracterizadas pela secreção de mucus, em particular, fíbrose cística [S. Ramnarine, et al., abstract at 1993 ALA/ATS Int’l Conference, 16-19 May, 1993, published in Am. Rev. of Respitatory Pis., May 1993].

No passado recente, algumas tentativas têm sido feitas para -6- fomecer substâncias semelhantes a peptídeos que sejam antagonistas para os receptores de substância P e outras peptídeos taquiquinina de maneira a tratar com mais eficiência as várias perturbações e doenças mencionadas anteriormente. Por exemplo Lowe, Drugs of the Future. 17 (12) 1115-1121 (1992) and EPO Publication Nos. 0.347.802, 0.401.177 e 0.412.452 revelam vários peptídeos como antagonistas da neuroquinina A. Também, o PCT Patent Publication WO 93/14113 revela certos peptídeos como antagonistas da taquiquinina. Adicionalmente, a EPO Publication No. 0.336.230 revela heptapeptídeos que são antagonistas da substância P úteis no tratamento da asma. Merck U.S. Patent No. 4.680.283 também revela análogos de peptídeos de substância P. Certos inibidores de taquiquinina foram descritos na U.S. Patent No. 4.501.733, substituindo resíduos na sequência da substância P por resíduos Trp. Uma classe adicional de receptores de antagonistas da taquiquinina, compreendendo uma unidade hexa- ou heptapeptídeo monomérica ou dimérica em forma linear ou cíclica, é descrita em GB-A-2216529. A natureza semelhante a peptídeo de tais substâncias semelhantes tomam-nas demasiado instáveis a partir de um ponto de vista metabólico para servirem como agentes terapêuticos práticos no tratamento de doenças. Os antagonistas não-peptídicos do presente invento, por outro lado, não possuem esta desvantagem, por se esperar que sejam mais estáveis a partir de um ponto de vista metabólico do que os agentes previamente debatidos.

Sabe-se que no sistema nervoso central baclofeno [ácido β-(aminoetil)-4-clorobenzenorpopanóico] efectivamente bloqueia a actividade excitatória da substância P, mas porque em muitas áreas as respostas excitatórias a outros compostos tais como acetilcolina e glutamato são na mesma inibidas, baclofeno não é considerado um antagonista da substância P. As patente Pfizer WIPO (PCT Publication Nos. WO 90/05525. WO 90/05729. WO 91/18899. WO -7- 92/12151 e WO 92/12152 e publicações (Science. 251, 435-437 (1991); Science. 251. 437-439 (1991); J. Med. Chem.. 35. 2591-2600 (1992)) revelam derivados 2- arilmetil-3-substituído amino-quinuclidina os quais são revelados como sendo úteis como antagonistas da substância P para tratamento de perturbações gastrointestinais, perturbações do sistema nervoso central, doenças inflamatórias e dor ou enxaqueca. Uma Patente Europeia da Glaxo (ΈΡΟ Publication No 0.360.3901. revela vários aminoácidos substituídos por espirolactamo e peptídeos que são antagonistas ou agonistas da substância P. Uma Patente Pfizer WIPO (PCT Publication No. WO 92/06079) revela análogos de anel condensado de heterociclos não aromáticos contendo azoto como úteis no tratamento de doenças mediadas por um excesso de substância P. Uma Patente Pfizer WIPO (PCT Publication No. WO 92/15585 revela derivados l-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina como antagonistas de substância P. Uma Patente Pfizer WIPO (PCT Publication No. WQ93/10073) revela derivados etilenodiamina como antagonistas de substância P. O PCT Publication No. WO 93/01169 revela certos compostos aromáticos como antagonistas de receptor da taquiquinina. Uma publicação Sanofi (Life Sei.. 50, PL101-PL106 (1992)) revela um derivado 4-fenilpiperidina como um antagonista do receptor da neuroquinina A (NK2).

Howson et al. (Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) revelam certos compostos 3-amino e 3-oxi quinuclidina e a sua ligação a receptores de substância P. EPO Publication 0.499.313 revela certos compostos 3- oxi e 3-tio azabicíclicos como antagonistas da taquiquinina. A U.S. Patent No. 3.506.673 revela certos compostos 3-hidroxi quinuclidina como estimulantes do sistema nervoso central. Uma Patente EPO (EPO Publication 0.436.334) revela certos compostos 3-aminopiperidina como antagonistas de substância P. U.S. Patente No. 5.064.838 revela certos compostos 1,4-dissubstituídos como analgésicos. A PCT Publication No. WO 92/12128 revela certos compostos piperidina e pirrolidina como analgésicos. Peyronel, et al. (Biorg & Med. Chem. -8-

Lett.. 2 (1), 37-40 (1992) revelam um composto pirrolidina de anel condensado como antagonista de substância P. A EPO Publication No. 0.360.390 revela certos derivados espirolactamo como antagonistas de substância P. A U.S. Patent No. 4.804.661 revela certos compostos piperazina como analgésicos. A U.S. Patent No. 4.943.578 revela certos compostos piperazina úteis no tratamento da dor. A PCT Publication no. WO 92/01679 revela certas piperazinas 1,4-dissubstituídas úteis no tratamento de perturbações mentais nas quais um deficiência dopaminergica está implicada. A PCT Publication No. 94/00440 revela certos compostos morfolinos como antagonistas da substância P. A EPO Publication No. 0.577.394 é uma técnica anterior relevante para os fins do Artigo 54(3) e (4) EPC e descreve inter alia antagonistas da taquiquinina derivados de morfolina.

SUMÁRIO DO INVENTO

Este invento diz respeito a novos compostos representados na fórmula I estrutural:

em que R1, R2, R3, R4, R5, e X são definidos em seguida. O invento também diz respeito a formulações farmacêuticas que compreendem estes novos compostos como ingredientes activos e a utilização de -9-

novos compostos e suas formulações no tratamento de certas perturbações.

Os compostos deste invento são antagonistas de receptores da taquiquinina e são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, dor, ou enxaqueca, asma e vómitos .

Também, alguns destes compostos são bloqueadores do canal de cálcio e são úteis no tratamento de perturbações cardiovasculares tais como angina, hipertensão ou isquemia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os novos compostos deste invento estão representados pela fórmula I estrutural:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio; (2) alquilo C[.6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: - 10- (a) hidroxi (b) 0X0 (c) alcoxiCi_6 (d) Fenil alcoxi-Ci.3, (e) Fenilo (f) -CN (g) halo, em que halo é flúor, cloro, bromo ou iodo (h) -NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir de: (i) hidrogénio (ϋ) alquiloC|_6 (iii) hidroxi alquiloC]_6, e (iv) fenilo, (i) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -CONRV0, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente, (m) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; (n) heterociclo, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (A) benzimidazole; (B) benzofuranilo, (C) benzotiofenilo, (D) benzoxazolilo, (E) furanilo, (F) imidazolilo, (G) indolilo, (H) isooxazolilo, - 11 -

(I) isotiazolilo, (J) oxadiazolilo, (K) oxazolilo, (L) pirazinilo, (M) pirazolilo, (N) piridilo, (O) pirimidilo, (P) pirrolilo, (Q) quinolilo, (R) tetrazolilo, (S) tiadiazolilo, (T) tiazolilo, (U) tienilo, (V) triazolilo, (W) azetidinilo, (X) 1,4-dioxanilo, (Y) hexahidroazepinilo, (Z) piperazinilo, (AA) piperidinilo, (AB) pirrolidinilo, (AC) tetrahidrofuranilo, e (AD) tetrahidrotienilo, e em que o heterociclo é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de : (i) alquiloCi_6, insubstituído ou substituído por halo, -CF3, -OCH3, ou fenilo, (ii) alcoxiCi.6, oxo, hidroxi, (iii) (iv) - 12- (v) tioxo, (vi) -SR9, em que R9 é como definido anteriormente, (vii) halo, (viii) ciano, (iv) fenilo, (x) trifluorometilo, (xi) -CH2)m-NR9R10, em que m é 0, 1 ou 2, e R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xii) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xiii) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xiv) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente, e (xv) -(CH2)m-OR9, em que m e R9 são como definidos anteriormente; (3) alqueniloC2_6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxiCi_6, (d) fenilo-alcoxiCi.3, (e) fenilo, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10 em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -COR9 em que R9 é como definido anteriormente, (j) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente, (k) heterociclo, em que o heterociclo é como definido - 13- anteriormente; (4) alquiniloC2.6; (5) fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de : (a) hidroxi, (b) alcoxiCi_6, (c) alquiloC].6, (d) a1queniloC2_5, (e) halo, (f) -CN, (g) -no2, (h) -cf3 (i) -(CH2)m-NR9R10, em que m, R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (m) -C02NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (n) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente; (o) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; 6 7 8 R , R' e R são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio; (2) alquiloCi.g, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: - 14- (a) hidroxi, (b) oxi, (c) alcoxiCi.6, (d) fenilo-alcoxiCi_3, (e) fenilo, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente, e (m) -CO2R9, em que R9 é como definido anteriormente; (3) alqueniloC2-6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxiCi_6, (d) fenil-alcoxiC|.3, (e) fenilo, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10 em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -COR9 em que R9 é como definido anteriormente, G) -CO2R9, em que R9 é como definido anteriormente; (4) alquiniloC2.6; - 15- (5) fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) alcoxiCi.6, (c) alquiloCi-6, (d) alqueniloC2-5, (e) halo, (f) -CN, (g) -no2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, em que m, R9 e R10 são como definidos anteriormente, -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, -C02NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, -COR9, em que R9 é como definido anteriormente; -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; (j) (k) O) (m) (n) (o) (6) halo, (7) -CN, (8) -CF3, (9) -N02, (10) -SR14, em que R14 é hidrogénio ou alquiloC].5, (11) -SOR14, em que R14 é como definido anteriormente, (12) -S02R14, em que R14 é como definido anteriormente, (13) NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (14) CONR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (15) NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (16) NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, - 16- (17) hidroxi, (18) alcoxiCi.6, (19) COR9, em que R9 é como definido anteriormente, (10) CO2R9, em que R9 é como definido anteriormente, (21) 2-piridilo, (22) 3-piridilo, (23) 4-piridilo, (24) 5-tetrazolilo, (25) 2-oxazolilo, e (26) 2-tiazolilo; R11, R12 e R13 são independentemente seleccionados a partir de definições de R6, R7 e R8.

Numa execução preferida dos compostos presentes é mais preferido que: R1 seja alquiloCi_6, substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de:

Heterociclo, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (A) benzimidazolilo; (B) imidazolilo; (C) isooxazolilo, (D) isotiazolilo, (E) oxadiazolilo, (F) pirazinilo, (G) pirazolilo, (H) piridilo, (I) pirrolilo, (J) tetrazolilo, - 17-

(K) tiadiazolilo, (L) triazolilo, e (M) piperidinilo, e em que o heterociclo é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de: (i) alquiloCi_6, insubstituído ou substituído por halo, -CF3, -OCH3, ou fenilo, (ii) alcoxiC].6, (iii) Oxo, (iv) Tioxo, (v) Ciano, (vi) -SCH3, (vii) fenilo, (viii) hidroxi, (ix) trifluorometilo, (x) -(CH2)m-NR9R10, em que m é 0, 1 ou 2, e em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir de: (I) hidrogénio, (II) alquiloCi-6, (III) Hidroxi-alquiloCi.6, e (IV) fenilo (i) -nr9cor10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, e (ii) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente. - 18- Numa execução preferida dos presentes compostos é também mais preferido que: R6, R7 e R8 sejam independentemente : consiste em: (1) hidrogénio, (2) alquiloCi_6, (3) Flúor, (4) Cloro (5) Bromo, (6) Iodo, e (7) -CF3; e R11, R12 e R13 sejam independentemente consiste em: (D hidrogénio, (2) alquiloCi_6, (3) Flúor (4) Cloro, (5) Bromo, (6) Iodo, e (7) -CF3. Uma classe de compostos aqueles compostos da fórmula estrutural: - 19-

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rl, R6, R7, R8, R11, R12, e R13 são como definidos na reivindicação 1.

Uma classe de compostos ainda mais preferida dentro desta execução inclui aqueles compostos de fórmula estrutural III:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R6, R7, R8, R11, R12, e R13 são como definidos na reivindicação 1.

Uma classe alternativa de compostos dentro desta execução inclui aqueles compostos da fórmula estrutural II: -20-

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R6, R7, R8, R1R12, e R13 são como definidos na Reivindicação 1.

Uma execução preferida dos compostos do presente invento é aquela em que R1 é seleccionado do seguinte grupo de substituintes

I -21 -

22-

Η Ν-Ν

Ν-Ν Ά Η Η Ν-Ν ^Λο Η Ν-Ν Ί Vl Η °Ν

Ν-Ν I Í Ν CONH2 ·

Uma execução particularmente preferida dos compostos do presente invento inclui aqueles compostos em que R1 é (l,2,4-triazolo)metilo ou (5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metilo.

Outra execução particularmente preferida dos compostos do presente invento inclui aqueles compostos em que R1 é (l,3-imidazolo)metilo ou (2-oxo-1,3-imidazolo)metilo.

Compostos específicos preferidos dentro do presente invento incluem: -23 - 87) 2-(R)- (l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 88) 2-(R)- (l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 89) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfblina; 90) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 95) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 96) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil; 99) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 100) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 101) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)feni])etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 102) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 103) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-feni]-morfolina; 104) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)feni])etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-txiazolo)metil)-morfolina; 105) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 106) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 107) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; -24- 108) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 109) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfol ina; 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 112) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 113) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 114) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 115) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 116) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 117) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 118) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 121) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 122) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 123) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 124) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 125) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 126) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 127) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 128) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 129) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 130) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 131) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 132) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-rnorfolina; 133) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 134) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 135) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 136) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 153) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)-feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 154) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 157) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 158) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 161) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 162) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 165) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; -26- 166) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imi dazolo)m etil)-m orfolina; 170) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 173) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 174) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 177) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 178) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 181) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 182) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 185) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 186) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 189) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfo1ina; 190) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 193) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 194) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; -27- 197) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 198) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 201) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 202) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 205) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 206) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 209) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 210) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 213) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 214) 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 217) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 218) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 221) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 222) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 225) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4- -28- triazolo)metil)-morfolina; 226) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 229) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 230) 2-(R)-(l-(R)-(3-meti1)feni]etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 233) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 234) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 237) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 238) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazol o)metil)-morfol i na; 241) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)rnetil)-morfolina; 242) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 245) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-i l)meti l)-morfolina; 246) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 249) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 250) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 253) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 254) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; -29- 257) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 258) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 261) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feni1etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazol o)meti 1 )-morfolina; 262) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 265) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)meti])-morfolina; 266) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imi dazolo)metil)-morfolina; 269) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)rnetil)-morfolina; 270) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 273) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 274) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)meti l)-morfolina; 277) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 278) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pi rrol-4-il)metil)-morfolina; 281) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 282) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 285) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 286) 2-(R)-(l -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l ,2,4- ♦ ♦

-30- triazolo)metil)-morfolina; 289) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)meti 1 )-morfolina; 290) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 293) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 294) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 297) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)rnetil)-morfolina; 298) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfol ina; 301) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 302) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 305) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 306) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 309) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-morfolina; 310) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 313) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 314) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feni1etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 317) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; - 31

318) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 321) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 322) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol o)metil)-morfol ina; 325) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 326) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 329) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 330) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 333) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imi dazol o)metil) -m orfol i na; 334) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-íluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 337) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 338) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 341) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 342) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 345) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 346) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 349) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- -32-

morfolina; 350) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 353) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 354) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 357) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 358) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 361) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 362) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolina; 365) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)rnetil)-morfolina; 366) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolina; 369) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 370) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil)-morfolina; 373) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-morfolina; 374) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil)-morfolina; 378) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-(4-fluorofenil)-morfolina;

-33-

379) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3- (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metiI)-morfolina; 380) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3- (1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 381) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4- (2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 382) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 383) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 3 84) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil)-4-(3-( 1,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 385) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil)-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 386) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 387) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3- (5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 388) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 389) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 394) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 395) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)morfolina; 396) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazo1o)metil)morfolina; 397) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)morfolina; 398) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- -34-

fluorofenil)- morfolina; 399) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 400) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 401) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazol o)metil)morfolina; 402) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-morfolina; 403) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 404) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 405) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)rnetil)morfolina; 406) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 407) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 408) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 409) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazol o)metil)morfolina; 410) 2-(R)-( 1 -(R)-(3(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 411) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 412) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 413) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2- -35- oxo-l,3-imidazolo)metil)morfolina; 414) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 415) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 416) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 417) 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 -imidazolo)meti l)morfol ina; 418) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 419) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)-5-(rnetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 420) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 421) 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 422) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfol ina; 423) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 424) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)meti l)morfolina; 425) 2-(R)-(l-(R)-(3-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 426) 2-(R)-(l-(R)-(3-isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 427) 2-(R)-(l-(R)-(3-isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 428) 2-(R)-(l-(R)-(3-isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- -36- fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 429) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 430) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-isopropoxi)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 431) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 432) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 433) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 434) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 435) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 436) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 437) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 438) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 440) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfoli na; 441) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; -37- 443) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 444) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)rnorfolina; 445) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 446) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)feni1-morfolina; 447) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 448) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 449) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)meti1)morfolina; 450) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 451) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 452) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 453) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil)-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)morfolina; 454) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 455) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 456) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)morfolina; 457) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(íluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- -38- fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 458) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfol ina; 459) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 460) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazoIo)metil)-morfolina; 461) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazo1o)meti1)-morfolina; 462) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 463) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicIoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 464) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 465) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 466) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 467) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 468) 2-(R)-(l -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 469) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)feni1)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 494) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 495) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 496) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)raetil)-morfolina; 497) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- -39- imidazolo)metil)-morfolina; 498) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 499) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifLuorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro) fenil -4-(3 -(5 -oxo-1 H,4H-1,2,4-tri azol o)metil)-morfolina; 500) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)feni1)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 501) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 506) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 507) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 508) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azolo)metil)-morfolina; 509) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 510) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 511) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 512) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 513) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-raorfolina; 514) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 515) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazol o)metil)-morfolina; 516) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 517) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- -40- imidazolo)metil)-morfolina; 518) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 519) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-tri azolo)meti l)-morfol i na; 520) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 521) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 522) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 523) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 524) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 525) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 526) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 527) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 528) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)meti1)-morfolina; 529) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 530) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 531) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 532) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-tri azolo)meti l)-morfolina; 533) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; -41 - 534) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-morfolina; 535) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 536) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 537) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 538) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H- l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 540) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 541) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-midazolo)metil)-morfolina; 542) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)feni1)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-morfolina; 543) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 545) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 546) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-morfolina; 547) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)feiiil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 548) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil- 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 549) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 -imidazolo)metil)-morfolina; 558) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 559) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 560) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 561) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 562) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-tri azolo)metil)-morfol ina; 563) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 564) 2-(R)-( 1 -(R)-(3(fluoro-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 565) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(rnetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 566) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-feni]-4-(3-(lH,4H)-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 567) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 568) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 569) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 570) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)m etil)-mor foli n a; -43 - 571) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 572) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 573) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 574) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)feni1)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolma; 575) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 576) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 577) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 578) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 579) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 580) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 581) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 582) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-tri azolo)metil)-morfol i na; 583) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 584) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 585) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- -44- l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 586) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 587) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 588) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 589) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazo1o)metil)-morfo1ina; 590) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-triazol o)meti l)-morfolina; 591) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 592) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 593) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos representativos da nomenclatura empregue aqui são dados seguidamente: -45-

Cl

Ο 439) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-οχο-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina;

O CH3 449) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; -46-

ν'^νη 468) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina;

ENSAIO DE ANTAGONISMO DA TAOUIOUININA

Os compostos deste invento são úteis para antagonizar a taquiquininas, em particular a substância P e neuroquinina A no tratamento de perturbações gastrointestinais, sistema nervoso central, doenças inflamatórias, dor ou enxaqueca e asma num mamífero que precise de tal tratamento. Esta actividade pode ser demonstrada pelos seguintes ensaios.

A. Expressão do receptor em COS

Para expressar o receptor neuroquinina 1 humano clonada (NK1R) transitoriamente em COS, o cDNA para NK1R humano foi clonado no pCDM9 vector de expressão que foi derivado de pCDM8 (INVITROGEN) por inserção de gene de resistente à ampicilina (nucleótido 1973 até 2964 a partir de BLUESCRIPT SK+) no sítio Sac II. A transfecção de 20 ug de DNA plasmídico em 10 milhões de células COS foi conseguido por electroporação em 800 ul de tampão de transfecção (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 2,4 mM K2HP04, 0,6 mM KH2P04, lOmM glicose, 10 mM HEPES pH 7,4) a 260 V e 950 -47- uF utilizando o IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). As células foram incubadas em soro de bezerro fetal a 10%, 2mM glutamina, lOOU/ml de penicilina-estreptomicina, e meio 90% DMEM (GIBCO), Grand Island, NY) em 5% a 37°C durante 3 dias antes do ensaio de ligação.

B. Expressão estável em CHQ

Para estabelecer uma linha de células que expresse o NK1R humano clonado, o cDNA foi subclonado no vector pRcCMV (INVITROGEN). A transfecção de 20ug de DNA plasmídico em células CHO foi conseguida por electroporação em 800 ul de tampão de transfecção suplementado com 0,625 mg/ml DNA de esperma Herring a 300 V e 900 uF utilizando IBI GENEZAPPER (IBI). As células transfectadas foram incubadas em meio CHO [10% soro de bezerro fetal, lOOU/ml penicilina-estreptomicina, 2mM glutamina, 1/500 hipoxantina-timidina (ATCC), meio 90% IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] em 5% C02 a 37°C até as colónias serem visíveis. Cada colónia é separada e propagada. O clone da célula com o maior número de NK1R humano foi seleccionada para aplicações subsequentes tais como triagem de drogas.

C. Protocolo de Ensaio utilizando COS ou CHO O ensaio de ligação de NK1R humano expresso em ambas as células COS ou CHO é baseado na utilização de 125I-substância P (125I-SP, de DU PONT, Boston, MA) como um ligante rotulado radioactivamente o qual compete com substância P não rotulada ou qualquer outro ligante para ligação ao NK1R humano. Culturas de células de mono camada de COS ou CHO foram dissociadas pela solução não-enzimática (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) e ressuspensas num volume apropriado de tampão de ligação (50 mM Tris pH 7,5, -48- 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracina, 0,004 mg/ml leupeptina, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidon) de tal maneira que 200 ul de suspensão de célula originou cerca de 10.000 cpm de ligação I25I-SP específico (aproximadamente 50.000 até 200.000 células). No ensaio de ligação, 200ul de células foram adicionados ao tubo contendo 20ul de 1,5 até 2,5 nM de I-SP e 20 ul de substância P não rotulada ou qualquer outro composto em teste. Os tubos foram incubados a 4°C ou à temperatura ambiente durante 1 hora com agitação suave. A radioactividade ligada foi separada da radioactividade não ligada por filtro CF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD) o qual foi pré-humedecido com 01% polietilenimina. O filtro foi lavado com 3 ml de tampão de lavagem (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) três vezes e a sua radioactividade foi determinada num contador gama.

A activação da fosfolipase C por NK1R pode também ser medida em células CHO exprimindo o NK1R humano determinando a acumulação de monofosfato de inositol que é um produto de degradação de IP3. Células CHO são semeadas num prato de 12 cavidades a 250.000 células por cavidade. Depois da incubação num meio CHO durante 4 dias, as células são carregadas com 0,025 uCi/ml de 3H-mioinositol por incubação durante a noite. A radioactividade extracelular é removida lavando com solução salina tamponada com fosfato. LiCl é adicionado à cavidade na concentração final de 0,1 mM com ou sem o composto em teste, e a incubação é continuada a 37°C durante 15 min. A substância P é adicionada à cavidade na concentração final de 0,3 nM para activar o NK1R humano. Depois de 30 minutos de incubação a 37°C, o meio é removido e é adicionado HC1 a 0,1N. Cada cavidade é sujeita a ultra-sons a 4°C e extraído com CHCVmetanol (1.1). A fase aquosa é aplicada a 1 ml de coluna de permuta iónica AG 1X8 Dowex. A coluna é lavada com ácido fórmico a 0,1N -49- seguido de formato de amónio 0,025 M -ácido fórmico 0,1N. O monofosfato de inositol é eluído com fosfato de amónio a 0,2M-ácido fórmico a 0,1N e quantificado num contador beta. A actividade dos presentes compostos pode também ser demonstrada pelo ensaio descrito por Lei, et al., British J. Pharmacol.. 105. 261-262 (1992).

Os compostos do presente invento são úteis na prevenção e tratamento de uma larga variedade de condições clínicas que são caracterizadas pela presença de um excesso de actividade taquiquinina, em particular a substância P. Estas condições podem incluir perturbações do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, psicose e esquizofrenia; epilepsia; perturbações neurodegenerativas tais como demência, incluindo demência senil do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer e síndroma de Down; doenças desmielinização tais como esclerose múltipla (MS) e esclerose lateral amiotrópica (ALS;doença de Lou Gehrig) e outras perturbações neuropatológicas tais como neuropatia periférica, por exemplo neuropatia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética, neuropatia induzida pela quimioterapia, e posterpéptica e outras neuralgias; carcinomas de pequenas células tais como pequenas células do cancro de pulmão; doenças respiratórias, em particular as doenças associadas a excesso de secreção de muco, tal como doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, broncopneumonia, bronquite crónica, panbronquilite, enfísema, cistite fibrosa, asma, e broncoespasmo; doença das vias respiratórias modulada por inflamação neurogénica; laringofaringite; bronquiectasia, conoisis; coqueluche; tuberculose pulmonar; doenças associadas a diminuição das secreções glanulares, incluindo lacrimação, tais como síndroma de Sjogren, hiperlipoproteinemias IV e V, hemocromatose, sarcoidose, ou amiloidose; irite; doenças inflamatórias tais como doença do intestino inflamado, doença intestinal -50- inflamatória, psoríase, fibrosite, inflamação ocular, osteoartrite, artrite reumatóide, prurite, queimadura solar; alergias tais como eczema e rinite; perturbações de hipersensibilidade tais como sumagre venenoso; doenças oftálmicas tais como conjuntivite, conjuntivite primaveril, síndroma de olho seco, e etc., condições oftálmicas associadas à proliferação de células tais como vitreoretinopatia; doenças cutâneas tais como dermatite de contacto, urticária, e outras dermatites eczematóides; prurido associado a hemodiálise; erupção de pápulas achatadas; edema, tal como edema causado por lesão térmica; perturbações de vício tais como alcoolismo; doença mental, particularmente ansiedade e depressão; perturbações somáticas relacionadas com o stress; distrofia reflexa simpática tal como síndroma ombro/mão; perturbações distímicas, tenalgia devida à hiperlipidemia; neuroma pós-operatório, particularmente mastectomia; vestibulite vulvar, reacções imunológicas adversas tais com a rejeição de tecidos transplantados e perturbações relacionadas à intensificação ou supressão da imunidade, tal como lupus eritematoso sistémico; perturbações gastrointestinais (GI) e doenças do tracto GI tais como doenças associadas ao controlo neuronal de vísceras tal como colite ulcerativa, doença de Crohn, síndroma do intestino irritado, e vómitos, incluindo vómito agudo, retardado, pós-operatório, última fase, e antecipatório, tais como vómito ou náusea induzida por, por exemplo por quimioterapia, radiação, cirurgia, enxaqueca, toxinas, tais como toxinas metabólicas ou microbianas, infecções virais ou bacterianas, gravidez, perturbação vestibular, movimento, estimulação mecânica, obstrução gastrointestinal, mobilidade gastrointestinal reduzida, dor visceral, stress psicológico ou distúrbio, altitude elevada, imponderabilidade, analgésicos opióides, intoxicação, resultante por exemplo do consumo de álcool, e variações da pressão intercranial, em particular, por exemplo, vómito induzido por droga ou radiação ou náusea e vómito pós-operatórios; perturbações da função da bexiga tais como a cistite, hiper-reflexia destrusora da bexiga, e incontinência; doenças de fibrose e colagénio tais como escleroderma e -51 - fasciolíase eosinofílica; perturbações da corrente sanguínea causada por doenças e vasodilataçâo e doenças vaosopásticas tais como angina enxaqueca e doença de Reynaud; e dor ou nocicepção, por exemplo, dor crónica ou a que é atribuível a ou associada com qualquer uma das doenças anteriores especialmente a transmissão da dor na enxaqueca, ou tal como dor de cabeça, dor de dentes, dor cancerosa, dor nas costas, e dor superficial na frieira, queimadura, herpes zóster ou neuropatia diabética. Consequentemente, estes compostos podem ser prontamente adaptados à terapêutica utilizada para o tratamento de perturbações fisiológicas associadas a uma estimulação excessiva de receptores taquiquinina, especialmente neuroquinina-1, e como antagonistas neuroquinina-1 no controlo e/ou tratamento de qualquer das doenças clínicas mencionadas anteriormente em mamíferos, incluindo humanos.

Os compostos do presente invento são também de valor no tratamento de uma combinação das doenças anteriores, em particular no tratamento de dores pós-operatórias e náuseas pós-operatórias e vómitos.

Os compostos do presente invento são particularmente úteis no tratamento da náusea ou vómito, incluindo vómito agudo, retardado, pós-operatório, última fase, e antecipatório, tal como vómitos ou náusea induzidos por exemplo por quimioterapia, radiação, cirurgia, enxaqueca, toxinas, tais como toxinas metabólica ou microbiana, infecções virais ou bacteriana, gravidez, perturbação vestibular, movimento, estimulação mecânica, obstrução gastrointestinal, mobilidade gastrointestinal reduzida, dor visceral, perturbação de stress psicológico, altitude elevada, imponderabilidade, analgésicos opióides, intoxicação, resultante por exemplo do consumo de álcool, e variações da pressão intercranial . mais especialmente, este composto é de utilidade no tratamento de vómitos induzidos por agentes antimeoplásicos (citotóxicos) incluindo os habitualmente utilizados na quimioterapia cancerosa. -52-

Exemplos de tais agentes quimioterapêuticos incluem agentes de alquilação, por exemplo, mostarda nitrogenada, compostos etilenoimina, sulfonatos de alquilo e outros compostos com uma acção de alquilação tal como nitrosoureas, cisplatina, e dacarbazina; antimetabólicos, por exemplo, antagonistas de ácido fólico, de purina ou pirimidina; inibidores mitóticos, por exemplo, alcaloides de vinca e derivados de podofílotoxina, e antibióticos cictotóxicos.

Exemplos particulares de agentes quimioterapêuticos são descritos, por exemplo, por D.J. Stewart em “Náusea and Vomiting: Recent Research and Clinicai Advances”, Eds. J. Kucharczyk, et al, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), páginas 177-203, especialmente página 188. Agentes quimioterapêuticos habitualmente utilizados incluem cisplatina, decarbazina (DTIC), dactinomicina, mechloretamina (mostarda nitrogenada), streptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicin (adriamicina), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etoposido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina, e clorambucilo [R.J. Gralla, et al... Câncer Tretment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].

Os compostos do presente invento são também de utilidade no tratamento de vómitos induzidos por radiação incluindo terapia de radiação como no tratamento de cancro, ou doença da radiação, e no tratamento de náusea e vómitos pós-operatórios.

Os compostos do presente invento são também de utilidade na prevenção ou tratamento de perturbações do sistema nervoso central tal como a ansiedade, psicose e esquizofrenia; perturbações neurodegenerativas tais como demência senil do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer e síndroma de Down; -53- doenças respiratórias, em particular as associadas com excesso de secreção de muco, tais como doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, broncopneumonia, bronquite crónica, cistite fibrosa e asma, e broncoespasmo; doenças inflamatórias tais como doença do intestino inflamado, osteoartrite e artrite reumatóide; reacções imunológicas adversas tais como a rejeição de tecidos de transplante; perturbações gastrointestinais (GI) e doenças do tracto de GI tais como perturbações associadas ao controlo neurológico das vísceras tais como colite ulcerativa, doença de Crohn e incontinência; perturbações da corrente sanguínea por vasodilatação; e dor ou nociceptção , por exemplo que é atribuída a ou é associada a qualquer das doenças anteriores ou a transmissão da dor na enxaqueca (quer profilaxia quer tratamento intenso).

Assim como os agentes bloqueadores do canal de cálcio os compostos do presente invento são úteis na prevenção do tratamento de condições clínicas que beneficiam da inibição do transferência dos iões de cálcio através da membrana de plasma das células. Estes incluem doenças e perturbações do coração e sistema vascular tais como angina de peito, infarto de miocardio, arritmia cardíaca, hipertrofia cardíaca, vasoespasmo cardíaco, hipertensão, espasmo cerebrovascular e outra doença isquémica. Adicionalmente, estes compostos podem ser capazes de baixar a pressão intraocular elevada quando administrados topicamente no olho hipertenso em solução num veículo oftálmico adequado. Também, estes compostos podem ser úteis na reversão da resistência das multidrogas em células de tumores realçando a eficácia dos agentes quimioterapêuticos. Adicionalmente, os compostos podem ter actividade bloqueando os canais de cálcio nas membranas de cérebro de insectos e portanto podem ser úteis como inseticidas.

Os compostos do presente invento são particularmente úteis no tratamento da dor ou nociceptção e/ou inflamação e perturbações associadas tais -54- como, por exemplo: neuropatia, tal como neuropatia diabética ou periférica e neuropatia induzida por quimioterapia; posterpéptica e outras neuralgias; asma; osteoartrite; artrite reumatóide, e especialmente enxaqueca. Os compostos do presnte invento são também particularmente úteis no tratamento de doenças caracterizadas por secreção de muco neurogénico, especialmente fibrose cística.

No tratamento das condições clínicas acima mencionadas, os compostos deste invento podem ser utilizados em composições tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração rectal, soluções estéreis ou suspensões para administração parenteral ou intramuscular, e etc.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser utilizadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semi-sólida ou líquida, a qual contém um ou mais dos compostos do presente invento, como um ingrediente activo, misturado com um veículo orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. O ingrediente activo podem ser composto, por exemplo, com os habituais veículos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis para comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para utilização. Os veículos que podem ser utilizados são a água, glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trisilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia podendo ser utilizados outros veículos adequados para manufactura de preparações em forma sólida, semi-sólida, ou líquida, e na adição auxiliar de agentes estabilizantes, espessantes e corantes aromatizantes. O composto activo objecto está incluído na composição farmacêutica numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição da doença. -55-

Para se preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de compressão convencionais tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol, talco ácido esteárico, estereato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de preformulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável. Quando há referência a estas composições de pré-formulações homogéneas, significa que o ingrediente activo é disperso uniformemente através da composição de maneira que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito anteriormente contendo desde 0,1 até cerca de 500 mg de ingrediente activo do presente invento. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de outra maneira para fornecer uma forma de dosagem para se conseguir a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, sendo este último na forma de um invólucro do anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto para o duodeno ou para ser retardada a sua libertação. Uma variedade de materiais podem ser utilizados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como quelaco, álcool cetílco e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem solução aquosa, xaropes adequadamente aromatizantes, suspensões aquosas ou -56- oleosas, e emulsões com óleos aceitáveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de coco ou amendoim, ou com um agente solubilizante ou emulsionante adequado para utilização intravenosa, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes, ou suas misturas, aquosos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como estabelecido anteriormente. De preferência as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. Composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis de preferência estéreis podem ser nebulizados por utilização de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas directamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode estar ligado a uma máscara, tenda ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, de preferência oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma maneira apropriada.

Para o tratamento das condições clínicas e doenças mencionadas anteriormente, os compostos deste invento podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação de pulverização ou rectalmente em formulações de dosagem unitária contendo os veículos, adjuvantes e transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como aqui utilizado inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intra-estemal ou técnicas de infusão. -57-

Para o tratamento de certas doenças pode ser. desejável empregar um composto do presente invento em conjugação com outro agente farmacologicamente activo. Por exemplo, um composto do presente invento pode ser apresentado em conjunto com outro agente terapêutico como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial para alívio de vómitos. Tais preparações combinadas podem, por exemplo, na forma de uma embalagem dupla. Uma combinação preferida compreende um composto do presente invento com um agente quimioterapêutico tal como um agente de alquilação, antimetabólico, inibidor mitótico, ou antibiótico citotóxico, como descrito anteriormente. Em geral, as formas de dosagem correntemente disponíveis dos conhecidos agentes terapêuticos para utilização em tais combinações serão adequadas.

De modo semelhamte, para o tratamento de doenças respiratórias, tais como a asma, um composto do presente invento pode ser utilizado em conjugação com um broncodilatador, tal como um agonista do receptor β2-adrenérgico ou um antagonista da taquiquinina o qual actua em receptores da neuroquinina-2. Também, para o tratamento de doenças que requerem antagonistas de ambas as neuroquinina-1 e neuroquinina-2, incluindo perturbações associadas a broncoconstrição e/ou hemorragia de plasma nas vias respiratórias, tais como asma, bronquite crónica, doença das vias respiratórias, ou cistite fibrosa, um composto do presente invento pode ser utilizado em conjunção com um antagonista da taquiquinina o qual actua nos receptores da neuroquinina-2, ou com o antagonista do receptor da taquiquinina o qual actua quer com os receptores da neuroquinina-1 e neuroquinina-2. Igualmente, para a prevenção ou tratamento de vómitos pode ser utilizado um composto do presente invento em conjugação com outros agentes anti-vómito, especialmente antagonistas de receptores 5HT3, tais como ondansetron, grani setron, tropisetron, decadron, e

V

V

-58- zatisetron. Do mesmo modo, para a prevenção ou tratamento da enxaqueca um composto do presente invento pode ser utilizado em conjugação com outros agentes anti-enxaqueca, tais como ergotaminas ou agonistas de 5HT], especialmente sumatriptano. Do mesmo modo, para o tratamento de hiperalgesia de comportamento, pode ser utilizado um composto do presente invento em conjugação com um antagonista de N-metil D-aspartato (NMDA), tal como dizocilpina. Para a prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias no tracto urinário inferior, especialmente cistite, pode ser utilizado um composto do presente invento em conjugação com um agente anti-inflamatório, tal como um receptor do antagonista da bradiquinina. O composto do presente invento e outro agente farmacologicamente activo podem ser administrados a um doente simultaneamente, sequencialmente ou em combinação.

Os compostos deste invento podem ser administrados a doentes (animais e humanos) que precisem de tal tratamento em dosagens que fornecem eficácia farmacêutica óptima. Será apreciado que as doses requeridas para utilização em qualquer aplicação particular poderá variar de doente para doente, não só com o composto ou composição particular seleccionado, mas também com a via de administração, a natureza da doença a ser tratada, a idade e condição do doente, medicação concorrente ou dietas especiais a serem então seguidas pelo doente, e outros factores que os técnicos reconhecerão, com a dosagem apropriada finalmente a ser prescrita pelo médico.

No tratamento de uma doença associada com um excesso de taquiquininas, um nível de dosagem apropriado será geralmente de cerca de 0,001 até 50 mg por Kg do peso corporal do doente por dia o qual pode ser administrado em doses simples ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 até cerca de 25 mg/Kg por dia; mais preferencialmente cerca de 0,05 até cerca de 10 mg/Kg por dia. Por exemplo, no tratamento de - 59- doenças envolvendo neurotransmissão de sensações de dor, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,001 até 25 mg/Kg por dia, de preferência cerca de 0,05 até 10 mg/Kg por dia, e especialmente cerca de 0,1 até 5 mg/Kg por dia. Um composto pode ser administrado num regime de 1 até 4 vezes por dia, de preferência uma a duas vezes por dia. No tratamento de vómitos utilizando uma formulação injectável, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,001 até 10 mg/Kg por dia, de preferência cerca de 0,005 até 5 mg/Kg por dia, e especialmente cerca de 0,05 até 5 mg/Kg por dia. Um composto pode ser administrado num regime de 1 até 4 vezes por dia, de preferência uma a duas vezes por dia. Vários métodos para a preparação de compostos deste invento são 1 f\ 7 ο μ ιλ ilustrados nos seguintes Esquemas e Exemplos em que R,R,R,R,R,R e R13 são como definidos anteriormente.

ABREVIAÇÕES UTILIZADAS EM ESQUEMAS E EXEMPLOS

Quadro 1

Reagentes: Et3N Trietilemina Ph3P Trifenilfosfina TFA Acido trifluoroacético NaOEt Etóxido de sódio DCC Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida DCU N,N ’ -diciclohexilurei a DCI 1,1 ’-carbodiimidazole MCPBA Acido m-cloroperbenzóico DBU l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno

Cbz-Cl Cloroformato de benzilo ACE-C1 Cloroformato alfa-cloroetilo iPr2Net ou DIEA N,N-diisopropiletilamina NHS N-hidroxisuccinimida DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio Me2S04 Sulfato de dimetilo HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazole EDAC Hidrocloreto l-etil-3-(3 dimetilaminopropil)carbodiimida

Solventes: DMF Dimetilformamida THF T etrahidrofurano MeOH Metanol EtOH Etanol AmOH r Álcool n-amílico AcOH Acido acético MeCN Ac etoni trilo DMSO Dimetilsulfóxido Outros: Ph Fenilo Ar Arilo Me Metilo Et Etilo Ipr Isopropilo Am n-amilo Cbz Carbobenziloxi (benziloxi-carbonilo) - 61 - BOC T erc-butoxi carbonilo PTC Catalisador de fase de transfer Cat. Catalítico FAB-MS Espectometria de massa de bombardea- mento atómico rápido Rt Temperatura ambiente -62- ESOUEMA 1 (Z =CH3)

V -63 - REFERÊNCIA ESQUEMA 4

BiYNoch3)2 R5 HO-R4 H+

Br- -R5

HO NH2

iPrOH, Δ

R1-X

N

K2C03, iPrOH, A OR4)o R5 H+ tolueno Δ

I R1 REFERÊNCIA ESQUEMA 5

COoH X HoN

R 1) PhCHQ, OH ~ , -[RH 2) NaBH4, "Aè? MeOH/HpO 13 R12

C02H R13 R12

BrCH2CH2Br K2C03, DMF 100°C

Cf

Ph r13 r12 11

DiBALH ou L-Selectride -78°C

R ¢1 11

Br

Re ,0

Ph' A , r13 r12

R®_ NaH THF J J oi—R” Hg, Pd/C □ 13 <Nsr12 EtOH, H20 R H OU ACE-CI cich2ch2ci lg^r1 diea δ

Ph

DMF ou CH3CN Δ ou R1 CHO, NaBH3CN THF, MeOH

REFERÊNCIA ESQUEMA 6

1) (CF3SQ2)2Q, CCI4 2) filtrado sob N2 3) concentrado dissolvido em tolueno

OTf

Ph ^ H 2) A, -75° até -40°C, 5hr r13 R12

1) L-Selectride, -78°C >11 R6

H

R'

LG RlaD!EA DMFou CH3CN Δ ouRlaCHO, NaBH3CN THF, MeOH

Rla

.O

N

R' -66- ESQUEMA 7

1) cloreto de pivaloílo R3N, éter , Q°Ç 2) 0*Li+ ,N=< , THF, -78°C até 0°C Ph R5 ΛΊι 0 0 1) KHMDS, THF, -78°C R« -ΛΛ \_/ y 2) Ar* S02N3, THF, -78°C 3) HOAc I Ph R6 il o 0 Lxna I N 0 N3 ,)—' 1) LiOH, THF/água R8 2) H2, Pd/C, HOAc/ água

Ph

-67-

I ESQUEMA 8

-67- I

H2, 5% Rh/Al203 depois , H2, 10% Pd/C or

H2t 10% Pd/C ou ACE-CI, CICH2CH2Cl, Δ -68-

12

LG-CH2Rla,DIEA DMF ou CH3CN, Δ ou

R1CHO, NaBH3CN, THF, MeOH

FT

ESUOEMA 9

Selective H2

1) H2, 10% Pd/C, iPrOH 2) TBS-CI, Dl EA, cat. DMAP, CH2Cl

3) PhCH2Br, DIEA, CH3CN

4) TBAF, THF, 0 °C

Tf20 4-Me-2,6-di-tBu- piridina CH2C[2, '78 °C até tr

R13SnR3,ou R13B(OH)2 ou R13ZnXoucO, ROH

Pd-cat. ouNi-cat. -70-

-71 -

Os compostos do presente invento podem ser preparados pela via geral mostrada no esquema 1. Deste modo, o a-bromo-fenilacetaldeído apropriadamente substituído, dimetil acetal I (preparado utilizando o método de Jacobs em Journal of the American Chemical Societv, 1953, 75, 5500) pode ser convertido no dibenzilo acetal II agitando I e um leve excesso de um álcool benzilo na presença de um catalisador ácido com remoção concomitante de metanol. A alquilação de um amino álcool substituído por brometo de benzilo II dá um amino álcool N-alquilo III; a utilização de um amino álcool quiral resulta na formação de diastereómeros e estes podem ser separados nesta fase (ou numa última) utilizando métodos cromatográficos normalizados. N-Alquilação ou N-Acilação de III pode dar o amino álcool dialquilo- ou acilo/alquilo IV no qual o grupo R1 pode servir como grupo protector ou ser utilizado como ou elaborado num substituinte no composto alvo final. A ciclização para dar morfolina V substituída pode ser realizada aquecendo uma solução de IV e um catalisador ácido. Diastereómeros de V que podem ser formados podem ser separados utilizando métodos cromatográficos normalizados. Se R1 é um grupo de protecção, este pode ser removido utilizando processos conhecidos (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Se a preparação de I-V resulta na formação de enanteómeros, estes podem ser resolvidos alquilando ou acilando V (R1 = H) com um quiral auxiliar, separando os diastereómeros formados deste modo utilizando métodos cromatográficos conhecidos, e removendo o quiral auxiliar para dar os enanteómeros de V. Altemativamente, os diastereómeros de V podem ser separados via cristalização fraccional a partir de um solvente adequado dos sais diastereoméricos formados por V e um ácido orgânico quiral.

Os compostos do presente invento nos quais X = Y = O também podem ser preparados pela via geral mostrada no Esquema 4. Deste modo, o a-bromo-acetaldeído apropriadamente substituído, dimetil acetal (preparado utilizando o método de Jacobs em Journal of the American Chemical Societv, 1953, 75, 5500) pode ser convertido no acetal pela agitação de um leve excesso do álcool apropriado na presença de um catalisador ácido com concomitante remoção de metanol. A alquilação de um amino álcool substituído por um brometo pode dar o amino álcool N-alquilo; a utilização de um amino álcool quiral resultará na formação de diastereómeros e este pode ser separado nesta fase (ou numa última) utilizando métodos cromatográficos normalizados. N-Alquilação ou N-acilação pode dar o amino álcool dialquilo- ou acilo/alquilo no qual o grupo R1 pode servir como grupo de protecção ou ser utilizado como ou elaborado num substituinte no composto alvo final. A ciclização para dar morfolina substituída pode ser realizada aquecendo uma solução com um catalisador ácido. Os diastereómeros que podem ser formados podem ser separados utilizando métodos cromatográficos normalizados. Se R1 é um grupo de protecção, poderá ser removido utilizando processos conhecidos (Greene, T.W. Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991). Se a preparação de tais compostos resulta na formação de enanteómeros, estes podem ser resolvidos pela alquilação ou acilação do produto final (R1 = H) com um quiral auxiliar, separando os diastereómeros formados deste modo utilizando métodos cromatográficos, e removendo o quiral auxiliar para dar os enanteómeros desejados. Altemativamente, os diastereómeros podem ser separados via cristalização fraccional a partir de um solvente adequado dos sais diastereoméricos fomados pelo composto de um ácido quiral orgânico.

Um método de sintetização de morfolinas substituídas enanteoméricamente puras é iluatrado em Referência Esquema 5. A protecção de fenilglicina enanteoméricamente pura como o derivado N-benzilo seguida de alquilação dupla com um derivado 1,2-dibromoetano conduz à morfolinona. A redução com um reagente hidreto activo tal como hidreto de alumínio diisobutilo, -73- hidreto de alumínio e lítio, tri(sec-butil)-borohidreto de lítio (L-Selectride®) ou outros agentes de redução conduzem predominantemente aos derivados 2,3-trans morfolina. A alquilação do álcool, remoção do grupo de protecção em azoto (por exemplo, com catalisador de hidrogenação de paládio ou com cloroformato de 1-cloroetilo (Olofson em J. Org. Chem.. 1984, 2081 e 2795), e alquilação do azoto i λ i i (em que R CH - ou R CHO = definições apropriadas de R , e LG é um grupo dissociável apropriado) produz os compostos 2,3-trans.

Um método de produção 2,3-cis morfolina enanteomericamente pura é ilustrado em Referência Esquema 6. Na primeira fase, a formação de éster trifluorometano-sulfonato do álcool benzílico apropriado (especialmente alcoóis benzílicos os quais são substituídos por grupos de remoção de eléctrões tais como -N02, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3, etc) é efectuado na presença de uma base não reactiva, num solvente inerte. Outros grupos dissociáveis tais como iodeto, mesilato, tosilato, p-nitrofenil-sulfonato e etc. podem também ser empregues. Bases apropriadas incluem 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metil-piridina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e etc.. Solventes adequados incluem tolueno, hexanos, benzeno, tetracloreto de carbono, diclorometano, clorofórmio, diclorometano, e etc. e suas misturas. A solução filtrada do triflato é então adicionada à solução do intermediário formado quando a morfolinona é contactada com um reagente hidreto activo tal como hidreto de alumínio diisobutilo, hidreto de alumínio e lítio, ou tri(sec-butil)-borohiderto de lítio (L-Selectride ®) a uma temperatura baixa, de preferência desde -78°C até -20°C. Depois de várias horas a uma temperatura baixa, processamento e purificação fornecem predominantemente produtos 2,3-cis substituídos, os quais podem ser trabalhados até aos compostos finais como se mostra na Referência Esquema 6. -74-

Fenilglicinas enanteoméricamente puras substituídas no anel fenilo podem ser preparadas pelo processo mostrado no esquema 7 (D.A. Evans, et al, J.Am. Chem. Soe.. 1990. 112,4011). Métodos para a preparação de agentes de alquilação de azoto R CH X utilizados nosEsquemas de Referência 5 e 6 são baseados em métodos da literatura conhecidos (para R1 = 3-(l,2,4-triazolilo) ou 5-(l,2,4-triazol-3-ona)-ilo e X = Cl, ver Yanagisawa, I.; Hirata, Y.; Y. Journal of Medicinal Chemistrv. 27. 849 (1984); para R1 = 4-((2H)-imidazol-2-ona)-ilo ou 5-(4-etoxicarbonil-(2H)-imidazol-2-ona)-ll e X = Br, ver Ducschinsky, R., Dolan, L.A. Journal of the American Chemical Societv. 70. 657 (1948)).

Um método de produção de 2,3-cis morfolinas enanteomericamente puras que são substituídas na posição a do éter benzilo C2 é mostrado no esquema 8. Deste modo, uma 2-morfolinona substituída (preparada como descrita no Esquema de Referência 5) é feitor reagir com um reagente hidreto activo, tal como hidreto diisobutilalumínio, hidreto alumínio e lítio, ou tri(sec-butil)boro-hidreto de lítio e a reacção intermediária resultante é temperada com um haleto de benzoilo substituído, anidrido, ou outro reagente de transferência acilo activado. O processamento aquoso produz o composto 2-benzoiloxi mostrado no Esquema 8. Este composto é convertido no éter de enol correspondente utilizando um “ileto titânio” gerado a partir de reagentes tais como μ-cloro- μ-metileno-[bis(ciclopentadienil)titanio]dimetilalumínio (“Tebbe Reagent”, Tebbe, F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal f the American Societv. 100. 3611 (1978)), dimetilo titanoceno (Petaisi, N.A., Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Societv. 112. 6392 (1990) ou o reagente preparado pela redução de 1,1-dibromoalcanos com zinco e tetracloreto de titânio na presença de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (Takai, K. et. Al., Journal of Organic Chemistrv. 52. 4412 (1987)). O éter de enol resultante é reduzido ao seu análogo por hidrogenação na presença de um catalisador baseado em ródio, tal como ródio em -75- \ alumina ou em carvão; se a remoção concomitante do grupo N-benzilo no azoto da morfolina é desejada, a hidrogenação pode ser efectuada na presença de paládio sobre catalisador de carvão. Se são obtidos diastereomeros nesta conjectura, eles podem ser separados utilizando métodos cromatográficos ou por recristalização da mistura de diastereomeros. A elaboração das morfolinas assim obtidas até ao produto final é efectuada de maneiras análogas às descritas nos Esquemas de Referência 5 e 6. São mostrados no Esquema 9, métodos pelos quais a substituição de C-3 no anel fenilo das morfolinas do presente invento pode ser introduzida ou alterada. Deste modo, a morfolina substituída pode ser preparada como descrito nos Esquemas de Referência 5 ou 6, ou Esquema 8 a partir de um arilo glicina substituido por benziloxi enanteomericamente puro (preparado como descrito na literatura (por exemplo L-p-benziloxifenilglicina pode ser preparada de acordo com o processo de Kamiya, et al. Tetrahedron. 35. 323 (1979)) ou utilizando métodos descritos no esquema 7). A clivagem selectiva do éter benzílico via hidrogenólise ou hidrogenólise não selectiva seguida de sequência de síntese mostrada no Esquema 9 pode conseguir um intermediário fenólico protegido adequado. O fenol pode ser convertido no triflato de arilo correspondente (como se mostra, ou utilizando N-fenil-trifluorometano-sulfonimida em presença de uma base amina terciária em cloreto de metileno) e o triflato convertido no grupo funcional desejado utilizando os métodos catalisados por paládio ou níquel descritos em Ritter, Synthesis, 735 (1993) ( e aqui referido). A elaboração do produto final desejado pode ser efectuada como descrito no Esquema de Referência 5 ou 6. . Os compostos objectos de Fórmula I obtidos de acordo com as reacções como explicado anteriormente podem ser isolados e purificados de uma maneira convencional, por exemplo, extracçâo, precipitação, cristalização fraccional, recristalização, cromatografia, e etc..

Os compostos do presente invento são capazes de formar sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos e bases e tais sais estão também dentro do âmbito deste invento. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato,canforsulfonato, difosfato, etano-sulfonato, fiimarato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietilsulfonato, metanossulfonato, lactato, malato, mateato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estereato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, e undecanoato. Sais de base incluem sais de amónio, sais de metal alquilo tais como sódio, lítio e sais de potássio, sais alcalino terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com alumínio ou zinco, sais com bases orgânicas tais como sais diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina (meglumina), e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e assim por diante. Igualmente, os grupos contendo azoto básico podem ser quatemizados com tais agentes como: haletos de alquilo inferior, tais como cloreto de metilo, etilo, propilo, e butilo, brometos e iodetos; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos diamilo; haletos de cadeia longa tais como decilo, laurilo, miristilo e cloretos, brometos e iodetos de estearilo; haletos de aralquilo como brometo de benzilo e outros. Os sais físiologicamente aceitáveis não-tóxicos são preferidos, apesar de outros sais serem também úteis, tal como no isolamento ou purificação do produto.

Os sais podem ser formados por meios convencionais, tais como fazendo reagir a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado num solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou num solvente tal como água a qual é removida in vacuo ou por secagem a frio ou por permuta aniónica de um sal existente por outro anião numa adequada resina de permuta iónica.

Apesar dos esquemas de reacção aqui descritos serem razoavelmente gerais, será compreendido pelos técnicos de síntese orgânica que um ou mais grupos funcionais presentes num dado composto de fórmula I pode produzir a molécula incompatível com uma sequência de síntese particular. Em tal caso uma via alternativa, uma ordem alterada das fases, ou um estratégia de protecção e desprotecção pode ser empregue. Em todos os casos as condições particulares de reacção, incluindo reagentes, solvente, temperatura, e tempo, deveriam ser escolhidas de maneira que eles sejam consistentes com a natureza da funcionalidade presente na molécula.

Os seguintes exemplos são dados com o fim de ilustrar o presente invento. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (+/-)-a-Bromo-fenilacetaldeído, 3,5-bis(trifluoro-metil)benzilo acetal

Uma solução de 2,50 g (10,2 mmol) de a-bromo-fenilacetaldeído, dimetil acetal, 8,00 g (32,8 mmol) de álcool 3,5-bis(trifluorometilo)benzílico e 0,50 g (2,6 mmol) de ácido p-toluenossulfónico monohidrato em 10 mL de tolueno foi agitada sob vácuo (35 mmHg) à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reacção foi dividida entre 100 mL de éter e 50 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 25 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. Cromatografia flash em -78- 200 g de gel de sílica utilizando 9:1 v/v hexano/cloreto de metileno como eluente produziu 5,41 g (81%) do composto em título como um sólido, p.f. 79-82°C: ’H RMN 4,47 e 4,62 (AB q, 2H, J= 12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 e 5,21 (AB q, 2H, J=7,7), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (app s, 1H), 7,84 (app s 2H); IV (camada fina ) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.

Análise

Cale. para C26Hi7BrFi202: C, 46,76; H, 2,23; Br, 11,64; F, 33,70.

Encontrado: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94; F, 34,06. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 (+/-N-(2-hidroxietil)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)-benzilo acetal

Uma solução de 1,50 g (2,2 mmol) de (+/-)-a-Bromo-fenilacetaldeído, 3,5-bis(trifluoro-metil)benzilo acetal (Exemplo 1), 100 mg (0,67 mmol) de iodeto de sódio e 3 mL de etanolamina em 6 mL de isopropanol foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. A solução foi arrefecida e concentrada para -25% o volume original in vacuo. A solução concentrada foi dividida entre 50 mL de éter e 20 mL de solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 50 g de gel de sílica 65:35 v/v éter/hexano como eluente conseguiu 1,18 g (83%) do composto em título como um óleo: 'H RMN 2,66 (br s, 2H), 2,61 e 2,68 (ddAB q, 2H, JAB= 12,4, J2,6i= 6,8, 6,2, J 2;6g = 6,2, 6,2), 3,57 e 3,66 (ddAB q, 2H, JAb=10,8, 13,57 = 6,2, 6,2), J3 66i = 6,8, 6,2) -79- 4,02 (d, 1H, J=7,0), 4,37 e 4,64 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,80 e 4,87 (AB q, 2H, J= 12,8), 4,87 (d, 1H, J= 7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (app s, 1H), 7,81 (app s, 3H); IV (claro ) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 704, 682. FAB-MS 650 (M+l)+.

Análise

Cale. para C28H23FI2N03·. C, 51,78; H, 3,57; N, 2,16; F, 35,11.

Encontrado: C, 51,80; H, 3,67; N, 2,10; F, 35,41. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 (+/-)-]N-(2-Hidroxietil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinal,3,5-bis(tnfluorometil)-benzil acetal

Uma mistura de 1,45 g (2,2 mmol) de (+/-)-N-(2-hidroxietil)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)benzil acetal (Exemplo 2), 1,0 g (7,2 mmo) de carbonato de potássio, 3,0 mL (35,0 mmol) de brometo de alilo e 15 mL de etanol foi agitada a 60°C durante 20 horas. A mistura foi dissolvida, dividida entre 100 mL de éter e 25 mL de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 100 mL de éter; o extracto de éter foi seco e combinado com a camada orgânica original. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. A cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 4.1 v/v hexano/éter como eluente conseguiu 1,36 g (88%) do composto em título como um óleo: 'H RMN 2,40 (dt, 1H, J = 13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J=12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J= 8,4), 4,52 e 4,58 -80- \

(ΑΒ q, 2Η, J= 12,4), 4,85 e 4,95 (AB q, 2H, J=12,4), 5,25 (d, 1H, J=9,6), 5,28 (d, 1H, J= 16,4), 5,39 (d, 1H, J= 8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); IV (claro ) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682. FAB-MS 690 (M+l)+.

Análise

Cale. para C31H27F12NO3: C, 53,99; H, 3,95; N, 2,03; F, 33,07.

Encontrado: C, 54,11; H, 4,08; N, 1,78; F, 32,75. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 (+/-)-2-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-fenilmorfolina

Fase A:

Uma solução de 850 mg (1,2 mmol) de (+/-)-N-(2-hidroxietil)-N-(prop-2-enil)fenil-glicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)benzilo acetal (Exemplo 3) e 700 mg (3,7 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico em 15 mL de tolueno foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e dividida entre 100 mL de éter e 25 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada com 25 mL de solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. A cromatografia flash e 30 g de gel de slica utilizando 50:1 v/v hexano/éter como eluente conseguiu 426 mg (78%) de morfolinas N-alilo as quais foram utilizadas na fase seguinte sem mais purificação. -81 -

Fase B:

Um frasco de 2-gargalos de 50 mL, equipado com uma rolha e um aparelho de distilação de pequeno trajecto, foi carregado com um solução de N-alil morfolinas (Exemplo 4, Fase A) (540 mg, 1,2 mmol) e 80 mg (0,09 mmol) cloreto de tris(trifenilfodfina)ródio (catalisador de Wilkinson) em 25 mL de 4:1 v/v acetonitrilo/água. A mistura e reacção foi aquecida até ferver e o solvente foi deixado destilar da mistura de reacção. O volume da mistura de reacção foi mantido entre 10 e 20 mL adicionando o solvente através de entrada com rolha. Depois de 1 h e 4 h, a reacção foi tratada com porções adicionais de 80 mg de catalisador de Wilkinson. Depois de 6 h, a mistura de reacção arrefeceu e foi dividida entre 75 mL de éter e 50 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 75 mL de éter; o extracto foi seco e combinado com a camada orgânica original. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo. Cromatografía flash em 35 g de gel de sílica utilizando 1:1 v/v éter/hexano como eluente conseguiu 200 mg de isómero trans e 130 mg de uma mistura de isómeros cis e trans (68% total). A cromatografía da mistura em 8 g de gel de sílica utilizando 4:1 v/v hexano/éter como eluente produziu 64 mg de cis e 57 mg de uma mistura de isómeros cis e trans do composto em título.

Para trans: !H RMN 2,03 (br s, 1H), 2,94(ddd, 1H, J = 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1H, J=11,0, 3,2), 3,71 (d, 1H, J=7,0), 3,83 (dt, 1H, J=ll,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1H, J=11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1H, J = 7,0), 4,53 e 4,88 (AB q, 2H, J= 13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70 (s, 1H); IV (claro )3333,2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131,1082,757,702,682. -82- FAB-MS 406 (M+l)+.

Análise

Cale. para CigH^FôNC^: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12.

Encontrado: C, 56,39; H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32.

Para eis: ]H RMN 2,10 (br s, 1H), 3,13(dd, 1H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1H, J=12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1H, J=ll,6, 3,6), 4,07 (dt, 1H, J=ll,6, 3,0), 4,14 (d, 1H, J=2,4), 4,52 e 4,82 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,76 (d, 1H, J= 2,4), 7,30- 7,42 (6H), 7,70 (s, 1H); FAB-MS 406 (M+l)+. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 (+/-)-2-(Bis(trifluorometil)benzHoxi)-3-fenil-4-metilcarboxamido morfolina

Uma solução de 105 mg (0,26 mmol) de isómero trans de (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-fenil-morfolina (Exemplo 4) e 0,09 mL (0,50 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 3 mL de acetonitrilo foi tratada com 90 mg (0,50 mmol) de iodoacetamida e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução fo concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre 20 mL de acetato de etilo e 10 mL de solução aquosa de hidrogeno sulfato potássio . As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada com 10 mL de solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio, 10 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 10 mL de solução saturada aquosa de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografía flash em 5 g de gel de sílica utilizando 2:1 v/v acetato de etilo como eluente produziu 99 mg (82%) de isómero trans do composto em título como um óleo: *H RMN 2,56 (dt, 1H, J=3,2, 11,6), 2,67 e 3,16(AB q, 2H, J = 16,4), 2,96 (dt, 1H, J=12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J=7,0), 3,86 (dt, 1H, J=3,2,12,0), 4,08 (ddt, 1H, J=ll,6, 3,2, 1,6), 4,48 e 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,49 (d, 1H, J= 7,0), 5,98 (br s, 71), 6,83 (br s, 1H), 7,33 (app s, 7H), 7,70 (s, 1H); IV (claro ) 3445,2838, 1682, 1278, 1173,1132, 760, 704,682. FAB-MS 463 (M+l)+.

Análise

Cale. para C21H20F6NO3: C, 54,54; H, 4,36; N, 6,06; F, 24,65.

Encontrado: C, 54,54; H, 4,52; N, 5,61; F, 24,45.

Uma experiência semelhante foi efectuada em 40 mg (0,99 mmol) do isómero cis de (+/-)-2-(3,4-bis-(trífluorometil)-benziloxi)-3-fenil-morfolina (Exemplo 4) utilizando 0,035 mL (0,2 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 37 mg (0,2 mmol) de iodoacetamida na reacção. A elaboração e cromatografia flash produziu 30 mg (65%) do isómero cis do composto em título como um óleo: 'H RMN 2,54 e 3,04 (AB q, 2H, J= 16,8), 2,63 (dt, 1H, J = 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J=11,6), 3,65 (d, 1H, J=2,8), 3,71 (ddt, 1H, J=ll,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J=ll,6, 2,4), 4,44 e 4,89 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H, J= 2,8), 5,86 (br s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H); FAB-MS 463 (M+l)+. -84- EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometiI)benziloxi)-3-fenil-4-(metoxicarbonilmetil)-moroflina

Uma solução de 150 mg (0,37 mmol) de isómero trans de (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-fenil morfolina (Exemplo 4) e 0,18 mL (1,00 mmol) de Ν,Ν-diisopropil-etil-amina em 2 mL de acetonitrilo foi tratada com 0,095 mL (1,00 mmol) de bromoacetato de metilo e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o rsíduo foi dividido entre 20 mL de acetato de etilo e solução aquosa de hidrogeno sulfato de potássio a 0,5N. As camadas forams separadas; a camada orgânica foi lavada com 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e foi concentrada in avcuo. A cromatografia flash em 10 g de gel de sílica utilizando 4:1 v/v hexanos/éter como o eluente produziu 164 mg (93%) do isómero trans do composto em título como um óleo: 'H RMN 2,79 (dt, 1H, J= 3,2, 11,2), 2,93(dt, 1H, J = 11,2, 1,6), 3,52 (d, 1H, J=7,2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, J=2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1H, J=11,6, 3,2, 1,6), 4,45 e 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,46 (d, 1H, J= 7,2), 7,31- 7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H); IV (claro ) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682. FAB-MS 478 (M+l)+.

Análise

Cale. para C22H21F6NO4: -85- C, 55,35; Η, 4,43; N, 2,93; F, 23,88. Encontrado: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 N-Metoxi-N-metil-ÍN-t-butoxicarbonlO-fenilglicinamida

Uma solução de 20,0 g (79,9 mmol) de (N-t-butoxicarbonil)-fenil-glicina em 150 mL de acetato de etilo a -10°C foi tratada com 8,8 mL (79,7 mmol) de 4-metilmorfolina. Cloroformato de isobutilo (10,3 mL, 79,9 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos mantendo a temperatura abaixo de -10°C; a suspensão resultante foi agitada fria durante 15 minutos. A mistura foi tratada com 11,6 g (119,0 mmol) de Ν,Ο-Dimetil-hidroxilamina · HC1. Uma segunda porção de 4-metil-morfolina (13,0 mL, 119,0 mmol) foi adicionada e a reacção foi agitada a -10°C durante 15 minutos e a 25°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi dividida entre 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de solução aquosa a 10% de ácido cítrico e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, 100 mL de solução saturada aquosa de cloreto de amónio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cristalização a partir de hexanos a -20°C durante 72 horas conseguiu 8,0 g (35%) do composto em título como um sólido: 'H RMN 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 -86- (2-oxo-3-t-butoxicarbamido-3-feniO-propilfosfonato de dietilo

Uma solução de 7,45 mL (51,0 mmol) de fosfonato de dietilmetilo em tetrahidrofurano a -78°C foi tratada com 31,8 mL (51,0 mmol) de n-butillítio a 1,6 M em solução de hexanos e a mistura resultante foi agitada fria durante 30 minutos. Uma solução de 4,0 g (14,0 mmol) de N-metoxi-N-metil-(N-t-butoxicarbonil)fenil-glicinamida (Exemplo 7) em 20 mL de tetrahidrofurano foi adicionada e a reacção foi agitada a -78°C durante 15 minutos e a 25°C durante 15 minutos. A reacção foi temperada com 150 mL de solução saturada aquosa de cloreto de amónio, diluída com 300 mL de acetato de etilo, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em gel de sílica utilizando 7:3 v/v depois 4:1 v/v acetato de etilo/hexanos como eluente conseguiu 4,8 g (92%) do composto em título como um óleo: RMN 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H), 7,32 (m, 5H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 N-t-Butoxicarbonil-l-fenil-2-oxo-4-(3,5-bis(tri-fluorometiD-feniP-but-3- enamina

Uma solução de 4,80 g (12,5 mmol) de (2-oxo-3-t-butoxi-carbamido-3-fenil)propilfosfonato de dietilo (Exemplo 8) em 20 mL de THF foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 1,05 g (26,3 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) de hidreto de sódio em 30 mL de tetrahidrofurano a 0°C. Depois de 15 min., 2,06 mL (12,5 mmol) de 3,5-bis(triflurometil)benzaldeído foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada fria durante 15 minutos. A reacção foi temperada com 15 mL de solução saturada aquosa de cloreto de amónio, -87- diluída com 50 mL de acetato de etilo, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em gel de sílica utilizando 19:1 v/v, depois 9:1 v/v acetato de etilo/éter de petróleo como o eluente porduziu 3,30 g (56%) do composto em título como um sólido: lU RMN 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 l-Fenil-2-hidroxi-4-(3.5-bis(trífluorometi0fenir)-but-3-enamina ·ΗΟ

Uma solução de 1,00 g (2,1 mmol) de N-t-butoxicarbonil-l-fenil-2-oxo-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-but-3-eanima (Exemplo 8) em 30 mL de metanol a 0°C foi tratada com 241 mg (6,3 mmol) de borohidreto de sódio. Depois de 30 minutos, a reacção foi temperada com 50 mL de água e concentrada in vacuo para revmover o metanol. A mistura foi dividida entre 100 mL de acetato de etilo e 50 mL de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cristalização a partir de éter/hexanos produziu 680 mg (68%) do composto em título como uma mistura de diastereómeros 5:1 (cada um protegido como o t-butilcarbamato): 'Η RMN (* indica as ressonâncias do diastereómero menor) 1,40 (s, 9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (br s, 1H), 5,20 (br d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H*) 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Uma solução de composto em título protegido por BOC em metanol (saturada com HC1) foi deixada repousar durante 72 horas. A solução foi -88- concentrada in vacuo. A recristalização do sólido resultante a partir de éter/hexano conseguiu 500 mg (80%) do composto em título · HC1 como um sólido: ’H RMN 4,20 (br s, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H). O composto em título · HC1 foi dissolvido em acetato de etilo e solução aquosa de hidróxido de sódio a IN. As camadas foram separadas; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para produzir o composto em título como a base livre. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 2-(2-(3,5-Bis(trifluorometir)feni0eteniP-3-fenil-5-oxo-morfolina

Uma solução de 1,95 g (5,2 mmol) de l-fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-but-3-enamina (Exemplo 10 em 20 mL de tolueno foi adicionada a uma suspensão de 250 mg (6,2 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) de hidreto de sódio em 30 mL de tolueno e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Uma solução de 0,60 mL (1,15 mol) de clorohidrato de etilo em 5 mL de tolueno foi adicionada lentamente e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A reacção foi arrefecida, temperada com 50 mL de solução saturada aquosa de cloreto de amónio, foi diluída com 50 mL de acetato de etilo e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e foi concentrada in vacuo. A cromatografia flash utilizando acetato de etilo/hexanos (4:1 v/v, depois 3.1 v/v, depois 1.1 v/v) depois acetato de etilo como o eluente conseguiu 300 mg de composto trans em título e 800 mg de composto cis em título (55% total), ambos como sólidos. Para o isómero cis: 'H RMN 1,20-1,40 (m,lH), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), -89- 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,24 (τη, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 3-Fenil-2-(2-(3.5-bis(trifluorometiDfeniDetH)-morfolina

Uma solução de 95 mg (0,23 mmol) de 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolina (Exemplo 11) em 10 mL de 1:1 v/v etanol/acetato de etilo foi tratada com 10 mg de hidróxido de paládio e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. O produto em bruto foi utilizado directamente sem purificação adicional.

Uma solução de 65 mg de morfolinona em bruto foi dissolvida em 10 mL de tetrahidrofurano foi tratada com 0,84 mL de solução de complexo borano·tetrah i drofiirano a 1M em tetrahidrofurano e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A reacção foi temperada pela adição de 10 mL de metanol e 70 mg de carbonato de potássio e pelo aquecimento da mistura resultante ao refluxo durante 3 horas. Todos os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dividido entre 20 mL de acetato de etilo e 10 mL de solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada, seca sobre carbonato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em HC1 saturado em metanol e concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com éter; o sólido resultante foi filtrado e seco para se conseguir 32 mg (46%) do composto em título · HC1, p.f. 114-116°C: 'H RMN 1,42 (m,lH), 1,66-1,84 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H); -90- CI-MS 402(M+1)+. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 N-benzil-(SVfenilglicina

Uma solução de 1,51 g (10,0 mmol) de (S)-fenilglicina em 5 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N foi tratada com 1,0 mL (10,0 mmol) de benzaldeído e agitada á temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução foi diluída com 5 mL de metanol, foi arrefecida até 0°C, e cuidadosamente tratada com 200 mg (5,3 mmol) de borohidreto de sódi. O banho de arrefecimento foi emovido e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reacção foi diluída com 20 mL de água e extraída com 2 x 25 mL de cloreto de metileno. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH 6 e o sólido que precipitou foi filtrado, lavado com 50 mL de água, 50 mL de 1:1 v/v metanol/acetato de etilo e 50 mL de éter, e foi seco para conseguir 1,83 g (76%) do produto, p.f. 230-232°C.

Análise

Cale. para C15H15NO2: C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81.

Encontrado: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 3-(S)-Fenil-4-benzil-2-morfolinona

Uma mistura de 4,00 g (16,6 mmol) de N-benzil-(S)-fenilglicina (do Exemplo 13), 5,00 g (36,0 mmol) de carbonato de potássio, 10,0 mL de 1,2- -91 - dibromoetano e 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada a 100°C durante 20 horas. A mistura foi arrefecida e dividida entre 200 mL de éter etilo e 100 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 3 x 50 mL de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 125 g de gel de sílica eluindo com 9:1 v/v, depois 4.1 v/v hexanos/éter etilo para se conseguir 2,41 g (54%) do produto como um sólido, p.f. 98-100°C.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 268 (M+H, 100%). *H RMN(CDC13, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m,lH), 2,96 (dt, J=12,8, 2,8, 1H), 3,14 (d, J= 13,3, 1H), 3,75 (d, J=13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J=3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 10H).

Análise

Cale. para C17H17NO2: C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24.

Encontrado: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15 2-(S)-('3.5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-feniImorfoIina

Fase A: éster trifluorometano álcool 3,5-Bis(trifluorometil)benzil

Uma solução de 1,00 g (4,1 mmol) de álcool 3,5-bis(trifluorometil)benzil e 1,05 g (5,12 mmol) de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina em 45 mL de tetracloreto de carbono seco sob uma atmosfera de hidrogénio foi tratada com 0,74 mL (4,38 mmol) de anidrido trifluorometanossulfónico à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco logo depois da adição -92-

do anidrido. Depois de 90 minutos, a pasta foi filtrada sob azoto com um filtro Schlenk, e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo, que foi um óleo de duas fases, foi dissolvido sob azoto em 10 mL de tolueno seco. A solução transparente resultante foi utilizada imediatamente na Fase B em seguida.

Fase B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina

Uma solução de 0,500 g (1,87 mmole) de N-benzil-3-(S)-fenilmorfolina-2-ona (do Exemplo 14) em 10 mL de THF seco foi arrefecida para —5°C sob azoto e foi tratada gota a gota com 2,06 mL (2,06 mmole) de solução de tri(sec-butil)-borohidrteto de lítio (L-Selectride ®) a 1M em THF. Depois de agitar a solução de álcool 3,5-bis(trifluorometil)benzil, éster metanossulfonato em tolueno foi adicionado por cânula de maneira a que a temperatura interna fosse mantida abaixo dos -60°C. A solução resultante foi agitada a -75°C durante 1 hora e depois foi deitada numa mistura de 25 mL de acetato de etilo e 20 mL de bicarbonato de sódio saturado aquoso, e as camadas forams eparadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 30 mL de acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 130g de sílica eluindo com 2 L de 100:5 hexanos:acetato de etilo para dar 0,68 g (73%) de um óleo, que por 'H RMN é uma mistura 20:1 de morfolinas cis.trans. 'Η RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ isómero (cis) maior: 2,37 (td, J= 12, 3,6, 1H), 2,86(app t, J = 13, 2H), 3,57 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dq, J=ll,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,40 (d, J = 13,6, 1H), 4,69 (d, J= 2,9, 1H) 4,77 (d, J=13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H);

Fase C: 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolina -93-

Uma mistura de 0,68 g (1,37 mmol) de 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina e 280 mg de Pd/C a 10% em 36 mL de 97:3 etanol:água foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 15 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, o bolo do filtro foi lavado generosamente com etanol, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografía flash em 69 g de sílica eluindo com 1L de 33:67 hexanos:éter dietílico, depois 1L de 25:75 hexanos:éter dietílico para dar 0,443 g (80%) de um óleo, que por ’H RMN foi morfolina cis pura. *H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (br s, 1H), 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J=ll,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,11 (d, J=2,4, 1H), 4,49 (d, J = 13,5, 1H), 4,74 (d, J= 2,5, 1H) 4,80 (d, J=13,3, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H);

Análise

Cale. para Ci9Hi7F6N02: C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12.

Encontrado: C, 56,20; H, 4,29; N, 3,34; F, 27,94. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 2(RW3.5-Bis(trif1uoronietiDbenziloxO-3(R)-fenil-morfolina O composto em título foi preparado a partir de (R )-fenilglicina empregando os processos dos Exemplos 13, 14 e 15. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 4-(3-(l,2.4-Tríazolo)meti0-2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-meti0benzilox0-3-(Sf- fenilmorfolina

Fase A: N-Formil-2-cloroacetamidazona

Uma solução de 5 g (66,2 mmol) de cloroacetonitrilo em 30 mL de metanol seco foi arrefecida a 0°C sob azoto e foi tratada com 0,1 g (1,8 mmol) de metóxido de sódio. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos, e foi adicionado 0,106 mL (1,8 mmol) de ácido acético. A mistura resultante foi então adicionado 3,9 g (64,9 mmol) de hidrazida fórmica, e o material foi agitado durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo num sólido, e foi utilizada como tal na Fase B seguinte.

Fase B: 4-(3-(1,2,4-Triazolohnetil)-2-(Sl-(3.5-bis-(trifluorometil)benzil- oxi)-3-(S)-fenil-morfolina.

Uma solução de 0,295 g (0,73 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)fenilmorfolina (do Exemplo 15) em 10 mL de DMF seca foi tratada com 0,302 g (2,18 mmol) de carbonato de potássio anidro e depois 0,168 g (1,24 mmol) de N-formil-2-cloroacetamidrazona (do Exemplo 17, Fase A) e a suspensão foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura foi então aquecida para 120°C durante 4,5 horas. Depois do arrefecidmento, a reacção foi diluída com 80 mL de acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com 3 x 20 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 67 g de sílica eluindo com 1,5L de 100:2 cloreto de metilenormetanol para dar 0,22 g de um sólido amarelo, o qual foi recristalizado a partir de hexanos/cloreto de metileno para dar 0,213 g (60%) de um sólido branco cristalino, p.f. 134-135°C.

Espectro de Massa (FAB): tn/z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 -95-

(40%), 174 (25%). ‘H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J=ll,9, 3,4, 1H), 2,90 (br d, J = 11,7, 1H), 3,43 (d, J=15,2, 1H), 3,66 (app dd, J=13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J=15,l, 1H), 4,17 (td, J=11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (d, J= 2,6, 1H) 4,77 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18

4-(3-(5-Qxo-lH.4H-L2,4-triazolo>metilV2-(SW3,5-bisftrifluorometilV benziloxO-3-(S)-fenilmorfolina

Fase A: N-metilcarboxi-2-cloroacetamidrazona

Uma solução de 5,0 g (66,2 mmol) de cloroacetonitrilo em 35 mL de metanol seco foi arrefecida para 0°C e foi tratada com 0,105 g (1,9 mmol) de metóxido de sódio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi então adicionado 0,110 mL (1,9 mmol) de ácido acético e depois 5,8 g (64,9 mmol) de hidrazinocarboxilato de metilo. Depois de agitar durante 30 minutos á temperatura ambiente, a suspensão foi concentrada in vacuo. e colocada em linha de alto-vácuo durante a noite, para dar 10,5 g (98%) de um pó amarelo, o qual foi empregue na Fase C seguinte. ’H RMN (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).

Fase B: 4-(2-(N-Metilcarboxi-acetamidrazonoV2-( SVÍ3.5-bisf trifluoro- metiLbenziloxiVS-fSl-fenilmorfolina -96-

Uma solução de 2,30 g (5,7 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 15), 1,13 g (6,8 mmol) de N-metilcarboxi-2-cloroacetamidrazona (da Fase A), e 1,50 mL (8,6 mmol) N,N-diisopropiletilamina em 25 mL de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O produto, que foi precipitado, foi filtrado, lavado com 5 mL de acetonitrilo arrefecido com gelo e seco para dar 1,83 g de um sólido branco. O fitlrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dividido entre 50 mL de cloreto de metileno e 20 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 50 mL de cloreto de metileno; o extracto foi seco, combinado com a camada orgânica original, e os orgânicos combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 30 g de gel de sílica eluindo com 50:1:0,1 v/v/v cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio para produzir 1,09 g adicionais do produto (96% total).

Espectro de Massa (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%). ]H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J=3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J = 14,6, 1H), 2,94 (d, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,58 (d, J=2,8, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J= 2,2, 11,8, 1H) 4,44 (d, J=13,2, 1H), 4,70 (d, J=2,8, 1H), 4,79 (d, J—13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H);

Fase C: 2( SV( 3.5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-4-(3-f 5-oxo-1 H.4H-1,2.4- triazololmetil)-3-(SVfenilmorfolina

Uma solução de 2,89 g (5,4 mmol) de 4-(2-(N-metil-carboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina (da Fase B) em 36 mL de xilenos foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A -97- solução foi arrefecida e concentrada in vácuo. O resíduo foi retirado em 50 mL de 3.1 v/v hexanos/acetato de etilo o qual causou a cristalização do produto. O produto foi filtrado e seco para se produzir 1,85 g de um sólido. A recristalização do sólido a partir de 30 mL de 4:1 v/v hexanos/acetato de etilo produziu 1,19 g do produto puro como um sólido branco, p.f. = 156-157°C. Todos os licores da cristalização foram combinados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 30 g de gel de sílica eluindo com 50:1:0,1 v/v/v cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio para se produzir 0,69 g adicionais de um sólido. Três recristalizações a partir de 20 mL de 4:1 v/v hexanos/acetato de etilo produziram 0,39 g adicional de produto puro como um sólido branco (58% total).

Espectro de Massa (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J=9,6, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (app t, J=10,4, 1H), 4,46 (d, J=13,6), 4,68 (d, J=2,8, 1H), 4,85 (d, J -13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (s, 1H); EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 N-(2(R)-Hidroxipropin-fenilglic!naK 3,5-bis(tri-fluorometil)-benzil acetal

Uma mistura de 1,00 g (1,5 mmol) de (+/-)-a-bromo-fenilacetal-deído, 3,5-bis(trifluorometil)-benzil acetal ( do Exemplo 12), 1,25 mL de ( R)-l-amino-2-propanol, 225 mg (1,5 mmol) de iodeto de sódio, e 3,75 mL de isopropanol foi aquecido ao refluxo durante 20 horas. A solução foi arrefecida e concentrada em ~25% do volume original in vacuo. A solução concentrada foi dividida entre 50 mL de éter e 20 mL de solução de hidróxido de sódio aquoso a -98- 2Ν e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. A cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 65:35 v/v éter/hexano como eluente conseguiu 948 mg (95%) do produto como uma mistura 1:1 dos diastereómeros inseparáveis.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 664 (M+H, 25%), 420 (20%), 226 (100%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 N-(2-(S)-HidroxipropiD-fenilglicinah 3.5-bis(trí-fluorometil)-benzil acetal

Substituição de (S)-l-amino-2-propanol por (R)-l-amino-2-propanol numa experiência idêntica ao exemplo precedente produziu 940 mg (95%) do produto como uma mistura 1:1 de diastereómeros. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 N-(2-(R)-Hidroxipropil)-N-(prop-2-enin-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluoro-metiDbenzil acetal e N-(2-(R)-hidroxipropiD-N-(prop-2-eniD-(S)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluorometi0benzil acetal

Uma mistura de 933 mg (1,40 mmol) de N-(2- (R)-hidroxi-propil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)-benzilo acetal (do Exemplo 19), 1 mL de brometo de alilo, 600 mg (4,3 mmol) de carbonato de potássio, e 5 mL de etanol foi agitada a 60°C durante 20 horas. A mistura foi arrefecida, dividida entre 100 mL de éter etilo e 25 mL de água e as camadas foram separadas. A cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 20:1 v/v éter/hexanos como eluente conseguiu 380 mg de (R,R)-aminoálcool (Rf = 0,72 com 3:2 v/v éter/hexanos -99- como eluente), 220 mg de (R,S)-aminoálcool (Rf = 0,62 com 3,2 v/v éter/hexanos como eluente), e 285 mg de uma mistura dos aminoalcoóis diastereoméricos.

Para o (R.RVaminoálcool:

Espectro de massa (FAB): m/Z 704 (M+H). IV (claro )3476,2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682. 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,12 (d, 3H, J=6,4), 2,19 e 2,62 (dAB q, 2H, Jab = 13,0, J2)i9=2,3, J2,62=10,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J - 8,8), 4,49 e 4,55 (AB q, 2H, J= 12,4) 4,86 e 4,92 (AB q, 2H, J=12,4), 5,27-5,33(m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).

Análise

Cale. para C32H29F12N03: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41.

Encontrado: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17.

Para o (R,Sl-aminoálcool:

Espectro de massa (FAB) : m/Z 704 (M+l). IV (claro ) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683. 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,09 (d, 3H, J=6,0), 2,48 e 2,71 (dAB q, 2H, Jab = 13,2, J2)48=9,6, J2)62=3,6), 3,05 (dd, 1H, J=14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 e 4,54 (AB q, 2H, J= 12,8) 4,86 e 4,96 (AB q, 2H, J=12,4), 5,10-5,17(m, 2H), 5,39 (d, 1H, J=8,4), 5,68-5,78 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H). - 100 -

Análise

Cale. para C32H29F12NO3: C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41. Encontrado: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36. - 101 - EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 N-(2-(S)-HidroxipropiiyN-(prop-2-eniO-(S)-fenil-glicinah 3.5-bis(trifluoro-metiDbenzil acetal e N-(2(S)-Hidroxipr<)PiO-N-(prop-2-eniB-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluorometiDbenzilo acetal

Substituição de 880 mg (1,33 mmol) de N-(2-(S)-hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluoro-metil)benzilo acetal (Exemplo 20) por N-(2-(R)-hidroxipropil)fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)benzilo acetal nos processos do exemplo precedente produziu 281 mg de (S,S)-aminoálcool (Rp 0,72 com 3.2 v/v éter/hexanos como eluente), 367 mg de (S,R)-aminoálcool (Rp 0,62 com 3:2 v/v éter/hexanos como eluente), e 197 mg de uma mistura de aminoalcoóis diastereoméricos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 2(R)-(3.5-BisttrifluorometiPbenziloxO-3-(R)- fenil-6-(R)- metilmorfolina e 2-(S)-(3.5-Bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metilmorfolina

Fase A: 2-(R)-D.5-Bis('trifluorometil)benziloxil-3-('R)-fenil- 4-(2-propenill-6-(RVmetilmorfolina e 2-('Sv)-(3.5-bis(trifluoro-metil)benziloxiV3-tRVfenil-4-r2-propeni 1 )-6-/Rl-metilmorfol ina

Uma solução de 355 mg (0,50 mmol) de N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluorometil)-benzil acetal (do Exemplo 21) e 285 mg (1,5 mmol) de ácido monohidrato p-toluenossulfónico em 5 mL de tolueno foi aquecido ao refluxo durane 40 minutos. A solução foi arrefecida e dividida entre 40 mL de éter e 15 mL de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada - 102 - com 10 mL de solução saturada aquosa e cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 10 g de gel de sílica utlizando 19:1 v/v hexanos/éter como o eluente produziu 122 mg do produto (2R, 3R, 6R) (Rf = 0,53 com 4:1 v/v hexano/éter como eluente) e 62 mg do produto (2S, 3R, 6R) (Rf = 0,23 com 4.1 v/v hexanos/éter como eluente).

Para o produto (2R. 3R, 6R):

Espectro de massa (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,35 (d, 3H, J=6,4), 2,53 e 2,63 (dAB q, 2H, Jab = 12,0, J2>53=3,2, J2,63=6,8), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1H, J=4,0), 4,27-4,32 (m, 1H), 4,57 e 4,84 (AB q, 2H, J= 13,2), 4,87 (d, 1H, J=4,0), 5,08-5,13(m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).

Para o produto (2S. 3R. 6R1:

Espectro de massa (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%). *H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,37 (d, 3H, J=6,8), 2,48 e 2,50 (m, 2H), 2,74 e 3,01 (dtAB q, 2H, J=6,4, 1,2, 12,4), 3,84 (d, 1H, J=3,6), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,70 e 4,93 (AB q, 2H, J= 13,6), 4,97 (d, 1H, J = 3,6), 5,08-5,14 (m, 2H) 5,74-5,84 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).

Fase B: 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi~)-3-(R)-fenil-6-(R)- metilmorfolina

Uma solução de 115 mg (0,25 mmol) de 2-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolina (do Exemplo 23, Fase A) e 230 mg (0,25 mmol) de cloreto de tris(trifenilfosfína)ródio em 15 ml de 4.1 v/v acetonitrilo/água foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. A -103 - reacção foi arrefecida e dividida entre 50 mL de acetato de etilo e 15 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 2 x 25 mL de acetato de etilo; os extractos foram secos e combinados com a camada orgânica original. Os orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de gel de sílica (—20 g) utilizando 2.1 v/v éter/hexanos como solvente. O filtrado foi concentrado; a cromatografia flash em 5 g de gel de sílica utilizando 17:3 v/v hexanos/éter como eluente produziu 67 mg (64%) de 2(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metilmorfolina como um óleo.

Espectro de massa (FAB) : m/Z 420 (M+H, 90%). ’Η RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,21 (d, 3H, J=6,4), 2,02 (br s, 1H) 2,67 e 2,77 (dAB q, 2H, JAB = 13,2, J2,67=8,8, J2>77=3,2), 3,89 (d, 1H, J=2,4), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,68 e 4,90 (AB q, 2H, J=12,8), 5,03 (d, 1H, J=2,4), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).

Fase C: 2-(S)-(3.5-Bis(trifluorometiBbenziloxiV3-(R)-fenil-6-(R)- metilmorfolina

Uma reacção semelhante foi efectuada utilizando 55 mg (0,12 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenl)-6-(R)-metilmorfolina (do Exemplo 23, Fase A) e 111 mg (0,12 mmol) de cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio em 12 mL de 4.1 v/v acetonitrilo/água. A cromatografia flash em 4 g de gel de sílica utilizando 50.1 v/v cloreto de metileno/acetonitrilo como eluente conseguiu 14 mg (28 %) de 2(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metilmorfolina como um óleo.

Espectro de massa (FAB) : m/Z 420 (M+H, 90%). ‘H RMN (CDCI3, 400 ΜΗζ, ppm): 1,39 (d, 3H, J=6,8), 1,92 (br s, 1H), 2,84 e 2,95 (dAB q, 2H, JAB = 12,8, J2,84=6,4, J2)95=3,6), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J= 2,8), 4,68 e 4,95 (AB q, 2H, J=13,2), 4,93 (d, 1H, J=2,8), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometir)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metH-morfolina e 2(R)-(3,5-Bis-(triflMorometi0benziloxi)-3-(S)-fenil-6-fS)-metilmorfolina A substituição de 350 mg de N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)benzilo acetal (do Exemplo 22) por N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinal, 3,5-bis(trifluoro-metil)benzilo acetal numa experiência semelhante à do exemplo precedente conseguiu 50 mg de 2(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3(S)-fenil-6-(S)-metilmorfolina e 14 mg de 2(S)-(3,5-bis(triíluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metilmorfolina. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 2-(RW3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(Sl-fenil-6-(R)-metilmorfoÍina e 2-(S)-(3.5-Bis-(trifluorometi0benziloxr)-3-(S)-fenil-6-(Rl-metilmorfolina

Fase A: 2-(R)-(3.5-Bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)- 6-(RVmetilmorfolina e 2-rS)-(3,5-bis(trifluoro-metil')-benziloxi~)-3-(SVfenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolina

Os compostos em título foram preparados de uma maneira -105- \ semelhante ao Exemplo 23, Fase A. A ciclização de 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal (do Exemplo 23) foi efectuado utilizando 246 mg (1,29 mmol) de ácido monohidrato p-toluenossulfónico e 5 mL de tolueno. Cromatografia flash em 8 g de gel de sílica utilizando 20:1 v/v hexanos/éter como eluente produziu 149 mg (75%) dos produtos como diastereómeros inseparáveis.

Espectro de massa (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).

Fase B: 2-(R)-(3.5-Bis(trifluorometillbenziloxi)-3-(S)-fenil-6-(Rl- metilmorfolina e 2-( S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-( S)-fenil-6-(R)-metilmorfolina

Uma solução de 150 mg (0,33 mmol) de 2-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolina e 2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metilmorfolina (do Exemplo 25, Fase A) e 318 mg (0,32 mmol) de cloreto de tris(trifenil-fosfma)-ródio em 20 mL de 4.1 v/v acetonitrilo/água foi aquecido ao refluxo durante 1 hora. Cromatografia flash em 5 g de gel de sílica utilizando 9:1 v/v hexano/éter como eluente produziu 35 mg dos produtos como uma mistura e 26 mg de 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metilmorfolina (Rf = 0,22 com 3.2 v/v hexanos/éter como eluente). Cromatografia da mistura em 5 g de gel de sílica utilizando 20.1 v/v produziu 14 mg de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)- metilmorfolina (Rf = 0,14 com 3.2 v/v hexanos/éter como eluente) e 17 mg de 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metilmorfolina (41% rendimento total).

Para o produto Í2R. 3S. 6R1:

Espectro de massa (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%). - 106 - 'H RMN (CDC13, 400 ΜΗζ, ppm): 1,30 (d, 3H, J=6,4), 1,74 (br s, 1H), 2,73 e 2,98 (dAB q, 2H, JAB = 11,6, J2,73=10,0, J2>98=2,4), 3,65 (d, 1H, J=7,2), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,45 (d, 1H, J=7,2), 4,53 e 4,90 (AB q, 2H, J=13,2), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,41-7,41 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).

Para o produto Í2S, 3S, 6R):

Espectro de massa (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%). *H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J=6,4), 2,04 (br s, 1H), 2,84 e 3,15 (dAB q, 2H, JAB=12,8, J2,84=10,8, J3,15=2,8), 4,08 (d, 1H, J=2,8), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,53 e 4,80 (AB q, 2H, J= 13,2), 4,79 (d, 1H, J = 2,8), 7,28-7,38 (m, 5H) 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 2-(SM3.5-Bis(trifluorometiDbenziloxO-3-(R)-fenil-6-(S)-metilmorfolina e 2- (R) -(3<5-Bis-(trifluorometil)benziloxn-3-(R)-fenil-6-(S)-metilmorfolina

Substituição de 250 mg de N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil- (S) -fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluorometil)benzilo acetal (do Exemplo 22) por N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilo-glicinal, 3,5-bis(trifluorometil)-benzilo acetal numa experiência semelhante ao Exemplo anterior produziu 42 mg de 2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metilmorfolina e 17 mg de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metilmorfolina. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometinbenziIoxi)-3-(S)-fenil-5-(RVmetilmorfolina. 2-(S)-(3<,5-Bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metilmorfolina< 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometiBbenziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metiImorfolina<( e 2-(S ou R)-(3,5-Bis-(trifluorometinbenziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolina A execução da sequência descrita no Exemplo 19 substituindo (R)-2-amino-l-propanol por (R)-l-amino-2-propanol forneceu uma mistura de 5 mg de alto material Rf e 56 mg de baixo material Rf. O material elevado Rf foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A anterior para fornecer 10 mg de material de Rf elevado (2-(R)-(3,5-bis(trilfuorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metilmorfolina e 7 mg de material Rf baixo (2-(S)-(3,5-Bis-(trifluorometil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metilmorfolina. O material Rf baixo (depois de ser combinado com 30 mg adicionais de material) foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A para fornecer 24 mg de material Rf elevado (2-(R ou S)-(3,5-Bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolina e 18 mg de material Rr baixo (2-(S ou R)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolina. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometiDbenziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metilinorfolina

Espectro de massa (FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%). RMN (CDC13,400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J=6,3Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J=7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J=13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). 2-(S)-(3.5-Bis-(trifluorometinhenziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metilmorfolina - 108 -

Espectro de massa (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%). RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4Hz), 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J-2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H). 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxO-3-(R)-fenil-5-(R)-metilmorfolina

Espectro de massa (FAB): m/Z 281 (35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147(100%). RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J=6,6Hz), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J=6,6 & 11,4Hz), 3,76 (dd, 1H, J=3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,74 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorométillbenziloxn-3-(Rl-fenil-5-(R)-metilmorfolina * *. RMN (CDCI3, 400 MHz, ppfn): δ 1,36 (d, 3H, J=6,7Hz), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J=3,2 & 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,2 Hz), 4,75. (d, 1H, J= 2,5Hz), 4,81 (d, 1H, 13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometiDbenziloxi)-3-íS)-fenil-5-(S)-metilmorfolina, 2-(S_ou_R)-(3,5-Bis-(trifluorometiDbenziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)- metilmorfolina, e 2-(R)-(3,5-Bis-(trifluorometiBbenziloxO-3-(R)-fenil-5-(S)-metilmorfolina - 109 - A execução da sequência descrita no Exemplo 19 substituindo (S)-2-amino-l-propanol por (R)-l-amino-2-propanol forneceu uma mistura de 78 mg de material Rf elevado e 70 mg de material Rf baixo O material Rf elevado foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A anterior para fornecer menos de 1 mg de material Rf elevado (2-(R)-(3,5-Bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina) e 9 mg de material Rf baixo (2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina. O material Rf baixo foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A para fornecer 20 mg de material Rf elevado (2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina e 14 mg de material Rf baixo (2-(S ou R)- (3,5-Bis(tril fuorometi 1 )benziloxi)-3 -(S)-fenil- 5-(S) metilmorfolina. 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-lS)-fenil-5-(S)-metilmorfolina,

Espectro de massa (FAB): nVZ 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%). RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,6Hz), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J=6,6 & 11,0Hz), 3,75 (dd, 1H, J=3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J=3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J= 3,9Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, 7,0Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). 2-(S ou R)-(3.5-Bis(trifluoromet!l)benziloxn-3-(S)-fenil-5-(S)-metilmorfolina,

Espectro de massa (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%). RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J=6,9Hz), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J=2,2 & 11,1Hz), 4,15 (dd, 1H, J=3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 2,4Hz), 4,81 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H). - 110 - 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometir)benziloxO-3-(R)-fenil-5-(S)-metilmorfolina, RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J=6,4Hz), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J=2,3Hz), 4,51 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,71 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29 2-(R)-(3,5-Bis(trífluorometiDbenzilox0-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina, 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxO-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolina, e 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina, A execução da sequência descrita no Exemplo 19 substituindo (R)-2-amino-2-feniletanol por (R)-l-amino-2-propanol forneceu uma mistura de 62 mg de material de Rf elevado e 52 mg de material de Rf baixo. O material de Rf elevado foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A anterior para fornecer 16 mg de material de Rf elevado (2-(R)-(3,5-

Bis(trifluorometil)benziloxi)-3(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina e 4 mg de material de Rf baixo (2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina. O material de Rf baixo foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A para fornecer 4 mg do produto (2-(R ou S)-(3,5-

Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina, RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J=10,7 & 21,5Hz), 3,93 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=3,l & 11,2Hz), 4,18 (dd, 1H, J=3,0 & 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J= 13,3Hz), 7,28-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H). - 111 - 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxO-3-(S)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina, RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J=3,5 & 11,0Hz), 3,89 (d, 1H, J= 10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J=3,3 & 11,0Hz), 4,34 (d, 1H, J=2,2Hz), 4,52 (d, 1H, J=13,8 Hz), 4,78-4,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H). 2-(R ou S)-(3.5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenilmorfolina, RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,48-4,54 (m, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,86-5,00 (m, 2H), 7,25-7,74 (m, 13H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 2-(Sl-(3.5-Bis(trifluoromctinbenziloxi)-3-(RVfenil-5-(SVfenilmorfolina, 2-(R)-(3,5-Bis(trif1uorometiBbenziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina, 2-1R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometi0benzilox0-3-(S)-feml-5-(S)-fenilomorfolina, e 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometiBbenziloxi)-3-(S)-feniI-5-(S)-fenilmorfolina. A execução da sequência descrita no Exemplo 19 substituindo (S)-2-amino-2-feniletanol por (R)-l-amino-2-propanol forneceu uma mistura de 75 mg de material de Rf elevado e 64 mg de material de Rf baixo. O material de Rf elevado foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A anterior para fornecer 23 mg de material de Rf elevado (2-(S)-(3,5-Bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina [L-740, 930]) e 7 mg de material de Rf baixo (2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina. O material de Rf baixo foi processado de acordo com o Exemplo 23, Fase A para fornecer 26 mg de material de Rf mais elevado (2-(R ou S)-(3,5- - 112 -

Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina e 6 mg de material de Rf mais baixo (2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometinbenziloxO-3-(Rl-fenil-5-(S)-fenilmorfblina, RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, 1H), 3,94 (d, 1H, J= 7,6Hz), 4,00 (dd, 1H, J=3,2 & 11,3Hz), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7.26- 7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H). 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometiDbenziloxri-3-fRt-fenil-5-fS)-fenilmorfolina, RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J= 3,0 & 11,0Hz), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7.27- 7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H). 2-(R ou S)-(3,5-Bis(trifluorometiBbenziloxD-3-(Sl-fenil-5-(S)-fenilmorfolina, RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, 1H), 4,06-4,21 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,83-4,94 (m, 2H), 7,25-7,81 (m, 13H). 2-(R ou Sl-(3,5-Bis(trifluorometinbenziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenilmorfolina, RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,43-3,59 (m, 2H), 3,82 (d, 1H, J= 7,2Hz), 4,25 (dd, 1H, J=12,5Hz), 4,52-4,63 (m, 3H), 4,80-4,90 (br s, 1H), 7,11-7,81 (m, 13H). -113- EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometiDbenziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina

De acordo com o processo dado no Exemplo 17, Fase B, 98 mg (0,24 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolina (do Exemplo 25 anterior), 38 mg (0,28 mmol) de N-formil-2-cloroacetamidrazona (do Exemplo 17, Fase A anterior) e 97 mg (0,7 mmol) de carbonato de potássio anidro deu, depois da cromatografía flash em 28 g de sílica eluindo com 1 L de 100:4:0,5 cloreto de metileno:metanol:amoníaco aquoso, um sólido amarelo claro que depois da cristalização dos hexanos/cloreto de metileno forneceu 77 mg (66%) de 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-6-(R )-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)morfolina como um pó branco. RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J= 6,3, 3H), 2,29 (t, J= 11,1, 1H), 2,92 (d, J=ll,l, 1H), 3,42 (d, J= 15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J= 2,4, 1H), 7,95 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32 2-(S)-f3,5-Bis(trifluorometil)benziloxn-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazololmetill-3-(SVfenilmorfolina

Uma mistura de 96 mg (0,23 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R )-metilmorfolina (do Exemplo 25 anterior), 46 mg (0,28 mmol) de N-metilcarboxi-2-cloroacetamidrazona e 95 mg (0,69 mmol) de carbonato de potássio anidro em 3 mL de DMF seca foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, a 60°C durante 90 minutos e depois a 120°C - 114- durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, retirada em 15 mL de acetato de etilo e foi lavada com 3 x 10 mL de água. As camadas aquosas combinadas foram extraídas em contra corrente com 10 mL de acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 28 g de sílica eluindo com 1 L de 100:4 cloreto de metileno:metanol para dar 65 mg (55%) de 2(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-metilmorfolina como um pó amarelo claro. RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J=6,2, 3H), 2,15 (t, J= 11,1, 1H), 2,89 (d, J=14, 2H), 3,49 (d, J=2,2, 1H), 3,61 (d, J=14,4, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33 2-(S)-(3.5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina

Fase A: 4-Benzi1-2-('Ss)-hidroxi-3-('R)-fenilmorfolina

Uma solução de 3,72 g (13,9 mmol) de 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolina, preparado a partir de (R)-fenil-glicina como descrito no Exemplo 14, em 28 mL de CH2CI2 foi arrefecida num banho de -78°C sob uma atmosfera de N2 e foram adicionados 14 mL de uma solução 1,5M de DIBAL-H (21 mmol) em tolueno. Depois de agitar a solução resultante durante 0,5 hora, foi deixada aquecer para -50°C e mantida a esta temperatura durante 0,5 hora. A mistura de reacção foi temperada pela adição de 10 mL de tartarato de potássio e sódio aquoso. A mistura foi diluída com CH2C12 e as camadas foram separadas. A - 115 - camada aquosa foi extraída 3 vezes com CH2CI2 . As camadas CH2CI2 foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e filtradas. A concentração do filtrado forneceu 3,32 g (88%) de 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenilmorfolina adequada para utilização na fase seguinte. RMN (CDCI3): 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J=13Hz, 1H), 3,09 (d, J=6Hz, 1H), 3,69 (d, J=13Hz, 1H), 3,82 (td, J=10Hz e 2Hz, 1H), 3,91 (d, J=10Hz, 1H), 4,73 (t, J=6Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).

Fase B: 4-Benzil-2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)-benziloxi)-3-(RV fenilmorfolina A uma suspensão de 0,592 g (14,8 mmol) de NaH em 30 mL de THF seco a 0°C foram adicionados 3,32 g (12,3 mmol) de 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenilmorfolina preparado na Fase A. Depois de 15 minutos foram adicionados 0,915 g de iodeto tetrabutilamónio (2,47 mmol) e 2,4 mL (13 mmol) de brometo 3,5-bis(trifluorometil)benzilo. A mistura resulante foi agitada numa temperatura de banho de gelo durante 1 hora, depois foi deitada numa solução de NaHCC>3 saturada e foi extraída com acetato de etilo (EtOAc). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi cromatografado num sistema Waters Prep500 HPLC utilizando 50% EtOAc/Hexano para isolar 3,6 g (59%) de 4-Benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina. 'H RMN (CDCI3): 2,3 (td,J=l 1Hz e 3Hz, 1H), 2,71 (d, J=llHz, 1H), 2,9 (d, J=13Hz, 1H), 3,22 (d, J=7,3Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (d, J=13Hz, 1H), 4,82 (d, J=13Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).

Fase C: 2-( SV( 3.5-Bis(trifluorometilVbenziloxil-3-(RVfenilmorfolina - 116-

Uma solução de 3,6 g (7,27 mmol) de 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina em 100 mL de etanol e 5 mL de água, contendo 0,72 g de Pd/C a 10% foi hidrogenada num aparelho Parr durante 36 horas. O catalisador foi filtrado e lavado completamente com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada EtOAc foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando um gradiente de 10-60% EtOAc/hexano para isolar 2,05 g (70%) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina. ]H RMN (CDC13): 1,92 (br s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, J=llHz e 3Hz, 1H), 3,68 (d, J=7Hz, 1H), 3,81 (td, J=llHz e 3Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, J=7Hz), 4,5 (d, J=7Hz), 4,5 (d, J=13Hz, 1H), 4,85 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 34 4-(3-(1,2,4-Triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina O composto em título foi preparado pelo processo do exemplo 17, Fase B empregando o produto do Exemplo 33, Fase C como material de partida. 'H RMN (CDCI3): 1,75 (br s, 1H), 2,61 (td, J= 12Hz e 2Hz, 1H), 2,83 (d, J=12Hz, 1H), 3,33 (d, J=7Hz, 1H), 3,48 (d, J=15Hz, 1H), 3,78 (d, J=15Hz, 1H), 3,85(m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J=13Hz, 1H), 4,49 (t, J=7Hz, 1H),4,81 (d, J=13Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). - 117 - EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35 4-(3-(5-Oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometiI)- benziloxi)-3-(R)-fenilmorfoIina O composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 18, Fases B & C empregando o produto do Exemplo 33, Fase C como material de partida. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 36 4-(2-(ImidazoIo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)- fenilmorfolina

Uma solução de 101 mg (0,25 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina (Exemplo 15), 98 mg (1,0 mmol) de imidazol-2-carboxaldeído, e 5 gotas de ácido acético glacial em 3 mL de metanol foi tratado com 1,5 ml de solução cianoborohidreto de sódio a 1M em THF. Depois de 16 horas, a reacção foi temperada com 5 ml de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e foi dividida entre 40 ml de acetato de etilo e 20 ml de água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. A cormatografía flash em 8 g de gel de sílica utilizando 50:1:0,1 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio como eluente produziu 54 mg (44% rendimento) do composto em título como um sólido branco. 'H RMN (CDCI3): 2,60 (dt, J= 3,2Hz e 12,4Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,4Hz, 1H), 3,28 (d, J=14,4Hz, 1H), 3,59 (d, J=2,8Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2,0, 11,6Hz, 1H), 3,84 (d, J=14,4Hz, 1H), 3,94 (app s, 2H), 4,14 (dt, J=2,0, 12,0Hz, 1H), 4,43 (d, J=13,6Hz, 1H),4,71 (d, J=2,8Hz, 1H), 4,78 (d, J=13,6Hz, 1H), 6,99 (app s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H). - 118-

Espectro de massa (FAB): m/z 486 (100%, M+H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 37 4-(2-(Imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziIoxi)-3-(R)- fenilmorfolina O composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 36, empregando materiais de partida apropriados. 'H RMN (CDC13): 2,53 (td, J= 11Hz e 3Hz, 1H), 2,74 (d, J=12Hz, 1H), 3,23 (d, J=7Hz, 1H), 3,23 (d, J=7Hz, 1H), 3,32 (d, J=15Hz, 1H), 3,66 (d, J=15Hz, 1H), 3,77 (td, J=llHz e 2Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J=13Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 38 4-(5-(ImidazoIo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)- fenilmorfolina O composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 36, empregando materiais de partida apropriados. ‘H RMN (CDC13): 2,47 (td, J= 12Hz e 3Hz, 1H), 2,83 (d, J=12Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J=14Hz, 1H), 3,79 (td, J=12Hz e 2Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J=13Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). - 119 - EXEMPLO DE REFERÊNCIA 39 4-(Aminocarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)- fenilmorfolina 0 composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 15, empregando materiais de partida apropriados. 'H RMN (CDC13): 2,54 (td, J= 11Hz e 2Hz, 1H), 2,64 (d, J=17Hz, 1H), 2,93 (d, J=12Hz, 1H), 3,14 (d, J=17Hz, 1H), 3,27 (d, J=7Hz, 1H), 3,83 (td, J= 11Hz e 2Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J=13Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H). EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 40-43 4-(3-( 1,2,4 - Triazolo)metil) - 2 - ( 3 -(terc-butil)- 5 -metilbenziloxi)-3-fenilmorfolina, 4-(3-(5 - Oxo - 1H,4H - l,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metilbenziloxi)-3-feniImorfolina, 4-( 2-(Imidazolo)metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benziloxi)-3-fenilmorfoIina, 4-(4-(Imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benziloxi)-3-fenil-morfolina

Os compostos em título são preparados cada um pelos processos dos Exemplos 15, 17 & 18, empregando apropriadamente materiais de partida e reagentes. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 44 2-(Sl-(3,5-DicIorobenziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina - 120 -

Fase A: Álcool 3.5-Diclorobenzílico. éster trifluorometanossulfonato.

Uma solução de 6,09 g (34,4 mmol) de álcool 3,5-diclorobenzílico e 8,48 g (41,3 mmol) de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina em 280 mL de tetracloreto de carbono seco sob uma atmosfera de azoto foi tratada com 5,95 mL (35,4 mmol) de anidrido trifluorometanossulfónico à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco logo depois da adição do anidrido. Depois de 90 minutos, a pasta foi filtrada sob azoto com um filtro Schlenk, e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo, que era um óleo de duas fases, foi dissolvido sob azoto em 60 mL de tolueno seco. A solução resultante foi utilizada imediatamente na Fase B seguinte.

Fase B: 4-Benzil-2-(S)-(3.5-diclorobenziloxi)-3-ÍS)-fenilmorfolina

Uma solução de 5,11 g (19,1 mmol) de N-benzil-3-(S)-fenil-morfolina-2-ona (do Exemplo 14) em 100 mL de THF seco foi arrefecida para -75°C sob azoto e foi tratada gota a gota com 20,5 mL (20,5 mmol) de uma solução de tri(sec-butil)borohidreto de lítio (L-Selectride ®) a 1M em THF. Depois da agitação da solução a -75°C durante 30 minutos, foi adicionada por cânula uma solução de álcool 3,5-diclorobenzílico, éster trifluorometanossulfonato em tolueno (do Exemplo 44, Fase A) de maneira que a temperatura interna fosse mantida abaixo de -60°C. A solução resultante foi agitada entre -38°C e 50°C durante 9 horas, e foi então tratada com 14 mL de amoníaco aquoso e armazenada a -20°C durante 12 horas. A solução foi então deitada numa mistura de 50 mL de acetato de etilo e 100 mL de água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de acetato de etilo, cada extracto foi lavado com salmoura, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em - 121 - 235 g de sílica eluindo com 1,5L de 100:2 hexanos:acetato de etilo, depois 1,5L de 100:3 hexanos:acetato de etilo e depois 1,9L de 100:5 hexanos acetato de etilo para dar 4,4 g (54%) de um óleo, o qual por lH RMN é uma mistura 8:1 de morfolinas cis:trans.

Espectro de massa (FAB): m/Z 430, 428, 426 (M+H, ~60%), 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCH20, 75%), 222 (20%), 159 (45%). ’H RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ isómero (cis) maior: 2,32 (td, J= 12, 3,6, 1H), 2,84 (app t, J=13, 2H), 3,52 (d, J=2,6, 1H), 3,55 (dq, J=ll,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J=ll,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J=13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J= 1,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,53 (br d, 2H).

Fase C: 2-(S)-(3,5-diclorobenziloxiV3-(S)-fenilmorfolina

Uma solução de 0,33 g (0,77 mmol) de 4-benzil-2-(S)-(3,5-dicloro-benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 44, Fase B) e 0,22 g (1,54 mmol) de cloroformato de 1-cloroetilo em 4,5 mL de 1,2-dicloroetano foi colocada num frasco de pressão a qual foi reduzida num banho de óleo que foi aquecido para 110°C. Depois da agitação durante 60 horas a solução foi arrefecida e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 7 mL de metanol e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida e tratada com várias gotas de amoníaco aquoso concentrado e a solução foi concentrada. O resíduo foi em parte purificado por cromatografia flash em 67 g de sílica eluindo com 1,5L de 100:1 cloreto de metileno:metanol, e as fatias ricas foram purificadas por cromatografia flash em 32 g de sílica eluindo com 50:50 hexanos:acetato de etilo e depois 50:50:5 hexanos.acetato de etilo.metanol para dar 0,051 g (20%) de um óleo, o qual por 'H RMN era morfolina cis pura. - 122-

Espectro de massa (FAB): m/Z 468, 466, 464 (max 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%). 'H RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td, J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J=11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J=2,4, 1H), 4,37 (d, J=13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3, 1H), 4,67 (d, J=2,5, 1H), 6,72 (d, J= 1,8,2H), 7,14 (t, J= 1,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 45 2-(S)-(3,5-Diclorobenziloxi)-4-(3-(5-oxo-L2,4-triazolo)metil)-3-(S)- fenilmorfolina

Fase A: N-Metilcarboxi-2-cloroacetamidrazona.

Uma solução de 5,0 g (66,2 mmol) de cloroacetonitrilo em 35 mL de metanol seco foi arrefecida para 0°C e foi tratada com 0,105 g (1,9 mmol) de metóxido de sódio. O banho gelado foi removido e a mistura foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi então adicionado 0,110 mL (1,9 mmol) de ácido acético e depois 5,8 g (64,9 mmol) de hidrazinocarboxilato. Depois da agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a suspensão foi concentrada in vacuo e colocada numa linha de alto vácuo durante a noite, para dar 10,5 g (98%) de um pó amarelo, uma porção do qual foi empregue na Fase C seguinte.

Fase B: 4-('2-N-Metilcarboxi-acetamidrazono)-2-('SM3.5-diclorobenziloxiV 3-ÍSVfenilmorfolina.

Uma solução de 0,050 g (0,15 mmol) de 2-(S)-(3,5-diclorobenzil- - 123 - oxi)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 44, Fase C), 0,034 g (0,21 mmol) de N-metil-carboxi-2-cloro-acetamidrazona (da Fase A), e 0,044 mL (0,25 mmol) N,N-diisopropiletilamina em 1 mL de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi dividida entre 20 mL de cloreto de metileno e 10 mL de água. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e foi depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 35 g de sílica eluindo com 1L de 50:1: cloreto de metileno/metanol depois 500 mL de 25:2:0,05 cloreto de metileno:metanol:amoníaco aquoso para dar 70 mg (~100%) do produto como um sólido branco.

Espectro de massa (FAB): mJZ 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%). ]H RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 2,48 (td, J=3,5, 12,2, 1H), 2,53 (d, J=14,6, 1H), 2,90 (d, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,52 (d, J=2,8, 1H), 3,62 (dm, J=11,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J=2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J=13,5, 1H), 4,58 (d, J= 13,6), 4,60 (d, J=2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J= 1,9, 2H), 7,15 (t, J=1,9, 2H), 7,15 (t, J= 1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).

Fase C: 2-fSW3.5-diclorobenziloxn-4-f3-('5-oxo-L2,4-triazololmetil')-3- (SVfenilmorfolina.

Uma solução de 0,069 g (0,15 mmol) de 4-(2-(N-metil-carboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-diclorobenziloxi)-3-(S)-fenilmorfolina (da Fase B) em 6 mL de xilenos foi aquecida ao refluxo durante 2 horas.A solução foi arrefecida e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 35 g de gel de sílica eluindo com 500 mL de 50:1:0,1 cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso depois 500 mL de 20:1:0,1 cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso para dar 56 mg (88%) do produto como um - 124 -

\

pó branco.

Espectro de massa (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%), 435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%). 'H RMN (CDC13j 400MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=ll,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J=ll,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3, 1H), 3,54 (d, J=2,6, 1H), 3,63 (dd, J=ll,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J=14,6, 1H), 4,16 (t, J=11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J=13,6), 4,58 (d, J= 2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J= 1,8, 2H), 7,07 (t, J= 1,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 46 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometillbenziloxi)-4-(metoxi-carbonil-inetil)-3-(Sl- fenilmorfolina

Uma solução de 300 mg (0,74 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolina (do Exemplo 15, Fase C) e 0,35 mL (2,0 mmol) de DIEA em 5 mL de acetonitrilo foi tratada com 0,19 mL (2,0 mmol) de bromoacetato de metilo e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução foi então concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre 30 mL de éter e 15 mL de KHS04 a 0,5N. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 10 mL de salmoura e foi seca sobre sulfato e magnésio. Seguindo a filtração, a fase orgânica foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em 20 g de sílica eluindo com 80:20 hexanos:éter para dar 351 mg (99%) do produto. [a]D= +147,3° (c= 1,6, CHC13).

Espectro de massa (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%). ’Η RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 3,02 (br d, 2H), 3,13 (d, J=16,9, 1H), 3,36 (d, J=16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J=11,7, 2,2, 1H), 4,03 (br s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,44 (d, J=13,3, 1H), 4,68 (d, J= 2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).

Análise Calculada para: C22H2iF6N04: C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88 Encontrado: C, 55,09; H, 2,83; N, 2,83; F, 24,05 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 47 2-(S)-(3.5-Bis(trifluorometiDbenziloxO-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfoliiia

Uma solução de 0,016 g (0,034 mmol) de 2-(S)-(3,5-Bis(trifluoro-metil)benziloxi)-4-(metoxi-carbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 46) em 2 mL de THF e 0,5 mL de água foi tratada com 0,027 mL (0,067mmol) de hidróxido de sódio aquoso a 2,5N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi tratada com 2 gotas de HC1 aquoso a 2N e 3 mL de água e a solução foi extraída com 15 mL de 1:1 hexanos:acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em 13 g de sílica eluindo com 250 mL de 100:3:0,1 cloreto de metileno:metanol:ácido acético depois com 100 mL de 50:2:0,1 cloreto de metileno:metanol:ácido acético para dar 0,014 g (90%) de um óleo.

Espectro de massa (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-C02, 10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%). 'H RMN (CDCI3, 400MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), - 126 -

3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,7 l(s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 48

Hidrocloreto de 2-(S)-(3,5-Bis(trífluorometil)benziloxi)-4-((2-aniinoetin-amino-carbonilmetill-3-(Sl-fenilmorfolina

Uma solução de 54 mg (0,11 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 46) e 0,15 mL de etilenodiamina (2,3 mmol) em 1 mL de metanol foi agitada a 55°C durante 48 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em 16 g de sílica eluindo com 500 mL de 50:4:0,1 cloreto de metileno:metanol:amoníaco aquoso para fornecer 57 mg (100%) de um óleo. O óleo foi dissolvido em éter e foi tratado com éter saturado com HC1 gasoso. Depois da concentração in vacuo, foi obtido 58 mg (95%) de um óleo rígido.

Espectro de massa (FAB; base livre): m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%). ’Η RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 2,56 (d, J=15,5, 1H), 2,59 (td, J=12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J=6,5, 2H), 2,96 (d, J=ll,8, 1H), 3,21 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J=2,6, 1H), 3,67 (app dt, J=14,4, ~2, 1H), 4,18 (td, J=ll,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J=13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,7,1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 49

Hidrocloreto de 2-(Sl-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxil-4-((3-amino-propil)-amino-carbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolina - 127 -

Uma solução de 59 mg (0,12 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolina (do Exemplo 46) e 0,21 mL de 1,3-propilenodiamina (2,5 mmol) em 1 mL de metanol foi agitado a 55°C durante 72 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em 16 g de sílica eluindo com 500 mL de 10:1:0.05 cloreto de metileno:metanol:amoníaco aquoso para fornecer 56 mg (88%) de um óleo. O óleo foi dissolvido em cloreto de metileno e foi tratado com cloreto de metileno saturado com HC1 gasoso. Depois da concentração in vacuo. foi obtida uma pasta branca.

Espectro de massa (FAB; base livre): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%). 'H RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 1,64 (penteto, J=6,6, 2H), 2,53 (d, J= 15,5, 1H), 2,58 (td, J=12,0, 3,6, 1H), 2,73 (t, J=6,5, 2H), 2,92 (d, J=11,8, 1H), 3,19 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J=2,6, 1H), 3,65 (app dt, J=14,4, ~2, 1H), 4,16 (td, J=ll,8, 2,6, 1H), 4,41 (d, J=13,5, 1H), 4,68 (d, J=2,7, 1H), 7,49 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,70(s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 50 4-BenziI-5-(S1.6-(R)-dimetil-3-(Sl-fenilmorfolina e 4-benzil-5-(RL6-(S')-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinona

A uma suspensão de 1,7 g (7,0 mmol) de N-benzil-(S)-fenilglicina (Exemplo 13) em 15 ml de cloreto de metileno a 0°C foi adicionado 6,9 ml (13,9 mmol) de trimetilalumínio (2,0 M em tolueno). Depois de uma hora a 0°C, 0,625 ml (7,0 mmol) de (+/-)-trans-2,3-epoxi butano (dissolvido em 2,0 ml de cloreto de metileno) foi adicionado gota a gota e depois foi deixado com agitação a 22°C - 128 - durante 16 horas. A reacção foi então transferida para outro frasco contendo 30 ml de 1.1 hexano : cloreto de metileno e 30 ml de tartrato de sódio e potássio a 1M e foi agitada a 22°C durante 2 horas. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 25 ml de solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e concentradas in vácuo. O álcool bruto foi dissolvido em 25 ml de tolueno, tratado com 93 mg (0,49 mmol) de ácido p-toluenossulfónico e aquecido a 50°C durante 20 horas. A reacção foi então arrefecida e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 15 ml e éter dietílico e 10 ml de bicarbonato de sódio saturado. As camadas forma separaads com água (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 25 ml de solução de cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. Cromatografia flash em 145 g de gel de sílica utilizando 1:4 v/v acetato de etilo/hexano como eluente conseguiu 567 mg da lactona de Rf elevado (isómero A) e 388 mg da lactona de Rf baixo (Isómero B). 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ Isómero A: 1,04 (d, 3H, J=8,0Hz), 1,24 (d, 3H, J= 8,0Hz), 2,92 (br qd, 1H), 3,41 (d, 1H, J=16,0Hz), 3,62 (d, 1H, J=16,0Hz), 4,38 (s, 1H), 4,96 (br qd, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H);

Isómero B: 1,04 (d, 3H, J=10,0Hz), 1,39 (d, 3H, J= 10,0Hz),3,06 (br qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J=16,0Hz), 3,81 (d, 1H, J=16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (br qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).

Espectro de massa (FAB): m/z Isómero A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%);

Isómero B: 296 (M+H, 100%), 294 (50%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 51 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-í5-(R),6-(S)-dimetil|-3-(S)- - 129 - fenilmorfolinona

Fase A: 4-benzil-2-(R)-(3,5-bis(trifluorometilVbenziloxi)-r5-(S16-(R) ou 5- (R) -,6-(S)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinona

De acordo com o processo no Exemplo 15, Fase B, 251 mg (0,85 mmol) de Isómero A do Exemplo 50 (4-benzil-[5-(S),6(R)- ou 5-(R)-6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona) forneceu 238 mg (53%) do produto como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,03 (d, 3H, J=6,7Hz), 1,13 (d, 3H, J=6,6Hz), 2,61 (qd, 1H, J=2,2 & 6,6Hz), 3,26 (d, 1H, J=13,9Hz), 3,35 (d, 1H, J=13,9Hz), 3,63 (d, 1H, J=7,6Hz), 4,01 (qd, 1H, J= 2,3 & 6,6Hz), 4,44 (d, 1H, J= 13,1Hz), 4,53 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 4,71 (s, 1H), 4,85 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 7,20-7,35 (m, 9H) 7,46-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Espectro de massa (FAB): m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).

Fase B: 2-(R)-(3.5-bis(trifluorometilVbenziloxi)-r5-(S).6-(Rl ou 5-Π0.6- fS)-dimetil1-3-(S)-fenilmorfolinona

De acordo com o processo no Exemplo 15, Fase C, 260 mg do material de partida da Fase A [derivada do Isómero A do Exemplo 50 (4-benzil-2-(R)-(3,5-bis-trifluorometil)benziloxi)-[5-(S),6(R)- ou 5-(R)-6-(S)-dimetil]-3- (S) -fenilmorfolinona) forneceu 122 mg (57%) do produto como um óleo. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,19 (d, 3H, J=6,5Hz), 1,27 (d, 3H, J=6,7Hz), 2,97 (qd, 1H, J=2,9 & 6,9Hz), 3,96 (d, 1H, J=7,7Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J=7,7Hz), 4,50 (d, 1H, J=13,3Hz), 4,88 (d, 1H, J= 13,2Hz), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H). - 130 -

Espectro de massa (FAB): m/z 434 (M+H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 52 2-(SH3,5-bis(trifluorometir)benziloxiH5-(R),6-(S) ou 5-(S),6(R)-dimetil|-3-(S)-fenilmorfolinona

Fase A: 4-benzil-2-('S)-(3.5-bis(trifluorometiD-benziloxi)-f5-rR).6-(S>) ou 5- (S),6(R)-dimetiH-3-(Syfenilmorfolinona

De acordo com o processo no Exemplo 15, Fase B, 449 mg (1,52 mmol) de Isómero B do Exemplo 50 (4-benzil-[5-(R),6(S)- ou 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona) forneceu 400 mg (51%) do produto como um óleo. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (d, 3H, J=6,8Hz), 1,37 (d, 3H, J=6,6Hz), 2,86-2,89 (br qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J=15,0Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,02 (br qd, 1H), 4,45 (d, 1H, J=13,6Hz), 4,81 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J= 13,5Hz), 7,17-7,83 (m, 13H).

Fase B: 2-('Syr3.5-bis('trífluorometin-benziloxi)-r5-(S1.6-(R) ou 5-fl0.6(SV dimetill-3-rSVfenilmorfolinona

De acordo com o processo no Exemplo 15, Fase C, 400 mg de material de partida da Fase A [derivado do Isómero B do Exemplo 50 (4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-[5-(R),6(S)- ou 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona)] forneceu 230 mg (69%) do produto como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,08 (d, 3H, J=6,7Hz), 1,38 (d, 3H, J=7,0Hz), - 131 - 3,41-3,45 (br qd, 1H), 3,85-3,89 (br qd, 1H), 4,16 (d, 1H, J=2,9Hz), 4,49 (d, 1H, J=13,6Hz), 4,71 (qd, 1H, J= 2,9Hz), 4,82 (d, 1H, J= 13,6Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Espectro de massa (FAB): m/z 434 (M+H, 35%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 53 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometiI)benziloxi)-4-(3-(1.2,4-triazoIo)-metiD-[5-(S),6-(R) ou 5-(R),6(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona

Uma mistura de 62 mg (0,14 mmol) de 2-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-[5-(S),6(R)- ou 5-(R)-6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (do Exemplo 51, Fase B), 62 mg (0,45 mmol) de carbonato de potássio anidro e 26 mg (0,19 mmol) de N-formil-2-cloroacetamidrazona (do Exemplo 17, Fase A) em 2,0 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi aquecida a 60°C durante 2 horas e depois a 118°C durante 1,5 horas. A mistura foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi temperada com 5 ml de água e foi diluída com 15 ml de acetato de etilo. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com acetato de etilo (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 ml de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. Cromatografia flash em 42 g de sílica utilizando 95:5 v/v cloretode metileno/metanol como eluente conseguiu 42 mg (57%) de um óelo transparente. ]H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,13 (d, 3H, J=6,5Hz), 1,19 (d, 3H, J=6,5Hz), 2,65 (qd, 1H, J= 1,9 & 6,5Hz), 3,58 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 7,7Hz), 3,75 (d, 1H, J=15,4Hz), 4,06 (qd, 1H, J=2,2 & 6,6Hz), 4,45 (d, 1H, J= 13,2Hz), 4,54 (d, 1H, J= 7,7Hz), 4,84 (d, J=13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 - 132 - (s, 1H).

Espectro de massa (FAB): mJz 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 54 2-fR)-(3-,5-bis(trifluorometiDbenziloxi)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metiD-[5-(S).6-(R) ou 5-(R),6(S)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinona

Uma solução de 96 mg (0,22 mmol) de 2-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-[5-(S),6(R)- ou 5-(R)-6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (do exemplo 51, Fase B), 92 mg (0,66 mmol) de carbonato de potássio e 48 mg (0,29 mmol) de N-metilcarboxi-2-cloroacetamidrazona (do Exemplo 18, Fase A) em 4 ml de DMF foi aquecida a 60°C durante 1,5 hora e a 120°C durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi dividida entre 15 mL de água e 25 mL de acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com 3x10 mL de acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia flash em 42 g de gel de sílica utilizando 2 L de 98:2 v/v cloreto de metileno/metanol como eluente e as fatias ricas foram purificadas sob as mesmas condições para dar 38 mg (33%) de um oleo transparente. *H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,09 (d, 3H, J=6,5Hz), 1,20 (d, 3H, J=6,6Hz), 2,64 (qd, 1H, J= 2,4 & 6,6Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J= 2,4 & 6,6Hz), 4,41 (d, 1H, J=13,2Hz), 4,57 (qd, 1H, J-7,7Hz), 4,82 (d, 1H, J= 13,2Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J=5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).

Espectro de massa (FAB): m/z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%). - 133 - EXEMPLO DE REFERÊNCIA 55 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometir)benziloxi)-4-(3-(L2,4-triazolo)-metilH5-(R),6-(S) ou 5-(S),6(R)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolinona

De acordo com o processo no Exemplo 53, 75 mg (0,17 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-[5-(R),6(S)- ou 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinona (do exemplo 52, Fase B) forneceu, depois da cromatografia flash em 73 mg de gel de sílica utilizando 98.2 v/v cloreto de metileno/metanol como eluente, 46 mg (52%) de um óleo amarelo. ’H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,04 (d, 3H, J=6,6Hz), 1,46 (d, 3H, J=6,7Hz), 3,05-3,08 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J=13,2Hz), 4,69 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J= 13,5Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).

Espectro de massa (FAB): m/z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 56 2-(Sl-(3.5-bis(trifluorometi0benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2.,4-triazolo)-nietil)-f5- (R) ,6-(S) ou 5-(SL6(R)-dimetill-3-(S)-fenilmorfolínona

De acordo com o processo no Exemplo 54, 86 mg (0,2 mmol) de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-[5-(R),6(S)- ou 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3- (S) -fenilmorfolinona (do exemplo 47, Fase B) forneceu, depois da cromatografia flash em 73 mg de gel de sílica utilizando 95:5 v/v cloreto de metileno/metanol como eluente, 32 mg (30%) de um óleo amarelo. - 134- 'H RMN (400 ΜΗζ, CDC13): δ 1,03 (d, 3Η, J=6,7Hz), 1,40 (d, 3H, J=6,8Hz), 3,00 (qd, 1H, J= 3,8 & 6,8Hz), 3,44 (d, 1H, J=16,l Hz), 3,63 (d, 1H, J= 16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J= 3,3Hz), 3,95 (qd, 1H, J=3,7 & 6,7Hz), 4,43 (d, 1H, J=13,5Hz), 4,73 (d, 1H, J= 3,3Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,6Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).

Espectro de massa (FAB): m/z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 57 2-(S)-(3<5-bis(trifluorometil)benziloxi)-4-(2-(l-(4-benzin-piperidino)etil)-3- (SVfenilmorfolina A uma solução de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolinona (50 mg, 0,12 mmol) e hidrocloreto de 4-benzil-l-(2-cloroetil)piperidina (50 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo (0,5 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,065 mL, 0,36 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 60 horas, TLC (5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc) indicou que a reacção só estava parcialmente completa. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e foi lavada com água, depois salmoura, foi seca sobre sulfato de sódio e evaporou. Prep TLC (5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc) produziu 36 mg (50%) do composto em título como um óleo. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,65 (2m, 4H), 1,65-2,05 (m, 3H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m e d, J= 7Hz, 3H), 2,55 (br t, J= 11Hz, 1H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J=llHz, 1H), 3,50 (d, J=2,5Hz, 1H), 3,66 (dd, J=2e 11Hz, 1H), 4,15 (dt, J= 2 e 12Hz, 1H), 4,38 e 4,75 (AB q, J=13Hz, 2H), 4,61(d, J=2,5Hz, 1H), 7,06 (d, J=7Hz, 2H), 7,15 (t, J=7Hz, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m,4H), 7,75 (s, 1H). - 135 - EXEMPLO DE REFERÊNCIA 58 (S)-(4-fluorofeniQglicina Via Síntese Quirai

Fase A: 3-(4-Fluorofenil)aceti1-4-(S)-benzil-2-oxazolidinona

Um frasco de três gargalos de 1L seco num forno, equipado com um septo, entrada de azoto, termómetro, e uma barra de agitação magnética, foi limpo com azoto e carregado com uma solução de 5,09 g (33,0 mmol) de ácido 4-fluorofenilacético em 100 mL de éter anidro. A solução foi arrefecida para -10°C e tratada com 5,60 mL (40,0 mmol) de trietilamina seguida de 4,30 mL (35,0 mmol) de cloreto de trimetilacetilo. Formou-se imediatamente um precipitado branco. A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 40 minutos, depois foi arrefecida para -78°C.

Um frasco de fundo redondo de 250 ml seco no forno, equipado com um septo e uma barra de agitação magnética, foi limpo com azoto e carregado com uma solução de 5,31 g (30,0 mmol) de 4-(S)-benzil-2-oxazolidinona em 40 mL de THF seco. A solução foi agitada num banho de gelo seco/acetona durante 10 minutos, depois 18,8 mL de solução n-butillítio a 1,6M em hexanos foi lentamente adicionada. Depois de 10 minutos, a solução de oxazolidinona litiada foi adicionada, via cânula, à mistura ao frasco de três gargalos. O banho de arrefecimento foi removido da mistura resultante e a temperatura foi deixada elevar-se até 0°C. A reacção foi temperada com 100 mL de solução aquosa, saturada de cloreto de amónio, transferida para um frasco de 1L, e o éter e THF foram removidos in vacuo. A mistura concentrada foi dividida entre 300 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 200 mL de solução de ácido - 136 - clorídrico a 2N, 300 mL de solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Cromatografia flash em 400 g de gel de sílica utilizando 3.2 v/v hexanos/éter como eluente conseguiu 8,95 g de um óleo que solidificou lentamente ao repousar. A recristalização a partir de 10:1 hexanos/éter produziu 7,89 g (83%) do composto em título como um sólido branco, p.f. 64-66°C.

Espectro de massa (FAB): m/z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%). !H RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 2,76 (dd, 1H, J=13,2, 9,2), 3,26 (dd, J=13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).

Análise Calculada para: Ci8Hi6FN03: C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06 Encontrado: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08

Fase B: 3-f(S)-Azido-(4-fluorofenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinona

Um frasco de três gargalos de 1L seco em forno, equipado com um septo, entrada de azoto, termómetro, e uma barra de agitação magnética, foi limpo com azoto e carregado com uma solução de 58,0 mL de solução bis(trimetilsilil)ameto de potássio a 1M em tolueno e 85 mL de THF e foi arrefecida para -78°C. Um frasco de fundo redondo de 250 ml seco no forno, equipado com um septo e uma barra de agitação magnética, foi limpo com azoto e carregado com uma solução de 7,20 g (23,0 mmol) de 3-(4-fluorofenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinona (do Exemplo 58, Fase A) em 40 mL de THF. A solução de acil oxazolidinona foi agitada num banho de glo seco/acetona durante 10 minutos, depois foi transferida, via cânula, para a solução bis(trimetilsilil)ameto de potássio a uma tal velocidade que a temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de -70°C. O frasco de acil oxazolidinona foi enxaguado com 15 mL de THF e a enxaguadela foi adicionada, via cânula, à mistura de reacção e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Um frasco de 250 mL de fundo redondo seco no forno, equipado com um septo e - 137 - uma barra de agitação magnética, foi limpo com azoto e carregado com uma solução de 10,89 g (35,0 mmol) de azida de 2,4,6-triisopropilfenilsulfonilo em 40 mL de THF. A solução de azida foi agitada num banho de gelo seco/acetona durante 10 minutos, depois foi transferida, via cânula, para a mistura de reacção a uma tal velocidade que a temperatura interna da mistura foi mantida abaixo dos -70°C. Depois de 2 minutos, a reacção foi temperada com 6,0 mL de ácido acético glacial, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção temperada foi dividida entre 300 mL de acetato de etilo e 300 mL de solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio a 50%. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 500 g de gel de sílica utilizando 2,1 v/v hexanos/cloreto de metileno como eluente produziu 5,45 g (67%) do composto em título como um óleo. IR Spectro (neat , cm'1): 2104, 1781, 1702. RMN (CDC13, 400MHz, ppm): δ 2,86 (dd, 1H, J=13,2, 9,6), 3,40 (dd, J=13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H). Análise Calculada para: C18H15FN4O3: C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36 Encontrado: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80; F, 5,34

Fase C: Acido (S)-Azido-f4-fluorofenil)acético

Uma solução de 5,40 g (15,2 mmol) de 3-((S)-azido-(4-fluorofenil))acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinona (do Exemplo 58, Fase B) em 200 mL de 3:1 v/v THF/água foi agitada num banho de gelo durante 10 minutos. 1,28 g (30,4 mmol) de monohidrato de hidróxido de lítio foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada fria durante 30 minutos. A mistura de reacção foi dividida entre 100 mL de cloreto de metileno e 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a25% e as camadas foram separadas. A - 138 - camada aquosa foi lavada com 2 x 100 mL de cloreto de metileno e foi acidificada para pH 2 com solução aquosa de ácido clorídrico a 2N. A mistura resultante foi extraída com 2 x 100 mL de acetato de etilo; os extractos foram combinados, lavados com 50 mL de solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para se produzir 2,30 g (77%) do composto em título como um óleo que foi utilizado na Fase seguinte sem purificação adicional. IV Spectro (neat , cm'1): 2111, 1724. !H RMN (CDCI3, 400MHz, ppm): δ 5,06 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).

Fase D. (S)-(4-FluorofeniQglicina

Uma mistura de 2,30 g (11,8 mmol) de ácido (S)-azido-(4-fluorofenil)acético (do Exemplo 58, Fase C), 250 mg catalisador paládio sobre carvão a 10% em 160 mL de 3:1 v/v água/ácido acético foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o frasco e o bolo do filtro foram bem enxaguados com ~1L de 3:1 v/v água/ácido acético. O filtrado foi concentrado in vacuo até cerca de 50 mL de volume. 300 mL de tolueno foram adicionados e a mistura foi concentrada para produzir um sólido. O sólido foi suspenso em 1:1 v/v metanol/éter, filtrado e seco para se produzir 1,99 g (100%) do composto em título. !H RMN (400 MHz, D20 + NaOD): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (app t, 2H, J=8,8), 7,01 (app t, 2H, J=5,6).

Via Resolução:

Fase A’: Cloreto 4-Fluorofenilacetilo

Uma solução de 150 g (0,974 mol) de ácido 4-fluorofenilacético e 1 - 139 -

mL de Ν,Ν-dimetilformamida em 500 mL de tolueno a 40°C foi tratada com 20 mL de cloreto de tionilo e aquecida até 40°C. 61,2 mL adicionais de cloreto de tionilo foram adicionados gota a gota durante 1,5 horas. Depois da adição, a solução foi aquecida a 50°C durante 1 hora, o solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi destilado a pressão reduzida (1,5 mmHg) para se conseguir 150,4 g (89,5%) do composto em título, p.f. = 68-70°C

Fase B’: 2-bromo-2-('4-fluoro)feni1acetato de metilo

Uma mistura de 150,4 g (0,872 mol) de cloreto de 4-fluoro-fenilacetilo (do Exemplo 58; Fase A’) e 174,5 g (1,09 mol) de bromo foi irradiado a 40-50°C com uma lâmpada de quartzo durante 5 horas. A mistura de reacção foi adicionada gota a gota a 400 mL de metanol e a solução foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi destilado a pressão reduzida (1,5 mmHg) para se conseguir 198,5 g (92%) do composto em título, p.f. = 106-110°C.

Fase C’: Metilo (±V(4-fluorofeni1)glicina

Uma solução de 24,7 g (0,1 mol) de 2-bromo-2-(4-f1uoro)-fenilacetato de metilo (do Exemplo 58, Fase B’) e 2,28 g (0,01 mol) de cloreto benzil trietilamónio em 25 mL de metanol foi tratada com 6,8 g (0,105 mol) de azeto de sódio e a mistura resultante foi agitada 20 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada; o filtrado foi diluído com 50 mL de metanol e hidrogenada na presença de 0,5 g de Pd/C a 10% a 50 psi durante 1 hora. A solução foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dividido entre solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada aquosa de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para conseguir 9,8 g do - 140 - composto em título como um óleo.

Fase D’: (S)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo

Uma solução de 58,4 g de (±)-4-fluorofenilglicinato de metilo (do Exemplo 58, Fase C’) em 100 mL de 7.1 v/v etanol/água foi misturada com uma solução de 28,6 g (0,0799 mol) de ácido 0,0’-(+)-dibenzoiltartárico ((+)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) em 110 mL de 7:1 v/v etanohágua e a solução resultante foi deixada envelhecer à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo (220 ml9 depois da cristalização estar completa e a mistura resultante foi arrefecida para -20°C e foi filtrada para se conseguir 32,4 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo, sal (+)-DBT (ee = 93,2%). Os licores mãe foram concentrados in vacuo e a base livre foi libertada dividindo entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de sódio. Uma solução de base livre , assim obtida, em 110 mL de 7:1 v/v etanol/água foi misturada com uma solução de 28,6 g (0,0799 mol) de ácido 0,0’-(-)-dibenzoiltartáríco ((-)-DBT (28,6g, 0,0799 mol) em 110 mL de 7.1 v/v etanol:água e a solução resultante foi deixada envelhecer à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo (220 ml) depois da cristalização estar completa e a mistura resultante foi arrefecida para -20°C e foi filtrada para se conseguir 47,0 g de (R)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo, sal (-)-DBT (ee = 75,8%). Reciclando os licores mãe e a adição de (+)-DBT deu uma segunda colheita de 7,4 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT (ee = 96,4%). As duas colheitas de (S) éster amino (39,8 g) foram combinadas em 200 mL de 7:1 v/v etanol/água, aquecidas durante 30 minutos e arrefecidas até à temperatura ambiente. A adição de acetato de etilo, arrefecimento, e filtração produziram 31,7 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT (ee > 98%). Excessos enanteoméricos foram determinados por HPLC quiral (Crownpak CR(+) 5% MeOH em HCL04 aq. pH 2 l,5ml/min 40°C 200 nm).

Uma mistura de 17,5 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT - 141 - e 32 ml de HC1 a 5,5 N (32 ml) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em 40 mL de água. A solução aquosa foi lavada 3 x 30 mL de acetato de etilo e as camadas foram separadas. O pH da camada aquosa foi ajustado para 7 utilizando hidróxido de amónio e o precipitado sólido foi filtrado para se conseguir 7,4 g do composto em título (ee = 98,8%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 59 3-(S)-f4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinona

Fase A: N-Benzil (S)-(4-Fluorofenil)glicina

Uma solução de 1,87 g (11,05 mmol) de (S)-(4-fIuorofenil)-glicina (do Exemplo 58) e 1,12 mL (11,1 mmol) de benzaldeído em 11,1 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio e 11 mL de metanol a 0°C foi tratada com 165 mg (4,4 mmol) de borohidreto de sódio. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Segundas porções de benzaldeído (1,12 mL (11,1 mmol)) e borohidreto de sódio 165 mg (4,4 mmol) foram adicionadas à mistura de reacção e a agitação continuou durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi dividida entre 100 mL de éter e 50 mL de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi separada e filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. O filtrado foi acidificado para pH 5 com solução aquosa de ácido clorídrico a 2N e o sólido que precipitou foi filtrado, bem enxaguado com água, depois com éter, e foi seco para se conseguir 1,95 g do composto em título. *H RMN (400 MHz, D20 + NaOD): Ô 3,33 (AB q, 2H, J=8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H). - 142 - - 142 - Fase B: 3-ÍS)-(4-Fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinona

Uma mistura de 1,95 g (7,5 mmol) de N-benzil (S)-(4-fluorofenil)-glicina, 3,90 mL (22,5 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina, 6,50 mL (75,0 mmol) de 1,2-dibromoetano e 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada a 100°C durante 20 horas (dissolução de todos os sólidos ocorreu ao aquecer). A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre 250 mL de éter e 100 mL de solução de hidrogeno sulfato de potássio a 0,5 N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de solução saturada aquosa se bicarbonato de sódio, 3 x 150 mL de água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 125 g de gel de sílica utilizando 3.1 v/v hexanos/éter como o eluente produziu 1,58 g (74%) do composto em título como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDC13): δ 2,65 (dt, 1H, J=3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J= 13,6), 3,76 (d, 1H, J=13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J= 13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J=2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 60 2-(Sl-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxil-3-(Sl-(4-fluorofenil)-4- benzilmorfolina O composto em título foi preparado com 72% rendimento a partir de 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 59) utilizando processos análogos aos do Exemplo 15, Fases A e B. 'H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (dt, 1H, J=3,6, 11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3.55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J= 13,4), 4,14 (dt, 1H, J=2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, - 143 - J= 13,6), 4,66 (d, 1H, J= 2,8), 4,79 (d, 1H, J—13,4), 7,00-7,70 (12H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 61 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometir)benzHoxi)-3-(S)-(4-fluorofeni0morfolina O composto em título foi preparado com 70% rendimento a partir de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorofenil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzilmorfolina (do Exemplo 60) utilizando um processo análogo ao do Exemplo 15, Fase C. Espectro de Massa (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%). 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,80 (br s, 1H), 3,11 (app dd, 1H, J=2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J= 3,6, 12,4), 3,65 (app dd, 1H, J=3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J= 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J= 2,2), 4,53 (d, 1H, J=13,6), 7,71 (d, 1H, J=2,2), 4,83 (d, 1H, J=13,6), 7,04 (t, 2H, J=7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 62 2-(S)-(3.5-bis(trifluorometiDbenziloxD-3-(SW4-fluorofeniD-4-(3-(5-oxo- lH.4H-1.2,4-(triazolo)metilmorfolina O composto em título foi preparado com 69% rendimento a partir de 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina (do Exemplo 61) utilizando um processo análogo ao do Exemplo 18. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 2,55 (dt, 1H, J=3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H, J= 11,6), 2,93 (d, 1H, J= 14,4), 3,57 (d, 1H, J=2,8), 3,59 (d, 1H, J= 14,4), 3,67-3,70 (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J=2,4, 11,6), 4,48 (d, 1H, J=13,6), 4,65 (d, 1H, J=2,8), 4,84 (d, 1H, J=13,6), 7,07 (t, 2H, J=8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).

Análise calculada para C22H19F7N4O3: - 144-

C, 50,78; Η, 3,68; N, 10,77; F, 25,55 Encontrado: C, 50,89; H, 3,76; N, 10,62; F, 25,56 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 63 2-(S)-(3,5-bis(trífluorometil)benziloxh-4-(T3-DÍridH)metil_carbonil)-3(Rl- fenilmorfolina

Uma solução de 55 mg (0,315 mmol) de ácido 4-piridilacético em 1 mL de CH2CI2, contendo 0,079 mL (0,715 mmol) de N-metilmorfolina, 53 mg (0,37 mmol) de HOBt e 73 mg (0,37 mmol) de EDC foi agitado durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução de 2(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina (do Exemplo 33) em 1 mL de CH2C12. Depois da agitação a mistura durante 2 horas, foi dividida entre água e CH2C12. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e foi seca filtrando através de Na2S04. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando 70% EtOAc/hexano para fornecer 152 mg (100% rendimento) do produto. 'H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95 & 4,4 (br s, 1H), 4,66 (d, J= 13Hz, 1H), 4,82 (d, J= 13Hz, 1H), 5,0 & 5,9 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 64 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-(4-metoxicarbonilpentil)-3-(R)- fenilmorfolina A uma solução de 0,259 g (0,64 mmol) de 2(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolina (do Exemplo 33) em 2 mL de DMF foram - 145- adicionados 0,16 g (0,77 mmol) de 6-bromohexanoato de metilo, 0,155 g (1,12 mmol) de K2C03 e 2 cristais de nBu4NI. A solução resultante foi aquecida num banho de 60°C durante 36 horas, ao mesmo tempo que uma tlc indicava que a reacção se encontrava incompleta. A temperatura do banho aumentou para 100°C. Depois de 3 horas a mistura de reacção arrefeceu e foi diluída com EtOAc. A solução EtOAc foi lavada com água (2 x), salmoura e foi seca sobre Na2S04. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cromatografado utilizando 30% EtOAc/hexano para isolar 220 mg (65%) do produto. *H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J=8Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, J= 8Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13Hz, 1H), 3,07(d, J=7Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J=8Hz, e 2Hz, 1H), 4,04 (dd, J= 10Hz, e 2Hz, 1H), 4,36 (d, J=7Hz, 1H), 4,4 (d, J= 13Hz, 1H), 4,79 (d, J=13Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 65 2-(S)-(3,5-bis(trif1uorometi0benzilox0-(4-carboxipentir)-3-(R)-fenilmorfolina

Uma solução de 0,15 g (0,28 mmol) de 2(S)-(3,5-bis(trífluoro-metil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolina (do Exemplo 64) em 3 mL de MeOH foi saponificada tratando com 0,5 mL de NaOH a 5N durante 40 minutos a 65°C. A solução foi arrefecida, concentrada e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi ajustada para pH 6 adicionando HC1 a 2N e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada. O resíduo depois da cromatografia numa coluna flash com 50% EtOAc/hexano forneceu 0,13 g (89%) do produto. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J=13Hz, 1H), 3,08(d, J=7Hz, 1H), 3,82 (t, J=8Hz, 1H), 4,09 (d, J=7Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,4 (d, J=13Hz, 1H), 4,79(d, J= 13Hz, 1H), 7,2-7,4 (m, - 146 - 7Η), 7,66 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 66 2-(SH3.5-bis(trifluorometil)benziloxO-(4-metilaminocarbonilpeiitil)-6-oxo- hexH)-3-(R)-fenilmorfolina

Uma solução de 116 mg (0,22 mmol) de 2(S)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfo1ina (do Exemplo 65) em 1 mL de CH2C12 foi tratada com 40 mg (0,29 mmol) de HOBt, 57 mg (0,29 mmol) de EDC e 0,037 mL de N-metilmorfolina. Depois de 10 minutos 0,027 mL (0,3 mmol) de metilamina (40%) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura de reacção foi diluída com água e extraída com CH2C12. A camada combinada CH2C12 foi lavada com água, salmoura e foi seca sobre Na2S04, e o filtrado foi concentrado. A purificação do resíduo numa coluna flash com EtOAc forneceu 0,10 g do produto. !H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J= 8Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J=5Hz, 3H), 2,89 (d, J=12Hz, 1H), 3,08 (d, J=7Hz, 1H), 3,81 (t, J=7Hz, 1H), 4,02 (d, J= 11Hz, 1H), 4,36 (d, J=7Hz, 1H), 4,39 (d, J= 13Hz, 1H), 4,79 (d, J=13Hz, 1H), 5,03 (br s, 7H), 7,65 (s, 1H). EXEMPLO 67 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometiDbenziloxi)-3-(S)-fenil-4-benzilmorfolina

Uma solução de 2,67 g (10,0 mmol) de 3-(S)-fenil-2-morfolinona (do Exemplo 14) em 40 mL de THF seco foi arrefecida para -78°C. A solução fria foi tratada com 12,5 mL de solução em THF, L-Selectride® a 1,0M> - 147- mantendo a temperatura de reacção interna abaixo de -70°C. A solução resultante foi agitada fria durante 45 minutos e a reacção foi carregada com 3,60 mL (20,0 mmol) de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo. A mistura amarela resultante foi agitada durante 30 minutos e a reacção foi temperada com 50 mL de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura temperada foi dividida entre 300 mL de éter e 50 mL de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 300 mL de éter; o extracto foi seco e combinado com a camada orgânica original. Os orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. A cromatografia flash em 150 g de gel de sílica utilizando 37:3 v/v hexanos/éter como eluente produziu 4.06 (80%) do composto em título como um sólido. 'H RMN (400 MHz, CDC13): δ 2,50 (dt, J=3,4, 12,0, 1H), 2,97 (app d, J= 12,0, 1H), 2,99 (d, J= 13,6, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J= 2,6, 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6), 6,22 (d, J=2,6, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (app d, J=6,8, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).

Análise calculada pàra C26H2iF6N03: C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38 Encontrado: C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70; F, 22,13 EXEMPLO 68 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometillfenineteniloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina

Fase A: dimetilo titanoceno

Uma solução de 2,49 g (10,0 mmol) de dicloreto de titanoceno em 50 mL de éter no escuro a 0°C foi tratada com 17, 5 mL de solução de metillítio a 1,4M em éter mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. A mistura resultante - 148- \ amarelo/laranja foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a reacção foi temperada pela adição lenta de 25 g de gelo. A mistura de reacção temperada foi diluída com 50 mL de éter e 25 mL de água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para conseguir 2,03 g (98%) do composto em título como um sólido sensível à luz .O dimetilo titanoceno pode ser armazenado como uma solução em tolueno a 0°C durante pelo menos 2 semanas sem degradação química aparente. 'H RMN (CDC13, 200 MHz), ppm): δ -0,15 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).

Fase B: 2-(RHl-('3.5-Bis(trifluorometil)fenilleteni1oxi')-3-('SVfenil-4-benzil morfolina

Uma solução de 2,50 g (4,9 mmol) de 2(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)benzoiloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 67) e 2,50 g (12,0 mmol) de dimetilo titanoceno (do Exemplo 68, Fase A) em 35 mL de 1.1 v/v THF/tolueno foi agitada num banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 150 g de gel de sílica utilizando 3.1 v/v hexanos/cloreto de metileno como eluente produziu 1,71 g (69%) do composto em título como um sólido.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 508 (M+H, 25%). ’H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0, 1H), 2,89 (app d, J= 11,6), 2,92 (d, J= 13,6, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,73 (d, J= 2,8, 1H), 4,00 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 11,6, 1H), 4,75 (d, J=2,8, 1H), 4,79 (d, J=2,8, 1H), 5,36 (d, J=2,4, 1H), 7,23-7,41 (m, 7H), 7,63 (app d, J=7,2, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).

Análise calculada para C27H23F6N02: C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22,46

Encontrado: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68; F, 22,66 EXEMPLO 69 2-(R)-(l-(S)-(3.5-bis(trifluorometiDfenir)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina e 2-ÍS1-(l-(RV(3,5-Bis(trifluorometiDfenil)etoxO-3-(S)-fenil morfolina

Uma mistura de 1,50 g (2,9 mmol) de 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 68) e 750 mg de catalisador paládio sobre carvão a 10% em 25 mL de 3:2 v/v isopropanol/acetato de etilo foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio durante 48 horas. O catalisador foi filtrado numa almofada de Celite; o frasco da reacção e a almofada filtro foram enxaguados com 500 mL de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado in vacuo. A cromatografia flash em 60 g de gel de sílica utilizando 2:1 v/v hexano/éter, depois 2:1 v/v hexanos/éter produziu 106 mg de 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenilmorfolina e 899 mg de 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolina, ambos como óleos (84% rendimento total).

Para 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolina: Espectro de Massa (Cl): m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100%). lH RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,46 (d, >6,8), 1,92 (br s, 1H), 3,13 (dd, J= 3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, >3,6, 12,6, 1H), 3,62 (dd, > 3,6, 11,2), 4,04 (d, >2,4, 1H), 4,14 (dt, >3,0, 11,2, 1H), 4,48 (d, >2,4, 1H), 4,90 (q, >6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).

Análise calculada para C2oHi9F6N02: C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18 Encontrado: C, 57,41; H, 4,61; N, 3,29; F, 27,23 EXEMPLO 70 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoronietir)feniOetoxí)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4- triazolo)metilmorfolina

Fase A: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometiDfeniOetoxO-3-(S)-fenil-4-(2- (N-metilcarboxi-acetamidrazono

Uma solução de 945 mg (2,3 mmol) de 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(tri-fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 69), 447 mg (2,7 mmol) de N-metilcarboxi-2-cloro-acetamidrazono (do Exemplo 45, Fase A), e 0,78 mL (4,5 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 17 mL de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre 50 mL de cloreto de metileno e 25 mL de água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 50:1:0,1 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio como eluente produziu 1,12 g (90%) do composto em título como uma espuma.

Fase B: 2-fR)-n-(R)-(3,5-bisítrifluorometir)feninetoxi)-3-(SVfenil-4-(3-(5- oxo-1.2.4-triazolo)metilmorfolina

Uma solução de 1,01 g (1,8 mmol) de 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(tri-fluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-N-metil-carboxiacetamidrazono)morfoli-na (do Exemplo 70, Fase A) em 15 mL de xilenos foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e concentrada in vacuo. Cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 50:1:0,1 cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio como eluente produziu 781 mg (76%) do composto em título como um sólido. - 151 -

Espectro de Massa (FAB): m/Z 517 (Μ + H, 18%), 178 (100%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J=6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J= 3,6, 12,0, 1H), 2,91 (d, J=10,8, 1H), 2,95 (d, J= 14,8, 1H), 3,49 (d, J=2,4, 1H), 3,65 (d, J=14,8, 1H), 3,69 (d, J=10,8, 1H), 4,29 (dt, J=2,4, 10,0), 4,38 (d, J=2,8, 1H), 4,88 (d, J= 6,9, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (brs, 1H).

Análise calculada para C23H22F6N4O3: C, 53,49; H, 4,06; N, 10,85; F, 22,07 Encontrado: C, 53,64; H, 4,33; N, 10,81; F, 22,27 EXEMPLO 71 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometi0fenH)etoxi)-3-(S)-feniI-4-(3-(5-oxo-L2,4- triazololmetilmorfolina O composto em título foi preparado com 32% rendimento a partir de 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolina (do Exemplo 69) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 517 (Μ + H, 100%), 259 (50%). 'H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, J=6,4, 3H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,83 (app d, J= 11,6, 1H), 2,95 (d, J-14,0, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (app t, J=11,6, 1H), 4,60 (q, J=6,4, 1H), 4,84 (d, J=2,4, 1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H). - 152 - EXEMPLO 72 2-(RH3,5-bis(trífluorometiDbenziloxO-3-(SV(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina O composto em título foi preparado com 83% rendimento a partir de 3-(R)-(4-fluoro)fenil-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 59) utilizando um processo análogo ao Exemplo 67.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 528 (Μ + H, 25%), 270 (100%). 'H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J=3,2, 12,0, 1H), 2,96 (app d, J= 12,0, 1H), 2,98 (d, J= 13,6, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,81 (d, J= 2,8, 1H), 3,94 (d, J=13,6, 1H), 4,19 (dt, J=2,0, 12,0), 6,20 (d, J=2,8, 1H), 6,99 (t, J=8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H). EXEMPLO 73 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-benzil morfolina O composto em título foi preparado com 60% rendimento a partir de 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 72) utilizando um processo análogo ao Exemplo 68. Espectro de Massa (FAB): m/Z 526 (Μ + H, 75%), 270 (100%). ’H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0), 2,90 (app d, J=12,0, 1H), 2,91 (d, J= 13,6, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J=2,6), 3,94 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 12,0, 1H), 4,75 (d, J=3,2, 1H), 4,82 (d, J=3,2, 1H), 5,32 (d, J=2,6, 1H), 7,09 (t, J= 8,8, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H). - 153 - EXEMPLO 74 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometir)feni0etoxD-3-(SH4-fliioroifenil morfolina e_2-(S)-(l-(R)-(3.,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxn-3-(S)-f-4-(fluoro)fenil morfolina

Uma mistura de 1,83 g (3,5 mmol) de 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 73) e 800 mg de catalisador ródio sobre alumina a 5% em 40 mL de etanol absoluto foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. O catalisador foi filtrado numa almofada de Celite; o frasco da reacção e o bolo de filtro foram enxaguados com 200 mL de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi bombeado sob alto vácuo (1 mmHg, temperatura ambiente) até secar. O resíduo foi redissolvido em 40 mL de isopropanol; 800 mg de catalisador de paládio sobre carvão a 10% foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. O catalisador foi filtrado numa almofada de Celite; o frasco da reacção e o bolo do filtro foram enxaguados com 200 mL de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado in vacuo. Cromatografia flash em 50 g de gel de sílica utilizando 2.1 v/v hexanos/éter, depois 3:2 v/v éter/hexanos como eluente produziu 238 mg de 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina e 763 mg de 2(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina, ambos como óleos (rendimento total 68%).

Para 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina:

Espectro de Massa (FAB): m/Z 438 (Μ + H, 65%), 180 (100%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J=6,8, 3H), 1,87 (br s, 1H), 3,03 - 154 - (dd, J= 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J=4,0, 12,4, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J=3,2, 11,6), 4,10 (d, J=2,2, 1H), 4,70 (q, J=6,8, 1H), 4,87 (d, J=2,2, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H).

Para 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina:

Espectro de Massa (FAB): m/Z 438 (Μ + H, 75%), 180 (100%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): 6 1,16 (d, J=6,8), 1,80 (br s, 1H), 3,13 (dd, J= 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J=3,6, 12,4), 3,63 (dd, J=2,4, 11,2), 4,01 (d, J=2,4, 1H), 4,13 (dt, J=3,2, 12,0), 4,42 (d, J=2,4, 1H), 4,19 (q, J=6,8, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H). EXEMPLO 75 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)feni Oetox h-3-(S)-fenil-4-( fluoro)feniI-4-(3-(5-oxo-L2,4-tríazolo)metilmorfolina O composto em título foi preparado com 79% rendimento a partir de 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina (do Exemplo 74) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 535 (Μ + H, 100%), 277 (60%). 'H RMN (CDC13 + CD30D, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, J=6,8, 3H), 2,52 (app t, J= 10,4, 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J=2,8, 1H), 3,63 (d, J=14,4, 1H), 3,70 (dd, J=2,0, 11,6, 1H), 4,24 (app t, J=10,8, 1H), 4,35 (d, J=2,8, 1H), 4,91 (q, J=6,8, 1H), 7,07 (app t, J= 8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).

Análise Calculada para C23H21F7N4O3: C, 51,69; H, 3,96; N, 10,48, F, 24,88. - 155 -

Encontrado. C, 51,74, H, 4,04; N, 10,50; F, 24,59. EXEMPLO 76 2-(RWl-(Sl-(3.5-bis(trífluorometinfeninetoxi)-3-(S)-(4-fluorolfenH-4-(3-(5- oxo-l,2,4-triazolo)metilmorfolina O composto em título foi preparado em 60% rendimento a partir de 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina (do Exemplo 74) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70.

Espectro de Massa (FAB): m/Z 535 (Μ + H, 50%), 293 (100%). ]H RMN (CDC13 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,119 (d, J=6,4, 3H), 2,49 (dt, J= 2,4, 11,2), 2,83 (app d, J= 11,2, 1H), 2,95 (d, J=14,4, 1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, J=9,6, 1H), 4,61 (q, J=6,4, 1H), 4,81 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (t, J=8,8, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (app s, 3H), 10,40 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H). EXEMPLO 77 2-(RV(l-(R)-(3-(TrifluorometiBfeniDetoxi)-3-(Sl-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4- triazololmetilmorfolina

Fase A: 2-(R)-(l-(RV(3-(,Trifluorometillfenil')etoxi)-3-(S)-fenil morfolina O composto em título foi preparado em 25% rendimento a partir de 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 14) utilizando processos análogos aos Exemplos 67-69. ’H RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, J=6,6, 3H), 1,93 (br s, 1H), 3,10 (dd, J= 3,0, 12,7, 1H), 3,20 (dt, J=3,6, 12,4, 1H), 3,58 (ddd, J=l,l, 3,8, 11,2, 1H), 4,00 (d, J=2,4, 1H), 4,12 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,4, 1H), 4,79 (q, J=6,6, 1H), 6,72 (d, J= 7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,7, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J=7,7, 1H). - 156 -

Análise calculada para: Ci9Hi9F3NI02 C-65,14, H-5,47, N-4,00, F-16,27.

Encontrado: C-64,89, H-5,73, N-3,83, F-l5,95.

Fase B: 2-(R)-(l-(R-)-(3-n"rifluorometir)fenir)etoxD-3-(S)-feni1-4-(3-(5- oxo-1,2 .4-triazololmetilmorfolina 0 composto em título foi preparado com 90% rendimento a partir de 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolina (do Exemplo 77, Fase A) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70. 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J=6,3, 3H), 2,53 (br t, J= 11,2, 1H), 2,86 (app d, J= 12,2, 1H), 2,94 (d, J=14,3, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=14, 2H), 4,27 (app t, J=11,5, 1H), 4,34 (d, J=2,l, 1H), 4,76 (q, J=6,7, 1H), 6,63 (d, J= 7,7, 1H), 6, 93 (s, 1H), 7,06 (t, J= 7,6, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H).

Análise calculada para: C22H22F3N403 C-59,06, H-4,96, N-12,52, F-l2,74.

Encontrado: C-58,84, H-5,17, N-12,37, F-12,50. EXEMPLO 78 2-(R)-(l-(R)-(3-(FluoroV5-(trifluorometinfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metilmorfolina

Fase A: 2-fRHl-(RyO-(Fluoro)-5-(trifluorometil')fenilletoxD-3-('Sl-feni1 morfolina O composto em título foi preparado com 44% rendimento a partir - 157- de 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 14) utilizando processos análogos aos Exemplos 67-69. 'H RMN (CDC13j 400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, J=6,6, 3H), 1,90 (br s, 1H), 3,17 (dd, J= 3,0, 12,7, 1H), 3,18 (dt, J=3,6, 12,7, 1H), 3,58 (ddd, J=l,l, 3,8, 11,2, 1H), 4,02 (d, J=2,3, 1H), 4,11 (dt, J=3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J=2,3, 1H), 4,78 (q, J=6,6, 1H), 6,29 (d, J= 9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (t, J=8,4, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,26-7,3 (m, 3H).

Análise calculada para: C^Hi^NiC^ C-61,95, H-4,93, N-3,80, F-20,63.

Encontrado: C-61,78, H-5,14, N-3,71, F-20,35.

Fase B: 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil- 4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)meti1morfolina O composto em título foi preparado com 77% rendimento a partir de 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolina (do Exemplo 78, Fase A) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70. ’H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J=6,3, 3H), 2,54 (br t, J= 11, 1H), 2,87 (app d, J= 12, 1H), 2,94 (app d, J=14, 1H), 3,47 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=14, 2H), 4,25 (app t, J=ll, 1H), 4,35 (d, J=l,5, 1H), 4,75 (q, J=6,3, 1H), 6,62 (d, J= 6,7, 1H), 6, 78 (s, 1H), 7,01 (d, J= 8,4, 1H), 7,24 (d,J=3,9, 1H), 7,35 (br s, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9,89 (brs, 1H).

Análise calculada para: C22H21F4N4O3 C-56,77, H-4,55, N-12,04, F-16,33.

Encontrado: C-56,57, H-4,65, N-l 1,94, F-16,13. - 158 - EXEMPLO 79 2-(S)-(3-Fluoro-5-trifluorometil)benzoiloxp-3-(S)-4-ífluoro)fenil-4-benzil morfolina O composto em título foi preparado com 57% rendimento a partir de 3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 59) utilizando um processo análogo ao Exemplo 67.

Espectro de Massa (Cl): m/Z 478 (M+H, 100%) 'H RMN (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J=3,3, 12,0, 1H), 2,96 (d, J=12,0, 1H), 2,96 (d, J= 12,0, 1H), 2,98 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=l,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=l,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J= 2,5, 1H), 3,92 (d, J=13,6, 1H), 4,19 (dt, J=2,l, 12,0, 1H), 6,20 (d, J=2,5, 1H), 6,99 (t, J=8,7, 2H), 7,2-7,37 (s, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d,J=8,4,1H), 8,09 (s, 1H). EXEMPLO 80 2-(R)-(l-(3-Fluoro-5-trifluorometinfenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina O composto em título foi preparado com 85% rendimento a partir de 2-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 79) utilizando umprocesso análogo ao Exemplo 68. Espectro de Massa (Cl); m/Z (M+H, 100%) 'H RMN (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J=3,6, 12,0Hz, 1H), 2,90 (d, J= 12,0, 1H), 2,91 (d, J= 13,6, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J=2,6, 1H), 3,92 (d, J=2,6, 1H), 3,92 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J=2,4, 12,0, 1H), 4,67 (d, J=2,9, 1H), 4,76 (d, J= 2,9, 1H), 5,28 (d, J=2,6, 1H), 7,07 (t, J= 8,7, 2H), 7,2-7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H). - 159- EXEMPLO 81 2-(S)-(l-(S)-(3-Fluoro-5-trifliiorometiDfeni0etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-fenil morfolina e 2(S)-(1(R )-(3-Fluoro-5-trifluorometi0feniDetoxi)-3-(S)-(4-fluorolfenil morfolina

Os compostos em título foram preparados a partir de 2-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil morfolina (do Exemplo 80) utilizando um processo análogo ao Exemplo 74, mas utilizando paládio sobre carvão a 10% como catalisador.

Para 2-(S)-(l-(S)-(3-Fluoro-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-fenil morfolina:

Espectro de Massa (Cl); m/Z 388 (M+H, 100%) 'H RMN (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J=6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J= 10,1, 1H), 3,16 (dt, J=3,6, 12,5, 1H), 3,43 (dd, J=2,7, 1,4, 1H), 3,81 (dt, J=2,9, 11,7, 1H), 4,09 (d, J=2,l, 1H), 4,62 (q, J=6,5, 1H), 4,84 (d, J=2,l, 1H), 7,05 (t, J= 8,8, 2H), 7,2 (d, J=8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J=5,5, 8,5, 2H).

Para 2-(S)-( 1 -(R)-(3-Fluoro-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-fenil morfolina

Espectro de Massa (Cl); m/Z 387 (M+, 100%) ’H RMN (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J=6,6, 3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J= 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J=3,6, 12,4, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J=2,3, 1H), 4,11 (dt, J=3,2, 12,0, 1H), 4,41 (d, J=2,3, 1H), 4,80 (q, J=6,6, 1H), 6,41 (d, J= 9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (d, J=9,2, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H). - 160 - EXEMPLO 82 2-(S)-(l-(R)-(3-Fluoro-5-trifluorometiDfeniDetoxi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-4-(3- (5-oxo-L2,4-triazoIo)metilmorfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina (do Exemplo 81) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70, p.f. 209-211°C.

[a]D = +65,1 (c = 1,0, metanol) 'H RMN (CDC13j 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J=6,4, 3H), 2,38 (t, J=11,9, 1H), 2,76 (d, J= 13,9, 1H), 2,84 (d, J=ll,5, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J=13,9, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,11 (t, J=ll,3, 1H), 4,8 (q, J= 6,4, 1H), 6,57 (d, J=9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J=8,7, 2H), 7,39 (d, J=8,7, 2H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). EXEMPLO 83 2-(SHl-(R)-(3.5-Bis(trifluorometil)feniDetoxO-3-(SH4-fluoro)fenil-4-(4-(2- oxo-l,3-imidazololmetilmorfolina

Fase A: N,N-Diacetil-4-bromometil-2-imidazolona O composto em título foi preparado de acordo com o processo de Dolan and Dushinsky fJoumal of the American Chemical Societv. 70. 657 (1948)).

Fase B: 2-(S)-(l-ÍRW3.5-BisftrifluorometillfenilletoxiVS-fSVtA-fluoro)- fenil-4-(4-('2-oxo-l'3-imidazolo')metilmorfolina A mistura de 1,00 g (2,28 mmol) de 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina do Exemplo 74), 0,62 g (2,40 - 161 - mmol) de N,N-diacetil-4-bromometil-2-imidazolona (do Exemplo 83, Fase A) e 0,63 g (4,56 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de N,N-dimetil-formamida foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção foi diluída com 100 mL de acetato de etilo e foi lavada com água, solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada in vacuo. O óleo resultante foi dissolvido em 10 mL de etanol; a solução resultante foi tratada com 1,05 mL de 33% solução metalamina etanólica e foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo para se conseguir um sólido. A recristalização a partir de acetato de etilo/metanol produziu 0,63 g do composto em título, p.f. 192-194°C. 'H RMN (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): ôl,35 (d, J=6,5, 3H), 2,25 (dt, J=8,7, 1H), 2,60 (d, J=13,8, 1H), 2,89 (d, J=ll,6, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J=10,2, 1H), 4,1 (t, J=10,0, 1H), 4,31 (d, J=2,7, 1H), 4,92 (q, J=6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J=8,8, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H). EXEMPLO 84 2-(S)-(l-(R)-(3-Fluoro-5-(trifluorometi0fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4- (2-oxo-l,3-imidazololmetilmorfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil morfolina (do Exemplo 82) utilizando um processo análogo ao Exemplo 83, p.f. 209-210°C.

[oc]D = +92,8 (c = 1,0, metanol) 'H RMN (d6 -DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,31 (d, J=6,5, 3H), 2,24 (dt, J=3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J= 13,9, 1H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,1 (t, J= 11,0, 1H), 4,29 (d, J=2,3, 1H), 4,8 (q, J=6,5, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J= 9,3, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,7, 2H), 7,39 (d, J=8,4,1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H). - 162 - EXEMPLO 85 2-(S)-(l-(SH3,5-Bis(trifluorometil)fenilktoxi)-3-(RH4-fluor<>feniD-4-(3-(5- oxo-lH,4H-L2,4-triazoIo)metiImorfolina O composto em título foi preparado a partir de (R)-(4-fluoro)-fenilglicina utilizando processos análogos aos Exemplos 59, 67, 68, 69 e 70.

[a]D = -67,7 (c = 0,7, MeOH, 20°C) EXEMPLO 86

Os seguintes compostos são preparados a partir de 3-(S)-fenil-3-bnzil-2-morfolinona (do Exemplo 14) ou 3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 59) utilizando processos análogos aos Exemplos 15, 67 -69 e 74. A hidrogenação de intermediários l-(arilo substituído)eteniloxi pode ser feita com paládio sobre carvão a 10% (Exemplo 70) ou catalisador ródio sobre alumina a 5% (Exemplo 74) para dar rápida redução do éter de enol. A remoção do substituinte 4-benzilo pode ser feita cataliticamnete sob hidrogenação prolongada com paládio sobre carvão a 10% ou catalisador de ródio sobre alumina a 5% ou (quando a deshalogenação ou clivagem do éter podem ocorrer) numa segunda fase com cloroformato de 1-cloroetilo como no Exemplo 44, Fase C. 1) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 3) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil- - 163 - morfolina; 8) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 10) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-Butil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 11) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-Butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 12) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-Butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 13) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)-4-(cloro)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 17) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 27) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 28) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-(trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 31) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-(trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-rnorfolina; 32) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-morfolina; 35) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)-(feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 36) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)-(feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 39) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Bromo)-feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 40) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Bromo)-feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 43) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 44) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 49) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 50) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 69) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- - 164 -

fluoro)fenil-morfolina; 70) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 71) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 72) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dilfuoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 79) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-rnorfolina; 80) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 82) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)feni1-morfolina; 83) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 84) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 85) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 86) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 87) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 88) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 89) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-morfolina; 90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-morfolina; 91) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-morfolina; 92) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-morfolina; 93) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenodioxifenil-morfolina; [EXEMPLO DE REFERÊNCIA] EXEMPLO 87

Os seguintes compostos são preparados a partir do correspondente 2-(S)-(benzi1oxi-substituído)-3-(S)-aril morfolinas ou 2-(R)-(l-(R)-(aril-substituído)etoxi)-3-(S)-aril moroflinas (do Exemplo 86) utilizando processos análogos aos Exemplos 17, 18, 36, 38, 83 ou, no caso de morfolinas substituídas com 4-(5-tetrazol)metilo, por alquilação da morfolina (do Exemplo 86) com cloroacetonitrilo em presença de uma base amina terciária em acetonitrilo, seguida da formação de um produto final fazendo reagir o nitrilo resultante ou com azeto de sódio ou trimetilsililazida num solvente apropriado. 1) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Cloro)-5-(trifluorometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 2) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(Dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol o)meti 1-morfolina; 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil-morfolina; 5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil-morfolina; 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 7) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Isopropoxi)-5-(trifluorometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)meti 1-morfolina; 8) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 11) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-Butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 12) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-Butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 13) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol o)metil-morfolina; 14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(Dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil(-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 17) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(Dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 18) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(Difluoro)feniI)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol o)metil-morfolin a; 27) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 28) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-tri azolo)metil-morfolina; 31) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 32) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 35) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 36) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 39) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2- - 167 -

imidazolo)metil-morfol ina; 40) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 43) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 44) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 47) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazol o)meti 1-morfolina; 48) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trif]uorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 51) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 52) 2-(R)-(l-(R)-(2-Fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 55) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 56) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazo]o)metil-morfolina; 59) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 60) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-rnorfolina; 63) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 64) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 67) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2- imidazolo)metil-morfolina; 68) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorornetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 71) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 72) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 75) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 76) 2-(R)-(l-(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)femletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 79) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 80) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-Cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)meti 1-morfol i na; 83) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 84) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 87) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 88) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 91) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 92) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 95) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 96) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; - 169 - 99) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 100) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 103) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 104) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoiO)fenil-4-(5-tetrazolo)nietil-morfolina; 107) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrot-4-il)metil-morfolina; 108) 2-(R)-(l-(R)-(3-Metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniIetoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 112) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 115) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 116) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 119) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 120) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfol i na; 123) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 124) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfol ina; 127) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 128) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(-fluoro)fenil-4-(4- - 170-

imidazolo)metil-morfolina; 131) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 132) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 135) 2-(R)-(l-(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 136) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 139) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 140) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 143) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 144) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 h,4H-1,2,4-triazo1o)metil-morfolina; 147) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 148) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)raetil-morfolina; 151) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 152) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazol o)meti 1-morfolina; 155) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 156) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; - 171 - 159) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 160) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-84-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 163) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 164) 2-(R)-(l-(R)-(3-Cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 167) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Trifluorometil)feni]etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfol ina; 168) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 172) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5- oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 175) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 176) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 179) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 180) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfol i na; 183) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 184) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 187) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 188) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; - 172 - 191) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-Trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pinOl-4-il)metil-morfolina; 192) 2-(R)-(l-(R)-(3-Trifluorometil)feni]etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 195) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 196) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 199) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 200) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 203) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 204) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 207) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 208) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 211) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 212) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 215) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 216) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 219) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2oxo-5H-pirrol-4-il)metil- - 173 - morfolina; 220) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-Butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 221) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 222) 2-(R)-(l-(R)-(3-tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 223) 2-(R)-(l-(R)-(3-tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 224) 2-(R)-(l-(R)-(3-tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 225) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 226) 2-(R)-(l-(R)-(3-tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 230) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 231) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 232) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)meti 1 -morfolina; 233) 2-(R)-(l-(R)-(3-(íluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 234) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 235) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorornetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 236) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; - 174 - 237) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 238) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 239) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfo1ina; 240) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 241) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimeti1)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 242) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 243) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(meti1)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 244) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 246) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-raorfolina; 247) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 248) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazo1o)metil-morfolina; 249) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-raorfolina; 250) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 251) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- - 175 - 1 Η,4Η-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 252) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfol ina; 253) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 254) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 255) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 256) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 257) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-οχο-1Η ,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfol i na; 258) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 259) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 260) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 261) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 262) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 263) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 264) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 265) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; - 176- 266) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 267) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 268) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 269) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 270) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-rnorfolina; 271) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 272) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfòlina; 273) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazol o)metil-morfolina; 274) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 275) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 276) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 277) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 278) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 279) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 280) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- - 177 - fluoro)feni1-4-(4-(2-oxo-1,3-iraidazolo)metil-morfolina; 281) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorc>)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 282) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 283) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 284) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 285) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 286) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 305) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazo1o)metil-morfolina; 306) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)meti 1-morfol ina; 307) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 308) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 309) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 310) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 314) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 315) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; - 178 - 316) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 317) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 318) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 319) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 320) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 321) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 322) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)meti 1 -morfolina; 323) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 324) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 325) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 326) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 327) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 328) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 329) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l H,4H-1,2,4-tri azolo)meti 1-morfolina; 330) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; - 179- 331) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 332) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 332) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 333) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 334) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 335) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 336) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 337) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 338) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 339) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 340) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 341) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 342) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 343) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3 -(5 -oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)meti 1 -morfolina; 344) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4- - 180 - (3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 345) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 352) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 353) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 354) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil -morfol ina; 355) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 -imi dazolo)meti1 -morfol ina; 356) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -(dimetil)fenil)etoxi)-3 -(S)-fenil-4-(3 -(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 357) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfol ina; 358) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)meti 1-morfolina; 359) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 360) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfoIina; 361) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazol o)metil-morfoli na; 362) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 363) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfol ina; 364) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; - 181 - 365) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 366) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-friazolo)metil-morfòlina; 367) 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)meti l-morfolina; 368) 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isorpopoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 369) 2-(R)-(l-(R)-(3-(c1oro)-5-(isorpopoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil-morfolina; 370) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isorpopoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 371) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isorpopoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil-morfolina; 372) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 373) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 374) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 375) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 376) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 377) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil-morfolina; 378) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 379) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- - 182 - imidazolo)metil-morfolina; 380) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 381) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 382) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 383) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; 384) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 385) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina; 386) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil-morfolina; 387) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolina; EXEMPLO 88 2-(Rl-(2.5-Bis(trifluorometiObenzoiloxD-3-(S)-(4-fluorofeniO-4-benzil- morfolina O composto em título foi preparado a partir de 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-2-morfolinona (do Exemplo 59) utilizando um processo análogo ao Exemplo 67.

Espectro de Massa (Cl); m/Z 528 (M+H) 'H RMN (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J=ll,6. 2,0, 1H), 3,88 (d, J=13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J=2,8, 1H), 7,04 (d, - 183 - J=8,4, 2H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H). EXEMPLO 89 2-(RHl-(2,5-Bis(trifluoronietil)benzoiloxr)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-beiizil- morfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)-benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil morfolina (do Exemplo 88) utilizando um processo análogo ao Exemplo 68. 'H RMN (CDC13, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J=3,5, 11,9, 1H), 2,74 (app d, J=9,4, 1H), 2,82 (d, J=13,5, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J=13,5, 1H), 4,10 (dt, J=2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J=2,7, 1H), 4,67 (d, J=2,8, 1H), 5,18 (d, J= 2,8, 1H), 6,90 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J=5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H). EXEMPLO 90 2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxn-3-(S)-(4-fluorofenin- morfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(R)-( 1-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-benzil-morfolina (do Exemplo 89) utilizando um processo análogo ao Exemplo 74.

Espectro de massa (Cl); m/Z 438 (M+H) !H RMN Espectro (sal HC1, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J=8,7, 3H), 3,88 (d, J=ll,8, 1H), 4,20 (dt, J=3,7, 11,8, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J=8,8, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,l, 1H), 7,88 (d, J=8,3, 1H), 10,1 (brs, 1H). - 184 - EXEMPLO 91 2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bis(trifluorometi0feni0etox0-3-(S)-(4-fIuorofenil)-4-(3-(5- oxo-lH.4H-L2,4-triazololmetil-niorfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-morfolina (do Exemplo 90) utilizando um processo análogo ao Exemplo 70, p.f. 162-168°C. ‘H RMN (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J=6,4, 3H), 2,40 (dt, J=3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J=14,0, 1H), 2,86 (d, J=11,5, 1H), 3,37 (14,4, 1H), 3,48 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (d, J=11,0, 1H), 4,11 (t, J=9,8, 1H), 4,18 (d, J=2,8, 1H), 5,16 (q, J=6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,8, 2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J=8,3, 1H), 7,85 (d, J=8,3, 1H), 11,5 (s, 1H), 11,35 (s, 1H). EXEMPLO 92 2-(R)-(l-(Rl-(2,5-Bis(trifluorometil)feniBetoxil-3-(S)-(4-fluorofenill-4-(3- (l,2,4-triazolo)metil-morfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(R)-( 1-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina (do Exemplo 90) utilizando um processo análogo ao Exemplo 17, p.f. 98-100°C.

Espectro de massa (Cl); m/Z 519 (M+H) ’H RMN (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J=6,4, 3H), 2,46 (dt, J=3,26, 11,9, 1H), 2,89 (d, J=11,0, 1H), 3,16 (d, J=13,9, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J=10,5, 1H), 4,18 (d, J=2,6, 1H), 5,14 (q, J=6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J=8,7, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,3, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 8,36 (br s), 13,8 (s, 1H). - 185 - EXEMPLO 93 2-(R)-(l-(R)-(2.5-Bis(trifluorometiDfenir)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofeniD-4-(4-(2- oxo-l,3-imidazolo)metil-morfolina O composto em título foi preparado a partir de 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina (do Exemplo 90) utilizando um processo análogo ao Exemplo 83. Uma amostra recristalizou a partir de etanol aquoso, p.f. 203-205°C. 'H RMN (do-DMSO, 360 MHz, ppm): 6 1,35 (d, J=6,4, 3H), 2,25 (dt, J=3,l, 11,8, 1H), 2,58 (d, J=13,9, 1H), 2,88 (d, J=ll,6, 1H), 3,24 (d, J=14,0, 1H), 3,35 (d, J=2,7, 1H), 3,64 (dd, J=9,6, 1H), 4,09 (t, J=9,8, 1H), 4,16 (d, J=2,7, 1H), 5,14 (q, J=6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J=8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,l, 1H), 7,83 (d, J=8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H) EXEMPLO 94

Composições Típicas Farmacêuticas Contendo um Composto do Invento A: Cápsulas Cheias a Seco Contendo 5 mg de Ingrediente activo por Cápsula

Ingrediente Quantidade por cápsula (mg) Ingrediente activo 5 Lactose 194 Estereato de magnésio 1 Cápsula (tamanho No. 1) 200 O ingrediente activo pode ser reduzido para um pó No. 60 e a lactose e o estereato de magnésio podem então ser passados através de um pano - 186 - y de mata-borrão No. 60 no pó. Os ingredientes combinados podem então ser misturados durante cerca de 10 minutos e utilizados para encher uma cápsula de gelatina seca No. 1. B: Comprimido

Um comprimido típico deverá conter o ingrediente activo (25 mg), USP amido pre-gelatinizado (82 mg), celulose microcristalina (82 mg) e estereato de magnésio (1 mg). C: Supositório

Formulações de supositório típicas para administração rectal contêm o ingrediente activo (0,08-1,0 mg), edetato de cálcio dissódio (0,25-0,5 mg), e polietileno glicol (775-1600 mg). Outras formulações de supositório podem ser feitas substituindo, por exemplo, hidroxitolueno butilatado (0,04-0,08 mg) por edecato de cálcio dissódio e um óleo vegetal hidrogenado (675-1400 mg) tal como Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols, e etc., por polietileno glicol. D Iniecção

Uma formulação injectável típica contém o ingrediente activo, de fosfato de sódio dibásico anidro (11,4 mg), álcool benzílico (0,01 ml) e água para injecção (1,0 ml).

Enquanto o invento foi descrito e ilustrado com referência às suas execuções particulares determinadas, os técnicos apreciarão que várias adaptações, mudanças, modificações, substituições, anulações, ou adições de - 187- processos e protocolos possam ser feitos sem se afastarem do espírito e âmbito do invento. Por exemplo, dosagens efectivas diferentes de dosagens particulares como aqui estabelecido anteriormente podem ser aplicáveis como uma consequência das variações da resposta do mamífero a ser tratado para qualquer das indicações com os compostos do invento indicados anteriormente. Da mesma maneira, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo dos compostos activos particulares seleccionados ou, onde quer que estejam presentes veículos farmacêuticos, assim como o tipo de formulação e modo de administração empregue, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com os objectivos e práticas do presente invento. Pretende-se, no entanto, que o invento seja definido pelo âmbito das reivindicações que se seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas de modo tão vasto quanto seja razoável.

Lisboa, 2 de Outubro de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims (30)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural:

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio; (2) alquiloCi_6, não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo (c) alcoxiCi.6 (d) fenil-alcoxiCi-s, (e) fenilo (f) -CN (g) halo, em que halo é flúor, cloro, bromo ou iodo (h) -NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir de: (i) hidrogénio (ii) alquiloC|_6 (iii) hidroxi alquilo-Ci_6, e -2- -2- * ':ί* (iv) fenilo, (i) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente, (m) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; (n) heterociclo, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (A) benzimidazole; (B) benzofuranilo, (C) benzotiofenilo, (D) benzoxazolilo, (E) furanilo, (F) imidazolilo, (G) indolilo, (H) isooxazolilo, (I) isotiazolilo, (J) oxadiazolilo, (K) oxazolilo, (L) pirazinilo, (M) pirazolilo, (N) piridilo, (O) pirimidilo, (P) pirrolilo, (Q) quinolilo, (R) tetrazolilo, (S) tiadiazolilo,

   -3- (T) tiazolilo, (U) tienilo, (V) triazolilo, (W) azetidinilo, (X) 1,4-dioxanilo, (Y) hexahidroazepinilo, (Z) piperazinilo, (AA) piperidinilo, (AB) pirrolidinilo, (AC) tetrahidrofuranilo, e (AD) tetrahidrotienilo, e em que o heterociclo é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de : (i) alquiloCi_6, insubstituído ou substituído por halo, -CF3, -OCH3, ou fenilo, (ii) alcoxiCi_6, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR9, em que R9 é como definido anteriormente, (vii) halo, (viii) ciano, (iv) fenilo, (x) trifluorometilo, (xi) -CH2)m-NR9R10, em que m é 0, 1 ou 2, e R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xii) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xiii) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (xiv) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente, e -4- (xv) -(CH2)m-OR9, em que m e R9 são como definidos anteriormente; (3) alqueniloC2-6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxiCi.6, (d) fenilo-alcoxiCi-3, (e) fenilo, (0 -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10 em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -COR9 em que R9 é como definido anteriormente, (j) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente, (k) heterociclo, em que o heterociclo é como definido anteriormente; (4) alquiniloC2_6; (5) fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de : (a) hidroxi, (b) alcoxiC].6, (c) alquiloCi.6, (d) alqueniloC2_5, (e) halo, (f) -CN, (g) -no2, (h) -CF3 (i) -(CH2)m-NR9R10, em que m, R9 e R10 são como definidos anteriormente, 0 -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, -5- (l) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (m) -C02NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (n) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente; (o) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio; (2) alquiloCi.6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxiC].6, (d) fenilo-alcoxiCi_3, (e) fenilo, (f) -CN, (g) halo, (h) -NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente, e (m) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; (3) alqueniloC2_6, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) oxo, -6- (c) alcoxiC|.6, (d) fenil-alcoxiC^, (e) fenilo, (f) -CN, (g) halo, (h) -CONR9R10 em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (i) -COR9 em que R9 é como definido anteriormente, (j) -CO2R9, em que R9 é como definido anteriormente; (4) alquiniloC2.6; (5) fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: (a) hidroxi, (b) alcoxiC].6, (c) alquiloCi_6, (d) alqueniloC2-5, (e) halo, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, em que m, R9 e R10 são como definidos anteriormente, (j) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (k) -NR9C02R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (l) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (m) -C02NR9R' °, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (n) -COR9, em que R9 é como definido anteriormente; (o) -C02R9, em que R9 é como definido anteriormente; (6) halo, (7) -CN, -7- (8) -CF3, (9) -N02, (10) -SR14, em que R14 é hidrogénio ou alquiloCi.5, (11) -SOR14, em que R14 é como definido anteriormente, (12) -S02R14, em que R14 é como definido anteriormente, (13) NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (14) CONR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (15) NR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (16) NR9C02R’°, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, (17) hidroxi, (18) alcoxiC].6, (19) COR9, em que R9 é como definido anteriormente, (10) C02R9, em que R9 é como definido anteriormente, (21) 2-piridilo, (22) 3-piridilo, (23) 4-piridilo, (24) 5-tetrazolilo, (25) 2-oxazolilo, e (26) 2-tiazolilo; R11, R12eR13 são independentemente seleccionados a partir de definições de R6, R7 e R8.
2. 2. O composto de acordo com a Reivindicação 1 em que: R1 é alquiloCi.6, substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados a partir de: Heterociclo, em que o heterociclo é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (A) benzimidazolilo; (B) imidazolilo; (C) isooxazolilo, (D) isotiazolilo, (E) oxadiazolilo, (F) pirazinilo, (G) pirazolilo, (H) piridilo, (I) pirrolilo, (J) tetrazolilo, (K) tiadiazolilo, (L) triazolilo, e (M) piperidinilo, e em que o heterociclo é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de: (i) alquiloC]_6, insubstituído ou substituído por halo, -CF3, -OCH3, ou fenilo, (ii) alcoxiC].6, (iii) Oxo, (iv) tioxo, (v) ciano, (vi) -SCH3, (vii) fenilo, (viii) hidroxi, (ix) trifluorometilo, e (x) -(CH2)m-NR9R10, em que m é 0, 1 ou 2, e em que R9 e R10 são independentemente seleccionados a partir de: (I) hidrogénio, (II) a]quiloCi.6, (III) Hidroxi-alquiloCi_6, e (IV) fenilo, -9- (xi) -NR9COR10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente, e (xii) -CONR9R10, em que R9 e R10 são como definidos anteriormente.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) alquiloCi.6, (3) flúor, (4) cloro (5) bromo, (6) iodo, e (7) -CF3; e R , R e R são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) alquilo Ci_6, (3) flúor (4) cloro, (5) bromo, (6) iodo, e (7) -CF3.
4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em \ - ΙΟ Ν—

   CH3

   Η - 11 -

   N-S V N-O

   N H O

   1 I

   Ν-Ν

   Η Ν conh2

   ι - 13-
5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (l,2,4-triazolo)metilo; e (5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metilo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é seleccionado a partir do grupo que conssite em: (l,3-iniidazoIo)metilo; e (2-oxo-l,3-imidazolo)metilo. 7. estrutural: Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R6, R7, R1 2, R1 R12, e R13 são como definidos na Reivindicação 1. 1 Composto de acordo com a Reivindicação 1 de fórmula 2 estrutural II: - 14-

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R6, R7, R8, Rn, R12, e R,J são como definidos na Reivindicação 1.
7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula estrutural III:

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R6, R7, R8, Ru, R12, e R13 são como definidos na Reivindicação 1.
8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; - 15 - 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol o)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorornetil)fenil)etoxi)-3-(S)-feni1-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(trifluoromettl)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-raorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; - 16- 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfo1ina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfoli na; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimeti])-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometíl)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- - 17- 1 Η,4Η-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2- imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2- imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4- imidazo1o)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4- - 18- imidazolo)rnetil-rnorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5- tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5- tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H- pirrol-4-il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-fluoro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo- 5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 2 -(R)-( 1 -(R)-(2-cloro- 5-tri fluorometil) feniletoxi)-3 -(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)feni1-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-tri azolo)metil )-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trif]uorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imi dazol o) metil) -morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4- imidazolo)metil)-morfolina; - 19- 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4- imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5- tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrc>l- 4-il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2-cloro-5-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo- 5H-pirrol-4-il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-tri azol o)m etil) -morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil- -20- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4- il)metil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feni1etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l ,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; -21 - 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-bromo)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4- il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)rnetil)- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfol ina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feni1etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-cloro)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pirrc>l-4-il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfo]ina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil-morfol ina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feni1etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-tri azo1o)meti 1-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2- imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4- imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5- -23 - tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-4-il)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluorometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-4- il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfol i na; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazo1o)metil-rnorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(5-tetrazolo)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)metil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(2-oxo-5H-pinOl-4- il)metil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)rnetil)-rnorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfo1ina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluorometil)feriil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometi]-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-feni1-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)feni])etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3- (5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometi1)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)meti l)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4- -26- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(raetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)feni1)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-tri azolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 -imidazolo)meti l)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo- 1.3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfol ina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4- (3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4- -27- (3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)5-(isopropoxi)feni1)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-4-(3-(l,2,4- tríazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-íluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)raetil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l ,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fIuoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazo1o)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- 4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4- -29- (3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4- (4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)metil)-morfoli na; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4- (3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolma; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-tridazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-( l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazo1o)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)feni1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- -31 - morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-raorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l ,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imi dazolo)meti l)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluoro)fenil-4-(4-(2-οχο-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(5 oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluoro)feni]-4-(4-(2 oxo-1,3-irnidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(3-(5- oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dicloro)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)feni]- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)meti1)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- -33- 1,3-imidazolo)meti1)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfo1ina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(cloro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)meti])-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(bromo)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenÍl-4-(3-(l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(bromo)-5-(meti1)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(isopropoxi)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; -34- 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(cloro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H- 1.2.4- triazol o)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(isopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)metil) -m orfolin a; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1 H,4H- 1.2.4- triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- l,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-tri azol o) metil) -morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3- -35- (1Η,4Η-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-4-(cloro)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dicloro)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dicloro)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)metil)- morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluoro)-fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- imidazolo)metil)-morfolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 11. Composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 até 10.
10. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a manufactura de um medicamento para antagonizar o efeito da substância P no seu sítio receptor ou para bloquear receptores neuroquinina-1 num mamífero.
11. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a manufactura de um medicamento para antagonizar o efeito da neuroquinina A no seu sítio receptor ou para bloquear os receptores de neuroquinina-2 num mamífero.
12. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da dor ou nociceptção atribuída a ou associada à enxaqueca.
13. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada a partir do grupo que consiste em neuropatia diabética; neuropatia periférica; neuropatia relacionada com SIDA ; neuropatia induzida pela quimioterapia; e neuralgia.
14. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da asma, quer isolada ou em combinação com um antagonista do receptor neuroquinina-2 ou um agonista do receptor p2-adrenérgico.
15. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de fíbrose cística.
16. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vómitos.
17. 19. Composição de acordo com a Reivindicação 1 que é: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfo1 ina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. 20. Composição farmacêutica que compreende um veículo -37- farmaceuticamente aceitável e uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 19.
19. 21. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para antagonizar o efeito da substância P no seu sítio receptor ou para bloquear os receptores neuroquinina-1 num mamífero.
20. 22. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para antagonizar o efeito da neuroquinina-A no seu sítio receptor ou para bloquear os receptores de neuroquinina-2 num mamífero.
21. 23. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da dor ou nociceptção atribuída a ou associada com a enxaqueca. 24. utilização de um composto de acordo com a reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada a partir do grupo que consiste em: neutopatia diabética; neuropatia periférica; neuropatia relacionada com SIDA; neuropatia induzida pela quimioterapia; e neuralgia.
22. 25. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de asma, ou isolado ou em combinação com um agonista do receptor da neuroquinina-2 ou com um agonista do receptor β-adrenérgico.
23. 26. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de -38- fibrose cística.
24. 27. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vómitos.
25. 28. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da depressão.
26. 29. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da ansiedade.
27. 30. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da psicose.
28. 31. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 19 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da esquizofrenia.
29. 32. Processo para a preparação de um composto de acordo com a Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende um composto de fórmula V: -39- ΗΟ

    em que, R6, R7, R8, R11, R12 e R13 são como definidos na Reivindicação 1; com um ácido inorgânico ou um ácido orgânico seleccionado a partir do grupo que consiste em: Acido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico e suas misturas, num solvente aprótico seleccionado a partir do grupo que consiste em: Tolueno, benzeno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, acetato de etilo, e suas misturas, a uma temperatura de desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente durante um tempo suficiente para produzir um composto de acordo com a Reivindicação 1.
30. 33. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural XI: -40-

    ou um seu sal farmaceuticamnete aceitável, em que R1, R6, R7, R8, Rn, R12 e R13 são como definidos na Reivindicação 1o qual compreende o contacto com um composto de fórmula IX:

    em que R1, R11, R12 e R13 são como definidos na Reivindicação 1; com um agente de redução hidreto a partir de um grupo que consiste em: hidreto de diisobutilalumínio: borohidreto tri(sec-butil) de lítio: e hidreto de alumínio e lítio; num solvente orgânico a baixa temperatura; seguido de acilação do álcool /alcóxido resultante com um haleto benzoilo substituído, anidrido benzóico substituído, anidrido misto benzóico substituído ou éster benzoato activado substituído (por exemplo éster p-nitrofenílico ou éster N-hidroxissuccinimida), no qual o anel fenilo deste agentes de alcilação é substituído por R6, R7 e R8 como definido na Reivindicação 1 num solvente orgânico a baixa temperatura durante um tempo suficiente para produzir um composto de fórmula estrutural X: -41 - 4 •J|«f Ψ-

    °vV

    R13 R12X e subsequentemente o contacto do composto de fórmula X com um ileto de titânio (gerado a partir de reagentes seleccionados a partir de: p-cloro-pmetileno-(bis(ciclopentadienil)titânio)dimetilalumínio; ou o reagente preparado pela redução de um 1,1-dibromoalcano com zinco e tetracloreto titânio na presença de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina) para produzir um éter de enol o qual é então hidrogenado na presença de um catalisador seleccionado a partir de paládio sobre carvão, platina sobre carvão, ou ródio sobre carvão para se produzir o composto de fórmula XI. Lisboa, 2 de Outubro de 2000

    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBQA