PT728741E

PT728741E - Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias substituidas, processo para a sua preparacao, sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas e medicamentos que as contem

Info

Publication number: PT728741E
Application number: PT96102255T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Englert; Dieter Mania; Gerlach Dr Uwe; Kaiser Dr Joachim; Heinz Dr Gogelein
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-02-15
Publication date: 2001-03-30
Also published as: NO960664D0; GR3034646T3; HU227308B1; SK22296A3; ZA961314B; CA2169695A1; NO305792B1; NZ286013A; CN1134932A; AU4560096A; FI960740A; TR199600129A2; AU701278B2; AR001352A1; DE19505910A1; SI9600053A; PL312529A1; NO960664L; TW357140B; KR100446566B1

Description

J* DESCRIÇÃO "BENZENOSSULFONILUREIAS E BENZENOSSULFONILTIOUREIAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM"

A presente invenção refere-se a benzenossulfonilureias e a benzenossulfoniltioureias substituídas, de fórmula I

na qual: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo CbH2b+i/ no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, N, S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) , no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono - 1 - estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(4) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) / no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

OU R(3) e R(4) em conjunto representam um grupo CbH2b+i, no qual um ou mais dos grupos CH2 podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(5) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2au) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, N ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a*i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; - 2 -

Ε representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2] 1-4, 0, S ou NH; R (7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão alquilo, desde que não seja indicado nada em contrário, descreve radicais de hidrocarbonetos saturados, de cadeia linear ou ramificada. 0 radical cicloalquilo pode transportar adicionalmente um substituinte alquilo. Como substituintes halogéneo são utilizáveis os elementos flúor, cloro, bromo e iodo.

Os sistemas aromáticos fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, ou piridilo, que figuram como arilo, podem estar substituídos, cada um, por uma a três substituintes, tais como alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br, F. Arilo representa em especial fenilo, naftilo e tienilo. Além disso podem aparecer compostos com centros de quiralidade, por exemplo nas cadeias alquilo Y, R(3), R(4), R(5) e R(6). Nestas circunstâncias pertencem à invenção tanto os antípodas individuais, por si sós, como também uma mistura dos dois enantiómeros em diversas proporções, assim como os compostos meso que lhes correspondem, ou misturas dos compostos meso, dos enantiómeros ou dos diastereómeros. São conhecidas do Pedido de Patente Belga BE 754454 e da Publicação de Patente Alemã 1 198 354 sulfonilureias idênticas com uma acção de redução dos açúcares do sangue. Nos Pedidos de - 3 -

Patente Alemã P 43 41 655.1 (HOE 93/F 399) e P 43 44 957.3 (HOE 93/F 439) são propostas benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias que não possuem no entanto qualquer anel que contenha um grupo cíclico correspondente a Y.

Ali são descritas as acções de abaixamento do teor de açúcares no sangue, das sulfonilureias. Como protótipo destas sulfonilureias com acção de abaixamento do teor de açúcares no sangue aponta-se a glibenclamida, que é utilizada terapeuticamente como agente para o tratamento da diabetes mellitus e que desempenha na ciência um papel de ferramenta muito conceituada para a pesquisa dos chamados canais de potássio sensíveis ao ATP. Além da sua acção de abaixamento do teor de açúcares no sangue a glibenclamida possui ainda outras acções que, até ao presente, ainda não podem ser usadas terapeuticamente, mas que, no seu conjunto, são atribuídas precisamente ao bloqueio destes canais de potássio sensíveis ao ATP. Entre estas conta-se em especial uma acção antifibrilatória no coração. No tratamento da vibração das cavidades cardíacas, ou dos seus estados precursores, no entanto, uma acção simultânea de abaixamento do teor de açúcares no sangue seria indesejada ou mesmo perigosa, visto que poderia agravar ainda mais o estado do paciente.

No Pedido de Patente EP-A-612 724 são descritas determinadas benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias que influenciam nitidamente menos o açúcar do sangue do que a glibenclamida, mas que também não possuem no entanto qualquer anel que contenha um grupo cíclico correspondente a Y. 0 problema da presente invenção era, por conseguinte, a síntese de compostos que possuam uma acção sobre o coração tão boa como a da glibenclamida, mas que, nas doses ou concentrações eficazes para o coração, não influenciem o teor - 4 - 11

V

de açúcar no sangue, ou que exerçam uma influência nitidamente mais fraca do que a glibenclamida.

Como animais de ensaio para a comprovação destas acções prestam-se, por exemplo, ratinhos, ratos, cobaias,. coelhos, cães, macacos ou porcos.

Os compostos I servem como substâncias activas para medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ser utilizados como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos.

Nos compostos preferidos adiante os radicais cicloalquilo e arilo podem estar substituídos como já foi definido nas páginas 2 e 3. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou - 5 - J· R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por um heteroátomo; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4), R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] 1-3, 0, S ou NH; R (7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa F, Cl, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo - 6 - d

com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2]i_3, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Formam, além disso, um grupo preferido de compostos de fórmula I os compostos nos quais um grupo CbH2b+i que figura como R(2), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos O, N ou S, representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou mercaptoalquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou - 7 -

Γ“ \l 6 átomos de carbono, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula I, na qual: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, (Ti 00 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3, O, S ou NH; - 8 -

R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São ainda muito especialmente preferidos os compostos de fórmula 1/ nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1,. 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; - 9 -

U t (r~ y X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I, nos quais; R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 0 1—f co 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, cn 00 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3/ 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, S ou NH; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; -10- (P L·, ^ ιΐ ' a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, são especialmente preferidos os compostos nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) e R (5) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; -11- Γ

ΐ a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa arilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, F ou Çl; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos I da presente invenção são medicamentos importantes para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco das mais diversas origens e para o impedimento da morte súbita do coração causada por arritmias, e podem ter aplicação, por conseguinte, como agentes antiarrítmicos. Os exemplos de perturbações antiarrítmicas do coração são perturbações supraventriculares do ritmo cardíaco, como, nomeadamente, taquicardias das aurículas, tremores das aurículas ou perturbações paroxismais supraventriculares do ritmo, ou perturbações ventriculares do ritmo, como extra-sístoles ventriculares, mas em especial taquicardias ventriculares susceptíveis de constituírem ameaça de vida, ou a vibração, extremamente perigosa, das cavidades cardíacas. Prestam-se em especial para aqueles casos nos quais as arritmias surgem em consequência de um estrangulamento de um vaso sanguíneo coronário, como por exemplo, na angina pectoris, ou durante um infarte cardíaco agudo, ou como consequência crónica de um infarte cardíaco. São especialmente apropriados, por conseguinte, em pacientes pós-infarte, para o impedimento da morte súbita do coração. Outros quadros clínicos nos quais perturbações do ritmo cardíaco desta natureza e/ou a morte súbita do coração causada por arritmias desempenham um papel crucial são, por exemplo, a insuficiência cardíaca ou a -12-

hipertrofia do coração como consequência de uma pressão sanguínea alta crónica.

Para além disso, os compostos I podem actuar positivamente sobre uma contractilidade reduzida do coração. Neste caso pode tratar-se de uma redução da contractilidade cardíaca causada por doença, por exemplo, na insuficiência cardíaca, mas também de casos agudos, como uma falha do coração por acções de choque. Do mesmo modo, no caso de uma transplantação do coração, este, depois do termo da operação, pode retomar a sua força mais rapidamente e de forma mais segura. 0 mesmo é válido para operações ao coração que tornem necessária uma paralisação temporária da actividade cardíaca por soluções cardioplégicas, podendo os compostos ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos, por exemplo no tratamento ou na sua conservação com fluidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo destinatário. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos I, o qual é caracterizado pelo facto de (a) se fazer reagir uma sulfonamida de fórmula (II) R ( 3 )

-13- Γ

ou um seu sal de fórmula III

com um isocianato substituído por R(l), de fórmula IV

R(l) - N = C = Ο IV obtendo-se uma benzenossulfonilureia substituída Ia.

Como catiões M nos sais de fórmula III interessam iões de metais alcalinos e alcalinoterrosos. De forma equivalente aos isocianatos substituídos por R(l), de fórmula IV, podem ser utilizados carbamidatos substituídos por R(l), halogenetos de ácido carbâmico substituídos por R(l) ou ureias substituídas por R(1). (b) Uma benzenossulfonilureia Ia

α

pode ser preparada a partir de uma benzenossulfonamida aromática II, ou dos seus sais III, com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V

Cl3C-(CO)-NHR(l) v -14-

V r \ι L-Cj ^ na presença de uma base, num dissolvente inerte, de acordo com Synthesis 1987, 734-735, a temperaturas de 25°C até 150°C.

Prestam-se como bases, por exemplo, hidróxidos ou também alcoolatos, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, metilato de sódio, metanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio. Como dissolvente inerte prestam-se éteres, como tetrahidrofurano, dioxano, éter etilenoglicoldimetilico ("diglyme"), nitrilos como acetonitrilo, amidas como dimetilformamida (DMF), ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xilenos. Além disso, são igualmente apropriadas misturas destes dissolventes entre si. (c) Uma benzenossulfoniltioureia Ib

é obtida a partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, e de um tioisocianato substituído por R(l), de fórmula VI

R(1) - N = C - S VI (d) Uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia pode ser preparada por uma reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de estrutura Ib. A substituição do -15-

átomo de enxofre por um átomo de oxigénio na correspondente benzenossulfoniltioureia substituída Ib pode ser realizada, por exemplo, com o auxílio de óxidos ou sais de metais pesados ou também por utilização de oxidantes, como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido azótico. Uma tioureia pode também ser dessulfurada por tratamento com fosgeno ou com pentacloreto de fósforo. Como compostos intermédios são obtidas amidinas de ácido clorofórmio ou carbodiimidas, que são transformadas, por exemplo, por saponificação ou reacção de adição de água, nas correspondentes benzenossulfonilureias substituídas Ia. As isotioureias comportam-se na dessulfuração como tioureias e podem, por consequência, servir igualmente como substâncias de partida para estas reacções.

(e) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VII R(3)

0. 0 Y

V I l

Do mesmo modo, uma amina R(1)-NH2 pode ser levada a reagir a um composto Ia com um benzenossulfonilcarbamidato, com um halogeneto de ácido benzenossulfonilcarbamídico, ou com uma benzenossulfonilureia Ia (com R(l) = H).

<f> Uma benzenossulfoniltioureia Ib pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIII -16-

A preparação do isotiocianato de sulfonilo é realizada por reacção da correspondente sulfonamida com quantidades equimoleculares de hidróxidos alcalinos e de sulfureto de carbono num dissolvente orgânico, como por exemplo, DMF, DMSO, ou N-metilpirrolidona. 0 sal duplo de metal alcalino do ácido sulfonilditiocarbâmico assim obtido é submetido a reacção, num dissolvente inerte, com um ligeiro excesso de fosgeno, ou com substitutos do mesmo, como por exemplo, trifosgeno, cloro-formiatos (2 equivalentes) ou com cloreto de tionilo. A solução do isotiocianato de sulfonilo assim obtida pode ser levada a reagir directamente com as correspondentes aminas ou com amónia. (g) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada a partir de uma benzenossulfonilureia de fórmula IXa e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou de activação por meio de halogenetos de ácido carboxílico, ou por formação de anidridos mistos:

I X α -17-

Como agentes desidratantes podem ser utilizados todos os compostos apropriados para a preparação de ligações amida, como por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonil-bis-imidazol, ou anidrido de ácido propanofosfórico. Como dissolventes têm aplicação dissolventes inertes não próticos, como THF, DMF, éter dietilico, diclorometano, assim como misturas destes dissolventes. (h) Uma benzenossulfoniltioureia Ib pode ser preparada a partir de uma benzenossulfoniltioureia de fórmula IXb e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácidos carboxilicos, ou por formação de anidridos mistos:

IX b

Como agentes desidratantes podem ser utilizados todos os compostos apropriados para a preparação de ligações amida, como por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonil-bis-imidazol, ou anidrido de ácido propanofosfórico. Como dissolventes têm aplicação dissolventes inertes não próticos, como THF, DMF, éter dietilico, diclorometano, assim como misturas destes dissolventes.

Os compostos I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são importantes meios terapêuticos que se prestam, não só como agentes antiarritmicos, mas também como agentes profiláticos para perturbações do sistema cardiovascular, de insuficiência cardíaca, de transplantação do coração ou de doenças dos vasos sanguíneos cerebrais, no homem ou em -18-

mamíferos (por exemplo, macacos, cães, ratinhos, ratos, coelhos, cobaias e gatos).

Por sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos I entendem-se, de acordo com o Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, página 1418, compostos de fórmula X R(3)

R ( 6 ) R(5) X R(2) que podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e das benzenossulfonilureias I. São preferidos nestas circunstâncias os sais em que M(l) na fórmula X representa os iões de sódio, potássio, rubídio, cálcio, magnésio, assim como os produtos de adição de ácido de aminoácidos básicos, como por exemplo, lisina ou arginina.

Os compostos de partida para os referidos processos de síntese das benzenossulfonilureias I são preparados de acordo com processos conhecidos por si, que estão descritos na literatura (por exemplo, em obras básicas como "Methoden der Organischen Chemie" de Houben-Weyl, Georg Thieme Verlag, Estugarda; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, assim como nas publicações de patentes acima indicadas), e nomeadamente em condições de reacção que são conhecidas e são apropriadas para as reacções referidas. Neste caso pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si mas que não serão aqui referidas com mais pormenor. As substâncias de partida podem também, se desejado, ser preparadas in situ, de tal modo -19- que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas antes submetidas imediatamente às reacções subsequentes.

Assim, podem-se submeter ácidos carboxílicos substituídos apropriados, de fórmula XI, de acordo com a equação química 1, a uma halogenossulfonação e fazer reagir a sulfonamida XII, obtida a seguir por aminólise, com as correspondentes aminas R(3)R(4)NH depois da activação do grupo ácido carboxílico, à carbonilamida de fórmula II.

Como métodos de activação prestam-se a preparação do cloreto de ácido carboxílico ou de anidridos mistos de ácidos carboxílicos com halogenetos de ácido fórmico. Além disso podem ser empregues os reagentes conhecidos para a preparação da ligação amida, como por exemplo, carbonil-bis-imidazol, diciclohexilcarbodiimida e anidrido do ácido propanofosfórico.

As sulfinamidas XII obtidas como compostos intermédios na equação química 1 podem ser levadas a reagir com os correspondentes isocianatos de fórmula R(1)-N=C=E aos ácidos benzenossulfonilureia-carboxílicos de fórmula IX, de acordo com a equação química 2. -20-

Os compostos I podem possuir um ou vários centros quirálicos. Podem, por conseguinte, na sua preparação, ser obtidos como racematos ou, no caso de serem utilizadas substâncias de partida opticamente activas, também numa forma opticamente activa. Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirálicos, podem então ocorrer, na síntese, como misturas de racematos, a partir das quais podem ser isolados na forma pura os isómeros individuais, por exemplo, por recristalização em dissolventes inertes. Os racematos obtidos podem, se desejado, ser separados nos seus enantiómeros por processos mecânicos ou químicos conhecidos por si. Assim, a partir do racemato, por reacçâo com um agente de separação opticamente activo, podem ser formados os diastereómeros. Como agentes de separação para compostos básicos prestam-se, por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas R ou R,R e S ou S,S dos ácidos tartárico, dibenzoiltartárico, diacetil-tartárico, ácidos canforossulfónicos, ácidos mandélicos, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinois podem ainda ser convertidos em amidas com o auxílio de reagentes de acilação quirálicos, por exemplo, R ou S-isocianato de a-metiibenzilo, e ser então separados. As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas por uma via conhecida por si, por exemplo, por cristalização fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem ser postos na forma livre, a partir dos diastereómeros, dc forrar iOjUàlmente conhecida por si. Conseguem-se ainda fazer -21-

separações de enantiómeros por cromatografia em materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas. Neste caso podem ser postos numa forma de dosagem apropriada conjuntamente com pelo menos uma substância de suporte ou substância auxiliar sólida ou liquida, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos activos na área cardiovascular, como nomeadamente antagonistas de cálcio, doadores NO ou inibidores de ACE. Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Como substâncias de suporte interessam substâncias orgânicas e inorgânicas que se prestam para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica, como por exemplo, a aplicação intravenosa, ou aplicações tópicas, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzilico, polietilenoglicois, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina, ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, para a utilização tópica pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, 1,2-propanodiol, ou as suas misturas entre si ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados, e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação, de composições par-a injecçào. Interessam também, em especial para a utilização tópica, composições em liposomas. As composições contêm estabilizadores e/ou umectantes, emulsionantes, sais e/ou substâncias auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, -22-

I \1 estabilizadores e/ou umectantes, emulsionantes, sais para actuação sobre a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apalatantes e/ou aromatizantes. Podem também, se desejado, conter uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

As dosagens que são necessárias para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco com os compostos I dependem de se pretender realizar uma terapia aguda ou profilática. Normalmente trabalha-se com uma gama de dosagens de pelo menos cerca de 0,1 mg, de preferência pelo menos 1 mg, até, no máximo, 100 mg, de preferência até, no máximo, 10 mg por kg e por dia, quando se pretende actuar a nível da profilaxia. É preferida uma gama de dosagens de 1 a 10 mg por kg e por dia, referidos a um adulto de 75 kg de peso médio. A dose pode, neste caso, ser administrada como dose única oral ou parentérica, ou pode ser repartida em uma até quatro doses individuais. Se forem tratados casos agudos de perturbações do ritmo cardíaco, por exemplo, num estádio intenso, pode ser vantajosa a administração parentérica. Uma gama de dosagens preferida em situações críticas pode ascender então a 10 até 100 mg e ser administrada, por exemplo, como infusão intravenosa contínua.

Além dos compostos descritos nos exemplos de realização, podem também ser obtidos de acordo com a invenção os compostos I enumerados no quadro a seguir: (1) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (2) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (3) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -23-

(4) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (5) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (6) Ν-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (7) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (8) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (9) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (10) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (11) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (12) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (13) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (14) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (15) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (16) Ν-2-heptilámida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (17) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (18) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (19) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (20) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-arainocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -24- Γ u (21) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (22) N-dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (23) N-metil-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (24) N-metil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (25) N-metil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (26) N-metil-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (27) N-metil-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (28) N-dietilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilicO/ (29) N-etil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (30) N-etil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (31) pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (32) piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (33) morfolinoamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (34) N-metilpiperazinil-amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (35) 4-tio-morfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (36) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil) -4-metoxifenil-ciclopropanoca-rboxílico, (37) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, -25- (38) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (39) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (40) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (41) Ν-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (42) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (43) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (44) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (45) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (46) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (47) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (48) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (49) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (50) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (51) Ν-2-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (52) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (53) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (54) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, -26- . f- L· ^ (55) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (56) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (57) N-dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (58) N-metil-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (59) N-metil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (60) N-metil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (61) N-metil-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (62) N-metil-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (63) N-dietilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)'-4-metoxif enil-ciclopropanocarboxilico, (64) N-etil-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (65) N-etil-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (66) pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (67) piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxílico, (68) morfolinoamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (69) N-metilpiperazinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarboni1)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (70) 4-tio-morfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil-ciclopropanocarboxilico, (71) N-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, -27- Γ

U (72) N-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (73) N-l-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (74) Ν-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (75) N-l-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (76) N—2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (77) N-l-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (78) Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (79) Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (80) N-l-butil-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (81) N-l-butil-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (82) N-l-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (83) Ν-2-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (84) Ν-3-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (85) N-l-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico, (86) Ν-2-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (87) Ν-3-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (88) N-l-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino- tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, -28 (89) Ν-2-octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, (90) N-l-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil- aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxílico, . (91) Ν-2-adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metil- aminotiocarbonil)-4-metifenil-ciclopropanocarboxilico.

Preparação dos materiais de partida

Preparação do ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclo-propanocarboxí1i co

Os fenilcarboxilatos substituídos na posição 4 são adicionados às porções, mediante agitação, a um excesso de ácido clorossulfónico. Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida verte-se sobre gelo e filtra-se por sucção o cloreto de sulfonilo resultante. Este é dissolvido em amónia, agita-se 30 minutos à temperatura ambiente e a solução é neutralizada com ácido clorídrico 2N. O produto obtido é filtrado por sucção. Os ésteres resultantes são agitados à temperatura ambiente, durante uma noite, em conjunto com um excesso de hidróxido de lítio, numa mistura de THF/água. Por acidificação com HC1 2N e extracção com acetato de etilo obtêm-se os ácidos pretendidos. São preparados de acordo com este processo: 2-(3-sulfonilamino-4-metoxi-fenil)-ciclopropano-carboxilato de etilo

p.f.: 154°C -29-

ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxíli-co

p.f.: 160°C

Exemplo 1 N-l-fenil-l-butil-amida do ácido 2-[3-sulfonilamino-N-(metil-aminotiocarbonil)-4-metoxifenil]-ciclopropanocarboxilico

250 mg de N-l-fenil-l-butil-amida do ácido 2-(3-sulfonilamino-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxilico são dissolvidos em 3 ml de DMF, são misturados com 37 mg de NaOH e agita-se 30 minutos a 40°C. Em seguida adicionam-se 54 mg de isotiocianato de metilo e agita-se por mais duas horas a 70°C. Depois do arrefecimento e neutralização com ácido clorídrico 2N filtra-se o produto por sucção e seca-se. -30- Γ vl

t ρ.f.: 110°C.

Dados farmacológicos:

Com os modelos seguintes podem ser evidenciadas as propriedades terapêuticas dos compostos 1: (1) Duração do potencial de acção sobre o músculo papilar da cobaia: (a) Introdução

Os estados de carência de ATP, tal como são observados durante uma isquemia nas células do músculo cardíaco, conduzem a uma diminuição da duração do potencial de acção. São tidos como uma das causas para as chamadas arritmias de reentrada, com as quais podem ser causadas mortes súbitas do coração. A abertura de canais K sensíveis a ATP através da redução do ATP é considerada como uma causa para este caso. (b) Método

Para a medição do potencial de acção é utilizada uma técnica normalizada de microeléctrodos. Para o efeito são mortas cobaias de ambos os sexos por uma pancada na cabeça, são-lhes retirados os corações, os músculos papilares são separados e são colocados num banho de órgãos. 0 banho de órgãos é passado com uma solução de Ringer (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0, 024% CaCl2, 0,02% NaHCCh, e 0,1% de glucose) e é saturado de gás com uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono, a uma temperatura de 36°C. O músculo é solicitado, por intermédio de um eléctrodo, com impulsos rectangulares de 1 V e 1 ms de duração e com uma frequência de 2 Hz. O potencial de acção é tomado e registado através de um microeléctrodo de -31- vidro instalado intracelularmente, o qual é cheio com solução de KC1 3 milimolar. As substâncias a ensaiar foram adicionadas à solução de Ringer numa concentração de 2,2χ10"5 mol por litro. 0 potencial de acção é ampliado com um amplificador de Hugo Sachs e é exibido no osciloscópio. A duração do potencial de acção é determinada para um grau de repolarização de 95% (ADP95) . As reduções do potencial de acção são provocadas ou por adição de uma solução de concentração 1 μΜ do agente de abertura do canal de potássio Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gõgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) ou por adição de 2-desoxiglucose (DEO). 0 efeito de redução do potencial de acção destas substâncias foi impedido ou diminuído através da adição simultânea das substâncias de ensaio. As substâncias de ensaio foram adicionadas à solução do banho como soluções-mãe em propanodiol. Os valores indicados referem-se a determinações efectuadas 30 minutos depois da adição. A glibenclamida serviu como padrão nestas medições. A concentração de ensaio era de 2χ10-6 M em todos os casos. (G) Resultados:

Foram medidos os seguintes valores:

exemplo n.° APD95 - início [ms] APD95 - 30 min [ms] 1 160 ± 8 122 ± 16 I

Lisboa, 12 de Dezembro de 2000.

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL - 32 -

Claims

V

REIVINDICAÇÕES 1. Benzenossulfonil-ureias substituídas e benzenossulfonil-tioureias substituídas, de fórmula I

na qual: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, N ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) , no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, O, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R (4) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1/ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1/ 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos - 1 - V

I__ de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto representam um grupo CbH2b no qual um ou mais grupos CH2 podem estar substituídos por heteroátomos, por exemplo, 0, S ou NH; tem os valores 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ou 00 representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4 , 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, w4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos 0, N ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos O, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] i-4, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; - 2 - ( ^ arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo pode, adicionalmente, transportar um substituinte alquilo e o radical arilo pode estar substituído em cada caso por um a três substituintes como alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R(2) representa hidrogénio, F, Cl, cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+:) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por um heteroátomo; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) , R(5) e R( 6) - 3 - V

independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos 0, NH, S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR(7)2]i-3, O, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 e 2, caracterizado por: R(1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; R (2) representa F, Cl, ou um grupo CbH2b+i, no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 podem estar substituídos por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 4 - fj Γ L·.

t carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4), R(5) e R(6) representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa [CR (7) 2] a_3, 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um grupo CbH2b+1 que figura como R(2), no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, N ou S, representa alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 5 - f- Lc ^ tf ' carbono, alcoxi com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou mercaptoalquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
5. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado por: R(1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R (2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por O, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4), R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; - 6 -

E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7 )2] 1-3» 0, S ou NH; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R(4) , R(5) e R(6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, arilo, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo - 7 - \ \

t com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por O, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa [CR (7) 2] 1-3; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl ou Br; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, S ou NH; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R(3) e R(4) - 8 - Γ

em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, S ou NH; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) , R (5) e R (6) independentemente uns dos outros representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F ou Cl; em que o radical cicloalquilo pode estar substituído como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado por: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3 ou 4 átomos de carbono; R(2) representa metoxi ou etoxi; R(3) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de - 9 -

t carbono, ou um grupo (CaH2a+i) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um grupo CbH2b no qual um dos grupos CH2 pode estar substituído por 0, NH ou S; b tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; R (4) e R (5) independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, fluoralquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, fluorcicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo (CaH2a+1) no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por 0, NH ou S; a tem os valores 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; R(6) representa arilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa CR(7)2; R(7) representa hidrogénio, alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, F ou Cl; arilo representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo ou piridilo; em que o radical cicloalquilo e o radical arilo podem estar substituídos como foi definido na reivindicação 1, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizado por -10- íl~ ^ (a) se fazer reagir uma sulfonamida de fórmula (II] R(3)

ou um seu sal de fórmula III

I I I com um isocianato substituído por R(l), de fórmula IV R (1) - N = C = Ο IV obtendo-se uma benzenossulfonilureia substituída Ia

ou por (b) se obter uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonamida aromática II, ou de um seu sal III., com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V Cl3C-(CO)-NHR(l) V -11-

ou por (c) se obter uma benzenossulfoniltioureia Ib

a partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, e de um tioisocianato substituído por R(l), de fórmula VI VI R (1) - N = C = S ou por (d) se obter uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia por uma reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de estrutura Ib, ou por (e) se obter uma benzenossulfonilureia Ia por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VII R(3)

V I I ou por -12- L·, (f) se obter uma benzenossulfoniltioureia Ib por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIII

VIII ou por (g) se obter uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonilureia de fórmula IXa

I X o e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácido carboxílico, ou por formação de anidridos mistos; ou por <h> se obter uma benzenossulfoniltioureia Ib a partir de uma benzenossulfoniltioureia de fórmula IXb

I X b -13- V Γ u e de R(3)R(4)NH por meio de agentes desidratantes, ou por activação por meio de halogenetos de ácidos carboxílicos, ou por formação de anidridos mistos;
10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o impedimento da morta súbita do coração.
12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados isquémicos do coração
13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento da força cardíaca enfraquecida.
14. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o melhoramento da função cardíaca depois de uma transplantação do coração. -14-
15. Medicamento caracterizado por conter uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Lisboa, 12 de Dezembro de 2000. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL -15-