PT662833E - Composicao aquosa - Google Patents

Description

DESCRICAΟ “COMPOSIÇÃO AQUOSA”

Campo Técnico

Este invento refere-se a uma composição aquosa contendo um composto fracamente básico que é dificilmente solúvel em água e é útil como um medicamento, etc. Mais particularmente, refere-se a uma composição aquosa compreendendo como ingrediente activo 6-[3-(3,4--dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostiriIo ou um seu sal e como solubilizante ácido DL-láctico.

Arte Anterior

Sabe-se que o 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo ou um seu sal, utilizado como ingrediente activo neste invento, tem actividade inotrópica positiva e é útil como agente que aumenta a contracção miocárdica, especificamente cardiotónico para o tratamento de doenças cardíacas tais como insuficiência cardíaca congestiva, etc. (cf. Patente U.S. 5.053.514 concedida em 1 de Outubro de 1991) e, adicionalmente, que ele é também útil como anti-histamínico (cf. JP-56--008319) e como um agente para o tratamento da trombose e um inibidor da fosfodiesterase tendo em vista a excelente actividade inibídora da agregação plaquetária, actividade inibidora da fosfodiesterase, actividade intensificadora do fluxo sanguíneo cerebral e actividade de dissociação de agregados plaquetários (cf. EP 0 531 548 AI publicada a 17 de Março de 1993). O composto activo acima é um composto fracamente básico que é dificilmente solúvel em água sendo, por conseguinte, difícil preparar uma composição aquosa contendo o referido composto. De forma a dissolver um tal composto fracamente básico em água, ele é normalmente dissociado e dissolvido mantendo-se a mistura aquosa num intervalo de pH acídico por -2- incorporação de um composto acídico na mistura aquosa.

Por exemplo, está descrito em JP-55-031028 (publicada a 5 de Março de 1980) que uma composição para mjecção parentérica contendo l-[l-{3-(4-fluorobenzoil)propil}-4-piperidil]-2,3-di-hidrobenzimidazol-2--tiona, útil como um fármaco para tratamento da psicose e neuropatia, é preparada utilizando-se solução tamponada de ácido láctico-lactato de sódio. Nesta patente, está também descrito que quando se utilizam soluções tampão contendo outros ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, etc., o composto activo precipita, mas quando se utiliza tampão de lactato, não aparece precipitado. A Patente U.S. 4.705.789 de Klaus Grohe et al. (concedida em 10 de Novembro de 1987) descreve soluções para injecção prontas a utilizar e/ou soluções para infusão de sais de ácido láctico de ácidos piperazinil-- quinolona e piperazinil-azaquinolona-carboxílicos e, na qual se menciona que as soluções podem ser armazenadas se, para além do sal de ácido láctico de, pelo menos, uma das substâncias activas e, se adequado, auxiliares comuns, tiverem adicionalmente, pelo menos, um ácido que não conduza a precipitados, em particular, ácido láctico. No entanto, o ácido láctico não está especificado quanto à sua actividade óptica.

De acordo com o estudo dos presentes inventores, o composto activo 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidiOXÍpropoxi]carbostirilo deste invento forma rapidamente um sal dificilmente solúvel com um composto acídico a ser incorporado de forma a manter um intervalo de pH acídico, sendo, por conseguinte, difícil preparar uma solução aquosa tendo uma concentração suficiente do composto activo eficaz para exibir as actividades farmacológicas desejadas. Assim, é difícil formular uma preparação para administração injectável ou oral contendo o referido composto activo sendo, por conseguinte, muito limitada a forma de dosagem útil como medicamento. -3-

Descrição do Invento

Os presentes inventores estudaram adicional e intensivamente as propriedades físicas e solubilidade do composto activo e seus sais, deste invento, tendo descoberto, surpreendentemente que o composto activo e seus sais formam um sal tendo menos solubilidade em água, com um ácido L-láctico opticamente activo e outros ácidos variados, mas não formam um tal sal menos solúvel em água com um ácido DL-láctico opticamente inactivo e, adicionalmente, que o composto activo e seus sais apresentam uma solubilidade marcadamente aumentada em água na coexistência de ácido DL-láctico.

Um objectivo do presente invento é o de proporcionar uma composição aquosa compreendendo como ingrediente activo uma quantidade eficaz de 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo ou de um seu sal e, como solubilizante, ácido DL-láctico e aditivos opcionalmente convencionais. Um outro objectivo do invento é o de proporcionar uma composição aquosa contendo o 6-[3-(3,4--dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostirilo activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa concentração suficientemente eficaz como um medicamento. Estes e outros objectivos e vantagens deste invento serão evidentes a partir da descrição seguinte.

Melhor Modo de Realizar o Invento A composição aquosa deste invento compreende o composto activo acima 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostirilo ou um seu sal e ácido DL-láctico, em água. O sal do composto activo inclui um qualquer sal convencional com um ácido, de preferência, com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sais com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico ou ácido maleico) e sais com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico). A quantidade do 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo activo ou de um seu sal a ser incluída na composição aquosa está dependente da utilidade desejada. Com a finalidade de ser utilizada como medicamento, a composição aquosa deve conter o composto activo numa quantidade suficiente para exibir os efeitos terapêuticos desejados, normalmente no intervalo de cerca de 0,01 a 70% em peso com base no peso total da composição. A quantidade de ácido DL-láctico a ser incorporado como solubilizante não está limitada a qualquer uma específica mas é suficiente quando o composto activo é bem dissolvido na quantidade desejada. Normalmente, o ácido láctico é utilizado numa quantidade de cerca de 1 a 2000 partes em peso para 100 partes em peso do 6-[3-(3,4--dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostirilo activo ou de um seu sal, de preferência, 10 a 200 partes em peso, mais preferivelmente, 20 a 80 partes em peso, particularmente preferível, 30 a 60 partes em peso, para 100 partes em peso do composto activo ou de um seu sal. Quando a quantidade de ácido DL-láctico é inferior a 10 partes em peso para 100 partes em peso do composto activo ou de um seu sal, o efeito solubilizante desejado não é obtido, mas por outro lado, quando o ácido DL-láctico é utilizado numa quantidade muito maior, a composição aquosa tende a tomar-se desvantajosamente irritativa. A composição aquosa deste invento está normalmente num intervalo de pH de cerca de 1,0 a 8,0, de preferência, de cerca de 2,0 a 7,0. O 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostirilo activo a ser incluído na composição aquosa é mais preferivelmente uma base livre, mas pode ser um seu sal, de preferência bissuccinato e bítartarato. A composição aquosa deste invento pode ser opcionalmente incorporada por aditivos convencionais, tais como agentes tamponantes, antioxidantes, conservantes, agentes isotonizantes, correctores de pH e semelhantes. Os agentes tamponantes incluem, por exemplo, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato de potássio, ácido -5- bórico, borato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido tartárico, tartarato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, ácido epsilon-aminocapróico, glutamato de sódio e semelhante. Os antioxidantes incluem, por exemplo, sulfito de sódio, pirossulíito de sódio, bissulfíto de sódio, tiossulfito de sódio, ácido ascórbico e semelhante. Os conservantes incluem, por exemplo, clorobutanol, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, sais fenilmercúricos, timerosal, álcool fenetílico, metil-parabeno, propilparabeno e semelhante. Os agentes isotonizantes são, de preferência, substâncias não electrolíticas e incluem, por exemplo, sacaroses tais como glucose, sorbitol, manitol, fructose, xilitol e dextrose; álcoois polrihídricos tais como glicerina; e semelhante, de preferência, açúcares não redutores tais como D-manitol e D-sorbitol. Os correctores de pH incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e semelhante. A composição aquosa deste invento pode também ser incorporada com um auxiliar de solubilização em conjunto com ácido DL-láctico. O auxiliar de solubilização inclui, por exemplo, éteres de polioxietilenoglicol (por exemplo, éter de polioxietilenolaurilo, éter de polioxietileno-oleílo, etc.), ésteres de ácido gordo superior e polieti-lenoglicol (por exemplo, monolaurato de polietilenoglicol, monooleato de polietilenoglicol, etc.), monolaurato de polioxietileno-sorbitano, ésteres de ácido gordo de polioxietileno e semelhante. A composição aquosa deste invento é utilizada, de preferência, para a preparação de várias preparações farmacêuticas, tais como injecções, colírios, preparações para administração via membranas mucosas, preparações adequadas para administração oral e semelhante. Para estas preparações farmacêuticas, podem ser opcionalmente incorporados outros veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis convencionais tais como estabilizantes, agentes espessantes, base semi-sólida, base sólida, excipientes, desintegrantes, aromatizantes e semelhantes, adicionalmente aos agentes tamponantes, antioxidantes, conservantes, agentes isotonizantes e correctores de pH acima mencionados. -6-

Exemplos A composição aquosa deste invento é ilustrada pelo Exemplo e Preparações seguintes, mas não deve ser entendida como limitada a estes.

Exemplo 1 O composto activo deste invento: o 6-[3-(3,4-dimet.oxibenzil)amin0--2-hidroxipropoxi]carbostirilo (100 partes em peso) e o ácido DL-láctico (30 partes em peso) foram dissolvidos em água, e a solubilidade do composto activo foi determinada a 20°C. Como resultado, o composto activo apresentou uma solubilidade superior a 70% p/v, como mostrado na Tabela 1 seguinte. As solubilidades do composto activo e dos seus vários sais sem ácido DL-láctico são também apresentadas na Tabela 1, com a finalidade de comparação. -7-

Tabela 1

Solubilidade a 20°C PH (% p/v) Composto activo1 + ácido DL-láctico Superior a 70 N.D. Composto activo 0,012 7,6 Cloridrato do composto activo 0,26 4,6 Sulfato do 0,31 5,6 composto activo Bromidrato do 0,32 5,3 composto activo Monocitrato do 0,30 4,2 composto activo Bimalonato do 0,34 4,4 composto activo Bissuccinato do 0,84 4,9 composto activo Succinato do 0,16 6,1 composto activo Maleato do 0,19 4,5 composto activo Bitartarato do 0,63 3,7 composto activo Tartarato do 0,27 6,7 composto activo Metanossulfonato do 0,12 6,7 composto activo Bifumarato do 0,15 3,7 composto activo L-Lactato do composto activo 0,34 6,0 1 0 composto activo = 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo (a seguir, o mesmo) -8-

Preparação 1 Componentes Ouantidadc 0 composto activo 1,0 g Acido DL-láctico 0,4 g D-Manitol 4,0 g Hidróxido de sódio q.b. Água para preparações injectáveis q.b. Total 100 ml Os componentes acima são dissolvidos na água para preparações injectáveis e filtrados com um filtro de membrana de 0,2 μηι, e depois introduzidos em ampolas ou frascos, que são selados e esterilizados por aquecimento com vapor a 121°C durante 20 minutos, para dar a preparação injectável. Preparação 2 Componentes Quantidade 0 composto activo 1,0 g Ácido DL-láctico 0,4 g Glicerina 2,0 g Cloreto de benzalcónio 0,01 g Hidróxido de sódio q.b. r Agua purificada esterilizada q.b. Total 100 ml

Os componentes acima são dissolvidos na água purificada esterilizada e filtrados com um filtro de membrana de 0,2 pm, e depois introduzidos num recipiente para colírio, que é selado para dar colírios. -9-

Preparação 3

Componentes 0 composto activo Quantidade 1,0 g Ácido DL-láctico 0,1 g Polietilenoglicol 400 Polietilenoglicol 1540 20.0 g 33.0 g Polietilenoglicol 6000 37,0 g Água purificada q.b. Total 100 g O composto activo deste invento é dissolvido em água contendo ácido DL-láctico. A solução é adicionada às bases de polietilenoglicol e a mistura é bem agitada até se tomar homogénea e depois introduzida num recipiente, que é arrefecido para formar um supositório.

Preparação 4 Componentes Quantidade O composto activo Ácido DL-láctico Xarope simples Essência de laranja Água purificada 20,0 g 6.0 g 8.0 g 0,1 g q.b. Total 100 ml

Os componentes acima são dissolvidos para dar xaropes. -10-

Preparação 5

Componentes Quantidade O composto activo 2,0 g Ácido DL-láctico 1,2 g D-Manitol 3,0 g

Hidróxido de sódio q.b. Água para preparações injectáveis q.b.

Total 100 ml

Utilizando-se os componentes acima, prepara-se uma preparação injectável da forma descrita na Preparação 1.

Preparação 6

Componentes Quantidade

Succinato do composto activo 1,0 g Ácido DL-láctico 0,4 g D-Sorbitol 4,0 g

Hidróxido de sódio q.b. Água para preparações injectáveis q.b.

Total 100 ml

Utilizando-se os componentes acima, prepara-se uma preparação injectável da forma descrita na Preparação 1. -11 -

Preparação 7

Componentes Quantidade 0 composto activo 0,1 g Ácido DL-láctico 0,03 g Glicerina 1,5 g Cloreto de benzalcónio 0,01 g Di-hidrogenofosfato de sódio 0,04 g Mono-hidrogenofosfato dissódico 0,01 g Água purificada esterilizada q.b. Total 100 ml

Utilizando-se os componentes acima, preparam-se colírios da forma descrita na Preparação 2.

Lisboa, 29 de Outubro de 2001

Claims (6)

1. REIVINDICA CÕES 1. Composição aquosa compreendendo como ingrediente activo uma quantidade eficaz de 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo ou de um seu sal e ácido DL-láctico, numa quantidade suficiente para solubilizar o ingrediente activo, e aditivos opcionalmente convencionais.
2. 2. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 1, na qual o 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]carbostirilo activo ou um seu sal está contido numa quantidade de 0,01 a 70% em peso com base no peso total da composição.
3. 3. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 1, na qual o ácido DL-láctico é utilizado numa quantidade de 1 a 2000 partes em peso para 100 partes em peso do 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi]--carbostirilo activo ou de um seu sal.
4. 4. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 3, na qual a quantidade do ácido DL-láctico está no intervalo de 10 a 200 partes em peso para 100 partes em peso do 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidro-xipropoxi]carbostirilo activo ou de um seu sal.
5. 5. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 3, na qual a quantidade do ácido DL-láctico está no intervalo de 20 a 80 partes em peso para 100 partes em peso do 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipropoxi] carbostirilo activo ou de um seu sal.
6. 6. Composição aquosa de acordo com a reivindicação 3, na qual a quantidade do ácido DL-láctico está no intervalo de 30 a 60 partes em peso para 100 partes em peso do 6-[3-(3,4-dimetoxibenzil)amino-2-hidroxipro-poxi]carbostirilo activo ou de um seu sal. Lisboa, 29 de Outubro de 2001