KR0178308B1 - 수용액 - Google Patents

수용액 Download PDF

Info

Publication number
KR0178308B1
KR0178308B1 KR1019950701033A KR19950701033A KR0178308B1 KR 0178308 B1 KR0178308 B1 KR 0178308B1 KR 1019950701033 A KR1019950701033 A KR 1019950701033A KR 19950701033 A KR19950701033 A KR 19950701033A KR 0178308 B1 KR0178308 B1 KR 0178308B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aqueous solution
hydroxypropoxy
dimethoxybenzyl
lactic acid
amino
Prior art date
Application number
KR1019950701033A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950703342A (ko
Inventor
유조 기무라
신이찌 이시가와
요시도 마쓰다
Original Assignee
오스카 아끼아꼬
오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오스카 아끼아꼬, 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 오스카 아끼아꼬
Publication of KR950703342A publication Critical patent/KR950703342A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0178308B1 publication Critical patent/KR0178308B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. 청구범위에 기재된 발명이 속한 기술분야
본 발명은 물에 대해 용해하기 어려운 약염기성화합물을 포함하고 약재에 유용한 수용액에 관한 것이다.
2. 발명이 해결하려고 하는 기술적과제
본 발명의 목적은 유효성분의 활성성분으로서 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 그 염과 용해보조제로서 DL-락트산 및 임의의 종래의 첨가제로 구성된 수용액을 제공하기 위한 것이다.
3. 발명의 해결방법의 요지
6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염을 유효성분으로서 함유하고 다시또 용해보조제로서 DL-락트산과 종래의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로하는 수용액.
4. 발명의 중요한 용도
본 발명의 목적은 유효성분의 활성성분으로서 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 그 염과 용해보조제로서 DL-락트산 및 임의의 종래의 첨가제로 구성된 수용액을 제공하기 위한 것이다.

Description

수용액
본 발명은 물에 대해 용해하기 어려운 약염기성화합물을 포함하고 약제에 유용한 수용액에 관한 것이다.
더 상세하게는 활성성분으로서 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 그 염으로 구성된 락트산가용화제로서의 수용액에 관한 것이다.
본 발명의 활성성분을 갖는 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 그 염은 양성변력작용을 갖고 심장의 수축력을 증강시키는 약제보다 구체적으로는 울혈성심장병과같은 심장치료등으로서 (1991.10.1 발행 미국특허 제5,053,514참조) 및 항히스타민제로서 유용하고(일본국 특개평 제56-8139 참조)또한 혈전병치료제 및 우수한 혈소판응집억제작용으로서의 포스포디에스테라제 억제제로서 또한 뇌성혈류증가작용과 혈소판응집해리작용을 갖는 약제로서 (1993. 3. 17 발행된 유럽특허 제531548참조) 유용하다는 것이 알려져 있다.
상기한 활성화합물은 물에 대해 용해되기 어려운 약염기성화합물이기 때문에 상기한 화합물을 함유하는 수용액을 제조하기는 용이하지 않다. 상기한 약염기성화합물을 물에 용해시키기 위해서는 산성화합물을 공존시켜서 pH를 산성영역에 유지하므로서 약염기성화합물을 해리, 용해시키는 방법을 채용하는 것이 일반적이다.
예를들면 일본국 특개소 제55-31028(1980. 3. 5)에는 1-[1-{3-(4-플루오르벤조일)프로필}-4-피페리딜]-2,3-디히드로벤지미다졸-2-티온을 함유하는 주사제가 락트산나트륨을 락트산염 완충액으로서 사용하므로서 정신병과 신경병 치료약으로서 유용하다는 것이 제안되어 있다.
클라우스 그로에의한 미국특허 제4,705,789호(1987. 11. 10발행)에 의하면 피페라지닐-퀴놀론산과 피페라지닐-아자퀴놀론-카르복시산의 락트산염의 주사제 및/또는 침체용액을 즉시 사용하는 것이 제안되어 있고 적어도 하나의 활성물질의 락트산염이 적절하고 습관적인 좌제이면 이 용액을 저장할 수 있는 것이 언급되어 있고 특별한 락트산에서는 그들을 침전시키지 않는 적어도 하나의 산을 추가로 함유하고 있다.
그러나 락트산은 그 광학적활성에 대해서는 기술되어 있지 않다.
본 발명자등의 연구에 의하면 본 발명의 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴의 활성화합물은 pH를 산성영역으로 유지하기위해 혼합해야 할 산성화합물과 용해되기 어려운 염을 형성하고 소요의 약리작용을 발현할 수 있는 농도를 갖는 활성조성물의 수용액을 조제하기가 어렵다. 그 때문에 상기한 화합물을 함유하는 주사제, 경구제 등의 약제로 제제화하는 것이 곤란하고 약제의 투여단위형태에 제한을 받게된다.
본 발명자등은 본 발명화합물 및 그 염에 대해서의 물성 및 그 용해거동에 대해 각종의 연구를 거듭한 결과 본 발명화합물은 의약적으로 허용되는 다른 산이나 광학적으로 활성인 L-락트산에 대해 저용해도의 염을 생성하지만 광학적으로 불활성인 DL-락트산에 대해서는 염을 생성하지 않는 것 및 본 발명화합물 또는 그 염에 DL-락트산을 공존시키므로서 본 발명화합물 또는 그 염의 물에 대한 용해성이 현저히 향상된다는 것을 발견했다.
본 발명의 목적은 유효성분의 활성성분으로서 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 그 염과 용해보조제로서 DL-락트산 및 임의의 종래의 첨가제로 구성된 수용액을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로서 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 의약적으로 허용되는 염을 함유하고 약제로서 유효한 농도를 갖는 수용액을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 이들 목적과 다른 이점은 다음의 기술로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 수용액은 상기한 활성화합물 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염과 물에 DL-락트산이 함유된 구성으로 되어 있다.
활성화합물의 염은 어떤 종래의 염과산, 바람직하게는 의약적으로 허용되는 유기산 또는 무기산, 예를들면 유기산의 염으로서는 숙신산, 타르타르산, 메탄술포산, 말레산등과 무기산의 염으로서는 염산, 황산 등을 들수가 있다.
수용액에 함유되어야 할 활성화합물 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염의 양은 소요의 효용량에 따른다.
약제로 사용할 목적에서는 수용액은 소요의 치료효과를 나타낼수 있는 적당한 활성화합물을 함유해야 하고 일반적으로 조성물 전체에 대해 0.01 내지 70중량%의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 용해보조제로서의 DL-락트산의 양은 특히 한정되지는 않지만 소요의 양에 활성화합물이 용이하게 용해될수 있는 양으로 하는 것이 좋다. 일반적으로 DL-락트산의 양은 활성화합물 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염 100중량부에 대해 1내지 2000중량부 바람직하게는 10내지 200중량부 보다 바람직하게는 20내지 80중량부 특히 바람직하게는 30내지 60중량부가 사용된다.
활성화합물 또는 염 100중량부에 대해 DL-락트산의 양이 10중량부 미만이면 소기의 용해효과가 얻어지지 않고 한편 DL-락트산의 사용량이 너무 많으면 수용액이 자극성을 갖는 경향이 있어서 바람직하지 않다.
본 발명의 수용액은 일반적으로 pH의 범위가 1.0내지 8.0바람직하게는 약 2.0 내지 7.0이다.
수용액에 함유되어야 할 활성화합물 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴은 가장 바람직하게는 자유의 양이지만 염은 바람직하게는 숙신산이나 타르타르산으로 하는 것이 좋다.
본 발명의 수용액에는 종래의 완충제, 항산화제, 방부제, 등장화제, pH조절제 등을 적당히 배합할 수가 있다.
완충제로서는 예를들면 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 타르타르산, 타르타르산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 입실론-아미노카프론산, 글루타민산나트륨 등을 들수가 있다. 황산화제로서는 예를들면 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 중아황산나트륨, 티오아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들수가 있다,
방부제로서는 예를들면 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 페닐수은염, 티메로살, 페네틸알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등을 들수가 있다. 등장화제로서는 비전해질인 것이 바람직하고 예를들면 포도당, 솔비톨, 맨니톨, 프룩토오스, 크실리톨, 포도당 등의 사카로오스, 글리셀린과같은 다가알코올, D-맨니톨, D-솔비톨과같은 비환원당을 들수가 있다.
또 pH조절제로서는 예를들면 수산화나트륨, 염산 등을 들수가 있다.
본 발명의 수용액은 또한 DL-락토산과함께 다른 용해보조제를 병용할 수도 있다. 용해보조제로서는 예를들면 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르와 같은 폴리옥시에틸렌글리콜에테르류, 폴리에틸렌글리콜모놀라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노올레이트 등의 폴리에틸렌글리콜 고급지방산에스테르염, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라울레이트, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르 등을 들수가 있다.
본 발명의 수용액은 예를들면 주사제, 점안제, 경점막투여제제, 경구투여제제 등의 조제에 아주 적당하게 사용할수 있다.
이들 각종의 제제를 조제하는 경우에는 상기한 완충제, 항산화제, 방부제, 등장화제, pH조절제등외에 다시또 관용의 안정화제, 증점제, 반고형기제, 고형기제, 부형제, 붕괴제, 교미제 등의 첨가제를 필요에 따라 사용할수 있다.
본 발명의 수용액을 다음의 실시예 및 제제 예를들어서 설명하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
본 발명의 활성화합물 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 100중량부와 DL-락트산 30중량부를 물에 용해시키고 20℃에서 활성화합물의 용해도를 조사했다. 이 결과 활성화합물의 용해도는 표 1에 나타내는 바와같이 70w/v% 이상이었다. 비교를 위해 활성화합물과 DL-락트산이 없는 각종염의 용해도를 표 1에 함께 나타낸다.
[제제예 1]
상기한 원료를 가온한 주사용수에 용해시켜 0.2㎛의 멤브렌필터로 여과시킨후 앰플 또는 바이얼에 충전 밀폐시켜 121℃에서 20분간 증기멸균하여 주사제로 했다.
[제제예 2]
상기한 원료를 멸균정제수에 용해시켜 0.2㎛의 멘브렌필터로 무균여과시킨후 점안용기에 충전 밀폐시켜 점안제로 했다.
[제제예 3]
[제제예 4]
상기한 원료를 용해시켜 시럽으로 했다.
[제제예 5]
제제예 1과 같이해서 주사제로 했다.
[제제예 6]
제제예 1과 같이해서 주사제로 했다.
[제제예 7]
제제예 2와 같이해서 점안제로 했다.

Claims (6)

  1. 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염을 유효성분으로서 함유하고 다시또 용해보조제로서 DL-락트산과 종래의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로하는 수용액.
  2. 제1항에 있어서 활성화합물인 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염이 전체조성물에 대해 0.01내지 70중량% 함유되어 있는 것을 특징으로하는 수용액.
  3. 제1항에 있어서 DL-락트산이 활성화합물인 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염 100 중량부에 대해 1내지 2000중량부 사용되는 것을 특징으로하는 수용액.
  4. 제3항에 있어서 DL-락트산이 활성화합물인 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염 100중량부에 대해 10내지 200중량부의 범위에서 사용되는 것을 특징으로하는 수용액.
  5. 제3항에 있어서 DL-락트산이 활성화합물인 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염 100 중량부에 대해 20내지 80중량부의 범위에서 사용되는 것을 특징으로하는 수용액.
  6. 제3항에 있어서 DL-락트산이 활성화합물인 6-[3-(3,4-디메톡시벤질)아미노-2-히드록시프로폭시]카르보스티릴 또는 염 100중량부에 대해 30내지 60중량부의 범위에서 사용되는 것을 특징으로하는 수용액
KR1019950701033A 1993-07-28 1994-07-25 수용액 KR0178308B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-185973 1993-07-28
JP18597393 1993-07-28
PCT/JP1994/001222 WO1995003802A1 (en) 1993-07-28 1994-07-25 Aqueous composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950703342A KR950703342A (ko) 1995-09-20
KR0178308B1 true KR0178308B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=16180120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950701033A KR0178308B1 (ko) 1993-07-28 1994-07-25 수용액

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5686440A (ko)
EP (1) EP0662833B1 (ko)
KR (1) KR0178308B1 (ko)
CN (1) CN1060041C (ko)
AT (1) ATE207358T1 (ko)
AU (1) AU669451B2 (ko)
CA (1) CA2144729A1 (ko)
DE (1) DE69428771T2 (ko)
DK (1) DK0662833T3 (ko)
ES (1) ES2166375T3 (ko)
GR (1) GR3037007T3 (ko)
PH (1) PH31591A (ko)
PT (1) PT662833E (ko)
TW (1) TW254855B (ko)
WO (1) WO1995003802A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164570A (en) * 1973-09-24 1979-08-14 David Clough Stabilized aqueous catecholamine solutions
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
DE68920797T2 (de) * 1988-08-10 1995-06-29 Otsuka Pharma Co Ltd Herzmittel.

Also Published As

Publication number Publication date
DK0662833T3 (da) 2001-12-03
GR3037007T3 (en) 2002-01-31
WO1995003802A1 (en) 1995-02-09
US5686440A (en) 1997-11-11
CN1113074A (zh) 1995-12-06
DE69428771T2 (de) 2002-05-08
TW254855B (ko) 1995-08-21
AU7237894A (en) 1995-02-28
EP0662833B1 (en) 2001-10-24
ATE207358T1 (de) 2001-11-15
DE69428771D1 (de) 2001-11-29
ES2166375T3 (es) 2002-04-16
PT662833E (pt) 2002-02-28
CN1060041C (zh) 2001-01-03
AU669451B2 (en) 1996-06-06
CA2144729A1 (en) 1995-02-09
PH31591A (en) 1998-11-03
EP0662833A1 (en) 1995-07-19
KR950703342A (ko) 1995-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0652751B1 (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
EP1523335B1 (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone
EP0389995B1 (en) Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
RU2068260C1 (ru) Глазные капли
US10493079B2 (en) Stable carfilzomib formulations
CN107865821B (zh) 一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的制剂
UA73954C2 (uk) Водний розчин для внутрішньовенного введення та фармацевтичний розчин, що містять левосимендан
US7094414B2 (en) Famotidine injections
EA033988B1 (ru) Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина
US3228834A (en) Pharmaceutical diluent compositions
WO2022123074A1 (en) Liquid apixaban formulation in small dose volume
US20240041824A1 (en) Anesthetic composition and method of anesthetizing the eye
KR0178308B1 (ko) 수용액
US20030171439A1 (en) Methods and compositions for nasal administration of Modafinil
CN102240393A (zh) 一种含有阿加曲班的注射用制剂
JPH06247872A (ja) 高濃度ｔｃｆ製剤
US20040176357A1 (en) 2 Methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation
JPH11189531A (ja) 経粘膜投与用医薬組成物
JP2628020B2 (ja) 医薬製剤用水溶液
RU2812900C2 (ru) Анестезирующая композиция и способ анестезирования глаза
US2766174A (en) Self-sterilizing antihistaminic solution of 3-(p-chlorophenyl)-3-(2-pyridyl)-n, n-dimethyl propylamine
HU211580A9 (hu) Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik.
JPH03106816A (ja) 緑内障治療用点眼剤
MXPA00000973A (es) Composiciones inyectables de alatrofloxacina previamente mezcladas.
JPH0710753A (ja) 注射剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20031106

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee