PT503453E

PT503453E - Novo processo para a producao de cefalosporinas e novos intermeiarios neste processo

Info

Publication number: PT503453E
Application number: PT92103666T
Authority: PT
Inventors: Johannes Ludescher; Gerd Ascher; Hubert Sturm
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-04
Publication date: 2001-10-31
Also published as: EP0503453A2; DK0503453T3; EP0503453B1; US5401841A; ES2157199T3; JP2740497B2; DE69231815T2; DE69231815D1; ATE201025T1; JPH08283273A; JPH04327590A; EP0503453A3; GR3036070T3; JP2766116B2

Description

DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE CEFALOSPORINAS E NOVOS INTERMEDIÁRIOS NESTE PROCESSO " A invenção relaciona-se com um novo processo económico e simples, através de novos compostos intermediários, de produção de compostos 3-vinilcefalosporínicos de fórmula

em que Rj e R2 podem ser iguais ou diferentes e indicam hidrogénio ou um radical orgânico.

Os compostos de fórmula I são materiais de partida úteis na produção de cefalosporinas 3-vinil substituídas de grande valor.

Nos substituintes Ri e R2, o radical orgânico pode por exemplo significar opcionalmente um grupo alquilo ramificado ou grupo alcenilo, um radical cicloalquilo totalmente ou parcialmente saturado, um radical arilo opcionalmente substituído, radical aralquilo ou um heterociclo. Os radicais podem ser substituídos adicionalmente em qualquer posição, por exemplo por halogéneo, grupo alcoxi ou ariloxi, um substituinte azoto ou enxofre, ou um grupo funcional tal como um grupo carbalcoxi ou carboxamido. Rj e R2 podem também ser parte de um sistema anelar opcionalmente substituído.

Numa forma de realização preferida da invenção um de Ri e R2 é hidrogénio e o outro de Ri e R2 é i) hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, ou alcinilo inferior; ii) grupo cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, arilo, (arilo)-alquilo inferior, um grupo heterocíclico ou um heterocíclico-(inferior)-alquilo, o anel que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. até 3) alcoxi inferior, alquiltio inferior, halogéneo, alquilo inferior, nitro, hidroxilo, aciloxi, carboxi, carbalcoxi, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxissulfonilo inferior, grupos ammo-(inferior)-alquil amino ou acilamido, iii) um grupo de fórmula -CH2Z, em que Z tem os seguintes significados: a) hidroxilo, alcoxi inferior, formiloxi, acetiloxi, alquilsulfoniloxi inferior, halogéneo, 7Vr-mono(inferior)alquilcarbamoiloxi,i\^V-(inferior)alquilarbamoiloxi, b) um grupo heterocíclico c) um grupo de fórmula -S(0)mR9 em que R9 é um grupo alifático, aralifático, alicíclico, grupo aromático ou heterocíclico, e m é 0,1 ou 2; d) um grupo amónio acíclico ou cíclico.

Os grupos heterocíclicos adequados incluem anéis heterocíclicos simples ou fundidos com 4 até 7, preferencialmente 5- ou 6- átomos em cada anel, existindo até 4 heteroátomos em cada anel seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre em cada anel, cujo anel heterocíclico pode levar 1 a 3 substituintes opcionais seleccionado de (Ci_4)alquilo, (C^jalcoxi, halogéneo, trihalogéneo-(Ci.4)alquilo, hidroxilo, oxo, mercapto, amino, carboxilo, carbamoílo, di-(Ci_ 4)alquilamino, carboximetilo, carbamoílmetilo, sulfometilo e metoxicarbonilamino.

Os exemplos de heterocíclicos incluem imidazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilpiridilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo e triazinilo substituído e não substituído.

Os heterociclos adequados incluem 5-hidroxi-4-piridon-2-il, 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo; tetrazolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo ou 1,2,3-tiadiazolilo. Preferencialmente o heterociclo é 1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il, 5-hidroxi-l-metil-4-piridon-2-il, 5-hidroxi-4-piridon-2-il, l-metil-lH-tetrazol-5-il-2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il, l-carboximetil-lH-tetrazol-5-il, 6-hidroxi-2-metil-5-oxo-2H-l,2,4-triazin-3-il, l,2,3-triazol-5-il, 4-metil-tiazol-5-il substituídos ou não substituídos.

Exemplos de um grupo amónio acíclico incluem (l-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamónio, (carbamoilmetil)(etil)-metilamónio ou trimetil amónio.

Exemplos de amónios cíclicos são pirrolidínio, que é AT-substituído por alquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo ou carboxialquilo; piridínio ou ciclopentenopiridínio, que pode ser mono- ou disubstituído por um alquilo, halogéneo, hidroxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo, amino, monoalquilamino ou -4-

dialquilamino.

Excepto indicação em contrário os radicais orgânicos contêm preferencialmente até 10 átomos de carbono e os inferiores referem-se até 4 átomos de carbono.

Um grupo particular preferido de compostos de fórmula I compreende os de fórmula

la em que um de Ri ’ e R2’ é hidrogénio e o outro de Rj’ e R2’ é hidrogénio, metilo, fenilo, acetoximetilo, 4-metil-tiazol-5-il, iV-metil-A-etil-N-(carbamoilmetil)-amónio-metil- ou l,5-dihidroxi-4-piridon-2-il.

Os compostos de fórmula I são conhecidos e têm sido propostos vários processos para a sua produção.

No entanto, de acordo com os métodos conhecidos na literatura, os compostos de fórmula I podem apenas ser produzidos através de vários passos intermédios, utilizando vasta tecnologia de protecção de grupos.

Assim por exemplo, num destes métodos, o ácido 7-acilamino-cefalosporânico que é protegido por um grupo acilo, ou um ácido 7-benzilideno-aminocefalosporânico que é protegido por uma base de Schiff, é esterifícado com um álcool antes ou depois da introdução de um radical fosfína trisubstituído ou de -5-

<~yi um radical dialcoxifosfinilo na posição 3. São produzidos prefcrencialmente ésteres benzidrílicos ou p-metoxibenzílicos. Estes compostos reagem em seguida com o aldeído correspondente, na presença de uma base, para formar o produto di-protegido. A introdução ou remoção de grupos protectores na maioria dos casos requer reacções químicas utilizando sistemas técnicos. De acordo com outro procedimento, como descrito por exemplo em DE-OS 2 103 014, o grupo metileno na posição 3 de um éster do ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico é convertido na função aldeído, e esta subsequentemente sujeita a uma reacção de Wittig. De acordo com ambos os métodos, o grupo éster tem de ser removido mais tarde quimicamente, e num passo adicional, dependendo da escolha do grupo protector acilo, este deve ser clivado química ou enzimaticamente. A funcionalização da posição 3 de uma cefalosporina com um sal de fosfónio ou um derivado dialcoxifosfinilo, que é adequado como produto intermediário para a reacção de Wittig ou Homer, está de acordo com o estado da técnica na dificuldade de a levar a cabo e emprega vários passos. Por exemplo, em DE-OS 3 307 550, o sal de sódio do ácido 7-fenilacetamido-cefalosporínico é saponificado enzimáticamente a ácido 3-hidroximetil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-carboxílico, e reage subsequentemente com difenildiazometano para formar o éster benzidrílico do ácido 3-hidroximetil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-carboxílico. Este composto pode agora ser convertido no correspondente sal de fosfónio ou directamente com um reagente tal como brometo de trifenilfosfónio, ou após troca da função álcool por cloro, com trifenilfosfina, como descrito em EPA 292 808. De modo semelhante, o composto 3-dimetoxifosfinilo pode ser produzido através de um composto clorado, por reacção com trimetil fosfito por exemplo como descrito em Chem. Pharm. Buli. 36(7)2354 (1988).

Na Patente US 4 705 851, o ácido 7-amino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílico, que é obtido a partir de 7-amino-3-acetoximetil-3-cefem-4- -6- U»l carboxílico por hidrólise do grupo acetoxi sob condições que podem destruir a β-lactama, ou processando e dividindo o correspondente análogo cefalosporina-C, reage em primeiro lugar com salicilaldeído para formar a base de Schiff correspondente, em seguida é esterificado com difenildiazometano e o éster benzidrílico do ácido //-salicilideneamino-3-hidroximetil-cefem-4-carboxílico obtido é convertido com trifenilfosfina/iodo no correspondente éster benzidrílico do ácido 7-salicilideneamino-3-trifenilfosfónio-metilcefem-4-carboxílico.

Num método conhecido adicionalmente um éster do ácido 7-acil-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico utilizado como material de partida para a produção de uma cefalosporina 3-vinil substituída é produzido a partir da penicilina G numa síntese em múltiplos passos [ver e.g. DE-OS 3 443 225, EPA 0 122 002 e Tetrahedron Letters 23(21)2187 (1982)]. A estratégia em múltiplos passos da preparação de e.g. éster p-metoxibenzílico do ácido 7-fenilacetilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico e o facto de o produto conter apenas ca. 50% em peso de cafalosporina utilizável, faz deste composto um produto intermediário caro na preparação de cefalosporinas. O descrito acima reflecte a enorme dificuldade na preparação do éster p-metoxibenzílico do ácido 7-fenilacetilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico.

Em vista das muitas vantagens das cefalosporinas 3-vinil substituídas, existe ainda a necessidade de um processo vantajoso comercialmente a partir de 7-ACA que proporcione intermediários a partir dos quais uma vasta variedade de cefalosporinas 3-vinil substituídas podem ser produzidas. É um objectivo desta invenção proporcionar um processo melhorado para a produção de compostos de fórmula I. É um objectivo adicional desta invenção proporcionar certos intermediários novos. -7-

De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um novo processo para a produção de compostos de fórmula I, como definido acima, e.g. em que um de R1 e R2 é hidrogénio e outro de R1 e R2 é i) hidrogénio, (Ci^)alquilo, (C2-4)alcenilo, ou (C2-4)alcinilo; ii) cicloalquilo com até 10 átomos de carbono; cicloalquil-(CM)alquilo em que cicloalquilo tem até 10 átomos de carbono; arilo com até 10 átomos de carbono, arilo-(Ci ^alquilo em que arilo tem até 10 átomos de carbono; heterocíclilo com até 10 átomos de carbono ou heterocíclil-(Ci^)alquilo em que heterocíclilo tem até 10 átomos de carbono; substituído opcionalmente por um ou mais (Ci_4)alcoxi, (CM)alquiltio, halogéneo, (Ci^)alquilo, nitro, hidroxilo, carboxi, carb(CM)alcoxi, (C^jalquilcarbonilo, (C i ^)alquilsulfonilo, (Q. 4)alcoxissulfonilo, amino-(CM)alquilamino ou acilamido com até 10 átomos de carbono; iii) um grupo de fórmula

-CH2Z em que Z indica: a) hidroxilo, (Ci^)alcoxi, formiloxi, acetiloxi, (CM)alquilsulfoniloxi, halogéneo, iV-mono-(CM)alquilcarbamoiloxi ou Nfl-di-(C 1_4)alquilcarbamoiloxi, b) um grupo heterocíclico com até 10 átomos de carbono c) um grupo de fórmula -S(0)mR9 -8- Uuj em que R9 é um grupo alifático com até 10 átomos de carbono, grupo aralifático com até 10 átomos de carbono, grupo alcíclico com até 10 átomos de carbono, grupo aromático com até 10 átomos de carbono ou grupo heterocíclico com até 10 átomos de carbono; e m é 0,1 ou 2; d) um grupo amónio acíclico com até 10 átomos de carbono ou um grupo amónio cíclico com até 10 átomos de carbono, que compreende o passo de i) reacção de um composto de fórmula

COOR

IV em que R é um grupo protector sililo, e.g. trimetilsililo, trietilsililo, tri-«-propil-sililo, tri-n-butilsililo, metildietilsililo, dimetiletilsililo, fenildimetilsililo, terc-butildifenil-sililo, férc-butildimetilsililo ou trifenilsililo, X+ é -P+(R4>3 ou -P(0)(0R4)2Y, -9-

R4 é um alquilo inferior, e.g. grupo (Cw) ou um grupo arilo, e.g. com até 10 átomos de carbono, e Y é um catião da série alcalina ou a forma protonada de uma base orgânica forte, com um composto de fórmula V R»

^c=o V R* ' em que Rj e R2 são como definido acima.

Exemplos de grupos protectores sililo incluem trimetilsililo, trietilsililo, tri-n-propil-sililo, tri-«-butilsililo, metildietilsililo, dimetiletilsililo, fenildimetilsililo, fôrc-butildifenilsililo, tórc-butildimetilsililo e trifenilsifilo. É preferido o grupo trimetilsililo.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona um processo para a produção de compostos de fórmula I como definido acima, em que um de R| e R2 é hidrogénio e 0 outro de Ri e R2 é hidrogénio, metilo, fenilo, 3-acetoximetilo, 4-metil-l,3-tiazol-5-il, TV-metil-TV-etil-iV-(carbamoilmetil)-amónio-metil- ou l,5-dihidroxi-4-piridon-2-il.

Na definição de R4 um grupo alquilo inferior tem preferencialmente 1-4 átomos de carbono. Exemplos de arilos incluem fenilo ou naftilo, opcionalmente substituídos com até 3 grupos seleccionados de halogéneo, (Ci_ 4)alquilo ou (Ci_4)alcoxi. Exemplos de catiões da série alcalina são lítio, sódio ou potássio. Exemplos da forma protonada de uma base orgânica forte são aqueles derivados de guanidinas, e.g. tetrametilguanidina, amidinas, e.g. l,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou de iminofosforanos, e.g. 2-terc-butílimino-2-dietilamino-1,3-di-metil-1,3,2-diazafosfmano ou tris(dimetilamino)-(l, 1,3,3-tetrametilbutil)immofosforano. A reacção pode ser efectuada num solvente ou mistura de solventes inertes nas condições reaccionais, ou após adição de um solvente adicional, por exemplo um éter inerte tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, um éter dialquílico etilenoglicol ou éter terc-butilmetílico, uma amida inerte tal como dimetilformamida, dimetilacetamida ou A-metilpirrolidona, uma ureia tal como tetrametilureia, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidona, 1,3,2-imidazolidinona ou um nitrilo tal como acetonitrilo para produzir o composto de fórmula IV (e.g. como descrito anteriormente). A estrutura do aldeído ou da cetona de fórmula V necessária para formar a ligação dupla não é crítica. Exemplos representativos de Rj e R2 são apresentados acima. O substituinte deve conter uma função que seja facilmente sililada, esta deve ser bloqueada temporariamente com um agente sililante adequado antes da reacção. Os isómeros de dupla ligação E- e Z- podem deste modo ser produzidos a partir de um aldeído contendo pelo menos 2 átomos de carbono ou quando se utiliza uma cetona assimétrica. A quantidade de um composto de fórmula V pode estar em excesso ou ser estequiométrica, e.g. baseada no material de partida de fórmula IV. Estes isómeros podem ser separados de modo convencional, e.g. cromatografia ou cristalização. Esta reacção de olefinização pode ser realizada numa larga gama de temperaturas. A reacção de Wittig ou Homer pode ser efectuada preferencialmente a uma temperatura entre -70 °C e +70 °C e.g. como descrito nos Exemplos anteriores. -11-

Sempre que um sistema anidro absoluto é necessário, pode adicionar-se um agente sililante de ligação-água tais como V,0-bis(trimetilsililo)-acetamida, bis-sililureia ou mono- ou bis(trimetilsililo)trifluoroacetamida, a uma solução de um composto de fórmula IV ou a um aldeído ou à cetona correspondente, anterior a esta adição.

Os compostos de fórmula I podem ser isolados de modo convencional. Qualquer grupo protector pode ser removido por hidrólise simples ou alcoólise. Esta pode ser efectuada e.g. adicionando um agente des-sililante à mistura reaccional, ou o produto é extraído para uma fase aquosa separável, por adição de água em condições alcalinas ou ácidas e precipitando por ajuste do valor de pH até ao ponto isoeléctrico, adicionando opcionalmente um solvente orgânico.

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV como definido acima, ou um seu mesómero, e.g. éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-trifenilfosforanilidenometil-3-cefem-4-carboxílico.

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a produção de compostos de fórmula I como definido, em que um composto de fórmula IV é produzido por um passo de ii) reacção de um composto de fórmula III

em que X é -P(R4)3I ou -P(0)(0R4)2 e R e R4 são como definidos acima, com -12-

Ί uma base.

As bases adequadas são bases orgânicas fortes, por exemplo guanidinas e.g. tetrametilguanidina e amidinas, tal como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) e DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0Jnon-5-eno), preferencialmente sais alcalinos de compostos contendo azoto, tais como sal de Li ou Na de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano ou Li-diisopropilamida, butillítio, hidretos de metais alcalinos ou iminofosforanos. As bases devem estar isentas de qualquer humidade e não devem conter quaisquer partes que possam ser sililadas, de modo a manter o grau de di-sililação do composto. A quantidade de base adicionada corresponde aproximadamente à quantidade estequiométrica calculada, preferencialmente 0,8 a 1,3 equivalentes de base, baseada na quantidade de ácido 7-aminocefalosporâmco empregue. Esta formação do anião correspondente pode ter lugar a temperaturas de -70 °C até à temperatura ambiente. Os solventes adequados são os solventes mencionados acima ou misturas de solventes, pelo que o solvente halogenado é (parcialmente) removido se necessário antes da adição da base. A reacção de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V para dar o composto I é nova e surpreendente. Um grupo protector sililo numa função amino aumenta grandemente a sua reactividade. De acordo com muitos processos conhecidos, a acilação de um ácido 6-aminopenicilanico ou ácido 7-aminocefalosporânico na forma preferida é efectuada com um derivado V,0-di-sililado, por exemplo como descrito na patente US 4 504 657. O composto de fórmula IV pode de facto reagir com um composto de fórmula V formando uma base de Schiff, o trimetilsilanol resultante como um agente de dessililação pode protonar os compostos de fórmula IV existentes dando os compostos de fórmula III de partida e/ou simultaneamente efectuar a dessililação. Como resultado da protonação e/ou precipitação dos compostos dessililados

devido à sua baixa solubilidade, a sequência da reacçao III IY I pode eolapsar. Assim se por exemplo o ácido 7-aminocefalospomico iV,0-di-sililado é deixado em repouso com um excesso de benzaldeído, após algum tempo o 7-ACA livre precipita como resultado de um processo de dessililação. Surpreendentemente, esta sequência reaccional não ocorre, ou ocorre apenas numa extensão mínima.

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula III como definido acima, e.g. iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-trifenilfosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico.

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a produção de compostos de fórmula I como definido acima, em que um composto de fórmula III é produzido pelo passo de iii) reagindo um composto de fórmula

S

II

COOR em que R é como definido acima, com um composto de fórmula

P(R4>3 VII ou

P(OR4)3 VIII em que R4 é como definido acima. -14-

7

Os compostos de fórmula II são conhecidos e podem ser produzidos pelo processo descrito na Patente-AT 382 875. Por exemplo, o ácido aminocefalosporânico é suspenso num solvente inerte e aquecido a refluxo com um excesso de agente sililante. Os solventes adequados para a sililação são particularmente hidrocarbonetos halogenados. Com solventes com pontos de ebulição elevados, a dissililação é realizada por aquecimento excessivo no solvente, e com solventes de baixo ponto de ebulição a sililação pode ser acelerada por adição de ácidos orgânicos, tais como ácido trifluoroacético ou ácido tricloroacético. A sililação também pode ser efectuada utilizando o catalisador de sililação contendo azoto descrito em EP 043630. Os agentes de sililação que podem ser utilizados são preferencialmente 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano sozinho ou 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano em mistura com outros agentes sililantes, tais como trimetilclorosilano, Ν,Ο-bis-(trimetilsilil)acetamida, V-(trimetilsilil)acetamida ou os seus análogos trifluoro ou também bistrimetilsilil ureia. Os compostos dissililados assim obtidos reagem subsequentemente com um iodeto de trialquilsililo, preferencialmente trimetiliodosilano, para formar os compostos de fórmula II como descrito em AT-patente 382875.

Os compostos de fórmula II podem em seguida reagir com um composto de fórmula VII ou VIII. A reacção pode ter lugar num solvente ou mistura de solventes que são inertes nas condições reaccionais, por exemplo no mesmo solvente que foi utilizado no passo anterior. A temperatura não é crítica. A reacção ocorre a baixa temperatura, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.

Deverá ser entendido que alguns dos compostos aqui descritos e.g. aqueles de fórmula IV podem existir na forma de mesómeros (isómeros - 15- estabilizados por ressonância) e estes caiem dentro da definição dos de fórmula e.g. formula IV. O processo de acordo com a invenção tem grandes vantagens em comparação com os processos conhecidos: 1) Os passos reaccionais i), ii) e iii), como definidos acima, são efectuados no mesmo vaso reaccional sem isolamento dos intermediários. 2) O processo utiliza grupos sililo como grupos protectores, que podem ser introduzidos num único passo e podem também ser clivados num único passo, reduzindo deste modo o número de passos. 3) Os grupos protectores sililo podem ser removidos por simples hidrólise ou alcoólise no fim da reacção.

Quando a reacção está completa o composto alvo de fórmula I pode ser facilmente separado da solução reaccional. O processo da invenção é também caracterizado por pouco trabalho e baixos custos energéticos. Adicionalmente o processo pode ser efectuado com facilidade através de uma fabricação simples e não tem procedimentos complicados comparado com os métodos conhecidos.

Tal como mencionado os compostos de fórmula I são importantes materiais de partida para a produção de valiosos antibióticos cefalosporínicos e.g. por acilação e.g. com um agente acilante apropriado. -16-

Assim, noutro aspecto, a invenção proporciona um processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico que compreende os passos (i) reacção de um composto de fórmula IV como definido acima com um composto de fórmula V como definido acima para dar um composto de fórmula I como definido acima, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i). A invenção proporciona ainda um processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico como definido acima que compreende adicionalmente os passos de (ii) reacção de um composto de fórmula III como definido acima com uma base para obter um composto de fórmula IV como definido acima, seguido dos passos (Γ) e (i), ou (i) reacção de um composto de fórmula IV como definido acima com um composto V como definido acima para dar um composto de fórmula I como definido acima, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i). A invenção proporciona ainda um processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico como definido acima que compreende adicionalmente os passos de (iii) reacção de um composto de fórmula II como definido acima com um . 17 -

composto de fórmula VII ou VIII como definido acima para obter um composto de fórmula III como definido acima, (ii) reacção de um composto de fórmula III como definido acima com uma base para obter um composto de fórmula IV como definido acima, seguido dos passos (i’) e (i), ou (i) reacção de um composto de fórmula IV como definido acima com um composto V como definido acima para dar um composto de fórmula I como definido acima, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i).

As cefalosporinas que são vinil-substituídas na posição 3 são ou reabsorvidas oralmente, ou quando administradas parentericamente, são caracterizadas pelo seu largo e eficiente espectro de actividade. Os seguintes compostos podem ser produzidos por exemplo: - 18-

-19-

CH,

j CH=CH-CH3 COOR ReliaKCHaJOCOCHj

Nos exemplos seguintes, que ilustram a invenção de modo mais completo, mas não de modo limitativo no seu âmbito, todas as temperaturas são apresentadas em graus celsius.

Exemplo 1: Ácido 7-amino-3-estiril-3-cefem-4-carboxilico a) Iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-trifenilfosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico (composto de fórmula III) -20-

Adicionou-se 0,8 g de trifenilfosfina seca à temperatura de 10 °C a 1,53 g de éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-iodometil-3-cefem-4-carboxílico em 10 mL de hexametil-dissilazano contendo diclorometano. A solução foi subsequentemente agitada durante uma hora a esta temperatura. Para caracterização por 'H-NMR, a uma parte da mistura removeu-se sob vácuo a maior parte do diclorometano, o resíduo foi retomado numa mistura de tetrahidrofurano-dg e diclorometano-d2 e analisado. 1 H-NMR (THF-d8/CD2Cl2, CH2C12 como padrão interno em ppm): 0,0068 (s, N-trimetilsililo); 0,155 (s, COO-trimetilsililo); 1,485 (d, J = 13,4 Hz, N-H); 3,261 (AB, J = 19,1Hz, Jh.p = 2,4 Hz, JH.P = 18,9 Hz, CH2-S); 4,701 (dd, J = 13,4 Hz, J = 4,8 Hz, H7); 4,923 (d, J = 4,8 Hz, Hé); 5,247 (AB, J = 14,5 Hz, JH-P = 4,5 Hz, JH-p = 16,4 Hz, CH2-P); 7,574-7,858 (m,p-fenilo). b) Éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililammo-3-trifenilfosforamlideno-metil-3-cefem-4-carboxflico (composto de fórmula IV)

Concentrou-se uma solução de iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililammo-3-trifenilfosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico por evaporação sob vácuo, excluindo o ar e humidade durante esse tempo. O resíduo é dissolvido em 10 mL de tetrahidrofurano seco. Uma solução de 0,68 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3-hexametildi-silazano em 2 mL de tetrahidrofurano é adicionada, sendo arrefecida com gelo. A cor da solução muda repentinamente para vermelho escuro. Com o objectivo de caracterização, uma pequena quantidade de (“ylides”) é concentrada por evaporação e identificada por espectroscopia de 1 H-NMR como se segue numa mistura de tetrahidrofurano-d8 e -21 - U*f ^-NMR (THF-d8/CD2Cl2, CH2C12 como padrão interno em ppm): 0,177 (s, COO-trimetilsililo); 1,610 (d, J = 13,5 Hz, N-H); 2,770 (AB, J = 14 Hz, CH2-S); 4,190 (dd, J = 13,5 Hz, J = 3,8 Hz, H7); 4,910 (d, J = 3,8 Hz, H6); 7,480-7,723 (m, /7-fenilo). O isolamento dos produtos intermediários não é necessário para levar a cabo o processo; o aldeído ou a cetona podem ser adicionados directamente. c) Ácido 7-ammo-3-estiril-3-cefem-4-carboxílico (composto de fórmula I)

Mistura-se a 0 °C uma solução de 2,4 g de iodeto do éster trimetilsililo do ácido trimetilsilil-amino-3-trifenil-fosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico em 10 mL de tetrahidrofurano absoluto com uma solução de 0,70 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3-hexametiIdissiIazano em 2 mL de tetrahidrofurano absoluto. A solução vermelho escuro adicionou-se 1,3 g de bistrimetil-sililacetamida e 0,68 g de benzaldeído. A mistura reaccional foi seguidamente agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução sobrenadante é decantada e vertida numa mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico diluído, pelo que o produto precipita como um sólido. O produto é filtrado, lavado com éster acético e éter e seco. ^-NMR (CFjCOOD): 2,93 (AB, J = 15,6 Hz, S-CH2 para o isómero-Z); 3,43 (AB, J = 15,6 Hz, S-CH2 para o isómero-E); 4,89 (d, J = 4,5 Hz, β-lactama-H); 5,05 (d, J = 4,5 Hz, β-lactama-H); 6,41-7,29 (m, Ar-H, H-OC-H para β-estiril-H e α-estiril-H, isómero-Z); 7,80 (d, J = 17,5 Hz, a-estiril-H para o isómero-Z). A proporção de isómeros E/Z = 72/28.

Exemnlo 2: Ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxflico -22-

Mistura-se a 10 °C uma solução de 2,35 g de iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsilil-amino-3-trifenil-fosfoniometil-3-cefem-4-carboxílico em 10 mL de tetrahidrofurano absoluto com uma solução de 0,68 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano em 2 mL de tetrahidrofurano absoluto. Faz-se passar um pequeno excesso de formaldeído gasoso na solução vermelho escuro a 0 °C. A mistura reaccional é subsequentemente diluída com etanol e filtrada. O pH do filtrado é ajustado a pH 5,4 com ácido acético, pelo que precipita o produto. A suspensão é deixada em repouso num frigorífico de um dia para o outro, e o produto é subsequentemente isolado por filtração. ‘H-NMR (D20, DC1, TSP): 3,84 (AB, J = 17,7 Hz, S-CH2); 5,18 (d, J = 4,5 Hz, β-lactama-H); 5,34 (d, J = 4,5 Hz, β-lactama-H); 5,55 (d, J = 11,4 Hz, -C=CH2 cis); 5,78 (d, J = 18 Hz, -OCH2 trans); 7,18 (dd, CH=C, J = 11,4 Hz, J = 18 Hz).

Exemplo 3: Ácido 7-amino-3-(proD-l-eniD-3-cefem-4-carboxílico

Uma solução de 2,16 g de iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsilil-amino-3-trifenil-fosfoniometil-3-cefem-4-carboxílico em diclorometano é evaporada. O resíduo é dissolvido em 8 mL de tetrahidrofurano absoluto e misturado a 0 °C com uma solução de 0,64 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano em 2 mL de tetrahidrofurano absoluto. À solução vermelho escuro adiciona-se 1,4 mL de bistrimetilsililacetamida, seguido de 0,33 mL de acetaldeído anidro. A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e seguidamente misturada com o mesmo volume de metanol. O pH da solução é ajustado a 5,4 com ácido acético, pelo que precipita o produto. A suspensão é agitada por mais 30 minutos sendo durante este tempo arrefecida com gelo e o produto é em seguida isolado através de um filtro de sucção e seco. -23- Ιάΐη Ή-NMR (CF3COOD, TMS): 1,83 (dd, J = 0,9 Hz, J = 6,6 Hz, CH3, isómero-Z), 2,0 (d, largo, J = 6,6 Hz, CH3, isómero-E); 3,65 (m, 2 sistemas AB para S-CH2); 5,23-5,47 (m, 4d para β-lactama-H); 6,08 (dq, J = 6,6 Hz, J = 12 Hz, C=CH-CH3, isómero-Z ); 6,40-6,79 (m, 3-CH=, isómero-Z e C=CH-CH3, isómero-E); 7,44 (dd, J = 16,5 Hz, J = 1,5 Hz, 3-CH=, isómero-E).

Exemplo 4: Ácido 7-amino-3-(prop-l-eniB-3-cefem-4-carboxflico

Uma solução de 35 g de iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-trifenil-fosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico em diclorometano é evaporada sob vácuo até à secura. A espuma obtida é dissolvida numa mistura de 127 mL de tetrahidrofurano e 22,9 mL de 7/,0-bistrimetilsilil acetmida. A solução é arrefecida até -20 °C e misturada com uma solução de 7,04 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano em 35 mL de tetrahidrofurano absoluto. Ao fim de 10 minutos adiciona-se 21,1 mL de acetaldeído e a mistura reaccional é agitada durante 31/2 horas a 2 °C. A mistura é subsequentemente evaporada num evaporador rotativo sob vácuo. O resíduo é retomado em 250 mL de acetato de etilo e misturado com 125 mL de água. O valor do pH é ajustado a 8,4 com NaOH 2N enquanto se arrefece com gelo, e as fases são separadas. A fase de acetato de etilo é seguidamente extraída com 25 mL de água. As fases aquosas combinadas são extraídas com 50 mL de acetato de etilo. A fase aquosa é seguidamente diluída com metade do seu volume de acetona e o pH é ajustado lentamente a 3,5 com ácido clorídrico concentrado diluído 1:1. A suspensão cristalina é mantida num banho de gelo durante 3 horas agitando-se ocasionalmente, e 0 produto é então filtrado. Este é lavado duas vezes, cada uma das vezes com 25 mL de água/acetona (1/1) e 50 mL de acetona e então seco numa estufa de vácuo.

Exemplo 5: Ácido 7-amino-3-(3-acetoxi-l-propen-l-il)-3-cefem-4-cart>oxfHco

Uma solução de 941 g de iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7- em trimetilsilil-amino-3-trifenil-fosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico diclorometano é evaporada sob vácuo. A espuma obtida é dissolvida numa mistura de 3900 mL de tetrahidrofurano e 617 mL de ΛΓ,Ο-bistrimetilsilil acetamida. A solução é arrefecida até -25 °C e misturada com uma solução de 178 g de sal de lítio de 1,1,1,3,3,3 -hexametildissilazano em 325 mL de tetrahidrofurano absoluto. Seguidamente é arrefecida até -30 °C e então adiciona-se 388 g de acetoxi-acetaldeído. Ao fim de 17 horas de agitação a 0 °C, a mistura reaccional é evaporada sob vácuo. O resíduo é retomado numa mistura de 3500 mL de água e 3500 mL de éster acético sob controlo de pH, pelo que o valor de pH é mantido a 6,5 com amónia diluída. Após separação de fases, a fase de éster acético é extraída com 1800 mL de água. As fases aquosas combinadas são extraídas com 1800 mL de éster acético. A fase aquosa é diluída com 3500 mL de acetona e seguidamente agitada em 250 mL de água, pelo que o valor de pH é mantido a 3,5 por adição gota a gota de ácido clorídrico diluído. A suspensão cristalina obtida é agitada durante 3 horas num banho de gelo. O produto é então filtrado, lavado com acetona e éter e seco numa estufa de vácuo.

Lisboa, 3 de Agosto de 2001

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

-1- -1-

KK1VINDICACÕES 1. Processo para a produção de compostos 3-vinilcefalosporina de fórmula I

em que um de Rj e R2 é hidrogénio e o outro de Rt e R2 é i) hidrogénio, (CM)alquilo, (C2.4)alcenilo, ou (C2^)alcinilo; ii) cicloalquilo tendo até 10 átomos de carbono; cicloalquil-(C).4)alquilo em que o cicloalquilo com até 10 átomos de carbono, arilo tendo até 10 átomos de carbono, aril-(C|_4)-alquilo em que o arilo tem até 10 átomos de carbono, heterociclilo tendo até 10 átomos de carbono ou um heterociclil-(C 1 ^alquilo em que o heterociclilo_tem até 10 átomos de carbono; opcionalmente substituído por um ou mais (Ci_4)alcoxi, (Ci_4)alquiltio, halogéneo, (C^alquilo, nitro, hidroxilo, carboxi, carb(CM)alcoxi, (Ci.4)alquilcarbonilo, (Ci.4)alquilsulfonilo, (Q. 4)alcoxissulfonilo, amino-(Ci.4)alquilamino ou acilamido tendo até 10 átomos de carbono; iii) um grupo de fórmula -ch2z -2- em que Z indica: a) hidroxilo, (Ci_4)alcoxi, formiloxi, acetiloxi, (Ci_4)alquilsulfoniloxi, halogéneo, TV-mono-(Ci_4)alquilcarbamoiloxi ou 7V^V-di-(C i _4)alquilcarbamoiloxi, b) um grupo heterocíclico tendo até 10 átomos de carbono c) um grupo de fórmula -S(0)mR9 em que R9 é um grupo alifático tendo até 10 átomos de carbono, grupo aralifático com até 10 átomos de carbono, grupo alicíclico tendo até 10 átomos de carbono, grupo aromático tendo até 10 átomos de carbono ou grupo heterocíclico com até 10 átomos de carbono, e m é 0, 1 ou 2; d) um grupo amónio acíclico tendo até 10 átomos de carbono ou um grupo amónio cíclico tendo até 10 átomos de carbono. que compreende o passo de i) reacção de um composto de fórmula

em que R é trimetilsililo, trietilsililo, ΐπ-η-propil-sililo, tri-n-butilsililo, metildielilsililo, dimetiletilsililo, fenildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, /erc-butildimetilsililo ou trifenilsililo, X+ é -P+(R4)3 ou -P(0)(0R4)2Y, em que R4 é um grupo (Ci^alquilo ou um grupo arilo tendo até 10 átomos de carbono Y é um catião da série dos alcalinos ou a forma protonada de uma base orgânica forte, com um composto de fórmula R, \ / c=o V em que R] e R2 são como definidos acima.
2 Processo de acordo com a reivindicação 1 em que um composto de fórmula IV é produzido pelo passo ii) de reacção de um composto de fórmula

CÒOR -4->ν w em que R é como definido na reivindicação 1 e X é -P(R4)3I ou -P(0)(0R4)2 em que R4 é como definido na reivindicação 1 com uma base.
3 Processo de acordo com a reivindicação 2, em que um composto de fórmula III é produzido pelo passo iii) de reacção de um composto de fórmula

em que R é como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula -P(R4)3 VII ou VIII, -P(OR4)3 -5-

em que Rj é como definido na reivindicação 1.
4 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 3 nas quais os passos i), ii), e iii), tal como definidos nas reivindicações 1, 2 e 3 são realizados no mesmo vaso reaccional.
5 Processo de acordo com a reivindicação 1, em que um é de Ri e R2 é hidrogénio e o outro de R! e R2 é hidrogénio, metilo, fenilo, 3-acetoximetilo, 4-metilo-l ,3-tiazol-5-il, iV-metil-iV-etil-iV-(carbamoilmetil)-amónio-metilo ou l,5-dihidroxi-4-piridon-2-iL
6 Composto de fórmula IV como definido na reivindicação 1, ou um seu mesómero.
7 Éster trimetilsililo do ácido 7-trimetilsililamino-3-trifenilfosforanilidenometil-3-cefem-4-carboxílico ou um seu mesómero.
8 Composto de fórmula III como definido na reivindicação 2.
9 Iodeto do éster trimetilsililo do ácido 7- trimetilsililamino-3-trifenilfosfóniometil-3-cefem-4-carboxílico.
10 Processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico que compreende os passos (i) reacção de um composto de fórmula IV como definido na reivindicação 1 com um composto de fórmula V como definido na reivindicação 1 para dar um -6-

j composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i)·
11 Processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico que compreende os passos (ii) reacção de um composto de fórmula III como definido na reivindicação 2 com uma base para obter um composto de fórmula IV como definido na reivindicação 1, (i) reacção de um composto de fórmula IV obtido no passo (i) com um composto V como definido na reivindicação 1 para dar um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i).
12 Processo para a produção de um ácido 7-acilamino-3-cefem-4-carboxílico que compreende os passos (iii) reacção de um composto de fórmula II como definido na reivindicação 3 com um composto de fórmula VII ou VIII como definido na reivindicação 3 para obter um composto de fórmula III como definido na reivindicação 2 (ii) reacção de um composto de fórmula III obtido no passo (iii) com uma base para obter um composto de fórmula IV como definido na reivindicação 1, -7- (i) reacção de um composto de fórmula IV obtido no passo (i) com um composto V como definido na reivindicação 1 para dar um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, e (i’) acilação de um composto de fórmula I obtido no passo (i).
13 Processo de acordo com qualquer uma das

reivindicações 11 a 12 em que os passos (iii), (ii) e (i) são realizados no mesmo vaso reaccional.
14 Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, em que, num composto de fórmula IV e V como definidos na reivindicação 1, um de Ri e R2 é hidrogénio e o outro de Ri e R2 é hidrogénio, metilo, fenilo, 3-acetoximetilo, 4-metil-l,3-tiazol-5-il, V-metil-TV-etil-Af-carbamoil-metil)-amónio-metil- ou l,5-dihidroxi-4-piridon-2-il.

Lisboa, 3 de Agosto de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA