CN108424372B - 2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺 - Google Patents

2，2，2-三氟-n-[(s)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。

Description

2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化 工艺
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3， 4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺。
背景技术
MOR是内源性脑啡肽和***等阿片类镇痛药物的作用靶点。专利(WO2017063509)报道的一类氧杂环类衍生物(通式1)是MOR的受体激动剂，本中间体2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物1)是该类氧杂环类衍生物(通式1)重要结构片段之一。
Figure GDA0003100309620000011
专利(US2014364411)报道了制备化合物1后处理纯化过程为：反应结束后，加入五水合硫代硫酸钠淬灭反应液，浓缩反应液至一定体积后加入大量水、乙酸乙酯萃取浓缩液，抽滤，分离出有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥有机相，最后浓缩溶剂得到化合物1。
Figure GDA0003100309620000012
该纯化工艺最后直接浓缩至干得到化合物1，其纯度只有95％左右，并且浓缩得到固体产物的工艺不利于放大生产操作。由于纯化操作步骤较长，其收率只有80％左右。该纯化条件制备效率低，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。
因此，寻找一种操作简单，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的生产效率低，成本高，污染严重，不适合工业化生产的缺陷，而提供一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：
(1)、2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1；
(2)、反应结束后，用醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1纯品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为：12:1～13:1。
本发明反应原理如下：
Figure GDA0003100309620000021
本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其纯化方法，该方法在反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤，且产生的废水废气少，利于环保；该纯化方法步骤简单，适合工业化应用。
作为优选，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
作为优选，步骤2中淬灭用的溶剂与化合物2体积比为：0.1:1～50:1；
作为优选步骤2中浓缩温度为：10～60℃；
本发明的有益效果本发明采用了反应结束后加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时浓缩采用溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98％以上，收率达到90％以上，纯度和收率都有较大提高，该纯化工艺具有操作简便、适合工业化大生产、制备成本低及环境友好等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：
本发明中所用的原料物质均可从市场购得。
实施例1：化合物1的合成
Figure GDA0003100309620000031
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物2)15.0g溶解于300 mL丙酮和水(V/V＝1/1)混合溶剂中，加入硫酸镁15.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾29.3g，搅拌反应2h。加入乙醇500mL继续搅拌1h，抽滤，滤液10～20℃减压浓缩至180～200 mL。抽滤，滤饼减压干燥得到14.6g类白色固体化合物1，收率92.3％，纯度98.5％。ESI: m/z:258[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.03-8.05(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)， 7.44-7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33-7.35(d，1H，J＝7.7Hz),6.73-6.75(m,1H),5.39-5.45 (m，1H)，2.67-2.86(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)。
实施例2：化合物1的合成
Figure GDA0003100309620000032
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物2)30.0g溶解于600 mL丙酮和水(V/V＝1/1)混合溶剂中，加入硫酸镁30.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾58.6g，搅拌反应2h。加入丙醇300mL继续搅拌1h，抽滤，滤液30～40℃减压浓缩至360～400 mL。抽滤，滤饼减压干燥得到28.8g类白色固体化合物1，收率90.7％，纯度98.9％。ESI: m/z:258[M+H]+。
实施例3：化合物1的合成
Figure GDA0003100309620000041
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物2)30.0g溶解于600 mL丙酮和水(V/V＝1/1)混合溶剂中，加入硫酸镁30.0g，搅拌下缓慢加入高锰酸钾58.6g，搅拌反应2h。加入乙醇1500mL继续搅拌1h，抽滤，滤液50～60℃减压浓缩至360～400 mL。抽滤，滤饼减压干燥得到29.1g类白色固体化合物1，收率91.7％，纯度99.1％。ESI: m/z:258[M+H]+。
实施例4：化合物1的合成
Figure GDA0003100309620000042
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物2)1.50Kg溶解于30 L丙酮和水(V/V＝1/1)混合溶剂中，加入硫酸镁1.50Kg，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2.93Kg，搅拌反应2h。加入乙醇150mL继续搅拌1h，抽滤，滤液30～40℃减压浓缩至18～20 L。抽滤，滤饼减压干燥得到1.42Kg类白色固体化合物1，收率89.6％，纯度98.2％。ESI:m/z: 258[M+H]+。
实施例5：化合物1的合成
Figure GDA0003100309620000043
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺(化合物2)1.50Kg溶解于30 L丙酮和水(V/V＝1/1)混合溶剂中，加入硫酸镁1.50Kg，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2.93Kg，搅拌反应2h。加入乙醇15L继续搅拌1h，抽滤，滤液30～40℃减压浓缩至18～20L。抽滤，滤饼减压干燥得到1.43Kg类白色固体化合物1，收率90.9％，纯度99.0％。ESI:m/z: 258[M+H]+。

Claims (3)

1.一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，包括以下步骤：
(1)2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物2在高锰酸钾作用下氧化生成2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1反应液；
(2)反应结束后，用乙醇或丙醇淬灭，抽滤，浓缩滤液得到浓缩液，抽滤，滤饼干燥得到化合物1成品；所述浓缩液体积与化合物2的质量比为12：1～13：1。
2.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，其特征在于：步骤(2)中淬灭的溶剂与化合物2的体积比为：0.1:1～50:1。
3.根据权利要求1所述的一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的纯化工艺，其特征在于：步骤(2)中浓缩温度为：10～60℃。
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