PT2785711T - Derivados de 2-(fenil ou pirid-3- il)aminopiridinacomo moduladores de lrrk2 quinase, para o tratamento da doença de parkinson - Google Patents

Derivados de 2-(fenil ou pirid-3- il)aminopiridinacomo moduladores de lrrk2 quinase, para o tratamento da doença de parkinson Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-(FENIL OU PIRID-3-IL)AMINOPIRIDINACOMO MODULADORES DE LRRK2 QUINASE, PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a compostos que modulam a função de LRRK2 e são úteis para o tratamento de doenças mediadas por LRRK2 e de estados tais como a doença de Parkinson.
ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR À INVENÇÃO
As doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, a demência de corpos de Lewy e a doença de Huntington afectam milhões de indivíduos. A doença de Parkinson é uma patologia crónica, progressiva do Sistema motor que aflige cerca de uma em cada 1.000 pessoas, em que a doença de Parkinson hereditária corresponde a 5-10 % do total dos doentes. A doença de Parkinson é provocada pela perda progressiva dos neurónios de dopamina no cérebro médio, deixando os doentes com uma menor capacidade de dirigir e de controlar os seus movimentos. Os principais sintomas iniciais da doença de Parkinson são tremores, rigidez, movimentos vagarosos, e falta de equilíbrio.
Muitos doentes com doença de Parkinson também sentem outros sintomas, tais como alterações emocionais, perdas de memória, problemas da fala, e patologias do sono. 0 gene codificando para a quinase da proteína rica em leucina repelida 2 (LRRK2) tem sido identificado em associação com a doença de Parkinson hereditária (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, págs. 595-600; Zimprich et ai., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Estudos in vitro mostram que uma mutação associada à doença de Parkinson leva a teores incrementados em actividade de LRRK2 quinase e menor velocidade de hidrólise de GTP em comparação com o tipo selvagem (Guo et ai., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, págs. 3658-3670. Têm sido utilizados anticorpos anti-LRRK2 para marcar corpos de Lewy do tronco cerebral associados à doença de Parkinson e anticorpos corticais associados à demência de corpos de Lewis sugerindo que a LRRK2 pode desempenhar um papel importante na formação de corpos de Lewy e na patogénese associada a estas doenças (Zhou et ai., Molecular Degeneration, 2006, 1:17doi:10.1186/1750-1326-1-17). Também se identificou o LRRK2 como um gene potencialmente associado a uma maior susceptibilidade à doença de Crohn e susceptibilidade à lepra (Zhang et ai., New England J. Med. Vol. 361 (2009) págs. 2609-2618.
Também se tem associado LRRK2 à transição de uma diminuição cognitiva ligeira para a doença de Alzheimer (WO 2007/149.789); à disquesia induzida por L-Dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, págs. 171-177; a patologias do SNC associas à diferenciação neuronal do progenitor (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, pág. 25); a cancros tais como do rim, da mama, da próstata, do sangue e do pulmão e à leucemia mieloginosa aguda (WO 2011/038.572); aos carcinomas papilar renal e da tiróide (Looyenga et al., www.pnas.orq/cqi/doi/10.1073/pnas.1012500108); ao mieloma múltiplo (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, págs. 467-472); à esclerose lateral amiotrófica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, págs. 1-7); à artrite reumatóide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, págs. 169-183); e à espondilite anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, el001195, págs. 1-5).
Portanto, os compostos e as composições eficazes para modular a actividade de LRRK2 podem proporcionar um tratamento para doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson e a demência de corpos de Lewy, para patologias do SNC tais como a doença de Alzheimer e para a disquesia induzida por L-Dopa, para cancros tais como os do rim, da mama, da próstata, do sangue, papilares e do pulmão, leucemia mielogenosa aguda e mieloma múltiplo, e para doenças inflamatórias tais como a lepra, a doença de Crohn, a esclerose lateral amiotrófica, a artrite reumatóide, a espondilite anquilosante. Em especial, existe uma necessidade de compostos afins de LRRK2 que sejam selectivos para LRRK2 em relação a outras quinases, tais como JAK2, e que possam proporcionar fármacos eficazes para o tratamento de patologias neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A invenção proporciona compostos com a fórmula I:
ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; -0-; ou -S (0)r- em que r seja de entre 0 e 2 e Ra seja hidrogénio ou alquilo Cl-6; Y seja CorN; RI seja: alquilo Cl-6; alcenilo C2-6; alcinilo C2-6; haloalquilo Cl-6; alcoxil Cl-6-alquilo Cl-6; hidroxialquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6 em que o grupo amino seja opcionalmente substituído com um ou dois alquilos; alquilsulfonil Cl-6-aquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo Cl-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6; ou RI e Ra em conjunto com os átomos a que ambos se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mais um heterátomo seleccionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Cl-6; R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-6; haloalquilo Cl-6; haloalcoxilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; acetilo; oxetanilo; ou oxetanalquilo Cl-6; R3 e R4 sejam cada um independentemente: halo; alquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; cicloalquiloxilo C3-6; haloalquilo Cl-6; ou haloalcoxilo Cl-6; e R5 seja um grupo heteroarilo com 5 membros substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6; e R6 seja: alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6; halo; haloalquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; heterociclilo; oxo; ou -C (0) —NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de utilizar os compostos, e métodos de preparar os compostos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições A não ser aonde se afirmar algo em contrário, os termos seguintes utilizados neste Pedido, incluindo a especificação e as reivindicações, têm as definições mencionadas adiante. "Alquilo" significa uma espécie hidrocarboneto saturado monovalente linear ou ramificado, constituída apenas por átomos de carbono e de hidrogénio, contendo entre um e doze átomos de carbono. "alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo com um a deis átomos de carbono, isto é, alquilo C1-C6. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, e outros semelhantes. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto monovalente com dois a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo etenilo, propenilo, e outros semelhantes. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto monovalente linear com dois a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo etinilo, propinilo, e outros semelhantes. "Alquileno" significa um grupo hidrocarboneto linear saturado divalente com um a seis átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto saturado ramificado divalente com três a seis átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e outros semelhantes. "Alcoxilo" e "alquiloxilo", que se podem utilizar intercambiavelmente, significam uma espécie com a fórmula -OR, em que R seja uma espécie alquilo tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies alcoxilo, mas não se limitam a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, e outras semelhantes. "Alcoxialquilo" significa uma espécie com a fórmula Ra-O-Rb-, em que Ra seja alquilo e Rb seja alquileno, tal como se definiram neste documento. Incluem-se nos exemplos de grupos alcoxialquilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo. "Alquilsulfonilalquilo" significa uma espécie com a fórmula -R'-S02-R" em que R' seja alquileno e R" seja alquilo, tal como se definiram neste documento. "Amino" significa uma espécie com a fórmula -NRR' em que R e R' sejam ambos independentemente hidrogénio ou alquilo, tal como se definiu neste documento. "Amino" inclui portanto "alquilamino" (em que um de entre R e R' seja alquilo e o outro seja hidrogénio) e "dialquilamino" (em que R e R' sejam ambos alquilo. "Aminoalquilo" significa um grupo -R-R' em que R' seja amino e R seja alquileno tal como se definiu neste documento. "Aminoalquilo" inclui aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, e outros semelhantes, a espécie amino de "aminoalquilo" pode ser substituída uma ou duas vezes com alquilo para proporcionar respectivamente "alquilaminoalquilo" e "dialquilaminoalquilo". "Alquilaminoalquilo" inclui metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo e outros semelhantes. "Dialquilaminoalquilo" inclui dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, e outros semelhantes. "Cicloalquilo" significa uma espécie carbocíclica monovalente saturada constituída por anéis monocíclicos ou bicíclicos. Os cicloalquilos específicos são substituídos com alquilo ou não substituídos. 0 cicloalquilo pode opcionalmente ser substituído tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies cicloalquilo, sem que se limitem a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e outros semelhantes. "Cicloalquilalquilo" significa uma espécie com a fórmula -R'-R", em R' seja alquileno e R" seja cicloalquilo tal como definido neste documento. "Heteroarilo com 5 membros" significa um grupo monocíclico com 5 átomos anelares possuindo um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos anelares seleccionados de entre N, 0, ou S, sendo os restantes átomos anelares C, entendendo-se que o ponto de ligação do grupo heteroarilo será num anel aromático. 0 anel heteroarilo pode opcionalmente ser substituído tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies heteroarilo, sem que se limitem a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, opcionalmente substituídos, e outros semelhantes, podendo ser opcionalmente substituídos tal como se define neste documento.
Os termos "halo", "halogéneo" e "haleto", que se podem utilizar intercambiavelmente, referem um substituinte fluoro, cloro, bromo, ou iodo. "Haloalquilo" significa alquilo tal como se define neste documento, em que um ou mais hidrogénios hajam sido substituídos pelo mesmo halogéneo, ou halogéneos diferentes. Incluem-se nos exemplos de haloalquilos -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por exemplo -CF3) , e outros semelhantes. "Haloalcoxilo" significa uma espécie com a fórmula -OR, em que R seja uma espécie haloalquilo tal como se define neste documento. Um exemplo de haloalcoxilo é difluorometoxilo. "Heterociclilo" significa uma espécie monovalente saturada, constituída por um a três anéis, incorporando um, dois, três ou quatro heteroátomos (selecionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre) . 0 anel de heterociclilo pode ser opcionalmente substituído tal como se define neste documento. Incluem-se nos exemplos de espécies heterociclilo, mas não se limitam a, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo opcionalmente substituídos, e outros semelhantes. Um tal heterociclilo pode ser opcionalmente substituído tal como se define neste documento. "Heterociclilalquilo" significa uma espécie com a fórmula -R-R' em que R seja alquileno e R' seja heterociclilo tal como se define neste documento. "Hidroxialquilo" significa uma espécie alquilo tal como definida neste documento, substituída com um ou mais, por exemplo, um, dois ou três grupos hidroxilo, desde que o mesmo átomo de carbono não seja portador de mais do que um grupo hidroxilo. Incluem-se nos exemplos de hidroxialquilo, sem que se limitem a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilopropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiloetilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo. "Opcionalmente substituído", quando se utiliza em associação com uma espécie "arilo", "fenilo", "heteroarilo" "cicloalquilo" ou "heterociclilo", significa que essa espécie pode ser não substituída (isto é, todas as valências abertas são ocupadas por um átomo de hidrogénio) ou ser substituída com grupos específicos tais como enumerados neste documento. "Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencionalmente associado a ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupo substituível em condições de reacção de substituição. Incluem-se nos exemplos de grupos de saída, sem que eles se limitem a estes, halogeno, alcanossulfoniloxilo ou arilenossulfoniloxilo, tais como metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, tiometilo, benzenossulfoniloxilo, tosiloxilo, e tieniloxilo, dihalofosfinoíloxilo, benziloxilo opcionalmente substituído, isopropiloxilo, aciloxilo, e outros semelhantes. "Modulador" significa uma molécula que interactua com um alvo. As interacções incluem, mas não se limitam a, agonista, antagonista, e outras semelhantes, tal como se definem neste documento. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o acontecimento ou circunstância que subsequentemente se descreve, pode, mas não tem que ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou a circunstância ocorre, e casos em que não ocorre. "Doença" e "Estado de doença" significa qualquer doença, estado, sintoma, patologia ou indicação. "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte nas condições reaccionais que se estão a descrever em conjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietilico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e outros semelhantes. A não ser que se especifique algo em contrário, os solventes utilizados nas reacções da invenção presente são solventes inertes. "Aceitável do ponto de vista farmacêutico" significa aquilo que seja útil para preparar uma composição farmacêutica que seja em geral segura, não tóxica, e que não seja indesejável do ponto de vista biológico ou de outro modo, e inclui aquilo que seja aceitável para utilização em veterinária bem como para utilização farmacêutica humana. "Sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" de um composto significa os sais que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tal como definidos acima neste documento, e que possuem a actividade farmacológica pretendida do composto de que provêm.
Deve entender-se que todas as referências a sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos) tal como definidos neste documento, do mesmo sal de adição a um ácido. "Grupo protector" ou "grupo de protecção" significa o grupo que se liga selectivamente bloqueando-o, a um local reactivo de um composto multifuncional, de tal modo que se possa levar a cabo uma reacção química selectivamente noutro local reactivo não protegido consoante o significado em geral associado a isto em química orgânica sintética. Determinados processos desta invenção baseiam-se em grupos protectores para bloquear átomos reactivos de azoto e/ou oxigénio presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo protector de amino" e "grupo protector de azoto" são utilizado intercambiavelmente neste documento e referem-se aos grupos orgânicos que se pretende protejam o átomo de azoto contra reacções indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Incluem-se nos exemplos de grupos protectores de azoto, sem que se limitem a estes, trifluoroacetilo, acetamido, benzilo (Bn), benziloxicarbonilo (carbobenziloxilo, CBZ) , p-metoxibenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), e outros semelhantes. 0 especialista da técnica saberá como escolher um grupo por ser de fácil remoção e por aguentar as reacções seguintes. "Solvatos" significa formas com adição de solvente que contenham quantidades de solvente, quer estequiométricas, quer não estequiométricas. Alguns compostos têm uma tendência de armadilhar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando deste modo um solvato. Quando o solvente for água o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água mantém o seu estado molecular como H20, sendo uma tal combinação capaz de formar um ou mais hidratos. "Doença de Parkinson" significa uma doença degenerativa do sistema nervoso central que prejudica a capacidade de movimentação, a fala, e/ou a função cognitiva. Os sintomas da doença de Parkinson podem incluir, por exemplo, rigidez muscular, tremor, lentidão dos movimentos físicos (bradiquinesia) e perda dos movimentos físicos (aquinesia). "Doença de corpos de Lewy" também denominada "demência de corpos de Lewy", "doença de corpos de Lewy difusos", "doença de corpos de Lewy corticais", significa uma patologia neurogenerativa anatomicamente caracterizada pela presença de corpos de Lewy no cérebro. "Sujeito" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe dos mamíferos incluindo, mas não se limitando a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros símios e espécies de macacos; animais de criação tais como bovinos, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, murganhos e porquinhos da índia; e outros semelhantes. Incluem-se nos exemplos dos não mamíferos, sem que se limitem a estes, aves, e outros semelhantes. 0 termo "sujeito" não denota nenhuma idade ou sexo específicos. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para tratar um estado de doença, seja suficiente para efectuar o tratamento referido do estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, do estado de doença que se esteja a tratar, da severidade da doença que se esteja a tratar, da idade e do estado relativo de saúde do sujeito, da via e da forma de administração, da opinião do médico assistente ou do médico veterinário, e de outros factores.
Os termos "os definidos acima" e "aqueles que se definem neste documento", quando se referem a uma variável, incorporaram por referência a definição lata da variável bem como definições específicas, caso existam. "Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui, entre outros, a inibição do estado de doença, isto é, a paragem do desenvolvimento do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos, e/ou o alívio do estado de doença, isto é, provocar-se uma regressão temporária ou permanente do estado de doença ou dos seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "proporcionando o contacto entre" e "fazendo reagir", quando se referem a uma reacção química, significam adicionando ou misturando dois ou mais reagentes em condições apropriadas para produzir o procuto indicado e/ou pretendido. Deve entender-se que a reacção que produz o produto indicado e/ou pretendido pode não resultar directamente da combinação dos dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura e que levam em último lugar à formação do produto indicado e/ou pretendido. "Ci-6", em combinação com qualquer outro termo neste documento refere-se à gama de entre um átomo de carbono e seis átomos de carbono, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C2-6" refere-se à gama de entre dois carbonos e seis carbonos, isto é, 2, 3, 4, 5, ou 6 carbonos, "C3-6" refere-se à gama de entre três carbonos e seis carbonos, isto é, a 3, 4, 5, ou 6 carbonos.
Nomenclatura e Estruturas
Em geral, a nomenclatura e os nomes químicos utilizados neste Pedido são baseados no ChembioOffice™ pela CambridgeSoft™. Qualquer valência aberta que apareça num átomo de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto nas estruturas neste documento indica a presença de um átomo de hidrogénio a não ser que se indique algo em contrário. Quando se mostra um anel heteroarilo contendo azoto com uma valência aberta num átomo de azoto, e se mostram-no anel variáveis tais como Ra, Rb ou Rc no anel heteroarilo, essas variáveis podem estar ligadas ao azoto com a valência aberta. Quando existir um centro quiral numa estrutura mas não se mostrar especificamente nenhuma estereoquimica para o centro quiral, ambos os enantiómeros a que a estrutura diz respeito estão incluídos na estrutura. Quando uma estrutura ilustrada neste documento puder existir em múltiplas formas tautoméricas, todos esses tautómeros estão incluídos na estrutura. Os átomos representados nas estruturas neste documento pretendem incluir todos os isótopos desses átomos que existam na natureza. Deste modo, por exemplo, os átomos de hidrogénio representados neste documento pretendem incluir deutério e trítio, e os átomos de carbono pretendem incluir os isótopos C13 e C14.
Compostos da Invenção A invenção proporciona compostos com a fórmula I:
ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; -0-; ou -S(0)r- em que r seja de 0 a 2 e Ra seja hidrogénio ou alquilo Cl-6; Y seja CorN;
Rl seja: alquilo Cl-6; alcenilo C2-6; alcinilo C2-6; haloalquilo Cl-6; alcoxil Cl-6-alquilo Cl-6; hidroxialquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6; alquilsulfonil Cl-6-alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Cl-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6; ou Rl e Ra em conjunto com os átomos a que se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa incluir opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Cl-6; R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-6; haloalquilo Cl-6; haloalcoxilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a poção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl- 6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo 1-6; acetilo; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6; R3 e R4 sejam independentemente: halo; alquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; cicloalquiloxilo C3-6; haloalquilo Cl-6; ou haloalcoxilo Cl-6; e R5 seja um grupo heteroarilo com 5 membros substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6; e R6 seja: alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6; halo; haloalquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; heterociclilo; oxo; ou -C(0)-NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, m seja de 0 a 1; X seja: NH; Y seja CorN; RI seja: alquilo Cl-6 R2 seja: halo ou haloalquilo Cl-6; R3 e R4 sejam independentemente: halo; alquilo Cl-6 ou alcoxilo Cl-6;m R5 seja um grupo heteroarilo com 5 membros substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6; e R6 seja: alquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; heterociclilo ou -C (0) -NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI e Ra em conjunto com os átomos aos quais estão ligados possam formar um anel com três a seis membros que possa incluir opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0, N e S, e que possa ser substituído opcionalmente com oxo, halo ou alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI e Ra, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados formem um anel com cinco ou seis membros.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI e Ra, em conjunto com os átomos a que se ligam, formem um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou oxazoladinonilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja acetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, quando RI for ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-alquilo Cl-6 ou ciclobutil-alquilo Cl-6, X seja -0-.
Em determinadas concretizações da fórmula I, m seja de 0 a 2.
Em determinadas concretizações da fórmula I, m seja 0 ou 1.
Em determinadas concretizações da fórmula I, m seja 0.
Em determinadas concretizações da fórmula I, m seja 1.
Em determinadas concretizações da fórmula I, r seja 0.
Em determinadas concretizações da fórmula I, r seja 2.
Em determinadas concretizações da fórmula I, X seja -NRa- ou -0-.
Em determinadas concretizações da fórmula I, X seja -NRa.
Em determinadas concretizações da fórmula I, X seja -0-.
Em determinadas concretizações da fórmula I, X seja -S (0)n-.
Em determinadas concretizações da fórmula I, X seja -NH- ou -0-.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Y seja C.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Y seja N.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Ra seja hidrogénio.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Ra seja alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: alquilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; alcoxi Cl-6-alquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6; alquilsulfonil Cl-6-alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Cl-6; oi cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: alquilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; alcoxi Cl-6-alquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6; alquilsulfonil Cl-6-alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: alquilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; alcoxi Cl-6-alquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6; ou alquilsulfonil Cl-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja alcoxi Cl-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja aminoalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja alquilsulfonil Cl-6-alquilo Cl-6 substituído opcionalmente com alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja oxetan-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, RI seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; isobutilo; 3,3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; ou tetrahidrofuranilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Rl seja: metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ou isobutilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Rl seja metilo ou etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Rl seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula 1, Rl seja etilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, Rl seja: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ou ciclopropiletilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I, Rl seja: ciclopentilo; ciclohexilo; ou ciclopentilmetilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; haloalcoxilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6; ciclalquil C3-6-alquilo Cl-6 cuja porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; ciano; alcinilo Cl-6; alcenilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; ciano; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; haloalquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; haloalquilo Cl-6; ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja: halo; ou haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja alcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja haloalcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja tetrahidrofuranilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja oxetanilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja oxetan-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja halo, trifluorometilo ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja cloro, trifluorometilo ou ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja cloro ou trifluorometilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja fluoro, cloro ou bromo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja bromo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja trifluorometilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja ciano.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja alcinilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R2 seja alcenilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja: alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja alcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja halo ou alcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja haloalcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja halo ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja fluoro, cloro ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja fluoro ou cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R3 seja fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja: alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja alcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja haloalcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja halo ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja R4 seja fluoro, cloro, metilo ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja fluoro, cloro ou metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja fluoro ou cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja metoxilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja metilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja cloro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja fluoro.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R4 seja ciloalquiloxilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: (5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo, 1-(oxetan- 3-ilo)-lH-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4- ilo)fenilo, 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1-pirazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, lH-tetrazol-l-ilo, 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, l-metil-lH-imidazol-5-ilo, 1-metil-lH-pirazol-4-ilo, 1-metil-lH-pirazol-5-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 1-trimetil-lH-pirazole-5-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, 5- (metoximetil)-lH-tetrazol-l-ilo, 5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo, isoxazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, (tiazol-4-ilo)piridin-3-ilo ou (tiazol-5-ilo)piridin-3-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; imidazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; qualquer um deles substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: pirazolilo; imidazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; qualquer um deles substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: pirazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; qualquer um deles substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: oxadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; qualquer um deles substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja oxazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja pirazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja imidazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isotiazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; substituídos opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiadiazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja triazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tetrazolilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-2-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja oxazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja oxazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja oxazol-2-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isotiazol-2-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isotiazol-3-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isotiazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-2-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-3-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja imidazol-2-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja imidazol-l-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja imidazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja imidazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja pirazol-l-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja pirazol-3-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja pirazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja pirazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,3-triazol-l-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,3-triazol-4-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,3-triazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-triazol-l-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-triazol-3-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-triazol-5-ilo substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,3,4-oxadiazol-2-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-oxadiazol-3-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-oxadiazol-5-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,3,4-tiadiazol-2-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-tiadiazol-3-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,2,4-tiadiazol-5-ilo substituído opcionalmente com R6 .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tetrazol-l-ilo substituído opcionalmente com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tetrazol-5-ilo substituído opcionalmente com R6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: tiazol-5-ilo; tiazol-4-ilo; oxazol-2-ilo; isoxazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 1-metil-lH-imidazol-2-ilo; 1-metil-lH-imidazol-5-ilo; 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1-metil-lH-pirazol-5-ilo; 1-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 5-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1- (oxetan- 3-il)-lH-pirazol-4-ilo; 5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-1-ilo; 1-metil-lH-l,2,3-triazol-5-ilo; 1H-1,2,4-triazol-1-ilo; 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-ilo; 5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-ilo; 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1-metil-lH- tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; ΙΗ-tetrazol-1-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo; ou 5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 1-metil-lH-imidazol-2-ilo; l-metil-lH-imidazol-5-ilo; 1.3.5- trimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1-metil-lH-pirazol-5-ilo; 1-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1.5- dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 5-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1- (oxetan-3-il)-lH-pirazol-4-ilo; 5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo; 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo; 1H-1,2,4-triazol-l-ilo; 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-ilo; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; lH-tetrazol-l-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo; ou 5-(metoximetil)-lH-tetrazol-1-ilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo; 1H-1,2,4-triazol-l- ilo; 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-ilo; 5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-ilo; 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; ΙΗ-tetrazol-1-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo; ou 5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 1-metil-lH-imidazol-2-ilo; ou 1-metil-lH-imidazol-5-ilo .
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1-metil-lH-pirazol-5-ilo; l-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 5- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-lH-pirazol-4-ilo; 1-(oxetan- 3-il)-lH-pirazol-4-ilo; ou 5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo; 1H-1,2,4-triazol-l- ilo; ou 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo; ou 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja: l-metil-lH-tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; lH-tetrazol-l-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-lH-tetrazol-1-ilo; ou 5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja tiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja isoxazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-imidazol-2-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-imidazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-pirazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-pirazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,3-dimetil-lH-pyrazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 5-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-lH-pirazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-(oxetan-3-il)-lH-pirazol-4-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1H-1,2,4-triazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ilo:
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 2H-tetrazol-5-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R5 seja 5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-ilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja cicloalquilo C3-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja halo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja haloalquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja alcoxilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja heterociclilo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja oxo.
Em determinadas concretizações da fórmula I, R6 seja -C(0)-NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6.
Em determinadas concretizações da invenção, os compostos sujeitos têm a fórmula II
TT em que m, X, Rl, R2, R3, R4 e R5 sejam tal como definidos neste documento para a fórmula I.
Numa determinada concretização, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I que seja seleccionada de entre o conjunto constituído por: N2- (2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidine-2,4-diamina, N2-(2-cloro-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diamina, N2-(2-cloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6-(tiazol-4-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-(4-(isoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (2-cloro-5-metoxi-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (2-cloro-5-metoxi-4-(l-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol- 4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (4- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(lH-tetrazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4- etil-N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5- cloro-N2-(2-cloro-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(1,3— dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (4- (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4- (2-fluoro-5-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,N,1-trimetil-lH-pirazole-5-carboxamida, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-metil-lH-tetrazol-l-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4- (1-(oxetan-3-il)-lH-pirazol- 4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-5-metil-4-(5-metil-lH-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-il)-5-metilfenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-1-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e N2-(5- fluoro-2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-ΙΗ-tetrazol-1-il (fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina. A invenção também diz respeito a uma composição compreendendo um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico; e a um composto tal como descrito neste documento. A invenção também diz respeito a um método para tratar a doença de Parkinson, incluindo o método referido administrar-se a um sujeito que dela necessite uma quantidade eficaz de um composto tal como descrito neste documento A invenção também diz respeito a um composto com a fórmula I tal como descrita neste documento para uma utilização na prevenção ou no tratamento da doença de Parkinson. A invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica tal como descrita neste documento, em que ela seja útil para a prevenção ou o tratamento da doença de Parkinson. A invenção também diz respeito a um composto com a fórmula I tal como descrita neste documento, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento da doença de Parkinson. A invenção também proporciona um método para tratar uma doença ou um estado, mediados ou de outra forma associados ao receptor de LRRK2, o método incluindo administrar-se a um sujeito que dela necessite uma quantidade eficaz de um composto da invenção. A doença pode ser uma doença neurodegenerativa tal como a doença de Parkinson, a doença de Huntington ou a demência de corpos de Lewy. A doença pode ser uma doença do SNC tal como a doença de Alzheimer ou a disquesia induzida por L-Dopa. A doença pode ser um cancro ou uma patologia proliferativa tal como cancro renal, da mama, da próstata, do sangue, papilar ou do pulmão, leucemia mieloginosa aguda, ou mieloma múltiplo. A doença pode ser uma doença inflamatória tal como a lepra, a doença de Crohn, a esclerose lateral amiotrófica, a artrite reumatoide e a espondilite anquilosante. A invenção também proporciona um método para incrementar a memória cognitiva, incluindo este método administrar-se a um sujeito que dela necessite, uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
Mostram-se compostos representativos consoante os métodos da invenção nos exemplos experimentais adiante. Síntese
Podem fabricar-se os compostos da invenção presente por uma série de métodos constando dos esquemas reaccionais de síntese que se apresentam e descrevem adiante.
As matérias-primas e os reagentes que se utilizam na preparação destes compostos estão em geral disponíveis junto de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos dos indivíduos especializados na técnica seguindo processos incluídos em referências tais como o Reagents for Organic Synthesis de Fieser e Fieser; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; o Chemistry of Carbon Compounds, de Rodd, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e o Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas sintéticos seguintes são meramente ilustrativos de alguns dos métodos pelos quais se podem sintetizar os compostos da invenção presente, podendo fazer-se diversas modificações a estes esquemas de reacções sintéticas tal como serão sugeridos a u especialista que se tenha referido junto da descrição contida neste Pedido.
As matérias-primas e os intermediários dos esquemas reaccionais sintéticos podem ser isoladas e purificadas quando tal se pretenda, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não se limitando a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e outros semelhantes. Podem caracterizar-se estes materiais utilizando meios convencionais, incluindo as suas constantes físicas e dados espectrais. A não ser quando se especificar algo em contrário, as reacções descritas neste documento podem ser levadas a cabo sob uma atmosfera inerte à pressão atmosférica e a uma temperatura reaccional numa gama de entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, por exemplo, a entre cerca de 0°C e cerca de 125°C, ou conveniente a uma temperatura próxima da ambiente, por exemplo a cerca de 2 0 0 C . 0 Esquema A adiante ilustra um procedimento sintético que se pode utilizar para preparar compostos específicos com a fórmula I ou com a fórmula II, em que X, m, Rl, R2, R3, R4 e R5 sejam tal como se definem neste documento.
ESQUEMA. A
No passo 1 do esquema A, faz-se reagir o composto de dicloropirimidina a com o reagente b para se obter o composto de pirimidina c. A reacção do passo 1 pode ocorrer A reacção do passo 1 pode ocorrer num solvente polar. Em concretizações da invenção em que X seja -0- (isto é, o reagente b seja um álcool), pode levar-se a cabo a reacção do passo 1 na presença de uma base.
No passo 2, o composto de pirimidina c sofre uma reacção com o composto de anilina d para proporcionar um composto de fenilaminopiridina com a fórmula I consoante a invenção. A reacção do passo 2 pode ocorrer num solvente polar prótico e na presença de um ácido tal como HC1. Muitos compostos de anilina d estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir de nitrobenzenos, tal como se ilustra nos Exemplos adiante. São possíveis muitas variações do procedimento o Esquema A e elas sugerir-se-ão aos especialistas da técnica. Estão descritos nos Exemplos adiante pormenores específicos para se produzirem compostos da invenção.
Administração e Composição Farmacêutica A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da invenção presente, ou um isómero individual, uma mistura de isómeros, racémica ou não racémica, ou um seu sal ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, em conjunto com pelo menos um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico através de um qualquer dos múltiplos modos aceites para a administração de agentes que servem para aplicações semelhantes. As gamas de dosagem adequadas são tipicamente de 1-500 mg ao dia, por exemplo 1-100 mg ao dia, e de preferência 1-30 mg ao dia, dependendo de numerosos factores tais como a severidade da doença a tratar, da idade e do estado relativo de saúde do sujeito, da potência do composto utilizado, da via e da forma de administração, da indicação para a qual se dirige a administração, e das preferências e experiência do médico assistente envolvido. Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica de tratar estas doenças será capaz, sem experimentação indevida e confiando nos seus conhecimentos individuais e na descrição deste Pedido, de avaliar uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico dos compostos da invenção presente para uma determinada doença.
Podem administrar-se os compostos da invenção como formulações farmacêuticas incluindo as adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e endovenosa) ou sob uma forma adequada para administração por inalação ou por insuflação. Uma maneira particular de administração é em geral a oral utilizando um regime de dosagem diário conveniente que possa ser ajustado consoante o grau de aflição.
Pode colocar-se um composto ou compostos da invenção, em conjunto com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, em formas composições farmacêuticas e unidades de dosagem. As formas de composições farmacêuticas e de unidades de dosagem podem ser constituídas por ingredientes convencionais nas proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e as formas de unidades de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo comensurada com a gama da dose diária pretendida a empregar. Podem empregar-se as composições farmacêuticas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas com enchimento, semissólidos, pós, formulações com libertação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas com enchimento para utilização oral; ou sob a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou sob a forma de soluções estéreis injectáveis para utilização parenteral. São, portanto, representativas das formas de unidade de dosagem as formulações contendo entre cerca de (1) miligrama de ingrediente activo ou, mais em geral, entre cerca de 0,01 e cerca de cem (100) miligramas, por comprimido.
Podem formular-se os compostos da invenção numa grande variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem incluir um ou mais compostos da invenção presente ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico a título de componentes activas. Os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser quer sólidos, quer líquidos. As preparações sob a forma de sólidos incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem actuar como diluentes, agentes de sabor, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglomerantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou material encapsulante. Nos pós, o veículo é em geral um sólido finamente dividido que é uma mistura com a componente activa finamente dividida. Nos comprimidos, a componente activa é em geral misturada com o veículo possuindo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado à forma e dimensão pretendidas. Os pós e os comprimidos podem conter entre cerca de um (1) e cerca de setenta (70) por cento de composto activo. Incluem-se nos veículos adequados, mas não se limitam a estes, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cocou, e outros semelhantes. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com material encapsulante a título de veículo, proporcionando uma cápsula na qual o composto activo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, que se encontra associado com ele. De forma semelhante, as hóstias e as pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias, e pastilhas podem ser adequadas para administração oral, a título de formas sólidas.
Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações líquidas sob a forma de emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações sob a forma de sólidos que se pretende sejam transformadas pouco tempo antes da sua administração em preparações sob formas líquidas. Podem preparar-se as emulsões em soluções, por exemplo, em propilenoglicol aquoso, ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, tais como lecitina, mono-oleato de sorbitan, ou goma-arábica. Podem preparar-se soluções aquosas dissolvendo a componente activa em água e adicionando os corantes, sabores, estabilizadores, e agentes espessantes adequados. Podem preparar-se suspensões aquosas dispersando a componente activa finamente dividida em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações sob a forma de líquidos incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, para além da componente activa, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros semelhantes.
Podem formular-se os compostos da invenção para administração parenteral (por exemplo por injecção, por exemplo injecção de um bolus ou infusão continua) e podem apresentar-se sob forma de unidades de dosagem em ampolas, seringas previamente cheias, infusões de pequeno volume ou em contentores de multidoses com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como as de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicol aquoso. Incluem-se nos exemplos de veículos, diluentes ou solventes oleosos ou não aquosos, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo azeite), e ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo oleato de etilo), e podem conter agentes de formulação tais como conservantes, molhantes, emulsionantes ou de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode estar sob a forma de um pó, obtido por isolamento asséptico de um sólido estéril ou por liofilização de uma solução, para reconstituição antes da utilização recorrendo a um veículo aceitável, por exemplo, água estéril isenta de pirogénicos.
Podem formular-se os compostos da invenção para administração tópica sobre a epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou a de um pacho transdérmico. Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com adição de agentes adequados como espessantes e/ou gelificantes. Podem formular-se as loções com uma base aquosa ou oleosa e eles conterão em geral também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem drageias contendo os agentes activos numa base saborizada, em geral sacarose e goma-arábica ou de tragacanto; pastilhas incluindo o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica; e lavagens bucais compreendendo o ingrediente activo num veículo líquido apropriado.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Funde-se primeiro uma cera com baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de acilgliceróis gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se de modo homogéneo a componente activa, por exemplo, por agitação. Verte-se então a mistura homogénea fundida sobre moldes com dimensões convenientes, deixa-se arrefecer, e solidificar.
Podem formular-se os compostos da invenção para administração vaginal. São conhecidos na técnica pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou aspersões contendo para além do ingrediente activo veículos que sejam apropriados e conhecidos na técnica.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração nasal. Aplicam-se directamente as soluções ou suspensões na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, uma pipeta ou um aspersor. Podem proporcionar-se as formulações sob uma forma de dose única ou de múltiplas doses. Neste último caso, quando se utilizar um conta-gotas ou uma pipeta, isto pode conseguir-se quando o doente administrar um volume apropriado, previamente determinado da solução ou da suspensão. No caso de uma aspersão, isto pode ser conseguido por exemplo recorrendo a uma bomba de atomização de uma quantidade medida de uma aspersão.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como um aerossol, em especial no tracto respiratório, incluindo a administração intranasal. 0 composto terá em geral partículas de pequenas dimensões, por exemplo da ordem de cinco (5) micron ou menos. Pode obter-se este tipo de dimensão de partícula por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. Proporciona-se o ingrediente activo numa embalagem sob pressão com um gás de arrastamento adequado tal como um clorofluorcarboneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, oi dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol pode também conter convenientemente um tensioactivo tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Em alternativa, podem proporcionar-se os ingredientes activos sob a forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pós, do composto com uma base pulverulenta aceitável tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). 0 veículo em pó formará m gel na cavidade nasal. Pode apresentar-se a composição em pó sob a forma de unidades de dose, por exemplo em cápsulas ou em cartuchos de, por exemplo, gelatina ou em embalagens blister das quais se pode administrar o pó por intermédio de um inalador.
Quando tal se pretender, podem preparar-se as formulações com revestimentos entéricos adaptados para libertação prolongada ou controlada do ingrediente activo. Por exemplo, os compostos da a invenção presente podem ser formulados em dispositivos de entrega transdérmica ou subcutânea do fármaco. Estes sistemas de entrega são vantajosos quando é necessária uma libertação prolongada do composto e quando a observância do com um regime de tratamento for crucial. Os compostos em sistemas de entrega transdérmicos estão frequentemente ligados à pele por um suporte sólido adesivo. Também se pode combinar o composto de interesse com um promotor de penetração, por exemplo,
Azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona). Os sistemas de libertação prolongada são inseridos por via subcutânea na camada subdérmica, por cirurgia ou por injecção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto numa membrana liquida solúvel, por exemplo, borracha de silicone, ou num polímero biodegradável, por exemplo, poli(ácido láctico).
As preparações farmacêuticas podem assumir a forma de unidades de dosagem. Numa tal forma, a preparação é subdividida em unidades de dose contendo quantidades adequadas da componente activa. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem unidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Além disto, a forma de unidade de dosagem pode ser uma cápsula, um comprimido, uma hóstia, ou uma pastilha ela própria, ou pode ser o número adequado de qualquer uma destas sob forma embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e as suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Descrevem-se adiante formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da invenção presente.
Utilidade
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou estados mediados por LRRK2, incluindo doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, a demência de corpos de Lewy e a doença de Huntington, e para o incremento da memória cognitiva em geral nos sujeitos que deles necessitem.
Exemplos
As preparações e os exemplos que se seguem foram incluídos para permitir aos entendidos na técnica entender mais claramente e praticar a invenção presente. Eles não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção, mas apenas como ilustrativos e representativos dela. A não ser aonde se afirme algo em contrário, todas as temperaturas incluindo os pontos de fusão (isto é, PF) são em graus Celsius (°C) . Deve entender-se que a reacção que produz o produto indicado e/ou pretendido pode não ser necessariamente o resultado directo da combinação dos dois reagentes inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que leva em último lugar à formação do produto indicado e/ou pretendido. As seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nas Preparações e nos Exemplos.
LISTA DE ABREVIATURAS
AcOH Ácido acético AIBN 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)
Atm. Atmosfera (BOC)20 Dicarbonato de di-terc-butilo DavePhos 2-Diciclohexilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenilo DCM Diclorometano/cloreto de metileno DIAD Azodicarboxilato de di-isopropilo DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DPPF 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
Et20 Éster dietilico
EtOH Etanol/Álcool etílico
EtOAc Acetato de etilo HATU Hexafluorofosfato de 2-(lH-7- azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio Metanamínio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametilurónio HOBT 1-Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia líquida a pressão elevada RP-HPLC HPLC em fase reversa i-PrOH Isopropanol/álcool isopropílico LCMS Cromatografia Líquida/Espectroscopia de
Massa
MeOH Metanol/Álcool metílico MW Micro-ondas NBS N-Bromossuccinimida NMP 1-Metil-2-pirrolidinona PSI Libras por polegada quadrada TA Temperatura ambiente TBDMS terc-Butildimetilsililo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCF Cromatografia em Camada Fina
Preparação 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin- 4-amina
Adicionaram-se a um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação, 9,0 g de 5-fluoro- 2,4-dicloro-pirimidina, 40 mL de metanol e 15 mL de metilamina 8 M em etanol. A mistura reaccional aqueceu (exotermia ligeira) e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante ~30 minutos. Um controlo por CCF (EtOAc:heptano a 1:1) e uma LCMS denotaram que a reacção se completara. Concentrou-se a mistura reaccional para se obterem 9,77 g de material em bruto que se purificou numa coluna de silica correndo um gradiente de 1 % a 10 % de MeOH em DCM ao longo de 35 minutos, para se obterem 6,77 g de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina pura.
Utilizou-se o mesmo método para fabricar os compostos que se listam na Tabela 1 adiante, partindo das 2,4-dicloro-pirimidinas e aminas substituídas apropriadas e comercialmente disponíveis.
Tabela 1
Preparação 2: 2,5-dichloro-4-methoxypyrimidine
Adicionaram-se a um balão de 250 mL de fundo redondo munido de uma barra de agitação, 1 g de 5-cloro- 2,4-dicloro-pirimidina, e 15 mL de éter dietilico. Arrefeceu-se a mistura a 0°C com um banho de gelo e depois adicionou-se-lhe lentamente 1 equivalente de metóxido de sódio em metanol (preparado fazendo reagir 120 mg de sódio com 4 mL de metanol à temperatura ambiente). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente e controlou-se por LCMS. Separou-se o precipitado branco por filtração e lavou-se o sólido com metanol frio.
Depois de secar, obtiveram-se 0,98 g de 2,5-dicloro-4-metoxipirimidina pura e utilizou-se este material sem qualquer purificação adicional.
Utilizou-se o mesmo método para fabricar os compostos que se listam na Tabela 1 adiante, partindo dos álcoois apropriados comercialmente disponíveis e das 2,4-dicloro-pirimidinas adequadamente substituídas.
Tabela 2
Exemplo 1: N2-(2-Cloro-4-(2H-tetrazol-5- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: 3-Cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Sonicou-se uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (211 mg, 1 mmol), 4- amino-3-clorobenzonitrilo (305 mg, 2 mmol), carbonato de césio (0,65 g, 2 mmol), XantFos (17 mg, 0,03 mmol) e Pd2 (dba)3 (5 mg, 0,02 mmol) em dioxano (3 mL) num banho de ultrassons durante 1 minuto. Desgaseificou-se então a mistura em corrente de azoto durante 5 minutos. Selou-se o tubo e aqueceu-se a mistura reaccional a 1002C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e diluiu-se com acetato de etilo (15 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (2 x 20 mL) e lavou-se adicionalmente o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (2 x 15 mL) . Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartuxo de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/ isohexano) proporcionou 3-cloro-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo como um sólido branco (140 mg, 45%). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13): δ 8,85 (d, J = 8,8, 1H) ; 8,23 (d, J = 1,1, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 7,68 (d, J = 1,9, 1H) ; 7,58-7,53 (m, 1H) ; 5,32 (s lg, 1H) ; 3, 11 (d, J = 4,7, 3 H) .
Passo 2: N2-(2-Cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)- N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Adicionaram-se a uma solução de 3-cloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- ilamino) benzonitrilo (135 mg, 6,41 mmol) em DMF (2 mL) , azida de sódio (80 mg, 1,24 mmol) e cloreto de amónio (66 mg, 1,24 mmol). Aqueceu-se a mistura a 1252C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se o sólido com acetato de etilo. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e dilui-se o resíduo em bruto com água (5 mL) e éter dietilico (5 mL) . Formou-se um precipitado que se filtrou e se lavou com mais porções de água e de éter dietilico. Co-evaporou-se o sólido com diclorometano e metanol e depois secou-se numa estufa de vácuo para se obter N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (130 mg, 8 5%). LCMS (ESCI_Ác. Fórmico_MeCN): [MH+] = 371 a 3,11 minutos. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO): δ 8,94 (s, 1H); 8,26-8,19 (m, 2H); 8,14 (d, J = 2,0, 1H) ; 8,03-7, 96 (m, 1H) ; 7,30-7,22 (m, 1H) ; 2,89 (t, J = 4,4, 3 H) .
Exemplos 2 e 3: N2-(2-Cloro-4-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2.4- diamina e N2-(2-cloro-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-meti1-5-(trifluorometil)pirimidina- 2.4- diamina (80 mg, 0,22 mmol) , K2CO3 (45 mg, 0,32 mmol) e iodeto de metilo (15 pL, 0,24 mmol) em acetona (2 mL) a 402C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) para se obter N2-(2-cloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (58 mg, 70 %). LCMS (10cm_ESCI_àcido Fórmico_MeCN): [MH+] = 385 a 4,31 minutos. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 8,76 (d, J = 8,7, 1H) ; 8,23-8,19 (m, 2H) ; 8,05 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) ; 7,72 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 4,40 (s, 3H); 3,12 (d, J = 4,7, 3H). O isómero N2-(2-cloro-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina também foi isolado (10 mg, 12 %) . LCMS (10 cm_ESCI_Ácido Fórmico_MeCN) : [MH+] = 385 a 3,8 minutos. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,90 (d, J = 8,7, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 7,86 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,68 (dd, J = 8,8, 2,1, 1H); 5,33 (s, 1H); 4,22 (s, 3H); 3,13 (d, J = 4,7, 3H).
Exemplo 4: N2-(2-Metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: 2-Metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l- il)anilina
Aqueceu-se uma mistura de 4-bromo-2-metoxianilina (208 mg, 1,03 mmol) , 1,2,4-triazole (80 mg, 1,13 mmol) , CS2CO3 (0,67 g, 2,06 mmol) e Cul (20 mg, 0,103 mmol) in em DMF a 1102oC durante 20 h. Adicionaram-se porções adicionais de 1,2,4-triazole (0,1 g, 1,44 mmol), Cs2C03 (0,67 g, 2,06 mmol) e Cul (0,1 g, 0,52 mmol) e aqueceu-se a mistura durante mais 72 h a 1102C. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) lavou-se com água (2 x 20 mL) . Voltou a extrair-se o conjunto das lavagens aquosas com acetato de etilo (20 mL) . Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartuxo de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) proporcionou 2-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)anilina como u sólido vermelho-claro (92 mg, 47 %). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 8,41 (s, 1Η) ; 8,05 (s, 1H) ; 7,11 (d, J = 2,3, 1H) ; 6,99 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H) ; 6,74 (d, J = 8,3, 1H) ; 3, 97 (s, 2H); 3,92 (s, 3H) .
Passo 2: N2-(2-Metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (80 mg, 0,38 mmol), 2-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il) anilina (72 mg, 0,38 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (72 mg, 0,38 mmol) em dioxano (2 mL) a 1002C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Retomou-se o sólido em diclorometano (10 mL) e solução aquosa saturada de NaHCCq (10 mL) e extraiu-se o produto para diclorometano (3 x 10 mL). Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartucho de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) proporcionou um resíduo que se triturou com metanol/éter dietílico, obtendo-se N2-(2-metoxi-4-(1H- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (34,5 mg, 25 %) . LCMS (10 cm_ESCI_Ácido fórmico_MeCN) : [MH+] = 366 a 3,13 minutos. RMN de ΤΗ (400
MHz, DMSO) : δ 9,29 (s, 1H) ; 8,33 (d, J = 8,7, 1H) ; 8,24-8,15 (m, 3H) ; 7,53 (d, J = 2,4, 1H) ; 7,45 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H) ; 7,23 (d, J = 5,2, 1H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 2,92 (d, J = 4,4, 3H).
Exemplo 5: N2-(2-Metoxi-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: N2-(4-Bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (0,5 g, 2,36 mmol), 4-bromo-2-metoxianilina (0,72 g, 0,38 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,49 g, 2,6 mmol) em dioxano (10 mL) a 1002C durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se o sólido com dioxano. Secou-se o sólido numa estufa de vácuo para se obter N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina em bruto (1,31 g) que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 2: N2-(2-Metoxi-4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Desgaseificou-se uma mistura de N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (0,365 g, 1 mmol) , Pd(PF3)4 (115 mg, 0,1 mmol) , K2CO3 (0,415 g, 3 mmol) e l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (0,415 g, 2 mmol) em dioxano (10 mL) e água (1,25 mL) numa corrente de azoto durante 10 minutos. Selou-se o tubo reaccional e irradiou-se a mistura sob micro-ondas a 1002C durante 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL) e extraiu-se o produto para acetato de etilo (2 x 20 mL) . Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartuxo de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) proporcionou um resíduo que se triturou com éter dietílico proporcionando N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco-sujo (94 mg, 25 %) . LCMS (10 cm_ESCI_Ácido fórmico_MeCN) : [MH+] = 379 a 3,11 minutos. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 8,49 (d, J = 8,4, 1H) ; 8,17 (s, 1H) ; 7,76- 7,68 (m, 2H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,10 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) ; 6,98 (d, J = 1,9, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 3,95 (s, 6H) ; 3,12 (d, J = 4,7, 3H).
Exemplo 6: N2-(5-Fluoro-2-metoxi-4-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: Ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzóico
Preparou-se o ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzdco pelo processo descrito no passo 1 do Exemplo 5, partindo de ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzóico (1,35 g, quantitativo).
Passo 2: N2-(5-Fluoro-2-metoxi-4-(3-metil-l,2,4- oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Agitou-se uma mistura de ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) benzoico (0,1 g, 0,28 mmol) , HATU (127 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (60 pL, 6,33 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se-lhe N'-hidroxiacetimidamida (25 mg, 0,33 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e a 1002C durante 18 h. Adicionaram-se mais HATU (127 mg, 0,33 mmol), DIPEA (60 pL, 6,33 mmol) e N'-hidroxiacetimidamida (25 mg, 0,33 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 1002C durante mais 8 h. Arrefeceu-se a mistura e diluiu-se com acetato de etilo (10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaHCCp (2x5 mL) e extraiu-se o conjunto das lavagens aquosas com mais acetato de etilo (2 x 10 mL). Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartuxo de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) proporcionou a N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (16 mg, 15 %). LCMS (10 cm_ESCI_Ácido fórmico_MeCN): [MH+ ] = 399 a 4,51 minutos. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 8,67 (d, J = 13,, 1H) ; 8,23 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,48 (d, J = 6,1, 1H) ; 5,33 (s, 1H) ; 4,00 (s, 3H) ; 3,16 (d, J = 4,7, 3H); 2,51-2,44 (m, 3H).
Exemplo 7: N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: Ácido 5-cloro-2-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzóico
Preparou-se o ácido 5-cloro-2-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico pelo processo descrito no passo 1 do Exemplo 5, partindo de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenóico (1,01 g, quantitativo).
Passo 2: N'-Acetoíl-5-cloro-2-metoxi-4-(4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzohidrazida
Agitou-se uma suspensão de ácido 5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzoico (144 mg, material com pureza de 50 %, 0,19 mmol) , HATU (85 mg, 0,22 mmol), hidrazida acética (16 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (81 pL, 0,46 mmol) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente durante 18 h. Diluiu-se a mistura diclorometano (10 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de NaHCCp (10 mL) . Manteve-se um sólido na fase aquosa; separou-se este sólido por filtração, lavou-se com água e depois suspendeu-se em metanol. Separou-se o sólido por filtração e secou-se numa estufa de vazio para se obter N'-acetoíl-5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzohidrazida como um sólido branco (68 mg, 85 %) . Utilizou-se este produto no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 3: N2-(2-Cloro-5-metoxi-4-(5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Irradiou-se ma mistura de N'-acetoíl-5-cloro-2-metoxi-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)benzohidrazida (68 mg, 0,16 mmol), com amóniossulfonil-metanimidato de 1-metoxi-N-trietilo (reagente de Burgess) (75 mg, 0,32 mmol) em THF (4 mL) no micro-ondas a 1502C durante 30 minutos. Adicionou-se mais uma porção de reagente de Burgess (75 mg, 0,32 mmol) e irradiou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos a 1502C no micro-ondas. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) para se obter um resíduo que se triturou com éter dietílico/metanol proporcionando N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (28 mg, 43 %). HPLC (15 cm_Formic_Ascentis_HPLC_C3CN) : aos 9,15 minutos. LCMS (10 cm_ESCI_Ácido Fórmico_MeCN) : [MH+] = 415 a 4,00 minutos. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 8,62 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,15 (d, J = 4,7, 3H); 2,61 (s, 3H).
Exemplo 8: N2-(2-metoxi-4-(l-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Desgaseificou-se uma mistura de N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (0,151 g, 0,4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (33 mg, 0,04 mmol) e l-metil-5-(tributilestanil)-lH-imidazole (297 mg, 0,8 mmol) em dioxano (5 mL) em corrente de azoto durante 10 minutos. Selou-se o tubo reaccional e aqueceu-se a 1002C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL) e extraiu-se o produto para acetato de etilo (2 x 20 mL) . Passou-se o conjunto das fases orgânicas através de um cartuxo de separação de fases e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa proporcionou N2-(2-metoxi-4-(l-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina como um sólido bege (64 mg, 42 %). LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [MH+] = 379 a 3,59 minutos. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) : δ 8,33 (d, J = 8,3, 1H) ; 8,21 (s, 1 H) ; 8,10 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,23 (d, J = 5,2, 1H); 7,16-7,07 (m, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,74 (s, 3H) ; 2,96 (d, J = 4,3, 3H) .
Exemplo 9: N2-(4-metoxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Passo 1: 6-Cloro-4-metoxipiridin-3-amina
Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-4-metoxi-5-nitropiridina (208 mg, 1,10 mmol), cloreto de amónio (295 mg, 5,52 mmol) e ferro em pó (246 mg, 4,41 mmol) em etanol (5 mL) e água (0,5 mL) a 802C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se através de um cartuxo em Celite lavando-se com metanol para arrastar o produto. Evaporou-se o conjunto do filtrado com a lavagem, e retomou-se o resíduo em DCM (10 mL) e água (10 mL) , lavou-se a fase com água (10 mL) , misturaram-se as lavagens aquosas que se extraíram com DCM (3x5 mL) . Misturaram-se as fases orgânicas e filtrou-se através de um sinter hidrofóbico, removendo-se o solvente por evaporação para se obter o produto como um sólido branco-sujo (155 mg, 89 %) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13): δ 7,73 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 3,90 (s, 3 H); 3,71 (s, 2H).
Passo 2: N2-(6-Cloro-4-metoxipiridin-3-il)-N4- metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (211 mg, 1 mmol), 6- cloro-4-metoxipiridin-3-amina (150 mg, 0.95 mmol) e ácido paratoluenossulfónico (190 mg, 1 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) a 1002C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se, lavou-se o sólido com dioxano e secou-se em vazio para se obter o produto sólido creme (436 mg, >100 %). RMN de (400 MHz, DMSO) : δ 9,82 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 8,44 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,99-2,92 (m, 3H).
Passo 3: N2-(4-Metoxi-6-(tiazol-5-il)piridin-3- il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Preparou-se a N2-(4-Metoxi-6-(tiazol-5- il)piridin-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-pelo processo descrito no Exemplo 7, partindo de N2-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e de 5- (tributilestanil)tiazole. LCMS (10 cm_ESCI_Ácido fórmico_MeCN) : [MH+] = 383 a 2,60 minutos. RMN de ΤΗ δ (ppm) (CDC13) : 9,65 (1H, s), 8,9 (1H, d, J = 2,1), 8,2 (1H, d, J = 1,1), 8,1 (1H, d, J = 2,1), 7,75 (1H, s) , 7,55 (1H, s), 5,27 (1H, s), 4,1 (3H, s), 3,2 (3H, d, J = 4,7).
Exemplo 10: 5-Cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina
Passo 1: 4-Amino-3-metoxi-N-metilbenzamida
Preparou-se a 4-amino-3-metoxi-N-metilbenzamida pelo processo descrito no Exemplo 7 partindo de ácido 4-amino-3-metoxibenzóico e de cloridrato de metilamina.
Passo 2: 4-(5-Cloro-4-(metilamino)pirimidin-2- ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida
Preparou-se a 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida pelo processo descrito no Exemplo 7 partindo de 4-amino-3-metoxi-N-metilbenzamida e de 2,5-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina. RMN de ΤΗ δ (ppm) (CDC13) : 8,58 (1H, d, J = 8,4), 7, 95-7, 92 (1H, m) , 7,70 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,9), 6,09 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,03-3,95 (3H, m), 3,15-3,09 (3H, m), 3,02 (3H, t, J = 4,8).
Passo 3: 5-Cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH- tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina
Borbulhou-se N2 durante 10 minutos através de uma mistura de 4-(5-cloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (112 mg, 0,35 mmol) com 2-piridil difenilfosfina (373 mg, 1,42 mmol). Adicionou-se THF anidro (2 mL) e em seguida adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de di-isopropilo (0,28 mL, 1,42 mmol). Adicionou-se gota a gota azida de difenilfosforilo (0,31 mL, 1,42 mmol) ao longo de 5 minutos. Aqueceu-se a mistura a 452C sob N2 durante 18 h. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (20 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 10 mL) . Extraiu-se o conjunto de lavagens aquosas em retorno com acetato de etilo (10 mL) , e filtrou-se o conjunto das fases orgânicas através de um sinter hidrofóbico e evaporou-se. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (0-100 % de acetato de etilo/isohexano) seguida por uma trituração com éter dietílico proporcionou 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4- metilpirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (45 mg, 38%). LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN) : [MH+ ] = 347 a 2,67 minutos. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,76 (d, J = 8,5, 1H) ; 7,96 (s, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,40 (d, J = 1,9, 1H) ; 7,3 (d, J = 2,0, 1H); 5,35 (s, 1H); 4,21 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 3, 13 (d, J = 4,9, 3H) .
Exemplo 11: N2-(2-Cloro-5-metoxi-4-(1-metil-lH- 1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Desgaseificou-se uma mistura de N2-(4-bromo-2-cloro-5-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina- 2,4-diamina (50 mg, 0,12 mmol), l-metil-5- (tributilestanil)-1H-1,2,3-triazole (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) em dioxano (4 mL) numa corrente de azoto durante 10 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional a 1002C durante 18 h. Adicionaram-se mais quantidades de 1-metil-5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazole (68 mg, 0,18 mmol) e de Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) e manteve-se a mistura a 1002C durante mais 24 h, adicionando-se-lhe em seguida mais quantidades de 1-metil- 5-(tributilestanil)-1H-1,2,3-triazole (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol). Manteve-se a mistura a 1002C durante mais 48 h. Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se à secura em vazio, e retomou-se o resíduo em DCM e água. Concentrou-se a fase orgânica que se separara à secura em vazio e purificou-se o resíduo por HPLC em fase reversa; isolou-se o produto como um sólido de cor creme (22 mg, 44 %) . LCMS (ESCI_Ácido fórmico_MeCN) : [MH+] = 5 414 aos 3,45 minutos. RMN de ΤΗ δ (DMSO-de) : 8,58 (s, 1H); 8,16 (s, 1H) ; 7,98 (s, 1H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,24 (d, J = 5,1, 1H) ; 3,82 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,87 (d, J = 4,4, 3H) .
Mostram-se os compostos dos Exemplos acima, bem como compostos adicionais feitos utilizando os mesmos processos, na Tabela 3 adiante, em conjunto com os seus valor de Kx para LRRK2 Kx em 10 (micromolar).
Tahp1 a 3
Exemplo 12 Ensaio em Vitro em LabChip de LRRK2
Utilizou-se este ensaio para se determinar a potência de um composto para inibir a actividade de LRRK2 através da determinação de Kiapp, IC50, ou dos valores da percentagem de inibição. Numa placa em polipropileno, incubaram-se em conjunto LRRK2, substrato peptidico com marcação fluorescente, ATP e o composto em teste. Utilizando um LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), depois da reacção separou-se o substrato por electroforese capilar em duas populações: fosforilada e não fosforilada.
Quantificaram-se as quantidades relativas de cada uma delas através da intensidade da fluorescência. Determinou-se a Ka de LRRK2 consoante a equação: Y=V0*(l-((x+Ki*(l+S/'Kjn)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(l+S/Km)+Et)A2- (4*Et*x))A0.5)/(2*Et))).
Mostram-se os valores de Ka na Tabela 3 e noutros locais neste documento, em μΜ.
As condições do ensaio e os materiais eram como se segue:
Condições Finais do Ensaio:
Materiais :
Suporte Sólido: Placa de 384 poços em polipropileno negro com volume de 50 pL (MatriCal n2 de cat2 MP101-1-PP)
Tampão Reaccional Completo: H20/Tris 25 mM, pH 8,0/MgCl2 5 mM/DTT 2 mM/0,01 % de Triton X-100.
Solução de Paragem: H20/HEPES 100 mM, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/0,2 % de Reagente de Revestimento n23/EDTA 20 mM.
Tampão de Separação: H20/HEPES 100 mM, pH 7,2/0,015 % de Brij-35/Reagente de Revestimento n28 a 1:200/EDTA 10 mM/5 % de DMSO.
Preparação da Placa de Composto:
Para as diluições em série, adicionaram-se 34,6 pL de DMSO às colunas 3-24. Para os controlos do ensaio, adicionaram-se 37,5 pL de DMSO às colunas 1 e 2 das linhas A e P. a,d e adicionaram-se 50 pL de G-028831 25 pM (Estaurosporina) às colunas 1 e 2, linha B. Para as amostras: para se começar a 100 pM, adicionaram-se 37,5 pL de DMSO às colunas 1 e 2, e depois 12,5 pL de composto 10 mM; para se começar a 10 pM, adicionaram-se 78 pL de DMSO às colunas 1 & 2, e depois adicionaram-se 2 pL de composto 10 mM; e para se começar a 1 pM, adicionou-se composto 25 pM (2 pL de composto 10 mM + 798 pL de DMSO) às colunas vazias 1 e 2. Utilizou-se um instrumento Precision para levar a cabo diluições em série a 1:3,16 ("PLK_BM_serial_halflog") .
Preparação de ATP:
Diluiu-se o ATP a 282;1 pM em Tampão Completo de Quinase (a concentração final foi de 130 pM).
Preparação Total e dos Brancos:
Diluiu-se substrato em Tampão Completo da Reacção, a 4 μΜ. Combinaram-se volumes iguais de Tampão Completo da Reacção e substrato 4 μΜ para se obter o branco. Combinaram-se volumes iguais de Tampão Completo da Reacção e substrato 4 μΜ e adicionou-se à solução combinada 2X da concentração final em LRRK2.
Procedimento do Ensaio:
Numa placa em polipropileno com poços de 50 pL, adicionaram-se à mão 5 pL/poço de tampão/substrato aos poços Brancos. Utilizou-se Biomek FX para começar a reacção da quinase ("PLK SAR 23 ATP"). Adicionaram-se os seguintes aos poços apropriados: 2 pL de composto + 23 pL de ATP; 5 pL/poço de composto/ATP na Placa de Ensaio; 5 pL/poço de quinase/substrato na Placa de
Ensaio;
Incubou-se a placa durante 2 horas às escuras. Utilizou-se Biomek FX para parar a reacção da quinase ("PLK Stop"), e adicionou-se 10 pL/poço de solução Stop à Placa de Ensaio. Leram-se os resultados no LabChip 3000.
Protocolo Lab Chip 3000:
Correu-se o LabChip 3000 utilizando a tarefa "LRRK2 IC50" com os seguintes valores dos parâmetros:
Exemplo 13 Ensaio de ligação em Vitro de LRRK2 a Lanthascreen
Utilizou-se este ensaio para se determinar a potência de um composto para inibir a actividade de LRRK2 determinando os valores de Kiapp, IC50, ou da percentagem de inibição. Em proxiplacas F negras com 384 poços pouco profundos, incubaram-se em conjunto LRRK2, anticorpo anti-GST marcado com Eu, Alexa Fluor® rastreador de Quinase 236 e composto em teste. A ligação do "rastreador" Alexa Fluor® a uma quinase foi detectada por adição de um anticorpo anti-GST marcado com Eu. A ligação do rastreador e do anticorpo a uma quinase resulta num grau elevado de FRET, enquanto a substituição do rastreador com um inibidor de quinase origina uma perda de FRET.
As condições do ensaio e os materiais utilizados foram como se segue:
Condições Finais do Ensaio:
Materiais:
Proxiplacas F pretas com 384 poços pouco profundos Perkin Elmer n2 de cat2 6008260
Tampão Reaccional: H20/Tris 50 mM, pH 7,4/MgCl2 lOmM/EGTA 1 mM /com 0,01 % de Brij 35.
Preparação da Placa do Composto:
Diluem-se em série os compostos em teste (de uma solução de reserva 10 mM) a 1:3,16 (20 pL + 43,2 pL) em DMSO a 100 %. Curva com 12 pontos. Dilui-se cada uma das concentrações a 1:33,3 (3 pL + 97 pL) em tampão reaccional. Transferem-se 5 pL para sobre a placa de ensaio. Concentração final máxima no teste 100 pM.
Preparação Total e de Brancos:
Em Tampão de Reacção, adicionaram-se 5 pL de DMSO (3 %) aos poços total e brancos, e adicionaram-se 5 pL de anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) aos poços brancos.
Procedimento do Ensaio:
Adicionou-se 5 pL de uma mistura de LRRK2 (30 nM)/anticorpo anti-GST marcado com Eu (6 nM) aos poços do composto e total. Adicionou-se 5 pL de rastreador de quinase (25,5 nM) a todos os poços. Incubam-se as placas à temperatura ambiente durante 1 hora num agitador de placas (agitação suave). Lê-se num leitor Perkin Elmer Envision com protocolo HTRF.
Tratamento dos Dados:
Calcula-se a razão: ( 665/620)* 10.000. Subtrai-se o valor médio do ruido de fundo a todos os pontos de dados. Calcula-se a % do controlo para cada valor em teste. Representa-se a % do controlo em função da concentração em composto. Calcula-se o valor de Kx (equação de Morrison e ajuste de curvas xlfit) .
Exprimem-se os resultados como Kx em μΜ. a equação de K± é: Y=V0*(1-((x+Ki*(1 +S/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1 +S/Km)+Et)A2-(4*Et*x))A0.5)/(2*Et)))
em que Et = 4 nM kd (Rastreador) = 8,5 nM
Concentração do rastreador (S) =8,5 nM.
Exemplo 14 Modelo animal da doença de Parkinson
Pode replicar-se a doença de Parkinson em murganhos e em primatas por administração de l-metil-4-feniltetrahidropiridina (MPTP), uma neurotoxina dopaminérgica selectiva nigrostriatal que produz uma perda dos marcadores terminais dos nervos da dopamina estriatal (DA) . Podem avaliar-se os compostos da invenção quanto à sua eficácia no tratamento da doença de Parkinson utilizando a neurogeneração induzida pela MPTP e seguindo em geral o protocolo descrito por Saporito et al. , J. Pharmacology (1999) Vol. 288, págs. 421-427.
Em suma, dissolve-se MPTP em PBS a concentrações de 2-4 mg/mL, e administra-se por injecção subcutânea em murganhos (machos C57 pesando 20-25 g) de entre 20 e 40 mg/kg. Dissolvem-se os compostos da invenção com hidroxiestearato de polietilenoglicol, em PBS. Administram-se aos murganhos 10 mL/kg da solução do composto por injecção subcutânea 4 a 6 h antes da administração da MPTP, e em seguida diariamente ao longo de 7 dias. No dia da última injecção, sacrificam-se os murganhos, bloqueia-se o cérebro central e pós-fixa-se em paraformaldeido. Dissectam-se os corpos estriados livres, pesam-se, e armazenam-se a -70°C.
Avaliam-se os corpos estriados que se recolheram quanto ao seu conteúdo em dopamina e nos seus metabolitos ácido dihidroxifenilacético e ácido homovanilico, por HPLC com detecção electroquímica tal como descrito por Sonsalla et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, págs. 850-857. Os corpos estriados também podem ser avaliados utilizando o ensaio da tirosina hidroxilase de Okunu et al., Anal. Biochem. (1987) Vol. 129, págs. 405-411, medindo a libertação de 14C02 associada à transformação mediada por tirosina hidroxilase, de tirosina marcada em L-dopa. Podem avaliar-se adicionalmente os corpos estriados utilizando o ensaio da monoamina oxidase-B tal como descrito por White et al., Life Sei. (1984), Vol. 35, págs. 827-833, e monitorizando a absorção de dopamina tal como descrita por Saporito et al.,(1992) Vol. 260, págs. 1400-1409.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto com a fórmula I:
ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que: m seja de 0 a 3; X seja: -NRa-; -0-; ou -S (0) r- em que r seja de entre 0 e 2 e Ra seja hidrogénio ou alquilo Cl-6; Y seja CorN; Ri seja: alquilo Cl-6; alcenilo C2-6; alcinilo C2-6; haloalquilo Cl-6; alcoxil Cl-6-alquilo Cl-6; hidroxialquilo Cl-6; aminoalquilo Cl-6 em que o grupo amino seja opcionalmente substituído com um ou dois alquilos; alquilsulfonil Cl-6-aquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com alquilo Cl-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; oxetanilo; ou oxetan-alquilo Cl-6; ou RI e Ra em conjunto com os átomos a que ambos se ligam possam formar um anel com três a seis membros que possa opcionalmente incluir mais um heterátomo seleccionado de entre 0, N e S, e que seja substituído com oxo, halo ou alquilo Cl-6; R2 seja: halo; alcoxilo Cl-6; ciano; alcinilo C2-6; alcenilo C2-6; haloalquilo Cl-6; haloalcoxilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; cicloalquil C3- 6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja opcionalmente substituída com alquilo Cl-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranil-alquilo Cl-6; acetilo; oxetanilo; ou oxetanalquilo Cl-6; R3 e R4 sejam cada um independentemente: halo; alquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; cicloalquiloxilo C3-6; haloalquilo Cl-6; ou haloalcoxilo Cl-6; e R5 seja um grupo heteroarilo com 5 membros substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6; e R6 seja: alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6; halo; haloalquilo Cl-6; alcoxilo Cl-6; heterociclilo; oxo; ou -C (0)-NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6.
2. 0 composto da revindicação 1, em que X seja -NH- ou -0-.
3. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-2, em que RI seja: alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6 substituído opcionalmente com alquilo Cl-6; ou cicloalquil C3-6-alquilo Cl-6 em que a porção cicloalquilo C3-6 seja substituída opcionalmente co alquilo Cl-6.
4. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que RI seja alquilo Cl-6.
5. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 seja: halo; haloalquilo Cl-6; ou ciano.
6. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 seja halo ou alcoxilo Cl-6.
7. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R3 seja metoxilo.
8. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que m seja 0 ou 1.
9. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-8, em que R4 seja halo ou metoxilo.
10. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R5 seja: pirazolilo; imidazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; qualquer um dos quais substituído opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
11. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-10, em que R5 seja oxadiazolilo; tiadiazolilo; triazolilo; ou tetrazolilo; substituídos opcionalmente uma ou mais vezes com R6.
12. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-11, em que R5 seja: 1-metil-lH-imidazol- 2-ilo; 1-metil-lH-imidazol-5-ilo; 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo;l-metil-lH-pirazol-5-ilo; 1-metil-lH- pirazol-4-ilo; 1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo; 5-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-lH- pirazol-4-ilo; 1-(oxetan-3-il)-lH-pirazol-4-ilo; 5- (metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-ilo; 1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-ilo; 1H-1,2,4-triazol-l-ilo; 4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-ilo; 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo; 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1-metil-lH-tetrazol-5-ilo; 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo; lH-tetrazol-l-ilo; 2H-tetrazol-5-ilo; 5-metil-lH-tetrazol-l-ilo; ou 5-(metoximetil)-ΙΗ-tetrazol-1-ilo.
13. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-12, que seja seleccionado de entre o conjunto constituído por N2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (2-cloro-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2- (2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1- metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6- (tiazol-5-il)piridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6- (tiazol-4-il)piridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-metoxi-6- (oxazol-2-il)piridin-3-il)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(4- (isoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(1-metil-lH-imidazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5-metoxi-4- (1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(lH-tetrazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N4-etil-N2-(5- fluoro-2-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-cloro-5- metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2- cloro-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-4-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4- il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N4-metilpirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(2-cloro-5-metoxi-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N4-metilpirimidina- 2,4-diamina, N2-(4-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2- metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(4-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2- metoxifenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(4-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 4- (2-fluoro-5-metoxi-4-(4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,N,1-trimetil-lH-pirazole-5-carboxamida, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5- metil-lH-tetrazol-l-il)fenil)-N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1-(oxetan-3-il)-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil- 5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-5-metil-4-(5-metil-lH-tetrazol-l-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-lH-tetrazol-l-il)-5-metilfenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-3-metil-lH-pirazol-l-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina e N2-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5-(metoximetil)-lH-tetrazol-1-il)fenil)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
14. Uma composição compreendendo: (a) um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico; e (b) um composto da reivindicação 1.
15. Um composto com a fórmula I de qualquer uma das reivindicações 1-12 para utilização na prevenção ou no tratamento da doença de Parkinson.
PT127943082T 2011-11-29 2012-11-28 Derivados de 2-(fenil ou pirid-3- il)aminopiridinacomo moduladores de lrrk2 quinase, para o tratamento da doença de parkinson PT2785711T (pt)

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