PT2755973E

PT2755973E - Piridinas 4,5,6,7-tetra-hidro-1h-pirazolo[4,3-c]substituídas e sua utilização como medicamentos e preparados farmacêuticos que as contenham

Info

Publication number: PT2755973E
Application number: PT117578583T
Authority: PT
Inventors: Katrin Lorenz; Laurent Bialy; Josef Pernerstorfer; Klaus Steinmeyer; Gerhard Hessler; Klaus Wirth; Joachim Brendel
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2011-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2016-02-16
Also published as: ES2559450T3; CY1117396T1; HUE028378T2; CA2846366A1; IL231050A0; PL2755973T3; US20140330009A1; EP2755973A1; HK1194740A1; CN103930421A; WO2013037415A1; JP2014526479A; JP5957525B2; HRP20160049T1; US20160060259A1; US9127001B2; DK2755973T3; SI2755973T1; IL231050A; AU2011376721A1

Description

DESCRIÇÃO "PIRIDINAS 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1H-PIRAZOLO[4,3-C]SUBSTITUÍDAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS E PREPARADOS FARMACÊUTICOS QUE AS CONTENHAM" A invenção refere-se a compostos de piridina 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] de fórmula I,

Os compostos da fórmula I atuam no canal de potássio TASK-1 (KCNK3). Os compostos são adequados no tratamento de várias patologias e particularmente adequados como fármacos antiarritmicos ativos, em particular no tratamento e profilaxia de arritmias auriculares, por exemplo, fibrilação auricular (FA) ou flutter auricular.

Os canais de potássio são proteínas de membrana amplamente distribuídas que, devido à influência que exercem sobre os potenciais da membrana celular, desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos. A distinção entre os vários tipos de canais de potássio assenta na sua estrutura molecular, dividindo-os em três grandes grupos, caracterizados pelo número de domínios transmembranares (2, 4 ou 6). 0 grupo de canais de potássio com quatro segmentos transmembranares distingue-se dos dois outros, pelo facto de cada um dos seus representantes terem dois domínios de poros, pelo que estes canais são também referidos como canais K2p (Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285). Em termos funcionais, os canais K2P caracterizam-se pelo facto de as correntes de "vazamento" ou "basais" fluírem através delas, desempenhando um papel importante no potencial de membrana em repouso e, portanto, na excitabilidade das células nervosas ou musculares.

De entre os canais K2Pí a família dos canais TASK é de particular interesse (domínios P em tandem num canal K+ fraco retificado internamente, canais K+ relacionados com Twik sensíveis a ácido), que incluem os subtipos TASK-1, TASK-3, e TASK-5 (D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(11), 566-575). Outros termos utilizados na literatura para os genes subjacentes são KCNK3 ou K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 ou K2P9.1 (TASK-3) e KCNK15 ou K2P15.1 (TASK-5). A maior homologia dentro desta família pertence aos canais TASK-1 e TASK-3 com uma identidade de aminoácidos superior a 50%. A dimerização de Canais K2P forma canais de potássio funcionais, com um total de quatro unidades de poro. As correntes que fluem através destes canais são referidas na literatura como fluxos IKso. Para além de uma homodimerização de por exemplo, duas proteínas TASK-1 ou TASK-3, a heterodimerização de TASK-1 e TASK-3 é também possível neste contexto (Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702) .

Os canais TASK são conhecidos sobretudo pela sua muito forte dependência, ao nível fisiológico, do pH extracelular (PK ca.6,5-7,5). Os canais são inibidos a pH ácido e ativados a pH alcalino. Devido a esta dependência do pH, é atribuída aos canais TASK a função fisiológica de sensor que traduz pequenas alterações no pH extracelular, para sinais celulares correspondentes, (Duprat F., Lesage F., M. Fink, Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, um canal K+ humano de fundo sensível a variações externas de pH próximas do pH fisiológico; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471; Patel A.J., Honoré E.; Propriedades e modulação de canais K+ de domínio 2P em mamíferos; Trends Neurosci.2001 (24), 339 - 346).

Ratos knock-out TASK-1 mostram um leve fenótipo e foram descritos como aparentando geralmente boa saúde e apresentando um normal comportamento de reprodução (Journal of Neuroscience (2005), 25 (49), 11.455-11.467). O TASK-1 expressa-se no cérebro, nos gânglios espinais e nalguns tecidos periféricos, por exemplo, pâncreas, placenta, útero, pulmão, coração, rim, intestino delgado e estômago. Além disso, o TASK-1 foi detetado em células quimiossensíveis do tronco cerebral e dos corpos carotídeos e também nos neurónios motores do nervo hipoglosso (Medhurst AD, G. Rennie, Chapman CG, H. Meadows, Duckworth MD, Kelsell RE, Glober II, Pangalos MN; Análise da distribuição de canais de potássio humanos de domínios de dois poros em tecidos do sistema nervoso central e periférico; Mol.Brain Res.2001 (86), 101 - 114).

Foram detetadas correntes elétricas causadas por canais de potássio TASK-1 em neurónios motores do nervo hipoglosso, um nervo craniano motor que possui o mais importante papel na manutenção e na permeabilidade das vias respiratórias superiores e do lócus coeruleus. Verificou-se que os canais TASK-1 estão envolvidos na regulação respiratória, em neurónios respiratórios do tronco cerebral, nos corpos carotídeos e em neurónios motores do nervo hipoglosso e também em células neuroepiteliais do pulmão. Em caso de respiração deficiente (hipoxia, dificuldades respiratórias) e em caso de stress físico, quer através de aumento da concentração de C02 e da resultante acidose ou através de metabolitos acídicos, há uma diminuição do pH e portanto, um bloqueio dos canais TASK-1 dependentes do pH. Isto despolariza as células, o que leva à ativação dos neurónios envolvidos na regulação respiratória (Buckler K.J., Williams B.A., Honoré E.; Um canal de potássio de base tipo TASK sensível a oxigénio, a ácido e a anestésico em células arteriais quimiorrecetoras de rato; J. Physiol.2000 (525), 135-142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; O TASK-1 é um canal k+ "de repouso" sensível ao pH, muito modulado, que se expressa nos neurónios respiratórios do tronco cerebral; Respiration Physiology 2001 (129), 159 -174) .

Um aumento da atividade dos neurónios quimiossensíveis em conjunto com a ativação dos neurónios motores do nervo hipoglosso através do bloqueio do canal TASK-1, pode estimular a respiração e simultaneamente, estabilizar as vias aéreas superiores protegendo-as do colapso e da oclusão. Além disso, o ronco pode ser inibido através da estabilização da via aérea superior através de um aumento da atividade da musculatura faríngea. O bloqueio dos canais iónicos TASK-1 é, portanto, útil no tratamento de doenças respiratórias, por exemplo, da apneia do sono (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO 2007/124849) .

Demonstrou-se, em culturas de células granulosas do cerebelo, que a inativação genética dos canais TASK desencadeia uma ação neuroprotetora (Lauritzen I., Zanzouri Μ., E. Honoré, Duprat F., Ehrengruber MU, M. Lazdunski, Patel AJ; apoptose do neurónio granular cerebelar K+ dependente - Papel dos canais K+ de repouso; J. Biol.Chem.2003 (278), 32068-32076). Também foi demonstrado que os canais TASK-1 são responsáveis pela morte celular programada (apoptose) em células da granulosa, e que a morte celular pode ser prevenida por bloqueio dos TASK-3. Assim, o desenvolvimento de inibidores específicos dos canais TASK-1/3 pode ser útil para o tratamento de doenças neurodegenerativas (Patel AJ, Lazdunski M., os canais K+ de domínios 2P: papel na apoptose e na tumorigénese, Pflugers Arch.2004 (448), 261-273).

Determinou-se que os TASK-1 são relevantes no estabelecimento do potencial de membrana em repouso e no equilíbrio da excitabilidade neuronal que se expressa nas células T e em neurónios, sendo um modulador chave da imunidade de células T e da neurodegeneração na inflamação autoimune do sistema nervoso central. Após indução de encefalomielite autoimune experimental, um modelo experimental mimetizando esclerose múltipla, ratinhos TASKl(-/-) mostraram uma severidade clínica significativamente reduzida e uma degeneração axonal marcadamente reduzida em comparação com os controlos de tipo selvagem. As células T de ratinhos TASKl (-/-) exibiram uma redução da proliferação de células T e de produção de citoquinas, sendo o repertório imunológico, por sua vez, normal. Para além destes efeitos sobre as respostas de células T sistémicas, os TASKl exibem um efeito neuroprotetor independente que foi demonstrado quer utilizando um modelo de cortes de cérebro rigorosamente preparados cocultivados com células T ativadas, quer em experiências de cultura in vitro com nervos óticos isolados. O bloqueio preventivo de TASKl melhorou significativamente a encefalomielite autoimune experimental após imunização e reduziu significativamente a gravidade da doença e foi capaz de reduzir a perda progressiva do volume do parênquima cerebral, como comprovado através imagem de ressonância magnética. Assim os bloqueadores TASK-1 são compostos potentes úteis na terapêutica de doenças inflamatórias e degenerativas do sistema nervoso central (Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz, Brain: um jornal de neurologia (2009), 132 (Pt 9), 2501-16) . 0 TASK-1, membro da família dos canais de potássio de domínios dois poros (K2P), emergiu recentemente como um alvo no tratamento farmacológico da fibrilação auricular. Os canais de potássio de domínio de dois poros (K2P) medeiam correntes fundo de potássio, estabilizando o potencial de membrana em repouso e acelerando o potencial de ação de repolarização. Demonstrou-se que no coração, os canais TASK-1 intervêm na repolarização cardíaca, (Basic Res Cardiol. 2011 Jan; 106 (1) :75-87, Putzke C, Wemhõner K, Sachse FB, Rinné S, Schlichthõrl G, Li XT, Jaé L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68). A fibrilação auricular (FA) e o flutter auricular são perturbações do ritmo cardíaco extremamente comuns, com uma morbidade significativa e que contribuem para a mortalidade (Journal of Clinical Invest.2011; 121 (8): 2955-2968). As abordagens terapêuticas atualmente disponíveis apresentam grandes limitações, incluindo eficácia limitada e efeitos colaterais potencialmente graves, como sejam a indução de arritmia ventricular maligna ou de efeitos inotrópicos negativos. A ocorrência de FA aumenta com a idade e leva frequentemente a sequelas fatais, como acidente vascular cerebral. Os antiarrítmicos de classe I e III utilizados atualmente, reduzem a taxa de recorrência de FA, mas são utilizados apenas de uma forma limitada devido aos seus potenciais efeitos secundários pró-arrítmicos e à sua eficácia limitada. A incidência crescente de AF sublinha a importância de identificar tratamentos adequados, sobretudo fármacos, que sejam seguros, eficazes e associados a melhores resultados clinicos. Demonstrou-se que na fibrilação auricular e no flutter, o mecanismo de reentrada desempenha um papel importante na indução e manutenção da arritmia. Tais reentradas ou ondas de reentrada ocorrem quando o tecido cardíaco possui uma baixa velocidade de condução e, ao mesmo tempo, períodos refratários curtos. 0 aumento do período refratário do miocárdio, devido prolongamento do potencial de ação é um mecanismo conhecido para terminar arritmias ou para prevenir o seu desenvolvimento (T. J. Colatsky et ai., Drug Dev.Res.19, 1990, 129-140; "Os canais de potássio como alvos para a ação de drogas antiarrítmicas"). A duração do potencial de ação é determinada essencialmente pela extensão da repolarização das correntes K+ que saem das células através de vários canais K+. Os TASK-1 constituem uma daquelas correntes de potássio repolarizantes. A sua inibição prolonga o potencial de ação e, deste modo, refratariedade. A maioria dos antiarrítmicos classe III conhecidos (por exemplo, dofetilide, E4031 e d-sotalol) bloqueiam predominantemente ou exclusivamente o canal de potássio IKr rapidamente ativável, que se deteta quer em células do ventrículo quer da aurícula humana. Verificou-se que estes compostos apresentam um elevado risco pró-arrítmico a frequências cardíacas baixas ou normais, tendo-se observado sobretudo arritmias do tipo torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol.72, 1993, 44B-49B; "Estado atual da terapêutica com fármacos antiarrítmicos de classe III ") . Para além deste risco pró-arrítmico, a eficácia terapêutica dos bloqueadores IKr diminui em situações de taquicardia (remodelação elétrica na taquicardia auricular). A expressão de TASK-1 no coração humano está limitada às auriculas, tendo muito pouca ou nenhuma expressão nos ventrículos. Uma outra vantagem é que a expressão de TASK-1 não diminuí, estando mesmo ligeiramente aumentada, em pacientes com fibrilação auricular, em comparação com pacientes de ritmo sinusal, por outro lado, tem sido relatada uma diminuição da expressão de outros canais K+ auriculares em pacientes com fibrilação auricular, em comparação com pacientes de ritmo sinusal: ver, por exemplo Básic. Res . Cardiol.2003, 98, 137-148, JACC Vol.37, N° 3, 2001). Assim, os TASK-1 expressam-se na população de doentes alvo (Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316;

European Journal of Physiology de 2005, 450, 201-208,WO 2005/016965; Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005) .

Apesar da grande importância fisiológica dos canais TASK, muito poucos moduladores farmacológicos destes canais são atualmente conhecidos na literatura.

Tem-se considerado que a ativação do canal TASK-1 pode ser conseguida através de concentrações terapêuticas dos anestésicos inalatórios isoflurano e halotano (Patel AJ, Honoré E., Lesage F., M. Fink, Romey G., Lazdunski M .; Os anestésicos inalatórios ativam canais K+ de base com domínios de dois poros; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426). Por outro lado, são descritos na especialidade alguns bloqueadores Kvl.5 que também inibem o canal TASK-1 (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., WO 2007/124849, Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., WO 2006/136304). A1899, um bloqueador de Kvl.5 anteriormente descrito

(Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Abaixo, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identificação, Síntese e Atividade dos Novos Bloqueadores dos Canais de potássio Kvl.5. dependentes de voltagem; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46 (4), 486-498) indicado como sendo um bloqueador TASK-1 (Streit, A. K.; Netter, MF, Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, MK; Preisig-Mueller, P . ; Renigunta, V . ; Daut, J . ; Baukrowitz, T Sansom, M. S. P Stansfeld, P. J

Decher, N.. Um Bloqueador de um Canal de Potássio com um Domínio Específico de dois poros Define a Estrutura do TASK-1 de Poro Aberto; Journal of Biological Chemistry (2011), 286 (16), 13.977-13.984). A anandamida araquidonamida (um ligando endógeno do recetor canabinóide) e o seu homólogo metanandamida têm também sido descritos como bloqueadores TASK-1 (Maingret F., AJ Patel, M.

Lazdunski, Honoré E.; O endocanabinóide anandamida é um bloqueador direto e seletivo do canal de fundo K+ TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54). O Doxapram, que é utilizado no tratamento de doenças respiratórias é referido como um bloqueador TASK-1 (Cotten JF, Keshavaprasad B., Laster MJ, Eger EI, Yost CS; O Estimulante Respiratório Doxapram Inibe a Função do Poro Tandem (K2P) do canal de potássio TASK, mas Não Afeta a Concentração Mínima Alveolar do Anestésico; Anesth.Analg.2006 (102) 779-785). A patente EP 0 086 422 A2 descreve alguns compostos N-acetilados de piridina tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c] . No entanto, nenhuma atividade biológica é aí descrita para estes compostos.

Assim, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar inibidores TASK-1 eficientes, adequados para o tratamento e prevenção de doenças relacionadas com TASK-1.

A presente invenção refere-se a bloqueadores TASK-1 de fórmula I

Em que A=arilo (Cô-Cio) ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre os grupos N, 0 e S,

Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C6)- alquilo-, (C1-C6)-alquilo-O- e (C1-C6)-alquilo-S-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X= arilo (C6-C10) ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre os grupos N, 0 e S,

Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C6)- alquilo-, (C1-C6)-alquilo-O-, (C1-C6)-alquilo-S-, (Cl-C6)-alquilo-O-C (0) - e (C1-C6) -alquilo-S02-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor;

Rl=R5-C (=0) - ou (C1-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4) -alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-C6)- alquilo-0-, (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -0-alquilo- (Ci —

Ce) -alquilo-, HO-(Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6)- cicloalquilo- (Ci-Cô)-alquilo-, (Cô-Cio) -arilo-, (Ce~ C10)-arilo-(Ci-C6)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo-(Ci-C6)-alquilo-, heterociclo alifático,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e heterociclos alifáticos de 4 a 7 membros compreendendo um átomo de oxigénio, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo de F, OH, (C1-C6)-alquilo-0- e (C1-C6)-alquilo-, e

Em que os resíduos heteroarilo são sistemas de anéis com cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-C6)-alquilo-0-, CN, (C1-C2) -alquilo-S02-; R6=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou por um resíduo (C1-C6) -alquilo-0-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (C1-C6)-alquilo-;

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto de fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e X é um resíduo fenilo, o resíduo A não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4 -etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo ou 4-metiltiofenilo, e

Com a condição de que, se R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo.

Uma forma de realização preferida do presente invento refere-se a compostos, em que A=fenilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros selecionado de entre o grupo que consiste em piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo,

Em que fenilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-alquilo-, (C1-C6)-alquil-O- e (C1-C6)-alquil-S-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo de N, 0 e S,

Em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6)-alquilo- 0- e (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-O-C (0) - e (Ci — Cô) -alquilo-S02-,

Rl=R5-C(=0)- ou (C1-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (Ci-C2)-alquilo-; R4=H, (Ci-C2)-alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte (C2-C3)-alquileno; R5=H, (C1-C6) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo- (C1-C6) - alquilo-0-, (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci-Cô) -0-alquilo- (Ci — C6)-alquilo-, HO-(Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)- cicloalquilo- (Ci-C6) -alquilo-, (C6-Ci0) -arilo-, (C6- C10)-arilo-(Ci-Cô)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (Ci-Cô) -alquilo, heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C6) -alquilo-0- e (Ci-Cô)-alquilo-, e

Em que os resíduos heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo de N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O-, CN, (Ci-C2)-alquilo-S02-; R6=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (Cs-Ce) -cicloalquilo-,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou por um resíduo (C1-C6) -alquilo-O-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos são, são aqueles em que: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo está opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-S-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, selecionado a partir do grupo que consiste em piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, tiazolo-2-ilo, tiazolo-4-ilo, tiazolo-5-ilo,

Em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6)-alquilo- 0- e (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci-Cô) -alquilo-O-C (0) - e (Ci — Ce) -alquilo-S02-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; R1=R5-C(=0)- ou (C1-C2)-alquilo-S02-; R2=H, (C1-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; e em que: R5=H, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-(C1-C2)- alquilo-0-, (C1-C2)-alquilo-S-, (C1-C4)-alquilo-0-metilo-, HO-(C1-C2)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-(C1-C2)-alquilo-, fenilo, fenilo-(C1-C2)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (C1-C4)-alquilo, heterociclo alifático,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das fraçõess alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C2)-alquilo-0- e (C1-C4)-alquilo-, e

Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4) -alquilo-O-CN, (C1-C2)-alquilo-S02-

Em que os resíduos heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, tiazolo-2-ilo, tiazolo-4-ilo, tiazolo-5-ilo, isotiazolo-3-ilo, isotiazolo-4-ilo, isotiazolo-5-ilo, pirazolo-3-ilo, pirazolo-4-ilo, imidazolo-2-ilo, imidazolo-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirazina-2-ilo e pirazina-3-ilo, e Em que os resíduos heteroarilo estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) -alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-, CN, (Ci-C2) -alquilo-S02-; R6=H, (C1-C4)-alquilo-, ciclopropilo,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo OH, metoxi ou etoxi; e R7=H metilo-, etilo-; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto de fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos particularmente preferidos são, caracterizados por: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2) -alquil-S-; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, selecionado a partir do grupo que consiste em piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, tiazolo-2 ilo, tiazolo-4-ilo, tiazolo-5-ilo,

Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2) -alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-;

Rl=R5-C(=0)- ou (Ci-C2) -alquilo-S02-; R2=H, metilo, etilo, ciclopropilo; R3 e R4=H, e R5=metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo ou ciclobutilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto de fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma outra forma de realização preferida do presente invento refere-se a compostos, em que: A=um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo de N, 0 e S,

Em que o heteroarilo é substituído por 1-3 resíduos independentemente selecionados de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-alquilo-, (C1-C6)-alquilo-O-e (C1-C6)-alquilo- s-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frções alquilo podem ser substituídos por flúor; X=fenilo, tiofeno-2-ilo ou tiofeno-3-ilo,

Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6)- alquilo-0- e (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-0- C (0) - e (Ci-C6)-alquilo-S02-,

Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-Cô)-alquilo-S02_ ; R2=H, (Ci-C6) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4) -alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-C6) -alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo- (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -0-alquilo- (Ci —

Ce) -alquilo-, HO-(Οχ-Οε)-alquilo-, (C3-Ce)- cicloalquilo-(Ci-Cô)-alquilo-, (Cô-Cio) -arilo-, (Ce~ C10)-arilo-(Ci-C6)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (Ci-C6)-alquilo, heterociclo alifático,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e de heterociclos alifáticos com 4 a 7 membros compreendendo um átomo de oxigénio, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C6)-alquilo-0- e (Cl-C6)-alquilo-, e

Em que os resíduos heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-C6)-alquilo-0-, CN, (C1-C2) -alquilo-S02-; R6=H, (C1-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo OH ou (C1-C6)-alquilo-0-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

Com a condição de que, A não seja 4-metiltiofenilo se em compostos da fórmula I, R5 é metilo e R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo.

Os compostos preferidos são, caracterizados por: A=2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo,

Em que os resíduos de piridilo são substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2)-alquilo-S-; X=fenilo, tiofeno-2-ilo ou tiofeno-3-ilo,

Em que estes resíduos são substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci~C2)-alquilo-, (Ci~C2) -alquilo-O-C(0)- e metil-S02-;

Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C2)-alquilo-S02-; R2=H, metilo, etilo, ciclopropilo; R3 e R4=H; e R5=H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou tert-butilo ou em que R5=ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou (C3-C6) -cicloalquilo-(Ci-C2)-alquilo-;

Ou em que R5= (Ci-C2)-alquilo-0-, (Ci-C2)-alquilo-S-, ou 0CF3,

Ou em que R5=(C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO-(Ci-C2)-alquilo-,

Ou em que R5=fenilo ou fenilmetilo-,

Em que os resíduos fenilo são eventualmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-alquilo-, (C1-C2) -alquilo-O-, CN, metil-S02-;

Ou em que, R5=R7R6N-, em que: R6=H, (C1-C4)-alquilo-, ciclopropilo,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo OH, metoxilo ou etoxilo; e R7=H, metilo, etilo;

Ou em que: R5=heteroarilo, heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-,

Em que os resíduos heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofeno-2-ilo, tiofeno-3-ilo, tiazolo-2-ilo, tiazolo-4-ilo, tiazolo-5-ilo, isotiazolo-3-ilo, isotiazolo-4-ilo, isotiazolo-5-ilo, pirazolo-3-ilo, pirazolo-4-ilo, imidazolo-2-ilo, imidazolo-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirimidina-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridazina-3-ilo, piridazina-4-ilo, pirazina-2-ilo e pirazina-3-ilo, e Em que os resíduos heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-, CN, (C1-C2)-alquilo-S02-;

Ou em que: R5=um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo constituído por morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo e tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2) -alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto de fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma outra forma de realização preferida do presente invento refere-se a compostos, em que: A é igual a fenilo,

Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos independentemente selecionados de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-e (CI-C4)-alquilo-S-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e X é igual a fenilo,

Em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-0-, (C1-C4)-alquilo-S-, (C1-C4) -alquilo-O-C (0) - e (C1-C4) -alquilo-S02-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Rl=R5 -C (=0)- ou (Ci-Cô)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-Cô) -alquilo-, (Cs-Ce) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4) -alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (C1-C6) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo- (Οχ-Οε) - alquilo-O-, (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) - alquilo-O- (Ci — C6)-alquilo-, HO-(Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)- cicloalquilo-(C1-C6)-alquilo-, (C6-C10) -arilo-, (Ce~ C10)-arilo-(Ci-Cô)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo-(C1-C6)-alquilo, heterociclo alifático,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e heterociclos alifáticos com 4 a 7 membros compreendendo um átomo de oxigénio, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C6) -alquilo-O- e (Ci-C6) -alquilo-, e

Em que os resíduos heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre os grupos N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-, CN, (C1-C2)-alquilo-S02-; R6=H, (C1-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor,

Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, 4-fluoro-fenil, 4-cloro-fenil, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, e

Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e X é um resíduo de fenilo, o resíduo A não é fenilo, 4-fluoro-fenil, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo ou 3-trifluorometil-fenilo, e Com a condição de que, se o R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo.

Os compostos preferidos são aqueles em que: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-,

Rl=R5-C(= 0)- ou metil-S02-; R2=H, (C1-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; e em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2- il, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e payrazin-3-ilo, e Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02-,

Ou em que: R5 é igual a H;

Ou em que: R5 é igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou (C3-C6)-cicloalquilo-(C1-C2)-alquilo-,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C2)-alquilo-O-, (C1-C2)-alquilo-S-,

Ou em que R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO- (C1 — C2)-alquilo-,

Ou em que: R5 é igual a fenilo- ou fenilmetilo-,

Em que os resíduos fenilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, (C^C2)-alquilo-, (C^C2) -alquilo-O-, CN, metil-SO2-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo o podem ser substituídos por flúor;

Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4)-cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo e R7=H, metilo-, etilo-Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo constituído por oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2) -alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo podem ser substituídos por flúor; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos particularmente preferidos são aqueles em que: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (C1-C2) -alquilo-S-, (C1-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-, R1=R5-C(=0)-; R2=H, (C1-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a (C2-C4) -alquilo, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma outra forma de realização da presente invenção são compostos da fórmula I, em que: A= (C6-Cio) -arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S,

Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)- alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-0- e (Ci-Cô)-alquilo-S-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X= (C6-C10) -arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S,

Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6)- alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-0- e (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci — Cô)-alquilo-O-C (0) - e (Ci-Cô)-alquilo-S02-,

Rl=R5-C(=0)- ou (Ci-C6) -alquilo-S02-; R2=H, (Ci-Cô) -alquilo-, (Cs-Ce) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4) -alquilo-;

Ou R3, R4 formam em conjunto uma ponte alquileno (C2-C3) ; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e

Em que os resíduos heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô) -alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O-, CN, (Ci-C2) -alquilo-S02-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo ou 1 -metil-imidazol-2-ilo,

Ou em que R5 é metilo,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenil, 4- fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenil, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenil, A não é um resíduo 4-f luorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenil, A não é um grupo 4-fluoro-fenilo, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é um grupo fenilo, 3- trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4- metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-metil-tiofenilo, 2-tiofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-fluoro-fenil, X não é fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, ou 4-acetoxifenilo, e

Com a condição de que, se R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o residuo X não é fenilo, e ou, em que: R5 é igual a H, (C2-C6)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do residuo alquilo podem estar substituídos por flúor;

Ou em que: R5 é igual a (C3-C6) -cicloalquilo ou (C3-C6)-cicloalquilo-(C1-C4)-alquilo, com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenil, e X um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é um grupo ciclopropilo,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O- ou (C1-C4)-alquilo-S-,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-O-alquilo- (C1-C2)-alquilo-, HO-(Cl-C4)-alquilo-,

Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenilo-(C1-C4)-alquilo-,

Em que os resíduos fenilo são eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6)-alquilo-O-, CN, (C2 — C2) —alqui lo —S02 —, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X è um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4- metilsulfonil-fenilo;

Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4)-cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, ou por resíduos metoxilo ou etoxilo R7=H, (C1-C2)-alquilo-,

Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C4)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo podem ser substituídos por flúor,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou 1 -metil-piperidin-4-ilo.

Compostos preferidos são aqueles em que: A=fenilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo,

Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2)-alquilo-S-; X=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C (0)- e metil-S02-, ou piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3, (C1-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)- alquilo-O-C (0)- e metil-S02-;

Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C2)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, (Ci-C2)-alquilo-; R4=H, (Ci-C2)-alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e payrazin-3-ilo, e Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02_,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol- 3- ilo ou 1 -metil-imidazol-2-ilo,

Ou em que R5 é metilo,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3 a-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenil, A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenil, A não é um 4- fluoro-fenil, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-fluoro-fenilo, X não é 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo ou 4-etoxi-fenilo, e

Ou em que: R5 é igual a H, (C2-C4)-alquilo, CF3;

Ou em que: R5 é igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou (C3-C6) cicloalquilo-(C1-C2)-alquilo-,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é ciclopropilo,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C2)-alquilo-O- ou (C1-C2)-alquilo-S-,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO-(C1-C2)-alquilo- r

Em que os resíduos fenilo são eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-alquilo-, (C1-C2) -alquilo-O-, CN, metil-S02-, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4- metilsulfonilfenilo;

Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4)-alquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo e R7=H, metilo-, etilo-ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou 1 -metil-piperidin-4-ilo. E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos preferidos são aqueles em que: A é igual a fenilo,

Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-0- e (C1-C4)-alquilo-S-,

Em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-0-, (C1-C4)-alquilo-S-, (C1-C4)-alquilo-O-C (0) - e (Cl- C4) -alquilo-S02-,

Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte (C2-C3)-alquileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e

Em que os resíduos heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-0-, CN, (Ci-C2) -alquilo-S02-,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo ou l-metil-imidazol-2-ilo,

Ou em que R5 é metilo,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenil, 4- fluorofenil, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenil, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianof enil, A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenil, A não é um grupo 4-fluoro-fenilo, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é um grupo fenilo, 3- trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4- metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-metil-tiofenilo, 2-tiofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-fluoro-fenilo X não é fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4 -fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, ou 4-acetoxifenilo, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2 é metilo, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-f luoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, e Ou em que: R5 é igual a H, (C2-C6)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, em que um ou mais átomos de hidrogénio do resíduo alquilo podem ser substituídos por flúor;

Ou em que R5 é igual a (C3-C6) -cicloalquilo ou (C3-C6) -cicloalquilo-(C1-C4) -alquilo, com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é um grupo ciclopropilo,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O- ou (C1-C4)-alquilo-S-,

Ou em que R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-(C1-C2) -alquilo-, HO-(C1-C4)-alquilo -,

Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenilo- C1-C4)-alquilo-,

Em que os resíduos fenilo são eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6)-alquilo-O-, CN, (Ci — C2) -alquilo-S02_, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4- metilsulfonilfenilo;

Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, ou por resíduos metoxilo etoxilo e R7=H, (C1-C2) -alquilo-

Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C4) -alquilo-O- e (C1-C4) -alquilo-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou 1 -metil-piperidin-4-ilo. R6=H, (C1-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-,

Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou por um resíduo (C1-C6)-alquilo-O-, e

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (C1-C6) -alquilo-;

Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor.

Compostos particularmente preferidos são compostos da fórmula I, em que: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-,

Rl=R5-C(=0)- ou metil-S02-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pairazin-3-ilo, e Em que estes resíduos são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02-,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol- 3- ilo ou 1 -metil-imidazol-2-ilo,

Ou em que R5 é metilo,

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3 a-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenil, A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenil, A não é um 4- fluoro-fenil, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro- fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-fluoro-fenilo, X não é 2-cloro-fenilo, 3, 4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4- metoxifenilo, 4-etoxi-fenilo ou 4-acetoxifenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2 é metilo, R3 e R4 são hidrogénio e A é 4-f luoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, e Ou em que: R5 é igual a H, (C2-C4)-alquilo, CF3;

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é urn resíduo 3-cianofenilo e X é um residuo 2,4-difluorofenilo, R5 não é um grupo ciclopropilo,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C2) -alquilo-O- ou (C1-C2) -alquilo-S-,

Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO-(C1-C2)-alquilo-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor;

Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenilo-(C1-C2)-alquilo-,

Em que os resíduos fenilo são eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente de entre F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-alquilo-, (C1-C2)-alquilo-O-, CN, metil-S02-, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4- metilsulfonil-fenilo; ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4)-cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo e R7=H, metilo-, etilo-Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático,

Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e

Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2) -alquilo-O- e (Ci-C4) -alquilo-, e

Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo e X é um resíduo 2,4-difluorofenil, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou 1 -metil-piperidin-4-ilo, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos preferidos adequados como inibidores TASK-1 são compostos da fórmula I, em que: A=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente de entre F,

Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo,

Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-, R1=R5-C(=0)-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo;

Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a (C2-C4)-alquilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os radicais alquilo possuem entre 1 e 6, de preferência entre 1 e 4átomos de carbono e podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os radicais alquilo podem também ser de cadeia linear ou ramificada se forem substituídos ou estando presentes noutros radicais, por exemplo num radical alquiloxilo (radical alcoxilo) ou num radical alquilo fluorado. Exemplos de radicais alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Em radicais alquilo, um ou mais, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por átomos de flúor. CF3, CF2H e CFH2 são radicais alquilo fluorados preferidos. Os radicais alquilo substituídos podem ser substituídos em quaisquer posições. Metoxilo e etoxilo são radicais alquiloxilo preferidos. Estas explicações relativas a radicais alquilo aplicam-se correspondentemente a radicais alquilo, que na definição de um grupo, nos compostos da fórmula I estão ligados a dois grupos adjacentes, ou ligados a dois grupos, e que podem ser encarados como radicais alquilo divalentes (radicais alcanodilo, radicais alquileno), como no caso da fração alquilo de um grupo alquilo substituído, por exemplo o grupo (Ci-C6)-alquilo-(C1-C6)-alquilo- ou o grupo heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em cujos grupos, tal como noutros grupos, o hífen do terminal indica a ligação livre através da qual o grupo se liga, indicando assim, através de que subgrupo, um grupo composto por subgrupos, se liga. Assim, estes radicais podem também ser de cadeia linear ou ramificada, as ligações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em qualquer posição e podem iniciar-se a partir do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono, e podem ser não substituídas ou substituídas por substituintes de flúor, independentemente de quaisquer outros substituintes. Exemplos de tais radicais alquilo bivalentes são, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1-butileno , 1,4-butileno, etc.

Exemplos de radicais cicloalquilo com 3 a 6 átomos de C são ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo-, 2-metilciclopropilo-, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo-, 3-metilciclobutilo-, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo-, 3-metilciclopentilo-, ciclo-hexilo etc.

Resíduos de heteroarilo preferidos são anéis com cinco ou seis membros, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de entre o grupo de N, 0 e S, em que um anel heteroarilo compreende de preferência apenas um átomo de 0 ou de S. Os grupos heteroarilo preferidos são 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5- isotiazolilo, em que os 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo são particularmente preferidos.

Resíduos de heteroarilo preferidos para o grupo A são piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo, não substituídos ou substituídos, particularmente preferidos são os resíduos de heteroarilo substituídos.

Resíduos de heteroarilo preferidos para o grupo X são, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4 e tiazol-5-ilo, não substituídos ou substituídos, particularmente preferidos são os resíduos de heteroarilo substituídos.

Resíduos de heteroarilo preferidos para R5 são, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pairazin-3-ilo, não substituídos ou substituídos.

Os resíduos de heteroarilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes. Os substituintes preferidos dos resíduos de heteroarilo são F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, NC-, CF30-, CF3.

Um resíduo arilo preferido é fenilo, em que um ou dois hidrogénios podem ser substituídos por substituintes, de um modo preferido selecionados a partir do grupo de F, Cl, metoxilo, etoxilo, metilo, etilo, NC-, CF30-, CF3, CH3-S02-.

Os Heterociclos alifáticos preferidos são selecionados de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo e tetra-hidrofuranilo e tetra-hidropiranilo, em que estes heterociclos alifáticos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes, de preferência selecionados independentemente a partir do grupo de F, OH, metoxilo, etoxilo, metilo e etilo.

Se um radical é bisubstituído ou trisubstituído, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes.

Se os compostos da fórmula I compreendem um ou mais grupos básicos, ou um ou mais heterociclos básicos, o presente invento também inclui os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis incluindo trifluoroacetatos, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos da fórmula I que têm um ou mais grupos básicos, isto é, protonáveis, ou que compreendem um ou mais anéis heterocíclicos básicos, podem também ser utilizados na forma dos seus sais ácidos de adição fisiologicamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, como por exemplo os cloridratos, sulfatos, fosfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos etc. Os sais podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula I por processos convencionais, por exemplo por combinação com um ácido num solvente ou dispersante ou então por permuta aniónica a partir de outros sais. Os compostos da fórmula I podem também ser desprotonados num grupo ácido e ser utilizados por exemplo como sais metálicos alcalinos, de preferência sais de sódio ou potássio, ou como sais de amónio, por exemplo como sais com amoníaco ou aminas orgânicas ou aminoácidos.

Os compostos da fórmula I podem existir em formas estereoisoméricas. Os centros de assimetria que estão presentes podem, independentemente uns dos outros, ter a configuração S ou a configuração R. 0 invento inclui todos os estereoisómeros possíveis, em quaisquer proporções, por exemplo enantiómeros ou diastereómeros, e misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplo enantiómeros e/ou diastereómeros. 0 invento inclui, assim, por exemplo, enantiómeros na forma enantiopura, quer como antípodas levogiro e como dextrogiros, e na forma de misturas dos dois enantiómeros em diversas proporções ou na forma de racematos. Os estereoisómeros individuais podem ser preparados como desejado, por fracionamento de uma mistura através de métodos convencionais ou, por exemplo, através de síntese estereosseletiva.

Para a preparação dos compostos da fórmula I podem ser utilizados os seguintes métodos.

Nos vários processos químicos descritos, os resíduos A, X, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm o mesmo significado dos compostos da fórmula I, desde que não seja mencionada nenhuma definição específica do respetivo resíduo. A preparação de diversos intermediários de piridina 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] pode ser feita de acordo com o Esquema 1 (Método A) seguindo uma síntese previamente descrita (EP 0 086 422 A2). A síntese é aplicável a uma grande variedade de diferentes grupos A. Assim, a partir da comercialmente disponível l-acetil-4-piperidona obtém-se 1-(4-morfolin-4-ilo-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo) -etanona (enamina 1) . Assim, a morfolina é adicionada a uma solução de l-acetil-4-piperidona na presença de monoidrato de ácido p-toluenossulfónico (PTSA catalítico). Depois de acilação com cloretos de acilo disponíveis comercialmente, seguida de hidrólise aquosa ácida, obtêm-se as dicetonas 2, que podem ser sujeitas ao fecho do anel com hidrato de hidrazina, para obter os diversos 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina correspondentes intermediários 3.

Em alternativa, os cloretos de acilo podem ser preparados por procedimentos convencionais a partir dos ácidos correspondentes, por exemplo por reação com cloreto de tionilo na presença de quantidades catalíticas de DMF (ver, por exemplo Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N Molinski, TF, Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol.48, 4367-4371). Se A é um heteroarilo então, por vezes, é preferível uma síntese alternativa, como mostrado no Esquema 1 (Método B) . Assim, iniciando a partir de ácidos comercialmente disponíveis, os anidridos mistos formam-se por reação com cloroformato de isobutilo. A etanona l-Acetil-4-piperidonal-(4-morfolin-4-ilo-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo) pode ser desprotonada com bases fortes como hexametildisilazida de lítio e feito reagir com o anidrido misto acima descrito. As dicetonas 2 obtêm-se e podem ser sujeitas ao fecho do anel com hidrato de hidrazina para dar o correspondentes e diversos intermediários 3 da piridina 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c].

Os intermediários 5, R3, R4 substituídos podem ser tratados de forma semelhante, como mostrado no Esquema 2. Assim, após acetilação de piperidonas conhecidas ou comercialmente disponíveis, obtêm-se N-acetil-piperidonas 4. Eles podem ser desprotonados com bases fortes tais como diisopropilamida de lítio (LDA) e feitos reagir com anidridos mistos formados por reação de ácidos arilo- ou heteroarilcarbónicos e cloroformato de isobutilo, como descrito acima. As dicetonas obtidas podem ser submetidas a encerramento de anel com hidrato de hidrazina para dar o correspondente intermediário 5, R3, R4 substituído, piridina 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo [4,3-c].

Os intermediários da piridina 4,5,6,7-Tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] podem ser alquilados com sucesso com uma gama de diferentes halogenetos de arilo- e heteroarilo, por aquecimento na presença de uma quantidade em excesso de uma base como K2CO3 num solvente inerte tal como CH3NC, tal como mostrado no Esquema 3. Os correspondentes intermediários 6 substituídos da piridina 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] verificou-se serem bloqueadores dos TASK-1.

Numa abordagem diferente (Esquema 4), a partir de piperidonas protegidas com Boc, as dicetonas obtidas após desprotonação através de uma base forte como a diisopropilamida de litio e por reação com diversos cloretos de acilo podem reagir com benzilhidrazinas substituídas e subsequentemente desprotegidas para fornecer a compostos 7 que são intermediários na síntese de bloqueadores TASK-1. 0 grupo Rl de compostos da fórmula I pode ser sintetizado de várias formas, como mostrado no Esquema 5. 0 grupo N-acetilo pode ser clivado por aquecimento de uma solução aquosa ácida de compostos 6, Por exemplo, numa mistura de etanol e HC1 2N aquoso. As aminas 7 correspondentes podem ser modificadas de vários modos, por exemplo por acilação, como mostrado no Esquema 6. Isto pode ser feito por vários métodos: por exemplo, por reação com ácidos carboxílicos na presença de 1-hidroxibenzotriazolo e de EDC cloridrato de carbodiimida (l-etil-3-(3-dimetilaminopropilo) (Nozaki, S. J. Peptide Res.1999, 54, 162) (método A) ou TOTU tetrafluoroborato de tetrametilurónio (0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N') (Knorr, R. et ai. Tetrahedron Lett.1989, 30, 1927) (método D), por reação com cloretos de acilo ou cloroformatos de alquilo, na presença de K2C03 em CH3CN (método B) , numa reação tipo "Schotten-Baumann", por reação com cloretos de acilo, numa mistura de acetato de etilo com água, na presença de NaHC03 (método C), por reação com cloretos de acilo na presença de trietilamina em CH2CÍ2 (método E) , ou por reação com anidrido acético em piridina (método F) . 0 grupo R5 pode dispor de grupos de proteção que podem ser clivados por métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, um grupo hidroxilo em R5 pode ser protegido como um éter terc-butílico, o qual pode ser clivado por um ácido, como HC1, para fornecer compostos desprotegidos 14 (Esquema 11). Claro que a reação é amplamente aplicável e não limitada à estrutura exata mostrada no Esquema 11.

Alternativamente bloqueadores 8 dos TASK-1 podem ser obtidos por sulfonilação com halogenetos de alquilsulfonilo ( (Ci-Cô) -alquilo-S02-) em solventes inertes como o CH2CI2, na presença de uma base tal como a trietilamina, como se mostra no Esquema 7.

Noutra reação (Esquema 8), reação de intermediários 7 com diversos isocianatos num solvente inerte, por exemplo, CH2CI2 leva à formação de ureias 11 que se verificou serem bloqueadores TASK-1.

Noutra reação (Esquema 9) , reação de intermediários 7 com cloroformato 4-nitrofenilo conduz a intermediários que podem reagir com diversas aminas para dar ureias 12 que mostraram ser bloqueadores TASK-1 e são compostos novos não descritos anteriormente.

0 anel arilo ou heteroarilo A pode ser modificado quando substituído por um brometo para dar os correspondentes nitrilos, como mostrado no Esquema 10, por reação com Zn(CN)2 na presença de uma quantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (em analogia com Alterman, M.; Anders, H. Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, 23, p.7984-7989). A reação não se limita às piridinas como se mostra no Esquema 10, mas aplica-se a uma variedade de sistemas arilo e heteroarilo. Os novos compostos 13 que não foram previamente descritos, verificou-se serem bloqueadores TASK-1.

Um éter terc-butílico 8 pode ser clivado por um ácido, como o HC1, para dar os compostos desprotegidos 14 (Esquema 11). A reação é amplamente aplicável e não se limita à estrutura exata mostrada no Esquema 11. A elaboração e, se desejado, a purificação dos produtos e/ou intermediários, faz-se através de métodos convencionais, tais como a extração, cromatografia ou cristalização e secagens convencionais.

Devido às propriedades inibitórias do TASK-1, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais f armaceuticamente compatíveis são adequados para a prevenção e tratamento de doenças que são causadas pela ativação ou por um TASK-1 ativado, e também de doenças em que os danos nos TASK-1-são secundários a uma outra causa primária.

Os compostos da fórmula I, e/ou os seus sais fisiologicamente compatíveis, podem também ser utilizados no tratamento e prevenção de doenças em que se requer apenas uma inibição parcial dos TASK-1, por exemplo, utilizando uma dose mais baixa, em que para o tratamento e prevenção das doenças a seguir descritas, os compostos da fórmula I incluem

Compostos em que R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, e o resíduo X é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, e

Compostos em que R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e X é um resíduo fenilo, e o resíduo A é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo ou 4-metiltiofenilo, e compostos em que R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo e o resíduo X é fenilo.

Estes compostos podem ser utilizados para produzir medicamentos com um efeito bloqueador do canal TASK-1- para a terapêutica e profilaxia de doenças mediadas por canais TASK-1. Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ainda ser utilizados na terapêutica ou profilaxia de arritmias cardíacas, por exemplo, de arritmias que respondem às mudanças na forma do potencial de ação, principalmente a um prolongamento do potencial de ação, que é induzido pelo bloqueio de TASK-1.

Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para fazer cessar uma fibrilação auricular ou flutter existentes e para restaurar o ritmo sinusal (cardioversão). Além disso, os compostos reduzem a suscetibilidade para um novo episódio de fibrilação auricular, assim, os compostos são adequados para tratamento profilático por manutenção do ritmo sinusal (controlo do ritmo). As substâncias são desprovidas de risco pró-arrítmico ventricular (prolongamento do intervalo QT e arritmias torsades de pointes).

Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados na produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de arritmias, em especial de taquiarritmias auriculares, de fibrilação auricular e de flutter auricular.

Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são ainda adequados para a produção de um medicamento para a terapêutica ou profilaxia de perturbações respiratórias relacionados com o sono, apneias do sono centrais e obstrutivas, síndrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração de Cheyne-Stokes, ressonar, interrupção do impulso respiratório central, morte súbita infantil, hipoxia e apneia pós-operatórias, perturbações respiratórias relacionadas com os músculos, perturbações respiratórias após longo período de ventilação mecânica (desmame), perturbações respiratórias durante a adaptação a grandes altitudes, doenças respiratórias agudas, doenças pulmonares crónicas com hipoxia e hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e síndrome de obesidade/hipoventilação.

Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são ainda adequados como estimulantes respiratórios na prevenção e tratamento de depressão respiratória associada com a anestesia ou com procedimentos de sedação para pequenas intervenções ou para fins de diagnóstico, para o tratamento e prevenção da depressão respiratória por opióides, no tratamento da dor crónica, por exemplo no cancro ou em cuidados paliativos ou em procedimentos de sedação e/ou para o desmame da ventilação mecânica de longo prazo.

Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são ainda adequados para o tratamento e/ou prevenção de esclerose múltipla e de doenças inflamatórias e degenerativas do sistema nervoso central.

Os compostos da invenção de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem assim ser utilizados em animais, de preferência em mamíferos, e em particular em humanos, como produtos farmacêuticos isolados, em misturas uns com os outros ou na forma de preparações farmacêuticas (composições farmacêuticas).

Assim, uma outra concretização do presente invento é uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com veículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, sozinhos ou em combinação com outros fármacos ativos ou com outros produtos farmacêuticos. As preparações farmacêuticas compreendem normalmente entre 0,1 e 90 por cento em peso dos compostos da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As preparações farmacêuticas podem ser produzidas per se de um modo conhecido. Para este fim, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são convertidas em conjunto com um ou mais veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos, e/ou excipientes e, se desejado, em combinação com outros fármacos ativos numa forma de dosagem adequada, que pode então ser utilizada como medicamento em medicina humana ou em medicina veterinária.

Produtos farmacêuticos que compreendem um composto da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, além disso, ser administrados por exemplo por via oral, por via intravenosa, intramuscular, por via subcutânea, por via nasal, por via tópica, faríngea ou por inalação, e a via de administração preferida depende do caso individual, por exemplo da manifestação específica da doença. Os compostos da fórmula I podem além disso ser utilizados isoladamente ou em conjunto com excipientes farmacêuticos, quer em medicina veterinária quer em medicina humana. Os produtos farmacêuticos compreendem substâncias ativas da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceiteis, geralmente, numa quantidade entre 0,01 mg e 1 g por unidade de dose. O especialista conhece os excipientes que são adequados para a formulação farmacêutica desejada. Além de solventes, formadores de gel, bases de supositórios, excipientes de comprimidos e outros veículos da substância ativa, é possível utilizar, por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, mascaradores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, substâncias tampão ou corantes.

Para uma forma de utilização oral, os compostos ativos são misturados com os aditivos adequados para este fim, tais como veículos, estabilizadores ou diluentes inertes, e convertidos por métodos convencionais para apresentações apropriadas tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de duas peças, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes que podem ser utilizados são a goma-arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, especialmente amido de milho. A preparação pode ser feita quer em grânulos secos quer em húmidos. Apropriados enquanto veículos oleosos ou enquanto solventes são, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são, por exemplo, água, etanol ou soluções de açúcar ou misturas destes. Exemplos de outros excipientes, também para outras formas de administração, são os polietilenoglicóis e os polipropilenoglicóis.

Para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa, os compostos ativos são convertidos, numa solução, suspensão ou emulsão, se desejado, com as substâncias habituais para este fim, como solubilizantes, emulsionantes ou outros excipientes. Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser liofilizados e os liofilizados resultantes serem utilizados, por exemplo, para a produção de produtos para injeção ou infusão. Exemplos de solventes apropriados são: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerol, bem como soluções de açúcares tais como soluções de glucose ou manitol, ou então misturas dos vários solventes mencionados.

Formulações farmacêuticas apropriadas para administração na forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões da substância ativa de fórmula I ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, num solvente farmaceuticamente aceitável, como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. A formulação pode, se necessário, compreender também outros excipientes farmacêuticos tais como surfatantes, emulsionantes e estabilizantes, bem como um gás propulsor. Tal preparação compreende a substância ativa normalmente numa concentração de entre 0,1 e 10, em particular de entre 0,3 e 3 por cento em peso. A dosagem da substância ativa a ser administrada ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis depende do caso individual e deve ser adaptada às circunstâncias do caso individual, como habitualmente, para conseguir um efeito ótimo. Assim, ela depende naturalmente da frequência da administração e da potência e duração da ação dos compostos especificamente utilizados na terapêutica ou na profilaxia, mas também do tipo e da gravidade da doença a ser tratada, e do sexo, idade, peso e da resposta individual do humano ou animal a ser tratado, e do facto de se tratar de uma terapêutica aguda ou profilática. A dose diária de um composto da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis num doente pesando cerca de 75 kg é normalmente de entre 0,001 mg/kg e 100 mg/kg de peso corporal, de preferência, de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. Para episódios agudos da doença podem ser necessárias dosagens mais elevadas, por exemplo numa unidade de tratamento intensivo. Até 800 mg por dia se necessário. A dose pode estar na forma de dose única ou ser dividida em várias doses, por exemplo duas, três ou quatro, doses individuais. A administração parentérica por injeção ou infusão, por exemplo, uma infusão intravenosa continua, pode também ser vantajosa, especialmente no tratamento de casos agudos de arritmias cardíacas, por exemplo numa unidade de cuidados intensivos.

Exemplos

Os exemplos seguintes ilustram várias formas de realização da presente invenção e fazem parte da presente invenção.

Etanona 1-(4-morfolin-4-ilo-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo)

(D

De acordo com o Esquema 1, Passo 1: uma mistura de morfolina (67,85 g, 0,779 mol), l-acetil-4-piperidona (99,95 g, 0,708 mol) e de ácido para-toluenossulfónico (0,366 g, 2,1 mmol) em tolueno (300 mL) foi aquecida durante 16 h, em refluxo, num aparelho de Dean-Stark com sifão. Os solventes foram evaporados in vácuo para dar 149 g de etanona 1-(4-morfolin-4-ilo-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo) (1) o qual foi utilizada no passo seguinte sem qualquer outra purificação.

Benzonitrilo 3-(5-Acetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo) (3a)

De acordo com o Esquema 1, método A: passos 2-3: a uma solução de etanona 1-(4-morfolin-4-ilo-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo) (1) (6,35 g, 30,2 mmol) em diclorometano seco (30 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (3, 056 g, 30.2 mmol) e depois de se agitar a solução a 0°C, durante 10 minutos, foi adicionado cloreto de 3-cianobenzoilo (5 g, 30.2 mmol) . A mistura foi agitada durante 45 min a 0°C e foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. Foram adicionados 5% de HC1 aquoso e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água, filtrada através de uma pequeno bloco de sílica gel e evaporou-se até secar para dar origem a 8 g de benzonitrilo 3-(l-Acetil-4-oxo-piperidina-3-carbonilo) (2a) que foi utilizado imediatamente no passo seguinte sem purificação. A uma mistura de benzonitrilo 3-(l-Acetil-4-oxo-piperidina-3-carbonil) (2a) (8 g, 29,6 mmol) em etanol (26 mL) a 10°C, foi adicionado lentamente, durante de 5 min, hidrato de hidrazina (4,44 g, 88,8 mmol). A mistura foi agitada durante 3 h e deixou-se aquecer, durante a noite, até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até uma % do seu volume, até que se formasse um precipitado. A suspensão foi agitada durante 2 h, arrefeceu-se e filtrou-se. O sólido foi lavado com uma pequena quantidade de etanol. Uma segunda porção do produto precipitou durante a noite, a partir do filtrado, e foi adicionada à primeira porção do sólido, para dar 4,02 g de benzonitrilo 3 — (5 — Acetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo) (3a) sob a forma de um sólido.

Rt= 1,20 min (LC-método 7). Massa detetada: 267,15 [M+H+]

Etanona 1- [3- (4-trifluorometil-piridin-2-ilo)-1,4,6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo] (3m)

De acordo com o Esquema 1, Método B: a uma solução de ácido piridinocarboxilico 4-(trifluorometil)-2 (0,42 g, 1,54 mmol) em tetrahidrofurano seco, foi adicionada N-metilmorfolina (163 mg, 1,62 mmol) e cloroformato de isobutilo (221 mg, 1,62 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi usado na reação subsequente. A uma solução de l-acetil-4-piperidona (0,207 g, 1,466 mmol) em tetrahidrofurano a 0°C foi adicionado, gota a gota, 1 M de litio bis (trimetildisilazida) em tetrahidrofurano (1,54 mmol, 1,54 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min a 0°C, foi depois arrefecida até -78°C. A solução de anidrido misto gerada acima foi adicionada a esta mistura a -78°C, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 90 min. A esta mistura, à temperatura de 10°C, adicionou-se etanol (5 mL) e hidrato de hidrazina (0,603 g, 7,72 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, e depois da adição de CH2C12 e de NaHCCh, a mistura foi extraída 3 vezes com CH2C12, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em NaCl, filtradas, e o filtrado foi evaporado até secar para fornecer 323 mg de etanona 1—[3— (4 — trifluorometil-piridin-2-ilo)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo] (3m). O produto foi utilizado em bruto nas seguintes fases de reação, sem purificação adicional.

Rt= 1,61 min (LC-método 1). Massa detetada: 311,18 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela seguinte, foram obtidos de acordo com o Esquema 1, Método A ou Método B tal como especificado, a partir do composto de partida especificado (CE) (seguindo um procedimento semelhante ao utilizado para a síntese de (3-A); em parte os compostos foram purificados por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trifluoroacético a 0,1%).

8-Acetil-8-aza-biciclo [3.2.1]octano-3-ona (4a)

De acordo com o Esquema 2, Passo 1:

Uma suspensão de cloridrato de nortropinona (1 g, 6,187 mmol) em anidrido acético foi agitada a 70°C durante 3h. Foi adicionada água, a mistura foi fervida durante 30 min e arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados CH2CI2 e NaOH aquoso 1 N até se alcançar pH 9. A mistura foi extraída 2 vezes com CH2CÍ2, as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e a solução foi evaporada até secar para dar 0,7 g de 8-acetil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-ona (4a).

Rt= 1,76 min (LC-método 2). Massa detetada: 168,24 [M+H+]

Etanona 1- (3-Fenil-4,5,11-triaza- triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),3-dieno-ll-ilo) (5a)

De acordo com o Esquema 2, Passos 2+3: A uma mistura de 8-acetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-ona (4a) (350 mg, 2,1 mmol) em tetrahidrofurano seco a 0°C foi adicionada hexametildisilazida de litio 1 N (2,2 mL, 2,2 mmol) e após 5 min a mistura foi arrefecida a -78°C. A uma solução de ácido 3-cianobenzóico (323 mg, 2,2 mmol) e N-metil-morfolina (232 mg, 2,3 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou-se cloroformato de isobutilo (300 mg, 2,2 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min a 25°C, filtrou-se e lavou-se com tetrahidrofurano seco. Esta solução foi adicionada gota a gota à mistura acima, a -78°C e a mistura foi, em seguida, deixada aquecer até aos 25°C durante 1 h. Os solventes foram evaporados, foram adicionados CH2CI2 e água, a camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e a solução foi evaporada até secar, e redissolvido em etanol (10 mL) . Foi adicionado hidrato de hidrazina (245 mg, 3,14 mmol) e a solução foi agitada durante 30 min. Os solventes foram evaporados e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (diclorometano/metanol 100/0 a 70/30) para se obter 45 mg de etanona 1-(3-fenil-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),3-dieno-ll-ilo) (5a) .

Rt= 1,01 min (LC-4 método). Massa detetada: 293,18 [M+H+]

Etanona 1- [3-(4-Fluoro-fenil)-4,5,1-triaza-l- triciclo[6.2.1.0*2,6*] undeca-2(6),3-dien-l 1-ilo] (5b)

Etanona 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-4,5,11-triaza- triciclo[6.2.1.0*2,6*]undeca-2(6),3-dieno-l1-ilo] ( 5b) foi obtida seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese de (5a) .

Rt= 1,06 min (LC-4 método). Massa detetada: 286,18 [M+H+]

Benzonitrilo 3-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (6)

De acordo com o Esquema 3:

Uma mistura de benzonitrilo 3-(5-Acetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo) (3a) (0,48 g, 1,8 mmol), brometo de 2,4-difluorobenzilo (0,41 g, 1,99 mmol) e K2CO3 (498 mg, 3,6 mmol) em 14 mL de CH3CN foi agitada a 80°C durante 16 h. Uma segunda porção de brometo de 2,4-difluorobenzilo (0,41 g, 1,99 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 7 horas adicionais. Foi adicionada água, a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e a solução foi evaporada até secar. O produto em bruto foi cristalizado a partir de 10 mL de 2-propanol e secou-se a vácuo para dar 0,364 g de benzonitrilo 3-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lHpirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (6a).

Rt= 1,62 min (método LC 7). Massa detetada: 393,15 [M+H+].

Os exemplos apresentados na tabela que se segue foram obtidos de acordo com o Esquema 4, seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese de (6a). Os halogenetos correspondentes usados (Hal-Cfh-X; particularmente os correspondentes brometos ou cloretos) são óbvios para os especialistas e estão disponíveis comercialmente. As condições de reação variaram ligeiramente no tempo de reação (1-3 dias), na temperatura (50-80°C). Os produtos foram rotineiramente purificados por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trifluoroacético a 0,1%) .

Sal trifluoroacetato de piridina 1-(2,4-difluorobenzil)-3-(4 — fluoro-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] (7a)

De acordo com o Esquema 4: A uma solução de hexametildisilazida de lítio 1 N em tetrahidrofurano seco (4,69 mL, 4,69 mmol), a -78°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de N-terc-

butoxicarbonil-4-piperidona (1,0 g, 4,69 mmol) em éter dietílico seco (9 mL), a mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. Adicionou-se uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoilo (743 mg, 4,69 mmol) em éter dietilico seco. A mistura foi deixada aquecer até 25°C durante a noite. Foi adicionada água, a solução foi extraída 3 vezes com CH2CI2, As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secou-se em Na2S04, filtrou-se e a solução foi evaporada até secar, redissolveu-se em etanol (25 mL) e tetrahidrofurano (11 mL) , adicionou-se (2,4-difluoro-benzil)-hidrazina (731 mg, 4,62 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min a 25°C. A mistura foi vertida em NaOH aquoso 1 N, extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtrou-se e a solução foi evaporada até secar. O resíduo foi dissolvido em HC1 a 4N/dioxano (3 mL, 12 mmol) e agitou-se durante 2 dias. Os solventes foram evaporados e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trif luoroacético a 0,1%) para dar 257 mg de sal trifluoroacetato de piridina 1-(2,4-difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] (7a) .

Rt= 1,05 min (LC- método4). Massa detetada: 358,24 [M+H+]

Piridina l-Benzil-3-(4 — fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]; cloridrato (7b)

De acordo com o Esquema 5:

Uma mistura de etanona 1-[l-Benzil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo] (6e) ( 6,9 g, 20 mmol), etanol (73 mL) e HC1 aquoso 10N (137 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h e depois durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vácuo e o produto foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de água fria para se obter 4,87 g de piridina l-Benzil-3-(4 — fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] ; cloridrato (7b).

Rt= 1.80 min (LC-método 12). Massa detetada: 308,17 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela que se segue foram obtidos de acordo com o Esquema 5, seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese de (7b). As condições de reação variaram ligeiramente no tempo de reação (2h-3 dias), na concentração de HC1 aquoso (2-10m) e nos procedimentos de processamento (por vezes, após evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa (CHsCN/gradiente de água com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A amina livre foi obtida facilmente adicionando NaHC03 aquoso e extraindo 3 vezes com CH2CI2, combinando as camadas orgânicas, secando em Na2S04, filtrando e evaporando os solventes do filtrado até secar.

Benzonitrilo 3- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-5-(3-metil-oxetane-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8a)

De acordo com o Esquema 6, Método A: A uma solução fria, a 10°C, de trifluoroacetato de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] , (7c) (0,055 g, 0,118 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados trietilamina (18 μΐ, 0,13 mmol), 1- hidroxibenzotriazolo (17 mg, 0,124 mmol), ácido carboxilico 3-metil-3-oxetano (13,8 mg) e finalmente, cloridrato de carbodiimida l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) (24 mg, 0,124 mmol) . A mistura foi deixada aquecer até 25°C, agitada durante 16 h e purificada por HPLC de fase reversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trifluoroacético 0,1%) para dar 38 mg de benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(3-metil-oxetana-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8a).

Rt= 1,23 min (LC- método4). Massa detetada: 449,27 [M+H+]

Benzonitrilo 3—[1—(2,4-difluoro-benzil)-5-isobutiril- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8b)

De acordo com o Esquema 6, o método B:

Uma mistura de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (7 —C) ( 0,057 g, 0,163 mmol), K2C03 (45 mg, 0,327 mmol) e cloreto de isobutirilo (21 mg, 0,196 mmol) em CH3CN seco (1,5 mL) foi agitada a 60°C durante 1 hora. Foi adicionada água, a solução foi extraída 3 vezes com CH2CI2, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secou-se em Na2S04, filtraou-se e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trifluoroacético 0,1%) para dar 48 mg de benzonitrilo 3 —[1 — (2,4-Difluoro-benzil)-5-isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8b).

Rt= 1,18 min (LC-Método 1). Massa detetada: 421,29 [M+H+]

Benzonitrilo 3-[5-Ciclopropanecarbonil-l-(2,4-difluoro- benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8c)

De acordo com o Esquema 6, o método C: A uma mistura arrefecida a 0°C de sal cloridrato benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] , (7c) (0,050 g, 0,129 mmol) , NaHC03 (44 mg, 0,517 mmol) , água (2 mL) e acetato de etilo (2 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (13,5 mg, 0,129 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. Foi adicionada água, a solução foi extraída 2 vezes com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secou-se em MgS04, filtrou-se e purificou-se por HPLC de fase inversa (CHsCN/gradiente de água com ácido trifluoroacético 0,1%) para dar 21 mg de benzonitrilo 3 —[5 — Ciclopropanecarbonil-1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8c).

Rt= 4,14 min (LC-Método 13). Massa detetada: 419,18 [M+H+]

Benzonitrilo 3- [5- (2-tert-Butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8 d)

De acordo com o Esquema 6, método D: A uma mistura arrefecida a 0°C de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-3-ilo] (7c) (0,4 g, 1,142 mmol) e ácido 2-tert- butoxiacetico (196 mg, 1,485 mmol) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,59 g, 4,57 mmol) e TOTU tetrafluoroborato de (O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino) -1,1,3,3-tetrametilurónio, 562 mg, 1,71 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN / gradiente de água com ácido trifluoroacético 0,1%) para se obterem 120 mg de benzonitrilo 3-[5-(2-tert-Butoxi-acetil)-1-(2,4- difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-3-ilo] (8 d) .

Rt= 1,34 min (LC- método4). Massa detetada: 465,3 [M+H+]

Benzonitrilo 3-[1- (2,4-Difluoro-benzil)-5-(3-metil-3H- imidazolo-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8w)

De acordo com o Esquema 6, método E:

Uma mistura de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (7 —C) (0,04 g, 0,114 mmol), 3-metil-3H-imidazol-4-carbonilo (0,083 g, 0,457 mmol) e trietilamina (138 mg, 1,37 mmol) em CH2CI2 foi agitada a 25°C durante 16 horas. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de CH3CN/água com ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar 43 mg de benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(3-metil-3H-imidazolo-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (8W).

Rt= 3,53 min (LC-Método 2). Massa detetada: 459,24 [M+H+]

Etanona 1-[1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo] (8z)

De acordo com o Esquema 6, método F:

Uma mistura de piridina 1-(2,4-difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] (7-A) (0,53 g, 1,35 mmol), anidrido acético (5,5 mL) e piridina (5,5 mL) foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura foi vertida sobre 50 mL de água, extraiu-se com 150 mL de acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 3 vezes com NaOH 0,5 N (50 mL) e uma vez com salmoura, secou-se em MgS04, filtrou-se e evaporou-se até secar. O produto em bruto foi sujeito a cromatografia em silica gel (eluindo com heptano/acetato de etilo) para se obterem 156 mg de etanona 1-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,Ιο] piridin-5-ilo] (8 Z) .

Rt= 1,3 min (LC-método4). Massa detetada: 400,22 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela seguinte, foram obtidos de acordo com o Esquema 6, seguindo um dos métodos descritos para a síntese de 8a-8c (Método (A) de acordo com 8a, Método (B) e Método (C) de acordo com 8c). Os reagentes de acilação são óbvios para o especialista, não sendo, portanto, mencionados.

Piridina 3- (4-Fluoro-fenil)-1-[ (R)-1-(4-fluoro-fenil)- etil]-5-metanesulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c], enantiómero 1 (9a)

De acordo com o Esquema 7: A uma mistura de piridina 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] (enantiómero 1) (7e) (0,120 g, 0,353 mmol) e trietilamina (0,135 mL, 1,06 mmol) em CH2CI2 a 0°C, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (49 mg, 0,424 mmol) e a mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trif luoroacético 0,1%) para dar 96 mg de piridina 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[ (R)-1-(4 — fluorofenil)-etil]-5-metanesulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c] (9a) .

Rt=3,58 min (LC-Método 8). Massa detetada: 418,09 [M+H+]

Piridina 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[ (R)-1-(4 — fluoro-fenil)-etil] -5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] , enantiómero 2 (9b)

A piridina 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4 — fluoro-fenil) -etil]-5-metanesulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c] , enantiómero 2 (9b) foi obtida a partir de piridina 3- (4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] (enantiómero 2) (7f), seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese de (9a).

Rt=3,58 min (LC-método 8). Massa detetada: 418,09 [M+H+]

Isopropilamida de ácido carboxílico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5 (11a)

De acordo com o Esquema 8: A uma mistura de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (7-C) (0,060 g, 0,171 mmol) e trietilamina (138 mg, 1,37 mmol) a 0°C, foi adicionado isopropilisocianato (17,5 mg, 0,21 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com 0,1% trifluoroacético) para dar 19 mg de Isopropilamida de ácido carboxílico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5 (11a).

Rt=l,16 min (LC-método 1). Massa detetada: 436,25 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela seguinte, foram obtidos de acordo com o Esquema 9, seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese do (11-A).

Metilamida de ácido carboxílico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3 — c]piridina-5 (12a)

De acordo com o Esquema 9: A uma mistura de benzonitrilo 3-[1-(2,4-difluoro-benzil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (7-C) (0,060 g, 0,171 mmol) e trietilamina (60 mg, 0,60 mmol) em CH2CI2 a 0°C, foi adicionado cloroformato de para-nitrofenilo (38 mg, 0,188 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 minutos. Adicionou-se metilamina 2 M em tetrahidrofurano (2 mL, 4 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/ gradiente de água com 0,1% trif luoroacético) para dar 3,4 mg de metilamida do ácido carboxilico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5 (12a).

Rt=l,ll min (LC-Método 1). Massa detetada: 408,15 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela que se segue foram obtidos de acordo com o Esquema 10, seguindo uma reação similar à utilizada para a síntese de (12a), mas a uma temperatura de reação de 80°C.

De acordo com o Esquema 10: A uma solução de Zn(CN)2Í 39 mg, 0,335 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (19 mg, 0,016 mmol) em N, N-dimetilf ormamida seca (0,6 mL) a 150°C foi adicionada lentamente uma solução de etanona 1-[3-(4-Bromo-piridin-2-ilo)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo] (6j) (0,15 g, 0,335 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (1 mL) . A mistura foi agitada a 150°C durante 3 horas e depois a 25°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com éter metil-terc-butílico, filtrada por Celite, lavada com água, seca em Na2S04, filtrada e evaporada até secar. 0 resíduo foi suspenso em metanol, e o sólido foi removido por filtração para dar 67 mg de isonicotinonitrilo 2-[5-acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (13a) . Rt=l,ll min (LC-Método 1). Massa detetada: 394,22 [M+H+]

Os exemplos apresentados na tabela que se segue foram obtidos de acordo com o Esquema 11, seguindo uma reação semelhante à descrita para a síntese de 13a. Por vezes, os produtos foram purificados por HPLC de fase inversa (CH3CN/gradiente de água com ácido trifluoroacético a O, 1%) .

Benzonitrilo 3— [1— (2,4-Difluoro-benzil)-5-(2-hidroxi- acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (14a)

Uma solução de benzonitrilo 3-[5-(2-terc-butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c] piridin-3-ilo] (8d) (90 mg, 0,193 mmol) e ácido trifluoroacético (221 mg, 1,94 mmol) em CH2CI2 foi agitada a 25°C durante 1 dia. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa (CH3CN/ gradiente de água com ácido trifluoroacético 0,1%) para dar 48 mg de benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(2-hidroxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-3-ilo] (14a).

Rt=l,19 min (Método 4).Massa detetada: 409,21 [M+H+]

Os seguintes métodos LC foram utilizados para analisar as formas de realização exemplificativas: são utilizadas seguintes abreviaturas: FA: ácido fórmico TFA: ácido trifluoroacético ACN: acetonitrilo Método LC 1:

Fase estacionária: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1.7μ

Gradiente: H20+0,05% FA:ACN+0, 035% FA 95:5 (Omin) até 5:95 (1,1 min) até 5:95 (l,7min) até 95:5 (l,9min) até 95:5 (2 min)

Fluxo: 0,9 mL/min, 55°C Método LC 2:

Fase estacionária: Waters XBridge C18 4,6*50 mm; 2,5μ

Gradiente: H2O+0,l% FA:ACN+0, 1% FA 97:3 (Omin) até 40:60 (3,5 min) até 2:98 (4min) até 2:98 (5 min) até 97:3 (5,2min) até 97:3 (6.5min);

Fluxo: 1,3 mL/min Método LC 3:

Fase estacionária: WatersXBridgeCl8,4, 6*50 ; 2,5μ

Gradiente: H20+0,05% TFA:ACN+0,05% TFA 95:5 (Omin) até 95:5 (0,2 min) até 5:95 (2,4min) até 5:95 (3,2min) até 95:5 (3,3min) até 95:5 (4,Omin)

Fluxo: 1,7 mL/min, 40°C Método LC 4:

Fase estacionária: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1.7μ

Gradiente: H2O+0,l% FA:ACN+0,08% FA 95:5 (Omin) até 5:95 (1,1 min) até 5:95 (l,7min) até 95:5 (l,8min) até 95:5 (2 min)

Fluxo: 0,9 mL/min, 55°C Método LC 5:

Fase estacionária: WatersXBridgeCl8,4, 6*50, 2,5μ

Gradiente: H20+0,05% TFA:ACN+O, 05% TFA 95:5 (Omin) até 95:5 (0,2 min) até 5:95 (2,4min) até 5:95 (3,5min) até 95:5 (3,6min) até 95:5 (4,5min)

Fluxo: 1,7 mL/min, 50°C Método LC 6:

Fase estacionária: WatersXBridgeCl8,4, 6*50, 2,5μ

Gradiente: H20+0,05% TFA:ACN+0,05% TFA 95:5 (Omin) até 5:95 (2,6 min) até 5:95 (3,Omin) até 95:5 (3,lmin), até 95:5 (4.Omin)

Fluxo: 1,7 mL/min, 40°C Método LC 7:

Fase estacionária: Merck Chromolith FastGrad.RP-18e, 50x2mm

Gradiente: H20+0,05% TFA:ACN+0, 05% TFA 98:2 (0 min) até 98:2 (0,2 min) até 2:98 (2,4 min) até 2:98 (3,2 min) até 98:2 (3,3 min) até 98:2 (4 min)

Fluxo: 2 mL/min, 50°C Método LC 8:

Fase estacionária: WatersXBridgeC18,4,6*50,2,5μ

Gradiente: H20+0,05% TFA:ACN+0,05% TFA 95:5 (Omin)

até 95:5 (0,3min) até 5:95 (3,5 min) até 5:95 (4min) Fluxo: 1,3 mL/min, 40°C Método LC 9:

Fase estacionária: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1.7μ

Gradiente: Η2θ+0,05% FA:ACN+O,035% FA 98:2 (Omin) até 5:95 (2 min) até 5:95 (2,6min) até 95:5 (2,7min) até 95:5 (3 min)

Fluxo: 0,9 mL/min 55° Método LC 10:

Fase estacionária: 0.2μ110Χ2 0 LunaC18, 3μ

Gradiente: 0 min 93% H20 (0,05%TFA)-1.Omin-95%

ACN; 95% ACN até l,45min; 7% ACN l,50min Fluxo: 1 mL/min 55°C Método LC 11:

Fase estacionária: Waters XBridge C18 4,6x50 mm; 2.5μ

Gradiente: H2O+0,l% FA:ACN+0,08% FA 97:3 (Omin) até 40:60 (3,5 min) até 2:98 (4min) até 2:98 (5 min) até 97:3 (5,2min) até 97:3 (6,5min)

Fluxo: 1,3 mL, 45°C Método LC 12:

Fase estacionária: IMC JSphere33*2,4μ

Gradiente: H20+0,05% FA:ACN+0,05%FA 95:5(Omin) até 95:5(0,5min) até 5:95(3,5 min) até 5:95(4min)

Fluxo: 1,3 mL/min, t.a. Método LC 13:

Fase estacionária: IMCPack Jsphere H80 33*2.

Gradiente: H20+0,05% TFA:CH3OH+0, 05%TFA 98:2 (1 min) até 5:95 (5.Omin) até 5:95 (6.25min)

Fluxo: 1,0 mL/min, t.a. Método LC 14:

Fase estacionária: IMC-ODS-Jsphere-H80 (2 x 20 1 4 μ)

Gradiente: Omin 96% H20 (0,05% TFA) até 95% de CH3CN (2,4min) até 4% de CH3CN (2,45 min)

Fluxo: 1,0 mL/min, 30°C Método LC 15:

Fase estacionária: IMC JSphere33*2,4μ.

Gradiente: (AcN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA; 5:95 (Omin) até 5:95(0.5min) até 95:5(3,5 minutos) até 95:5(4min)

Fluxo: 1,3 mL/min

Determinação da atividade no canal TASK-1 em oócitos de Xenopus

Canais TASK-1 Humanos foram expressos em oócitos Xenopus. Para este efeito, os oócitos foram isolados a partir de Xenopus laevis e desfoliculados. De seguida, o RNA sintetizado in vitro, que codifica os TASK-1, foi injetado nos oócitos. Após dois dias de produção de proteínas TASK-1, as TASK-1 presentes foram medidas através de pinça de voltagem com dois microeléctrodos. Os dados foram recolhidos e analisados usando um amplificador TEC-10cx (NPI Electronic, Tamm, Germany) ligado a uma interface ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, EUA) e software de pulso (HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemanha) . Os oócitos foram pinçados a -90 mV e mediram-se as correntes mediadas TASK-1 durante pulsos de tensão de 500 ms a 40 mV. Os oócitos foram continuamente irrigados com tampão ND96 contendo: NaCl 96 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (pH ajustado para 7,4 com NaOH).Todos os ensaios foram realizados à temperatura ambiente.

As substâncias de ensaio foram consecutivamente adicionadas à solução de banho em concentrações crescentes. Os efeitos do composto foram calculados como a percentagem de inibição do controlo do TASK-1 existente antes da aplicação do composto. Os valores de IC50 foram obtidos por ajuste dos dados à equação geral de dose- resposta.

Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido ensaio utilizando a forma respetiva (sal ou base livre) obtida como nos exemplos acima descritos e foram avaliadas as seguintes atividades (valores de IC50 ou inibição (em%) a 5 μΜ).

Investigação do período refratário e da vulnerabilidade da aurícula esquerda para a fibrilação, no porco

Os compostos foram testados relativamente ao prolongamento do período refratário e à atividade antiarrítmica na aurícula do porco anestesiado, tal como descrito na literatura ((Knobloch et ai. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487). Aqui, a ação antiarrítmica refere-se à inibição da ocorrência de episódios de arritmias que são induzidos por um estimulo prematuro extra (S 2),colocado na aurícula esquerda (=vulnerabilidade auricular esquerda). Os valores do período refratário são indicados em percentagem dos valores basais 15 minutos após a injeção. Os valores médios dos períodos refratários são mostrados a partir de três taxas (150, 200 e 250/min) . Os valores inibitórios para a inibição de episódios de arritmias referem-se a 3 medições (3 tempos) antes da administração vs 3 medições durante a primeira hora após a administração dos compostos.

Na tabela 1 mostra-se a ação do benzonitrilo 3-[ 5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo] (6a) sobre o período refratário da aurícula esquerda e a sua atividade antiarrítmica no porco anestesiado após uma administração em bolus de 1 mg/kg. A partir dos resultados mostrados na Tabela 1, verifica-se que foi possível prevenir 61% das arritmias induzidas.

Tabela 1

Lisboa, 14 de Janeiro de 2016

Claims

REIVINDICAÇÕES Um composto de fórmula I

Em que: A= (Cô-Cio)-arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O- e (Ci — Cô) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X= (Cô-Cio)-arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-alquilo-, (Ci-Cô) -alquilo-O-, (Ci — C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-O-C (0) - e (Ci-C6)-alquilo- S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Rl=R5-C(=0)- ou (C1-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4) -alquilo-; R4=H, (C1-C4) -alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-C6)- alquilo-0-, (Ci-C6) -alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-0- (Ci — Ce) -alquilo-, HO-(Ci-Cô)-alquilo-, (C3-Ce)- cicloalquilo-(Ci-Cô)-alquilo-, (Cô-Cio) -arilo-, (Ce~ C10)-arilo-(C1-C6)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (C1-C6)-alquilo, heterociclo alifático, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e 4 a 7 membros compreendendo heterociclos alifáticos um átomo de oxigénio, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo de F, OH, (Ci-Cô) -alquilo-0- e (Ci-Cô)-alquilo-, e Em que os radicais heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O-CN, (C1-C2)-alquilo-S02-; R6=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou por um resíduo (Ci-Cô) -alquilo-0-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (Ci-C6) -alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4- diclorofenilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e X é um resíduo de fenilo, o resíduo A não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo ou 4-metiltiofenilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A=fenilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros selecionado de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo, Em que fenilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O- e (Ci-C6) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6)-alquilo- 0- e (Ci-C6) alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-O-C (0) - e (Ci — Cô) -alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor. Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-Cô)-alquilo-S02-; R2=H, (C1-C4)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (Ci-C2)-alquilo-; R4=H, (Ci-C2)-alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-Cô)-alquilo-0-, (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci-Cô) -0-alquilo- (Ci — C6)-alquilo-, HO-(Ci-C6) -alquilo-, (C3-C6) cicloalquilo- (C1-C6)-alquilo-, (C6-C10)-arilo-, (C6- C10)-arilo- (C1-C6)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (C1-C6)-alquilo, heterociclo alifático, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e 4 a 7 membros compreendendo heterociclos alifáticos um átomo de oxigénio, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo de F, OH, (Ci-Cô) -alquilo-0- e (Ci-Cô)-alquilo-, e Em que os radicais heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O-, CN, (Ci-C2)-alquilo-S02- • f R6=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou (C1-C6) resíduo alquilo-0-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (Ci-Cô)-alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo está opcionalmente substituído por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C4)-alquilo-, (Ci-C4) -alquilo-0- e (Ci-C4) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, selecionado a partir do grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2 ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, Em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-0- e (Ci-C6)-alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-O-C (0) - e (Ci — C6) -alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C2)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5=H, (Ci-C4) -alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-C2)- alquilo-0-, (Ci~C2)-alquilo-S-, (C1-C4) -alquilo-0-metil-, HO-(Ci-C2)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo- (Ci — C2)-alquilo, fenilo, fenilo-(C1-C2)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (C1-C4)-alquilo, heterociclo alifático, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, e tetra-hidropiranilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2) -alquilo-0- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que o resíduo fenilo está opcionalmente substituído por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4) -alquilo-O-CN, (Ci-C2) -alquilo-S02- Em que os radicais heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pirazin-3-ilo, e Em que os radicais heteroarilo estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-, CN, (C1-C2) -alquilo-S02-, R6=H, (C1-C4)-alquilo-, ciclopropilo, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, metoxilo ou etoxilo resíduo; e R7=H, metilo, etilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3E (Ci-C2)-alquilo-S-; X=um heteroarilo de cinco ou seis membros, selecionado a partir do grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2 ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, Metoxi, etoxi, OCF3, (Ci-C2) -alquilo-S-, (Ci-C2)- alquilo-O-C (0)- e metil-S02-; Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C2)-alquilo-S02-; R2=H, metilo, etilo, ciclopropilo; R3 e R4=H, e R5=metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo ou ciclobutilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, em que: A=um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que o heteroarilo é substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô) -alquilo-O-e (Ci-Cô)- alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X=fenilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo, Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6) - alquilo-O-e (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci-Cô)-alquilo-O-C (0)-e (Ci-Cô)-alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Rl=R5-C(=0)- ou (Ci-C6) -alquilo-S02-; R2=H, (Ci-Cô) -alquilo-, (Cs-Ce) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4) -alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-Cô)-alquilo-O-, (Ci-Cô) -alquilo-S-, (Ci-Cô) -O-alquilo- (Ci — C6)-alquilo-, HO-(Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)- cicloalquilo-(Ci-Cô)-alquilo-, (C6-Cio) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Ci-Cô)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (Ci-Cô)-alquilo, heterociclo alifático, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e 4 a 7 membros compreendendo heterociclos alifáticos um átomo de oxigénio, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C6) -alquilo-O- e (Ci-C6) -alquilo-, e Em que os radicais heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O-CN, (Ci-C2)-alquilo-S02-; R6=H, (Ci-Cô) -alquilo-, (C3-Ce) -cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou resíduo (Ci-Cô) alquilo-0-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (Ci-C6) -alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Com a condição de que A não seja 4-metiltiofenilo, se em compostos da fórmula I, R5 é metilo e R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que: A=2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, Em que os resíduos de piridilo são substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3E (Ci-C2)-alquilo-S-; X=fenilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo, Em que estes resíduos estão substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3, (Cl-C2)-alquilo-S-, (Ci~C2) -alquilo-0- C(0)- e metil-S02-; Rl=R5-C(=0)- ou (Ci-C2)-alquilo-S02-; R2=H, metilo, etilo, ciclopropilo; R3 e R4=H; e R5=H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butil Ou em que R5=ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou (C3-C6)-cicloalquilo-(Ci-C2)-alquilo-; Ou em que R5= (C1-C2)-alquilo-0-, (C1-C2) -alquilo-S-, ou OCF3, Ou em que R5=(C1-C4)-alquilo-0-metilo-, HO-(Ci-C2)-alquilo-Ou em que R5=fenilo ou fenilmetilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-alquilo-, (Ci-C2)-alquilo-O-, CN, metil-S02-; Ou em que, R5=R7R6N-, em que: R6=H, (C1-C4)-alquilo-, ciclopropilo, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, metoxilo ou etoxilo resíduo; e R7=H, metilo, etilo; Ou em que: R5=heteroarilo, heteroarilo-(Ci-C6)-alquilo-, Em que os radicais heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4 il, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pairazin-3-ilo, e Em que os radicais heteroarilo estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-, CN, (Ci-C2)-alquilo-S02-; Ou em que R5=um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo e tetra- hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C2) alquilo-O- e (C1-C4) -alquilo-; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A é igual ao fenilo, Em que o resíduo fenilo está opcionalmente substituído por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-0- e (C1-C4)-alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e X é igual a fenilo, Em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-0-, (C1-C4)-alquilo-S-, (C1-C4)-alquilo-O-C(0)- e (Ci~ C4) -alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; R5=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6) -alquileno, (Ci-Cô)-alquilo-O-, (Ci-Cô)-alquilo-S-, (C1-C6)-alquilo-0 (Ci — C6)-alquilo-, HO-(Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6)- cicloalquilo-(Ci-C6)-alquilo-, (C6-Cio) -arilo-, (C6-C10)-aril-(Ci-Cô)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo- (Ci-C6)-alquilo, heterociclo alifático, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e 4 a 7 membros compreendendo heterociclos alifáticos um átomo de oxigénio, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C6) -alquilo-O- e (Ci-C6) -alquilo-, e Em que os radicais heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-CN, (C1-C2)-alquilo-SCh-; R6=H, (Ci-Cô) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou resíduo (C1-C6) alquilo-0-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (C1-C6) -alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor, Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e X é um resíduo de fenilo, o resíduo A não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4 -etiloxi-fenilo, ou 3-trifluorometil-fenilo, e Com a condição de que se R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci~C2)-alquilo-S-, (Ci~C2) -alquilo-O-C(0)- e metil-S02-, Rl=R5-C(=0)- ou metil-S02-; R2=H, (Ci~C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(Ci-Cô)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-il, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pirazin-3-ilo, e Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02-, Ou em que: R5 é igual a H Ou em que: R5 é igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou (C3-C6)-cicloalquilo-(C1-C2)-alquilo-, Ou em que: R5 é igual a (Ci-C2)-alquilo-O- ou (Ci-C2)-alquilo-S-, ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO-(Ci-C2)-alquilo-, Ou em que: R5 é igual a fenilo- ou fenilmetilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C2)-alquilo-, (Ci-C2)-alquilo-O-, CN, metil-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um resíduo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo, e R7=H, metilo, etilo; Ou em que R5 é igual a um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo de oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-C2) -alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo podem ser substituídos por flúor; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3e (Ci-C2) -alquilo-S-; X=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci~C2)-alquilo-S-, (Ci~C2) -alquilo-O-C(0)- e metil-S02-, R1=R5-C(=0)-; R2=H, (Ci~C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a (C2-C4) -alquilo, Ou em que: R5 é igual a metilo, Com a condição de que, se R5 é metilo e R2, R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A= (Cô-Cio) -arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, O e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6)- alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O- e (Ci-C6) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X= (C6-Cio)-arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, O e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)- alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O- e (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci — C6) -alquilo-O-C (O) - e (Ci-C6)-alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Rl=R5-C(=0) - ou (Ci-C6) -alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (Ci-C4) -alquilo-; R4=H, (C1-C4) -alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte alquileno (C2-C3) ; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroaril-(Οχ-Οε)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que os radicais heteroarilo estão opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-, CN, (C1-C2) -alquilo-SCh-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol- 3- ilo ou l-metil-imidazol-2-ilo, Ou em que R5 é metilo, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenilo, A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenilo, A não é um 4- fluoro-fenil, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é um resíduo fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenil, 4-cloro-fenil, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metil-tiofenilo, 2-tiofenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é ácido 4-f luoro-f enilo X não é fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4 -fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fenil-etiloxilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2 é metilo e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, e Ou em que R5 é igual a H, (C2-C6)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, Em que um ou mais átomos de hidrogénio do resíduo alquilo pode ser substituído por flúor; Ou em que R5 é igual a (C3-C6) -cicloalquilo ou (C3-C6) -cicloalquilo-(C1-C4) -alquilo-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é um resíduo ciclopropilo, Ou em que R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O- ou (C1-C4)-alquilo-S-, em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; ou em que R5 é igual a (C1-C4)-O-alquilo-(Ci-C2)-alquilo-, HO-(C1-C4)-alquilo-, Ou em que R5 é igual a fenilo-, fenil-(C1-C4)-alquilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-, CN, (Ci-C2)-alquilo-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo ou 4-metil-sulfonil-fenilo; Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que: R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, metoxilo ou etoxilo e de resíduos R7=H, (Ci-C2) -alquilo- Ou em que R5 é igual a um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo de oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C4)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou 1 -metil-piperidin-4-ilo.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que: A=fenilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo ou tiofen-3-ilo, Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3e (Ci-C2)-alquilo-S-; X=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, 0CF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O- C(0)- e metil-S02-, Ou piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-; Rl=R5-C(=0)- ou (C1-C2)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, (Ci-C2-alquilo-; R4=H, (Ci-C2-alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(Ci-Cô)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-il, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pairazin-3-ilo, e em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol- 3- ilo ou l-metil-imidazol-2-ilo, Ou em que R5 é metilo, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenilo, A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenilo, A não é 4-fluoro-fenil, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenil, 4-cloro-fenil, 4-metil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é ácido 4-f luoro-fenilo, X não é 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo ou 4- acetoxifenilo, e Ou em que: R5 é igual a H, (C2-C4)-alquilo, CF3; Ou em que: R5 é igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou (C3-C6)-cicloalquilo- (Cl-C2)-alquilo-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é um grupo ciclopropilo, Ou em que: R5 é igual a (Ci-C2) -alquilo-O- ou (Ci-C2) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que: R5 é igual a (C1-C4) -alquilo-O-metil-, HO- (C1-C2) alquilo-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenil-(C1-C2)-alquilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C2)-alquilo-, (Ci-C2) -alquilo-O-, CN, metil-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo ou 4-metil-sulfonil-fenil; Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um grupo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo e de resíduos R7=H, metilo-, etilo-Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo de oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C2)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou l-metil-piperidin-4-ilo, e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que: A é igual a fenilo, Em que o resíduo fenilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (Ci-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e X é igual a fenilo, Em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo-, (C1-C4)-alquilo-O-, (C1-C4)-alquilo-S-, (C1-C4)-alquilo-O-C (O) - e (C1-C4)-alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, e Rl=R5-C(=0)- ou (Ci-C6)-alquilo-S02-; R2=H, (Ci-C6) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte (C2-C3)-alquileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(C1-C6)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que os radicais heteroarilo estão opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-, CN, (C1-C2) -alquilo-S02_, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo ou 1 -metil-imidazol-2-ilo, Ou em que R5 é metilo, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenil, 4- fluorofenil, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenil, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é resíduo 3-cianofenilo, A não é um resíduo 4-f luorofenilo, e com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluoro-fenilo, A não é 4-fluoro-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é fenilo, A não é um grupo fenilo, 3- trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4- metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-metil-tiofenilo, 2- tiofenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é ácido 4-f luoro-fenilo, X não é fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenil, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-fenilo, 4-etiloxi- fenilo, 4-acetoxifenilo, e Com a condição de que, se R5 é metilo e R2 é metilo, e R3 e R4 são iguais a H e A é igual a 4-fluoro-fenilo, o resíduo X não é fenilo, e Ou em que: R5 é igual a H, (C2-C6)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, Em que um ou mais átomos de hidrogénio do resíduo alquilo pode estar substituído por flúor; Ou em que: R5 é igual a (C3-C6) -cicloalquilo ou (C3-C6) -cicloalquilo-(C1-C4) -alquilo-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é um grupo ciclopropilo, Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O- ou (C1-C4)-alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-O-alquilo-(C1-C2)-alquilo-, H0-(C1-C4)-alquilo -, Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenil-(C1-C4)-alquilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (Ci-C6) -alquilo-, (Ci-C6)-alquilo-O-, CN, (C1-C2)-alquilo-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo; Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que: R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH, metoxilo ou etoxilo e de resíduos R7=H, (C1-C2)-alquilo-, Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo de oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C4) -alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofeniol, X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou l-metil-piperidin-4-ilo. R6=H, (Ci-C6) -alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou (Ci-Cô) resíduo alquilo-O-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (Ci-Cô)-alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 12, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci~C2) -alquilo-S-; X=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4)-alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(0)- e metil-S02-, Rl=R5-C (=0)- ou metil-S02-; R2=H, (Ci-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a um heteroarilo ou heteroarilo-(Ci-Cô)-alquilo-, em que os resíduos de heteroarilo são selecionados de entre o grupo que consiste em piridino-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo e pairazin-3-ilo, e Em que estes resíduos estão opcionalmente substituídos por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, Metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CN, metil-S02-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo X é um resíduo 2,4-difluorofenilo R5 não é pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo ou 1 -metil-imidazol-2-ilo, Ou em que R5 é metilo, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 2,4-difluorofenilo, A não é piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenil, 4- fluorofenil, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenil, 3- trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R2, R3 e R4 são hidrogénio e X é um resíduo 3-cianofenilo A não é um resíduo de 4-fluorofenilo, e Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, R3 é metilo, R2 e R4 são hidrogénio e X é um grupo 2,4-difluorofenilo resíduo A não é um 4-fluoro-fenil, e com a condição de, se em compostos da fórmula I R2, R3 e R4 são hidrogénio e A é ácido 4-fluoro-fenilo X não é 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenil, 4-metil- fenil, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo ou 4-acetoxifenilo, e Ou em que R5 é igual a H, (C2-C4) -alquilo, CF3; Ou em que R5 é igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou (C3-C6)-cicloalquilo- (Ci-C2) -alquilo-, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é urn resíduo 3-cianofenilo X é urn residuo 2,4-difluorofenilo R5 não é um grupo ciclopropilo, Ou em que: R5 é igual a (C1-C2) -alquilo-O- ou (C1-C2) -alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que: R5 é igual a (C1-C4)-alquilo-O-metilo-, HO-(C1-C2)-alquilo-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Ou em que: R5 é igual a fenilo-, fenil-(C1-C2)-alquilo-, Em que os radicais fenilo estão eventualmente substituídos por 1-3 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CF3, (C1-C2)-alquilo-, (C1-C2)-alquilo-O-, CN, metil-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo X é um resíduo 2,4-difluorofenilo R5 não é 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo; Ou em que: R5 é igual a R7R6N-, em que: R6=H, (C1-C4) -cicloalquilo, ciclopropilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um grupo hidroxilo, metoxilo ou etoxilo e de resíduos R7=H, metilo-, etilo- Ou em que: R5 é igual a um heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado a partir do grupo de oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (C1-C2) -alquilo-O- e (C1-C4)-alquilo-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio dos grupos alquilo pode ser substituído por flúor, Com a condição de que, se em compostos da fórmula I, A é um resíduo 3-cianofenilo X É um resíduo 2,4-difluorofenilo R5 não é 3-metil-oxetan-3-ilo, tetra-hidrofurano-3-ilo, tetra-hidropiran-4-ilo ou l-metil-piperidin-4-ilo, E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que: A=fenilo, Em que o resíduo fenilo é substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3 e (Ci~C2)-alquilo-S-; X=fenilo, Em que o resíduo fenilo e substituído por 1 ou 2 resíduos selecionados independentemente, de entre F, Cl, Br, CN, (C1-C4) -alquilo, CF3, CF2H, CFH2, metoxilo, etoxilo, OCF3, (Ci-C2)-alquilo-S-, (Ci-C2)-alquilo-O-C(O)- e metil-S02-, R1=R5-C(=0) R2=H, (C1-C2)-alquilo-, ciclopropilo-; R3=H, metilo; R4=H, metilo; Ou em que R3 e R4 em conjunto formam uma ponte etileno; E em que: R5 é igual a (C2-C4) -alquilo; E/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas, e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado de entre o grupo consistindo por Isopropilamida do ácido carboxilico 3- (3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5; Etilamida do ácido carboxilico 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[ (S)-1-(4- fluorofenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-; Etilamida do ácido carboxilico 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5; Tert-butilamida do ácido carboxilico 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[ (S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5; Etilamida do ácido carboxilico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5; Metilamida do ácido carboxilico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5; Metanona {3-(4-Fluoro-fenil)-ΙΕ (S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-il}-morfolino-4-il; Metanona {3-(4-Fluoro-fenil)-1-[ (S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il}-((S)-3-hidroxi-pirrolidina-l-il); Dimetilamida do ácido carboxilico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5; (2-hidroxi-etil)-metilamida do ácido carboxilico 3-(3-Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5; Isonicotinonitrilo 2-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il] ; Carbonitrilo 6-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirazolo[ 4,3-c]piridina-3-il]-piridina-2; Benzonitrilo 3— [1— (2,4-Difluoro-benzil)-5-(2-hidroxi- acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-i 1 ] ; Benzonitrilo 3-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Etanona 1-[1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(3-metil-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1-[1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-metoxi-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2-Metil-tiazol-4-ilmetil)-3-(3- trifluorometilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[l-Tiazol-2-ilmetil-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-tiofen-2-il-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-11]; Etanona 1-[1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-m-tolil- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1- [1- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Benzonitrilo 3-[5-Acetil-l-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil) - 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Etanona 1-[3- (3-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1-[3 - (5-Cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1—[1— (2,4-Difluoro-benzil)-3-tiofen-3-il-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5-il] ; Benzonitrilo 4-[5-Acetil-3-(3-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-l-ilmetil]; Benzonitrilo 3-{5-Acetil-l-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridina-3-il}; Etanona 1-[1-[Ciclopropil-(4 — fluoro-fenil)-metil]-3-(4 — fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5-il] ; Etanona 1-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil) -3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5-il] ; Etanona 1-[ 1-(2,6-Difluoro- benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-{3-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il}; Etanona 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-(4-trifluorometil-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(3-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-i1]; Etanona 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-trifluorometil- benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3 c]piridina-5-il]; Etanona 1- [1-[1- (4-Fluoro-fenil)-etil]-3-(3- trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il] ;Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Benzonitrilo 3-[5-Acetil-l-(2,5-difluoro-benzil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-i1]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-m-tolil-l, 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(6-Cloro-piridina-3-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1- [3 - (3-Clorofenil)-1-(4 — fluoro-2-metil-benzil) -1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1— [1— (2 — Fluoro-benzil)-3-m-tolil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2-Metoxi-benzil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1- (4-Cloro-3-fluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3 c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(2 — fluoro-5-metoxi-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Benzonitrilo 5-[5-Acetil-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]-2-fluoro; Etanona 1- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(3-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-trifluorometil-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-[(R)-1-(4-Cloro-fenil)-propil]-3-(4-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1- [1- [ (S)-1- (4-Cloro-fenil)-propil]-3-(4-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1-[1-(2-Fluoro-4-metil-benzil)-3-(3-trifluorometil-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1-[1-(4-Cloro-piridina-3-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(3-Metil-piridina-2-ilmetil)-3-(3- trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-i1]; Etanona 1-[1-(4-Fluoro-benzil)-3-(6-trifluorometil- piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5 — i1]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4- trifluorometil-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4, 3-c] piridina-5-il] ; Etanona 1-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil) -3-(6-trifluorometil-piridina-2-il)-1,4, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[3-(4-Bromo-piridina-2-il)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[3-(2-Bromo-piridina-4-il)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[3-(5-Bromo-piridina-3-il)-1-(2,4-difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Benzonitrilo 3-[11—Acetil—5—(2,4-difluoro-benzil)-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.02,6]undeca-2(6),3-dien-3-il] ; Etanona 1—[5 — (2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,11-triaza triciclo[6.2.1.02,6]undeca-2(6),3-dien-ll-il]; Etanona 1-[1-(6-Cloro-piridina-3-ilmetil)-3-m-tolil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(4-Metoxi-piridina-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1-[1- (4-Cloro-piridina-3-ilmetil)-3-m-tolil-l, 4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(3-Metoxi-piridina-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil) - 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[3- (3-Cloro-fenil)-1-(3-metil-piridina-2-ilmetil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il] ; Etanona 1- [1-[1- (4-Fluoro-fenil)-etil]-3-(6-trifluorometil-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina- 5 — i1]; Etanona 1-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(6-metil- piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5 — i1]; Etanona 1-[3-(6-Bromo-piridina-2-il)-1-(2,4- difluoro-benzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-metil-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(6-metoxi-piridina-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-il]; Etanona 1- [3- ( 6-Cloro-5-metoxi-piridina-2-il)-1-(2,4- difluorobenzil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5 — i1]; Benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(3-metil-oxetane-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3 — i1]; Benzonitrilo 3-[5-Ciclopropanecarbonil-l-(2,4- difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,Ιο] piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[5-(2-tert-Butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-5- (3-metanesulfonilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Metanona [l-Benzil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]- (4-fluoro-fenil); Metanona [l-Benzil-3-(4-fluoro- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]-(4-metoxi-fenil); Metanona [l-Benzil-3-(4-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-il]-fenil; Benzonitrilo 3- [5-Ciclobutanecarbonil-l-(2,4-difluoro- benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-i1]; Benzonitrilo 3-[5-Ciclopentanecarbonil-l-(2,4- difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[1-(2,4-Difluoro-benzil) -5-(4-metanesulfonil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3— [1— (2,4 — Difluoro-benzil)-5-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(tetrahidrofuran-3-carbonil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-5-(2-metoxi- acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-11]; Benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-(2,2- dimetil-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[1-(2,4-Difluoro-benzil) -5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-5-( (S)-2-hidroxi-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridina-3-il]; Etanona 1-[l-Benzil-3-(4-fluoro-fenil)- 1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]-2-fenil; Benzonitrilo 3 - [5-Butiril-l-(2,4-difluoro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-5-(piridina-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; composto com ácido trifluoroacético; Benzonitrilo 3-[1-(2,4-Difluoro-benzil) -5- (3 — fluoro-piridina-4-carbonil)-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; composto com ácido trifluoroacético; Benzonitrilo 3-[ 1-(2,4-Difluoro-benzil) -5-(pirimidina-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3— [1— (2,4 — Difluoro-benzil)-5-(3-metil-3H-imidazolo-4-carbonil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-3-il]; Benzonitrilo 3- [1- (2,4-Difluoro-benzil)-5-(1-metil-lH- pirazolo-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridina-3-il]; Etil éster do ácido carboxilico 3-(3- Ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-benzil) -1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5; Etanona 1-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-l,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il]; Piridina 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanesulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]; Piridina 3- (4-Fluoro-fenil)-1-[ (S)-1- (4-fluoro-fenil)- etil]-5-metanesulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c] ; as suas formas estereoisoméricas e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. Um medicamento compreendendo um composto de fórmula I e/ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15.
17. Um composto de fórmula I ou um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15 e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo canal TASK-1

Em que: A= (Cô-Cio) -arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-C6)- alquilo-, (Ci-C6) -alquilo-O- e (C1-C6)-alquilo-S-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; X= (C6-Cio)-arilo ou um heteroarilo de cinco ou seis membros, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, (Ci-Cô)- alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O- e (Ci-Cô)-alquilo-S-, (Ci — C6)-alquilo-O-C (0) - e (Ci-C6) -alquilo-S02-, Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; Rl=R5-C (=0) - ou (Ci-Cô)-alquilo-S02-; R2=H, (C1-C6)-alquilo-, (C3-C6)-cicloalquilo-; R3=H, (C1-C4)-alquilo-; R4=H, (C1-C4)-alquilo-; Ou R3, R4 formam em conjunto uma ponte (C2-C3) -alquileno; R5= (Οι-Οε)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo, (Ci-Cô) -alquilo-0-, (Ci-C6)-alquilo-S-, (Ci-C6) -alquilo-O- (Ci-C6) -alquilo-, H0- (Ci-C6)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo- (Ci-C6) -alquilo-, (C6- C10) -arilo-, (C6-C10)-arilo-(Ci-Cô)-alquilo-, R7R6N-, heteroarilo, heteroarilo-(Ci-C6)-alquilo, heterociclo alifático, Em que o heterociclo alifático é selecionado de entre o grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e 4 a 7 membros compreendendo heterociclos alifáticos um átomo de oxigénio, e Em que o heterociclo alifático pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo de F, OH, (Ci-Cô) -alquilo-O- e (Ci-Cô) -alquilo-, e Em que os radicais heteroarilo são sistemas de anel de cinco ou seis membros, contendo 1-3 heteroátomos selecionados de entre o grupo N, 0 e S, e Em que arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por 1-3 resíduos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, (Ci-Cô)-alquilo-, (Ci-Cô)-alquilo-O-, CN, (C1-C2) -alquilo-S02-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio das frações alquilo podem ser substituídos por flúor; R6=H, (Ci-Cô)-alquilo-, (C3-C6) -cicloalquilo-, Em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por um OH ou resíduo (Ci-C6)-alquilo-O-, e Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo podem ser substituídos por flúor; R7=H, (Ci-Cô)-alquilo-; Em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo pode ser substituído por flúor.
18. Um composto de fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, um medicamento de acordo com a reivindicação 16 ou um composto de acordo com a reivindicação 17 para utilização no tratamento ou prevenção de arritmias, particularmente taquiarritmias auriculares, fibrilação auricular e flutter auricular.
19. Um composto de fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, um medicamento de acordo com a reivindicação 16 ou um composto de acordo com a reivindicação 17 para utilização no tratamento ou prevenção de perturbações respiratórias relacionadas com o sono, apneias do sono centrais e obstrutivas, sindrome de resistência das vias aéreas superiores, respiração cheyne-stokes, ressonar, interrupção do impulso respiratório central, morte súbita infantil, hipoxia e apneia pós-operatórias, perturbações respiratórias relacionadas com os músculos, perturbações respiratórias após longo período de ventilação mecânica (desmame), perturbações respiratórias durante a adaptação a grandes altitudes, doenças respiratórias agudas, doenças pulmonares crónicas com hipoxia e hipercapnia, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e sindrome de obesidade/hipoventilação; ou para uso como estimulante respiratório na prevenção e tratamento de depressão respiratória associada com a anestesia ou com procedimentos de sedação para pequenas intervenções ou para fins de diagnóstico, ou para uso como um estimulante respiratório no tratamento e prevenção da depressão respiratória por opióides, no tratamento da dor crónica, por exemplo no cancro ou em cuidados paliativos ou em procedimentos de sedação e/ou para o desmame da ventilação mecânica de longo prazo; Ou para utilização no tratamento ou prevenção de esclerose múltipla e de doenças inflamatórias ou degenerativas do sistema nervoso central. Lisboa, 14 de Janeiro de 2016