PT2720701T - Aplicação terapêutica de óleo de krill parentérico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DE ÓLEO DE KRILL PARENTÉRICO" ANTECEDENTES 0 óleo de krill é um óleo marinho único contendo ácidos gordos ómega-3 ou n-3 (FAs), em que o ácido eicosapentanóico bioativo (EPA) e ácido docosa-hexanóico (DHA) estão presentes (i. e., compreendendo até 35%p/p do perfil de FA) principalmente em fosfolípidos ou PLs (até 95%p/p) , e contendo até 60% PLs e até 45% de triglicéridos no óleo.1 Em contraste, as fontes usuais de n3-FAs em emulsões lipídicas comerciais parentéricas ou injetáveis consistem em aproximadamente 30 a 60% p/p de concentração, mas são praticamente todos contidos nos triglicéridos de óleo de peixe (TG) . Note-se que, a Farmacopeia Europeia (Pharm Eur) tem duas monografias oficiais para n3-FAs derivados de triglicéridos de óleo de peixe. A primeira monografia foi adotada em 1999 e inclui o título que se segue, número da monografia e especificações: 1

Omega-3 Acid Triglycerides, Pharm Eur Monograph 1352 (Ómega-3 acidorum triglicérido)

Conteúdo: A soma dos conteúdos dos ácidos ómega-3 EPA e DHA, expressos como triglicéridos: mínimo de 45,0 porcento; ácidos ómega-3 totais, expressos como triglicéridos: mínimo de 60,0 porcento.

Em 2005, uma segunda monografia Pharm Eur foi adotada e inclui o título que se segue, número da monografia e especificações: 2. Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids, Pharm Eur Monograph 1912 (Piscis oleum ómega-3 acidis abundans)

Conteúdo : EPA, expresso como triglicéridos: mínimo de 13,0 porcento, DHA, expresso como triglicéridos: mínimo: 9,0 porcento, ácidos ómega-3 totais, expressos como triglicéridos: mínimo de 28,0 porcento.

Das duas monografias, apenas a Pharm Eur Monograph 1352 é especificamente indicada para utilização parentérica.2 No entanto, dependendo do fabricante, duas emulsões parentéricas comercialmente disponíveis empregam os padrões farmacopeicos de cada uma das Monografias 1352 ou 1912, i. e., uma marca de uma emulsão injectável contendo óleo de peixe contém aproximadamente metade da concentração dos ácidos gordos ómega-3 bioativos, EPA e DHA vs. Outra marca de emulsão contendo óleo de peixe, e deste modo, não são bioequivalentes.3 Idealmente, pode ser benéfico empregar as especificações da Pharm Eur Monografia 1352, um triglicérido altamente purificado a partir de óleo de peixe fonte de n3-FAs, especialmente guando administrado pela via de administração intravenosa.

Os ácidos gordos ómega-3 são classificados como ácidos gordos altamente polinsaturados (PUFA), contendo múltiplas ligações duplas gue são extremamente suscetíveis a degradação oxidativa. Ácidos gordos insaturados possuem nomenclatura especifica envolvendo 3 pontos gerais: 1) número de carbonos; 2) número ligações duplas; e, 3) o carbono contendo a primeira ligação dupla. Existem 3 famílias principais de ácidos gordos insaturados importantes para o metabolismo humano e estes incluem os ómega-3 (e. g., EPA contendo 20 carbonos, 5 ligação duplas com início no 3o carbono a partir da extremidade metilo da cadeia de hidrocarboneto, denotado como 20:5n3); os ómega-6 (e. g., ácido araguidónico, ou AA, contendo 20 carbonos, 4 ligações duplas com início no 6o carbono, denotado como 20:4n6); e finalmente, os ómega-9' (e. g., ácido oleico contendo 18 carbonos, 1 ligação dupla com início no 9o carbono, denotado como 18:ln9). Estes são classificados como altamente polinsaturados, polinsaturados, e ácidos gordos monoinsaturados, respetivamente. Oxidação de PUFAs, tal como EPA (20:5n3) e DHA (22:6n3), não apenas degrada as suas importantes bioatividades clínicas (tais como decréscimos terapêuticos em: inflamação, stresse oxidativo, imunossupressão e isquemia), mas também produz produtos de degradação voláteis conhecidos como espécies reativas de oxigénio, que podem ter efeitos colaterais clinicamente relevantes e lesivos dos órgãos vitais (e. g., coração, cérebro, pulmões, fígado e rins), especialmente em doentes criticamente doentes durante stresse metabólico agudo (i. e., o síndroma de resposta inflamatória sistémica). Deste modo, é desejável minimizar a oxidação de ácidos gordos polinsaturados vegetais ou marinhos em emulsões de lípido injetáveis. Isto pode ser conseguido com base na localização do ácido gordo polinsaturado na estrutura do glicérido, sendo a posição 2 a mais preferida a este respeito (assim como no que respeita a biodisponibilidade). Alternativamente, antioxidantes, tais como alfa-tocoferol, estão ou naturalmente presentes em pequenas quantidades (e. g., alf a-tocof erol em óleo de soja, ~20 mg/L) ou são adicionados à formulação de emulsão de lípido injetável em quantidades aproximadas de 200 mg/L. o alfa-tocoferol é um exemplo de um antioxidante parentérico que protege estes ácidos gordos bioativos da degradação química e subsequente potencial dano clínico, e é reconhecido como um adequado adjuvante farmacêutico parentérico pelas Farmacopeias Europeia e dos Estados Unidos (USP). Por outro lado, adicionalmente ao seu elevado conteúdo em PL, o óleo de krill possui outro atributo único, ao conter o antioxidante, que ocorre naturalmente, astaxantina, mas em quantidades lOx a lOOx superiores aos antioxidantes naturalmente encontrados em emulsões parentéricas óleo em água de triglicérido polinsaturado normalmente utilizadas.1

Astaxantina não está aprovada para utilização em humanos como tensioativo parentérico.

Apesar deste beneficio, o originalmente elevado conteúdo de PL em óleo de krill (e. g., na sua composição normal1) pode tornar-se inadequado como fonte principal de n-3 FAs em emulsões de lipido injetáveis. As dispersões parentéricas normais contêm fosfolipidos do ovo como um tensioativo para estabilizar várias emulsões óleo em água de triglicéridos (o/a) . Como os fosfolipidos do ovo, a fosfatidilcolina é o principal fosfatideo nos fosfolipidos do óleo de krill.4 A proporção de fosfolipidos para triglicéridos (proporção PL:TG) em formulações de emulsão de lipido injetável não deve ser superior a 0,06. Por exemplo, uma emulsão de lipido injetável convencional de 20% de óleo de soja-em água contém 12 g/L de PL e 200 g/L de triglicéridos. Foi demonstrado que proporções mais elevadas de PL:TG (i. e., 0,12, e. g., emulsões 10% de óleo em água com 12 g/L de PL de ovo) interferiam com a lipoproteina lipase e dificultar a eliminação no plasma de triglicéridos infusionados (i. e., hipertrigliceridemia) em crianças com doença aguda, e em adultos com elevadas taxas de infusão.5 Deste modo, utilizando óleo de krill na sua forma normal como a principal fonte de lipido em emulsões injetáveis não parece serem clinicamente aceitáveis.

Outra concentração elevada de emulsão parentérica injetável à base de lipido (92,5% fosfatidilcolina/7,5% de triglicérido) foi administrada numa tentativa de neutralizar a sequela clínica da endotoxina bacteriana. 6 Embora tenham sido observados alguns benefícios, o ponto final do estudo primário, um "sistema clínico de classificação" não paramétrico com base em vários sintomas (calafrios, dores de cabeça, mialgias, náuseas e dores de cabeça), foi aplicado6 e analisado por métodos estatísticos paramétricos (i. e., um teste t 2-caudas). No entanto, esta falha significativa de conceção negou os supostos benefícios do estudo. Um ensaio clínico aleatório de acompanhamento envolvendo 235 centros médicos em todo o mundo não apresentaram benefício significativo na mortalidade que causaram aos 28 dias, nem existiu uma redução no início de nova falência de órgãos.7 Além disso, a elevada dose utilizada no estudo teve de ser interrompida devido a um aumento dos eventos adversos de risco de vida. É possível, assim como com tensioativos parentéricos eficazes, que uma mistura de fosfatídeos seja mais eficaz como auxiliar farmacêutico, e que uma composição semelhante possa ser necessária para a segurança e eficácia clínica nesta população de doentes.

SUMÁRIO

As formas de realização da presente invenção são definidas pelas reivindicações independente. As formas de realização preferidas estão reflectidas nas reivindicações dependentes.

DESCRIÇÃO DETALHADA

De acordo com um aspeto ilustrativo, é proporcionada uma composição possuindo um fosfolípido contendo ácido gordo ómega-3 obtido de, por exemplo, um crustáceo marinho tal como o krill. A utilização composições ilustrativas em várias aplicações, por exemplo, como um tensioativo, como uma terapia para endotoxicose em sépsis, e/ou como um antidoto pare fármacos lipofilicos, pode resultar em melhorias para a segurança e eficácia nas terapias existentes. Esta composição pode ser administrada parentericamente. De acordo com um aspeto ilustrativo, as indicações terapêuticas de um óleo marinho obtido a partir de um crustáceo, por exemplo, óleo de krill, em formas de dosagem parentérica para tratamento de vários estados clinicos são proporcionados. A composição pode conter um óleo obtido a partir de um crustáceo marinho tal como, por exemplo, krill (Euphausiacea) . Como aqui utilizado, o termo "óleo de krill" pode incluir um óleo diretamente obtido a partir de krill, um óleo que é derivado de uma fonte krill e que foi depois modificado/processado, e suas combinações. 0 óleo de krill contém fosfolipidos aos quais os ácidos gordos ómega-3 estão ligados. Por exemplo, o óleo de krill pode conter fosfolipidos contendo ácido gordo ómega-3 numa quantidade de cerca de 20 a cerca de 60%, por exemplo, desde cerca de 30 a cerca de 50%, com base no peso do óleo de krill. Numa forma de realização ilustrativa, o óleo de krill pode conter triglicéridos contendo ácido gordo ómega-3 numa quantidade inferior a cerca de 30%, por exemplo, inferior a cerca de 5%, com base no peso do óleo de krill. Numa forma de realização ilustrativa, o óleo de krill pode ser substancialmente isento de triglicéridos contendo ácido gordo ómega-3. Por exemplo, os fosfolipidos (PLs) e triglicéridos (TGs) possuem uma estrutura de 3 carbonos (triacilglicerol) em que certos grupos funcionais ligados a cada um dos carbonos, com posições-1,-2,and -3 anotados como snl, sn2 e sn3, respetivamente. As posições snl e sn2 em PLs e TGs pode conter ácidos gordos de cadeia longa, tal como compostos de 18 carbonos (por exemplo, ácidos linoléicos, alfa-linolênicos, oleicos e esteáricos) e/ou ácidos gordos de cadeia muito longa contendo 20 ou mais carbonos (e. g., ácidos araquidónico, eicosapentanóico, docosapentanóico e ácido docosa-hexanóico). Nos TGs, a posição sn3 é também ocupada pelos ácidos gordos de cadeia longa acima, e deste modo estes compostos são conhecidos como "gordura neutral", enquanto nos PLs a posição sn3 é ocupada pela ligação do ácido fosfórico a um álcool tal como a colina, etanolamina, serina, inositol, etc., que altera significativamente a molécula, conferindo-lhe as propriedades hidrofilicas e hidrofóbicas, conhecidas como um composto anfifilico. Como parte do arranjo estrutural das membranas biológicas, e possuindo propriedades anfifilicas, os PLs desempenha um papel vital em muitos processos metabólicos.

Numa forma de realização ilustrativa, uma quantidade pré-determinada dos fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3 contém ácidos gordos ómega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolípido, mas não a terceira posição do fosfolípido. Ou seja, uma quantidade pré-determinada dos fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3 pode conter um ácido gordo ómega-3 na segunda posição (í. e., a posição do meio) do fosfolípido. Por exemplo, os fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3 contendo ácidos gordos ómega-3 ligados à primeira e segunda posições dos fosfolípido, mas não a terceira posição do fosfolípido, podem estar presentes numa quantidade de cerca de 70% a cerca de 80%, por exemplo, desde cerca de 80% a cerca de 95%, com base no peso total dos fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3.

Numa forma de realização ilustrativa, o óleo de crustáceo marinho ou krill pode ser distinguido dos óleos de peixe pelo menos com base em (1) o conteúdo em fosfolípido, (2) o conteúdo em fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3, (3) o conteúdo em triglicéridos contendo ácido gordo ómega-3, e/ou (4) o conteúdo de fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3 que contém ácidos gordos ómega-3 ligados à primeira e segunda posições do fosfolípido, mas não a terceira posição do fosfolípido. Por exemplo, o crustáceo marinho ou óleo de krill pode conter uma elevada concentração de fosfolípidos contendo o ácido gordo ómega-3, uma baixa concentração de triglicéridos contendo ácido gordo ómega-3, e/ou um elevado conteúdo dos fosfolípidos contendo ácido gordo ómega-3 que contém ácidos gordos ómega-3 ligados às primeira e segunda posições do fosfolipido, mas não a terceira posição do fosfolipido.

Numa forma de realização preferida a composição da invenção compreende uma mistura de óleo de krill e um óleo parentericamente aplicável diferente do óleo de krill, preferencialmente óleo de peixe. A proporção em peso de óleo de peixe para óleo de krill na composição é normalmente 1:1 a 200:1, preferencialmente 4:1 a 150:1, mais preferencialmente 5: para 100:1, mais preferencialmente 8:1 a 50:1, especialmente 9:1 a 25:1. Óleo de peixe utilizado na presente invenção pode representar óleos de várias familias de peixe gordo, tais como os das seguintes espécies: Engraulidae (e. g., anchovas), Carangidae (e. g. cavala), Clupeidae (e. g. arenque), Osmeridae (e. g. eperlano), Salmonidae (e. g. salmão) e Scombridge (atum). A quantidade do óleo de krill na composição pode depender, por exemplo, na aplicação especifica da composição. Por exemplo, o óleo de krill pode estar presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 20%, por exemplo, desde cerca de 5% a cerca de 10%, com base no peso total da composição. A proporção de óleo para água na emulsão óleo-em- água pode depender, por exemplo, da aplicação especifica da composição. Por exemplo, a proporção em peso de óleo em água na composição pode variar desde cerca de 1:99 a cerca de 20:80, por exemplo, desde cerca de 5:95 a cerca de 10:90. A composição pode conter componentes adicionais, e a presença e quantidade dos componentes adicionais pode depender, por exemplo, da aplicação especifica da composição. Exemplos ilustrativos de composições de emulsão são apresentadas na Tabela 1. Por exemplo, a composição pode incluir um óleo de peixe, óleo MCT, e/ou fosfolipidos do ovo. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo total em óleo de peixe desde cerca de 0% a cerca de 18%, por exemplo, desde cerca de 5% a cerca de 10%, com base no peso da composição. O óleo de peixe pode incluir triglicéridos contendo n3-FA. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo total de óleo MCT desde cerca de 0% a cerca de 10%, por exemplo, desde cerca de 4% a cerca de 8%, com base no peso da composição. Por exemplo, a composição pode incluir um conteúdo total em fosfolipidos de ovo desde cerca de 0% a cerca de 1,8%, por exemplo, desde cerca de 0,6% a cerca de 1,2%, com base no peso da composição. Por exemplo, a composição pode conter astaxantina desde cerca de 0,0012% a cerca de 0,02%, por exemplo, desde cerca de 0,04% a 0,25%, com base no peso da composição. Óleos de peixe ilustrativos, óleos MCT e fosfolipidos do ovo e conteúdos destes são revelados no Pedido U.S. N° 12/382,196 de 11 de Março de 2009, e Pedido Internacional N° PCT/US2010/000723 de 11 de Março de 2010.

Por exemplo, o óleo de krill pode ser utilizado como um aditivo numa emulsão óleo de peixe enriquecido em ómega 3-em-água parentérica de nutrição. 0 óleo de krill pode ser utilizado em conjunção com as composições e/ou métodos revelados no Pedido Internacional N° PCT/US2010/000723 de 11 de Março de 2010; Pedido U.S. N° 12/382, 196 de 11 de Março de 2009; e/ou Pedido U.S. N° 12/923,257 de 10 de Setembro de 2010. O óleo de krill pode ser sujeito a vários passos de processamento, e os passos de processamento específicos empregues podem depender de, por exemplo, as caracte-rísticas pretendidas para o óleo. Por exemplo, são possíveis modificações ou passos de purificação, e podem ser desejados para optimizar a utilidade clínica desta fonte única de n3-FAs. Estas alterações, por exemplo, podem incluir deliberadas alterações nos perfis de ácido gordo do óleo de krill, tais como 1) o aumento das concentrações de n3-FAs, EPA e DHA bioativos (e. g., até 35% p/p a > 45% p/p); 2) a alteração da distribuição destes níveis de ácido gordo ómega-3 bioativo na fracção de fosfolípidos ou na fracção de triglicérido (TG) do óleo (e. g. , t PL | TG, j PL t TG, PL = TG) ; 3) maximização da probabilidade da localização de n3-FAs na posição 2 dos fosfolípidos (para optimizar a incorporação em membranas biológicas, e melhorar a estabilidade); 4) reduzir a concentração dos ácidos gordos saturados potencialmente clinicamente prejudiciais8 presentes (e. g., ácido mirístico, 14:0 e ácido palmítico, 16:0); 5) reduzir a concentração de ácidos gordos livres; 6) minimizar a presença de liso-fosfatidilcolina; 7) modificar as concentrações de asta-xantina eficazes, assim como quaisquer outras modificações farmacêuticas para tornar o óleo de krill seguro para administração intravenosa. A Tabela 2 proporciona exemplos de modificações de ácidos gordos e lípidos das composições de óleo de krill atuais1 que podem ser concebidas por aplicação apropriada de métodos físicos e químicos para formar composições especializadas de modo a conseguir certas aplicações clínicas. Os exemplos não pretendem de todo ser limitantes mas ilustrar as possibilidades que reconhecem a existência de muitas permutações e combinações possíveis. A elevada concentração de PLs em óleo de krill é única entre as fontes de óleo marinho, e a possível modificação da fonte natural pode explorar este aspeto, por exemplo, no que respeita a manipular a composição para melhorar os atributos clínicos (probabilidade de estruturar uma preponderância estereospecífica para a sinalização de n3-FAs, i. e., EPA e DHA, na posição 2 dos PLs presentes) e farmacêuticos (óleo marinho parentérico seguro e eficaz). É revelado um método de administrar parente-ricamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica óleo em água como um tensioativo alternativo à lecitina do ovo ou em combinação com lecitina do ovo para melhorar a estabilidade física da emulsão (Tabela 3). Conseguir a estabilidade física de uma emulsão injetável é definido como a manutenção de uma distribuição homogénea de goticulas submicron, e minimização da população de glóbulos de gordura de grande diâmetro (> 1 micrómetro). Durante instabilidade, a população de glóbulos de gordura de grande diâmetro cresceu (via coalescência ou fusão de goticulas de lipido submicron), aumentando o perigo (e. g., embolismo pulmonar, hipertrigliceridemia, disfunção hepática) da emulsão injetável após infusão. Os PLs podem ser utilizados para estabilizar a emulsão de lipido injetável por revestimento das goticulas de lipido submicron, conferindo deste modo uma carga electrostática em cada e prevenindo a coalescência.

Por exemplo, como mencionado, devido ao elevado conteúdo em PL do óleo de krill, e à propensão para o excesso de fosfolipidos em relação a triglicéridos numa determinada formulação que causa hipertrigliceridemia, podem existir limites de concentração à fração de óleo de krill que pode estar presente na fase óleo da emulsão parentérica utilizando as presentes composições de óleo de krill.1 Como ponto de partida, sabe-se que a proporção ideal PL:TG é 0,06, deste modo, por exemplo, numa emulsão óleo em água 20%p/v, 12 g de PL/1000 mL coincide com a proporção. Se se assumir que um tipo de óleo de krill contém aproximadamente 30% de PL, e que tem propriedades tensioativas equivalentes às dos PLs de ovo convencional, então o conteúdo total em óleo de krill numa formulação pode ser ajustada de acordo com o apresentado na Tabela 3. Deste modo, neste exemplo, para cada 1 g de óleo de krill, existe 0,3 g de PL presente, podem ser incluídos deste modo até 40 g numa emulsão injetável, assumindo que não adicionados PL adicionais, tais como fosfolípidos do ovo. Para que isto ocorra, a eficácia do óleo de krill como um tensioativo equivalente (i. e., a partir de uma perspetiva farmacêutica e de segurança) pode ser estabelecida contra o tensioativo parentérico convencional, os fosfolípidos do ovo (ver a seguir) . No caso presente, é assumido que 40 g de óleo de krill proporciona propriedades tensioativas equivalentes como 12 g de fosfolípidos do ovo.

Com esta premissa, os que se seguem são formulações possíveis que empregam o óleo de krill como parte de uma emulsão de lípido injetável (Pedido Internacional N° PCT/US2010/000723), como apresentado na Tabela 4 para ilustrar algumas possibilidades. Se pode ser mostrado que o óleo de krill exibia um comportamento equivalente a um tensioativo na forma de fosfolípidos do ovo, depois pode substituir o último completamente, ou alternativamente, pode ser utilizado para suplementar uma porção do emulsificante convencional. De novo, como no exemplo acima, várias combinações de tensioativo são possíveis para optimizar a estabilidade do sistema de emulsão. Vários exemplos adicionais são apresentados na Tabela 5 para exemplificar esta aplicação utilizando uma emulsão óleo em água 20% p/v (Pedido Internacional N° PCT/US2010/000723) , com 12 g/L de fosfolípidos utilizando um óleo de krill contendo PL elevado, mas estes exemplos não pretendem ser, de alguma forma, inclusivos das possíveis combinações, mas meramente ilustrar os conceitos nesta aplicação. A eficácia do óleo de krill como um tensioativo será testada contra os fosfolípidos do ovo, uma vez que se sabe que é uma mistura de PLs que proporcionam o melhor tensioativo. Obviamente, a purificação do krill para remover a fracção do triglicérido (i. e., 100% de fosfolípidos) pode ser particularmente desejável para administração intravenosa, caso em que as quantidades de óleo de krill para propósitos tensioativos podem ser iguais (em peso) aos fosfolípidos do ovo. Pode também ser reconhecido que a purificação de óleo de krill pode remover quantidades vestigiais, mas importantes, de tensioativos que podem alterar a actividade de tensioativo da mesma maneira que a lecitina do ovo purificada, i. e., os emulsificantes purificados (fosfatidilcolina) mostraram-se inferiores à lecitina não purificada. Também, o peixe purificado pode também remover aparentemente indesejável, mas possivelmente essencial, de ácidos gordos encontrados em pequenas quantidades.

Presentemente, foi observada estabilidade reduzida durante testes de stresse de emulsões injetáveis contendo óleo marinho estabilizadas por fosfolípidos do ovo, em comparação com emulsões injetáveis contendo óleo de plantas como apresentado na Tabela 6. Um tensioativo PL com base em óleo marinho, tal como o óleo de krill, pode melhorar a estabilidade física de triglicéridos de cadeia muito longa tal como o EPA de 20 carbonos e DHA de 22 carbonos, reconhecendo que o comprimento da cadeia de hidrocarboneto mais longas, maior o stresse (i. e., tensão interfacial) entre as fases aquosas e do óleo da emulsão, e consequentemente maior o stresse depois do tensioativo para manter a estabilidade física.9 os PLs do óleo de krill podem unicamente exibir maior estabilidade para estes triglicéridos de cadeia muito longa com base em óleo marinho em comparação com os emulsificantes convencionais de fosfolípidos do ovo quando utilizados para triglicéridos convencionais de cadeia longa de 18 carbonos a partir de fontes de plantas tais como óleo de soja ou azeite. Deste modo, a utilização de óleo de krill como um primário ou co-tensioativo em várias emulsões parentéricas com concentração elevada de óleo de peixe-em-água podem melhorar significativamente a estabilidade física destas dispersões de triglicérido de cadeias muito longas. É revelado um método de administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica óleo em água que contém concentrações protetoras do antioxidante que ocorre naturalmente, astaxantina, contra a degradação química ou oxidação dos n3-FA insaturados presentes. Como descrito antes, a oxidação dos n3-FA polinsaturados leva à formação das espécies de oxigénio reativas que podem ser lesivas após administração intravenosa. Deste modo, uma emulsão específica de óleo rico em ómega 3 em água necessita de protecção contra degradação química. Astaxantina, encontrada em óleo de krill, pode proporcionar proteção única contra a oxidação dos ácidos gordos ómega 3 semelhante à presença de alfa-tocoferol em óleo de soja que protege contra a oxidação de ácidos gordos ómega 6. Assim, como os PLs com base marinha encontrados no óleo de krill contêm uma elevada concentração de n3-FAs que podem de forma única melhorar a estabilidade fisica da emulsão, assim pode a presença de astaxantina em óleo de krill melhorar de forma única a estabilidade quimica da emulsão óleo em água. Como os aspectos ilustrativos do óleo de krill como um tensioativo primário, ou co-tensioativo com fosfolipidos do ovo, pode ser que a astaxantina possa ser o antioxidante primário, ou co-antioxidante com alfa-tocoferol. É revelado um método para administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como um veiculo de fármaco farmacêutico para auxiliar solubilizar fármacos altamente lipofilicos em concentrações suficientes de modo a tornar-se uma forma de dosagem injetável terapeuticamente praticável. Os fármacos insolúveis em água, tais como propofol, diazepam, e clevidipina, são só alguns exemplos de fármacos correntes que podem beneficiar de niveis elevados de PL contendo óleo de krill. 0 nivel de PL a aplicar numa determinada formulação variará com o fármaco, e pode de facto ser preparada para um fármaco ou pro-fármaco especifico, conforme o caso.

Num outro aspeto ilustrativo da invenção o fármaco é seleccionado a partir do grupo consistindo em anfotericina, quinolona, agente antineoplásico, amiodarona, diurético da ansa, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, indometacina, cetorolac e uma combinação destes.

Num outro aspeto ilustrativo da invenção o fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em a) Antibióticos, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em aminoglicósidos, anfotericina, cloranfenicol, cetoconazole, macrólidos, quinolonas e tetraciclinas, b) Agentes Antineoplásico, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em agentes alquilantes antimetabólitos, e complexos antimitóticos de coordenação com platina, c) Agentes Anti-Parkinson, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em levodopa, pramipexole, ropinirole, rotigotina e bromocriptina, d) Agentes Cardiovasculares, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em adenosina, amiodarona, inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE) e flecainida, e) Diuréticos, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em diuréticos da ansa, diuréticos poupadores de potássio e trazidas, f) Agentes Imunossupressores, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato e Tacrolimus, g) Psicotrópicos, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em haloperidol, inibidores da monoamina oxidase, fenotiazina, inibidores da incorporação de serotonina e tioxantina, h) Fármacos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (NSAIDs), preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo em acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, indo-metacina e cetorolac; e i) Sais Farmacêuticos aceitáveis e derivados dos fármacos a) ah). É revelado um método para administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica óleo em água como um veiculo de fármaco farmacêutico para auxiliar a solubilizar fármacos altamente lipofilicos em concentrações suficientes na fase óleo, em conjunto com um sal solúvel em água do referido fármaco na fase aquosa, de modo a ser uma forma de dosagem injetável terapeuticamente praticável. Neste aspeto, o fármaco pode existir como um ácido ou base livre, mas pode também estar presente na mesma forma de dosagem como um sal solúvel em água. Por exemplo, o fármaco cetorolac é altamente insolúvel em água como o ácido livre, mas também existe como o sal trometamina solúvel em água e como tal um produto comercial existe presentemente numa injeção aquosa a 30 mg/mL. O fármaco podem ser melhor tolerado (e. g., risco reduzido de tromboflebite de veia periférica) se uma porção do fármaco é dividido entre as fases aquosa e não aquosa da emulsão. Por exemplo, numa emulsão óleo em água convencional, a fase óleo é a fase interna, ou dispersa, em que o ácido livre residirá, e a fase externa, ou aquosa, irá conter o correspondente sal solúvel em água. Quanto reside em cada fase dependerá da localização mais desejável com os efeitos colaterais minimos. Presentemente, existem casos em que se pretende que o fármaco lipofilico fique na fase dispersa, mas alguma forma livre do fármaco em baixas concentrações fica de forma evitável na fase aquosa, em que causou flebite. Por exemplo, propofol dispersou numa fonte de triglicérido de cadeia longa (LCT), tal como emulsão óleo de soja-em-água tem uma taxa de flebite superior à de um produto semelhante, mas em que a fase lipido é agora uma mistura 1:1 de triglicéridos de cadeia longa e cadeia média (MCTs).10 A melhoria nos sintomas de flebite na última formulação parece estar relacionada com uma concentração aquosa reduzida de propofol, presumivelmente devida à incorporação melhorada do fármaco livre em ambas as frações de lípido, minimizando a concentração de propofol na fase aquosa. Deste modo, o aspeto ilustrativo aqui descrito é a única e deliberada utilização de uma ou ambas as fases da emulsão para consequir a forma de dosaqem óptima que pode de modo seguro e eficazmente distribuir o ingrediente farmacêutico ativo (Pedido U.S. N° 12/923,257). É revelado um método para administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como um veiculo de fármaco terapêutico proporcionando ácidos gordos n3 para mitigar os efeitos adversos do fármaco nos órgãos vitais (cérebro, coração, pulmões, figado e rim) envolvendo inflamação, stresse oxidativo, modulação imunitária e/ou eventos isquémicos. A utilização de óleo de krill isolado ou em combinação com triglicéridos de óleo de peixe pode ser incluida numa forma de dosagem parentérico para fármacos conhecidos por causarem danos nos órgãos vitais cujo mecanismo de lesão envolve inflamação, stresse oxidativo, isquemia e/ou disfunção imunitária como previamente descrito no Pedido U. S. N° 12/923,257.

De acordo com outro aspeto ilustrativo, é proporcionada uma composição da invenção, compreendendo administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como um tratamento mais seguro para endotoxicose durante sépsis grave. A endotoxina, e mais especificamente o lipopolissacárido (LPS), está presente na membrana mais externa das paredes celulares bacterianas, e é capaz de estimular uma profunda resposta inflamatória sistémica em doentes com infeções na corrente sanguínea. Como o corpo responde à presença de microorganismos na corrente sanguínea via respostas imunitárias normais, e. g., fagocitose, a parede da célula bacteriana é clivada e o componente Lípido A da parede celular externa permanecente é libertado na circulação sistémica, estimulando a resposta imunitária e provoca inflamação sistémica através de vários mediadores endógenos envolvendo citoguinas, e. g., interleuguina-1 (IL-1), fator de necrose de tumor (TNF), eicosanóides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), catecolaminas e hormonas. No doente infetado, o LPS pode produzir "síndroma de resposta inflamatória sistémica", ou SIRS, gue é caracterizada por desregulações na temperatura corporal, contagens de glóbulos brancos, homeostasia de glucose, coagulação, e funções dos órgãos vitais (cérebro, coração, pulmões, fígado e rins). Num estudo clássico com doentes registado de SIRS, a taxa de mortalidade rate subiu de 7% para causas não infecciosas para tão elevado como 46% a partir de causas infeciosas.11 Tratamento para sépsis grave ou choque séptico foi dirigido para neutralizar os efeitos de endotoxina com anticorpos ou com agentes que se ligam à endotoxina na corrente sanguínea, tornando-a inativa com lipoproteínas ou fosfolípidos. Até à data, estas abordagens não foram eficazes e foram associadas com questões significativas de segurança. É revelado um método para administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição compreendendo um fosfolípido obtido a partir de krill (Euphausiacea) numa emulsão óleo em água, em que após administração o referido fosfolípido liga-se com uma endotoxina.

Como descrito anteriormente, os PLs mostraram conferir uma vantagem significativa em animais, mas estes falharam por último em ensaios clínicos. 0 agente fosfolípido utilizado nestes ensaios continha 92,5% de fosfatidilcolina de soja e 7,5% de triglicéridos de soja.6 Como as concentrações de PL no óleo de krill estão presentes em quantidades até 60%p/p, com fosfatidilcolina como um constituinte fosfatídeo principal, o óleo de krill pode ser uma alternativa eficaz às tentativas anteriores de tratar a endotoxicose utilizando formulações de concentração superior de PL derivado de fontes vegetais. Por exemplo, aproximadamente 50% do perfil de ácido gordo de triglicéridos de óleo de soja consistem em ácido linoleico (18:2n6) pro-inflamatório de ácido gordo ómega 6 (n6-FA), que pode adversamente acentuar a resposta inflamatória durante a SIRS e sépsis. Além disso, as emulsões de gordura intravenosa estabilizada por fosfatídeos com base em soja foram associados com graves efeitos adversos em animais de laboratório, em que os fosfolípidos do ovo mostraram não ter estes efeitos.12 Dos seis animais que receberam estas emulsões, 2 morreram em 48 horas após o início da infusão, e os restantes quatro desenvolveram "hiperpirexia significativa" após infusão, em conjunto com uma redução aproximada de 50% na incorporação de alimento e água.12 Presentemente, os fosfolípidos do ovo são quase universalmente utilizados na maioria das emulsões de lípido injetáveis nutricionais e contendo fármaco. Em contraste, atendendo a que a composição única de óleo de krill, que contém os n3-FAs menos anti-inflamatórios, contém uma baixa concentração de PL, e podem ser estabilizados com PLs do ovo isolados, PLs de óleo de krill isolados, ou uma combinação dos dois, a utilização de óleo de krill podem evitar problemas clínicos anteriores. Estas alterações podem produzir um tratamento opcional mais seguro e mais eficaz para terapia com endotoxina em doentes com doença aguda com sépsis.

Um outro aspeto da invenção compreende administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como um antídoto para ligar fármacos altamente lipofílicos que podem causar toxicidade sistémica.13 As emulsões de lípido foram utilizadas no tratamento de toxicidade proveniente de fármacos lipofílicos, tais como local anestésicos (e. g., bupivicaína), antidepressivos tricíclicos (e. g., amitriptilina) e agentes cardiovasculares incluindo bloqueadores de canal de cálcio (e. g., verapamil) e antiarrítmicos (e. g., amiodarona), e no envenenamento por organofosfatos de insecticidas, etc. Presumivelmente, o veículo da emulsão de lípido sequestra o fármaco da corrente sanguínea, reduzindo deste modo a manifestação tóxica causada pelo fármaco livre na circulação. Infelizmente, existem limites à taxa de distribuição e volume de emulsões injetáveis convencionais com base em triglicéridos de cadeia longa que podem ser administrados com segurança. Normalmente, uma emulsão óleo de soja-em-água é mais vulgarmente utilizada, mas contém quantidades elevadas de n6-FAs pro-inflamatório (i. e., ácido linoleico). Quando administrada por administração intravenosa rápida, estas podem produzir anormalidades de difusão de gás pulmonar agudas, e clinicamente significativas,5 que podem ser particularmente indesejáveis no doente inconsciente com overdose de fármaco, especialmente na ausência de ventilação mecânica. Além disso, a capacidade metabólica máxima do corpo humano para eliminar triglicéridos de cadeias longas é aproximadamente 0,11 g/kg/hora,5 e deste modo, podem ocorrer complicações para os outros órgãos vitais (e. g., fígado), assim como distúrbios de coagulação da síndrome de sobrecarga de gordura. Num teste de segurança de volume de infusão de lípido em animais de laboratório, doses de 20% de emulsão óleo de soja-em-água variando de 20 a 80 mL/kg foram administradas durante 30 minutos, com doses letais a ocorrer a 60 e 80 mL/kg, mas todas as doses foram muito mais elevadas do que as utilizadas no esquema clínico como um antídoto, de aproximadamente 5 mL/kg.14 Mesmo nesta baixa dose humana, a normal utilização destas emulsões injetáveis como terapia de antídoto excede claramente a capacidade metabólica em humanos numa infusão de 30 minutos (i. e., por > 1 log superior). A utilização de uma emulsão injetável contendo apenas óleo de krill especialmente concebida, ou óleo de krill possivelmente em combinação com uma pequena quantidade de triglicéridos, pode ser um antídoto seguro e mais eficaz para toxicidades de fármaco lipofílico. Isto é porque os PLs são provavelmente responsáveis pela ligação e inactivação de fármacos lipofílicos que causam toxicidade, assim como os mesmos PLs são componentes para a neutralização da sequela adversa de endotoxina. Assim, a distribuição de infusões de PL seguras, assim como eficazes é mais desejável e as emulsões injetáveis de óleo de krill podem ser excepcionalmente benéficas neste aspeto.

Um outro aspeto da presente invenção é revelado que compreende administrar parentericamente a uma pessoa uma composição compreendendo um fosfolípido obtido a partir de krill (Euphausiacea) numa emulsão óleo em água, em que após administração o referido fosfolípido se liga com um fármaco altamente lipofílico. É revelado um método para administrar parentericamente uma composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa uma composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como uma fonte de n3-FAs para evitar deficiência em ácidos gordos essenciais (EFAD). Por exemplo, para evitar EFAD em humanos, pelo menos 1% das calorias podem vir da dieta tipicamente como ácido linoleico (18:2n6), e aproximadamente 0,5% de ácido alfa-linolénico (18:3n3), de modo a preencher os requisitos em ácido gordo n6- e n3-(FA) , respetivamente.15 Deste modo, por exemplo, num doente de 4 0 kg que recebeu uma dieta de 1000 kcal, em que o óleo de soja é a principal fonte de gordura (perfil de FA contendo aproximadamente 50% de ácido linoleico e aproximadamente 10% de ácido alfa-linolénico), aproximadamente 2 gramas podem preencher as necessidades de ηβ-FA, enquanto para preencher as necessidades de ηβ-FA e n3-FA, aproximadamente 5 gramas terão de ser proporcionados. Mas ao contrário das fontes de óleo vegetal comum utilizadas em emulsões de lipido injetáveis, os óleos marinhos (e. g., triglicéridos de óleo de peixe e fosfolipidos de óleo de krill) contêm aproximadamente 0,5% do perfil de FA total como o ηβ-FA essencial, ácido araquidónico (AA) , e aproximadamente 20 a 60% como os n3-FAs, EPA e DHA essenciais. Isto é um ponto importante uma vez que as fontes convencionais de óleo vegetal não contêm quantidades apreciáveis destes ácidos gordos (EFAs) essenciais, mas em vez de conter principalmente os seus precursores que necessitam de ser metabolizados enzimaticamente via vários passos de dessaturação e alongamento para formar os EFAs de 20- e 22-carbonos a partir das suas fontes de 18-carbonos. Deste modo, é necessário uma quantidade muito reduzida de ácidos gordos essenciais, uma vez que a conversão nestes produtos finais bioativos não é 100% eficiente, o que é especialmente verdade para a formação de EPA e DHA a partir de ácido alfa-linolénico (18:3n3). Além disso, uma recente revisão da experiência do Children's Hospital em Boston no tratamento de 90 crianças com doença hepática relacionada com nutrição parentérica ou PNALD, proporcionando uma emulsão de 100% de óleo de peixe como monoterapia a 1 g/kg/dia, mostrou ser "seguro e eficaz na reversão de PNALD e normalização do estado de EFAD.16 Note-se que, a emulsão injectável de óleo de peixe que foi utilizada continha entre 0,1 a 0,4% de AA (20:4n6), de modo que parece que, pelo menos no caso de crianças, uma muito pequena dose de óleo de krill pode ser utilizado para evitar EFAD, e em quantidades que não interferem com a eliminação do plasma dos triglicéridos infusionados. Mais recentemente, o mesmo grupo publicou recentemente as suas observações para um único conjunto de 10 crianças que receberam nutrição parentérica com óleo de peixe como a única fonte de calorias da gordura para uma duração média de 14 semanas sem evidência de EFAD.17 É possivel que de modo semelhante os baixos niveis de AA são suficientes em adultos, mas ainda não foi testado nesta população. Deste modo, pequenas quantidades de óleo de krill numa formulação de emulsão parentérica pode evitar EFAD. No entanto, a composição de óleo de krill pode ser modificado para conter quantidades mais elevadas de AA ao conceber a composição com esta indicação. A presente invenção é uma composição farmacêutica parentericamente aplicável, compreendendo uma emulsão óleo em água compreendendo um fosfolipido obtido a partir de um crustáceo marinho.

Preferencialmente, o crustáceo marinho é krill (Euphausiacea).

De acordo com outro aspeto da invenção a composição pode ainda compreender um fármaco. Os fármacos adequados são descritos em conjunção com o método da invenção e são descritos em mais detalhe daqui em diante. 0 fosfolipido obtido a partir de um crustáceo marinho está preferencialmente presente numa quantidade eficaz para solubilizar o fármaco. Verificou-se que os fosfolipidos obtidos a partir de krill são agentes de solubilização altamente eficazes para fármacos lipofílicos. Acima de tudo, os fosfolipidos são excelentes emulsi-ficantes para emulsões óleo em água, em particular emulsões óleo de peixe em água.

As composições da invenção são também adequadas para utilização no tratamento de endotoxicose durante a sépsis.

Verificou-se que os fosfolipidos (fosfolipidos obtidos a partir de krill, em particular de óleo de krill) têm uma superfície ativa especifica, sequestrando, e/ou propriedades de ligação que inclui: a) Estabilização de longo prazo e/ou mais eficiente de triglicéridos de cadeia muito longa (EPA 20- carbonos e DHA 22-carbonos) vs. os ácidos gordos tipicos de 18-carbonos tais como ácido alfalinolénico, como encontrado nas convencionais emulsões parentéricas óleo em água. b) Terapia aguda salva vidas para sequestrar e neutralizar os efeitos adversos de lipopolissacáridos derivados dos fragmentos da parede celular das bactérias na corrente sanguínea de doentes criticamente doentes que sofrem de sépsis e da sindrome da resposta inflamatória sistémica. c) Terapia aguda salva vidas para ligar e neutralizar a toxicidade de sobredoses de fármaco altamente lipofilico quando os convencionais antídotos são menos eficazes.

Além disso, a composição da invenção é adequada para mitigar efeitos adversos do fármaco para órgãos vitais envolvendo inflamação, stresse oxidativo, modulação imunitária e/ou eventos isquémicos.

De acordo com um outro aspeto da invenção a composição é adequada para utilização no tratamento de uma pessoa tendo niveis tóxicos no sangue de fármacos altamente lipofilicos .

Numa forma de realização preferida a composição compreende o fosfolipido obtido a partir de krill numa quantidade que varia de 0,05 g/L a 100 g/L, preferencialmente 0,1 a 50 g/L, mais preferencialmente 0,5 a 30 g/L, especialmente 5 to 20 g/L, com base na composição farmacêutica total.

Como mencionado anteriormente os fosfolipidos obtidos a partir de krill são únicos uma vez que estes compreendem unidades de ácido gordo ómega 3. Num aspeto preferido da invenção os fosfolipidos contendo ácido gordo ómega-3 contêm DHA numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 20pt.-%, com base no peso total do conteúdo em ácido gordo dos fosfolipidos.

Além disso, os fosfolipidos contendo ácido gordo ómega-3 podem conter EPA numa quantidade de cerca de 20 a cerca de 40pt.-%, com base no peso total do conteúdo em ácido gordo dos fosfolipidos.

Numa forma de realização preferida da composição da invenção a proporção em peso de óleo para água na emulsão óleo-e-água é desde cerca de 1:99 a cerca de 30:70, preferencialmente 10:90 a 20:80.

Numa outra forma de realização preferida a composição é uma emulsão óleo em água compreendendo: a) fosfolipido obtido a partir de krill, preferencialmente numa quantidade que varia de 1 a 100 g/1000 mL, mais preferencialmente 5 a 50 g/1000 mL, especialmente 6 a 20 g/1000 mL,

b) óleo de peixe, preferencialmente um componente de ácido gordo ómega 3, preferencialmente numa quantidade de 50 a 250g/1000 mL, mais preferencialmente 100 a 200 g/1000 mL c) água, d) opcionalmente triglicéridos de cadeia média, preferencialmente numa quantidade que varia de 10 a 150 g/1000 mL, mais preferencialmente 20 a 100 g/1000 mL; e e) opcionalmente um antioxidante, tal como alfa tocoferol ou astaxantina, preferencialmente numa quantidade que varia de 0,05 g a 1 g/1000 mL, mais preferencialmente 0,1 a 0,5 g/1000 mL.

As quantidades referem-se quantidade total da emulsão. A menos que indicado de outro modo todos os parâmetros e valores físicos foram determinados a 25 °C.

De acordo com a forma de realização preferida a proporção em peso de óleo de peixe para MCT varia de 1:1 a 9:1.

Preferencialmente a proporção em peso de fosfolípido de krill para a quantidade total de triglicéridos é inferior a ou igual a 0,06.

Num outro aspeto a composição farmacêutica da composição para administração parentérica compreende um componente de ácido gordo ómega 3 selecionado a partir do grupo consistindo em triglicéridos de ácido gordo ómega 3 e/ou éster de ácido gordo ómega 3, tal como éster etilico de ácido gordo ómega 3.

Verificou-se que vantajosamente a composição e um fármaco são simultaneamente administrados. Consequentemente, num aspeto preferido a emulsão compreendendo o fosfolipido obtido a partir de krill e um fármaco são administrados simultaneamente. Administrando simultaneamente o fármaco e a emulsão verificou-se que os efeitos colaterais tóxicos do fármaco podem ser reduzidos, em particular se o óleo de peixe ou óleo de peixe enriquecido em ácido gordo ómega 3 está presente na emulsão. Num outro aspeto da invenção a emulsão compreendendo o fosfolipido obtido a partir de krill e o fármaco são adequados para utilização no tratamento ou profilaxia de efeitos colaterais tóxicos (tais como nefrotoxicidade) do referido fármaco.

Um outro aspeto é a composição da invenção para utilização na mitigação dos efeitos de toxicidade do referido fármaco e em que os efeitos da toxicidade são preferencialmente selecionados a partir do grupo selecionado a partir de stresse oxidativo, inflamação, resposta imunitária adversa, isquemia e lesões em órgãos vitais tais como rim, cérebro, coração, figado e pulmão, mais preferencialmente efeitos adversos do fármaco selecionado a partir do grupo consistindo em stresse oxidativo, inflamação, estimulação imunitária, isquemia de pelo menos um órgão vital, e uma combinação destes.

Preferencialmente a composição compreende triglicéridos de ácido gordo ómega 3 e triglicéridos de cadeia média (MCT).

Preferencialmente a emulsão compreende 5 a 69 % em peso MCT, preferencialmente 10 a 60% em peso ou 10 a 50% em peso, com base na quantidade total do componente óleo na emulsão.

Além disso, é preferida uma emulsão compreendendo um componente óleo e um componente água, compreendendo o componente óleo triglicéridos de óleo de peixe numa quantidade de cerca de 60% a cerca de 90% com base no peso do componente óleo; em que os triglicéridos de óleo de peixe compreendem ácidos gordos ómega-3 numa quantidade de pelo menos 60%, com base no peso total dos ácidos gordos dos triglicéridos de óleo de peixe; em que os triglicéridos de óleo de peixe compreendem uma quantidade total de EPA e DHA de pelo menos 45%, com base no peso total dos ácidos gordos dos triglicéridos de óleo de peixe; e, pelo menos um triglicérido de cadeia média, em que uma quantidade total do pelo menos um triglicérido de cadeia média é desde cerca de 10% a cerca de 40% com base no peso do componente óleo.

Preferencialmente, o componente de ácido gordo ómega 3 compreende ácido eicosapentanóico numa quantidade de 30% em peso ou superior, ácido docosa-hexanóico numa quantidade de 30% em peso ou superior, e ácido docosapentanóico numa quantidade de cerca de 10% ou menos, com base no peso do conteúdo total em ácido gordo ómega-3. A composição farmacêutica é preferencialmente adequada para utilização no tratamento por administração parentérica diária do referido ácido gordo ómega 3 numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 300 mg/kg.

No caso de uma composição compreender um fármaco, o referido fármaco é normalmente um material que danifica um órgão vital quando o material não é simultaneamente administrado com o, pelo menos um, ácido gordo ómega 3. O fármaco pode estar presente numa quantidade de cerca de 0, 005% a cerca de 1,5%, com base no peso da composição.

Em geral a composição é adequada para utilização no tratamento por administração parentérica diária do referido fármaco numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal.

De acordo com uma forma de realização especifica a composição compreende uma emulsão óleo em água compreendendo triglicéridos de ácido gordo ómega 3 e triglicéridos de cadeia média e um fármaco selecionado a partir de cetorolac e gentamicina. Verificou-se que a referida composição seja particularmente adequada para utilização na mitigação da nefrotoxicidade de um fármaco selecionado a partir de cetorolac e gentamicina. 0 fármaco é preferencialmente um Fármaco Anti-Inflamatório Não Esteróide selecionado a partir do grupo consistindo em acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, indome-tacina, cetorolac assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e seus derivados para utilização no tratamento ou profilaxia da dor ou inchaço ou vermelhidão ou febre ou inflamação, especialmente para utilização no tratamento ou profilaxia dor pós-operatória aguda grave.

Em outro aspeto o fármaco é cetorolac ou um sal farmacêutico aceitável de cetorolac, tal como cetorolac trometamina, e a composição é adequada para utilização no tratamento ou profilaxia da dor ou inchaço ou vermelhidão ou inflamação, especialmente para utilização no tratamento de dor pós-operatória aguda grave.

Em particular a composição é para utilização no tratamento por administração parentérica diária de cetorolac trometamina numa dose única superior a 60 mg, preferencialmente mais do que 75 mg; e em múltiplas doses de mais do que 120 mg/dia, preferencialmente mais do que 150 mg/dia.

Num outro aspeto o fármaco é acetaminofeno e a composição é para utilização no tratamento ou profilaxia da dor e/ou febre. Neste aspeto a composição é adequada para utilização no tratamento de doentes que pesam h 50kq através de administração parentérica diária de acetaminof eno numa dose única de mais de 1000 mg, preferencialmente mais de 1250 mg; e em doses múltiplas de mais de 4000 mg/dia, preferencialmente mais de 5000 mg/dia.

Numa forma de realização especifica a composição é para utilização no tratamento de doentes que pesam menos de 50 kg por administração parentérica diária de acetamino-feno numa dose única de mais de 15 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais de 18,75 mg/kg; e em doses múltiplas de mais de 75 mg/kg/dia, preferencialmente mais de 93,75 mg/kg/dia.

Num outro aspeto o fármaco é indometacina ou um sal farmacêutico aceitável de indometacina para utilização no tratamento para fechar hemodinamicamente o significativo dueto arterioso patente em bebés prematuros que pesam entre 500 g e 1750 g, preferencialmente quando o normal procedimento médico é ineficaz. Em particular a referida composição é para utilização no tratamento de bebés prematuros que pesam entre 500 g a 1750 g por administração parentérica de três vias intravenosas em intervalos de 12 a 24 horas com a primeira dose com mais de 0,2 mg/kg, preferencialmente mais de 0,25 mg/kg e uma dose total até mais de entre 0,4 mg/kg e 0,7 mg/kg, preferencialmente mais de entre 0,5 mg/kg e 0,875 mg/kg.

Num outro aspeto o fármaco é um antibiótico aminoglicósido selecionado a partir do grupo consistindo em amicacina, gentamicina, tobramicina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento e profilaxia de infeções.

Num outro aspeto o fármaco é amicacina ou um sal farmacêutico aceitável de amicacina, tais como sulfato de amicacina, para utilização no tratamento e profilaxia de infeções, especialmente infeções com bactérias Gram negativas resistentes a multi-fármacos tais como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens e Providencia stuartii ou para utilização no tratamento ou profilaxia de infeções micobacterianas não tuberculares e tuberculose.

Preferencialmente a composição da invenção é para utilização no tratamento por administração parentérica diária de sulfato de amicacina em doses superiores a 15 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais de 20,25 mg/kg de peso corporal.

Num outro aspeto o fármaco é Gentamicina ou um sal farmacêutico aceitável de gentamicina, tal como sulfato de gentamicina, para utilização no tratamento ou profilaxia de infeções, especialmente infecção sistémica e infecção do trato urinário, infecções com perigo de vida, infecções peitorais, bacteremia, septicemia, várias infecções neonatais, mais especialmente infeções por Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococci, Enterobacter spp., Citrobacter spp. e Providencia spp.

Preferencialmente a composição é para utilização no tratamento por administração parentérica diária de sulfato de gentamicina numa dose única de mais de 160 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais de 224 mg/kg de peso corporal; e em doses múltiplas de mais de 5 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente mais de 7 mg/kg de peso corporal/dia.

Num outro aspeto o fármaco é Tobramicina ou um sal farmaceuticamente aceitável de Tobramicina para utilização no tratamento de infeções, especialmente infeções do sistema nervoso central incluindo meningite, septicemia, e sépsis neonatal ou infeções gastrointestinais incluindo peritonite ou infeções do tracto urinário tais como pielonefrite e cistite ou infeções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia, broncopneumonia e bronquite aguda ou pele, osso e infeções de tecidos moles incluindo queimaduras.

Preferencialmente, a composição é para utilização no tratamento por administração parentérica diária de tobramicina numa dose única superiores a 5 mg/kg de peso corporal, preferencialmente mais de 6.75 mg/kg de peso corporal; e em doses múltiplas de mais de 20 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente mais de 27 mg/kg de peso corporal/dia.

Num outro aspeto o fármaco é amiodarona ou um sal farmacêutico aceitável de amiodarona, tal como cloridrato de amiodarona, para utilização no tratamento ou profilaxia de arritmia cardíaca ou síndroma de Wolff-Parkinson-White, especialmente taquiarritmias selecionadas a partir do grupo consistindo em taquicardias supraventriculares, taquicar-dias nodais, taquicardias ventriculares, palpitação atrial, fibrilação atrial e fibrilação ventricular.

Preferencialmente, a composição é para utilização no tratamento através de administração parentérica diária de cloridrato de amiodarona numa dose, durante as primeiras 24 horas, de mais de 1000 mg, preferencialmente mais de 1250 mg; e mais de 720 mg como infusão de manutenção por mais de 24 horas, preferencialmente mais de 900 mg por mais de 24 horas.

Num outro aspeto o fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em agentes antineoplásicos para utilização na redução da toxicidade aos órgãos vitais.

Num outro aspeto o fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em agentes antineoplásicas para utilização na melhoria da toxicidade contra células de tumor.

Num outro aspeto o fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em agentes antineoplásicos para utilização na redução simultânea da toxicidade do fármaco e melhoria da sua toxicidade contra células de tumor, preferencialmente para utilização no tratamento de cancro.

Além disso, o fosfolipido de krill pode ser utilizado isolado ou em conjunto com outros fosfolipidos, tais como fosfolipido do ovo como emulsif icante para uma emulsão de óleo parentericamente aplicável em água. Resultados especialmente bons podem ser conseguidos utilizando o fosfolipido de krill como tensioativo ou emulsificante para emulsões óleo de peixe em água, especialmente para emulsões de óleo de peixe enriquecido em ácido gordo ómega 3 em água. Surpreendentemente as emulsões que são emulsifiçadas pelo fosfolipido de krill são fisicamente mais estáveis do que as emulsões com quantidades comparáveis de fosfolipidos do ovo.

Deste modo, uma outra forma de realização da presente invenção é a utilização de um fosfolipido de krill como um emulsif icante para uma emulsão óleo em água, em particular uma emulsão de óleo de peixe em água.

Como acima mencionado o fosfolipido de krill ou a composição da invenção pode ser utilizada para ligar ou neutralizar a toxicidade de fármacos, em particular em situações críticas em que o fármaco foi sobredoseado. Deste modo, uma outra forma de realização da invenção é um fosfolípido de krill ou a composição da invenção para utilização na ligação ou neutralização da toxicidade de fármaco sobredoseado ou para utilização na mitigação de efeitos adversos do fármaco ou para utilização como um antídoto para fármacos sobredoseados.

Além disso, os fosfolípidos de krill podem ser utilizados no tratamento de endotoxicose, em particular em sépsis.

Deste modo, uma forma de realização da invenção é um fosfolípido de krill ou a composição da invenção para utilização no tratamento de endotoxicose em sépsis. É revelado um método para administrar parentericamente a composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa a composição compreendendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como uma fonte de lípidos diária calórica em conjunção com outros óleos presentes como presentado na Tabela 1. É possível que o óleo de krill possa ser adicionado às emulsões normais injectáveis de óleo em água como uma fonte calórica diária. Devido à limitação que será provavelmente imposto devido ao seu elevado conteúdo em PL, as composições normais de óleo de krill1 não serão uma fonte de gordura principal, mas em vez complementar a outros óleos presentes quando a gordura é utilizada para preencher os requisitos calóricos. Presentemente, existe um grande número de emulsões de óleo mistos (e. g., óleos soja-MCT, óleos soja-oliva, soja-MCT-óleos de peixe, soja MCT-oliva-óleos de peixe), em que o óleo de krill pode ser adicionado em pequenas quantidades como um meio para conseguir uma única mistura de óleo modificado. Alternativamente, as modificações químicas de óleo de krill podem permitir maior utilidade como fonte calórica diária. É revelado um método para administrar parentericamente a composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa a composição contendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como uma fonte específica de ácidos gordos ómega-3 ou n3, EPA e DHA. Em alguns doentes, por exemplo, os que necessitam de suporte de nutrição parentérica de longo prazo, a provisão crónica de uma quantidade modesta de EPA e DHA nos regimes de suporte de nutrição existente pode influenciar favoravelmente o desenvolvimento de outra forma inevitável de doença hepática de estádio terminal durante longos períodos de tempo. Alternativamente, as modificações químicas de óleo de krill podem permitir uma maior utilidade como uma fonte de n3-FAs. É revelado um método para administrar parentericamente a composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa a composição compreendendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como uma fonte de n3-FAs para preencher os requisitos de ácidos gordos essenciais, e/ou uma fonte calórica diária de lípidos em conjunção com outros óleos presentes, e/ou uma fonte específica de ácidos gordos ómega-3 ou n3, EPA e DHA, e/ou como um tensioativo alternativo à lecitina do ovo ou em combinação com lecitina do ovo para melhorar a estabilidade física da emulsão. Alternativamente, as modificações químicas do óleo de krill podem permitir uma maior utilidade para responder a estas múltiplas utilizações. É revelado um método para administrar parentericamente a composição, compreendendo o método administrar parentericamente a uma pessoa a composição compreendendo óleo de krill numa emulsão parentérica de óleo em água como uma fonte de n3-FAs alternativa e economicamente viável em vez das fontes convencionais derivadas de peixe. Ou seja, como as populações de peixe diminuem, as populações de krill permanecem abundantes, e deste modo podem tornar-se a principal fonte de ácidos gordos ómega-3, e consequentemente permitir deste modo a substituição dos stocks de peixe. Deste modo, a purificação e separação química dos n3-FAs e re-esterificação, por exemplo, serão possíveis moléculas de ésteres etílicos, fosfolípidos e/ou triglicéridos a partir de um única fonte de óleo marinho para múltiplas formas de dosagem.

Como já aqui descrito, emulsões ilustrativas podem ter várias composições e características finais dependendo da aplicação específica da emulsão (composição). Numa forma de realização ilustrativa, a emulsão pode estar de acordo com as ações específicas apresentadas na United States Pharmacopoeia (USP) Capítulo <729> entitulada "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (United States Pharmacopoeia, 2012), sendo o seu conteúdo aqui incorporado por referência. Os dois limites de tamanho de glóbulo ilustrativos incluem: 1) tamanho de gotícula médio medido por intensidade que é inferior a 500 nm obtido por espalhamento dinâmico de luz a 25°C; e 2) percentagem de gordura medida pelo volume superior a cinco micrómetros ou PFAT5 que é inferior a 0,05% obtido por extinção de luz empregando métodos de sensibilidade ótica a partículas únicas. A emulsão pode ter características físicas e químicas adequadas tais como tamanho da gotícula, e pH, isenta de ácidos gordos, etc, como descrito na monografia USP entitulada "Lipid Injectable Emulsions" (United States Pharmacopoeia, 2012). Por exemplo, a emulsão pode possuir características físicas que facilitam a sua utilização em aplicações de administração parentérica. Numa forma de realização ilustrativa, uma emulsão pode ter um tamanho de gotícula médio, por exemplo, inferior a 500 nm, ou inferior a 350 nm, ou inferior a 250 nm, ou inferior a 240 nm ou de 150 a 350 nm, tais como 200 a 320 ou 210 a 250 ou 230 a 240 nm. Numa forma de realização ilustrativa, uma emulsão pode ter um valor PFAT5 inferior a 0,05%. A única combinação de ácidos gordos ómega-3, como os ligados a fosfolípidos em concentrações selecionadas, apresenta uma nova oportunidade para construir formas de dosagem parentérica seguras para as utilizações médicas e farmacêuticas especificas não obteníveis com óleos convencionais contendo ácidos gordos ómega-3 como triglicéridos e/ou ésteres de etilo.

Tabela 1. Exemplos de Emulsão contendo 20% de óleo de Krill-em-Água

Tabela 2. Exemplos de Composições de Óleo de Krill Modificadas %p/p

Tabela 3. Exemplos de óleo de Krill como um Tensioativo ou Co-Tensioativo, 30% PL

Tabela 4. Exemplos de óleo de Krill (30% PL) como uma emulsão óleo em água

*Assume: óleo de Krill = 30% PL (12 g/L de PL do ovo = 40 g/L de PL de krill), EPA+DHA mínimo = 20%; **Óleo de peixe: preenche os requisitos da Monografia 1352 da Pharm Eur, EPA+DHA mínimo = 45%

Tabela 5. Exemplos de óleo de Krill (50% PL) como uma emulsão óleo em ácrua

*Assume: Óleo de krill= 50% PL (12 g/L de PL do ovo = 24 g/L de PL de krill), EPA+DHA mínimo = 20%; **Óleo de peixe: preenche os requisitos da Monografia 1352 da Pharm Eur, EPA+DHA mínimo = 45%

Tabela 6. Estabilidade de Emulsões Injetáveis de Lípido de Várias Composições de Óleo em Condições de Stresse

Composições farmacêuticas ilustrativas da invenção compreendendo as emulsões 1 a 3 apresentadas nas Tabelas 7 a 9

Tabela 7: Emulsão 1

Tabela 9: Emulsão 3

Exemplos de Potenciais Fármacos que podem ser administrados separadamente ou simultaneamente com as composições farmacêuticas aplicáveis parentericamente da invenção, em particular as composições reflectidas nas Tabelas 7 a 9. 1. Antibióticos a. aminoglicósidos b. anfotericina c. cloranfenicol d. cetoconazole e. macrólidos f. quinolonas g. tetraciclinas 2. Agentes Antineoplásicos a. agentes alquilantes b. antimetabólitos c. complexos de coordenação de platina antimitóticos 3. Agentes Anti-Parkinson a. levodopa b. pramipexole c. ropinirole d. rotigotina e. bromocriptina 4. Agentes Cardiovasculares a. adenosina b. amiodarona c. inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) d. flecainida 5. Diuréticos a. diuréticos em ansa b. diuréticos poupadores de potássio c. tiazidas 6. Agentes Imunossupressores a. Azatioprina b. Ciclosporina c. Micofenolato d. Tacrolimus 7. Fármacos Anti-Inflamatórios Não Esteróides (NSAIDs) a. acetaminofeno b. aspirina c. ibuprofeno d. indometacina e. cetorolac 8. Psicotrópicos a. haloperidol b. inibidores da monoamina oxidase c. fenotiazinas d. inibidores de incorporação de serotonina e. tioxantina

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Lisboa, 11 de Outubro de 2017

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica parentericamente aplicável, compreendendo uma emulsão óleo em água compreendendo um fosfolipido obtido a partir de um crustáceo marinho para utilização no tratamento de endotoxicose durante sépsis ou para utilização no tratamento de uma pessoa com niveis tóxicos no sangue de fármacos altamente lipofilicos.

2. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o crustáceo marinho é krill (Euphausiacea).

3. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a composição compreende o fosfolipido obtido a partir de krill numa quantidade que varia de 0,05 g/L a 100 g/L, preferencialmente 0,1 a 50 g/L, mais preferencialmente 0,5 a 30 g/L, especialmente 5 a 20 g/L, com base na composição farmacêutica total.

4. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que os fosfolipidos contendo ácido gordo ómega-3 contém DHA numa quantidade de cerca de 10 a cerca de 20% em peso, com base no peso total do conteúdo em ácido gordo dos fosfolipidos.

5. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que os fosfolipidos contendo ácido gordo ómega-3 contêm EPA numa quantidade de cerca de 20 a cerca de 40% em peso, com base no peso total do conteúdo em ácido gordo dos fosfolipidos.

6. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que a proporção em peso de óleo para água na emulsão óleo-e-água está desde cerca de 1:99 a cerca de 20:80.

7. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que a composição é uma emulsão de óleo em água compreendendo: a) fosfolipido obtido a partir de krill, b) óleo de peixe, preferencialmente um altamente enriquecido com um componente de ácido gordo ómega 3, contendo pelo menos 45% em peso de EPA e DHA c) água, d) opcionalmente triglicéridos de cadeia média e e) opcionalmente um antioxidante

8. Composição farmacêutica para composição de administração parentérica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 compreendendo a) um componente de ácido gordo ómega 3 selecionado a partir do grupo consistindo em triglicéridos de ácido gordo ómega 3 e/ou éster de ácido gordo ómega 3, tais como éster etilico de ácido gordo ómega 3.

9. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, em que a composição compreende triglicéridos de ácido gordo ómega 3 e triglicéridos de cadeia média (MCT).

10. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a emulsão compreende 10 a 69% em peso MCT, com base na quantidade total do componente óleo na emulsão.

11. Composição farmacêutica para utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, em que a emulsão compreende um componente óleo e um componente água, compreendendo o componente óleo, triglicéridos de óleo de peixe numa quantidade de cerca de 60% a cerca de 90% com base no peso do componente óleo; em que os triglicéridos de óleo de peixe compreendem ácidos gordos ómega-3 numa quantidade de pelo menos 60%, com base no peso total dos ácidos gordos dos triglicéridos de óleo de peixe; em que os triglicéridos de óleo de peixe compreendem uma quantidade total de EPA e DHA de pelo menos 45%, com base no peso total dos ácidos gordos dos triglicéridos de óleo de peixe; e, pelo menos um triglicérido de cadeia média, em que a quantidade total do pelo menos um triglicérido de cadeia média é desde cerca de 10% a cerca de 40% com base no peso do componente óleo.

12. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o componente de ácido gordo ómega 3 compreende ácido eicosapentanóico numa quantidade de 30% ou superior, ácido docosa-hexanóico numa quantidade de 30% ou menos, e ácido docosapentanóico numa quantidade de cerca de 40% ou menos, com base no peso do conteúdo em ácido gordo ómega-3 total.

13. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 7 para utilização no tratamento por administração parentérica diária do referido ácido gordo ómega 3 numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 300 mg/kg.

14. Composição farmacêutica para utilização em uma ou mais reivindicações 1 a 13, em que o óleo de krill está presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 20%, com base no peso total da composição.

15. Fosfolípidos de krill para utilização no tratamento de endotoxicose em sépsis. Lisboa, 11 de Outubro de 2017 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. Não faz parte do documento de patente europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, erros ou omissões não podem ser excluídos e a EPO se isenta de toda a responsabilidade a este respeito. Documentos de patente citados na descrição • US12382196B • US2010000723W • US38219609A • US92325710A • US923257A • W02008027403A Literatura não patentes citada na descrição • Omega-3 Sàuren-TriglycerideMonograph 1352, German Pharmacopeia, Kommentar zur Ph. Eur. 5.0, 22 Lfg., 2005, 1-4 • DRISCOLL DFLING PRBISTRIAN BR.Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses.Int J Pharm, 2009, vol. 379, 1125-30 • WINTHER BHOEM NBERGE KREUBSAET L.EIucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba.Lipids, 2010, vol. 45, 25-36 • Lipid emulsions in parenteral nutritionDRISCOLL DFADOLPH MBISTRIAN BR.Parenteral NutritionW. B. Saunders Company2001000035-59 • GORDON BRPARKER TSLEVINE DM et al.Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers.J Infect Dis, 2005, vol. 191, 1515-1522 • DELLENGER PTOMAYKO JFANGUS DC et al.Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gram-negative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-finding clinical trial.Crit Care Med, 2009, vol. 37, 29-38 • LEE JSPINNAMANENI SKEO SJ et al.Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolitesJ Appl Phsyiol, 2006, vol. 100, 1467-74 • DRISCOLL DFNEHNE JPETERSS H et al.The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations.Int J Pharm, 2002, vol. 240, 1-10 • LARSEN BBEERHALTER UBIEDLER A et al.Less pain on injection by a new formulation of propofol? A comparison with propofol LCTAnaesthesist, 2001, vol. 50, 842-45 • RANGEL-FAUSTO MSPITTET DCOSTIGAN M et al.The natural history of systemic inflammatory response syndrome (SIRS): A prospective study.JAMA, 1995, vol. 273, 117-23 • JONES LDCASTLEBERRY MWCANHAM JEKING NW.Toxicity testing of fat emulsions for intravenous administration.Am J Clin Nutr, 1965, vol.

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