CN101321477A - 脂肪酸盐及其制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

公开了脂肪酸(例如水产动物油)盐的制备方法，并涉及由该所公开方法制备的盐。还公开了所公开盐的使用方法。

Description

脂肪酸盐及其制备和使用方法

相关申请的互相参引

本申请要求2005年10月7日提交的美国临时专利申请60/724,644和2006年2月22日提交的美国临时专利申请60/775,644的优先权，以上两项临时专利申请以引用的方式全文纳入本说明书。

技术领域

公开的内容涉及脂肪酸(例如水产动物油(marine oil))的盐的制备方法，还涉及由所公开方法制得的盐。还公开了所公开盐的使用方法。

背景技术

ω-3脂肪酸对于日常的生活和工作是很重要的。例如，公认ω-3脂肪酸如顺-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)和顺-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)在降低血清甘油三酯方面具有有益的效果。已知这些化合物还有其它的在心脏保护方面的有益效果，例如预防心律失常、稳定动脉粥样斑块、减少血小板凝集和降低血压。参见例如Dyrberg等人的Omega-3 Fatty Acids：Prevention and Treatment of VascularDisease.Kristensen等人编辑，Bi & Gi Publ.，Verona-Springer-Verlag，伦敦，第217-26页，1995；O’Keefe和Harris，Am.J.Cardiology 2000，85：1239-41；Radack等人，“The effectsof low doses of omega-3 fatty acid supplementation on bloodpressure in hypertensive subjects：a randomized controlledtrial.”Arch.Intern.Med.1991，151：1173-80；Harris，“Extendingthe cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids.”CurrAtheroscler Rep 2005，7：375-80；Holub，“Clinical nutrition：4omega-3 fatty acids in cardiovascular care.”CMAJ 2002，166(5)：608-15。甚至，美国心脏病协会(American Heart Association)也报道了ω-3脂肪酸能降低患心血管疾病和心脏病的风险。ω-3脂肪酸的其它有益效果包括预防和/或治疗炎症和神经退行性疾病，还包括改善认知发育。参见例如Sugano和Michihiro，“Balanced intake ofpolyunsaturated fatty acids for health benefits.”J.Oleo Sci.2001，50(5)：305-11。

脂肪酸EPA和DHA可在人体中由α-亚麻酸(18:3)合成；但是，由该前体分子进行转化的转化率是有限的(Muskiet等人，“Isdocosahexaenoic acid(DHA)essential ？Lessons from DHA statusregulation，our ancient diet，epidemiology and randomizedcontrolled trials.”J.Nutr.2004，134(1)：183-6)。因此，体内的EPA和DHA主要源自饮食(例如油质鱼(oilyfish))。已知富含鱼油的饮食对于心脏病、癌症、关节炎、过敏和其它慢性病具有多种有益效果。流行病学临床试验已表明，以鱼或鱼油增补剂的形式增加ω-3脂肪酸的饮食摄入量可以降低各种与心血管疾病有关的风险因素。参见例如美国心脏病协会，科学陈述，“Fish Consumption，Fish oil，Omega-3Fatty Acids and Cardiovascular Disease，”2002年11月；Appel等人，“Does supplementation of diet with‘fish oil’reduce bloodpressure？A meta-analysis of controlled clinical trials.”Arch.Intern.Med.1993，153(12)：1429-1438；GISSI-PrevenzioneInvestigators.“Dietary supplementation with omega-3polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardialinfarction：results of the GISSI-Prevenzione trial.”Lancet 1999，354：447-55。

尽管有力的证据证明ω-3脂肪酸如EPA和DHA在预防心血管疾病方面具有有益效果；但与可提供有益效果的所推荐每日摄入量0.65克相比，北美人所述脂肪酸的平均每日消耗量估计为0.1到0.2克(Webb，“Alternative sources of omega-3 fatty acids.”Natural FoodsMerchandiser 2005，XXVI(8)：40-4)。由于改变人们的膳食结构是困难的，而且很多人不喜欢吃鱼，所以具有EPA和DHA的膳食增补剂是解决该问题的重要途径。不幸的是，很多ω-3脂肪酸的增补剂易氧化，而且在气味和口感上可能有异味。此外，对膳食增补方案的顺应需要有规律的进行，这点常常缺失。

鉴于ω-3脂肪酸在健康方面的有益效果，本领域需要的是能提供ω-3脂肪酸益处又稳定而且对于消费者而言更美味称心的组合物。本说明书中公开的主题满足了这些和其它需求。

发明内容

按照本说明书中具体及宽泛描述的所公开的物质、化合物、组合物、制品和方法的目的，所公开的主题一方面涉及组合物和该组合物的制备与使用方法。另一方面，所公开的主题涉及制备脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)盐的方法。再一方面，所公开的主题涉及以本说明书中所公开的方法制得的组合物。另外，还公开了所公开组合物的使用方法。

其它优点将在随后的说明书中部分阐明，并且部分由说明书明显看出，或者可通过下述方面的实施而得知。下述优点将通过所附权利要求中具体指出的元素和组合实现及获得。应当理解，前述的一般说明和下面的具体说明仅是示例性的和解释性的而不是限制性的。

附图说明

将附图纳入本说明书并构成本说明书的一部分，其示例说明以下所述的几个方面。

图1是显示如实施例8中所述用两种ω-3脂肪酸制剂增补后血清中ω-3脂肪酸浓度的图表。

图2是显示如在实施例8中所述用两种ω-3脂肪酸制剂增补后红细胞(RBC)中ω-3脂肪酸浓度的图表。

图3是显示如在实施例8中所述用两种ω-3脂肪酸制剂增补后粪便样本中EPA和DHA的浓度的图表。

具体实施方式

本说明书所述的物质、化合物、组合物和方法可通过参照下列对所公开主题的具体方面的详细描述和其中所包含的实施例以及参照附图而更易于理解。

在公开和描述本发明的物质、化合物、组合物和方法之前，应当理解下面所述方面不限于具体的合成方法或具体的试剂，因为这些当然可以变化。还应理解其中所用术语仅为描述具体方面的目的，并不意欲进行限制。

此外，本说明书通篇中引用多篇出版物。为更充分地描述所公开主题的所属领域的现状，这些出版物的公开内容全文以引用的方式纳入本申请。基于所引参考文献的句子中所论述的包含在参考文献中的内容，所公开的参考文献也逐一而明确地以引用的方式纳入本申请。

一般定义

在本说明书及随后的权利要求中，将提到多个术语，这些术语被定义为具有以下含义：

在本申请的说明书和权利要求通篇之中，词语“包括”和该词的其它形式——例如“包含”和“含有”——的意思是包括但不限于，而且并不意欲排除例如其它添加剂、组成部分、整数或步骤。

在本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式的“一”、“一个”和“一种”包括复数的指代对象，除非上下文中另有明确指出。因而，例如提到“一种化合物”包括两种或多种该类化合物的混合物，提到“一种酸”包括两种或多种该类酸的混合物，提到“一种盐”包括两种或多种该类盐的混合物，等等。

“任选的”或“任选地”的意思是紧接着描述的事件或情况可发生或可不发生，而且该描述包括该事件或情况发生的情形及其不发生的情形。

范围在本文中可表达为从“约”一个具体的数值，和/或到“约”另一个具体的数值。表达这样一种范围时，另一个方面包括从该一个具体数值和/或到该另一个具体数值。类似地，当在数值前使用“约”将数值表达为近似值时，应当理解为该具体数值构成另一个方面。还应进一步理解，每个范围的端值，不管是与另一端值相关，还是与另一端值不相关，其都是有意义的。还应理解，本文中有很多数值被公开；并且每个数值除该值本身外，也以“约”该具体数值的形式而被公开。例如，如果数值“10”被公开，那么“约10”也被公开。还应理解，当一个数值被公开为“小于或等于”该数值时，则“大于或等于该数值”和数值间可能的范围也被公开，正如本领域技术人员所恰当地理解的。例如，如果数值“10”被公开，则“小于或等于10”以及“大于或等于10”也被公开。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同的形式给出；这些数据代表终点、起点和这些数据点的任意组合的范围。例如，如果一个具体的数据点“10”和一个具体的数据点“15”被公开，则应当理解为，大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15，以及10和15之间的范围也都视为被公开。还应理解两个具体单元之间的每个单元也被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。

在说明书及最后的权利要求书中，提及组合物中一个具体组分的重量份数时，表示的是重量份数所表述的组合物中该组分与任何其它组分的重量关系。因此，在一种含有2重量份的组成部分X和5重量份的组成部分Y的化合物中，X和Y以重量比2∶5存在；并且不管该化合物中是否含有其它组成部分，X和Y均以该比例存在。

一种组分的重量百分数(重量％)，除非有相反的明确表述，是以含有该组分的制剂或组合物的总重量计。

“治疗”是指将本文中所公开的组合物(和/或含有该组合物的增补剂、制剂、装置、饲料或食品)施予受试者或样本，以消除或减少受试者或样本的疾病或病症(例如糖尿病或心血管疾病)；稳定或延缓受试者或样本的疾病或病症的发展；或减少受试者或样本的疾病或病症的症状和/或复发的频率或严重度。

“预防”是指尽量减小受试者未来染上疾病或病症的可能性，或延缓受试者的疾病或病症的发展。例如，本文中所公开的组合物可被施予以尽量减小或延缓受试者未来患糖尿病的可能性。对于属于有患各种疾病和病症——如心血管病——遗传素因的家族的受试者，本文中所公开的组合物可在疾病发病之前被给用或诊断时立即被给用，从而降低该受试者未来患该具体疾病或病症的可能性，和/或延缓该疾病或病症的发生，相对于该组合物(和/或含有该组合物的增补剂、制剂、装置、饲料或食品)未被给用的情况下其本应发病的时间而言。

现将对所公开的物质、化合物、组合物、制品和方法的具体方面进行详细描述，其实例在所附实施例和附图中示例说明。

物质和组合物

本发明公开了可用于、可结合用于、可用于制备或得自所公开方法和组合物的物质、化合物、组合物及组分。本发明公开这些物质和其它物质，还应理解：在公开这些物质的组合、子集、相互作用及群组等时，尽管关于这些化合物的每种不同的个体和集体的组合和排列可能并未明确地公开，但每种都在此被特别地考虑和描述。例如，如果公开一种化合物并论述了可对该化合物的多个组成部分或残基进行的多种改变，那么每种可能的组合和排列都被具体考虑，除非明确相反指出。因此，如果公开了一类组分A、B和C及一类组分D、E和F、以及一个组合成分实例A-D，那么即使没有每个单独引述，每个也单独及共同得以考虑。因此，在该实例中，组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F中的每一个都得到具体地考虑，并且应被认为随A、B和C；D、E和F；以及示例性组合A-D的公开而公开。同样地，这些组合的任意子集或组合也被具体考虑并公开。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子群也被具体考虑并应认为随A、B和C；D、E和F；以及示例性组合A-D的公开而公开。该概念适用于本公开内容的所有方面，包括但不限于制备和使用所公开组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多个可实施的附加的步骤，应理解：这些附加步骤中的每一步都可与所公开方法的任何具体方面或其组合进行实施，而且每个这样的组合都被具体考虑并应认为被公开。

一方面，本发明公开了含脂肪酸盐的组合物，所述脂肪酸例如ω-3脂肪酸。如本发明所公开，所述这些盐可以是钙盐、镁盐、钠盐、钾盐或锌盐，包括它们的混合物。本文中所用的术语“盐”指酰氧基RCOO-及其缔合的抗衡离子(例如Ca、Mg、Na、K或Zn)。术语“盐”不意欲暗示酰氧基与抗衡离子间的任何具体的化学计量关系，所述关系可随以下因素——如水合的量、抗衡离子的类型、抗衡离子的化合价(valance)和大小、其它化合物的存在等因素——变化而变化。此外，本文称盐或组合物“衍生”自脂肪酸。该说法的意思是所公开的盐或组合物直接或间接地由含脂肪酸或其残基的组合物、或者纯脂肪酸或残基制备。这些方法在本文中被公开；并且包括例如脂肪酸或脂肪酸酯转化为其相应的盐的情形，或者一种脂肪酸盐转化为另一种脂肪酸盐的情形。

本文公开的具体组合物是含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐的组合物。在另一个实施例中，本文公开了含有至少一种ω-3脂肪酸镁盐的组合物。此外，本文还公开了含有至少一种ω-3脂肪酸钠盐的组合物。在另一个实施例中，本文公开了含有至少一种ω-3脂肪酸钾盐的组合物。还公开了含有至少一种ω-3脂肪酸锌盐的组合物。

本文也公开了这些盐的所有组合。例如，本文公开了含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐和至少一种ω-3脂肪酸镁盐、含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐和至少一种ω-3脂肪酸钠盐、含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐和至少一种ω-3脂肪酸钾盐、含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐和至少一种ω-3脂肪酸锌盐、含有至少一种ω-3脂肪酸镁盐和至少一种ω-3脂肪酸钠盐、含有至少一种ω-3脂肪酸镁盐和至少一种ω-3脂肪酸钾盐、含有至少一种ω-3脂肪酸镁盐和至少一种ω-3脂肪酸锌盐、含有至少一种ω-3脂肪酸钠盐和至少一种ω-3脂肪酸钾盐、含有至少一种ω-3脂肪酸钠盐和至少一种ω-3脂肪酸锌盐、或含有至少一种ω-3脂肪酸钾盐和至少一种ω-3脂肪酸锌盐的组合物。

还公开了含有3、4、5或更多种不同的ω-3脂肪酸盐的组合物。例如，本文公开了包含至少两种选自下列的盐的组合物：ω-3脂肪酸的钙盐、ω-3脂肪酸的镁盐、ω-3脂肪酸的钠盐、ω-3脂肪酸的钾盐和ω-3脂肪酸的锌盐。

所公开的组合物也可包含不同量的ω-3脂肪酸残基。本文所用术语“残基”是指，特定的化学物质在一个具体反应方案中或随后的制剂或化学产品中所得到的产物部分；无论该部分实际上是否由所述特定化学物质获得。例如，“ω-3脂肪酸残基”是指ω-3脂肪酸参与一个具体反应时得到的部分(例如，该残基可为脂肪酰基RCO-或酰氧基RCOO-，其中R是ω-3脂肪酸的烃链)。在这种情况下，该ω-3脂肪酸残基“衍生”自该ω-3脂肪酸。应理解的是，该部分可通过与一种不同于特定ω-3脂肪酸的物质的反应——例如通过与ω-3脂肪酰氯、酸酯或酸酐的反应——获得。因此，当称一种组合物具有一种具体的脂肪酸残基时，该残基可具有式RCO₂X，其中R为烃链且X可为氢(即，该残基是游离的、质子化的脂肪酸)、烷基(例如，该残基是脂肪酸酯或甘油三酯)或阳离子(即，该残基是脂肪酸盐)。

在很多实例中，本文所公开的组合物衍生或制备自水产动物油。本文所用的水产动物油是指从海洋生物中分离出的油，其含有多种脂肪酸。通过本文所公开的方法，一种或多种所述的脂肪酸可转化为其相应的盐。合适水产动物油的实例可以是从鱼，软体动物如鱿鱼、乌贼和/或章鱼，甲壳纲动物如磷虾，以及海洋哺乳动物如海豹和鲸中分离出的油。合适水产动物油的其他具体实例包括，但不限于，大西洋鱼油、太平洋鱼油、地中海鱼油、轻度压榨鱼油、经碱处理的鱼油、经热处理的鱼油、轻质和重质棕鱼油、金枪鱼油、鲣油、黑鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭鱼油、鳕鱼肝油、鲱鱼油、沙丁鱼油、沙瑙鱼油、凤尾鱼油、毛鳞鱼油、大西洋鳕鱼油、大西洋青鱼油、大西洋鲭鱼油、大西洋鲱鱼油、鲑鱼油、鲨鱼油、鱿鱼油、章鱼油、磷虾油、海豹油、鲸鱼油等，还包括它们的混合物和结合物(combination)。任何水产动物油及水产动物油的结合物都可用于所公开的方法以制备所公开的组合物。

在其它实例中，所公开的组合物可含有从蔬菜和植物、动物和食用油中分离出的脂肪酸的盐。在一个具体实例中，所公开的组合物可分离自微生物油。合适油的其它实例包括来自本文所公开来源的酯化油。另外的实例还包括来自本文所公开来源的原油、半精制(也称碱精制)油和精制油。此外，所公开的组合物和方法可使用含有再酯化的甘油三酯的油。此外，可以使用所述油的任何结合物。

ω-3脂肪酸

所公开的组合物可以含有一种或多种ω-3脂肪酸盐。ω-3脂肪酸是含有端基CH₃-CH₂-CH＝CH-的不饱和脂肪酸。可存在于所公开组合物中的ω-3脂肪酸的具体实例包括，但不限于，亚麻酸(18:3ω3)、十八碳四烯酸(18:4ω3)、二十碳五烯酸(20:5ω3)(EPA)、二十二碳六烯酸(22:6ω3)(DHA)、二十二碳五烯酸(22:6ω3)(DPA)，还包括它们的残基、盐、衍生物和混合物。

在本文所公开的很多实例中，ω-3脂肪酸的盐可衍生自下式的ω-3脂肪酸残基：

其中R¹是C₃-C₄₀烷基或包含至少一个双键的C₃-C₄₀烯基，R²是H或烷基。本文所用术语“烷烃”或“烷基”为饱和烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等)。本文所用术语“烯烃”或“烯基”是含有至少一个碳-碳双键的烃基。不对称结构如(AB)C＝C(CD)意欲包括E和Z异构体(顺式和反式)。这可被推定于本文的存在有不对称烯烃的结构式中，或者其可由键符号C＝C明确地表示出来。在另一个实例中，R¹可为C₅-C₃₈、C₆-C₃₆、C₈-C₃₄、C₁₀-C₃₂、C₁₂-C₃₀、C₁₄-C₂₈、C₁₆-C₂₆或C₁₈-C₂₄烯基。在又一个实例中，烯基R¹可具有2至6、3至6、4至6或5至6个双键。此外，烯基R¹可具有1、2、3、4、5或6个双键，其中如果合适所述任何值都可构成上端点或下端点。

在一些实例中，所公开的组合物可含有至少约10、20、30、45、60或75％的一种或多种ω-3脂肪酸残基，以组合物的重量计。在另外的其它实例中，组合物可含有约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％的一种或多种ω-3脂肪酸残基，以组合物的重量计，其中如果合适所述的任何值都可构成上端点或下端点。在另外的实例中，该组合物可含有约10至约100、约20至约75、约30至约60、约10至约60、约20至约45、约30至约100、约45至约75、约60至约75、约45至约60或约30至45的一种或多种ω-3脂肪酸残基，以组合物的重量计。

在一些其它的实例中，所公开的组合物可含有小于约10重量％的共轭亚油酸。

钙、镁、钠、钾和/或锌的含量

所公开的组合物可含有不同量的钙、镁、钠、钾和/或锌。例如，所公开的组合物可含有约1重量％至约15重量％的钙、镁、钠、钾、锌或它们的结合。在其它实例中，所公开的组合物可含有以下量的钙、镁、钠、钾、锌或它们的结合：约15至约1、约14至约1、约13至约1、约12至约1、约11至约1、约10至约1、约9至约1、约8至约1、约7至约1、约6至约1、约5至约1、约4至约1、约3至约1、约2至约1、约15至约2、约14至约2、约13至约2、约12至约2、约11至约2、约10至约2、约9至约2、约8至约2、约7至约2、约6至约2、约5至约2、约4至约2、约3至约2、约15至约3、约14至约3、约13至约3、约12至约3、约11至约3、约10至约3、约9至约3、约8至约3、约7至约3、约6至约3、约5至约3、约4至约3、约15至约4、约14至约4、约13至约4、约12至约4、约11至约4、约10至约4、约9至约4、约8至约4、约7至约4、约6至约4、约5至约4、约15至约5、约14至约5、约13至约5、约12至约5、约11至约5、约10至约5、约9至约5、约8至约5、约7至约5、约6至约5、约15至约6、约14至约6、约13至约6、约12至约6、约11至约6、约10至约6、约9至约6、约8至约6、约7至约6、约15至约7、约14至约7、约13至约7、约12至约7、约11至约7、约10至约7、约9至约7、约8至约7、约15至约8、约14至约8、约13至约8、约12至约8、约11至约8、约10至约8、约9至约8、约15至约9、约14至约9、约13至约9、约12至约9、约11至约9、约10至约9、约15至约10、约14至约10、约13至约10、约12至约10、约11至约10、约15至约11、约14至约11、约13至约11、约12至约11、约15至约12、约14至约12、约13至约12、约15至约13、约14至约13、或约15至约14重量％。

在其它具体实例中，当组合物含有钙盐时，钙含量可为约6.0％至约7.5％(例如6.7％)；当组合物含有镁盐时，镁含量可为约4.0％至约5.0％(例如4.4％)；当组合物含有钾盐时，钾含量可为约11.0％至约13.0％(例如11.9％)；当组合物含有钠盐时，钠含量可为约6.0％至约7.5％(例如6.5％)；当组合物含有锌盐时，锌含量可为约11.0％至约13.0％(例如11.7％)。

其它脂肪酸

如上所述，任何油都可用于所公开的组合物和方法。这些油可含有除ω-3脂肪酸之外的其它脂肪酸。例如，本文所公开的、衍生自这些油的组合物也可包含衍生自所述其它脂肪酸的盐。还考虑到：虽然具体的脂肪酸可能不存在于衍生具体组合物的原油中，但这样一种脂肪酸、其衍生的残基或盐可在任何时刻(例如在进行本文所公开的方法之前、其间或之后)被添加到组合物中。

在一些实例中，可存在于所公开组合物中的脂肪酸、其衍生的残基及盐可包含至少8个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个碳原子。在一些其它实例中，脂肪酸、其衍生的残基或盐可含有约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45个碳原子，其中如果合适所述任何值都可构成上端点或下端点。在另外的其它实例中，脂肪酸、其衍生的残基及盐可包含具有一定范围数目碳原子的脂肪酸和盐的混合物。例如，该脂肪酸、其衍生的残基和盐可包括约8至约40、约10至约38、约12至约36、约14至约34、约16至约32、约18至约30或约20至约28个碳原子。

可存在于所公开组合物中的脂肪酸、其衍生的残基及盐可以是饱和的、不饱和的，或饱和和不饱和的脂肪酸或盐的混合物。“饱和”的意思是分子或残基不含碳-碳双键或叁键。“不饱和”的意思是分子或残基含有至少一个碳-碳双键或叁键。所公开的组合物也可被处理以得到脂肪酸的特定混合物(例如，只有饱和的脂肪酸、只有不饱和的脂肪酸、饱和和不饱和的脂肪酸两者的混合物，或者特定链长或链长范围的脂肪酸的混合物)。

饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐

可存在于所公开组合物中的饱和脂肪酸——包括其衍生的残基及盐——的实例包括，但不限于，饱和脂肪酸癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、花生酸(arachidic acid)(C20)、山嵛酸(C22)、二十四烷酸(C24)、蜡酸(C26)、褐煤酸(C28)和蜂花酸(C30)，还包括它们的带支链的和被取代的衍生物。

考虑到本文所公开的很多实例中，饱和脂肪酸的量可较低，例如为少于约5、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5或1.0重量％。

不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐

可存在于所公开组合物中的不饱和脂肪酸——包括其衍生的残基及其盐——的实例含有至少一个不饱和键(即碳-碳双键或叁键)。在一个实例中，不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐可包含至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个碳-碳双键、叁键或它们的任意组合。在另一个实例中，不饱和脂肪酸、其衍生的残基或盐可包含1、2、3、4、5、6、7或8个不饱和键，其中如果合适所述任何值都可构成上端点或下端点。

单烯酸、其衍生的残基及盐

一方面，不饱和脂肪酸、其衍生的残基或盐可包含一个碳-碳双键(即单烯酸或残基)。可存在于所公开组合物中的该不饱和脂肪酸、残基和盐的实例包括，但不限于，下表1的内容。

表1：单烯、其衍生的残基和盐的实例

多烯酸、其衍生的残基及盐(亚甲基隔断)

在其它实例中，不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐可包含至少两个不饱和键(例如多烯酸或盐)。在一些实例中，不饱和脂肪酸、残基和盐可包含至少一对亚甲基隔断的不饱和键。“亚甲基隔断的不饱和键”是指通过至少一个亚甲基(即CH₂)将一个碳-碳双键或叁键与另一个碳-碳双键或叁键分隔开。包含至少一对亚甲基隔断的不饱和键的不饱和脂肪酸、残基和盐的具体实例包括，但不限于，n-1族衍生自9，12，15-16:3；n-2族衍生自9，12，15-17:3，15:3，17:3，17:4，20:4；n-3族衍生自9，12，15-18:3，15:2，15:3，15:4，16:3，16:4，18:3(α-亚麻酸)，18:4，18:5，20:2，20:3，20:4，20:5(EPA)，21:5，22:3，22:5(DPA)，22:6(DHA)，24:3，24:4，24:5，24:6，26:5，26:6，28:7，30:5；n-4族衍生自9，12-16:2，16:2，16:3，18:2，18:3；n-5族衍生自9，12-17:2，15:2，17:2，17:3，19:2，19:4，20:3，20:4，21:4，21:5；n-6族衍生自9，12-18:2，15:2，16:2，18:2(亚油酸)，18:3(γ-亚麻酸)；20:2，20:3，20:4(花生四烯酸)，22:2，22:3，22:4(肾上腺酸)，22:5，24:2，24:4，25:2，26:2，30:4；n-7族衍生自9-16:1，15:2，16:2，17:2，18:2，19:2；n-8族衍生自9-17:1，15:2，16:2，17:2，18:2，19:2；n-9族衍生自9-18:1，17:2，18:2，20:2，20:3，22:3，22:4；n-11族19:2以及n-12族20:2。

在以上段落中(及全文中)，化合物通过以下方法标识：首先提及的是“n-x族”，其中x是脂肪酸中第一个双键开始的位置。编号方法始于脂肪酸的末端，其中例如将末端CH₃基团标为1位。据此，n-3族应为如上所述的ω-3脂肪酸。下一个数字标识的是脂肪酸中碳原子的总数。第三个数字，即冒号后的数字，代表脂肪酸中双键的总数。如此，例如，在n-1族中，16:3是指具有3个双键的16碳长链脂肪酸，每个双键都由亚甲基分隔，其中第一个双键始于1位，即脂肪酸的末端。在另一个实例中，在n-6族中，18:3是指具有3个始于6位(即从脂肪酸末端起的第六个碳)并由亚甲基分隔的双键的18碳长链脂肪酸，等等。

一些其它的实例是含有至少一对由一个以上亚甲基隔断的不饱和键的脂肪酸、其衍生的残基及盐。这些酸、残基和盐的适当的实例包括但不限于下表2的内容。

表2：具有由几个亚甲基单元隔断的双键的多烯酸、其衍生的残基及盐的实例

多烯酸、其衍生的残基及盐(共轭的)

可存在于所公开的组合物中的不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐的其它实例为含有至少一个共轭不饱和键的所述物质。“共轭不饱和键”是指至少一对碳-碳双键和/或三键相互连接，它们之间没有亚甲基(CH₂)(例如-CH＝CH-CH＝CH-)。含有共轭不饱和键的不饱和脂肪酸的具体实例包括，但不限于，下表3的内容。

表3：其轭多烯酸、其衍生的残基及盐的实例

示例性的不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐

可存在于所公开的组合物中的不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐的一些具体实例包括，但不限于，亚油酸、亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜂蜜酸(mead acid)、十八碳四烯酸(stearidonic acid)、α-桐酸、桐酸、皮诺敛酸(pinolenic acid)、二十二碳二烯酸(docosadienicacid)、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸(octadecatrienoic acid)、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸或它们的任意组合。一方面，不饱和脂肪酸、残基或盐可衍生于二十碳五烯酸20:5ω3(EPA)、二十二碳六烯酸22:6ω3(DHA)、二十二碳五烯酸22:5ω3(DPA)及它们的任意组合。

可存在于所公开的组合物中的不饱和脂肪酸、其衍生的残基及盐的其它实例包括，但不限于，丙二烯酸和炔酸，例如C14:2，4，5；C18:5，6(十八碳-5，6-二烯酸(laballenic))；5，6，16(lamenallenic)；C18:6a(tarinic)；9a；9a，11t(西门木炔酸)；9a，11a；9a，11a，13c(bolekic)；9a，11a，13a，15e，8a，10t(pyrulic)9c，12a(还阳参油酸)；9c，12a，14c(去氢还阳参油酸)；

6a，9c，12c；6a，9c，12c，15c，8a，11c，14c和相应的Δ17e衍生物、8-OH衍生物和Δ17e，8-OH衍生物。支链酸——特别是异酸(iso-acid)和反异酸、多甲基支链酸、植醇基酸(例如植烷酸、降植烷酸)、呋喃型酸——也是可存在于所公开的组合物中的合适脂肪酸，包括其衍生的残基及盐。其它脂肪酸、其衍生的残基及盐还包括，但不限于，环状酸，例如环丙烷脂肪酸、环丙烯酸(例如乳杆菌酸)、sterulic、锦葵酸、sterculynic、2-羟基苹婆酸、环戊烯甲酸、alepramic、环戊烯戊酸、环戊烯庚酸、环戊烯壬酸、副大风子酸、晁模酸、hormelic、manaoic、大风子烯酸、oncobic、环戊烯酸和环己基烷酸。醇酸——特别是紫铆醇酸、蓖麻油酸、异蓖酸、densipolic、lesquerolic和auriolic——也都是可存在于所公开的组合物中的合适的脂肪酸。环氧酸——特别是环氧化的C18:1和C18:2、与呋喃型酸——是可存在于所公开的组合物中的脂肪酸、其衍生的残基及盐的另外的实例。

DHA/EPA的量

如上所述，所公开的组合物中很多可含有ω-3脂肪酸EPA和DHA的残基。所述每个残基(例如以盐的形式如钙、镁、钠、钾、或锌盐，或者以酯的形式如甲酯、乙酯或甘油三酯，或者以游离酸的形式)可以每克组合物约0到约700毫克的量存在于所公开的组合物中。在其它实例中，DHA和/或EPA的残基可各自以每克组合物约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690或700毫克的量存在，其中如果合适所述任何数值都可构成上端点或下端点。

在另外其它的实例中，DHA和/或EPA的残基可各自以以下量存在于所公开的组合物中：每克组合物约50至约700、约100至约700、约150至约700、约200至约700、约250至约700、约300至约700、约350至约700、约400至约700、约450至约700、约500至约700、约550至约700、约600至约700、约650至约700、约0至约650、约50至约650、约100至约650、约150至约650、约200至约650、约250至约650、约300至约650、约350至约650、约400至约650、约450至约650、约500至约650、约550至约650、约600至约650、约0至约600、约50至约600、约100至约600、约150至约600、约200至约600、约250至约600、约300至约600、约350至约600、约400至约600、约450至约600、约500至约600、约550至约600、约0至约550、约50至约550、约100至约550、约150至约550、约200至约550、约250至约550、约300至约550、约350至约550、约400至约550、约450至约550、约500至约550、约0至约500、约50至约500、约100至约500、约150至约500、约200至约500、约250至约500、约300至约500、约350至约500、约400至约500、约450至约500、约0至约450、约50至约450、约100至约450、约150至约450、约200至约450、约250至约450、约300至约450、约350至约450、约400至约450、约0至约400、约50至约400、约100至约400、约150至约400、约200至约400、约250至约400、约300至约400、约350至约400、约0至约350、约50至约350、约100至约350、约150至约350、约200至约350、约250至约350、约300至约350、约0至约300、约50至约300、约100至约300、约150至约300、约200至约300、约250至约300、约0至约250、约50至约250、约100至约250、约150至约250、约200至约250、约0至约200、约50至约200、约100至约200、约150至约200、约0至约150、约50至约150、约100至约150、约0至约100、约50至约100、约0至约50毫克。

可存在于所公开组合物中的EPA和DHA残基的量还可以以重量％(wt.％)的形式描述。例如，所公开的组合物可含有约0至约70重量％的EPA和/或DHA残基，以组合物的总重量计。在其它实例中，所公开的组合物可含有约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70重量％的EPA和/或DHA残基，以组合物的总重量计，其中如果合适任何所述数值都可构成上端点或下端点。

在另外其它的实例中，可存在于所公开组合物中的EPA和/或DHA残基的量可以为约5至约70、约10至约70、约15至约70、约20至约70、约25至约70、约30至约70、约35至约70、约40至约70、约45至约70、约50至约70、约55至约70、约60至约70、约65至约70、约0至约65、约5至约65、约10至约65、约15至约65、约20至约65、约25至约65、约30至约65、约35至约65、约40至约65、约45至约65、约50至约65、约55至约65、约60至约65、约0至约60、约5至约60、约10至约60、约15至约60、约20至约60、约25至约60、约30至约60、约35至约60、约40至约60、约45至约60、约50至约60、约55至约60、约0至约55、约5至约55、约10至约55、约15至约55、约20至约55、约25至约55、约30至约55、约35至约55、约40至约55、约45至约55、约50至约55、约0至约50、约5至约50、约10至约50、约15至约50、约20至约50、约25至约50、约30至约50、约35至约50、约40至约50、约45至约50、约0至约45、约5至约45、约10至约45、约15至约45、约20至约45、约25至约45、约30至约45、约35至约45、约40至约45、约0至约40、约5至约40、约10至约40、约15至约40、约20至约40、约25至约40、约30至约40、约35至约40、约0至约35、约5至约35、约10至约35、约15至约35、约20至约35、约25至约35、约30至约35、约0至约30、约5至约30、约10至约30、约15至约30、约20至约30、约25至约30、约0至约25、约5至约25、约10至约25、约15至约25、约20至约25、约0至约20、约5至约20、约10至约20、约15至约20、约0至约15、约5至约15、约10至约15、约0至约10、约5至约10、约0至约5重量％，以组合物的总重量计。在一些其它的具体实例中，可存在于所公开组合物中的EPA和/或DHA残基的量可以是约0.3、5、12、18、25或60重量％，以组合物的总重量计，其中如果合适所述任何数值都可构成上端点或下端点。

存在于所公开组合物中的EPA和DHA残基的量还可以EPA与DHA残基的重量％比的形式描述。例如，所公开组合物中EPA与DHA残基的重量％比可以是约40∶20(即约40重量％的EPA残基比约20重量％的DHA残基，以组合物的总重量计)。可存在于所公开组合物中的EPA与DHA残基的其它重量％比包括，但不限于，约18∶12、约5∶25、约60∶0.3和约0.8∶60。所公开组合物的EPA与DHA残基的其它重量％比可以是约0∶70、5∶70、10∶70、15∶70、20∶70、25∶70、30∶70、70∶30、70∶25、70∶20、70∶15、70∶10、70∶5、70∶0、0∶65、5∶65、10∶65、15∶65、20∶65、25∶65、30∶65、35∶65、65∶35、65∶30、65∶25、65∶20、65∶15、65∶10、65∶5、65∶0、0∶60、5∶60、10∶60、15∶60、20∶60、25∶60、30∶60、35∶60、40∶60、60∶40、60∶35、60∶30、60∶25、60∶20、60∶15、60∶10、60∶5、60∶0、0∶55、5∶55、10∶55、15∶55、20∶55、25∶55、30∶55、35∶55、40∶55、45∶55、55∶45、55∶40、55∶35、55∶30、55∶25、55∶20、55∶15、55∶10、55∶5、55∶0、0∶50、5∶50、10∶50、15∶50、20∶50、25∶50、30∶50、35∶50、40∶50、45∶50、50∶50、50∶45、50∶40、50∶35、50∶30、50∶25、50∶20、50∶15、50∶10、50∶5、50∶0、0∶45、5∶45、10∶45、15∶45、20∶45、25∶45、30∶45、35∶45、40∶45、45∶45、45∶40、45∶35、45∶30、45∶25、45∶20、45∶15、45∶10、45∶5、45∶0、0∶40、5∶40、10∶40、15∶40、20∶40、25∶40、30∶40、35∶40、40∶40、40∶35、40∶30、40∶25、40∶20、40∶15、40∶10、40∶5、40∶0、0∶35、5∶35、10∶35、15∶35、20∶35、25∶35、30∶35、35∶35、35∶30、35∶25、35∶20、35∶15、35∶10、35∶5、35∶0、0∶30、5∶30、10∶30、15∶30、20∶30、25∶30、30∶30、30∶25、30∶20、30∶15、30∶10、30∶5、30∶0、0∶25、5∶25、10∶25、15∶25、20∶25、25∶25、25∶20、25∶15、25∶10、25∶5、25∶0、0∶20、5∶20、10∶20、15∶20、20∶20、20∶15、20∶10、20∶5、20∶0、0∶15、5∶15、10∶15、15∶15、15∶10、15∶5、15∶0、0∶10、5∶10、10∶10、10∶5、10∶0、0∶5、5∶5或5∶0。在其它实例中，所公开组合物可含有约14至约20重量％的EPA残基和/或约10至约16重量％的DHA残基。可用于所公开组合物中的EPA与DHA的另一个比率为约290mg/g EPA比约235mg/g DHA。

反式脂肪酸

很多本文所公开组合物中，反式脂肪酸的量可以是较低的。例如，反式脂肪酸的量可为小于约40重量％的反式脂肪酸。其它范围包括，小于约35、30、25、20、15、10和5重量％的反式脂肪酸。保持所公开组合物中反式脂肪酸的含量较低，可以通过选择反式脂肪酸含量较低的原料而实现。例如，植物油如棕榈油、豆油、红花油等可含有高于约50重量％的反式脂肪酸。因此，在一个实例中，所公开的组合物并非衍生于含有高于约50、45、40、35或30重量％反式脂肪酸的油，而且所公开方法也不使用上述油。

但是，应考虑到在所公开方法中可使用反式脂肪酸含量高的油或添加反式脂肪酸，以制备可用于反刍动物的组合物。

制备方法

所公开的组合物可通过本文所公开的方法制备。例如，含有脂肪酸钙盐的组合物可以通过使用数种钙原料源制备。在一种方法中，含有天然甘油三酯形式的脂肪酸的原料组合物可由水合CaO水解。在另一种方法中，乙酯形式的脂肪酸可由水合CaO水解。在又一种方法中，水解脂肪酸的钠或钾盐可通过水合CaO作用而进行阳离子交换。

在另一种方法中，含有天然甘油三酯形式的脂肪酸的原料组合物可与水合CaCl₂或Ca(AcO)₂接触。在另一种方法中，乙酯形式的脂肪酸可与CaCl₂或Ca(AcO)₂接触。另外，水解脂肪酸的钠或钾盐可通过水合CaCl₂或Ca(AcO)₂作用而进行阳离子交换。后一种方法也可以使用其它钙盐——包括例如硝酸钙、富马酸钙、乳酸钙、柠檬酸三钙等——实现。

含有脂肪酸镁盐的组合物可通过使用数种镁原料源制备。例如，脂肪酸的钠盐或钾盐可通过水合MgCl₂或Mg(AcO)₂作用而进行阳离子交换。所述方法也可通过其它可溶镁盐——包括例如硫酸镁、亚硫酸氢镁、硝酸镁等——实现。另外，可使乙酯或甘油三酯形式的脂肪酸与如水合MgCl₂接触。

含有脂肪酸锌盐的组合物可通过使用数种锌原料源制备。例如，脂肪酸的钠盐或钾盐可通过水合ZnCl₂或Zn(AcO)₂作用而进行阳离子交换。所述方法也可以通过其它可溶锌盐——包括例如硫酸锌、亚硫酸氢锌、硝酸锌等——实现。另外，可使乙酯或甘油三酯形式的脂肪酸与如水合ZnCl₂接触。

含有脂肪酸钠盐或钾盐的组合物可分别通过使用氢氧化钠或氢氧化钾制备。例如，乙酯或甘油三酯形式的脂肪酸可以与氢氧化钠或氢氧化钾接触。

在一个具体实例中，本文公开了这样一种制备组合物的方法，所述方法包括将含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与碱土金属氯化物或乙酸盐接触。适当的碱土金属氯化物或乙酸盐的实例包括氯化钙、氯化镁和乙酸镁。使用这些试剂，所公开组合物可含有氯离子和/或乙酸根离子。

在另一种实例中，本文公开了这样一种制备组合物的方法，所述方法包括将含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与碱金属氢氧化物相接触。适当碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠或氢氧化钾。

在另一种实例中，本文公开了这样一种制备组合物的方法，所述方法包括将含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与氯化锌接触。使用这些试剂，可以使所公开的组合物含有氯离子。

在所公开的方法中，可以使用含有任何本文所公开的ω-3脂肪酸或其残基的组合物。例如，该组合物可衍生于如上所公开的微生物油或水产动物油，这些油含有ω-3脂肪酸。而且，还可使用ω-3脂肪酸的衍生物。“衍生物”是指脂肪酸的酯(例如甲酯和乙酯)、脂肪酸的盐(例如钠盐和钾盐)和甘油三酯、甘油二酯和单酸甘油酯衍生物。在某些具体实例中，用于所公开方法中的ω-3脂肪酸并非甘油酯。另外，本文所公开的任何其它脂肪酸——包括其衍生物——都可存在于组合物中。

所公开的方法可以在惰性气氛如N₂或氩气下进行。在其它实例中，所公开的任何方法都可在环境气氛中进行(例如，其中该反应不在低氧气氛下进行(例如，其中反应中氧气含量通过吹入惰性气体或真空而降低))。

混合

含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物可与碱土金属氯化物或乙酸盐、锌盐(如ZnCl₂)或者碱金属氢氧化物以本领域的任何已知方法混合。“混合”并非暗示特定的混合结果——例如将所有组分溶解至一个具体的水平、或特定组合物的生成——例如均匀混合物，虽然通过混合可以得到这样的混合物并可以溶解某些组分。可希望混合是剧烈的。混合可以手动进行或通过机械混合装置——例如，但不限于，静态混合器(static mixer)、磁搅拌器、摇动器、旋转器或旋转装置——进行。混合还可以通过将气体强制或鼓泡通过混合物或者声波处理进行。

含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与碱土金属氯化物或乙酸盐、锌盐(如ZnCl₂)或者碱金属氢氧化物的混合，可以进行至少1分钟。混合也可进行至少1、5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100分钟，其中如果合适所述任何数值都可构成上端点或下端点。

温度

含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与碱土金属氯化物或乙酸盐、锌盐(如ZnCl₂)或者碱金属氢氧化物的接触，可以在不同温度下进行；但是，通常地，该方法可在升高的温度下实施。精确的升高的温度可取决于具体的原料组合物及其用量、具体的碱土金属氯化物或乙酸盐及它们的用量、具体的压力、优选性等。所公开方法可实施的适当温度包括，但不限于，约20至约210℃、约30至约190℃、约40至约180℃、约50至约170℃、约60至约160℃、约70至约150℃、约80至约140℃、约90至约130℃或约100至约120℃。在其它实例中，组合物和碱土金属氯化物或乙酸盐可被加热至约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209或210℃，其中如果合适所述任何数值都可构成上端点或下端点。

还考虑到：可在与碱土金属氯化物或乙酸盐接触前，加热含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物。这样一种预先加热的步骤可在本文所述任意温度和温度范围下实施。

组合物的加热和/或预先加热可进行一段时间，例如至少1、10、20、30、40、50、60、70、80或90分钟。在某些实例中，加热步骤可以实施约10至约20、约20至约30、约10至约30、约30至约60、约60至约90、约10至约90或约30至约90分钟。另外，加热后，可使混合物冷却约30至约60分钟。

压力

在所公开的方法中，含有ω-3脂肪酸或其衍生物的组合物与碱土金属氯化物或乙酸盐、锌盐(如ZnCl₂)或者碱金属氢氧化物的接触，可以在降低的压力下进行。适当的压力小于或等于约1托或者小于或等于约0.1托。在其它实例中，接触步骤可在以下压力下实施：小于或等于约1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01，其中当合适时所述任何数值都可构成上端点和/或下端点。

在其它实例中，气氛中氧气的分压可大于约100托。

增补剂

同样，本文还公开了含有本文所公开组合物的营养增补剂。营养增补剂是可施予受试者或由其服用从而提供、供给或增加一种或多种营养素(例如维生素、矿物质、必需微量元素、氨基酸、肽、核酸、寡核苷酸、脂质、胆固醇、类固醇、糖类等)的任何化合物或组合物。一方面，本文公开了含有任何本文所公开组合物的营养增补剂。例如，营养增补剂可包含含有一种或多种ω-3脂肪酸的钙盐、镁盐、钠盐、钾盐和/或锌盐的组合物。

营养增补剂可含有任意量的本文所公开组合物，但通常含量确定为可供给受试者以所需剂量的油或具体脂肪酸(例如EPA和/或DHA)的量。营养增补剂中所需组合物的精确量随着受试者的不同而不同；其取决于受试者的物种、年龄、体重和总的健康状况，治疗的任何饮食不足的严重度，具体的给用模式等。因此，不可能为每种营养增补剂都确定一个精确的量。但是，适当的量可在本文所给出的教导下由本领域普通技术人员仅使用常规实验确定。

营养增补剂也可含有其它一种或多种营养素，例如维生素、其它微量元素、矿物质等。此外，营养增补剂可含有其它组分，例如防腐剂、抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。

营养增补剂一般口服而且可为适于口服的任何形式。例如，营养增补剂可一般为片剂、凝胶药丸(gel-cap)、胶囊、液体、囊剂或糖浆的形式。

营养增补剂可根据对于给定个体的推荐饮食摄入量而被设计用于人或动物。这样的考虑因素一般基于各种因素，例如上述的物种、年龄和性别；所述因素为已知的或可由本领域技术人员确定。在一个实例中，所公开的增补剂可用作动物饲料的一种组分；所述动物例如，但不限于，家畜(如猪、鸡、牛、羊、马等)和家庭宠物(如猫、狗、鸟等)。

药物制剂

同样，本文还公开了含有所述组合物的药物制剂。合适的药物制剂可以含有任何所公开的组合物与一种药物可接受载体。例如，药物制剂可以包含含有一种或多种的ω-3脂肪酸的钙盐、镁盐、钠盐、钾盐和/或锌盐的组合物和一种药物可接受载体。所公开的药物制剂可治疗性或预防性地使用。

“药物可接受”是指一种并非生物学或其它方面上不想要的物质；即该物质可被施予受试者，而不会引起任何不想要的生物效应或与其所在药物制剂中的任何其它组分以有害的方式相互作用。如本领域技术人员公知的，载体自然将被选择为使有效成分的任何降解最小并使受试者体内的任何不良副作用最小。

药物载体是本领域技术人员已知的。最典型的药物载体是用于向人体给用药物的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水和处于生理pH值的缓冲溶液。适当的载体及其制剂记载于Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA，2005中，该参考文献基于其对载体和药物制剂的教导，以引用的方式纳入本说明书。通常，适当量的药物可接受盐用于制剂中，以使该制剂等渗。药物可接受载体的实例包括，但不限于，盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。溶液的pH值可为约5至约8(例如约7至约7.5)。其它载体包括缓释制剂，如含有所公开化合物的半渗透性的固态憎水聚合物基质；该基质的形式为成型制品，例如膜、脂质体、微粒或微胶囊。对于本领域技术人员而言显而易见的是：某些载体可以是基于例如给用途径和被给用的组合物浓度而更优选的。其它化合物可根据本领域技术人员所使用的标准方法给用。

除本文所公开的化合物之外，药物制剂可包括其它载体，以及增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物制剂也可包括一种或多种其它有效成分如抗菌剂、抗炎剂、麻醉剂等。

药物制剂可根据是需要局部治疗还是全身治疗、以及待治疗的部位而以多种方式给用。给用可局部地(包括通过眼部、***、直肠、鼻内)、口服，通过吸入；或者通过肠胃外，例如通过静脉滴注、皮下、腹膜内或肌内注射的形式进行。所公开的化合物可静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或经皮给用。

肠胃外给用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇，植物油如橄榄油、水产动物油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、酒精/水溶液和乳液或悬液，还包括盐水和经过缓冲的介质。肠胃外赋形剂包括氯化钠溶液、林格葡萄糖溶液(Ringer’s dextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸化的林格溶液和固定油。静脉内赋形剂包括流体和营养素补充剂、电解质补充剂(例如基于林格葡萄糖溶液的此类物质)等。还可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。

局部给用的药物制剂可包括软膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。需要的可以是常规的药物载体，水性基质、粉末基质或油状基质，增稠剂等。

口服给用的药物制剂包括，但不限于，粉末或颗粒，水或非水性介质中的悬液或溶液，胶囊、囊剂或片剂。需要的可以是增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。

所述制剂中的一些可以药物可接受的酸或碱加成盐的形式给用，所述的酸或碱加成盐是通过与无机酸和有机酸、或者通过与无机碱和有机碱反应得到的；其中无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾，有机碱例如单、二、三烷基和芳基胺和被取代的乙醇胺。

输送装置

本文所述的任何组合物都可被纳入输送装置中。输送装置的实例包括，但不限于，微球、纳米球或纳米颗粒、脂质体、囊泡(niosome)、纳米红质体(nanoerythrosome)、固-液纳米颗粒、洗液、乳膏、喷雾剂或乳液。在一些其它的具体实例中，所公开的组合物可被纳入凝胶、凝胶胶囊(gel capsule)或药片中。其它输送装置可以包括粉末或以聚合物包覆的粉末。这样的装置可口服给用，或在例如粉末的情况下喷洒到食物或饮料上。适于非口服给用的输送装置的其它实例包括多孔球(pulmosphere)。用于本发明的其它输送装置的具体实例如下所述。

所公开的化合物可被纳入脂质体中。正如本领域所已知的，脂质体一般衍生于磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散于水性介质中的单层或多层水合液态晶体形成的。任何无毒性、生理可接受和可代谢的能形成脂质体的脂质都可使用。除本文所公开的组合物之外，所公开的脂质体形式的组合物也可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。适当的脂质的实例是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，可以是天然的，也可以是合成的。形成脂质体的方法为本领域已知。例如见Prescott，编辑，Methods inCell Biology，卷XIV，Academic Press，纽约，第33页及其后，1976，该参考文献基于其对脂质体和其制备方法的教导，以引用的方式纳入本说明书。

在其它实例中，脂质体可以是阳离子脂质体(例如DOTMA、DOPE、DC胆固醇)或阴离子脂质体。如果需要，脂质体还可以含有蛋白质以促进对特定细胞的靶向。含有化合物和阳离子脂质体的组合物可被给用于血液以输入靶器官，或被吸入呼吸道以到达呼吸道的靶细胞。关于脂质体，例如见，Brigham等人，Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.1989，1：95-100；Felgner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84：7413-7；和美国专利No.4,897,355，所述文献基于其对脂质体的教导，以引用的方式纳入本说明书。在一个实例中，输送可通过使用市售脂质体制剂、和按照本领域流程标准(procedure standard)研发的其它脂质体以便通过脂质体进行；所述市售脂质体制剂例如LIPOFECTIN、LIPOFECTAMINE(GIBCO-BRL，Inc.，Gaithersburg，MD)、SUPERFECT(Qiagen，Inc.Hilden，德国)和TRANSFECTAM(Promega Biotec，Inc.，Madison，WI)。还可以使用其中来自脂质体的化合物的扩散或化合物的输送设计为特定速度或剂量的脂质体。

如本文所述，囊泡是可用于输送本发明所公开组合物的输送装置。囊泡是含有非离子表面活性剂的多层或单层小泡。溶质的水溶液被包封于组构表面活性大分子而得到的双分子层之中。与脂质体类似，囊泡用于如抗癌药物——包括甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(doxorubicin)——以及免疫佐剂的靶向输送中。它们一般被认为不同于传递体(transferosome)，传递体是一种含有聚合物如脱乙酰壳多糖的由双亲性糖类和氨基基团制备的小泡。

如本文所述，纳米红质体是可用于输送所公开组合物的输送装置。纳米红质体是通过将红细胞透过特定孔径的过滤器渗析制得的纳米小泡。这些小泡可以负载各种类型的生物活性分子，包括蛋白质和本文所公开的组合物。它们一般用作抗肿瘤剂——例如博来霉素(bleomycin)、放射菌素D(actinomycin D)——的理想载体，但也可用于类固醇、其它脂质等。

人造红细胞也是可用于输送所公开组合物的输送装置。人造红细胞可通过界面聚合和复合乳液法(complex emulsion method)制得。一般而言，“细胞”壁由聚邻苯二甲酰L-赖氨酸/聚苯乙烯制成，并且核由来自羊溶血产物的血色素溶液制成。载有血色素的微球通常具有约1至约10mm的粒径。它们的粒径、柔韧性和携氧量类似于红细胞。

固体-脂质纳米颗粒是可用于输送所公开组合物的其它输送装置。固体-脂质纳米颗粒是分散于表面活性剂水溶液中的纳米颗粒。它们包括由单层磷脂包覆的固态憎水核，并且通常通过高压均化方法制备。免疫调节复合物(ISCOMS)是固体-脂质纳米颗粒的实例。它们是含有磷脂、胆固醇和憎水抗原的笼状40nm的超分子集合体，并且通常用作免疫佐剂。例如，ISCOM用于延长皮下注射的环孢霉素A(cyclosporine)在血浆中的含量。

微球和微胶囊也是可用于输送所公开组合物的其它输送装置。与脂质体类输送***相比，微球和微胶囊通常没有水性核，而是含有固态聚合物基质或膜。这些输送装置通过聚合物的受控沉淀、可溶性聚合物的化学交联和两种单体的界面聚合或高压均化技术而获得。被封装的化合物通过侵蚀或从颗粒中扩散而逐渐地从储药库(depot)释放出来。已经开发出成功的短效肽制剂，例如LHRH促效剂，如亮丙瑞林(leuprorelin)和曲普瑞林(triptoreline)。丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)微球现用作每月一次和每三月一次的剂型用于治疗晚期***癌(advancedprostrate cancer)、子宫内膜异位和其它激素响应病症。一种LHRH超促效剂醋酸亮丙瑞林(leuprolide)，通过使用溶剂萃取/蒸发方法加入多种PLGA基质中。正如所指出的，所有这些输送装置都可用于所公开组合物。

多孔球也是可用于本发明的输送装置的实例。多孔球是低密度(小于约0.1g/mL)的中空多孔颗粒。多孔球通常具有出色的再分散性，并且通常通过超临界流体浓缩技术制备。与某些基质如糖类、人血清白蛋白等进行共喷雾干燥，可改进蛋白质和肽(例如胰岛素)和其它生物分子用于肺部输送时的稳定性。这种输送也可用微乳剂和脂质乳剂实现，微乳剂和脂质乳剂是无需输入大量机械能而自发形成的超细的、稀的、透明的水包油型(o/w)乳液。在该技术中，乳液可在必须高于该体系的相变型温度的温度下制备。在较高的温度下，乳液是油包水(w/o)型的；当其在相变型温度下冷却时，该乳液反转变成o/w。由于它们的内相非常小，这些乳液极其稳定而且可用于类固醇和疫苗的缓释。脂质乳液含有一个通过使用表面活性剂——如卵磷脂、甘油三酯和miglyol——而被单层双亲性脂质(即磷脂)稳定了的中性脂质核(即甘油三酯)。它们适用于被动和主动靶向。

还有正在研究的基于渗透压调节、pH值调节、溶胀调节、改变的密度和漂浮体系(altered density and floating system)、粘膜黏附等的其它口服输送***。这些现正在使用或研发的、按疾病的生理节律输送药物的制剂和时间延迟制剂，可用于输送本发明所公开的组合物。

食品

本文还公开了含有任一所公开组合物的食品。“食品”是指任何可被受试者消耗(例如吃、饮用或摄取)的制品。在一个实例中，组合物可用作被加入到食品中的营养增补剂。例如，所公开的组合物可被加入到食物或饮料中。在这个意义上，例如，所公开的组合物可制备为粉末的形式，并容纳于如小袋(sachet)或摇动器的制品中，所述制品可用于将所公开的组合物倾倒或洒到食物和饮料的上面和里面。

在一些实例中，食品是烘焙物、意大利面食、肉制品、冷冻的乳制品、奶制品、奶酪制品、蛋制品、调味品、汤粉、快餐食物、坚果制品、植物蛋白制品、硬糖、软糖、禽类制品、经处理过的果汁、砂糖(例如白糖或红糖)、沙司、肉汁、糖浆、营养棒、饮料、干饮料粉、果酱或果冻、鱼制品或伴侣宠物食物。在其它实例中，食品是面包、玉米粉圆饼、谷物、香肠、鸡肉、冰淇淋、酸奶酪、牛奶、色拉调味品、米糠、果汁、干饮料粉、液体饮料、卷饼、曲奇饼、薄脆饼干、水果派或蛋糕。

食品还可以包括动物饲料制品，例如半干的宠物食物和含水的宠物食物(例如狗粮和猫粮)。食品还可包括家畜饲料，例如反刍动物饲料。

使用方法

所公开的组合物还有很多种用途。例如，所公开组合物(包括营养增补剂、药物制剂、输送装置和食品)的用途，简单地列举几个，可用作脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)的来源、降低甘油三酯并影响糖尿病相关的生物化学。例如，本文公开了通过给用有效量的本文所公开组合物从而增补受试者体内ω-3脂肪酸的方法，其中所述组合物包括ω-脂肪酸的钙、镁、钠、钾和/或锌盐。本文还公开了通过给用有效量的由所公开组合物制成或含有所公开组合物的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或食品从而增补受试者体内ω-3脂肪酸的方法。

除大量体外和体内实验外，数百项临床研究已经确认ω-3脂肪酸对多种疾病病症的有益效果。ω-3脂肪酸的一项显著的益处是在心血管疾病方面，例如，预防与心脏性猝死有关的心律失常。迄今所进行的规模最大的研究是GISSI试验，该试验在意大利数个地方进行了3-1/2年(GISSI-预防研究(GISSI-Prevenzione Investigators)，“Dietarysupplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitaminE after myocardial infarction：results of the GISSI-Prevenzionetrial，”Lancet 354：447-455，1999)。随机选取约11,000名患有新近心肌梗塞的患者接受850mg/天ω-3脂肪酸、维生素E(300mg/天)——两个治疗组、或安慰剂。与安慰剂受试者相比，用ω-3增补剂的治疗明显降低了死亡率、非致命性心肌梗塞(MI)以及中风的发病率，而维生素E未见效果。在饮食和再梗塞试验(DART)中，1,015名心梗后(post-MI)患者被随机分为两组。建议一组受试者每周食用两次脂肪鱼或消耗鱼油增补剂。第二组(对照受试者)没有给予饮食建议。两年后，治疗组由冠心病(CHD)引起的死亡率降低了29％(Burr等人，“Effects of changesin fat，fish and fibre intakes on death and myocardialreinfarction：diet and reinfarction trial(DART)”.Lancet334：757-761，1989)。Dolecek，在她的1992年关于流行病学研究的多危险因素介入试验(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT)的综述中，报道了表明衍生于鱼油的脂肪酸与10年中6,200名高危男性的心血管死亡率(p＜0.006)是明显负相关的证据(Dolecek，“Epidemiological evidence of relationships between dietarypolyunsaturated fatty acids and mortality in the Multiple RiskFactor Intervention Trial，”PSEBM 200：177-182，1992)。据此，在10年期间，那些消耗更高量ω-3鱼油的受试者，与那些消耗较少量ω-3鱼油的受试者相比，获得了更大保护免受心脏病和所有原因引起的死亡(p＜0.02)。

Von Schacky及其同事于1999年，使用随机、双盲、安慰剂对照的试验，研究了ω-3脂肪酸对动脉粥样硬化的影响(Von Schacky等人，“The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronaryatherosclerosis.A randomized，double-bind，placebo-controlledtrial，”Annals of Internal Medicine 130：554-562，1999)。两百名血管造影法确诊为冠状动脉疾病的患者接受了3.4g/天的ω-3或安慰剂2年。相对于安慰剂组，接受ω-3增补剂的受试者在冠状动脉粥样硬化方面表现出较少的发展和更多的复原(p＜0.041)。

文献中已经记载了在一些临床试验中ω-3脂肪酸降低甘油三酯的效果(Harris等人，“The reduction of post-prandial triglyceridemiain hunmans by dietary n-3 fatty acids，”J Lipid Res 29：1451-1460，1988；Hwang等人，“Does vegetable oil attenuate the beneficialeffects of fish oil in reducing risk factors for cardiovasculardisease？”Am J Clin Nutr 66：89-96，1997；Nordoy等人，“Individualeffects of dietary saturated fatty acids and fish oil on plasmalipids and lipoproteins in normal men，”Am J Clin Nutr 57：634-639，1993；和Adler等人，“Effect of garlic and fish oil supplementationon serum lipid and lipoprotein concentrations inhypercholesterolemic men，”Am J Clin Nutr 65：445-450，1997)。假定食后脂血症发生于高脂肪食物中的脂肪被吸收之后，并且假定已知食后血脂如甘油三酯会导致动脉粥样化，则ω-3脂肪酸降低甘油三酯的能力证明了其具有抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的可能。已将血液中升高的甘油三酯和增高的TG∶HDL胆固醇比率认定为心血管疾病的危险度因子(Gaziano等人，“Fasting triglycerides，high-densitylipoprotein，and risk of myocardial infaction，”Circulation96(8)：2520-2525，1997)。这对女性尤其适用，女性绝经期后甘油三酯水平上升。激素代替疗法(HRT)的使用也可提高甘油三酯含量，从而进一步增加风险。最近一组研究人员使用双盲、安慰剂对照的试验，研究了鱼油增补剂对接受和未接受HRT的女性的血清甘油三酯浓度的影响(Stark等人，“Effect of a fish-oil concentrate on serum lipidsin postmenopausal women receiving and not receiving hormonereplacement therapy in a placebo-controlled，double-blindtrial，”Am J Clin Nutr 72：389-94，2000)。一组36名绝经后的女性被随机指定在为期28天中每天接受4.0g EPA/DHA或安慰剂。使用ω-3脂肪酸的增补伴有血清甘油三酯浓度降低26％(p＜0.0001)以及TG∶HDL胆固醇比率下降28％(p＜0.01)。研究人员得出结论，该介入使这些绝经后受试者的心血管疾病(CVD)风险降低了27％。这表明：与男性相比，女性获得的在降低甘油三酯方面的心血管益处更大(Austin等人，“Hypertriglycerdemia as a cardiovascular risk factor，”Am JCardiology 81(4A)：7B-12B，1998)。这些研究人员发现，血TG降低10％会使女性的CVD风险降低17％，而男性中CVD风险降低7％。

近年来已研究了ω-3脂肪酸对婴儿认知发育和神经发育障碍——如注意力缺失多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD)和阅读困难——以及成年人群的如抑郁症、双相性精神障碍、精神***症和阿尔茨海默病等其它病症的效果。Connor综述了ω-3脂肪酸在胎儿和婴儿大脑和视网膜发育中的重要性，指出胎儿和婴儿的发育是获取必需n-3脂肪酸的关键期(Connor，“Importance of n-3 fatty acids inhealth and disease，”Am J Clin Nutr 71(增刊)：171S-175S，2000)。在怀孕期间，这些脂肪酸的母体储存和饮食摄入共同决定了对正在成长的胎儿的供给量。向孕妇提供鱼油或沙丁鱼会使母体的血浆、红细胞和出生时脐带血浆中的DHA浓度升高。与这些研究结果一致，VanHouwelingen及其同事也发现了其母亲在怀孕晚期消耗了鱼油增补剂的婴儿体内DHA状况改善的证据(Van Houwelingen等人，“Essentialfatty acid status in neonates after fish-oil supplementationduring late pregnancy，”British J Nutr 74：723-731，1995)。

还已发现对于喂食补充DHA的婴儿配方奶粉(infant formula)——以模拟从出生至4个月人乳中平均的DHA含量——的足月婴儿而言，与标准配方安慰剂组的含量下降相比，其具有明显更高的红细胞磷脂中的DHA浓度并且保持稳定。用DHA补充配方奶粉最大至4个月大，似乎是一种有效的改进所研究婴儿DHA状况的方法(Lapillonne等人，“Erythrocyte fatty acid composition in term infants fed humanmilkor a formula enriched with a low eicosapentaenoic acid fish oilfor 4 months，”European J Pediatrics 159(1/2)：49-53，2000)。

特别引人关注的是，血浆中DHA含量的升高是否确实转化为婴儿的发育优势。Birch及其合作者进行了这样一个随机对照试验以测定LCPUFA对智力发育的影响，所述试验中在足月婴儿的标准配方奶粉中添加了LCPUFA(Birch等人，“A randomized controlled trial of earlydietary supply of long-chain polyunsaturated fatty acids andmental development in term infants，”Developmental Med ChildNeurol 42：174-181，2000)。随机选取56个健康的足月婴儿接受为期17周的标准配方奶粉或者用DHA或DHA/AA(花生四烯酸)补充的配方奶粉方案。与接受标准配方奶粉的婴儿相比，补充有DHA或DHA/AA的配方奶粉相关于贝氏婴儿发展量表(第二版(BSID-II))中智力发育指数(MDI)平均值的明显增高。其作者得出结论：他们的数据证明了生命中前4个月期间婴儿饮食DHA供给具有长期的认知方面的益处。

Willatts和Forsyth综述了LCPUFA对婴儿认知能力发挥的作用(“The role of long-chain polyunsaturated fatty acids in infantcognitive development，”Prostaglandins，Leukotrienes andEssential Fatty Acids 63：95-100，2000)。他们指出LCPUFA和精神性运动发育研究所报道结果的不一致可能是由于综合发育测试对检测LCPUFA对婴儿认知功能的效果不够敏感。相反地，评估LCPUFA对特定认知行为发育的影响的研究已经表明了接受增补的婴儿的明显优势。

在ω-3脂肪酸及其对注意力缺失多动症(ADHD)、双相性精神障碍、阅读困难、抑郁症、精神***症和阿尔茨海默病的效果方面中已经积累了大量研究(Stordy，“Docosahexaenoic acid：a dietary factoressential for individuals with dyslexia，attention deficitdisorder and dyspraxia？”Chem Soc Rev 244：102-114，1999；Stevens等人，“Essential fatty acid metabolism in boys with attentiondeficit hyperactivity disorder，”Am J Clin Nutr 62：761-768，1995；Stevens等人，“Omega-3 fatty acids in boys with behaviour，learning and health problems，”Physiol Behavior 59(4/5)：915-920，1996；Maes等人，“Lowered n-3 polyunsaturated fatty acids in serumphospholipids and cholesteryl esters of depressed patients，”Psychiatry Res 85：275-291，1999；Stoll等人，“Omega-3 fatty acidsin bipolar disorder：a preliminary double-blind，placebo-controlled trial，”Arch Gen Psych 56：407-412，1999；Edwards等人，“Omega-3 polyunsaturated fatty acids levels in thediet and in red blood cell membranes of depressed patients，”JAffective Disorders 48：149-155，1998；Conquer等人，“Fatty acidanalysis of blood plasma of patients with Alzheimer’s disease，other types of dementia，and cognitive impairment，”Lipids35(12)：1305-1312，2000)。注意力缺失多动症(ADHD)已经相关于血液中必需脂肪酸(包括DHA)含量的降低。Stevens及其合作者在两项研究中发现，ADHD受试者与对照组相比必需脂肪酸——包括ω-3脂肪酸——浓度更低，还发现降低的ω-3脂肪酸状态和儿童行为问题正相关。

Stordy发现与非阅读困难对照组相比，青少年阅读困难者的暗适应能力受损，而以DHA增补在1个月后会改善其暗适应能力(Stordy，“Docosahexaenoic acid：a dietary factor essential for individualswith dyslexia，attention deficit disorder and dyspraxia？”ChemSoc Rev 244：102-114，1999)。增补后，非阅读困难对照受试者不会有任何改善。其它实验表明，与对照组相比，阅读困难的成人和儿童表现出极为严重的脂肪酸缺乏(p＜0.03)。Richardson及其同事也发现与对照组相比，患阅读困难的受试者缺乏长链多不饱和脂肪酸(Richardson等人，“Is developmental dyslexia a fatty acid deficiencysyndrome？”Nutrition Society Summer Meeting，Guildford，UK 6月30日-7月3日，1998)。

已报道患有抑郁症的受试者体内血清磷脂中ω-3脂肪酸含量降低(Maes等人，“Lowered n-3 polyunsaturated fatty acids in serumphospholipids and cholesteryl esters of depressed patients，”Psych Res 85：275-291，1999)。研究人员报道了患有抑郁症的受试者体内n-3 PUFA的异常代谢，并得出结论——所观察到的ω-3脂肪酸含量降低与伴随着该疾病的炎症应答有关。Stoll及其同事随机指定30名患双相性精神障碍的成人每天或服用9.6gω-3脂肪酸或服用安慰剂4个月(Stoll等人，“Omega-3 fatty acids in bipolar disorder：apreliminary double-blind，placebo-controlled trial，”Arch GenPsych 56：407-412，1999)。与安慰剂组相比，治疗组有明显更长时间的减轻(p＝0.002)，而且4个月相比于安慰剂组有明显更好的临床综合印象量表(Clinical Global Impression Scale)数值(p＜0.001)。在全面评定表(Global Assessment Scale)(p＝0.03)和汉密尔顿忧郁分级量表(Hamilton Rating Scale for Depression)(p＝0.002)中，所述治疗组的分数也都高于安慰剂组。作者得出结论，ω-3增补剂能被良好地耐受并改善这些受试者的短期病程。

Mellor及其同事所进行的研究已表明，在为期6至8周的每天补充10g EPA+DHA后，精神***症状和一般的精神病理学都得到改善，红细胞(RBC)磷脂中EPA和DHA含量也得到提高(Mellor等人，“Eicosapentaenoic acid and schizophrenia，”Neuropsychopharmacol10(3S Part 2)：256S，1994；Mellor等人，“Schizophrenic symptomsand dietary intake of n-3 fatty acids，”Schizophrenia Res 18：85-86，1995；Mellor等人，“Omega-3 fatty acid supplementation inschizophrenic patients，”Human psychopharmacol 11：39-46，1996)。使用鹿特丹研究(Rotterdam study)的数据对ω-3脂肪酸对患阿尔茨海默病和痴呆症的风险的效果进行了研究，所述鹿特丹研究是一项公开于1991年的流行病学研究(Kalmijn等人，“Dietary fat intake andthe risk of incident dementia in the Rotterdam Study，”Ann Neurol42：776-782，1997)。在2年的研究期间，5,386名参加者中有58名共计1％的参加者患上了痴呆症，并且其中有42名诊断患有阿尔茨海默病。鱼的消耗(甚至是在相对低水平上的消耗)与痴呆症风险的降低有关，并且特别是与阿尔茨海默病风险的降低有关。总脂肪和饱和脂肪以及胆固醇的高摄入量提高了该风险。

Conquer及其同事将患有阿尔茨海默病和其它类型痴呆症的受试者的血浆与正常受试者的血浆进行了对比，从而确定血液中是否存在DHA差别(Conquer等人，“Fatty acid analysis of blood plasma ofpatients with Alzheimer’s disease，other types of dementia，andcognitive impairment，”Lipids 35(12)：1305-1312，2000)。该问题的产生是由于已发现阿尔茨海默病患者大脑中的DHA含量降低。他们发现与正常受试者相比，阿尔茨海默病(AD)、其它痴呆病(OD)和认知受损/非痴呆(CIND)组的DHA含量、血浆磷脂和血浆中磷脂酰胆碱(PC)组分的总n-3脂肪酸和n-3/n-6比率较低。

Belluzzi及其同事研究了ω-3脂肪酸对炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(corhn’s disease)(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的效果(Belluzzi等人，“Effect of an enteric-coated fish-oil preparation onrelapses in Crohn’s disease，”New Eng1 J Med 334(24)：1557-1560，1996)。发现包有肠溶衣的鱼油胶囊能有效地降低患有克罗恩病的、处于缓解期的、未接受药物治疗的且复发率高的成人的复发率。在该双盲研究中，78个受试者被随机指定为期一年每天或服用2.7g(1.8gEPA/0.9g DHA)包有肠溶衣的ω-3或服用安慰剂。与安慰剂组69％的复发率相比，接受鱼油的组复发率降低了28％(p＜0.001)。在研究结束时，与安慰剂组只有26％仍处于缓解期相比，鱼油组的59％依然处于缓解期(p＜0.003)。考虑到传统IBD药物疗法对器官和免疫功能的长期负面作用，在这些疾病的治疗过程中，鱼油实际上是一种无副作用并具有吸引力的药物治疗辅助品。

所进行的关于ω-3脂肪酸增补对患有类风湿性关节炎(RA)的受试者的潜在益处的研究多数已得到了积极结果。但是，某些较早研究使用了非常高剂量的鱼油，这会由于有害的肠胃副作用而导致顺应性问题(Cleland等人，“Clinical and biochemical effects of dietary fishoil supplements in rheumatoid arthritis，”Arthritis Rheumatism15：1471-1475，1988；Sperling等人，“Effects of dietarysupplementation with marine fish oil on leukocyte lipid mediatorgeneration and function in rheumatoid arthritis，”ArthritisRheumatism 30(9)：988-997，1987；Kremer等人，“Effects ofhigh-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stoppingnonsteroidal antiinflammatory drugs.Clinical and immunecorrelates，”Arthritis Rheumatism 38(8)：1107-1114，1995)。Fortin及其同事对10项在患有类风湿性关节炎的受试者中使用鱼油的研究进行了荟萃分析(Fortin等人，“Validation of a meta-analysis：theeffects of fish oil in rheumatoid arthritis，”J Clin Epidemiol48(11)：1379-1390，1995)。通过对期刊文献的综述他们得出结论，当与安慰剂受试者相比时，使用鱼油3个月时显著降低了患有类风湿性关节炎的受试者的疼痛关节(tender joint)数(p＜0.05)和晨僵持续时间(0.05＜p＜0.08)。两项长期研究发现了鱼油增补对RA病程的积极作用(Geusens等人，“Long-term effect of omega-3 fatty acidsupplementation in active rheumatoid arthritis.A 12-month，double-blind，controlled study，”Arthritis Rheumatism37(6)：824-829，1994；Lau等人，“Effects of fish oilsupplementation on non-steroidal anti-inflammatory drugrequirement in patients with mild rheumatoid arthritis-adouble-blind placebo controlled study，”British J Rheumatol32(11)：982-989，1993)。Geusens的研究小组进行了一项12个月的双盲试验，其中90名患有活动性RA的受试者被随机指定每天服用1.7gEPA、0.85g EPA或橄榄油安慰剂(6g)。每天接受1.7g EPA的组从开始并且在整个研究过程中都具有显著改善的整体评价(p＜0.05)。他们的疼痛分数得到了明显改善(p＜0.05)，而且其握力也得到了显著改善(p＜0.05)。在安慰剂组中这些症状加重了(p＜0.01)。在一项1993年的研究中，Lau及其同事随机指定64名RA患者为期12个月地每天或服用1.7g EPA或服用充气的安慰剂胶囊，然后两组都服用3个月的安慰剂(Lau等人，“Effects of fish oil supplementation onnon-steroidal anti-inflammatory drug requirement in patientswith mild rheumatoid arthritis-a double-blind placebo groupcontrolled study，”British J Rheumatol 32(11)：982-989，1993)。与安慰剂组NSAID用量减少16％相比，鱼油组NSAID用量减少59％；而且该效果持续了15个月(p＜0.001)。虽然降低了鱼油组的NSAID消耗，但临床和实验室的RA活性参数不会有任何退化。

在其它实例中，所公开的组合物也可用作钙、镁、钠、钾和/锌的来源。钙是一种健康所需的重要元素；事实上，钙是身体中最常见的矿物质。钙与磷酸盐构成一种被称作羟磷灰石的盐，所述盐赋予骨骼和牙齿结构硬度。在很多生理***中，钙离子进出细胞起了关键的调节作用。这些包括血管收缩/舒张——调节血压、肌肉收缩——包括心肌的收缩、神经元传导、激素(例如胰岛素)的分泌和中间代谢的调节。此外，钙对参与血凝的酶起着辅助因素的作用。钙的一个公认的健康益处是其保持骨骼健康并预防骨质疏松症的用途。根据国家科学院(NationalAcademy of Sciences)，对于青少年男女和哺乳中的女性而言，钙的推荐供给剂量是每天800mg、每天1200mg。

镁是一种对健康也起重要作用的必需矿物质。镁是大量中间代谢酶的辅助因子，特别是那些与ATP或GTP有关的酶。这些酶包括糖酵解酶、柠檬酸循环酶和β-氧化酶。因此糖类和脂肪酸的代谢与镁息息相关。同样，合成代谢过程如脂肪酸、蛋白质、糖类和DNA/RNA的合成都与有镁依赖性酶的参与。此外，镁离子有助于保持正常的肌肉和神经的功能，包括心脏收缩性。镁也有助于调节免疫***功能和骨骼健康。例如，当身体没有得到足够的镁时，甲状旁腺激素的分泌就会减少；而甲状旁腺激素调节肾脏中血钙含量和维生素D的形成。镁的缺乏也已与心血管风险因素联系起来了。作为一种增补剂，镁被视为有很多的一般健康益处，包括保持心血管***健康和血压、预防骨质疏松症、缓解纤维肌痛、降低肌肉疼痛和抽筋以及缓解经前综合征症状。镁也被推荐给2型糖尿病患者。

钾是体内主要的细胞内阳离子。钾在被称作膜电势的细胞膜电化学梯度中起核心作用。细胞内钾的浓度高于细胞外，而细胞内钠的浓度低于细胞外。这是靠离子泵、尤其是钠-钾ATP酶的作用维持的，所述的酶是将钾泵入细胞、将钠泵出细胞的膜蛋白复合物。膜电势对神经传导、肌肉收缩、心脏功能和各种物质(例如营养素)运进运出细胞起关键作用。钾最公认的健康好处是维持健康的血压。

锌也是一种必需矿物质。锌作为多种酶——包括RNA聚合酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶和超氧化物歧化酶——的辅助因子起作用。如在很多蛋白质(例如视黄酸受体)的锌指状结构基序中，锌是结构组分。锌的各种生理作用包括防止脂质过氧化的保护、免疫***支持、骨骼的矿化、肝脏中物质的去毒、DNA合成的支持和含有热量的营养物质向能量的转化。锌增补剂可为了各种一般的健康目的而服用，包括伤口愈合、延缓黄斑变性和免疫功能。例如，很多感冒/流感制品中含有锌。

因此，通过向受试者给用有效量的任何本文所公开的含有ω-3脂肪酸的钙、镁、钠、钾和/或锌盐的组合物，就可补充钙、镁、钠、钾和/或锌的摄入，获得与ω-3脂肪酸和金属钙、镁、钾、钠和/或锌相关的益处。

正如所指出的，本文公开了通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而降低受试者体内胆固醇含量、甘油三酯含量或其结合的方法。

另外，公开了通过向受试者给用本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而改善受试者体内胰岛素敏感度、降低高血糖、降低高胆固醇血和/或治疗或预防糖尿病的方法。

在另外的实例中，本文公开了通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而减少受试者的体脂肪和/或促进受试者体重减轻的方法。

本文还公开了通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而降低受试者血压的方法。此外，本文公开了通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而调节受试者的心律失常、血栓形成和/或炎症的方法。

还公开了一种通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而治疗或预防受试者抑郁症的方法。

另外，本文公开了通过向婴儿给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而调节婴儿发育(例如视觉发育和/或认知发育)的方法。

同样，本文公开了通过向受试者给用有效量的本文所公开组合物，包括由其或以其制成的营养增补剂、饲料、药物制剂、输送装置或者食品，而治疗或预防受试者的类风湿性关节炎(例如视觉发育和/或认知发育)的方法。

在所公开的方法中，组合物可以是本发明所公开的任何组合物。此外，所公开的组合物可以纯态使用或与一些其它组分相结合使用。例如，所公开的组合物可以本文所公开的任何营养增补剂的形式用于所公开的方法。在另一个实例中，所公开的组合物可以本文所公开的任何药物制剂的形式用于所公开的方法。在又一个实例中，所公开的组合物可以被纳入本文所公开的任何输送装置中，或被纳入本文所公开的任何食品中并用于所公开的方法。

考虑到本文所公开的方法可以通过给用各种形式的所公开组合物实现。例如，可以给用本文所公开的任何药物制剂和任何食品。在另一个实例中，可以给用药片或胶囊和本文所公开的任何营养增补剂。在另一个实例中，可以给用本文所公开的任何药物制剂和任何输送装置与营养增补剂，等等。

剂量

当用于上述方法或其它治疗时，或者当用于本文所公开的营养增补剂、药物制剂、输送装置或食品时，“有效量”的一种所公开的组合物可以纯的形式使用，或者如果这类形式存在，以药物可接受盐的形式使用，并且还可以含有或不含药物可接受的赋形剂、载体或其它添加剂。

对于任何特定受试者，具体的有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重度；所使用的特定组合物的本身的特性和活性；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给用时间；给用途径；所使用的特定组合物的***速度；治疗的持续时间；与所使用的特定组合物结合使用或同时使用的药物及医学领域公知的类似因素。例如，在本领域中，常使组合物的剂量以较获得预期疗效所需的剂量低的水平开始，并逐渐加大剂量直到达到预期效果。如果需要，每日有效剂量可出于给用的目的而被分为多个剂量。因此，单剂量组合物可包含这样的量或构成每日剂量的该量的约数。

如果发生任何禁忌症时，可由医师或受试者对剂量进行调节。剂量可以变化，并且可以每日一剂或多剂的方式给用一天或几天。在文献中可找到对于给定类型的药物制品的适当剂量的指导。

给用和输送

一方面，本文公开了输送装置用于向受试者输送所公开组合物的用途。此外，公开了通过向受试者给用本文所公开的任何营养增补剂、药物制剂、输送装置和/或食品而向受试者输送所公开组合物的方法。

所公开的组合物(包括营养增补剂、输送装置和药物制剂)可以口服、肠胃外(例如静脉内)、肌内注射、腹膜内注射、经皮、体外、局部的形式或类似形式——包括局部鼻内给用或吸入给用——给用。本文所用的“局部鼻内给用”是指通过一个或两个鼻孔将组合物输送入鼻子和鼻道，可包括通过喷雾机理或小液滴机理的输送，或者通过烟雾化核酸或载体输送。组合物的吸入给用可通过喷雾或小液滴机理输送通过鼻子或嘴。还可以通过插管法直接输送到呼吸***的任何部位(例如肺)。

实施例

提出以下实施例以示例说明根据所公开主题的方法和结果。这些实施例并不意欲包括本发明所公开主题的所有方面，而是示例说明代表性的方法和结果。这些实施例并不意欲排除对本领域技术人员而言显而易见的本发明的等同方案及变型。

已努力保证有关数值(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑到某些误差和偏差。除非另有指定，份数是指重量份，温度以℃的形式或是室温，压力是大气压或接近大气压。存在可用于优化由所述方法获得的产物纯度和产率的各条件——例如组分浓度、温度、压力和其它反应范围和条件——的多种变化和组合。优化这类处理条件仅需合理和常规的实验。

本文所公开的某些物质、化合物、组合物和组分可市售获得，或使用本领域技术人员总体已知的技术简单合成而获得。例如，用于制备所公开组合物的原料和试剂或者可由供应商如加拿大海洋营养食品有限公司(Ocean Nutrition Canada，Ltd.)(Dartmouth，加拿大)、AldrichChemical Co.，(密尔沃基，威斯康星州)、Acros Organics(MorrisPlains，新泽西州)、飞世尔科学世界(Fisher Scientific)(Pittsburgh，Pa)或西格玛(Sigma)(St.Louis，密苏里州)等处获得，或者按下述参考文献中提出的方法以本领域技术人员已知的方法制备，其中所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，卷1-17(John Wiley and Sons，1991)、Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，卷1-5以及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions，卷1-40(John Wiley and Sons，1991)、March’sAdvanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)。

实施例1-7中所用的原料油是来自加拿大海洋营养食品有限公司(Dartmouth，加拿大)的40∶20 EE油，其含有约40重量％的EPA乙酯和约20重量％的DHA乙酯(例如EPA为414mg/g，DHA为211mg/g，总ω-3的含量(包括EPA、DHA和其它ω-3脂肪酸如DPA)为700mg/g)。

确定Ca/Mg/Na/K/Zn-ω 3盐的EPA和DHA组成(和总ω-3)的方法是皂化-甲基化法。在100℃下，将所述盐用氢氧化钠的甲醇溶液皂化7分钟，然后在100℃下用三氯化硼-甲醇溶液甲基化30分钟。以异辛烷和氯化钠溶液萃取脂肪酸甲酯。通过气相色谱分析脂肪酸甲酯。

具体地，实施例1-7中制备的盐组合物的EPA、DHA和总ω-3脂肪酸的含量如下确定。首先通过将盐组合物和内标(C_23:0；70mg)加入到容量瓶中制备供试溶液。用0.05g/L的丁基羟基甲苯于四氢呋喃(THF)中的溶液将样品和内标稀释至刻度。然后吸取部分溶液(约2.0mL)加入到试管中，并将其用氮气挥发至干。然后加入氢氧化钠(20g/L的甲醇溶液)，混合该溶液并在100℃下加热7分钟。冷却后，接着加入三氯化硼-甲醇溶液(2mL)。然后混合该溶液并在100℃下加热30分钟。冷却至40-50℃后，加入异辛烷和NaCl饱和溶液同时充分混合。

收集所得到两相体系的上层，水洗并用无水硫酸钠干燥。将所得到的溶液置于试管中并以氮气吹干。接着使用经校准的吸移管用异辛烷将样品稀释至体积。

参比溶液通过将二十二碳六烯酸乙酯(60.0mg)、一种内标C_23:0甲酯(70mg)和二十碳五烯酸乙酯(90.0mg)置于容量瓶中制备。将该溶液用0.05g/L的丁基羟基甲苯于异辛烷中的溶液稀释至刻度。该样品以如上述用于供试溶液的方法被甲基化。

所有样品都被转移至小瓶中并将1μL样品注入气相色谱(Hewlett-Packard 6890)中。使用了表4中所示三种GC条件中的一种。

表4：EPA、DHA和总ω-3酸含量分析的GC条件

为了进行金属分析，每个样品的一部分都在热板消解仪(hotblockdigestor)中用硝酸消解数小时，然后用去离子水稀释。通过电感耦合等离子体质谱和电感耦合等离子体原子发射光谱对这些溶液进行各种金属的分析。部分酸消解液进一步用硫酸和高锰酸钾消解。通过冷蒸气原子吸收光谱对溶液进行汞分析。

卤素的分析用两种方法中的一种进行。对于低含量样品，通过燃烧/微电量滴定法分析一小部分样品的总卤素。氯含量高的样品不能通过该方法分析，因而将它们在稀硝酸溶液中萃取并且通过色度法对该溶液进行氯分析。

实施例1：氧化钙的使用

搅拌下将40.0g(118mmol)40∶20 EE和4.37g(78mmol)CaO的悬浮液加热至120℃，然后逐滴加入15.6mL水。该反应在氮气下、120℃回流5h。冷却后，倾出水成液，冻干并粉碎固体物质。将所得到的米黄色粉末溶于THF中并离心去除不溶物。总ω-3含量：612mg/g(产率86％)。EPA含量：363mg/g(产率86％)。DHA含量：180mg/g(产率84％)。钙含量为7.0％。

实施例2：氯化钙的使用

将40.0g(118mmol)40∶20 EE、7.3g乙醇和6g(150mmol)NaOH于6g水中的混合物加热至80-85℃，并且该反应在氮气下回流1h。然后加入11.4g(78mmol)CaCl₂·2H₂O于15.3g水中的溶液，并且该反应回流(100-105℃)5h。冷却后，倾出液体，冻干并粉碎固体物质成为米黄色粉末。该粉末水洗数次并再次冻干。总ω-3含量：667mg/g(产率93％)。EPA含量：393mg/g(产率93％)。DHA含量：199mg/g(产率92％)。钙含量为6.7％。

实施例3：氯化镁的使用

除使用15.8g(78mmol)MgCl₂·6H₂O于21.2g水中的溶液外，镁盐按实施例2中所述方法制备。所得到的盐是米黄色粉末。总ω-3含量：688mg/g(产率94％)。EPA含量：407mg/g(产率94％)。DHA含量：205mg/g(产率93％)。镁含量为4.4％。钠含量为1.1％。

实施例4：乙酸镁的使用

除使用(AcO)₂Mg·2H₂O(6.97g，32.5mmol)于5mL水中的溶液外，镁盐按实施例2中所述方法制备。所得到的盐是白色粉末。产率为81％。镁含量为2.72％。EPA含量为344mg/g。DHA含量为171mg/g。总FFA含量为598mg/g。

实施例5：氯化锌的使用

除添加10.64g(78mmol)ZnCl₂于7.3g水中的溶液外，锌盐按实施例2中所述方法制备。冻干后将锌盐溶解于己烷中，过滤并蒸发。产物以淡黄色粘稠浆状物形式获得。总ω-3含量：594mg/g(产率86％)。EPA含量：351mg/g(产率86％)。DHA含量：178mg/g(产率85％)。锌含量为11.7％。

实施例6：氢氧化钾的使用

钾盐通过使用2.10g水中的10.2g(30mmol)40∶20EE(40重量％的EPA乙酯和20重量％的DHA乙酯)、1.86g乙醇和2.10g(37.5mmol)KOH制备。该溶液在氮气、80-85℃下回流1h。冻干该溶液，并且将所得到的盐粉碎成米黄色粉末。总ω-3含量：658mg/g(产率97％)。EPA含量：389mg/g(产率97％)。DHA含量：198mg/g(产率97％)。钾含量为11.9％。

实施例7：氢氧化钠的使用

除添加2.25mL(125mmol)水中的1.5g(37.5mmol)NaOH外，钠盐按实施例6中所述方法制备。所得到钠盐的形式是蜡状黄色固体。总ω-3含量：654mg/g(产率92％)。EPA含量：388mg/g(产率92％)。DHA含量：195mg/g(产率91％)。钠含量为6.5％。

实施例8：生物利用度分析

用于生物利用度研究的Ca-ω-3盐(JW1378)按实施例1中所述方法制备，所得到的盐含有11.7％的钙、310.31mg/g的EPA、148.93mg/g的DHA，FFA形式的总ω-3为526.16mg/g。用于生物利用度研究的Mg-ω-3盐(JW1373)按实施例4方法制备，所得到的盐含有2.72％的镁、343.89mg/g的EPA、171.45mg/g的DHA，FFA形式的总ω-3为598.20mg/g。

将C57 BL/6小鼠分为3组，每组10只。驯化后，治疗组每天以口服强饲法(oral gavage)接受剂量为8mg/天的鱼油制品为期3周。如此，对照组(乙酯)、Ca-ω-3组和Mg-ω-3组的小鼠每天接受约5.3、4.2和4.8mg的ω-3脂肪酸。基于产物的脂肪分析，与鱼油对照组相比，ω-3盐组的ω-3脂肪酸的剂量较低(见表1)。使用典型的标度假设(scaling assumption)，对于人类而言该剂量范围约为每天1克剂量。通过加热至37℃并且超声处理5-10分钟，将Ca-ω-3和Mg-ω-3盐悬浮于甘油中。对照组接受混有用于制备盐(40∶20乙酯)的鱼油浓缩物的载体(甘油)。每周收集粪便样本并按组集合。在研究结束时，通过心脏穿刺采集血液。分离出血清和红细胞。对血清、红细胞和粪便样本进行ω-3脂肪酸含量的分析。

这些产物中EPA、DHA和总ω-3脂肪酸的含量示于表5中。

表5：用于生物利用度研究的40∶20乙酯、Ca-ω-3盐和Mg-ω-3盐的ω-3含量。

¹总ω-3脂肪酸包括EPA、DHA以及其它ω-3类物质(例如，二十二碳五烯酸，DPA)。

²理论值为6.2％。这是一种存在未反应氧化钙(或氢氧化钙)的实验室样品。

³理论值为3.8％。

用Ca-ω-3或Mg-ω-3盐进行补充产生的血清中EPA和DHA含量相当于乙酯补充组中观察到的含量(图1)。

用Ca-ω-3盐进行补充使EPA和DHA纳入红细胞中的程度与对照组观察到的相似。但是，用Mg-ω-3盐进行补充时，EPA和DHA的程度稍低(p＜0.05)(图2)。

对每组3周期间的粪便样本进行集合，并对其进行比较(图3)。令人感兴趣的是，与乙酯油相比，Ca-ω-3和Mg-ω-3盐产物倾向于得到较低EPA和DHA含量的粪便***物，但只有在Mg-ω-3盐组中该差别才是统计学上显著的。

总之，发现ω-3盐制品，尤其是钙盐制品，性能非常好；这使得其与油对照组相比产生相似含量的血清和RBC ω-3脂肪酸。即使与对照组相比ω-脂肪盐组中ω-3脂肪酸的剂量较低，所述结论依然属实。此外，ω-3的粪便***物不会由于钙或镁的存在而升高。事实上，存在***较少ω-3脂肪酸的倾向。

实施例9：

将一种290∶235甘油三酯油(例如含有约290重量％的甘油三酯形式的EPA和约235重量％的甘油三酯形式的DHA的油)转化为本文所述的它的不同的盐。具体而言，钙盐由CaCl₂或CaO制备，钾、镁和锌盐如本文所述方法制备。所得到的盐在被洗涤之前进行分析。结果示于表6中。

表6：对未经洗涤的源于290∶235 TG油的盐的分析

¹总ω-3脂肪酸包括EPA、DHA以及其它ω-3类物质(例如，二十二碳五烯酸，DPA)。

洗涤或萃取某些盐，然后对其进行分析。具体而言，用水洗涤由CaCl₂制备的钙盐，用THF萃取由CaO制备的钙盐。用水洗涤镁盐，并且用庚烷萃取锌盐并用水洗涤。这些结果于下表7中被提供。

表7：对经洗涤或萃取的源于290∶235 TG油的盐的分析

¹总ω-3脂肪酸包括EPA、DHA以及其它ω-3类物质(例如，二十二碳五烯酸，DPA)。

对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不背离本发明的范围或主旨的情况下，可对本发明作出各种改进以及变化。考虑了本说明书并实施其中所公开的本发明后，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本说明书和实施例意欲被认为仅仅是示例性的，本发明的实际范围和主旨由所附权利要求书指出。

Claims (113)

1.一种组合物，含有至少一种ω-3脂肪酸钙盐，其中该组合物含有至少约30重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

2.权利要求1的组合物，其中一种或多种ω-3脂肪酸残基占组合物重量的至少约45％。

3.前述权利要求中任一项的组合物，其中一种或多种ω-3脂肪酸残基占组合物重量的至少约60％。

4.前述权利要求中任一项的组合物，其中一种或多种ω-3脂肪酸残基占组合物重量的至少约75％。

5.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于微生物油。

6.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于水产动物油。

7.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于鱼油。

8.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于大西洋鱼油、太平洋鱼油、地中海鱼油、轻度压榨鱼油、经碱处理的鱼油、经热处理的鱼油、轻质和重质棕鱼油、金枪鱼油、鲣油、黑鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭鱼油、鳕鱼肝油、鲱鱼油、沙丁鱼油、沙瑙鱼油、凤尾鱼油、毛鳞鱼油、大西洋鳕鱼油、大西洋青鱼油、大西洋鲭鱼油、大西洋鲱鱼油、鲑鱼油或它们的结合物。

9.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于酯化油。

10.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物并非衍生于甘油三酯油。

11.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物衍生于原油、半精制油、精制油或再酯化油。

12.前述权利要求中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸钙盐衍生于具有下式的ω-3脂肪酸：

其中R¹是C₃-C₄₀烷基或C₃-C₄₀烯基，并且R²是H或烷基。

13.前述权利要求中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸钙盐衍生于亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)或者它们的残基、衍生物或混合物。

14.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含约60∶0.3或0.8∶60以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

15.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物包含约40∶20以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

16.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有约30至约50重量％的EPA残基。

17.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有约10至约30重量％的DHA残基。

18.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有约290mg/g的EPA残基和约235mg/g的DHA残基。

19.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有少于约10重量％的共轭亚油酸。

20.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有氯离子。

21.前述权利要求中任一项的组合物，其中该组合物含有约1至约15重量％的钙。

22.一种组合物，含有至少一种ω-3脂肪酸镁盐，其中该组合物含有至少约30重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

23.权利要求22的组合物，其中该组合物含有至少约45重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

24.权利要求22-23中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约60重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

25.权利要求22-24中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约75重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

26.权利要求22-25中任一项的组合物，其中该组合物衍生于微生物油。

27.权利要求22-26中任一项的组合物，其中该组合物衍生于水产动物油。

28.权利要求22-27中任一项的组合物，其中该组合物衍生于鱼油。

29.权利要求22-28中任一项的组合物，其中该组合物衍生于大西洋鱼油、太平洋鱼油、地中海鱼油、轻度压榨鱼油、经碱处理的鱼油、经热处理的鱼油、轻质和重质棕鱼油、金枪鱼油、鲣油、黑鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭鱼油、鳕鱼油、鲱鱼油、沙丁鱼油、沙瑙鱼油、凤尾鱼油、毛鳞鱼油、大西洋鳕鱼油、大西洋青鱼油、大西洋鲭鱼油、大西洋鲱鱼油、鲑鱼油或它们的结合物。

30.权利要求22-29中任一项的组合物，其中该组合物衍生于酯化油。

31.权利要求22-30中任一项的组合物，其中该组合物并非衍生于甘油三酯油。

32.权利要求22-31中任一项的组合物，其中该组合物衍生于原油、半精制油、精制油或再酯化油。

33.权利要求22-32中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸镁盐衍生于具有下式的ω-3脂肪酸：

其中R¹是C₃-C₄₀烷基或C₃-C₄₀烯基，并且R²是H或烷基。

34.权利要求22-33中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸镁盐衍生于亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)或者它们的残基、衍生物或混合物。

35.权利要求22-34中任一项的组合物，其中该组合物含有约18∶12、5∶25、60∶0.3或0.8∶60以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

36.权利要求22-35中任一项的组合物，其中该组合物含有约40∶20以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

37.权利要求22-36中任一项的组合物，其中该组合物含有约30至约50重量％的EPA残基。

38.权利要求22-37中任一项的组合物，其中该组合物含有约10至约30重量％的DHA残基。

39.权利要求22-38中任一项的组合物，其中该组合物含有约290mg/g的EPA残基和约235mg/g的DHA残基。

40.权利要求22-39中任一项的组合物，其中该组合物含有少于约10重量％的共轭亚油酸。

41.权利要求22-40中任一项的组合物，其中该组合物含有氯离子。

42.权利要求22-41中任一项的组合物，其中该组合物含有乙酸根离子。

43.权利要求22-42中任一项的组合物，其中该组合物含有约1至约15重量％的镁。

44.一种组合物，含有至少一种ω-3脂肪酸锌盐，其中该组合物含有至少约30重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

45.权利要求44的组合物，其中该组合物含有至少约45重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

46.权利要求44-45中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约60重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

47.权利要求44-46中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约75重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

48.权利要求44-47中任一项的组合物，其中该组合物衍生于微生物油。

49.权利要求44-48中任一项的组合物，其中该组合物衍生于水产动物油。

50.权利要求44-49中任一项的组合物，其中该组合物衍生于鱼油。

51.权利要求44-50中任何一项的组合物，其中该组合物衍生于大西洋鱼油、太平洋鱼油、地中海鱼油、轻度压榨鱼油、经碱处理的鱼油、经热处理的鱼油、轻质和重质棕鱼油、金枪鱼油、鲣油、黑鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭鱼油、鳕鱼油、鲱鱼油、沙丁鱼油、沙瑙鱼油、凤尾鱼油、毛鳞鱼油、大西洋鳕鱼油、大西洋青鱼油、大西洋鲭鱼油、大西洋鲱鱼油、鲑鱼油或它们的结合物。

52.权利要求44-51中任一项的组合物，其中该组合物衍生于酯化油。

53.权利要求44-52中任一项的组合物，其中该组合物并非衍生于甘油三酯油。

54.权利要求44-53中任一项的组合物，其中该组合物衍生于原油、半精制油、精制油或再酯化油。

55.权利要求44-54中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸锌盐衍生于具有下式的ω-3脂肪酸：

其中R¹是C₃-C₄₀烷基或C₃-C₄₀烯基，并且R²是H或烷基。

56.权利要求44-55中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸锌盐衍生于亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)或者它们的残基、衍生物或混合物。

57.权利要求44-56中任一项的组合物，其中该组合物含有约18∶12、5∶25、60∶0.3或0.8∶60以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

58.权利要求44-57中任一项的组合物，其中该组合物含有约40∶20以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

59.权利要求44-58中任一项的组合物，其中该组合物含有约30至约50重量％的EPA残基。

60.权利要求44-59中任一项的组合物，其中该组合物含有约10至约30重量％的DHA残基。

61.权利要求44-60中任一项的组合物，其中该组合物含有约290mg/g的EPA残基和约235mg/g的DHA残基。

62.权利要求44-61中任一项的组合物，其中该组合物含有少于约10重量％的共轭亚油酸。

63.权利要求44-62中任一项的组合物，其中该组合物含有氯离子。

64.权利要求44-63中任一项的组合物，其中该组合物含有约1至约15重量％的锌。

65.一种组合物，含有至少一种ω-3脂肪酸钠盐、钾盐或它们的混合物，其中该组合物含有至少约30重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

66.权利要求65的组合物，其中该组合物含有至少约45重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

67.权利要求65-66中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约60重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

68.权利要求65-67中任一项的组合物，其中该组合物含有至少约75重量％的一种或多种ω-3脂肪酸残基。

69.权利要求65-68中任一项的组合物，其中该组合物衍生于微生物油。

70.权利要求65-69中任一项的组合物，其中该组合物衍生于水产动物油。

71.权利要求65-70中任一项的组合物，其中该组合物衍生于鱼油。

72.权利要求65-71中任一项的组合物，其中该组合物衍生于大西洋鱼油、太平洋鱼油、地中海鱼油、轻度压榨鱼油、经碱处理的鱼油、经热处理的鱼油、轻质和重质棕鱼油、金枪鱼油、鲣油、黑鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭鱼油、鳕鱼油、鲱鱼油、沙丁鱼油、沙瑙鱼油、凤尾鱼油、毛鳞鱼油、大西洋鳕鱼油、大西洋青鱼油、大西洋鲭鱼油、大西洋鲱鱼油、鲑鱼油或它们的结合物。

73.权利要求65-72中任一项的组合物，其中该组合物衍生于酯化油。

74.权利要求65-73中任一项的组合物，其中该组合物并非衍生于甘油三酯油。

75.权利要求65-74中任一项的组合物，其中该组合物衍生于原油、半精制油、精制油或再酯化油。

76.权利要求65-75中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸钠盐、钾盐或它们的混合物衍生于具有下式的ω-3脂肪酸：

其中R¹是C₃-C₄₀烷基或C₃-C₄₀烯基，并且R²是H或烷基。

77.权利要求65-76中任一项的组合物，其中ω-3脂肪酸钠盐、钾盐或它们的混合物衍生于亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)或者它们的残基、衍生物或混合物。

78.权利要求65-77中任一项的组合物，其中该组合物含有约18∶12、5∶25、60∶0.3或0.8∶60以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

79.权利要求65-78中任一项的组合物，其中该组合物含有约40∶20以上的重量％比的EPA和DHA的残基。

80.权利要求65-79中任一项的组合物，其中该组合物含有约30至约50重量％的EPA残基。

81.权利要求65-80中任一项的组合物，其中该组合物含有约10至约30重量％的DHA残基。

82.权利要求65-81中任一项的组合物，其中该组合物含有约290mg/g的EPA残基和约235mg/g的DHA残基。

83.权利要求65-82中任一项的组合物，其中该组合物含有少于约10重量％的共轭亚油酸。

84.权利要求65-83中任一项的组合物，其中该组合物含有约1至约15重量％的钠或钾。

85.一种组合物，含有至少两种选自下列盐的盐：ω-3脂肪酸的钙盐、ω-3脂肪酸的镁盐、ω-3脂肪酸的钠盐、ω-3脂肪酸的钾盐和ω-3脂肪酸的锌盐。

86.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物的营养增补剂。

87.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物的动物饲料。

88.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物和一种药物可接受载体的药物制剂。

89.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物的输送装置。

90.权利要求89的输送装置，其中该装置是片剂。

91.权利要求89的输送装置，其中该装置是胶囊。

92.权利要求89的输送装置，其中该装置是两部分型硬凝胶胶囊。

93.权利要求89的输送装置，其中该装置是粉末。

94.权利要求89的输送装置，其中该装置是经包覆的粉末。

95.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物的食品。

96.一种含有权利要求1-85中任一项的组合物的制品。

97.权利要求96的制品，其中该制品是小袋。

98.一种补充受试者体内ω-3脂肪酸的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

99.一种补充受试者体内钙、镁、钾或锌的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

100.一种降低受试者体内胆固醇水平、甘油三酯水平或它们的结合的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

101.一种改善受试者体内胰岛素敏感度的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

102.一种降低受试者体内高血糖的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

103.一种降低受试者体内高胆固醇血的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

104.一种减少受试者的体脂肪的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

105.一种促进受试者体重减轻的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

106.一种治疗或预防受试者糖尿病的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

107.一种降低受试者血压的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

108.一种调节受试者心律失常的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

109.一种调节受试者血栓形成的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

110.一种调节受试者炎症的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

111.一种治疗或预防受试者抑郁症的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

112.一种调节婴儿发育的方法，包括向婴儿给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

113.一种治疗或预防受试者类风湿性关节炎的方法，包括向受试者给用有效量的权利要求1-85中任一项的组合物、权利要求86的营养增补剂、权利要求87的饲料、权利要求88的药物制剂、权利要求89-94中任一项的输送装置或权利要求95的食品。

Images