PT2457904E - Processos de síntese e/ou purificação de compostos diaminofenotiazínio - Google Patents

Processos de síntese e/ou purificação de compostos diaminofenotiazínio Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "Processos de síntese e/ou purificação de compostos diaminofenotiazínio"
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se em geral ao campo da síntese e purificação química e, mais especificamente a processos de síntese e/ou purificação de certos compostos 3,7-diamino-fenotiazínio-5 (aqui referidos como "compostos diaminofenotiazínio") incluindo Cloreto de Metiltionínio (MTC) (conhecido também como Azul de Metileno). 0 presente invento refere-se também aos compostos (de elevada pureza) resultantes, a composições compreendendo estes (por exemplo, comprimidos, cápsulas) e à sua utilização em processos de inativação de patogénios e processos de tratamento, profilaxia e diagnóstico médico, etc., por exemplo, uma taupatia; uma doença de agregação da proteína tau; doença de Alzheimer (DA); doença de Pick; Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP); demência fronto-temporal (DFT); DFT e parkinsonismo ligado a cromossoma 17 (PDFT-17); complexo de desinibição-demência- parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA); degeneração pálido-ponto-nigral (PPND); síndroma de Guam-ELA; degeneração pálido-nigro-luisiana (PNLD); degeneração cortico-basal (DCB); insuficiência cognitiva ligeira (ICL); cancro da pele; melanoma; meta-hemoglobinémia, uma infeção virai; uma infeção bacteriana; uma infeção por protozoários; uma infeção parasitária; malária; leishmaniose visceral; doença do sono Africano; toxoplasmose; giardíase; doença de Chagas; infeção por vírus da Hepatite C (VHC); infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH); infeção por vírus do Oeste do Nilo (VON); sinucleinopatia; doença de Parkinson (DP) ; demência com corpos de Lewy (DCL); atrofia de múltiplos sistemas (AMS); parkinsonismo induzido por fármaco; e insuficiência autonômica pura (FAP).
ANTECEDENTES
Ao longo desta descrição, incluindo em todas as reivindicações que se seguem, a não ser que o contexto requeira o contrário, a palavra "compreende", e variações tais como "compreender" e "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou passo referido ou grupo de números inteiros ou passos, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou passo ou grupo de números inteiros ou passos.
Deve-se observar que, como utilizado na descrição e em quaisquer reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem os correspondentes plurais a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um veiculo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais de tais veículos e semelhantes.
Os intervalos são frequentemente aqui expressos como de "aproximadamente" um valor particular, e/ou a "aproximadamente" um outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, uma outra concretização inclui desde um valor particular e/ou a um outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pela utilização do antecedente "aproximadamente" deve-se entender que o valor particular forma uma outra concretização.
Cloreto de Metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno) 0 Cloreto de Metiltionínio (MTC) (conhecido também como Azul de Metileno (MB) ; cloreto de metiltionina; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenotiazínio-5; Azul Básico C.I. 9; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazatiónio; azul da Suíça; C.I. 52015; Solvente Azul C.I. 8; violeta de anilina; e Urolene Blue®) é um composto orgânico tricíclico, solúvel em água, de baixo peso molecular (319,86) da fórmula seguinte:
0 Cloreto de Metiltionínio (MTC) (conhecido também como Azul de Metileno), talvez o corante e indicador redox fenotiazina melhor conhecido, tem sido também utilizado como uma sonda ótica de sistemas biofísicos, como um intercalante em materiais nanoporosos, como um mediador redox e na imagem fotoeletrocrómica.
Ver, por exemplo, Colour Index (Vol. 4, 3a edição, 1971) e Lillie et al., 1979, e referências aí citadas. 0 MTC pode ser adequadamente considerado uma "forma oxidada" quando considerado relativamente ao correspondente composto 10H-fenotiazina, N, N, Ν' , Ν' -tetrametil-10H- fenotiazina-3,7-diamina, que pode ser adequadamente considerada uma "forma reduzida" (também conhecida como a forma "leuco").
Síntese e Purificação 0 MTC foi primeiramente descrito numa Patente Alemã em 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877) . Naquela patente, o MTC foi sintetisado por nitrosilação da dimetilanilina, subsequente redução para formar N,N-dimetil-1,4-diaminobenzeno e subsequente acoplamento oxidativo na presença de sulfureto de hidrogénio (H2S) e cloreto de ferro(III) (FeCÍ3) .
Bernthsen descreveu estudos subsequentes do MTC e processos para a sua síntese (ver Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889).
Fierz-David e Blangley, 1949, descreveram também processos de síntese de MTC a partir de dimetilanilina, como ilustrado no esquema seguinte
No passo (a), a nitrosodimetilanilina é preparada a partir de dimetilanilina por tratamento com nitrito (NaNCh) em solução aquosa de ácido (HC1). No passo (b), o composto nitroso é reduzido para formar p-aminodimetilanilina em solução aquosa de ácido (HC1) utilizando solução de pó de zinco. Nos passos (c) , (d) e (e) , a p-aminodimetilanilina é oxidada em solução aquosa de ácido com uma outra molécula de dimetilanilina e, em simultâneo, introduz-se um grupo de ácido tiossulfónico; o anel é então fechado utilizando dióxido de manganês ou sulfato de cobre. Mais especificamente, uma solução neutra límpida de p-aminodimetilanilina é acidificada (H2SO4) e adiciona-se uma solução de cloreto de zinco não redutora (ZnCl2 com Na2Cr20?) . Adiciona-se tiossulfato de alumínio (AI2 (8203)3) e tiossulfato de sódio (Na2S203) . Adiciona-se dicromato de sódio (Na2<0r207) . A mistura é aquecida e arejada. Adiciona-se dimetilanilina. Adiciona-se dicromato de sódio (Na2<0r207) . A mistura é aquecida e forma uma cor azul-esverdeada escura devido à formação do ácido tiossulfónico de verde de Bindschedler. Adiciona-se dióxido de manganês ou sulfato de cobre, a mistura é aquecida e o corante precipita a partir da solução concentrada de cloreto de zinco. São descritos processos de síntese muito similares no Colour Index (Vol. 4, 3a edição, 1971), pg. 4470.
Masuya et al., 1992, descrevem certos derivados fenotiazina e processos para a sua preparação e utilização na terapêutica fotodinâmica do cancro e em imunoensaios que utilizam quimioluminescência. Os compostos são preparados por vias similares às acima discutidas.
Leventis et al., 1997, descrevem processos de síntese de certos análogos de brometo de metiltionínio (MTC), que utilizam fenotiazina como um material de partida e que adicionam os substituintes 3,7 desejados por halogenação seguida por aminação. Os autores reivindicam que o MTC é comercialmente sintetisado por oxidação da N,N-dimetil-p-fenilenodiamina com Na2Cr207 na presença de Na2S203, seguida por posterior oxidação na presença de N,N-dimetilanilina.
Marshall e Lewis, 1975a, descrevem a purificação do MTC e Azure B comerciais por extração com solventes e cristalização. Eles reivindicam que as misturas aquosas de MTC/Azure B a um pH tamponado de 9,5 podem ser separadas por extração com tetracloreto de carbono. O tetracloreto de carbono remove o Azure B deixando, no entanto, o MTC na fase aquosa. Eles reivindicam adicionalmente que a baixa temperatura de cristalização do MTC, a uma concentração de 0,25N com ácido clorídrico, remove os contaminantes metálicos. No entanto, a análise de pureza orgânica aqui descrita é baseada na cromatografia de camada fina, que não é adequada para quantificação. Similarmente, a microanálise para as cinzas sulfatadas não indica uma amostra isenta de metal. (A técnica preferida em 1975 era a absorção atómica.)
Marshall e Lewis, 1975b, descrevem a análise de contaminantes metálicos em corantes tiazina comerciais por espectrofotometria de absorção atómica. Eles descrevem 38 amostras com concentrações metálicas que variam amplamente entre 0,02% e 25,35% de amostras individuais; os metais examinados foram o ferro, potássio, sódio e zinco. Eles também descrevem que podem estar presentes outros metais que não foram analisados. O alumínio, crómio, manganês e cobre estão todos envolvidos em procedimentos de síntese de MTC e estão quase certamente presentes. É importante referir que eles descrevem grandes variações no teor metálico de amostras comerciais de MTC.
Lohr et al., 1975, descrevem a purificação de Azure B por cromatografia em coluna, especialmente por separação para isolar o produto desejado seguida por permuta iónica de volta para o cloreto. Eles reivindicam que outros corantes catiónicos tais como o MTC podem ser purificados por este processo. No entanto, a cromatografia em coluna não é um processo adequado para a purificação do MTC a larga escala.
Fierz-David et al., 1949, descrevem a síntese do sal duplo de cloreto de zinco de MTC e a remoção do zinco por quelação com carbonato de sódio seguida por filtração para produzir azul de metileno isento de zinco. No entanto, os autores reconhecem que esta técnica não pode ser utilizada a larga escala, porque os rendimentos são fracos.
Cohn, 1899, descreve processos de síntese de azul de acetil-leuco-azul de metileno e azul de etileno, utilizando aparentemente anidrido acético e pó de zinco.
Storey et al., 2006, descrevem processos recentes de síntese e purificação de compostos diaminofenotiazínio tais como MTC.
Utilizações O MTC é presentemente utilizado para tratar a meta-hemoglobinemia (uma condição que ocorre quando o sangue não pode distribuir o oxigénio onde ele é necessário no corpo). 0 MTC é também utilizado como um corante médico (por exemplo, para corar certas partes do corpo antes e durante a cirurgia); um diagnóstico (por exemplo, como um corante indicador para detetar certos compostos presentes na urina) ; um antissético urinário ligeiro; um estimulante para as superficies das mucosas; um tratamento e um preventivo para pedras nos rins; e no diagnóstico e tratamento do melanoma. 0 MTC tem sido utilizado para tratar a malária quer isoladamente (Guttmann & Ehrlich, 1891) quer em combinação com a cloroquina (Schirmer et al. , 2003; Rengelhausen et al. , 2004) . A malária nos humanos é causada por uma de quatro espécies de protozoários do género Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale ou P. malariae. Todas as espécies são transmitidas pela picada de um mosquito Anopheles fêmea infetado. Ocasionalmente, ocorre a transmissão por transfusão sanguínea, transplante de órgãos, partilha de seringas ou congenitalmente de mãe para o feto. A malária causa 300-500 milhões de infeções em todo o mundo e aproximadamente 1 milhão de mortes anualmente. No entanto, a resistência ao fármaco é o principal problema e é maior para P. falciparum, a espécie que contribui para a maioria das mortes relacionadas com a malária. Os fármacos ou combinações de fármacos que são atualmente recomendados para a profilaxia da malária incluem cloroquina/cloridrato de proguanilo, mefloquina, doxiciclina e primaquina. O MTC (sob o nome de Virostat® e subsequentemente Suvus®, de Bioenvision Inc., Nova Iorque) tem mostrado potente atividade viricida in vitro. O MTC é especificamente eficaz contra vírus tais como Vírus da Hepatite C, VIH e Vírus do Oeste do Nilo em testes laboratoriais. O vírus do Oeste do Nilo (VON) é uma doença potencialmente grave que afeta o sistema nervoso central. A grande maioria das pessoas infetadas não vai mostrar quaisquer sintomas visíveis ou sintomas semelhantes a gripe ligeiros tais como febre e cefaleias. Aproximadamente um em 150 vai desenvolver sintomas graves incluindo tremores, convulsões, fraqueza muscular, perda de visão, dormência, paralisia ou coma. Em geral, o VON é propagado pela picada de um mosquito infetado, no entanto, pode também ser propagado através de transfusões de sangue, transplante de órgãos, amamentação ou durante a gravidez de mãe para filho. 0 Suvus® está também atualmente em ensaios clínicos para o tratamento da Hepatite C crónica. A Hepatite C é uma infeção virai do fígado. 0 vírus, VHC, é a principal causa de hepatite aguda e doença hepática crónica, incluindo cirrose e cancro hepático. 0 VHC propaga-se principalmente por contacto direto com o sangue humano. As principais causas de infeção por VHC no mundo são a utilização de transfusões sanguíneas não analisadas e a reutilização de agulhas e seringas que não foram adequadamente esterilizadas. A Organização Mundial de Saúde declarou a hepatite C como um problema de saúde global, com aproximadamente 3% da população mundial infetada por VHC, valor que varia consideravelmente por região. A prevalência nos EUA é estimada em 1,3% ou aproximadamente 3,5 milhões de pessoas. 0 Egito tem uma população de aproximadamente 62 milhões e contém a maior prevalência de hepatite C do mundo, estimada em cerca de 20% de aproximadamente 62 milhões de pessoas da nação. O MTC, quando combinado com a luz, pode impedir a replicação do ácido nucleico (ADN ou ARN). O plasma, plaquetas e eritrócitos não contêm ADN ou ARN nuclear. Quando o MTC é introduzido nos componentes sanguíneos, ele atravessa as paredes celulares bacterianas ou as membranas virais e depois move-se para o interior da estrutura de ácido nucleico. Quando ativados pela luz, os compostos ligam-se então ao ácido nucleico do patogénio virai ou bacteriano, impedindo a replicação do ADN ou ARN. Uma vez que o MTC é concebido para inativar patogénios, ele tem o potencial de reduzir o risco de transmissão de patogénios que podiam permanecer indetetáveis por teste. O MTC e os seus derivados (por exemplo, "compostos diaminofenotiazínio") têm mostrado ser úteis no tratamento de taupatias (tal como, por exemplo, doença de Alzheimer) (ver, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1996, 2002a).
As formulações orais e parentéricas de MTC estão comercialmente disponíveis nos Estados Unidos, geralmente sob a marca Urolene Blue®. No entanto, estas formulações contêm quantidades substanciais de impurezas metálicas. Estas impurezas são altamente indesejáveis e muitas (por exemplo, incluindo Ai, Cr, Fe, Cu) excedem os limites de segurança definidos pelas agências de saúde Europeias.
Consequentemente, há uma grande necessidade para compostos diaminofenotiazinio de maior pureza (por exemplo, pureza de grau farmacêutico, por exemplo, uma pureza segura para consumo humano, por exemplo, com baixo ou reduzido teor em impurezas orgânicas e/ou metais), incluindo MTC.
Os inventores desenvolveram processos de síntese de compostos diaminofenotiazínio (incluindo MTC), que rendem produtos com pureza extremamente elevada e, em particular, produtos com níveis extremamente baixos de impurezas indesejadas (quer impurezas orgânicas quer impurezas metálicas) que cumprem (e frequentemente excedem) os limites de segurança definidos pelas agências de saúde Europeias (por exemplo, a Farmacopeia Europeia).
Sem exagero, o MTC preparado pelos processos aqui descritos é o mais puro, mundialmente disponível.
SUMÁRIO DO INVENTO
Um aspeto do presente invento refere-se a um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), como aqui descrito. É também aqui descrita a utilização de um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito, como parte de um processo de fabrico de um medicamento, por exemplo, de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença (por exemplo, uma condição de doença como aqui descrita). É também aqui descrito um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida. É também aqui descrita uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica, por exemplo, um comprimido, uma cápsula) compreendendo um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida. É também aqui descrito um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida, para utilização num método de tratamento (por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita) do corpo humano ou animal por terapêutica. É também aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença (por exemplo, uma condição de doença como aqui descrita). É também aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença (por exemplo, uma condição de doença como aqui descrita) num doente, compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida. A condição de doença pode ser: uma taupatia; uma doença de agregação da proteína tau; doença de Alzheimer (DA); doença de Pick; Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP); demência fronto-temporal (DFT); DFT e parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (PDFT-17); complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA); degeneração pálido-ponto-nigral (DPPN); síndroma de Guam-ELA; degeneração pálido-nigro-luisiana (DPNL); degeneração cortico-basal (DCB); insuficiência cognitiva ligeira (ICL); cancro da pele; melanoma; meta-hemoglobinemia, uma infeção viral; uma infeção bacteriana; uma infeção por protozoários; uma infeção parasitária; malária; leishmaniose visceral; doença do sono Africano; toxoplasmose; giardíase; doença de Chagas; infeção por vírus da Hepatite C (VHC); infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH); infeção por vírus do Oeste do Nilo (VON); sinucleinopatia; doença de Parkinson (DP) ; demência com corpos de Lewy (DCL); atrofia de múltiplos sistemas (AMS); parkinsonismo induzido por fármaco ou insuficiência autonômica pura (FAP). É também aqui descrito um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida, para utilização num processo de inativação de patogénios. É também aqui descrito um processo de inativação de patogénios que utiliza uma quantidade eficaz de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito e/ou que tem uma pureza como aqui definida.
Como será evidente para um perito na arte, as características e concretizações preferidas de um aspeto do invento vão também referir-se a outros aspetos do invento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um cromatograma de HPLC para o material de partida Medex™ utilizado na Síntese 1. Observaram-se picos aos seguintes tempos de retenção: 2,765, 2,907, 3,445, 4,033, 4,365, 5,259 e 6,230 minutos. A Figura 2 é um cromatograma de HPLC para o produto MTC-52C de elevada pureza obtido na Síntese 4. Observaram-se picos aos seguintes tempos de retenção: 3,226, 5,415 e 6,335 minutos. A Figura 3 é um cromatograma de HPLC para o produto em bruto de MTC-52C de elevada pureza obtido na Síntese 5. Observaram-se picos aos seguintes tempos de retenção: 5,148, 5,418 e 6,318 minutos. A Figura 4 é um cromatograma de HPLC para o produto recristalizado de MTC-52C de elevada pureza obtido na Síntese 6. Observaram-se picos aos seguintes tempos de retenção: 5,439 e 6,346 minutos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os Compostos Alvo
Em geral, o presente invento refere-se a processos de síntese e/ou purificação de certos compostos 3,7-diamino-fenotiazínio-5 da fórmula seguinte, coletivamente aqui referidos como "compostos diaminofenotiazínio" (DAPTC): na qual;
cada um de R1 e R9 é independentemente selecionado a partir de: -H; alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; cada um de R3NA e R3NB é independentemente selecionado a partir de: alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; cada um de R7NA e r7nb ^ independentemente selecionado a partir de: alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; e X é um ou mais contraiões aniónicos para alcançar neutralidade elétrica. A estrutura acima é apenas uma de muitas estruturas de ressonância equivalentes, algumas das quais são apresentadas abaixo e as quais se pretende que sejam todas abrangidas pela estrutura acima:
Numa concretização, os grupos alquilo (C1-4) são selecionados a partir de: grupos alquilo (C1-4) lineares, tais como -Me, -Et, -nPr, -iPr e -nBu; grupos alquilo (C3-4) ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu e -tBu; e grupos alquilo (C3-4) cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
Numa concretização, os grupos alcenilo (C2-4) são selecionados a partir de grupos alcenilo (C1-4) lineares, tais como -CH=CH2 (vinilo) e -CH2-CH=CH2 (alilo).
Numa concretização, os grupos alquilo (C1-4) halogenados são selecionados a partir de: -CF3, -CH2CF3 e -CF2CF3.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H, -Me, -Et ou -CF3.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H, -Me ou -Et.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -H.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -Me.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é independentemente -Et.
Numa concretização, R1 e R9 são o mesmo.
Numa concretização, R1 e R9 são diferentes.
Numa concretização, cada um de R3NA e r3nb d independentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 ou -CF3.
Numa concretização, cada um de r3na e r3nb é independentemente -Me ou -Et.
Numa concretização, cada um de r3na e r3nb é independentemente -Me.
Numa concretização, cada um de r3na e r3nb é independentemente -Et.
Numa concretização, R3NA e R3NB são o mesmo.
Numa concretização, R3NA e r3nb sg0 diferentes.
Numa concretização, cada um de R7NA e r?nb d independentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 ou -CF3.
Numa concretização, cada um de R7NA e R7NB é independentemente -Me ou -Et.
Numa concretização, cada um de R7NA e r?nb d independentemente -Me.
Numa concretização, cada um de R7NA e R7NB é independentemente -Et.
Numa concretização, r7na e R7NB são o mesmo.
Numa concretização, r7na e R7NB são diferentes.
Numa concretização, R3NA e R3NB e R7NA e R7NB são o mesmo.
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) são o mesmo.
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) são independentemente selecionados a partir de: -NMe2, -NEt2, -N (nPr) 2, -N (Bu) 2, -NMeEt, -NMe (nPr) e -N (CH2CH=CH2) 2 .
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R™A) (R7NB) são independentemente selecionados a partir de: -NMe2 e -NEt2.
Numa concretização, cada um dos grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) é independentemente -NMe2.
Numa concretização, os grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) são como acima definido, com a condição de nenhum dos grupos ser -NMe2.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é 71C ou 13C.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é 71C.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de carbono é 13C.
Numa concretização, um ou mais dos átomos de azoto é 15N.
Numa concretização, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou todos os grupos R3NA, R3NB, r7na e R7NB é 13C.
Numa concretização, cada um dos grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) é -N(13CH3)2.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é -H e cada um dos grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) é -N(13CH3)2.
Numa concretização, cada um de R1 e R9 é -H; cada um dos grupos -N (R3NA) (R3NB) e -N (R7NA) (R7NB) é -N(13CH3)2; e X- é C1-.
Numa concretização, X- é independentemente um anião halogénio (i.e., haleto) ou anião nitrato.
Numa concretização, X- é independentemente um anião halogénio (i.e., haleto).
Numa concretização, X- é independentemente Cl-, Br- ou I-ou N03-.
Numa concretização, X- é independentemente Cl-, Br- ou I-.
Numa concretização, X- é independentemente Cl-.
Numa concretização, o composto está na forma de um sal misto.
Exemplos de compostos diaminofenotiazinio (DAPTC) incluem os seguintes:
Um composto diaminofenotiazínio (DAPTC) especialmente preferido é MTC:
Os Compostos Reagentes Acilados (ARC)
Os processos de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), prosseguem através de um composto reagente acilado (por exemplo, um composto reagente acetilado) (ARC). 0 composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
na qual: R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA e R7NB são como acima definido; e R10 é independentemente fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) , alifático, saturado.
Numa concretização, R10 é independentemente alquilo (C1-5) alifático, saturado.
Numa concretização, R10 é independentemente alquilo (C1-5) linear, saturado.
Numa concretização, R10 é independentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu ou -nPe.
Numa concretização, R10 é independentemente -Me (e o composto reagente acilado é um composto reagente acetilado).
Os compostos reagentes acilados podem ser adequadamente referidos como "compostos 3,7-diamino-10-acil-fenotiazina".
Quando R10 é -Me, os compostos reagentes acilados (i.e., acetilados) podem ser adequadamente referidos como "compostos 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina".
Numa concretização especialmente preferida, o composto reagente acilado (ARC) é 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina, apresentado abaixo:
Tais compostos reagentes acetilados são conhecidos, e podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos 3,7-diamino-fenotiazínio-5 correspondentes, por exemplo, a partir de cloreto de metiltioninio (MTC), utilizando o esquema de síntese seguinte, que é também ilustrado nos exemplos abaixo ou utilizando um esquema análogo.
Os compostos reagentes acilados (por exemplo, acetilados) podem também ser obtidos utilizando o esquema de síntese seguinte ou um esquema análogo. Ver, por exemplo, Cohn, G., 1900 .
Têm também sido utilizados para o primeito passo acima, agentes de redução alternativos, incluindo fenil-hidrazina.
Ver, por exemplo, Drew et al. , 1933.
Os compostos reagentes acilados (por exemplo, acetilados) podem também ser obtidos utilizando o esquema de síntese seguinte ou um esquema análogo. Relativamente aos primeiros dois passos deste esquema de síntese, ver, por exemplo, Tomilin et al., 1996.
Os compostos reagentes acilados (por exemplo, acetilados) podem também ser obtidos utilizando o esquema de síntese seguinte ou um esquema análogo. Relativamente ao primeiro passo deste esquema de síntese, ver, por exemplo, Leventis et al., 1997.
Os compostos reagentes acilados (por exemplo, acetilados) podem também ser obtidos utilizando o esquema de síntese seguinte ou um esquema análogo. Relativamente ao primeiro passo deste esquema de síntese, ver, por exemplo, Gilman et al., 1944.
Qualquer que seja a via de síntese seguida, está envolvido um passo de acilação (por exemplo, acetilação), especificamente, um passo de acilação (por exemplo, acetilação) de um precursor a montante do composto reagente acilado (por exemplo, acetilado), e, finalmente, obtém-se um composto reagente acilado (por exemplo, acetilado) (ARC). O Precursor Não Acilado do Composto Reagente Acilado (NAPARC)
Numa concretização, o composto reagente acilado (ARC) (por exemplo, o precursor acetilado do composto reagente acetilado) é obtido a partir de um precursor não acilado correspondente do composto reagente acilado (NAPARC) (por exemplo, um precursor não acetilado correspondente do composto reagente acetilado).
Numa concretização, o precursor não acilado do composto reagente acilado (NAPARC) (por exemplo, o precursor acetilado do composto reagente acetilado) é um composto da fórmula seguinte, na qual R1, R9, R3NA, R3NB, R™A e r7nb s§0 COmo aqui definido:
Numa concretização especialmente preferida, o precursor não acilado do composto reagente acilado (NAPARC) é 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina, mostrado abaixo:
O Precursor Oxidado do Precursor Não Acilado do Composto Reagente Acilado (OPNAPARC)
Numa concretização, o precursor não acilado do composto reagente acilado (NAPARC) (por exemplo, um precursor não acetilado do composto reagente acetilado) é obtido a partir de um precursor oxidado correspondente do precursor não acilado do composto reagente acilado (OPNAPARC) (por exemplo, um precursor oxidado correspondente do precursor não acetilado do composto reagente acetilado).
Numa concretização, o precursor oxidado do precursor não acilado do composto reagente acilado (OPNAPARC) (por exemplo, o precursor oxidado do precursor acetilado do composto reagente acetilado) é um composto da fórmula seguinte, na qual R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA e R7NB são como aqui definido, e na qual Xa é como definido para X, e pode ser o mesmo ou diferente de X:
Numa concretização especialmente preferida, o precursor oxidado do precursor não acilado do composto reagente acilado (OPNAPARC) é cloreto de metiltioninio (MTC), mostrado abaixo:
Precursores a Montante
Numa abordagem alternativa, o passo de acilação é adicionalmente realizado a montante, para dar um precursor acilado a montante do composto reagente acilado (AUPARC) (por exemplo, um precursor acetilado do composto reagente acetilado) a partir de um precursor não acilado a montante correspondente do composto reagente acilado (NAUPARC) (por exemplo, um precursor não acetilado a montante correspondente do composto reagente acetilado). O Precursor Não Acilado a Montante do Composto Reagente Acilado (NAUPARC)
Por exemplo, numa concretização, o precursor não acilado a montante do composto reagente acilado (por exemplo, o precursor não acilado a montante do composto reagente acetilado) cai numa das classes de compostos seguintes, em que R1 e R9 são como acima definido:
Numa concretização preferida, o precursor não acilado a montante do composto reagente acilado (NAUPARC) (por exemplo, o precursor não acetilado a montante do composto reagente acetilado) é um composto da fórmula seguinte, na qual R1 e R9 são como aqui definido:
Um exemplo de um precursor não acilado a montante do composto reagente acilado (NAUPARC) preferido é a 3,7-dinitro-10H-fenotiazina, mostrada abaixo:
O Precursor Acilado a Montante do Composto Reagente Acilado (AUPARC)
Numa concretização preferida, o precursor acilado a montante do composto reagente acilado (AUPARC) (por exemplo, o precursor acetilado a montante do composto reagente acetilado) é um composto da fórmula seguinte, na qual R1, R9 e R10 são como aqui definido:
Um exemplo de um precursor acilado a montante preferido do composto reagente acilado (AUPARC) é 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina, mostrado abaixo:
Compostos Acilados Em Geral
Sem desejar estar ligado por uma qualquer teoria particular, os inventores acreditaram que a utilização de um passo de acilação (por exemplo, um passo de acetilação) e a formação de um composto reagente acilado (ARC) (por exemplo, um composto reagente acetilado) ou um precursor acilado a montante do composto reagente acilado (AUPARC) (por exemplo, um precursor acetilado a montante do composto reagente acetilado), facilita a remoção fácil de muitas impurezas e subprodutos indesejados, e conduz, finalmente, a um composto reagente acilado (ARC) (por exemplo, um composto reagente acetilado) com pureza superior, que por seu lado, conduz a um composto diaminofenotiazínio alvo (DAPTC) com uma pureza superior.
Por exemplo, o Azure B é uma impureza indesejada observada frequentemente em amostras de cloreto de metiltionínio (MTC). 0 Medex™ comercialmente disponível contém mais de 5% em peso de Azure B (ver detalhes de análise abaixo) . A remoção do Azure B a partir de misturas de MTC e Azure B é particularmente difícil. No entanto, quando se utiliza uma tal mistura como material de partida, e se utiliza um passo de acetilação, a acetilação do Azure B conduz a um subproduto solúvel em água diacetilado que pode ser facilmente separado a partir do composto reagente acetilado solúvel, orgânico, desejado, por exemplo, por lavagem com água e recristalização. Por exemplo, a síntese e precipitação do composto reagente acetilado desejado, seguida opcionalmente por recristalização do composto reagente acetilado desejado precipitado, alcança rapidamente a remoção de muito ou da maioria ou de todo o Azure B indesejado (presumivelmente na forma do subproduto de Azure B diacetilado) e de outras impurezas orgânicas a partir do composto reagente acetilado desejado. 0 Azure A e o Azure C, entre outras impurezas, são similarmente reduzidos pelo mesmo mecanismo.
Processo em Geral
Por comodidade, muitos dos processos aqui descritos podem ser ilustrados utilizando um exemplo preferido representado no esquema seguinte.
Síntese e/ou Purificação dos Compostos Diaminofenotiazínio - A
Assim, um aspecto do presente invento refere-se a um processo de sintese/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acilado (ARC) correspondente; desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acetilado correspondente; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio.
Numa concretização, o processo é ilustrado pelo esquema seguinte, no qual R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido.
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acilado (ARC) correspondente da fórmula seguinte:
desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acetilado correspondente da fórmula seguinte:
desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente da fórmula seguinte:
e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Para evitar dúvidas, a palavra "correspondente" nas frases "composto reagente acilado correspondente" e "composto desacilado correspondente" destina-se a significar "correspondente ao composto diaminofenotiazinio alvo" e assim os grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB do composto reagente acilado e do composto desacilado, se presentes, são os mesmos dos grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB correspondentes do composto diaminofenotiazinio alvo. 0 composto reagente acilado (por exemplo, acetilado) utilizado no referido passo de purificação (PUR) pode ser obtido a partir de uma qualquer fonte ou pode ser obtido utilizando um qualquer processo de síntese, por exemplo, utilizando um processo de síntese como aqui descrito.
Numa concretização preferida, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) da 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; e oxidação (OX) da 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltionínio (MTC).
Um exemplo desta concretização é ilustrado no esquema seguinte.
Síntese e/ou Purificação de Compostos Diaminofenotiazínio -
A+B
Numa concretização, o composto reagente acilado (ARC) utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por acilação do precursor não acilado (por exemplo, não substituído em N10) do composto reagente acilado (NAPARC) correspondente.
Por exemplo, numa concretização, quando R10 é -Me, o composto reagente acetilado utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por acetilação do precursor não acetilado (por exemplo, não substituído em N10) do composto reagente acetilado correspondente.
Assim, numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente do referido composto reagente acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC1) de um precursor não acetilado correspondente do referido composto reagente acetilado para dar o referido composto reagente acetilado.
Numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR) : acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido precursor não acilado (NAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC1) de um precursor não acetilado correspondente do referido composto reagente acetilado para dar o referido composto reagente acetilado, em que o referido precursor não acetilado é um composto da fórmula seguinte:
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAPARC) correspondente para dar um composto reagente acilado (ARC) correspondente; purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido composto reagente acetilado; purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Numa concretização, o processo é como ilustrado pelo esquema seguinte no qual R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido.
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAPARC) correspondente para dar o referido composto reagente acilado (ARC) correspondente, em que o referido precursor não acilado (NAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
e, em que, o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) purificado para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte: e
oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido composto reagente acetilado; em que o referido precursor não acetilado é um composto da fórmula seguinte:
em que, o referido composto reagente acetilado é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado purificado para dar um composto desacetilado correspondente da fórmula seguinte:
e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Para evitar dúvidas, a palavra "correspondente" nas frases "precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado correspondente", "composto reagente acilado correspondente" e "composto desacilado correspondente" destina-se a significar "correspondente ao composto diaminofenotiazinio alvo" e assim os grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R™A, R7NB do precursor não acilado, do composto reagente acilado e do composto desacilado, se presentes, são os mesmos dos grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB correspondentes do composto diaminofenotiazinio alvo. 0 precursor não acilado (por exemplo, não acetilado) (por exemplo, não substituído em N10) de um composto reagente acilado (por exemplo, acetilado) utilizado no referido passo de acilação (AC1) pode ser obtido a partir de uma qualquer fonte ou pode ser obtido utilizando um qualquer processo de síntese, por exemplo, utilizando um processo como aqui descrito.
Numa concretização preferida, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) da 3,7-di (dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificação (PUR) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; e oxidação (OX) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltionínio (MTC).
Um exemplo desta concretização é ilustrado no esquema seguinte.
Síntese e/ou Purificação de Compostos Diaminofenotiazínio -A+B+C
Numa concretização, o composto reagente acilado (por exemplo, acetilado) utilizado no referido passo de acilação (AC1) é obtido por redução de um composto diaminofenotiazínio correspondente.
Assim, numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de acilação (AC1): redução (RED) de um precursor oxidado correspondente do referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (OPNAPARC) para dar o referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado.
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de acilação (AC1): redução (RED) de um precursor oxidado correspondente do referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado para dar o referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado.
Numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de acilação (AC1): redução (RED) de um precursor oxidado correspondente do referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (OPNAPARC) para dar o referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (NAPARC), em que o referido precursor oxidado (OPNARC) é um composto da fórmula seguinte, em que Xa é como definido para X e pode ser o mesmo ou diferente de X:
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de acilação (AC1): redução (RED) de um precursor oxidado correspondente do referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado para dar o referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado, em que o referido precursor oxidado é um composto da fórmula seguinte, em que Xa é como definido para X e pode ser o mesmo ou diferente de X:
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (OPNAPARC) correspondente para dar o referido precursor não acilado correspondente do referido composto reagente acilado (NAPARC), acilação (AC1) do referido precursor não acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC); purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado, acilação (AC1) do referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado para dar o referido composto reagente acetilado; purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Numa concretização, o processo é como ilustrado pelo esquema seguinte, no qual R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido e Xa é como definido para X e pode ser o mesmo ou diferente de X. Numa concretização Xa e X são o mesmo.
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (OPNAPARC) correspondente para dar o referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (NAPARC), em que o referido precursor oxidado (OPNAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
e, em que, o referido precursor não acilado (NAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
acilação (AC1) do referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte: e
oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado; em que o referido precursor oxidado é um composto da fórmula seguinte:
em que, o referido precursor não acetilado é um composto da fórmula seguinte:
acilação (AC1) do referido precursor não acetilado do referido composto reagente acetilado para dar o referido composto reagente acetilado, em que o referido composto reagente acetilado é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente da fórmula seguinte: e
oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar ο referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC). precursor oxidado correspondente de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente.
Para evitar dúvidas, a palavra "correspondente" nas frases "precursor oxidado correspondente de um precursor não acetilado correspondente de um composto reagente acetilado correspondente", "precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado correspondente", "composto reagente acilado correspondente" e "composto desacilado correspondente" destina-se a significar "correspondente ao composto diaminofenotiazinio alvo" e assim os grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB do precursor oxidado, do precursor não acilado, do composto reagente acilado e do composto desacilado, se presentes, são os mesmos dos grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB correspondentes do composto diaminofenotiazinio alvo. 0 precursor oxidado do precursor não acilado do composto reagente acilado (OPNAPARC) (por exemplo, o precursor oxidado do precursor não acetilado de um composto reagente acetilado) utilizado no referido passo de redução (RED) pode ser obtido a partir de uma qualquer fonte ou pode ser obtido utilizando um qualquer processo de síntese, por exemplo, utilizando um processo como aqui descrito.
Numa concretização preferida, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) do cloreto de metiltionínio (MTC) para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; acilação (AC1) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H- fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil- fenotiazina; purificação (PUR) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H- fenotiazina; e oxidação (OX) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H- fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltioninio (MTC).
Um exemplo desta concretização é ilustrado no esquema seguinte.
Numa concretização, o precursor oxidado do precursor não acetilado de um composto reagente acetilado (por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC)) é proporcionado numa forma impura, por exemplo, como uma mistura compreendendo MTC e uma ou mais impurezas orgânicas, por exemplo, mais de 5% (ou mais de 4%; ou mais de 3%) de uma ou mais impurezas orgânicas, por exemplo, um ou mais de Azure B, Azure A, Azure C e MVB, por exemplo, mais de 5% (ou mais de 4%; ou mais de 3%) de um ou mais de Azure B, Azure A, Azure C e MVB.
Por exemplo, numa concretização, o processo é como ilustrado no esquema seguinte, em que R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido e Xa é como definido para X e pode ser o mesmo ou diferente de X. Numa concretização, Xa e X são o mesmo.
Síntese e/ou Purificação de Compostos Diaminofenotiazínio -
A+D
Numa concretização, o composto reagente acilado (ARC) utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por conversão (CON) de um precursor acilado a montante do composto reagente acilado (AUPARC) do composto reagente acilado (ARC).
Por exemplo, numa concretização, quando R10 é -Me, o composto reagente acetilado utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por conversão (CON) de um precursor acetilado a montante do composto reagente acetilado correspondente no composto reagente acetilado.
Assim, numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): conversão (CON) de um precursor acilado a montante correspondente do referido composto reagente acilado (AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC) correspondente.
Por exemplo, numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): conversão (CON) de um precursor acetilado a montante correspondente do referido composto reagente acetilado no referido composto reagente acetilado correspondente.
Numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR) : conversão (CON) de um precursor acilado a montante correspondente do referido composto reagente acilado (AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC) correspondente, em que o referido precursor acilado a montante do referido composto reagente acilado (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte:
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): conversão (CON) de um precursor acetilado a montante correspondente do referido composto reagente acetilado no referido composto reagente acetilado correspondente, em que o referido precursor acetilado a montante do referido composto reagente acetilado é um composto da fórmula seguinte:
Assim, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado (AUPARC) correspondente no referido composto reagente acilado (ARC) , purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazínio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado correspondente no referido composto reagente acetilado, purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Numa concretização, o processo é como ilustrado pelo esquema seguinte no qual R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido.
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado (AUPARC) correspondente no referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido precursor acilado a montante (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte:
e, em que, o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
e oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado correspondente no referido composto reagente acetilado, em que o referido precursor acetilado a montante de um composto reagente acetilado (AUPARC) correspondente é um composto da fórmula seguinte:
em que o referido composto reagente acetilado é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado;
desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado para dar um composto desacetilado correspondente da fórmula seguinte: e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Para evitar dúvidas, a palavra "correspondente" nas frases "um precursor acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado correspondente", "um composto reagente acilado correspondente" e "um composto desacilado correspondente" destina-se a significar "correspondente ao composto diaminofenotiazinio alvo" e assim os grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB do precursor acilado a montante, do composto reagente acilado e do composto desacilado, se presentes, são os mesmos dos grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB correspondentes do composto diaminofenotiazinio alvo.
Numa concretização preferida, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) da 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina na 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificação (PUR) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; e oxidação (OX) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltionínio (MTC).
Um exemplo desta concretização é ilustrado no esquema seguinte.
Síntese e/ou Purificação de Compostos Diaminofenotiazínio -
A+D+E
Numa concretização, o precursor acilado a montante de um composto reagente acilado (AUPARC) correspondente utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por acilação do precursor não acilado a montante (por exemplo, não substituído em N10) do composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente.
Por exemplo, numa concretização, quando R10 é -Me, o precursor acetilado a montante de um composto reagente acetilado correspondente utilizado no referido passo de purificação (PUR) é obtido por acetilação do precursor não acetilado a montante (por exemplo, não substituído em N10) do composto reagente acetilado correspondente.
Assim, numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC2) de um precursor não acilado a montante correspondente do composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor acilado a montante do referido composto reagente acilado (AUPARC) correspondente.
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC2) de um precursor não acetilado a montante correspondente do composto reagente acetilado correspondente para dar o referido precursor acetilado a montante do referido composto reagente acetilado correspondente.
Numa concretização, o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR) : acilação (AC2) de um precursor não acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor acilado a montante (AUPARC), em que o referido precursor não acilado a montante (NAUPARC) é um composto da fórmula:
Por exemplo, numa concretização ("acetilo"), o processo compreende adicionalmente o passo seguinte, antes do referido passo de purificação (PUR): acilação (AC2) de um precursor não acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido precursor acetilado a montante do referido composto reagente acetilado correspondente, em que o referido precursor não acetilado a montante é um composto da fórmula:
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor não acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor acilado a montante do referido composto reagente acilado (AUPARC) correspondente; conversão (CON) do referido precursor acilado (a montante AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC) correspondente; purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Numa concretização ("acetilo"), o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor não acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor acetilado a montante do referido composto reagente acetilado (AUPARC) correspondente; conversão (CON) do referido precursor acetilado a montante (AUPARC) no referido composto reagente acetilado (ARC) correspondente; purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado (ARC) para dar um composto desacetilado correspondente; e oxidação (OX) do referido composto desacetilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Numa concretização, o processo é como ilustrado no esquema seguinte, em que R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB e X são como aqui definido.
Assim, numa concretização, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor não acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor acilado a montante (AUPARC), em que o referido precursor não acilado a montante (NAUPARC) é um composto da fórmula:
e, em que o referido precursor acilado a montante (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte:
conversão (CON) do referido precursor acilado a montante (AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Assim, numa concretização ("acetilo") , o processo é um processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazinio (DAPTC), como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor não acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado correspondente para dar o referido precursor acetilado a montante do referido composto reagente acetilado correspondente, em que o referido precursor não acetilado a montante é um composto da fórmula:
e, em que o referido precursor acetilado a montante (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte:
conversão (CON) do referido precursor acetilado a montante (AUPARC) no referido composto reagente acetilado (ARC), em que o referido precursor acetilado a montante (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte:
purificação (PUR) do referido composto reagente acetilado; desacilação (DAC) do referido composto reagente acetilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
Para evitar dúvidas, a palavra "correspondente" nas frases "um precursor não acetilado a montante correspondente de um composto reagente acetilado correspondente", "um precursor acilado a montante correspondente de um composto reagente acilado correspondente", "um composto reagente acilado correspondente" e "um composto desacilado correspondente" destina-se a significar "correspondente ao composto diaminofenotiazinio alvo" e assim os grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA e r7nb precursor não acilado a montante, do precursor acilado a montante, do composto reagente acilado e do composto desacilado, se presentes, são os mesmos dos grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB correspondentes do composto diaminofenotiazinio alvo. 0 precursor não acilado (por exemplo, acetilado) a montante do composto reagente acilado (por exemplo, acetilado) utilizado no referido passo de conversão (CON) pode ser obtido a partir de uma qualquer fonte ou pode ser obtido utilizando um qualquer processo de síntese, por exemplo, utilizando um processo de síntese como aqui descrito.
Numa concretização preferida, o processo é um processo de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC), processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) da 3,7-dinitro-10H-fenotiazina para dar 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina; conversão (CON) da referida 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina na 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificação (PUR) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10- acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; e oxidação (OX) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltionínio (MTC).
Um exemplo desta concretização é ilustrado no esquema seguinte.
Passos de Purificação Adicionais Opcionais
Opcionalmente, após o referido passo de redução (RED) e antes do referido passo de acilação (AC1), o referido precursor não acilado obtido no referido passo de redução (RED) é purificado (PURRED~AC1) . Isto é preferido.
Alternativamente, o referido passo de redução (RED) e o referido passo de acilação (AC1) são realizados em sequência e sem isolamento ou purificação do referido precursor não acilado obtido no referido passo de redução (RED). Deste modo, os dois passos podem ser realizados num procedimento num "só recipiente".
Opcionalmente, após o referido passo de desacilação (DAC) e antes do referido passo de oxidação (ΟΧ), o referido composto desacilado obtido no referido passo de desacilação (DAC) é purificado (PURDAC~0X) . Contudo, isto não é preferido.
Alternativamente, o referido passo de desacilação (DAC) e o referido passo de oxidação (OX) são realizados em sequência e sem isolamento ou purificação do referido composto desacilado obtido no referido passo de desacilação (DAC). Deste modo, os dois passos podem ser realizados num procedimento num "só recipiente". Isto é preferido.
Opcionalmente, após o referido passo de oxidação (ΟΧ), o referido composto diaminofenotiazinio obtido no referido passo de oxidação (OX) é purificado (PUR0X) . Este passo de purificação é discutido com mais detalhe abaixo.
Opcionalmente, após o referido passo de acilação (AC2) e antes do referido passo de conversão (CON), o referido precursor acilado a montante obtido na referida acilação (AC2) é purificado (PURAC2~C0N) . O Passo de Redução (RED) 0 passo de redução (RED) pode ser realizado utilizando um qualquer reagente e/ou condições de redução adequados.
Numa concretização, o passo de redução (RED) é por reação com um ou mais reagente(s) de redução, sob condições de passo de redução.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de redução inclui(em) boro-hidreto de sódio (NaBfU) .
Numa concretização, um ou mais reagente (s) de redução inclui(em) metil-hidrazina (MeNHNfh) .
Numa concretização, um ou mais reagente (s) de redução inclui(em) hidrazina (NH2NH2) e/ou hidrazina hidratada (NH2NH2.H2O) .
Numa concretização, as condições de passo de redução incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 10-702C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 30-502C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 402C.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 10 minutos a 6 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 10 minutos a 1 hora.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 20 minutos a 3 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 20 minutos a 40 minutos.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 1 hora.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 30 minutos.
Numa concretização, as condições do passo de redução incluem a utilização de um solvente de passo de redução.
Numa concretização, o solvente de passo de redução é etanol.
Numa concretização, o solvente de passo de redução é acetonitrilo.
Numa concretização, as condições do passo de redução incluem a utilização de uma atmosfera inerte.
Numa concretização, a atmosfera inerte é árgon (por exemplo, árgon seco).
Numa concretização, a atmosfera inerte é azoto (por exemplo, azoto seco).
Por exemplo, numa concretização, o composto diaminofenotiazínio (—27 mmoles), etanol (75 cm3) e boro-hidreto de sódio (—53 mmoles) são combinados sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante é aquecida a ~402C durante ~ 1 hora com agitação. A suspensão resultante é então arrefecida a ~52C e filtrada sob árgon, lavada com etanol (~20 cm3) e seca sob vácuo para dar o produto reduzido desejado.
Por exemplo, numa concretização, o composto diaminofenotiazínio (~27 mmoles), acetonitrilo (50 cm3) e boro-hidreto de sódio (—35 mmoles) são combinados sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante é aquecida a ~652C durante ~20 minutos com agitação. A suspensão resultante é então arrefecida a ~52C para dar o produto reduzido desejado.
Num outro exemplo, utiliza-se metil-hidrazina (~59 mmoles; ~54 mmoles) em vez de boro-hidreto de sódio.
Num outro exemplo, utiliza-se hidrazina mono-hidratada (-120 mmoles; -59 mmoles) em vez de boro-hidreto de sódio. O Passo de Acilação (AC1) e o Passo de Acilação (AC2) O passo de acilação (AC1) e o passo de acilação (AC2) podem ser realizados utilizando um qualquer reagente e/ou condições de acilação (por exemplo, acetilação) adequados.
Numa concretização, o passo de acilação (AC1) e o passo de acilação (AC2) são por reação com um ou mais reagente(s) de acilação, sob condições de passo de acilação.
Numa concretização, o passo de acilação (AC1) é um passo de acetilação.
Numa concretização, o passo de acilação (AC2) é um passo de acetilação.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de acilação inclui(em) anidrido acético (CH3C0)20.
Numa concretização, as condições do passo de acilação incluem a utilização de um solvente de passo de acilação.
Numa concretização, o solvente de passo de acilação é um solvente básico.
Numa concretização, o solvente de passo de acilação é piridina.
Numa concretização, o solvente de passo de acilação é N,N-di-isopropiletilamina.
Numa concretização, as condições de passo de acilação incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 90-1502C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 110-1302C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1202C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 80-1102C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 80-1002C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 902C.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 30 minutos a 30 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 12 horas a 24 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 12 horas a 18 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 18 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 30 minutos a 4 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 1 hora a 3 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 2 horas.
Por exemplo, numa concretização, o composto reduzido (~20 mmoles), anidrido acético adicionado (~40 cm3) e a piridina (—10 cm3) são combinados e a mistura resultante é aquecida a ~1202C durante ~18 horas com agitação. A mistura é então arrefecida e depois vertida cuidadosamente sobre gelo seco com agitação para dar um sólido, que é filtrado, lavado com água (-100 cm3) e seco numa estufa a ~602C para dar o composto reagente acetilado desejado.
Por exemplo, numa concretização, o composto reduzido (-20 mmoles), anidrido acético adicionado (-25 cm3) e a N,N-di-isopropiletilamina (-9 cm3) são combinados e a mistura resultante é aquecida a ~902C durante -2 horas com agitação. A mistura é então arrefecida e adiciona-se água (-50 cm3) com agitação para dar um sólido, que é filtrado, lavado com água (4x6 cm3) e seco numa estufa a ~602C para dar o composto reagente acetilado desejado. O Passo ds Purificação (PUR) O passo de purificação (PUR) pode ser realizado utilizando um qualquer meio de purificação adequado.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) compreende a precipitação (por exemplo, de um produto de reação) para formar um precipitado, seguida por recolha do precipitado (por exemplo, por filtração).
Opcionalmente, o passo de purificação (PUR) compreende adicionalmente o passo subsequente de lavagem do precipitado uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) vezes, por exemplo, com um solvente de lavagem adequado.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) compreende a precipitação (por exemplo, de um produto de reação), seguida por recolha do precipitado (por exemplo, por filtração), seguida por lavagem do precipitado uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) vezes, por exemplo, com um solvente de lavagem adequado.
Opcionalmente, a purificação compreende adicionalmente, após recolha do precipitado e/ou após lavagem do precipitado, um passo de secagem do precipitado ou do precipitado lavado, por exemplo, secagem numa estufa e/ou secagem sob vácuo.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) compreende a precipitação (por exemplo, de um produto de reação), recolha do precipitado (por exemplo, por filtração), seguida por secagem do precipitado lavado.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) compreende a precipitação (por exemplo, de um produto de reação), recolha do precipitado (por exemplo, por filtração), seguida por lavagem do precipitado uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) vezes, por exemplo, com um solvente de lavagem adequado, seguida por secagem do precipitado lavado.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) compreende, ou compreende adicionalmente, a recristalização.
Numa concretização, a recristalização compreende: a adição do composto a um solvente adequado; o aquecimento da mistura para dissolver (de preferência dissolver completamente) o composto; o arrefecimento da mistura aquecida ou deixar a mistura aquecida arrefecer de modo a permitir ao composto precipitar; e a recolha do precipitado (por exemplo, por filtração).
Opcionalmente, a recristalização compreende adicionalmente o passo subsequente de lavagem do precipitado uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) vezes, por exemplo, com um solvente de lavagem adequado, por exemplo, o solvente utilizado para dissolver o composto.
Por exemplo, numa concretização, a recristalização é realizada por adição do composto (por exemplo, 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina) (~20 mmoles) a etanol (~25 cm3), aquecimento da mistura a ~782C, arrefecimento da mistura aquecida a ~52C de modo a permitir ao composto precipitar e filtração da mistura para recolher o precipitado. 0 precipitado é então lavado com etanol (por exemplo, 3x6 cm3) . 0 precipitado lavado é então seco numa estufa a ~602C durante ~3 horas.
Numa concretização, o passo de purificação (PUR) é, ou compreende adicionalmente, um passo de tratamento com carvão ativado (também conhecido como carbono ativado); por exemplo, adição de carvão ativado, seguida por filtração para remover o carvão. Este passo pode ser realizado, por exemplo, utilizando uma solução do composto num solvente adequado.
Numa concretização, o passo de tratamento com carvão ativado compreende: a adição do composto a um solvente adequado para dissolver (de preferência dissolver completamente) o composto; a adição de carvão ativado à mistura; a filtração da mistura para remover o carvão. 0 filtrado resultante pode ser utilizado num passo subsequente, por exemplo, o passo de desacilação (DAC).
Opcionalmente, este passo de tratamento com carvão ativado pode ser realizado, por exemplo, em combinação com a recristalização.
Por exemplo, numa concretização, o passo de purificação (PUR) é, ou compreende: a adição do composto a um solvente adequado; o aquecimento da mistura para dissolver (de preferência dissolver completamente) o composto; a adição de carvão ativado à mistura; a filtração da mistura para remover o carvão; ο arrefecimento da mistura aquecida ou deixar a mistura aquecida arrefecer de modo a permitir ao composto precipitar; e a recolha do precipitado (por exemplo, por filtração).
Por exemplo, numa concretização, a recristalização é realizada por adição do composto (por exemplo, 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina) (—20 mmoles) a etanol (-100 cm3), aquecimento da mistura a ~782C até todo o composto ter dissolvido, adição de carvão ativado (-1 g), filtração para remover o carvão; arrefecimento da mistura aquecida a ~52C de modo a permitir ao composto precipitar e filtração da mistura para recolher o precipitado. O precipitado é então lavado com etanol (por exemplo, uma vez com -20 cm3) . O precipitado lavado é então seco numa estufa a ~602C durante -3 horas. O Passo de Conversão (CON) O passo de conversão (CON) pode ser realizado utilizando um qualquer reagente e/ou condições adequados.
Numa concretização, o passo de conversão (CON) é por reação com um ou mais reagente (s) de conversão, sob condições de passo de conversão.
Numa concretização, o passo de conversão (CON) compreende (i) um passo de redução nitro e (ii) um passo de amino-alquilação subsequente.
Por exemplo, numa concretização, o passo de: conversão (CON) da 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina em 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina compreende os passos de: (i) redução da 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina para dar 3.7- diamino-10-acetil-fenotiazina e subsequentemente (ii) metilação da 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina para dar 3.7- di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina.
Numa concretização, o passo de redução nitro é por reação com um ou mais reagente(s) de redução nitro, sob condições de passo de redução nitro.
Numa concretização, um ou mais dos reagentes de redução nitro inclui(em) paládio.
Numa concretização, um ou mais dos reagentes de redução nitro inclui(em) paládio e hidrogénio.
Numa concretização, o passo de redução nitro é por reação com paládio e hidrogénio.
Numa concretização, as condições do passo de redução nitro incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 40-1002C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 50-702C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 602C.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 1 a 36 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 12 a 24 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 18 horas.
Numa concretização, as condições do passo de redução nitro incluem a utilização de um solvente de passo de redução nitro.
Numa concretização, o solvente de passo de redução nitro é tetra-hidrofurano.
Por exemplo, numa concretização, uma mistura de precursor acilado a montante (por exemplo, 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina) (~6 mmoles), paládio a 10% em carbono seco ( — 0,2 g) e tetra-hidrofurano ( — 20 cm3) é aquecida a 602C sob uma atmosfera de hidrogénio e agitada a esta temperatura durante ~18 horas. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre auxiliar de filtração de celite e lavada com tetra-hidrofurano ( — 10 cm3) . O filtrado de THF é acidificado com ácido clorídrico (~10M, ~4 cm3) para precipitar o produto como um sólido. A suspensão é filtrada para dar o composto desejado, que é seco a ~602C durante ~3 horas.
Numa concretização, o passo de amino-alquilação é por reação com um ou mais reagente (s) de amino-alquilação, sob condições de passo de amino-alquilação.
Numa concretização, um ou mais dos reagentes inclui(em) cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBfh) e paraformaldeído ( (2CO) n) .
Numa concretização, o passo de amino-alquilação é por reação com cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBfh) e paraf ormaldeído ((tbCCdn).
Numa concretização, as condições do passo de amino-alquilação incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 20-802C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 30-702C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 502C.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 10 minutos a 6 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 1 a 3 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 2 horas.
Numa concretização, as condições do passo de amino- alquilação incluem a utilização de um solvente de passo de amino-alquilação.
Numa concretização, o solvente de passo de amino- alquilação é ácido acético.
Por exemplo, numa concretização, um sal de ácido de um precursor acilado a montante nitro-reduzido (por exemplo, dicloridrato de 3,7-diamino-l0-acetil-fenotiazina) (~7,5 mmoles) é dissolvido em água e adiciona-se solução de hidróxido de sódio para obter um precipitado. 0 sólido é filtrado para dar a amina livre, que é dissolvida em ácido acético (~20 cm3) e p-formaldeido (-150 mmoles) e adiciona-se cianoboro-hidreto de sódio (-75 mmoles). A mistura é agitada a ~502C durante -2 horas, após o que se adiciona água (-50 cm3) e o sólido é filtrado para dar o produto em bruto, que é cristalizado a partir de etanol. O Passo de Desacilação (DAC) O passo de desacilação (DAC) pode ser realizado utilizando um qualquer reagente e/ou condições de desacilação adequados.
Numa concretização, o passo de desacilação (DAC) é por reação com um ou mais reagente (s) de desacilação, sob condições de passo de desacilação.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de desacilação inclui(em) um ácido de Bronsted.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de desacilação inclui(em) um ácido de Bronsted inorgânico.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de desacilação inclui(em) um ácido hidro-hálico, por exemplo, ácido clorídrico (HC1), ácido bromídrico (HBr) ou ácido iodídrico (Hl) .
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de desacilação inclui(em) ácido clorídrico.
Por exemplo, numa concretização, o passo de desacilação é por reação com ácido clorídrico (HC1).
Numa concretização, as condições do passo de desacilação incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 60-1002C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 70-902C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 802C.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 10 minutos a 6 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 20 minutos a 3 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 1 hora.
Numa concretização, as condições do passo de desacilação incluem a utilização de um solvente de passo de desacilação.
Numa concretização, o solvente de passo de desacilação é água.
Por exemplo, numa concretização, combina-se o composto reagente acilado (~3 mmoles) , água ( — 10 cm3) e ácido clorídrico (~10M, ~3 cm3) e a mistura resultante é aquecida a ~802C durante ~1 hora com agitação. A mistura de produto de reação resultante contém o produto desacilado.
Por exemplo, numa concretização, combina-se o composto reagente acilado (~20 mmoles), água (~14 cm3) e ácido clorídrico (~10M, ~6, 6 cm3) e a solução resultante é tratada com carvão ativado (1 g), filtrada e a mistura reacional é aquecida a ~802C durante ~1 hora com agitação. A mistura de produto de reação resultante contém o produto desacilado. O Passo de Oxidação (OX) 0 passo de oxidação (OX) pode ser realizado utilizando um qualquer reagente e/ou condições de oxidação adequados.
Numa concretização, o passo de oxidação (OX) é por reação com um ou mais reagente(s) de oxidação, sob condições de passo de oxidação.
Numa concretização, um ou mais reagente (s) de oxidação inclui(em) um ácido de Lewis.
Numa concretização, um ou mais reagente (s) de oxidação inclui(em) FeCÍ3, fornecido, por exemplo, como um hidrato, por exemplo, como FeCÍ3.6H20.
Numa concretização, um ou mais reagente (s) de oxidação inclui(em) um nitrito.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de oxidação inclui (em) um nitrito de alquilo (Ci-δ) ·
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de oxidação inclui(em) um nitrito de isoamilo.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de oxidação inclui(em) um nitrito de t-butilo.
Numa concretização, um ou mais reagente(s) de oxidação inclui(em) uma resina Amberlite I.R. 120 (uma resina de permuta aniónica), que, no presente caso, atua como um agente de oxidação.
Numa concretização, as condições do passo de oxidação incluem uma temperatura de reação para um tempo de reação.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-252C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-152C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-102C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-102C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-102C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-92C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-92C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-82C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-82C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-72C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-72C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-62C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-62C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 1-52C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 2-52C.
Numa concretização, a temperatura de reação é de aproximadamente 52C.
Sem desejarem estar ligados por uma qualquer teoria particular, os inventores acreditaram que por utilizarem uma temperatura de passo de oxidação relativamente baixa (por exemplo, inferior a ~102C; por exemplo, inferior a ~52C), podiam minimizar a produção de sub-produtos indesejados (incluindo, por exemplo, a reintrodução de Azure B, etc.) podendo maximizar a pureza do produto final.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 5 minutos a 3 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de cerca de 15 minutos a 2 horas.
Numa concretização, o tempo de reação é de aproximadamente 30 minutos.
Numa concretização, as condições do passo de oxidação incluem a utilização de um solvente de passo de oxidação.
Numa concretização, o solvente de passo de oxidação é água.
Por exemplo, numa concretização, a mistura de produto de reação obtida pelo passo de desacilação (DAC) e contendo o produto desacilado (~3 mmoles) é arrefecida até ~52C e adiciona-se uma solução aquosa arrefecida de FeCÍ3 (~3 mmoles de FeCÍ3.6H20 em ~10 cm3 de água, a ~52C) . A mistura resultante é mantida a ~52C durante ~30 minutos com agitação. A mistura de produto de reação resultante contém o composto diaminofenotiazinio.
Por exemplo, numa concretização, a mistura de produto de reação obtida pelo passo de desacilação (DAC) e contendo o produto desacilado (—20 mmoles) é arrefecida até ~52C e adiciona-se uma solução aquosa arrefecida de FeCÍ3 (—40 mmoles de FeCÍ3.6H20 em ~80 cm3 de água, a ~52C) . A mistura resultante é mantida a ~52C durante ~30 minutos com agitação. A mistura de produto de reação resultante contém o composto diaminofenotiazínio.
Passos de Purificação Adicionais Opcionais
Cada um dos passos de purificação adicionais opcionais (PUrred-ac^ purda~ox, PUR0X e PURAC2~C0N) , se presentes, podem ser realizados utilizando um qualquer meio de purificação adequado.
Numa concretização, um ou mais ou todos os passos de purificação adicionais opcionais (PURRED~AC, PURDA~0X, PUR0X, PURAC2~C0N) , se presente (s), é(são) como acima definido sob o título "0 Passo de Purificação (PUR)".
Numa concretização, um ou dois dos passos de purificação adicionais opcionais (PURRED~AC e PURDA~0X) , se presente (s), é(são) como acima definido sob o título "0 Passo de Purificação (PUR)".
Purificação Adicional Opcional: PUR0X
Numa concretização, após o referido passo de oxidação (ΟΧ) , o referido composto diaminofenotiazínio obtido no referido passo de oxidação (OX) é purificado (PUR0X) .
Numa concretização, o passo de purificação (PUR0X) é, ou compreende, recristalização.
Numa concretização, a recristalização compreende a adição do composto a um solvente adequado (por exemplo, água); aquecimento da mistura para dissolver (de preferência dissolver completamente) o composto; arrefecimento da mistura aquecida ou deixar a mistura aquecida arrefecer de modo a permitir ao composto precipitar; e recolha do precipitado (por exemplo, por filtração).
Numa concretização, a recristalização inclui um passo de ajuste do pH da mistura de composto e solvente adequado (por exemplo, água) para ser de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 2), por exemplo, utilizando HC1. Este passo adicional pode ser realizado, por exemplo, antes do arrefecimento da mistura aquecida ou permitindo à mistura aquecida arrefecer, ou, mais preferivelmente, antes de aquecer a mistura, para dissolver o composto.
Numa concretização, a recristalização compreende a adição do composto a um solvente adequado (por exemplo, água); o ajuste do pH da mistura para de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 2) utilizando HC1; aquecimento da mistura para dissolver (de preferência dissolver completamente) o composto; arrefecimento da mistura aquecida ou permitir à mistura aquecida arrefecer de modo a permitir ao composto precipitar; e recolha do precipitado (por exemplo, por filtração).
Opcionalmente, a recristalização compreende adicionalmente o passo subsequente de lavagem do precipitado uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) vez (es) , por exemplo, com um solvente de lavagem adequado, por exemplo, o mesmo solvente utilizado para dissolver o composto.
Opcionalmente, a recristalização compreende adicionalmente, após recolha do precipitado e/ou após lavagem do precipitado, um passo de secagem do precipitado ou precipitado lavado, por exemplo, secagem numa estufa e/ou secagem sob vácuo.
Por exemplo, numa concretização, a recristalização é realizada por adição do composto (por exemplo, cloreto de metiltioninio) (~1 g, ~3 mmoles) a água ( — 40 cm3) , ajuste do pH da mistura para ser ~1,7 utilizando ácido clorídrico aquoso (HC1, 5M), aquecimento da mistura a ~802C até todo o composto estar dissolvido, permitindo à mistura arrefecer naturalmente até ~252C com agitação de modo a permitir ao composto precipitar, filtração da mistura para recolher o precipitado e secagem numa estufa a ~602C durante ~18 horas.
Por exemplo, numa concretização, a recristalização é realizada por adição do composto (por exemplo, cloreto de metiltioninio) (~1 g, ~3 mmoles) a água ( — 20 cm3) , ajuste do pH da mistura para ser ~1 a ~2 utilizando ácido clorídrico aquoso (HC1, 10M, 0,33 cm3), aquecimento da mistura a ~802C até todo o composto estar dissolvido, permitindo à mistura arrefecer naturalmente até ~252C com agitação de modo a permitir ao composto precipitar, filtração da mistura para recolher o precipitado e secagem numa estufa a ~602C durante ~18 horas.
Pureza
Os processos aqui descritos dão compostos diaminofenotiazínio como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), com uma pureza que, até agora, estava mundialmente indisponível.
Por exemplo, muitos dos processos aqui descritos dão MTC de muito elevada pureza, com níveis extremamente baixos quer de impurezas orgânicas (por exemplo, Azure B, Azure A, Azure C e Violeta de Metileno de Bernthsen (MVB))) quer de impurezas metálicas (por exemplo cumprindo ou excedendo os limites da Farmacopeia Europeia (EP)).
Assim, é aqui descrito um composto diaminofenotiazínio como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazínio como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou é obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e tem uma pureza como aqui definida. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza de 99,7% ou superior. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza de 99,6% ou superior. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza de 99,5% ou superior. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza de 99% ou superior. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza de 98% ou superior. 0 composto pode ter menos de 0,1% de Azure B como impureza. O composto pode ter menos de 0,5% de Azure B como impureza. O composto pode ter menos de 1% de Azure B como impureza. O composto pode ter menos de 2% de Azure B como impureza. O composto pode ter menos de 0,05% de Azure A como impureza. O composto pode ter menos de 0,10% de Azure A como impureza. O composto pode ter menos de 0,15% de Azure A como impureza. O composto pode ter menos de 0,05% de Azure C como impureza. O composto pode ter menos de 0,10% de Azure C como impureza. O composto pode ter menos de 0,15% de Azure C como impureza. O composto pode ter menos de 0,02% de MVB como impureza. O composto pode ter menos de 0,05% de MVB como impureza. (Todas as percentagens de purezas aqui referidas estão em peso/peso a não ser que de outro modo especificado). 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar (por exemplo para cada um de Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn,
Hg, Ni, Mo, Cd, Sn e Pb) que é igual ou melhor do que os valores mencionados na coluna "Versão EP4" da Tabela 1 abaixo (que se pensa serem os limites da Farmacopeia Europeia (EP) da Versão EP4 definidos em 2002) . O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar (por exemplo para cada um de Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn,
Hg, Ni, Mo, Cd, Sn e Pb) que é igual a ou melhor do que os valores mencionados na coluna "Versão EP5.4" da Tabela 1 abaixo (que se pensa serem os limites da Farmacopeia Europeia (EP) da Versão EP5.4 definidos em 2006) . O termo "pureza elementar" aqui referido refere-se às quantidades dos doze (12) metais especificados pela Farmacopeia Europeia: Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Hg, Ni, Mo, Cd, Sn e Pb.
Tabela 1
Pureza Elementar (pg/g)
Elemento Versão EP4 Versão EP5.4
Alumínio (Al) 100 100 Cádmio (Cd) 1 1
Crómio (Cr) 10 100
Cobre (Cu) 100 300
Estanho (Sn) 10 10
Ferro (Fe) 100 200
Manganês (Mn) 10 10
Mercúrio (Hg) 1 1
Molibdénio (Mo) 10 10 Níquel (Ni) 10 10
Chumbo (Pb) 10 10
Zinco (Zn) 10 100 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,9 vezes os valores indicados na "Versão EP4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,9 vezes os valores indicados na "Versão EP5.4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,8 vezes os valores indicados na "Versão EP4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,8 vezes os valores indicados na "Versão EP5.4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,7 vezes os valores indicados na "Versão EP4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do, que 0,7 vezes os valores indicados na "Versão EP5.4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,5 vezes os valores indicados na "Versão EP4" da Tabela 1. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza elementar que é igual a, ou melhor do que, 0,5 vezes os valores indicados na "Versão EP5.4" da Tabela 1. (Por exemplo, 0,5 vezes os valores indicados na "Versão EP4" da Tabela 1 são 50 g/g de Al, 0,5 g/g de Cd, 5 g/g de C: etc.). O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza em crómio que é igual a, ou melhor do que, 10 g/g. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza em crómio que é igual a, ou melhor do que, 100 g/g. 0 composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza em cobre que é igual a, ou melhor do que, 10 g/g. O composto (por exemplo, MTC) pode ter uma pureza em ferro que é igual a, ou melhor do que, 100 g/g.
Todas as combinações plausíveis e compatíveis dos graus de pureza acima são aqui reveladas como se cada combinação individual fosse específica e explicitamente referida.
Composições
Também é aqui descrita uma composição compreendendo um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrita uma composição compreendendo um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito.
Também é aqui descrita uma composição compreendendo um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrita uma composição compreendendo um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e que tem uma pureza como aqui definida. A composição pode ser uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode ainda compreender adicionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições e formulações são discutidas com mais detalhe abaixo.
Processos de Inativação de Patogénios
Também é aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida, num processo de inativação de um patogénio numa amostra (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma), por exemplo, in vitro, compreendendo o processo os passos de introdução do composto na amostra e subsequentemente exposição da amostra à luz .
Também é aqui descrito um processo de inativação de um patogénio numa amostra, por exemplo, in vitro, compreendendo os passos de introdução de uma quantidade eficaz de um composto na amostra e subsequentemente exposição da amostra à luz, em que o composto é um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida.
Utilização em Métodos de Tratamento Médico
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida, para utilização num método de tratamento (por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita) do corpo humano ou animal por terapêutica.
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, para utilização num método de tratamento (por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia, de uma condição de doença, como aqui descrita) do corpo humano ou animal por terapêutica.
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que tem uma pureza como aqui definida, para utilização num método de tratamento (por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita) do corpo humano ou animal por terapêutica.
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e que tem uma pureza como aqui definida, para utilização num método de tratamento (por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia, de uma condição de doença, como aqui definida) do corpo humano ou animal por terapêutica.
Utilização no Fabrico de Medicamentos
Também é aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita.
Também é aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita.
Também é aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e que tem uma pureza como aqui definida, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita. Métodos de tratamento
Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita, num doente, compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita, num doente, compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito.
Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita, num doente, compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltioninio (MTC), que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrito um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de doença, como aqui descrita, num doente, compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de met ilt ioninio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e que tem uma pureza como aqui definida.
Também é aqui descrito um processo de regulação da agregação de uma proteína tau no cérebro de um mamífero, agregação que está associada a um estado de doença, como aqui descrito, compreendendo o tratamento a administração ao referido mamífero em necessidade do referido tratamento, de uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de um inibidor da referida agregação, em que o inibidor é um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo de síntese e/ou purificação como aqui descrito, e que tem uma pureza como aqui definida.
Condições de Doença
Num exemplo, a condição de doença é uma taupatia.
Num exemplo, a condição de doença é uma doença de agregação de proteína tau.
As doenças que são caracterizadas principal ou parcialmente pela agregação tau anormal são aqui referidas como "taupatias" ou "doenças de agregação da proteína tau". Exemplos de tais doenças são discutidos no artigo de Wischik et al. em Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford, UK.
Num exemplo, a condição de doença é doença de Alzheimer (DA); doença de Pick; Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP); demência fronto-temporal (DFT); DFT e parkinsonismo ligado a cromossoma 17 (DFTP-17); complexo de desinibição- demência-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA) degeneração pálido-ponto-nigral (DPPN); síndroma de Guam-ELA; degeneração pálido-nigro-luisiana (DPNL); ou degeneração cortico-basal (DCB).
Num exemplo, a condição de doença é doença de Alzheimer (DA) .
Num exemplo, a doença é uma doença de agregação de proteína tau, como aqui descrita, e a quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para inibir a agregação da proteína tau associada ao referido estado de doença.
Num exemplo, a condição de doença é uma insuficiência cognitiva ligeira (ICL).
Num exemplo, a condição de doença é cancro da pele.
Num exemplo, a condição de doença é melanoma.
Num exemplo, a condição de doença é meta-hemoglobinemia.
Num exemplo, a condição de doença é uma condição de doença virai, bacteriana, protozoária ou parasitária (por exemplo, uma infeção virai, uma infeção bacteriana, uma infeção protozoária, uma infeção parasitária).
Num exemplo, a condição de doença é uma infeção virai.
Num exemplo, a condição de doença é uma infeção bacteriana.
Num exemplo, a condição de doença é uma infeção protozoária.
Num exemplo, a condição de doença é uma infeção parasitária.
Num exemplo, a condição de doença é infeção parasitária com um parasita da família de Trypanosoma, Leishmania, Eimeria, Neospora, Cyclospora ou Cryptosporidia.
Num exemplo, a condição de doença é infeção por Pias modium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma protoza, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania tropica, Leishmania aethiopica, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana, Leishmania amazonensis, complexo Leishmania donovani-Leishmania infantum, Cryptosporidium parvum,
Toxoplasma gondii, espécies Encephalitozoon, espécies Nosema ou Septata intestinalis.
Num exemplo, a condição de doença é malária, leishmaniose visceral (frequentemente conhecida como calazar), doença
Africana do sono, toxoplasmose, giardíase ou doença de Chagas.
Num exemplo, a condição de doença é malária (i.e., um exemplo de uma condição de doença protozoária).
Neste exemplo (i.e., a condição de doença é malária), o tratamento pode ser em combinação com um ou mais de outros agentes antimicrobianos, por exemplo, um ou mais de cloroquina, atovaquona, quinina, primetamina, sulfadiazina e primaquina.
Num exemplo, a condição de doença é, ou é causada por, vírus da Hepatite C (VHC), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus do Oeste do Nilo (VON).
Num exemplo, a condição de doença é infeção por vírus da Hepatite C (VHC).
Num exemplo, a condição de doença é infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH).
Num exemplo, a condição de doença é infeção por vírus do Oeste do Nilo (VON).
Num exemplo,, a condição de doença é sinucleinopatia.
Como é do conhecimento daqueles peritos na arte, o termo sinucleinopatias é utilizado para denominar um grupo de desordens neurodegenerativas caracterizadas por agregados fibrilares de proteína sinucleina, particularmente -sinucleina, no citoplasma de populações seletivas de neurónios e glia, e, em particular em que a presença de inclusões contendo sinucleina é patognómica para a doença. Isto deve ser distinguido de desordens não sinucleinopatia em que as inclusões contendo sinucleina podem ou não estar presentes adicionalmente a outras patologias.
As sinocleinopatias consistem atualmente nas desordens seguintes: doença de Parkinson (DP), demência com corpos de
Lewis (DCL), atrofia de múltiplos sistemas (AMS), parkinsonismo induzido por fármaco (por exemplo, produzido por l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) ou pesticidas tais como rotenona) e sincope autonômica pura (FAP).
Num exemplo, a condição de doença é doença de Parkinson (DP) .
Num exemplo, a condição de doença é demência com corpos de Lewis (DCL).
Num exemplo, a condição de doença é atrofia de múltiplos sistemas (AMS).
Num exemplo, a condição de doença é parkinsonismo induzido por fármaco.
Num exemplo, a condição de doença é sincope autonômica pura (FAP)
Tratamento 0 termo "tratamento" como aqui utilizado no contexto de tratamento de uma condição de doença, refere-se geralmente ao tratamento e terapêutica, quer de um humano quer de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que é alcançado algum efeito terapêutico desejado, por exemplo, a inibição do progresso da condição e inclui uma redução na velocidade de progresso, uma paragem na velocidade de progresso, a regressão da condição, a melhoria da condição e a cura da condição. Está também incluído o tratamento como medida profilática (i.e., profilaxia, prevenção). 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, refere-se àquela quantidade de um composto ativo, ou de um material, composição ou forma de administração compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, proporcionado com uma relação benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
Similarmente, o termo "quantidade profilaticamente eficaz", como aqui utilizado, refere-se àquela quantidade de um composto ativo, ou de um material, composição ou forma de administração compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado, proporcionado com uma relação beneficio/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado. 0 termo "tratamento" inclui uma combinação de tratamentos e terapêuticas, em que dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencial ou simultaneamente. Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como na imunoterapia), pró-fármacos (por exemplo, como na terapêutica fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia, terapêutica por radiação; e terapêutica genética.
Vias de Administração 0 composto diaminofenotiazinio, ou a composição farmacêutica compreendendo este, pode ser administrado a um sujeito/doente por uma qualquer via de administração adequada, quer sistémica/periférica quer cutaneamente (i.e., no local de ação desejada).
As vias de administração incluem, mas não estão limitadas à, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um adesivo, emplastro, etc.); transmucosa (incluindo, por exemplo, por um adesivo, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por pulverização nasal); ocular (por exemplo, por gotas oculares); pulmonar (por exemplo, por terapêutica de inalação ou dilatação utilizando, por exemplo, via um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parentérica, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intracardiaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intrarticular, subaracnoide e intrasternal (incluindo, por exemplo, injeção intracatéter no cérebro); por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente. O Sujeito/Doente 0 sujeito/doente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupiano (por exemplo, canguru, vombate ("wombat")), um monotremo (por exemplo, plátipo ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um ratinho), um murino (por exemplo, um ratinho), um lagomorfo (por exemplo, um coelho) , uma ave (por exemplo, um pássaro), um canino (por exemplo, um cão), um felino (por exemplo, um gato), um equino (por exemplo, um cavalo), um porcino (por exemplo, um porco), um ovino (por exemplo, uma ovelha), um bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, um símio (por exemplo, um macaco ou um macaco imitador ("ape")), um macaco (por exemplo, saguim, babuíno), um macaco imitador (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um humano.
Além disso, o sujeito/doente pode estar numa qualquer forma de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Por exemplo, o sujeito/doente pode ser um humano.
Os sujeitos adequados para os processos que envolvem a doença de Alzheimer podem ser selecionados com base em fatores convencionais. Assim, a seleção inicial de um doente pode envolver qualquer um ou mais de: avaliação rigorosa por um médico experiente; exclusão de diagnóstico de doença de não Alzheimer tanto quanto possível por investigação laboratorial e outras investigações suplementares; e avaliação objetiva do nível de função cognitiva utilizando uma bateria neuropatologicamente validada.
Noutro exemplo, o sujeito/doente não é um humano. Formulações
Embora seja possível ao composto diaminofenotiazínio ser utilizado (por exemplo, administrado) isoladamente, é frequentemente preferível apresentá-lo como uma composição ou formulação. A composição pode ser uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) compreendendo um composto diaminofenotiazinio, como aqui descrito e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto diaminofenotiazinio, como aqui descrito, juntamente com um ou mais de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles peritos na arte, incluindo, mas não limitados a, veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, enchimentos, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioativos (por exemplo, agentes humectantes), agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis A composição pode compreender adicionalmente outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Os veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Ver, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, EUA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994 .
Também são aqui descritos processos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de, pelo menos, um composto diaminofenotiazinio, como aqui definido, juntamente com um ou mais de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles peritos na arte, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc.. Se formulados como unidades separadas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade pré-determinada (dosagem) do composto ativo. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de administração, etc., que são, no âmbito do juizo médico sólido, adequados para utilização em contacto com os tecidos do sujeito em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, excessiva, ou outros problemas ou complicações proporcionados com uma relação beneficio/risco razoável. Cada veiculo, diluente, excipiente, etc. deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
As formulações podem ser preparadas por um qualquer processo bem conhecido na arte de farmácia. Tais processos incluem o passo de associar o composto ativo com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas formando uma associação uniforme e íntima do composto ativo com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículo sólido finamente dividido, etc.) e depois moldagem do produto, se necessário. A formulação pode ser preparada para proporcionar a libertação rápida ou lenta; a libertação imediata, retardada, temporizada ou prolongada; ou uma sua combinação.
As formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, por injeção) incluem líquidos (por exemplo, soluções, suspensões), estéreis, isentos de pirogénios, isotónicos, aquosos e não aquosos, nos quais o ingrediente ativo está dissolvido, suspenso ou é de outro modo proporcionado (por exemplo, num lipossoma ou numa outra micropartícuia). Tais líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluído corporalmente relevante) do recetor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e semelhantes. Exemplos de veículos isotónicos adequados para utilização em tais formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer ou Injeção de Lactato de Ringer. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo no líquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 g/ml, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 g/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose única ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas num estado seco por congelação (liofilizado) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injetáveis, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Exemplos de Formulações Preferidas
Também é aqui descrita uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutico) compreendendo 20 a 300 mg de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC) , que é obtido por, ou obtenível por, um processo como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrita uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido farmacêutico ou cápsula) compreendendo 20 a 300 mg de um composto diaminofenotiazínio, como aqui definido e incluindo, por exemplo, cloreto de metiltionínio (MTC), que é obtido por, ou obtenível por, um processo como aqui descrito, e/ou que tem uma pureza como aqui definida. A unidade de dosagem pode ser um comprimido. A unidade de dosagem pode ser uma cápsula.
Num exemplo, a quantidade é de 30 a 200 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 25 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 30 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 35 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 50 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 60 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 70 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 100 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 125 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 150 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 175 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 200 mg.
Num exemplo, a quantidade é de aproximadamente 250 mg.
Num exemplo, a unidade de dosagem compreende adicionalmente um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num exemplo, o veículo, diluente ou excipiente f armaceut icamente aceitável é ou compreende um ou mais de um glicérido (por exemplo, Gelucire 44/14®; glicéridos de lauroil-macrogol-32 Ph. Eur., USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil 200® a 2%; Dióxido de Silício Coloidal Ph. Eur., USP).
Dosagem
Será evidente para um perito na arte que as dosagens adequadas do composto diaminofenotiazínio, e as composições compreendendo o composto diaminofenotiazínio, podem variar de doente para doente. A determinação da dosagem ótima vai geralmente envolver o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários perniciosos. O nível de dosagem selecionado vai depender de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, atividade do composto particular, via de administração, tempo de administração, velocidade de excreção do composto, duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, gravidade da condição, e espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e historial médico prévio do doente. A quantidade de composto e via de administração estão finalmente à consideração do médico, veterinário ou clínico, embora a dosagem seja geralmente selecionada para se alcançarem concentrações locais no local de ação que atinjam o efeito desejado sem causarem efeitos secundários prejudiciais ou perniciosos, substanciais. A administração pode ser realizada numa dose, continua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos adequados) ao longo do curso de tratamento. Os processos de determinação dos meios e doses de administração mais eficazes são bem conhecidos daqueles peritos na arte e vão variar com a formulação utilizada na terapêutica, a finalidade da terapêutica, a(s) célula (s) alvo a ser(em) tratada(s) e o sujeito a ser tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nivel e modelo de doses selecionados pelo médico, veterinário ou clinico responsável pelo tratamento.
Em geral, uma dose adequada do composto diaminofenotiazinio está no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 a 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Quando o composto diaminofenotiazinio é um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco ou semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto de origem e assim, o peso real a ser utilizado é proporcionalmente aumentado.
Por exemplo, o composto diaminofenotiazinio (por exemplo, MTC) é administrado a um doente humano de acordo com um dos regimes de dosagem seguintes: aproximadamente 50 mg, 3 vezes por dia; aproximadamente 50 mg, 4 vezes por dia; aproximadamente 75 mg, 3 vezes por dia; aproximadamente 75 mg, 4 vezes por dia; aproximadamente 100 mg, 2 vezes por dia; aproximadamente 100 mg, 3 vezes por dia; aproximadamente 125 mg, 2 vezes por dia; aproximadamente 125 mg, 3 vezes por dia; aproximadamente 150 mg, 2 vezes por dia; aproximadamente 200 mg, 2 vezes por dia.
Tratamentos e Terapêuticas de Combinação
Qualquer uma das utilizações médicas ou métodos aqui descritos podem ser utilizados como parte de um tratamento ou terapêutica de combinação, isto é, um tratamento ou terapêutica em que dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencial ou simultaneamente.
Num exemplo, um tratamento (por exemplo, que utiliza um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito) é em combinação com um ou mais de outros agentes antimicrobianos, por exemplo, cloroquina e atovaquona.
Num exemplo, um tratamento (por exemplo, que utiliza um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito) é em combinação com um inibidor da colinesterase tal como Donepezilo (Aricept™), Rivastigmina (Exelon™) ou Galantamina (Reminyl™).
Num exemplo, um tratamento (por exemplo, que utiliza um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito) é em combinação com um antagonista dos recetores NMDA tal como Memantina (Ebixa™, Namenda™).
Num exemplo, um tratamento (por exemplo, que utiliza um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito) é em combinação com um agonista dos recetores muscarínicos.
Num exemplo, um tratamento (por exemplo, que utiliza um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito) é em combinação com um inibidor do processamento da proteína precursora amiloide que conduz à produção aumentada de beta-amiloide.
Estojos (Kit)
Também é aqui descrito um estojo compreendendo (a) um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito, ou uma composição compreendendo um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito, por exemplo, fornecido de preferência num recipiente adequado e/ou com acondicionamento adequado; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.
As instruções escritas podem também incluir uma lista de indicações para as quais o ingrediente ativo é um tratamento adequado.
Por exemplo, o estojo pode ser um produto de fármaco para o tratamento de uma doença num mamífero que sofra dela, compreendendo um recipiente rotulado ou acompanhado por um rótulo que indica que o produto de fármaco é para o tratamento da referida doença, contendo o recipiente uma ou mais unidades de dosagem, compreendendo cada uma, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, um composto diaminofenotiazínio como aqui descrito.
Ligandos e Marcadores
Os compostos diaminofenotiazínio aqui discutidos e que são capazes de inibir a agregação da proteína tau vão também ser capazes de atuar como ligandos ou marcadores de proteína tau (ou proteína tau agregada). Assim, num exemplo, o composto diaminofenotiazínio é um ligando de proteína tau (ou proteína tau agregada).
Tais compostos diaminofenotiazínio (ligandos) podem incorporar, ser conjugados a, ser quelados com, ou de outro modo associados a, outros grupos químicos, tais como isótopos, radioisótopos, átomos emissores de positrão, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, porções terapêuticas ou uma qualquer outra porção estável e instável, detetável, que possa auxiliar num prognóstico, diagnóstico ou aplicação terapêutica.
Por exemplo, numa concretização, o composto diaminofenotiazínio pode ser definido como acima, mas com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos emissores de positrão, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos ou porções terapêuticas.
Num exemplo, o composto diaminofenotiazínio é um ligando assim como um marcador, por exemplo um marcador para proteína tau (ou proteína tau agregada) e incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis.
Por exemplo, o composto diaminofenotiazínio pode ser definido como acima, mas com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis.
Os compostos diaminofenotiazínio marcados (por exemplo, quando ligados a proteína tau ou proteína tau agregada) podem ser visualizados ou detetados por um qualquer meio adequado e a pessoa perita na arte vai considerar que pode ser utilizado um qualquer meio de deteção adequado como é conhecido na arte.
Por exemplo, o composto diaminofenotiazínio (ligando-marcador) pode ser adequadamente detetado por incorporação de um átomo emissor de positrão (por exemplo, nC) (por exemplo, como um átomo de carbono de um ou mais substituinte (s) de grupo alquilo, por exemplo, substituintes de grupo metilo) e deteção do composto utilizando tomografia de emissão de positrão (PET) como é conhecido na arte. Os processos adequados para a preparação destes diaminofenotiazínios marcados em Τ10 e similares são mostrados, por exemplo, em Wischik, C.M., et al., 2002b (ver especialmente as Figuras 11a, 11b, 12) e Schweiger, L.F., et al., 2005.
Também é aqui descrito um processo de marcação de proteína tau (ou proteína tau agregada) compreendendo os passos de: contacto da proteína tau (ou proteína tau agregada) com um composto diaminofenotiazínio, como aqui descrito, que adicionalmente incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis.
Também é aqui descrito um processo de deteção de proteína tau (ou proteína tau agregada) compreendendo os passos de: (i) contacto da proteína tau (ou proteína tau agregada) com um composto diaminofenotiazínio, como aqui descrito, e que adicionalmente incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis, e (ii) deteção da presença e/ou quantidade do referido composto ligado a proteína tau (ou proteína tau agregada).
Também é aqui descrito um método de diagnóstico ou prognóstico de uma taupatia num sujeito que se pensa sofrer da doença, compreendendo os passos de: (i) introdução no sujeito de um composto diaminofenotiazínio capaz de marcação de proteína tau ou proteína tau agregada, particularmente proteína tau (por exemplo, um composto diaminofenotiazínio, como aqui descrito, e que adicionalmente incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis), (ii) determinação da presença e/ou quantidade do referido composto ligado a proteína tau ou proteína tau agregada no cérebro do sujeito, e (iii) correlação do resultado da determinação realizada em (ii) com o estado de doença do sujeito.
Também é aqui descrito um composto diaminofenotiazínio capaz de marcação de proteína tau ou proteína tau agregada (por exemplo, um composto diaminofenotiazínio, como aqui descrito, e que adicionalmente incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis), para utilização num processo de diagnóstico ou prognóstico de uma taupatia.
Também é aqui descrita a utilização de um composto diaminofenotiazínio capaz de marcação de proteína tau ou proteína tau agregada, particularmente proteína tau (por exemplo, um composto diaminofenotiazínio, como aqui descrito, que adicionalmente incorpora, é conjugado com, é quelado com, ou está de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis), num processo de fabrico de um reagente de diagnóstico ou prognóstico para utilização no diagnóstico ou prognóstico de uma taupatia.
Os ligandos/marcadores diaminofenotiazinio podem ser diretamente administrados, ou podem ser administrados numa forma precursora, por conversão na forma ativa (por exemplo, forma de ligando, forma de marcador) por um agente de ativação presente no, ou administrado ao, mesmo sujeito.
Os ligandos/marcadores diaminofenotiazinio podem ser utilizados como parte de um processo de diagnóstico ou prognóstico. Eles podem ser utilizados para selecionar um doente para tratamento ou para avaliar a eficácia de um tratamento ou de um agente terapêutico (por exemplo, um inibidor da agregação de proteína tau) administrado ao sujeito.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são fornecidos unicamente para ilustrar o presente invento e não se destinam a limitar o âmbito da invenção como aqui descrita. Síntese 1 3,7-Dimetilamino-10H-fenotiazina
A um balão de fundo redondo de 250 cm3 colocado sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de metiltionínio (Medex™) (MTC.3H2O, PM 373, 90, 10 g, 26,7 mmoles) e etanol (75 cm3) . Adicionou-se em porções boro-hidreto de sódio (NaBfU, PM 37,83, 2,0 g, 52,9 mmoles). A mistura foi aquecida a 402C e agitada durante 1 hora. A suspensão amarelo/esverdeada resultante foi arrefecida a 52C utilizando um banho de gelo-água e filtrada por cânula sob árgon, lavada uma vez com etanol (20 cm3) e seca sob vácuo à temperatura ambiente para dar o composto do título como um sólido verde claro. O produto foi utilizado sem posterior purificação na Síntese 2. Síntese 2 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
A 3,7-dimetilamino-10H-fenotiazina obtida na Síntese 1 foi colocada num balão de fundo redondo de 250 cm3 e adicionou-se anidrido acético ( (H3CCO) 2O, 40 cm3) e piridina (10 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 1202C durante 18 horas com agitação. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida cuidadosamente em gelo-água com agitação para dar um sólido castanho claro, que foi filtrado utilizando um aparelho de funil de Buchner padrão com um aspirador de água, lavado uma vez com água (100 cm3) e seco numa estufa a 602C durante 3 horas para dar o composto do titulo (PM 327,45, 4,63 g, 14,1 mmoles, rendimento 53%), que foi recristalizado a partir de etanol por dissolução em etanol quente (100 cm3), adição de carvão ativado (1 g) , filtração para remover o carvão, arrefecimento da solução até 52C utilizando um banho de gelo-água para formar um precipitado (cristais incolores) e filtração utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água de modo a recolher os cristais. Os cristais foram então secos numa estufa a 602C durante 3 horas. δΗ (250 MHz; CDCI3) : 2,16 (3H, s, CH3) , 2,93 (12H, s, NC ft), 6,59-6, 62 (2H, d, J8,5, ArH) , 6,69-6,71 (2H, d, J2,75, ArH) , 7, 08-7,47 (2H, s largo, ArH) ; ôc (62,9 MHz; CDCI3) : 170,3 (C=0), 148,9 (ArC) , 127,2 (ArC) , 127,1 (ArC) , 127,0 (ArC) , 110,9 (ArC), 110,7 (ArC), 40,7 (NCH3) , 22,9 (CH3); m/z (ES) 284,2 (100%, [M-OAc]+) , 328,1 (15%, [M+H]+), 350, 1 (41%, [M+Na] +) . Síntese 3
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtida na Síntese 2 (PM 327,45, 1 g, 3,05 mmoles) foi colocada num balão de fundo redondo de 50 cm3 e adicionou-se água (10 cm3) e ácido clorídrico (10M, 3 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 802C durante 1 hora com agitação para dar uma solução verde. A mistura reacional foi arrefecida a 52C utilizando um banho de gelo-água e adicionou-se cloreto de ferro hexa-hidratado aquoso arrefecido (FeCl3.6H2<0, PM 270,30, 0,82 g, 3,03 mmoles, 10 cm3) dando uma cor azul escura imediata. (O cloreto de ferro hexa-hidratado aquoso foi preparado por dissolução de cloreto de ferro hexa-hidratado sólido em água (10 cm3) e arrefecimento até 52C utilizando um banho de gelo-água antes de se adicionar à mistura reacional.) A mistura reacional foi agitada durante mais 30 minutos a 52C, filtrada utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água e seca numa estufa a 602C durante 18 horas para dar o composto do título (PM 319,86, 0,51 g, 1,59 mmoles, rendimento 53%) como agulhas verdes. δΗ (250 MHz; D20) : 6, 99 (2H, d, 9,25, ArH) , 6,82 (2H, d, 8,
ArH) , 6,58 (2H, s, ArH), 2,98 (12H, s, NCH3) . Síntese 4
Cloreto de metiltionínio (MTC)
O produto foi preparado como descrito na Síntese 3, com exceção da mistura reacional ser arrefecida até 252C (em vez de 52C) antes de se adicionar o cloreto de ferro hexa-hidratado .
Compararam-se amostras do material de partida Medex™ e dos produtos de Síntese 3 (MTC-52C) e de Síntese 4 (MTC-252C) utilizando HPLC. São apresentados na Figura 1 e Figura 2, respetivamente, cromatogramas para o material de partida Medex™ e MTC-52C. Os níveis de impureza estão sumarizados na Tabela seguinte. Azure A, Azure B, Azure C e MVB (Violeta de Metileno de Bernthsen) são impurezas indesejáveis comuns tipicamente encontradas nas amostras de MTC.
Síntese 5
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtida na Síntese 2 (PM 327,45, 2,5 g, 7,63 mmoles) foi colocada num balão de fundo redondo de 50 cm3 e adicionou-se água (25 cm3) e ácido clorídrico (10M, 7,5 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 802C durante 1 hora com agitação para dar uma solução verde. A mistura reacional foi arrefecida até 52C utilizando um banho de gelo-água e adicionou-se uma solução aquosa arrefecida de cloreto de ferro hexa-hidratado (FeCÍ3.6H20, PM 270,30, 2,06 g, 7,62 mmoles, 20 cm3) dando uma cor azul escura imediata. (O cloreto de ferro hexa-hidratado aquoso foi preparado por dissolução de cloreto de ferro hexa-hidratado sólido em água (10 cm3) e arrefecimento até 52C utilizando um banho de gelo-água antes de se adicionar à mistura reacional.) A mistura reacional foi agitada durante mais 30 minutos a 52C, filtrada utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água e seca numa estufa a 602C durante 18 horas para dar o composto do título (PM 319, 86, 1,32 g, 4,12 mmoles, 54%) como agulhas verdes.
Este material foi recristalizado como descrito na síntese seguinte. Síntese 6
Cloreto de metiltionínio (MTC)
0 produto da Síntese 5 foi recristalizado por dissolução de 1 g em água (40 cm3) e o pH ajustado a 1,7 com ácido clorídrico (HC1) aquoso 5M. A suspensão foi então aquecida até 802C e deixada arrefecer naturalmente até 252C com agitação, para dar o composto do título altamente puro como agulhas verdes finas, que foram secas numa estufa a 602C durante 18 horas (0,90 g, 90%). δΗ (250 MHz; D20) : 7,16 (2H, d, 9, ArH) , 6,97 (2H, d, 9, ArH) , 6,72 (2H, s, ArH), 3,08 (12H, s, NCH3) .
Compararam-se amostras do material de partida Medex™ e dos produtos de Síntese 5 (MTC-52C-em bruto) e de Síntese 6 (MTC-52C-recristalizado) utilizando HPLC. São apresentados na Figura 3 e Figura 4, respetivamente, cromatogramas para o MTC-52C em bruto e MTC-52C recristalizado. Os níveis de impureza estão sumarizados na Tabela seguinte. Azure A, Azure B, Azure C e MVB (Violeta de Metileno de Bernthsen) são impurezas indesejáveis comuns tipicamente encontradas nas amostras de MTC.
Analisaram-se amostras do material de partida Medex™ e dos produtos de Síntese 5 (MTC-52C em bruto) e de Síntese 6 (MTC-52C recristalizado) quanto ao teor em metal utilizando espectrometria de massa de plasma de iões acoplados (ICPMS). Os teores em metal foram comparados com os limites atuais da Farmacopeia Europeia (EP) na Tabela seguinte.
Síntese 7 3,7-Dimetilamino-10H-fenotiazina
A um balão de fundo redondo de 250 cm3 colocado sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de metiltionínio (Medex™) (MTC.3H2O, PM 373, 90, 10 g, 26,7 mmoles) e etanol (100 cm3). Adicionou-se em porções hidrazina hidratada (NH2NH2.H2O, PM 32,05, 3, 0 cm3, 68,0 mmoles) . A mistura foi aquecida a 402C e agitada durante 30 minutos. A suspensão verde resultante foi arrefecida a 52C utilizando um banho de gelo-água e filtrada por cânula sob árgon, lavada uma vez com etanol (20 cm3) e seca sob vácuo à temperatura ambiente para dar o composto do título como um sólido verde/acinzentado claro. O produto foi utilizado sem posterior purificação na Síntese 8. Síntese 8 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
A 3,7-dimetilamino-10H-fenotiazina obtida na Síntese 7 foi colocada num balão de fundo redondo de 250 cm3 e adicionou-se anidrido acético ( (H3CCO) 2O, 40 cm3) e piridina (10 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 1002C durante 18 horas com agitação. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois cuidadosamente vertida em gelo-água com agitação para dar um sólido castanho claro, que foi filtrado utilizando um aparelho de funil de Buchner padrão com um aspirador de água, lavado uma vez com água (100 cm3) e seco numa estufa a 602C durante 3 horas para dar o composto do título, que foi recristalizado a partir de etanol por dissolução em etanol quente (100 cm3), com adição de carvão ativado (1 g) , filtração para remover o carvão, arrefecimento da solução até 52C utilizando um banho de gelo-água para formar um precipitado (cristais incolores) e filtração utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água de modo a recolher os cristais. Os cristais foram então secos numa estufa a 602C durante 3 horas (PM 327,45, 4,25 g, 13,0 mmoles, rendimento 49%) . δΗ (250 MHz; CDCI3) 2,16 (3H, s, CHs) , 2,92 (12H, s, NCfí3) , 6, 60-6, 62 (2H, d, ArH) , 6,70-6,73 (2H, d, ArH) , 7, 08-7,47 (2H, s largo, ArH) . Síntese 9
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtida na Síntese 8 (PM 327,45, 1 g, 3,05 mmoles) foi colocada num balão de fundo redondo de 50 cm3 e adicionou-se água (10 cm3) e ácido clorídrico (10M, 3 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 802C durante 1 hora com agitação para dar uma solução verde. A mistura reacional foi arrefecida até 52C utilizando um banho de gelo-água e dividida em 6 frações (6x2 cm3). Utilizaram-se frações individuais (2 cm3) em cada um dos processos de síntese seguintes.
Processo A: A uma fração (2 cm3) adicionou-se cloreto de ferro hexa-hidratado aquoso (FeCÍ3.6H20, PM 270,30, 0, 17 g, 0,63 mmole, 2 cm3), dando uma cor azul escura imediata. Após 10 minutos, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com água (~2 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como um pó verde (PM 319,86, 0,16 g, 0,51 mmole, 100%) .
Processo B: A uma fração (2 cm3) adicionou-se resina
Amberlite I.R. (120) (0,1 g), dando uma cor azul imediata. A mistura foi aquecida até 602C durante 30 minutos e depois filtrada a quente para remover a resina. Adicionou-se ácido clorídrico (10M, 4 gotas) e a mistura foi deixada repousar durante 4 dias. Em seguida, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com água (~2 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como cristais verdes (PM 319,86, 0,14 g, 0,44 mmole, 86%).
Os níveis de pureza dos produtos estão sumarizados na Tabela seguinte. É de observar que o material de partida Medex™ tinha uma pureza correspondente de 93,86%.
Síntese 10 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
A um balão de fundo redondo de 250 cm3 colocado sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de metiltionínio (Medex™) (MTC.3H2O, PM 373, 90, 10 g, 26,7 mmoles) e
acetonitrilo (50 cm3) . Adicionou-se em porções hidrazina hidratada (NH2NH2.H2O, PM 50,06, 2,85 cm3, 58,7 mmoles) . A mistura foi aquecida a 652C e agitada durante 20 minutos. A suspensão castanha resultante foi arrefecida a 52C utilizando um banho de gelo-água. Adicionou-se anidrido acético ( (H3CCO) 2O, PM 102,09, 25 cm3, 267 mmoles) e N,N-di- isopropiletilamina (PM 129,24, 9,3 cm3, 53,6 mmoles) e a mistura resultante foi aquecida até 1002C durante 2 horas com agitação. A mistura reacional foi arrefecida até 52C e adicionou-se água (50 cm3) com agitação para dar um sólido verde claro, que foi filtrado utilizando um aparelho de funil de Buchner padrão com um aspirador de água, lavado com água (4x6 cm3) e seco numa estufa a 602C durante 3 horas para dar o composto do título, que foi purificado a partir etanol quente (27 cm3) , com arrefecimento da solução até 52C utilizando um banho de gelo-água de modo a formar um precipitado e filtração utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água de modo a recolher os cristais. Os cristais foram então secos numa estufa a 602C durante 3 horas (PM 327,45, 5,68 g, 17,4 mmoles, rendimento 65%). δΗ (250 MHz; CDCI3) 2,16 (3H, s, CH3) , 2,92 (12H, s, NCH3) , 6, 60-6, 62 (2H, d, ArH) , 6,70-6,73 (2H, d, ArH) , 7, 08-7,47 (2H, s largo, ArH) . Síntese 11
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtida na Síntese 10 (PM 327,45, 5 g, 15,27 mmoles) foi colocada num balão de fundo redondo de 50 cm3, adicionou-se água (10 cm3) e ácido clorídrico (10M, 5 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 802C durante 1 hora com agitação para dar uma solução verde. A mistura reacional foi arrefecida até 52C utilizando um banho de gelo-água e dividida em 4 frações iguais (4x4 cm3) . Utilizou-se uma fração (4 cm3) em cada um dos processos de síntese seguintes.
Processo A: A uma fração (4 cm3, 3,82 mmoles)
adicionou-se solução aquosa de cloreto de ferro hexa-hidratado (FeCÍ3.6H20, PM 270,30, 2, 06 g, 7,63 mmoles, 15 cm3), dando uma cor azul escura imediata. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com filtrado (~5 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como um pó verde (PM 319,86, 1,22 g, 3,82 mmoles, 100%).
Processo B: A uma fração (4 cm3, 3,82 mmoles) adicionou-se nitrito de isoamilo (PM 117,5, 0,45 g, 3,82 mmoles, em 8 cm3 de etanol) , dando uma cor azul escura imediata. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com filtrado (~5 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como um pó verde (PM 319,86, 0, 64 g, 1,98 mmole, 52%).
Processo C: A uma fração (4 cm3, 3,82 mmoles) adicionou-se nitrito de terc-butilamilo (PM 103,1, 0,39 g, 3,82 mmoles, em 8 cm3 de etanol), dando uma cor azul escura imediata. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com filtrado (~5 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como um pó verde (PM 319,86, 0, 67 g, 2,10 mmoles, 55%).
Processo D: A uma fração (4 cm3, 3,82 mmoles) adicionou-se resina Amberlite I.R. 120 (1,25 g) , dando uma cor azul imediata. A mistura foi aquecida até 602C durante 30 minutos, e depois filtrada a quente para remover a resina. Adicionou-se ácido clorídrico (10M, 1 cm3) e a mistura foi deixada repousar durante 4 dias. Em seguida, a mistura foi filtrada e o precipitado lavado com filtrado (~5 cm3) e seco ao ar para dar o composto do título como cristais verdes (PM 319,86, 1,05 g, 3,29 mmoles, 86%).
Os níveis de pureza dos produtos estão sumarizados na Tabela seguinte. É de observar que o material de partida Medex™ tinha uma pureza correspondente de 93,86%.
Síntese 12 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
A um balão de fundo redondo de 1000 cm3 colocado sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de metiltionínio (Medex™) (MTC.3H2O, PM 373,90, 50 g, 134 mmoles) e acetonitrilo (250 cm3) . Adicionou-se em porções metil-hidrazina (MeNHNtb, PM 46, 07, 14,26 cm3, 268 mmoles) . A mistura foi aquecida a 352C e agitada durante 20 minutos. A suspensão castanha resultante foi arrefecida a 52C utilizando um banho de gelo-água. Adicionou-se anidrido acético ((H3CC0)20, PM 102,09, 101 cm3, 1,0 mmole) e N,N-di- isopropiletilamina (PM 129,24, 46,7 cm3, 268 mmoles) e a solução resultante foi aquecida até 1002C durante 2 horas com agitação. A mistura reacional foi arrefecida até 52C e adicionou-se água (250 cm3) com agitação para dar um sólido verde claro, que foi filtrado utilizando um aparelho de funil de Buchner padrão com um aspirador de água, lavado com água (4x30 cm3) e seco numa estufa a 602C durante 3 horas para dar o composto do título, que foi purificado a partir de etanol quente (120 cm3), por arrefecimento da solução até 52C utilizando um banho de gelo-água de modo a formar um precipitado e filtração utilizando um filtro de Buchner padrão com um aspirador de água de modo a recolher os cristais. Os cristais foram então secos numa estufa a 602C durante 3 horas (PM 327,45, 30,71 g, 93,8 mmoles, rendimento 70%). δΗ (250 MHz; CDC13) 2,16 (3H, s, C ft), 2,92 (12H, s, NC fí3) , 6, 60-6, 62 (2H, d, ArH) , 6,70-6,73 (2H, d, ArH) , 7, 08-7,47 (2H, s largo, ArH). Síntese 13
Cloreto de metiltionínio (MTC)
A 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtida na Síntese 9 (PM 327,45, 24,5 g, 75 mmoles) foi colocada num balão de fundo redondo de 500 cm3, adicionou-se água (50 cm3) e ácido clorídrico (10M, 25 cm3) e a solução resultante foi aquecida a 802C durante 1 hora com agitação para dar uma solução verde. A mistura reacional foi arrefecida até 52C utilizando um banho de gelo-água. Adicionou-se uma solução aquosa arrefecida a (52C) de cloreto de ferro hexa-hidratado (FeCl3.6H20, PM 270,30, 40, 6 g, 150 mmoles, 300 cm3) dando uma cor azul escura imediata. Após 30 minutos de agitação, a suspensão foi filtrada e o precipitado foi lavado com filtrado (~25 cm3) e seco ao ar durante 30 minutos para dar o composto do título em bruto como um sólido vermelho. Este material foi dissolvido numa mistura de água (480 cm3) e ácido clorídrico (10M, 7,9 cm3) por aquecimento até refluxo antes de arrefecer até 252C. As agulhas verdes finas foram filtradas, lavadas com filtrado (50 cm3) e secas em estufa até 602C durante 18 horas para dar o composto do titulo contendo água 9% (PM 319,86, 23,46 g, 74 mmoles, 98%). (O rendimento descrito foi ajustado para representar MTC anidro). A massa de produto purificado que foi obtida foi de 25,78 g e continha 9% de água. Os dados de caracterização foram os mesmos que os descritos acima na Síntese 6. Síntese 14 3,7-Dinitrofenotiazina
A fenotiazina (PM 199,28, 20,00 g, 100 mmoles), diclorometano (100 cm3) e ácido acético (40 cm3) adicionou-se nitrito de sódio (PM 69, 00, 20,7 g, 300 mmoles) e a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então mais, ácido acético (40 cm3) , diclorometano (100 cm3) e nitrito de sódio (PM 69, 00, 20,7 g, 300 mmoles) .
Adicionaram-se mais 120 cm3 de ácido acético para tentar quebrar a mistura reacional espessa. A mistura foi agitada
durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com 100 cm3 de cada um de etanol, água e finalmente, etanol para dar um sólido vermelho/acastanhado. O resíduo foi agitado em DMF quente (100 cm3) e deixado arrefecer antes de ser filtrado para dar o produto do título dinitro, que foi lavado com etanol (150 cm3) e seco (PM 289,27, 24,88 g, 86,0 mmoles, 86%) para dar um sólido castanho.
Vmáx (KBr) /cm-1 3331 (NH) , 3294 (NH) , 3229 (NH) , 3101 (CH) , 3067 (CH) , 1602 (N02) , 1558 (N02) ; h (250 MHz; DMSO) 6,73-6,76 (2H, d, J9, ArH) , 7,78 (2H, s, Ar H) , 7, 89-7,85 (2H, d, J9,
ArH) . Síntese 15 3,7-Dinitro-10-acetil-fenotiazina
Uma solução de 3,7-dinitrofenotiazina (PM 289,27, 24,0 g, 82,96 mmoles), anidrido acético (PM 102,09, 151 g, 1,48 mmole) e piridina (100 cm3) foi agitada até refluxo durante 18 horas. A solução aquecida foi então arrefecida até à temperatura ambiente e cuidadosamente vertida sobre água gelada. O precipitado formado foi filtrado para dar o composto do título (PM 331,26, 21,14 g, 63,81 mmoles, 77%) como um sólido cor de areia que foi recristalizado a partir de acetona para dar agulhas amarelas claras.
Vmáx (KBr) /cm-1 3091 (CH) , 3063 (CH) , 1680 (C=0), 1575 (N02) , 1510 (NO2) ; δΗ (250 MHz; CDCI3) 2,28 (3H, s, Ctf3) , 7,65-7,69 (2H, d, J9, ArH) , 8,22-8,26 (2H, dd, J2,75, 8,75, Artf) , 8,33-8,32 (2H, d, J2,5, Aril) ; ôc (62,9 MHz; CDCI3) 168,2 (C=0), 146,3 (ArC) , 143,3 (ArC) , 133,6 (ArC) , 127,8 (ArC) , 123,4 (ArC) , 122,9 (ArC), 23,1 (CH3) ; m/z (ES) 331,0 (80%, [M]+). Síntese 16
Dicloridrato de 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina
Uma mistura de 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina (PM 331,26, 2 g, 6,04 mmoles), paládio a 10% em carbono seco (0,2 g) e tetra-hidrofurano (20 cm3) foi aquecida até 602C sob uma atmosfera de hidrogénio e agitada a esta temperatura durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre um auxiliar de filtração de celite e lavada com tetra-hidrofurano (10 cm3) . O filtrado de THF foi acidificado com ácido clorídrico (10M, 4 cm3) para precipitar o produto como um sólido. A suspensão foi filtrada para dar o composto do título como um sólido verde claro, que foi seco a 602C durante 3 horas (PM 344,26, 4,3 mmoles, 1,49 g, 72%) . δΗ (250 MHz; DMSO-d6) 2,12 (3H, s, Ctf3) , 7,30 (2H, d, J8,25,
Ar H) , 7,45 (2H, s, AH), 7,66 (2H, d, J8,25, ArH) ; ôc (62,9 MHz; CDC13) 168,6 (C=0), 136,1 (ArC) , 133,6 (ArC) , 132,8 (ArC) , 128,1 (ArC), 120,8 (ArC), 22,6 (CH3). Síntese 17 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
O dicloridrato de 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina (PM 344,26, 2,59 g, 7,55 mmoles) foi dissolvido em água (7,5 cm3) num balão cónico (25 cm3) e a esta solução adicionou-se solução de hidróxido de sódio (10%) para se obter um precipitado. O sólido foi filtrado para dar a amina 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina livre (PM 271,34, 2,05 g, 7,55 mmoles) que foi dissolvida em ácido acético (20 cm3) e p- formaldeído (PM 30,03, 4,53 g, 151 mmoles) e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (PM 62,84, 4,74 g, 75,5 mmoles). A mistura foi agitada a 502C durante 2 horas, após o que se adicionou água (50 cm3) e o sólido foi filtrado para dar o produto em bruto. Este material foi cristalizado a partir de etanol (17 cm3) para dar o composto do título (PM 327,45, 0,75 g, 30%) como um sólido incolor. P.f. 137 °C; Vmáx (KBr)/cm-1 2910 (CH) , 2876 (CH) , 2856 (CH) , 2799 (CH) , 1659 (C=0) , 1596 (NO2) , 1502 (NO2) ; δΗ (250 MHz; CDCI3) 2,16 (3H, s, CH3) , 2,93 (12H, s, NCH3) , 6,59-6, 62 (2H, d, JB, 5, Ar H) , 6,69-6,71 (2H, d, J2,75, Ar H) , 7, 08-7,47 (2H, s largo, Ar H) ; ôc (62,9 MHz; CDCI3) 170,3 (C=0), 148,9 (ArC), 127,2 (ArC), 127,1 (ArC), 127,0 (ArC), 110,9 (ArC), 110,7 (ArC), 40,7 (NCH3) , 22,9 (CH3); m/z (ES) 284,2 (100%, [M- OAc]+), 328,1 (15%, [M+H ]+) , 350,1 (41%, [M+Na]+).
REFERENCIAS
Um certo número de patentes e publicações são acima citadas de modo a descrever e expor mais detalhadamente o invento e o estado da técnica ao qual o invento pertence. As citações integrais destas referências são proporcionadas abaixo. Cada uma destas referências é aqui incorporada na presente divulgação por referência, na sua totalidade, na mesma medida como se cada referência individual fosse especifica e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
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Lisboa, 2015-02-19

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese e/ou purificação de um composto diaminofenotiazínio (DAPTC) da fórmula seguinte:
    na qual: cada um de R1 e R9 é independentemente selecionado a partir de: -H; alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; cada um de R3NA e R3NB é independentemente selecionado a partir de: alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; cada um de R7NA e R7NB é independentemente selecionado a partir de: alquilo (C1-4) ; alcenilo (C2-4) ; e alquilo (C1-4) halogenado; e X é um ou mais contraiões aniónicos para alcançar neutralidade elétrica; processo que compreende, pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acilado (ARC) correspondente com a fórmula que se segue, na qual R10 é independentemente fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) alifático saturado:
    desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; purificação (PURDAC ox) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC); e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC) em que: a) o passo de desacet ilação (DAC) é realizado a uma temperatura de 60-100 °C; ou b) o solvente do passo de desacetilação (DAC) é água; ou c) o passo de oxidação (OX) é realizado a uma temperatura de 1-25 °C; ou d) o solvente do passo de oxidação (OX) é água; ou e) o passo de purificação (PUR) compreende a precipitação para formar um precipitado, seguida pela recolha do precipitado, e compreende ainda o passo subsequente de lavagem do precipitado uma ou mais vezes; ou em que: f) o processo compreende ainda um passo de acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado correspondente (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC); em que o referido precursor não acilado (NAPARC) é um composto com a seguinte fórmula:
    e em que o referido passo de acilação (AC1) é realizado a uma temperatura de 80-150°C.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de um composto reagente acilado (ARC) correspondente com a fórmula que se segue, na qual R10 é independentemente, fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo C1-5 alifático saturado:
    desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente com a seguinte fórmula:
    purificação opcional (PURDAC~0X) do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação opcional (PUR0X) do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, de síntese e/ou purificação de cloreto de metiltionínio (MTC) , processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: purificação (PUR) de 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilação (DAC) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; purificação (PURDAC~0X) optional da referida 3,7- di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; oxidação (OX) da referida 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar o referido cloreto de metiltioninio (MTC); e purificação (PUR0X) optional do referido cloreto de metiltioninio (MTC).
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAPARC) correspondente para dar um composto reagente acilado (ARC) correspondente; purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; purificação opcional (PURDAC~0X) do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC1) de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAPARC) correspondente para dar o referido composto reagente acilado (ARC) correspondente, em que o referido percursor não acilado (NAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
    E em que o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto com a fórmula que se segue, em que R10 é independentemente fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) alifático, saturado:
    purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) purificado para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
    purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC); e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (OPNAPARC) correspondente para dar o referido precursor não acilado correspondente do referido composto reagente acilado (NAPARC); purificação (PURRED~AC1) opcional do referido precursor não acilado (NAPARC); acilação (AC1) do referido precursor não acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC); purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação opcional (PUR0X) do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: redução (RED) de um precursor oxidado correspondente de um precursor não acilado correspondente de um composto reagente acilado (OPNAPARC) correspondente para dar o referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (NAPARC), em que o referido precursor oxidado (OPNAPARC) é um composto da fórmula seguinte, na qual Xa é definido como para X e pode ser o mesmo ou diferente de X:
    e, em que, o referido precursor não acilado (NAPARC) é um composto da fórmula seguinte:
    purificação (PURRED~AC1) opcional do referido precursor não acilado (NAPARC); acilação (AC1) do referido precursor não acilado do referido composto reagente acilado (NAPARC) para dar o referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte, em que R10 é independentemente fenilo, p- metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) alifático, saturado:
    purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
    purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC); e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor a montante acilado correspondente de um composto reagente acilado (AUPARC) correspondente no referido composto reagente acilado (ARC); purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: conversão (CON) de um precursor a montante acilado correspondente de um composto reagente acilado (AUPARC) correspondente no referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido precursor a montante acilado (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte, em que R10 é independentemente fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) , alifático, saturado:
    e, em que, o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
    purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
    purificação opcional (PURDAC~0X) do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC); e purificação opcional (PUR0X) do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor a montante não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor a montante acilado do referido composto reagente acilado (AUPARC); purificação (PURAC2~C0N) opcional do referido precursor a montante acilado (AUPARC); conversão (CON) do referido precursor a montante acilado (AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC); purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente; purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, processo que compreende pelo menos, os passos seguintes, por ordem: acilação (AC2) de um precursor a montante não acilado correspondente de um composto reagente acilado (NAUPARC) correspondente para dar o referido precursor a montante acilado (AUPARC), em que o referido precursor a montante não acilado (NAUPARC) é um composto da fórmula:
    e, em que o referido precursor a montante acilado (AUPARC) é um composto da fórmula seguinte, na qual R10 é independentemente fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo ou alquilo (C1-5) alifático, saturado:
    purificação (PURAC2~C0N) opcional do referido precursor a montante acilado (AUPARC); conversão (CON) do referido precursor a montante acilado (AUPARC) no referido composto reagente acilado (ARC), em que o referido composto reagente acilado (ARC) é um composto da fórmula seguinte:
    purificação (PUR) do referido composto reagente acilado (ARC); desacilação (DAC) do referido composto reagente acilado (ARC) para dar um composto desacilado correspondente da fórmula seguinte:
    purificação (PURDAC~0X) opcional do referido composto desacilado; oxidação (OX) do referido composto desacilado para dar o referido composto diaminofenotiazinio; e purificação (PUR0X) opcional do referido composto diaminofenotiazinio (DAPTC).
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o referido passo de purificação (PUR) compreender a precipitação para formar um precipitado, seguida pela recolha do referido precipitado.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por o referido passo de purificação (PUR) compreender a precipitação para formar um precipitado, seguida pela recolha do referido precipitado, seguida pela lavagem do referido precipitado uma ou mais vezes.
  14. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por o referido passo de purificação (PUR) compreender, ou compreender adicionalmente, recristalização.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o referido passo de purificação (PUR) compreender, ou compreender adicionalmente, tratamento com carvão activado.
  16. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o composto diaminofenotiazínio (DAPTC) ter a fórmula seguinte:
    Lisboa, 2015-02-19
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