PT2443105E - Novo derivado de fenilimidazole como inibidor da enzima pde10a - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"NOVO DERIVADO DE FENILIMIDAZOLE COMO INIBIDOR DA ENZIMA PDE10A"
Campo da invenção A invenção proporciona um composto que é um inibidor da enzima PDE10A e, como tal, é útil para tratar doenças neurodegenerativas e psiquiátricas. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo o composto da invenção para utilização no tratamento de doenças.
Antecedentes da invenção
Os nucleotidos cíclicos monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) e monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) actuam como segundos mensageiros intracelulares que regulam uma grande variedade de processos nos neurónios. 0 cAMP e o cGMP intracelulares são gerados pela adenil e guanil ciclases e são degradados por nucleotido fosfodiesterases cíclicas (PDEs) . Os níveis intracelulares de cAMP e cGMP são controlados por sinalização intracelular e a estimulação/repressão de adenil e guanil ciclases em resposta à activação de GPCR é uma forma bem caracterizada de controlar as concentrações de nucleotidos cíclicos (Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132). Os níveis de cAMP e cGMP por sua vez controlam a actividade de quinases dependentes de cAMP e cGMP bem como de outras proteínas com elementos de resposta a nucleotidos cíclicos, que através de fosforilação subsequente das proteínas e outros processos regulam as funções neuronais chave, como a transmissão sináptica, a diferenciação e sobrevivência neuronal.
Existem 21 genes de fosfodiesterase que podem ser divididos em 11 famílias de genes. As PDE são uma classe de enzimas intracelulares que regulam os níveis de cAMP e cGMP através da hidrólise dos nucleotidos cíclicos aos seus respectivos monofosfatos de nucleotidos. Algumas PDE degradam cAMP, algumas GMPc e algumas ambos. A maioria das PDE têm uma expressão generalizada e têm papéis em muitos tecidos, enquanto algumas são mais específicas de tecidos. A fosfodiesterase 10A (PDE10A) é uma fosfo-diesterase de dupla especificidade que pode converter tanto cAMP em AMP como cGMP em GMP (Loughney, K. et al., Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 e Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 1999, 96, 7071-7076). A PDE10A é principalmente expressa nos neurónios no estriado, n. accumbens e no tubérculo olfactivo (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. , 1999, 261, 551-557 e Seeger, T. F. et al. , Brain Research, 2003, 985, 113-126). A PDE10A de murganho é o primeiro membro identificado da familia das PDE10 de fosfodiesterases (Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438- 18445 e Loughney, K. et al., Gene 1999, 234, 109-117) e foram identificadas variantes de excisão N-terminais tanto de genes de rato como humanos (Kotera, J. et al., Biochem. Blophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 e Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). Há um elevado grau de homologia entre espécies. A PDE10A está localizada exclusivamente em mamíferos em comparação com outras familias de PDE. O mRNA para PDE10 é altamente expresso nos testículos e cérebro (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al., Proc.
Natl. Acad. Sei. 1999, 96, 7071-7076 e Loughney, K. et al., Gene 1999, 234, 109-117). Estes estudos indicam que dentro do cérebro, a expressão PDE10 é maior no striatum (caudado e putamen), n. accumbens e tubérculo olfactivo. Mais recentemente, foi feita uma análise do padrão de expressão no cérebro de roedores de mRNA de PDE10A (Seeger, T. F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10) e proteina PDE10A (Menniti, F. S. et al., William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001). A PDE10A é expressa em altos niveis pelos neurónios espinhosos médios (MSN) do núcleo caudado, do núcleo accumbens e os correspondentes neurónios do tubérculo olfactivo. Estes constituem o núcleo do sistema de gânglios basais. O MSN tem um papel chave nos gânglios cortical-basais/ansa talamocortical integrando a entrada cortical/talâmica convergente, e enviando esta informação integrada de volta ao córtex. 0 MSN expressa duas classes funcionais de neurónios: a classe Dx que expressa recepto-res Dx de dopamina a classe D2 que expressa receptores D2 de dopamina. A classe Dx de neurónios é parte da via de sarda do estriado "directa", que funciona genericamente para facilitar as respostas comportamentais. A classe D2 de neurónios é parte da via de saida do estriado "indirecta", que funciona para suprimir respostas comportamentais que competem com as que estão a ser facilitadas pela via "directa". Estas vias competitivas actuam como o travão e o acelerador num carro. Na visão mais simples, a pobreza de movimento na doença de Parkinson resulta da sobre-actividade da via "indirecta", enquanto o excesso de movimento em doenças como a doença de Huntington representa excesso de actividade da via directa. A regulação por PDE10A da sinalização de cAMP e/ou cGMP no compartimento dendritico destes neurónios pode estar envolvida na filtração da entrada córtico/talâmica no MSN. Além disso, a PDE10A pode estar envolvida na regulação da libertação de GABA na substantia nigra e globo pálido (Seeger, T. F. et al., Brain Research, 2003, 985, 113-126). 0 antagonismo do receptor D2 de dopamina está bem estabelecido no tratamento da esquizofrenia. Desde os anos 1950, o antagonismo do receptor D2 de dopamina tem sido o esteio no tratamento da psicose e todos os fármacos antipsicóticos eficazes antagonizam os receptores D2. Os efeitos de D2 têm probabilidade de ser mediados principalmente através neurónios do corpo estriado, n. accumbens e tubérculo olfactivo, uma vez que estas áreas recebem projecções dopaminérgicas mais densas e têm a mais forte expressão de receptores D2 (Konradi, C. e Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742). 0 agonismo do receptor D2 de dopamina conduz à diminuição dos niveis de cAMP nas células onde é expresso através da inibição de adenilato ciclase, e este é um componente da sinalização de D2 (Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981, 294, 366-368 e Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205). Inversamente, o antagonismo do receptor D2 efectivamente aumenta os niveis de cAMP, e este efeito podia ser imitado pela inibição de fosfodiesterases degradantes de cAMP. A maioria dos 21 genes de fosfodiesterases são amplamente expressos; portanto a inibição tem probabilidade de ter efeitos secundários. Dado que a PDE10A, neste contexto, tem o perfil de expressão desejado com expressão elevada e relativamente especifica em neurónios do corpo estriado, n. accumbens e tubérculo olfactivo, é provável que a inibição de PDE10A tenha efeitos semelhantes ao antagonismo dos receptores D2 e que portanto tenha efeitos antipsicóticos.
Enquanto se espera que a inibição de PDE10A imite o antagonismo do receptor D2 em parte, pode esperar-se que tenha um perfil diferente. 0 receptor D2 tem componentes de sinalização para além de cAMP (Neve, K. A. et al., Journal of Receptors and Signal Transduction, 2004, 24, 165-205), razão pela qual a interferência com cAMP através da inibição de PDE10A pode modular negativamente em vez de antagonizar directamente a sinalização de dopamina através de receptores D2. Isto pode reduzir o risco de efeitos secundários extrapiramidais que são observados com antagonismo D2 forte. Inversamente, a inibição de PDE10A pode ter alguns efeitos não observados com o antagonismo de receptores D2. A PDE10A também é expressa em receptores Dx que expressam neurónios do estriado (Seeger, T. F. et al., Brain Research, 2003, 985, 113-126). Uma vez que o agonismo do receptor Dx leva à estimulação da adenilato ciclase e consequente aumento dos niveis de cAMP, é provável que a inibição de PDE10A também tenha efeitos que imite o agonismo do receptor Dx. Finalmente, a inibição PDE10A não vai só aumentar cAMP nas células, mas também se pode esperar que aumente os niveis de cGMP, uma vez que a PDE10A é uma fosfodiesterase de especificidade dupla. A cGMP activa várias proteínas alvo em células como cAMP e também interactua com as vias de sinalização de cAMP. Em conclusão, é provável que a inibição de PDE10A imite o antagonismo do receptor D2 em parte e portanto tenha um efeito antipsicótico, mas o perfil pode diferir do observado com os antagonistas clássicos do receptor D2.
Está demonstrado que o inibidor de PDE10A papaverina é activo em vários modelos antipsicóticos. A papaverina potenciou o efeito cataléptico do antagonista do receptor D2 haloperidol em ratos, mas não causou catalepsia por si só (WO 03/093499) . A papaverina reduziu a hiperactividade em ratos induzida por PCP, enquanto a redução da hiperactividade induzida por anfetamina foi insignificante (WO 03/093499). Estes modelos sugerem que a inibição de PDE10A tem o potencial antipsicótico clássico que seria de esperar a partir de considerandos teóricos. O WO 03/093499 descreve ainda a utilização de inibidores selectivos de PDE10 para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas associadas. Além disso, a inibição de PDE10A inverte os défices subcrónicos induzidos por PCP na mudança de tarefas que requerem atenção em ratos (Rodefer et al., Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076). Este modelo sugere que a inibição de PDE10A pode aliviar défices cognitivos associados à esquizofrenia. A distribuição nos tecidos de PDE10A indica que os inibidores de PDE10A podem ser utilizados para aumentar os niveis de cAMP e/ou cGMP no interior das células que expressam a enzima PDE10, especialmente neurónios constituintes dos gânglios basais, e os inibidores de PDE10A da invenção seriam portanto úteis no tratamento uma variedade de doenças neuropsiquiátricas associadas envolvendo os gânglios basais como doenças neurológicas e psiquiátricas, esquizofrenia, doença bipolar, doença obsessivo-compulsiva, e outras semelhantes, e podem ter a vantagem de não possuir efeitos secundários indesejáveis, que estão associados às terapêuticas actuais no mercado.
Além disso, publicações recentes (WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) sugerem que os inibidores de PDE10A podem ser úteis para o tratamento da obesidade e da diabetes não insulino-dependente.
No que diz respeito aos inibidores de PDE10A, a EP 1250923 descreve a utilização de inibidores selectivos de PDE10 em geral, e de papaverina em particular, para o tratamento de certas doenças neurológicas e psiquiátricas. O WO 05/113517 descreve compostos estereoespecí-ficos de benzodiazepina como inibidores de fosfodiesterase, especialmente dos tipos 2 e 4, e a prevenção e tratamento de patologias envolvendo um doença central e/ou periférica. O WO 02/88096 descreve derivados de benzodiazepina e as suas utilizações como inibidores de fosfodiesterase, especialmente do tipo 4 no campo terapêutico. O WO 04/41258 descreve derivados de benzodiazepinona e as suas utilizações como inibidores de fosfodiesterase, especialmente do tipo 2 no campo terapêutico.
As pirrolodi-hidroisoquinolinas e variantes suas são descritas como inibidores de PDE10 no WO 05/03129 e no WO 05/02579. Quinazolinas e isoquinolinas substituídas com piperidinilo que servem como inibidores de PDE10 estão descritas no WO 05/82883. O WO 06/11040 descreve compostos de quinazolina e de isoquinolina substituídos que servem como inibidores de PDE10. O US 20050182079 descreve derivados de tetra-hidroisoquinolinilo substituído de quinazolina e isoquinolina que servem como inibidores eficazes de fosfodiesterase (PDE). Em particular, o US 20050182079 diz respeito aos referidos compostos, que são inibidores selectivos de PDE10. Analogamente, o US 20060019975 descreve derivados de piperidina de quinazolina e isoquinolina que servem como inibidores eficazes de fosfodiesterase (PDE). O US 20060019975 também se refere a compostos que são inibidores selectivos de PDE10. O WO 06/028957 descreve derivados de cinolina como inibidores de fosfodiesterase de tipo 10 para o tratamento de síndromes psiquiátricas e neurológicas. No entanto, estas descrições não dizem respeito ao composto da invenção, que não está estruturalmente relacionado com qualquer dos inibidores de PDE10 conhecidos (Kehler, J. et al., Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158). O composto da invenção está descrito pela primeira vez no WO09/152825, pedido do qual é reivindicada prioridade. O composto da invenção demonstra ser um inibidor eficiente da enzima PDE10A e um composto activo in vivo que inverte a hiperactividade induzida por PCP em 99% e pode assim oferecer alternativas aos actuais tratamentos comercializados para doenças neurodegenerativas e/ou psiquiátricas, que não são eficazes em todos os doentes.
Por isso continua a haver necessidade de métodos de tratamento alternativos.
Sumário da invenção 0 objectivo da invenção é proporcionar um composto que é um inibidor selectivo da enzima PDE10A. Um outro objectivo da invenção é proporcionar um composto que tem essa actividade e tem solubilidade, estabilidade metabólica e/ou biodisponibilidade boa, de preferência melhorada, em comparação com os compostos do estado da técnica.
Outro objectivo da invenção é proporcionar um tratamento eficaz, em particular, um tratamento de longo prazo, de um doente ser humano, sem causar os efeitos secundários tipicamente associados a terapêuticas correntes para doenças neurológicas e psiquiátricas. Outros objectivos da invenção serão evidentes após a leitura da especificação.
Por conseguinte, a invenção refere-se ao composto 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina de fórmula I:
Fórmula I - composto da invenção
No contexto do presente pedido o termo "composto da invenção" inclui 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-etil]-[l,2,4]triazolo[l,5-pirazina] de fórmula I e os seus sais de pH. A invenção proporciona ainda o composto da invenção, ou um seu sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
Num outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda a utilização do composto da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica . A invenção proporciona ainda o composto da invenção para utilização no tratamento de uma doença psiquiátrica seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar e doença ciclotimica; doença psicótica induzida por substância, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetamina, maconha, ***a, alucinógenos, inalantes, opióides ou fenciclidina; doença da personalidade do tipo paranoico; e transtorno da personalidade do tipo esquizóide.
Descrição pormenorizada da invenção
Ao longo deste pedido os termos PDE 10, PDE 10A e enzima PDE 10A são utilizados de forma intercambiável. O composto da invenção tem, quando testado como descrito na secção ensaio de inibição da enzima PDE10A, um valor da IC50 de cerca de 2,2 nM, o que o torna um composto útil para a inibição da actividade da enzima PDE 10A.
Além disso, o composto foi testado quanto à sua aptidão para inverter a hiperactividade induzida por fenciclidina (PCP) . A inversão do efeito de PCP é medida como descrito na secção "Hiperactividade induzida por fenciclidina (PCP)". A experiência mostra que o composto da invenção é um composto activo in vivo que inverte a hiperactividade induzida por PCP em 99%.
Sais farmaceuticamente aceitáveis A invenção também compreende sais do composto da invenção, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos incluem sais de ácidos inorgânicos bem como de ácidos orgânicos.
Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e outros semelhantes. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanossulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfónico, etanos-sulfónico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfónico, glucónico, citracónico, aspárti-co, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, ácidos p-toluenossulfónicos, ácidos teofilinoacéticos, bem como as 8-halogenoteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina e outros semelhantes. Outros exemplos de sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação.
Além disso, o composto desta invenção pode existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e outros semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos desta invenção.
Composições farmacêuticas A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 composto da invenção pode ser administrado só ou em associação com veiculos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses individuais ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, bem como com quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais como as descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especifi-camente formuladas para administração por qualquer via adequada como as vias oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracister-nal, intraperitoneal, vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradér-mica). Entender-se-á que a via de administração vai depender do estado geral e idade do doente a ser tratado, da natureza da patologia a ser tratada e do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas farmacêuticas sólidas como cápsulas, comprimidos, drageias, pilulas, pastilhas, pós e granulados. Quando apropriado, as composições podem ser preparadas com revestimentos como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação controlada do ingrediente activo, como libertação controlada ou prolongada, de acordo com métodos bem conhecidos na arte. As formas farmacêuticas liguidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
As composições farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções dispersões, suspensões ou emulsões injectáveis aquosas e não aquosas estéreis, bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injectáveis estéreis antes da utilização. Outras formas de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas a supositórios, preparações para pulverização, pomadas, cremes, geles, inalantes, pensos dérmicos e implantes .
Dosagens orais tipicas do composto da invenção variam de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Dosagens orais tipicas também variam de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Dosagens orais tipicas do composto da invenção variam ainda na gama de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens orais são geralmente administradas em uma ou mais dosagens, tipicamente, uma a três dosagens por dia. A dosagem exacta vai depender da frequência e do modo de administração, do sexo, idade, peso e estado geral do doente tratado, da natureza e gravidade da doença tratada e de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e outros factores evidentes para os peritos na arte.
As composições também podem ser apresentadas numa forma de dosagem unitária por métodos conhecidos pelos peritos na arte. Para fins ilustrativos, uma forma de dosagem unitária tipica para administração oral pode conter de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg, de cerca de 0,05 a cerca de 500 mg ou de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do composto da invenção.
Para vias parentéricas como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e outras semelhantes, as doses tipicas são da ordem de metade da dose utilizada para administração oral. A invenção também proporciona um processo para preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura intima do composto da invenção e de pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O composto da invenção é geralmente utilizado como a substância livre ou como um seu sal farmaceu- ticamente aceitável.
Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções do composto da invenção em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de sésamo ou de amendoim. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente liquido primeiro tornado isotónico com suficiente soro fisiológico ou glucose. As soluções aquosas são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. 0 composto da invenção pode ser facilmente incorporado em meios aquosos estéreis conhecidos utilizando técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na arte.
Os veiculos farmacêuticos adequados incluem dilu-entes ou enchimentos sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos de veiculos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, ciclodex-trina, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres alquilicos inferiores de celulose. Exemplos de veiculos liquidos incluem, mas não estão limitados a xarope, óleo de amendoim, azeite, fosfolipidos, ácidos gordos, aminas de ácidos gordos, polioxietileno e água. Analogamente, o veiculo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação controlada conhecido na arte, como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, só ou misturado com uma cera. As composições farmacêuticas formadas por combinação do composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável são então facilmente administradas numa variedade de formas farmacêuticas adequadas para as vias de administração descritas. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na arte da farmácia.
As composições da invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo e, opcionalmente, um excipiente adequado. Além disso, as composições disponíveis oralmente podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão liquida de óleo-em-água ou de água-em-óleo.
Se for utilizado um veiculo sólido para administração oral, a preparação pode ser transformada em comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pastilhas, ou pode estar na forma de um trocilho ou pastilha. A quantidade de veiculo sólido vai variar amplamente mas vai variar de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Se for utilizado um veiculo liquido, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou liquido injectável estéril como uma suspensão ou solução liquida aquosa ou não aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na arte. Por exemplo, podem ser preparados comprimidos misturando o ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes correntes e subsequentemente preparar comprimidos comprimindo a mistura numa máquina de comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, fécula de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e outros semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos normalmente utilizados para esses fins tais como corantes, aromatizantes, conservantes, etc., podem ser utilizados desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos.
Tratamento de doenças
Como mencionado acima, o composto da invenção é um inibidor da enzima PDE10A e como tal útil para tratar doenças neurológicas e psiquiátricas associadas. A invenção proporciona assim um composto de fórmula I, o composto da invenção, bem como uma composição farmacêutica contendo esse composto, para utilização no tratamento de uma doença neurodegenerativa, doença psiquiátrica ou dependência de drogas em doentes; em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou demência relacionada com SIDA; delírio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade; e em que a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide; e em que a dependência de drogas é uma dependência de álcool, anfetamina, cocaína ou opiato. 0 composto da invenção pode ser utilizado em associação com um ou mais de outros fármacos no tratamento de doenças ou patologias para as quais o composto da invenção tem utilidade, em que a associação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer dos fármacos por si só. Além disso, o composto da invenção pode ser utilizado em associação com um ou mais outros fármacos que tratam, previnem, controlam, melhoram ou reduzem o risco de efeitos secundários ou toxicidade do composto da invenção. Esses outros fármacos podem ser administrados, por uma via e numa quantidade para ele vulgarmente utilizada, contemporaneamente ou sequencialmente com o composto da invenção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da invenção incluem as que contêm um ou mais outros ingredientes activos, para além do composto da invenção. As associações podem ser administradas como parte de uma forma de dosagem unitária de produto de associação, ou como um kit ou protocolo de tratamento em que um ou mais fármacos adicionais são administrados em formas de dosagem separadas como parte de um regime de tratamento. 0 composto da invenção pode ser administrado em associação com pelo menos um agente neuroléptico (que pode ser um agente antipsicótico típico ou atípico) para proporcionar um tratamento melhorado de doenças psiquiátricas como a esquizofrenia. As associações, utilizações e métodos de tratamento da invenção também podem proporcionar vantagens no tratamento de doentes que não respondem adequadamente ou que são resistentes a outros tratamentos conhecidos. 0 termo "agente neuroléptico" tal como aqui utilizado refere-se aos fármacos que têm o efeito na cognição e comportamento dos fármacos agentes antipsicó-ticos que reduzem a confusão, delírios, alucinações e agitação psicomotora em doentes com psicoses. Também conhecidos como tranquilizantes principais e fármacos anti-psicóticos, os agentes neurolépticos incluem, mas não estão limitados a: fármacos antipsicóticos típicos, incluindo fenotiazinas, ainda divididas em alifáticos, piperidinas e piperazinas, tioxantenos (e.g., cisordinol), butirofenonas (e.g., haloperidol), dibenzoxazepinas (e.g., loxapina), di-hidroindolonas (e.g., molindona), difenilbutilpiperidinas (e.g., pimozida), e os antipsicóticos atípicos, incluindo benzisoxazoles (e.g., risperidona), sertindole, olanzapina, quetiapina, osanetant e ziprasidona.
Os agentes neurolépticos particularmente preferidos para utilização na invenção são sertindole, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazole, haloperidol, cloza-pina, ziprasidona e osanetant. 0 termo "dependência de drogas", tal como aqui utilizado, significa um desejo anormal de uma droga e é genericamente caracterizado por distúrbios motivacionais como uma compulsão para consumir a droga desejada e episódios de desejo intenso da droga. A dependência de drogas é amplamente considerada um estado patológico. A doença da dependência envolve a progressão do uso agudo de droga para o desenvolvimento do comportamento de procura de droga, a vulnerabilidade à recaída e a capacidade diminuída, desacelerada de responder a estímulos naturalmente gratificantes. Por exemplo, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) classificou três estágios do vício: preocupação/antecipação, excesso/intoxicação e abstinên-cia/efeito negativo. Estes estágios são caracterizados, respectivamente, em todo o lado por ânsias constantes e preocupação com a obtenção da substância; utilização de mais da substância do que o necessário para experimentar os efeitos intoxicantes; e experimentação de tolerância, sintomas de abstinência e motivação diminuída para as actividades da vida normal.
Outras doenças que podem ser tratadas de acordo com a invenção são doenças obsessivas/compulsivas, síndrome de Tourette e outros doenças de tiques.
Tal como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, uma "doença ou patologia neurodegenerativa" refere-se a uma doença ou patologia que é causada pela disfunção e/ou morte de neurónios do sistema nervoso central. 0 tratamento dessas doenças e patologias pode ser facilitado pela administração de um agente que impede a disfunção ou morte de neurónios em risco nestas doenças ou patologias e/ou melhora a função de neurónios lesionados ou saudáveis de forma a compensar a perda de função causada pela disfunção ou morte de neurónios em risco. 0 termo "agente neurotrófico" tal como aqui utilizado refere-se a uma substância ou agente que tem algumas ou todas estas propriedades.
Exemplos de doenças e patologias neurodegene-rativas que podem ser tratadas de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitadas a, doença de Parkinson; doença de Huntington; demência, por exemplo doença de
Alzheimer, demência multi-enfarte, demência relacionada com a SIDA e demência fronto temporal; neurodegeneração associada a trauma cerebral; neurodegeneração associada a derrame, neurodegeneração associada a enfarte cerebral; neurodegeneração induzida por hipoglicemia; neurodegeneração associada a crise epiléptica; neurodegeneração associada ao envenenamento por neurotoxina; e atrofia multi- sistema.
Numa forma de realização da invenção, a doença ou patologia neurodegenerativa envolve neurodegeneração de neurónios espinhosos do meio estriado num doente.
Noutra forma de realização da invenção, a doença ou patologia neurodegenerativa é a doença de Huntington.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona o composto da invenção para utilização num método de tratamento de um doente para reduzir a gordura corporal ou o peso corporal, ou para tratar diabetes mellitus não insulino dependente (NIDDM), sindrome metabólica ou intolerância à glucose. Em algumas formas de realização, o doente tem excesso de peso ou é obeso e o composto da invenção é administrado oralmente. Noutra forma de realização preferida, o método compreende ainda a administração de um segundo agente terapêutico ao doente, preferencialmente um agente anti-obesidade, e.g., rimonabant, orlis- tato, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, pseu-doefedrina ou péptido YY3-36, ou os seus análogos. 0 termo "síndrome metabólica" tal como aqui utilizado refere-se a uma constelação de patologias que colocam as pessoas em alto risco de doença das artérias coronárias. Estas patologias incluem diabetes de tipo 2, obesidade, tensão arterial elevada, e um perfil lipídico pobre com concentração elevada de colesterol de LDL ("colesterol mau"), baixa concentração de colesterol de HDL ("colesterol bom") e triglicéridos elevados. Todas estas doenças estão associadas a níveis elevados de insulina no sangue. 0 defeito fundamental na síndrome metabólica é a resistência à insulina tanto em tecido adiposo como muscular.
Os títulos e subtítulos são aqui utilizados apenas por conveniência, e não devem ser interpretados como limitando a invenção por qualquer forma. A utilização de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (incluindo "por exemplo", "e.g." e "como tal") na presente especificação é destinada apenas a melhor iluminar a invenção, e não coloca uma limitação no âmbito da invenção salvo indicação em contrário. A citação e incorporação de documentos de patentes é aqui feito apenas por conveniência, e não reflecte qualquer ponto de vista sobre a validade, patenteabilidade e/ou aplicabilidade desses documentos de patentes.
A invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria da invenção descrita nas reivindicações em anexo, conforme permitido pela lei aplicável.
Secção Experimental
Preparação do composto da invenção 0 composto da invenção pode ser preparado conforme descrito no seguinte esquema de reacção 1
Especificamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados por redução de um alceno de fórmula V por hidrogenação utilizando um catalisador de metal de transição, como paládio metálico, juntamente com uma fonte de hidrogénio, como hidrogénio gasoso, hidrogeno carbonato de amónio ou ciclo-hexadieno. Os referidos alcenos de fórmula V podem ser preparados por reacção de Wittig entre um sal de fosfónio de fórmula III e um aldeído de fórmula IV num solvente adequado, como tetra-hidrofurano, na presença de uma base adequada, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Os sais de fosfónio de fórmula III estão facilmente disponíveis por reacção de compostos de fórmula II com trifenilfosfina por métodos conhecidos pelos químicos especialistas na arte. Os aldeídos de fórmula IV estão prontamente disponíveis e são conhecidos na arte tal como descrito em, e.g. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(21), 6535-6538, ou WO- 2004024705 e US-4826833.
O electrófilo II (esquema 2) pode ser preparado a partir de dimetilcloropirazina de fórmula VI conhecida na arte, como descrito em e.g. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1996, (19), 2345-2350 e Journal of Heterocyclic Chemistry (1981), 18(3), 555-8. O composto VI pode ser convertido na aminopirazina de fórmula VII como descrito na literatura, e.g. Science of Synthesis (2004), 16, 751-844 e Synthesis 1994, (9), 931-4. A aminação de heterociclos com seis membros como pirazinas de fórmula VIII utilizando um reagente de aminação electrófila como e.g. O-mesitilenos-sulfonil-hidroxilamina, é bem conhecida na arte como descrito em e.g. Organic Process Research & Development 2009, 13, 263-267. A reacção do composto de fórmula VIII com cloroacetato de metilo dá o electrófilo II.
Esquema 2. A invenção aqui descrita é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. Métodos gerais
Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos utilizando um dos métodos seguintes: Método A:
Foi utilizado um instrumento PE Sciex API 150EX equipado com foto ionização à pressão atmosférica e um sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Coluna: coluna 08
Waters Symmetry de 4,6 x 30 mm com tamanho de partícula de 3,5 pm; Temperatura da coluna: 60°C; Sistema de solventes: A = água/ácido thfluoroacetic (100:0,05) e B = água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 90:10 a 0:100 em 2,4 minutos e com um caudal de 3,3 mL/min. A purificação por LC-MS preparativa foi realizada num instrumento PE Sciex API 150EX com ionização quimica à pressão atmosférica. Coluna: 50 x 20 mm YMC ODS-A com 5 pm de tamanho de partícula; Método: Eluição de gradiente linear com A:B = 80:20 a 0:100 em 7 minutos e com um caudal de 22,7 mL/minuto. A recolha das fracções foi realizada por detecção por MS com divisão de fluxo.
Os espectros de ΧΗ NMR foram registados a 500,13 MHz num instrumento Bruker Avance AV500 ou a 250,13 MHz num instrumento Bruker Avance DPX250. Utilizou-se TMS como o padrão de referência interno. Os valores dos desvios quimicos estão expressos em ppm. As seguintes abreviaturas são utilizadas para a multiplicidade dos sinais de NMR: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = dupleto duplo, dt = tripleto duplo, dq = quarteto duplo, tt = tripleto de tripletos, m = multipleto, br s = singuleto largo e br = sinal largo.
As abreviaturas estão de acordo com o ACS Style Guide: "The ACS Styleguide - A manual for authors and editors", Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620
Preparação de intermediários 2-Clorometil-5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina
A uma solução de 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina (25 g, 200 mmol) em 400 mL de CH2CI2 adicionou-se gota a gota uma solução de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonato de hidroxilamina (105 g, 488 mmol) em 300 mL de CH2CI2 a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante lhe filtrada. O sólido recolhido foi lavado com CH2CI2 (100 mL) para dar 2,4,6-trimetil-benzenossulfonato de l-amino-4,6-dimetil-lH-pirimidin-2-ilideno-amónio (40 g, rendimento: 62%).
Uma mistura de 2,4,6-trimetil-benzenossulfonato de l-amino-4,6-dimetil-lH-pirimidin-2-ilideno-amónio (40 g, 0,1 mol) e NaOH (10 g, 0,2 mol) em 500 mL de EtOH foi agitada a 50-60°C durante 1 hora. Depois de se adicionar éster metílico do ácido cloroacético (16,6 g, 0,15 mol), a mistura resultante foi agitada a refluxo durante 4 horas. Depois de ser concentrado a pressão reduzida, o resíduo foi
diluído com água (1000 mL)e extraído com CH2CI2 (300 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aguosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar 2 g de 2-clorometil-5,7-dimetil- 1,2,4]tiazolo[1,5-a]pirimidina com 9% de rendimento. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d,j) : δ 8,55 (s, 1H) , 6,25 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ; LC-MS (MH+) : m/z = 196,9, tR (min, método A) = 0,52 O seguinte intermediário foi preparado analogamente : 2-Clorometil-5, 8-dimetil-[1,2,4]-tiazolo [1,5-a] -pirazina de 2-amino-3,6-dimetilpirazina. Rendimento de 60%, NMR (500 MHz, CDC13) : 57,91 (s, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , LC-MS: m/z = 196,9 (MH+) , tR = 0,64
min, Método A trans-5,8-Dimetil-2-[(E)-2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-vinil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
Uma solução de 2-clorometil-5,8-dimetil-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pirazina (1,351 g, 6,87 mmol) e trif enilf osf ina (1,80 g, 6,87 mmol) em 150 mL de acetonitrilo foi aquecida a refluxo durante 12 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o residuo suspenso em éter, filtrado e seco para dar cloreto de (5, 8-dimetil-[1,2,4]tiazolo[1,5-a]pirazin-2-il-metil)trifenilfosfónio como um sólido esbranquiçado (2,412 g, 74,9%). LC-MS: m/z = 423,2 ([M-C1]+), tR = 0,86 min, método A.
Uma solução de l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-carbaldeido (220 mg, 1,18 mmol) em THF seco foi adicionada a cloreto de (5,8-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il-metil)trifenilfosfónio (500 mg, 1,18 mmol) sob atmosfera de árgon e adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (176 pL, 1,18 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h após o que foi evaporada em gel de silica (2 g) . A cromatografia em gel de silica (gradiente de eluição; A:B 50:50 100:0, em que A é acetato de etilo e B é heptano) deu o composto em epígrafe (334 mg, 79%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS: m/z = 331,4 (MH+) , tR = 0,65 min, método A.
Preparação do composto da invenção
Exemplo 1 5,8-Dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
Uma solução de trans-5,8-dimetil-2-[ (E)-2-(1-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)vinil]imidazo[l,2-a]pirazina (330 mg, 1,0 mmol) em metanol (50 mL) foi passada através de um reactor de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube® (ThalesNano) a um caudal de 1 mL/min através de um pequeno cartucho de Pd/C a 10% (THSOllll) com uma temperatura interna de 25°C e 1 bar de pressão de hidrogénio. A evaporação dos produtos voláteis deu o composto em epígrafe (178 mg, 51%). LC-MS: m/z = 333,2 (MH+) , tR = 0,57 min, método A.
Ensaios farmacológicos
Enzima PDE10A A enzima PDE10A activa é preparada de várias maneiras para utilização em ensaios de PDE (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 e Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. 1999, 96, 7071-7076). As PDE10A podem ser expressas como proteínas de comprimento total ou como proteínas truncadas, desde que expressem o domínio catalítico. A PDE10A pode ser preparada em diferentes tipos de células, por exemplo células de insectos ou de E. coli. Um exemplo de um método para obter PDE10A cataliticamente activa é como se segue: 0 domínio catalítico de PDE10A humana (aminoácidos 440-779 da sequência com o número de acesso NP 006652) é amplificado a partir de ARN total de cérebro humano normal total por RT-PCR corrente e é clonado nos sítios BamHl e Xhol do vector pET28a (Novagen). A expressão em E. coli é realizada de acordo com protocolos correntes. Resumidamente, os plasmídeos de expressão são transformados na estirpe BL21 (DE3) de E. coli, e 50 mL de culturas inoculadas com as células deixadas crescer até uma OD600 de 0,4-0,6 antes da expressão de proteína ser induzida com IPTG 0,5 mM. Após a indução, as células são incubadas de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que as células são recolhidas por centrifugação. As células que expressam PDE10A são ressuspensas em 12 mL (TRIS-HC1 50 mM, pH 8,0, MgCl2 1 mM e inibidores de protease) . As células são lisadas por sonicação, e depois de todas as células estarem lisadas, adiciona-se Triton X100 de acordo com protocolos de Novagen. A PDE10A é parcialmente purificada em Q Sepharose e as fracções mais activas foram reunidas.
Ensaio de inibição de PDE10A
Um ensaio de PDE10A pode, por exemplo, ser realizado como se segue: O ensaio é realizado em amostras de 60 pL contendo uma quantidade fixa de enzima PDE relevante (suficiente para converter 20-25% do substrato nucleotido cíclico), um tampão (HEPES 7, 6 50 mM; MgCl2 1
Omm; Tween 20 a 0,02%), 0,1 mg/mL de BSA, 225 pCi de substrato nucleotido cíclico marcado com 3H, cAMP marcado com trítio para uma concentração final de 5 nM e quantidades variáveis de inibidores. As reacções são iniciadas pela adição do substrato nucleotido cíclico, e as reacções são deixadas prosseguir durante uma hora à temperatura ambiente antes de serem terminadas por mistura com 15 pL de 8 mg/mL de pérolas de SPA e silicato de ítrio (Amersham). Deixa-se que as pérolas sedimentem durante uma hora no escuro antes de as placas serem contadas num contador Microbeta Wallac 1450. O sinal medido pode ser convertido em actividade em relação a um controlo não inibido (100%) e os valores da IC50 podem ser calculados utilizando a extensão XLFit para EXCEL.
No contexto da invenção, o ensaio foi realizado em 60 pL de tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,6; MgCl2 10 mM; Tween 20 a 0,02%) contendo PDE10A suficiente para converter 20-25% de 3H-cAMP 10 nM e quantidades variáveis de inibidores. Após 1 hora de incubação as reacções foram terminadas por adição de 15 pL de 8 mg/mL de pérolas de SPA e silicato de ítrio (Amersham).
Deixa-se que as pérolas sedimentem durante uma hora no escuro antes de as placas serem contadas num contador Microbeta Wallac 1450. Os valores da IC5o foram calculados por regressão não linear utilizando XLFit (IDBS).
Os resultados das experiências mostraram que o composto da invenção testado inibe a enzima PDE10A com um valor da IC50 de cerca de 2,2 nM.
Hiperactividade induzida por fenciclidina (PCP)
Utilizou-se murganhos machos (NMRI, Charles River) com peso de 20-25 g. Foram utilizados oito murganhos em cada grupo que recebeu o composto de teste (5 mg/kg) mais PCP (2,3 mg/kg) incluindo os grupos de controlo paralelos que receberam o veículo do composto de teste mais PCP ou só injecções de veículo. O volume de injecção foi de 10 mL/kg. A experiência foi realizada em condições de luz normais numa sala sem perturbações. A substância de teste foi injectada por oss 60 min antes da injecção de PCP, que é administrada subcutaneamente.
Imediatamente após a injecção de PCP, os murganhos foram colocados individualmente em gaiolas de ensaio desenhadas especialmente (20 cm x 32 cm) . A actividade foi medida por 5x8 fontes de luz infravermelha e fotocélulas espaçadas de 4 cm. Os feixes de luz atravessam a gaiola 1,8 cm acima do fundo da gaiola. O registo de uma contagem de motilidade requer interrupção de feixes de luz adjacentes, evitando assim contagens induzidas por movimentos estacionários dos murganhos. A motilidade foi registada a intervalos de 5 min durante um período de 1 hora. 0 efeito do fármaco foi calculado com base nas contagens totais durante o período de teste comportamental de 1 hora da seguinte forma: A motilidade média induzida por tratamento com veículo na ausência de PCP foi utilizada como linha de base. 0 efeito de 100 por cento de PCP foi, em conformidade, calculado como sendo contagens de motilidade totais menos a linha de base. A resposta nos grupos que receberam composto de teste foi assim determinada pelas contagens de motilidade totais menos a linha de base, expressa em percentagem do resultado semelhante registado no grupo de controlo de PCP paralelo. As respostas percentuais foram convertidas para o inverso da percentagem da hiperactividade induzida por PCP.
Os resultados das experiências mostraram que o composto da invenção é um composto activo in vivo que inverte a hiperactividade induzida por PCP em 99%.
Lisboa, 29 de dezembro de 2014
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto 5,8-dimetil-2-[2-(l-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)etil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinae os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização como um medicamento.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma doença neurodege-nerativa ou psiquiátrica, só ou em associação com um ou mais agentes neurolépticos seleccionados do grupo que consiste em sertindole, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazole, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osane-tant, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou SIDA; delírio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade; e declínio cognitivo relacionado com a idade; e a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar II e doença ciclotímica; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfeta-minas, maconha, cocaína, alucinogéneos, inalantes, opióides ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide.
- 4. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou SIDA; delírio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade; e declinio cognitivo relacionado com a idade; e a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar II e doença ciclotimica; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetami-nas, maconha, ***a, alucinogéneos, inalantes, opióides ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide.
- 5. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 1, e um ou mais veículos, diluentes aceitáveis e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 6. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 e um composto adicional seleccionado do grupo que consiste em sertindole, olanzapina, risperidona, queti-apina, aripiprazole, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou SIDA; delirio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de atenção/hiperactividade; e declinio cognitivo relacionado com a idade; e a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar II e doença ciclo-timica; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, ***a, alucinogéneos, inalantes, opióides ou fencicli-dina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide.
- 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 e um composto adicional seleccionado do grupo que consiste em sertindole, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripi-prazole, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant como uma preparação de associação para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica, em que a doença neuro-degenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou SIDA; delirio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de aten-ção/hiperactividade; e declinio cognitivo relacionado com a idade; e a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar II e doença ciclotimica; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, ***a, aluci-nogéneos, inalantes, opióides ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide.
- 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência multi-enfarte, demência alcoólica ou outra demência relacionada com drogas, demência associada a tumores intracranianos ou trauma cerebral, demência associada à doença de Huntington ou doença de Parkinson, ou SIDA; delirio; perturbação amnésica; doença de stress pós-traumático; atraso mental; uma perturbação da aprendizagem, por exemplo, dificuldade de aprendizagem da leitura, dificuldade de aprendizagem da matemática, ou uma dificuldade de aprendizagem da expressão escrita; défice de aten-ção/hiperactividade; e declinio cognitivo relacionado com a idade; e a doença psiquiátrica é seleccionada do grupo que consiste em esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoico, desorganizada, catatónica, indiferenciada ou residual; doença esquizofreniforme; doença esquizoafectiva, por exemplo do tipo delirante ou do tipo depressivo; perturbação delirante; doença bipolar, por exemplo doença bipolar I, doença bipolar II e doença ciclotimica; perturbação psicótica induzida por substâncias, por exemplo psicose induzida pelo álcool, anfetaminas, maconha, ***a, aluci-nogéneos, inalantes, opióides ou fenciclidina; transtorno da personalidade do tipo paranoico; e transtorno de personalidade do tipo esquizóide. Lisboa, 29 de dezembro de 2014
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