JP5768044B2 - Pde10a酵素阻害剤としての新規のフェニルイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明には、また、本発明の化合物の塩、典型的には薬学的に許容し得る塩も含まれる。そのような塩には、薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、有機酸ばかりでなく無機酸の塩も含まれる。
本発明により、さらに、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。本発明により、また、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。
前段で言及したように、本発明の化合物は、PDE10A酵素阻害剤であり、そのようなものとして関連する神経障害および精神障害を治療するのに有用な化合物である。
(本発明の化合物の調製)
本発明の化合物は、次の反応スキーム1
LC−MSの分析データは、次の方法の1つを用いて得られた。
大気圧光イオン化方式を備えたPE Sciex API 150EX機器およびShimadzu LC−8A/SLC−10A LC装置を用いた。カラム:粒子径3.5μmの4.6×30mmのWatersのSymmetry C18カラム;カラム温度:60℃;溶媒系:A=水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)およびB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.035);方法:流速3.3mL/分で、A:B=90:10から0:100の2.4分の直線勾配溶離。
2−クロロメチル−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−アミノ−3,6−ジメチルピラジンから2−クロロメチル−5,8−ジメチル−[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、収率60%、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), tR = 0.64分, 方法A
(本発明の化合物の調製)
PDE10A酵素
PDEアッセイで用いるために、活性なPDE10A酵素をいくつかの方法で調製する(Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109-117;Fujishige, K.らEur J Biochem. 1999、266、1118-1127およびSoderling, S.らProc. Natl. Acad. Sci. 1999、96、7071-7076)。PDE10Aは、触媒ドメインを発現する限り、完全長のタンパク質としてまたは短縮タンパク質として発現させることができる。PDE10Aは、例えば、昆虫細胞または大腸菌(Escherichia coli)などの異なる細胞の種類において調製できる。触媒活性のPDE10Aを得るための方法の例は、次のとおりである:ヒトPDE10Aの触媒ドメイン(受託番号NP006652を持つ配列由来のアミノ酸440−779)を、標準RT−PCRで全ヒト脳の全RNAから増幅し、pET28aベクター(Novagen)のBamH1およびXho1サイトにクローニングする。大腸菌(Escherichia coli)における発現は、標準プロトコールに従って行う。つまり、発現プラスミドをBL21(DE3)大腸菌(Escherichia coli)株に導入し、50mLの培養液に細胞を接種し、0.4〜0.6のOD600まで成長させ、その後、0.5mMのIPTGでタンパク質の発現を誘発する。誘発した後に、細胞を室温で一晩インキュベートし、その後、遠心分離で細胞を採取する。PDE10Aを発現している細胞を、(50mMのトリス−HCl−pH8.0、1mMのMgCl2およびプロテアーゼ阻害剤)の12mL中に再懸濁する。Novagenのプロトコ−ルに従って、細胞を超音波処理で溶解し、全ての細胞が溶解した後でトリトンX100を添加する。PDE10AをQセファロース上で一部精製し、大部分の活性フラクションをプールした。
PDE10Aアッセイは、例えば、次のように行うことができる:アッセイは、(環状ヌクレオチド基質の20−25%を変換するのに十分な)相当するPDE酵素の一定量、バッファー(50mMのヘペス7.6;10mMのMgCl2;0.02%のツウィーン20)、0.1mg/mlのBSAを含有し、225pCiの3H標識環状ヌクレオチド基質であるトリチウム標識cAMPを最終濃度5nMまで含有し、阻害剤の量が異なる60μLのサンプル中で行う。反応を環状ヌクレオチド基質の添加により開始させ、反応を室温で1時間進行させた後に、15μLの8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)との混合を介して終了させる。ビーズを暗所に1時間静置させた後に、プレートを、Wallac 1450 Microbetaカウンターで数える。測定したシグナルは、阻害されなかったコントロール(100%)を基準とした活性に変換することができ、IC50値は、EXCELに拡張機能を付加するXlfitを用いて計算することができる。
体重20〜25gの雄マウス(NMRI、Charles River)を使用した。試験化合物の溶媒にPCPを加えて投与した並行対照群または溶媒注射のみの並行対照群を含め、各群で8匹のマウスを使用し、試験化合物(5mg/kg)にPCP(2.3mg/kg)を加えて投与した。注射量は、10ml/kgとした。実験は、静かな室内で通常の光条件で行った。試験物質を、ossで注射し、60分後にPCPの注射(この物質は皮下投与する)を行った。
PCPを含まない溶媒処理によって誘発された平均運動性をベースラインとして用いた。PCPの100パーセント効果は、したがって、運動性の総カウント数からベースラインを引いて計算した。試験化合物を投与した群における反応は、運動性の総カウント数からベースラインを引くことでこのように決定し、PCPの並行対照群で記録した同様な結果のパーセントで表した。反応のパーセントは、PCPで誘発された多動を逆転するパーセントに変換した。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
(1)化合物5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
(2)医薬品として使用するための(1)に記載の化合物。
(3)単独で、またはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される1つまたは複数の神経遮断薬と組み合わせて神経変性障害または精神障害の治療で使用する請求項1のいずれかに記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDSに伴う認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、神経変性障害または精神障害の治療に使用する化合物。
(4)神経変性障害または精神障害治療用の医薬品の調製のための(1)に記載の化合物の使用であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、使用。
(5)神経変性障害または精神障害に罹患している患者を治療する方法であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択され、単独で、またはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される1つまたは複数の神経遮断薬と組み合わせて(1)に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む方法。
(6) (1)に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容し得る担体、希釈剤および添加剤を含む医薬組成物。
(7) (1)に記載の化合物、ならびにセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される追加的な化合物の、神経変性障害または精神障害治療用の医薬品の調製のための使用であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、使用。
(8)神経変性障害または精神障害の治療において、同時、個別または連続的に使用するための組合せ製剤としての、請求項1または2に記載の化合物、ならびにセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される追加的な化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、(1)または(2)に記載の化合物および追加的な化合物。
(9)神経変性障害または精神障害の治療のための請求項1に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;例えば、読書障害、算数障害である学習障害または書字表出障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型の統合失調症;統合失調症様障害;例えば、妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害;妄想性障害;例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および気分循環性障害である双極性障害;例えば、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、(1)に記載の化合物。
Claims (12)
- 化合物5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
- 医薬品として使用するための請求項1に記載の化合物。
- 単独で、またはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される1つまたは複数の神経遮断薬と組み合わせて神経変性障害または精神障害の治療で使用する請求項1に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDSに伴う認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、神経変性障害または精神障害の治療に使用する化合物。
- 神経変性障害または精神障害治療用の医薬品の調製のための請求項1に記載の化合物の使用であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、使用。
- 神経変性障害または精神障害に罹患している患者を治療するための医薬組成物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択され、請求項1に記載の化合物の有効量を、単独で、またはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから選択される1つまたは複数の神経遮断薬と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容し得る担体、希釈剤および添加剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、ならびにセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される追加的な化合物の、神経変性障害または精神障害治療用の医薬品の調製のための使用であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、使用。
- 神経変性障害または精神障害の治療において、同時、個別または連続的に使用するための組合せ製剤としての、請求項1または2に記載の化合物、ならびにセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントから成る群から選択される追加的な化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、請求項1または2に記載の化合物および追加的な化合物。
- 神経変性障害または精神障害の治療のための請求項1に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連の認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはAIDS関連の認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動障害;および加齢関連認知低下から成る群から選択され、精神障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;双極性障害;物質誘発精神障害;妄想型の人格障害;ならびに統合失調型の人格障害から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記学習障害が、読書障害、算数障害または書字表出障害であり、前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型であり、前記統合失調性感情障害が、妄想型またはうつ病型であり、前記双極性障害が、双極性I型障害、双極性II型障害または気分循環性障害であり、;前記物質誘発精神障害が、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である、請求項3、8、および9のいずれかに記載の化合物。
- 前記学習障害が、読書障害、算数障害または書字表出障害であり、前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型であり、前記統合失調性感情障害が、妄想型またはうつ病型であり、前記双極性障害が、双極性I型障害、双極性II型障害または気分循環性障害であり、;前記物質誘発精神障害が、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である、請求項4および7のいずれかに記載の使用。
- 前記学習障害が、読書障害、算数障害または書字表出障害であり、前記統合失調症が、妄想型、解体型、緊張型、識別不能型または残遺型であり、前記統合失調性感情障害が、妄想型またはうつ病型であり、前記双極性障害が、双極性I型障害、双極性II型障害または気分循環性障害であり、;前記物質誘発精神障害が、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神障害である、請求項5に記載の医薬組成物。
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