PT2344449E - Compostos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo e sua utilização - Google Patents

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Iain Robert Greig
Rose Mary Sheridan
Raymond Fisher
Matthew John Tozer
Juha Andrew Clase
Andrew Smith
Andrew Robert Tuffnell
Robert Jurgen Van T Hof
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Pimco 2664 Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE ARIL—FENIL—SULFONAMIDO—CICLOALQUILO E SUA
UTILIZAÇÃO
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se, em geral, ao campo de compostos terapêuticos, e mais especificamente a certos compostos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo (coletivamente denominados no presente documento como "compostos de APSAC"). A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos, e tais compostos e composições para utilização, tanto in vitro e in vivo, no tratamento, por exemplo, de inflamação e/ou destruição da articulação e/ou perda óssea; de distúrbios mediados por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune; de distúrbios inflamatórios e autoimunes, por exemplo, artrite reumatoide, psoriase, artrite psoriática, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), aterosclerose, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, e semelhantes; de distúrbios associados a perda óssea, tais como perda óssea associada a atividade excessiva de osteoclastos em artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, doença de Paget e semelhantes, etc.; e de cancro, tal como uma malignidade hematológica, um tumor sólido, etc.
ANTECEDENTES
Um número de patentes e publicações é citado no presente documento com a finalidade de descrever e revelar mais completamente o estado da técnica ao qual a invenção pertence.
Ao longo de toda esta memória descritiva, incluindo as reivindicações que se seguem, a não ser que o contexto requeira de outro modo, a palavra "compreender," e variações tais como "compreende" e "que compreende," será entendida como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas indicado, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Precisa ser notado que, como usado na memória descritiva e as reivindicações anexas, as formas singulares "um," "uma," e "a/o" incluem referências ao plural a não ser que o contexto claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, referência a "um veiculo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais tais veículos, e semelhantes.
Os intervalos são com frequência expressos no presente documento como de "cerca de" um valor particular, e/ou a "cerca de" outro valor particular. Quando tal intervalo é expresso, outra forma de realização inclui do um valor particular e/ou ao outro valor particular. De maneira similar, quando os valores são expressos como aproximações, pela utilização do antecedente "cerca de," será entendido que o valor particular forma outra forma de realização.
Esta revelação inclui informação que pode ser útil no entendimento da presente invenção. Não é um reconhecimento de que qualquer informação proporcionada no presente documento é técnica anterior ou relevante à invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada seja técnica anterior.
Artrite Reumatoide
Artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crónica caraterizada por inchação dolorosa, rigidez, perda de movimento e a destruição de cartilagem e osso. AR é caraterizada por uma inflamação do forro sinovial de aticulações múltiplas e comummente afeta as articulações do pulso e mãos e pode também afetar os cotovelos, ombros, ancas, pescoço e joelhos; a marca fundamental de AR é a destruição da articulação. AR é uma doença comum, estima-se que afete até 1 % dos adultos no mundo desenvolvido, com mulheres mais que duas vezes provavelmente sendo afetadas e mais de 30 % dos pacientes provavelmente fiquem gravemente incapacitados dentro de 20 anos (veja-se, por exemplo, Feldmann et al., 2006) . AR é uma das causas mais importantes de invalidez no mundo ocidental e é associada a uma redução significativa em qualidade de vida bem como mortalidade aumentada se não for tratada. A doença pode começar em qualquer idade, com indivíduos com idade entre 40 e 70 mais comummente afetados. A causa exata de AR permanece pouco clara, mas é altamente complexa e pode envolver a combinação de um número de fatores que levam ao desenvolvimento de autoanticorpos, formação de complexos imunes, produção de citocinas pró-inflamatórias, angiogénese e eventual perda de osso e cartilagem (veja-se, por exemplo, Klareskog et al, 2006; Ziff et al, 1990; Weissmann et al, 2006; Firestein et al, 2005) . Estes fatores incluem uma resposta imune anormal causada por auto-tolerância reduzida ou um gatilho biológico tal como reação a fatores ambientais, agentes infeciosos, ou estímulo hormonal (veja-se, por exemplo, Klareskog et al, 2006); anticorpos ao fragmento Fc de IgG, conhecido como fator reumatoide, estão presentes em 60-80 % dos adultos com AR (veja-se, por exemplo, Weissmann et al, 2006), mas não é conhecido se este fator for responsável por iniciar a cascata inflamatória ou é gerado num estágio posterior e propaga o processo (veja-se, por exemplo, Weissmann et al, 2006); existe também uma notável predisposição genética à doença, como mostrado pela presença de anticorpo HLA-DR4 em 70 % dos pacientes (veja-se, por exemplo, Klareskog et al, 2006) . A nível celular, o desenvolvimento de AR usualmente começa com células T que se infiltram no forro de membrana sinovial da articulação afetada; isto então leva à ativação de macrófagos, monócitos e fibroblastos sinoviais (veja-se, por exemplo, Firestein, 1996) por meio de contato célula-célula e libertação de várias citocinas, incluindo TNFa e IL-1 (veja-se, por exemplo, Feldmann, 1996) . A ativação destas células leva à sobreprodução de uma série de citocinas pró-inflamatórias, das quais as mais importantes são TNFa, IL-1 e IL-6 (veja-se, por exemplo, Brennan et al, 1996; Mclnnes et al, 2005) . Estas citocinas pró-inflamatórias são então instrumentais em orquestrar diversas cascatas de transdução de sinal complexas, incluindo as vias de NFkB, MAPK e Jak/STAT (veja-se, por exemplo, Firestein et al, 1999) que levam à indução de qenes que codificam vários produtos que propaqam a resposta inflamatória e também promovem a destruição de tecido. Estes produtos incluem enzimas que degradam tecido tais como colagenases, metaloproteases de matriz, catepsinas, e outros fatores pró-inflamatórios tais como selectinas, integrinas, leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas, e outras citocinas. Além disso, TNFa e IL-1 também induzem a expressão de RANKL. RAN KL é um fator essencial para a geração de osteoclastos (veja-se, por exemplo, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006), e produção de RANKL regulada positivamente leva a diferenciação aumentada de osteoclasto e em último caso destruição do osso (veja-se, por exemplo, Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006) . A resposta inflamatória leva ao acúmulo de muitos leucócitos e populações de fator imune dentro da articulação afetada e também a hiperplasia dos sinoviócitos do Tipo A e Tipo B (veja-se, por exemplo, Firestein et al, 2005), que leva a espessamento e vascularização do sinóvio num tecido destrutivo e agressivo conhecido como um pannus. O pannus contém ambos os osteoclastos, que destroem osso, e metaloproteases, que continuam a destruição de cartilagem.
Tratamento de Artrite Reumatoide
Terapêuticas precoces para AR focaram-se no controlo dos sintomas da doença, principalmente por meio da redução de inflamação, ao invés de retardar a progressão da doença. Estes fármacos incluíram AINEs tais como aspirina, diclofenaco e naproxeno e, até recentemente, os fármacos seletivos de COX-2 Celebrex® e Vioxx® foram também amplamente usados. A inflamação foi controlada ainda por glucocorticoides, e sua combinação com AINEs proporcionou controlo razoavelmente eficaz a curto prazo da inflamação. Mais recentemente, uma abordagem mais agressiva para tratar AR foi introduzida começando no início da doença, usando os assim chamados fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs), que agem para desacelerar ou mesmo prevenir a progressão da doença. Estes incluem um número de fármacos mais antigos, incluindo sais de ouro; sulfasalazina; agentes anti-malária tais como hidroxicloroquina; D-penicilamina; imunossupressores tais como ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina A, tacrolimus e sirolimus; minociclina; leflunomida; e de maneira mais importante, metotrexato (veja-se, por exemplo, Smolen et al, 2003).
Metotrexato é agora a terapêutica padrão de ouro para comparações de ensaio clínico, e é geralmente usado em combinação com terapêuticas mais novas. É eficaz em mais pacientes, mas, em comum com todos os agentes acima, tem efeitos secundários gastrointestinais significativos, que levam a aproximadamente 50 % dos pacientes eventualmente tendo que cessar o tratamento com metotrexato (veja-se, por exemplo, Mount et al, 2005). Um inconveniente adicional destes DMARDs mais antigos é a duração de tempo tomada para que o fármaco comece a agir, que varia de semanas com metotrexato, a meses com sais de ouro. Embora remissões completas somente ocorram em cerca de um quarto dos pacientes, para aqueles que não mostram nenhum efeito não é geralmente possível interromper a terapêutica sem correr o risco de um rebote de doença mais violento (veja-se, por exemplo, Smolen et al, 2003) . Nos últimos anos, o tratamento de AR foi revolucionado pelo advento de agentes biológicos que têm por objetivo vias inflamatórias especificas. Os primeiros e mais importante destes são os agentes de fator de necrose antitumoral (anti-TNF) (veja-se, por exemplo, Elliott et al, 1994) .
O Papel de TNFa em AR
Como discutido acima, a superfamília de TNF de recetores e ligandos desempenha um papel chave na causa de inflamação e perda óssea sistémica e local associada. A produção de TNFa dentro da articulação pode, de facto, desempenhar o papel pivô em orquestrar a produção de outros fatores que leva à persistência de inflamação e dano de tecido (veja-se, por exemplo, Feldmann et al, 2001; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992) . A importância de TNFa em AR é destacada pelo achado de que os anticorpos que bloqueiam TNFa podem prevenir a inflamação em modelos animais de AR, e que terapêutica anti-TNFa é atualmente o tratamento mais eficaz para AR (veja-se, por exemplo, Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006). No entanto, há indícios de que existam alguns efeitos independentes de TNFa de IL-1 em AR, mais notavelmente destruição do osso (veja-se, por exemplo, van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002) . TNFa é uma citocina que realiza muitas funções diferentes, incluindo a alteração de remodelação do tecido, alterações à permeabilidade da barreira de célula epitelial, ativação de macrófagos, regulação positiva de moléculas de adesão, recrutamento de outros efetores de resposta imune e, de maneira mais importante em AR, instiga a cascata de sinalização que leva à ativação dos fatores de transcrição NFkB e AP-1 (veja-se, por exemplo, Liu, 2005; Baud et al, 1999) . A ligação de TNFa e IL-1 aos seus recetores respetivos leva ao recrutamento de transdutores de sinal a jusante chamados TRAFs. Além disso, quinases são recrutadas pelos TRAFs, e o complexo de quinase resultante ativa a via de MAP-quinase, em último caso levando à ativação de AP-1, e a fosforilação de IkB quinase. IkB é o inibidor de NFkB, que atua por meio da prevenção de translocação de NFkB ao núcleo. A fosforilação de IkB pela IkB quinase leva à degradação de IkB. Uma vez que IkB tenha sido degradada, NFkB migra ao núcleo, onde promove a transcrição de genes anti-apoptóticos, que promovem a sobrevivência de células T e B, deste modo prolongando a resposta imune. Este prolongamento da resposta inflamatória é central à natureza crónica de AR. A importância da ativação de NFkB é demonstrada pelo facto de que a inibição de atividade de NFkB por péptidos inibidores pode prevenir a artrite em modelos animais de AR (veja-se, por exemplo, Jimi et al, 2004) .
Terapêutica Anti-TNFa A terapêutica anti-TNFa representa as terapêuticas lideres no mercado para AR, e é realizada com anticorpos neutralizantes tais como infliximab (Remicade® J&J e Schering Plough) e adalimumab (Humira®, Abbott) ou recetores decoy tais como etanorcept (Enbrel® Amgen e Wyet), ambos representando tratamentos validados e altamente eficazes para AR. Agentes biológicos anti-TNFa já estão licenciados para AR, doença de Crohn, e psoriase. Um número de outros distúrbios inflamatórios e autoimunes estão também a ser investigados como alvos potenciais. Outras abordagens para bloquear a ação de TNFa incluem o fragmento anti-TNFa pegilado certolizumab (Cimzia®, UCB) ; inibição de intermediários de sinalização proximais tais como MAP quinase; interferência com a síntese de TNFa via inibição de enzima conversora de TNFa (TACE); e inibição das metaloproteases responsável para clivar TNFa da superfície celular (veja-se, por exemplo, Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005) .
Outros Inibidores de Ativação de NFkB
Como descrito acima, a ligação de IL-1 e RANKL a seus recetores também inicia uma cascata de sinalização, que eventualmente leva à ativação de NFkB e subsequente resposta inflamatória. A eficácia dos inibidores destes ligandos foi validada pela utilização do antagonista de recetor de IL-1 anakinra (Kineret® Amgen) para o tratamento de AR, e a conclusão de ensaios clínicos para o anticorpo monoclonal contra RANKL AMG-162 (Denosumab ® Amgen) para osteoporose (é também em ensaios clínicos para AR e psoríase) .
Outras Doenças Inflamatórias Comuns Mediadas por TNFa
Existem diversas outras doenças inflamatórias comuns em que TNFa mostrou desempenhar um papel principal e em que inibidores de TNFa tenham encontrado utilização terapêutica. Estas incluem doença inflamatória do intestino (IBD) e psoríase. IBD é um distúrbio inflamatório do intestino que afeta cerca de 0,25 % da população no mundo ocidental, dos quais as duas formas principais são: colite ulcerativa (UC), em que o forro do cólon fica inflamada e ulcerado; e doença de Crohn (CD) , que pode ocorrer em qualquer parte dentro do trato gastrointestinal, mas com mais frequência o íleo, e comummente envolve a inflamação da parede inteira do intestino. Sintomas comuns de IBD são diarreia com sangue e dor abdominal.
Psoríase é uma resposta inflamatória da pele que afeta 1-3 % da população no mundo ocidental. A doença é caraterizada por placas elevadas, vermelhas, escamosas sobre a pele, que podem dar coceira e também causar aflição psicológica significativa pela sua natureza desagradável à vista. Uma complicação adicional de psoríase é o desenvolvimento de artrite psoriática, uma artrite inflamatória das articulações, em até 40 % dos pacientes, que se desenvolve em média 10 anos após os primeiros sintomas da doença de pele serem vistos (veja-se, por exemplo, Gottlieb, 2005).
Como com AR, a etiologia de IBD e psoríase é desconhecida e pode envolver uma combinação complexa de agentes infeciosos, fatores ambientais, e genéticos, que gera uma resposta inflamatória inapropriada e prolongada. O tratamento de IBD e psoríase tem seguido um padrão similar a esse de AR, com a utilização anterior de agentes imunoreguladores tais como AINEs, metotrexato, ciclosporina, esteroides, e antimetabolitos tais como 6-mercaptopurina para IBD (veja-se, por exemplo, Korzenik et al, 2006) e metotrexato e ciclosporina para psoríase (veja-se, por exemplo, Gottlieb, 2005) . O tratamento de ambos foi revolucionado pelo advento de agentes biológicos, em particular aqueles que bloqueiam sinalização de TNFa. Etanorcept é licenciada para o tratamento de psoríase e artrite psoriática; tanto infliximab e adalimumab estão licenciados para artrite psoriática, IBD, e psoríase.
Cancro
Cada vez há mais indícios de que a ativação de NFkB pode desempenhar um papel principal na promoção e progressão de ambas malignidades hematológicas, tais como mieloma e linfomas, e tumores sólidos, tais como cancro da mama, da próstata e cancro do pulmão (veja-se, por exemplo, Baud e Karin, 2009) . Há também uma crescente conscientização sobre o papel e a importância da inflamação no cancro e no desenvolvimento de resistência à radioterapia e aos agentes quimioterápicos, e tem sido sugerido que a inflamação é de facto uma das marcas básicas de cancro (veja-se, por exemplo, Mantovani, 2009) . Melhorar a eficácia dos tratamentos anti-cancro por prevenção da ativação de NFkB é, portanto, uma estratégia promissora para aumentar os regimes terapêuticos existentes e está atualmente sob investigação, principalmente para o tratamento de mieloma múltiplo.
Defeitos nas vias apoptóticas normais estão também implicados no desenvolvimento e progressão do crescimento de células tumorais. A apoptose (morte celular programada) desempenha um papel chave na remoção de células anormais; defeitos nas cascatas de sinalização, os quais conduzem normalmente a sua indução, desempenham um papel chave na oncogénese. Radioterapia e muitos agentes quimioterápicos atuam por causar dano celular, que normalmente induzem apoptose; defeitos na via, por conseguinte, também reduzirão a eficácia de tais agentes. As moléculas efetoras mais importantes na via de sinalização que conduzem à apoptose são conhecidas como as caspases, que podem ser desencadeadas por uma série de estímulos, incluindo a ligação de TNFa ao seu recetor. Mutações nos genes que codificam as caspases têm sido encontradas em vários tipos de tumores, incluindo gástrico, da mama, das células renais e os cancros do colo do útero, bem como comumente no linfoma linfoblástico de células T e ameloblastomas de células basais (veja-se, por exemplo, Philchenkov et al., 2004) . Os compostos que ativam caspases e, assim, sensibilizar células à apoptose, seriam altamente eficazes como terapêuticas contra o cancro, quer como agentes únicos ou em aumentar a eficácia das quimioterapia e radioterapia contra o cancro existentes.
Doenças Ósseas Comuns A osteoporose é uma doença comum caraterizada por redução da densidade óssea e deterioração do tecido ósseo, e um risco aumentado de fratura. Muitos fatores contribuem para a patogénese da osteoporose incluindo a má alimentação, falta de exercício físico, tabagismo e consumo excessivo de álcool. A osteoporose pode também surgir em associação com doenças inflamatórias tais como a artrite reumatoide, doenças endócrinas, tais como tirotoxicose, e com certos tratamentos com fármacos, tais como o tratamento com glucocorticoides. No entanto, um dos fatores mais importantes na patogénese da osteoporose é a hereditariedade. A doença óssea de Paget é uma condição comum de causa desconhecida, caraterizada por aumento do metabolismo ósseo e remodelação óssea desorganizado, com áreas de maior atividade dos osteoblastos e osteoclastos. Embora o osso pagético seja muitas vezes mais denso do que o normal, a arquitetura anormal faz com que o osso seja mecanicamente fraco, resultando na deformação do osso e aumento da suscetibilidade a fratura patológica.
Muitos tipos de cancro afetam o osso. Doença óssea associada a cancro pode ser manifestada pelo aparecimento de hipercalcemia ou o desenvolvimento de osteoliticas e/ou metástases osteoescleróticas. 0 aumento da reabsorção óssea osteoclástica desempenha um papel chave na patogénese de ambas as condições. Embora quase qualquer tipo de cancro possa ser complicado por metástases ósseas, as fontes mais comuns são o mieloma múltiplo, carcinoma da mama, e carcinoma da próstata. Os tumores mais comuns associados com hipercalcemia são mieloma múltiplo, carcinoma de mama e carcinoma de pulmão.
Sinalização RANKL tem mostrado desempenhar um papel importante no excesso de atividade de osteoclasto e um consequente aumento da perda óssea (veja-se, por exemplo, Tanaka et al., 2003; Roodman, 2006) . A utilização de fármacos que afetam a esta via tem sido validada pela realização de ensaios clínicos do anticorpo monoclonal contra RANKL AMG-162 (Denosumab® Amgen) para o tratamento da osteoporose / mieloma múltiplo.
Como descrito anteriormente, a perda de osso também desempenha um papel importante na patofisiologia da artrite reumatoide e fármacos que impedem a ativação das vias de sinalização (por exemplo, descritos bloqueadores TNFa) também são capazes de impedir a perda óssea.
Agentes que Previnem a Inflamação e/ou Perda Óssea
Os inventores identificaram uma nova classe de compostos que, por exemplo, prevenir a inflamação e/ou a perda óssea, e podem assim ser utilizados no tratamento de doenças com um componente inflamatório ou autoimune, incluindo, por exemplo, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, psoríase e artrite psoriática; doenças que envolvem perda de massa óssea, incluindo, por exemplo, perda óssea associada à artrite reumatoide, osteoporose, doença de Paget do osso, e mieloma múltiplo; bem como do cancro associado à ativação de NFkB, com sinalização de NFkB aberrante, ou com a inflamação, incluindo doenças malignas hematológicas, tais como mieloma múltiplo, leucemia, linfoma linfoblástico de células T, linfoma e outras (por exemplo, linfoma de não-Hodgkin), e tumores sólidos tais como o cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e/ou masculino), cancro de cólon, cancro de rim, cancro de pulmão, cancro pancreático, cancro de próstata, cancro de cérebro, cancro de pele, cancro de tireoide, e melanoma; e cancro associado à inativação ou insuficiência de morte celular mediada por caspase, tais como o cancro gástrico, o cancro da mama, cancro renal, cancro do colo do útero, ameloblastomas de células basais.
Sem pretender estar limitado por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que esta ação pode ser por meio de um mecanismo que envolve o bloqueio de TNFa e/ou IL-1 e/ou de sinalização de RANKL.
Bifenil sulfonamidas
Greig et al., 2004 e Greig et al., 2006 descrevem uma classe de bifenil alquil sulfonamidas como agentes anti-reabsortivos para o tratamento de doenças ósseas, incluindo, por exemplo, ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (5-hidroxi- pentil)-amida (ABD248) e ácido 2'.4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (4-hidroxi-butil)-amida (ABD256) (mostrado a seguir).
Greig et al., 2008 (ainda não publicado), descreve uma classe de bifenil alquil sulfonamidas, como agentes anti-reabsortivos para o tratamento de doenças ósseas incluindo, por exemplo, ácido 2',4'-difluoro-bifenil-4-sulfónico (3-hidroximetil-fenil)-amida (ABD456), ácido 24'-difluoro-bif enil-4-sulfónico (4-hidroximetil-fenil)-amida (ABD466), e ácido 2' , 4' -difluoro-bifenil-4-sulfónico [3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida (ABD628), mostrado a seguir.
Parece que os compostos das seguintes fórmulas podem ser conhecidos:
Os presentes inventores identificaram uma nova classe de aril sulfonamidas, tal como aqui definido, que possuem propriedades surpreendentes e inesperadas.
Os presentes inventores identificaram uma nova classe de aril sulf onamidas, tal como aqui definido, que têm, entre outros, uma ou mais propriedades surpreendentes e inesperadas.
Sem pretender ficar ligado a qualquer teoria particular, os inventores acreditam que os novos compostos têm sido protegidos contra a principal via de metabolismo agindo sobre as sulfonamidas bifenil arilo anteriores (especificamente, a oxidação do álcool de terminal para dar um ácido carboxilico) pela substituição do anel de arilo com um grupo carbociclico; este também pode ser ainda combinado com a substituição do álcool por uma amina. Em adição à melhoria substancial resultando em estabilidade metabólica, estes grupos de substituição também foram selecionados para proporcionar um maior reforço substancial na solubilidade aquosa dos compostos. Se um fármaco for para mostrar atividade oral, ele deve primeiro ser solvatado, para permitir a absorção a partir do trato gastrointestinal. Em segundo lugar, o fármaco deve ser suficientemente resistente ao metabolismo de primeira passagem por enzimas metabólicas contidas dentro do fígado, de modo a ser capaz de entrar na circulação e permitir que quantidades suficientes atinjam o alvo biológico. Em terceiro lugar, o fármaco deve ser suficientemente potente contra o alvo biológico para se obter o efeito terapêutico desejado. A otimização das propriedades farmacocinéticas (ação do corpo sobre o fármaco) de um fármaco é uma barreira de desenvolvimento da igualdade de desafio, em comparação com a otimização das propriedades farmacodinâmicas (ação do fármaco no corpo). Ao melhorar tanto a solubilidade e estabilidade, com pouca ou nenhuma perda de potência contra o alvo biológico, os novos compostos revelados no presente documento mostram melhorias substanciais nas suas propriedades como agentes terapêuticos orais, quando comparados com compostos anteriores identificados acima. Os novos compostos combinam as caraterísticas exigidas de agentes ativos por via oral para o tratamento de doenças inflamatórias e/ou para o tratamento de perda óssea.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto da invenção pertence a certos compostos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo (por conveniência, coletivamente denominados no presente documento como "compostos de APSAC"), como descrito no presente documento.
Outro aspeto da invenção pertence a uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de APSAC, como descrito no presente documento, e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente.
Outro aspeto da invenção refere-se a método de preparação de uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende a etapa de misturar um composto de APSAC, como descrito no presente documento, e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente.
Também se descreve no presente documento um método de inibição de uma resposta inflamatória, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato um componente sistema imune com uma quantidade eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição das vias celular e/ou molecular que leva à destruição da articulação, in vitro ou in vivo, o qual compreende colocar em contato células associadas a uma resposta imune com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição de sobrevivência, formação, e/ou atividade de osteoclastos, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato um osteoclasto com uma quantidade eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição de ressorção óssea, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato células no microambiente ósseo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de tratamento que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento, preferentemente na forma de uma composição farmacêutica.
Outro aspeto da presente invenção pertence a um composto de APSAC como descrito no presente documento para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Outro aspeto da presente invenção refere-se a utilização de um composto de APSAC, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de inflamação e/ou destruição da articulação e/ou perda óssea.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de distúrbios mediados por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes, por exemplo, artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), aterosclerose, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, e semelhantes.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes, por exemplo, artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, e semelhantes.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de distúrbios associados a perda óssea, tais como perda óssea associada a ativação excessiva de osteoclastos em artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, doença de Paget e semelhantes.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma malignidade hematológica, por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin) , por exemplo, uma malignidade hematológica, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin) associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um cancro de tumor sólido, por exemplo, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma, por exemplo, um cancro de tumor sólido, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, e melanoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma malignidade hematológica, por exemplo, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda, por exemplo, uma malignidade hematológica, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal, por exemplo, um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino) , cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é parte de tratamento por meio de terapêutica de combinação, por exemplo, em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Também se descreve no presente documento um kit que compreende (a) um composto de APSAC, como descrito no presente documento, preferentemente proporcionado como uma composição farmacêutica e num recipiente adequado e/ou com embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto.
Também se descreve no presente documento um composto de APSAC obtenível por um método de síntese como descrito no presente documento, ou um método que compreende um método de síntese como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um composto de APSAC obtido por um método de síntese como descrito no presente documento, ou um método que compreende um método de síntese como descrito no presente documento.
Também descrito no presente documento são novos intermediários, como descrito no presente documento, que são adequados para utilização nos métodos de síntese descritos no presente documento.
Também se descreve no presente documento a utilização de tais novos intermediários, como descrito no presente documento, nos métodos de síntese descritos no presente documento.
Como será apreciado por um perito na especialidade, caraterísticas e formas de realização preferidas de um aspeto da invenção também se referirão a outro aspeto da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (ng/ml) do composto de APSAC ABD773 () após administração oral (1 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 2 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (ng/ml) do composto de APSAC ABD773 () após administração intravenosa (1 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 3 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (ng/ml) do composto de APSAC ABD781 () após administração oral (1 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 4 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (ng/ml) do composto de APSAC ABD781 () após administração intravenosa (1 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 5 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (pg/ml) do composto de referência ABD455 () após administração oral (2,5 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 6 é um gráfico que mostra a concentração plasmática média (pg/ml) do composto de referência ABD455 () após administração intravenosa (2,5 mg/kg) a um modelo de rato. A Figura 7 é uma série de imagens de monócitos humanos monitorizado usando microscopia de luz fluorescente e que mostra os efeitos de ABD599 e ABD781 sobre caspase 3 ativação na presença de TNFa: (a) TNFa em separado; (b) TNFa com 10 μΜ de ABD599, e (c) TNFa com 10 μΜ de ABD781. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Compostos
Os compostos da presente invenção são estruturalmente relacionados com ácido 1-(aril)-fenil-4-sulfónico ciclohexil amida:
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da seguinte fórmula, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos (coletivamente denominados no presente documento como "aril-fenil-sulfonamido-cicloalquil" ou "APSAC" compostos"):
em que: - A é independentemente:
Ar é independentemente fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo; e p é independentemente um número inteiro de 0 a 3; e em que: q é independentemente um número inteiro de 0 a 3; e em que: RSN é independentemente -H ou Ci-4alquilo alifático saturado; e em que: DQ é independentemente -D1-Q1 ou -D2=0; D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di-ilo, biciclo[3.1.1]heptano-di-ilo, ou biciclo[3.2.1]octano-di-ilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD; D2= é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno, biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno, ou biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD; cada -RD é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -RDD, -CF3, -OH, -0RDD, -NH2, - NHRDD, e -NRdd2; e cada -RDD é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e em que -Q1 é independentemente selecionado a partir de:
em que: cada -R1N é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -R2N é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -RCN é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; cada -RCF é independentemente Ci-4f luoroalquilo alifático saturado; ou: -NR1NR2N é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado; -R1A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e =R2A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1A e -R2A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R18 é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1B e -R2B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; ou -R1B e -R2B juntos formam =0; -R3A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3A e -R4A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R5A é independentemente -H, -Rc, -RF, ou -RJ; e -R6A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5A e -R6A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R3B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3B e -R4B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R5B é independentemente -H, -Rc, -RF, -OH, ou -0R°; e -R6B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5B e -R6B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; cada -Rc é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; cada -RF é independentemente Ci-4fluoroalquilo alifático saturado; -R° é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; -RJ é independentemente -NH2, -NHRJN1, -NRJN12, ou NRjn2Rjn3; cada -rJni é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e -NRJN2RJN3 é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado; e em que cada -Rx é independentemente: -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SH, -SRXX, -cf3, -ocf3, -scf3, -NH2, -NHRxx, —NRxx2 , —NRYYRZZ, -C (=0) Rxx, -0C (=0) Rxx, -C (=0) OH, -C (=0) 0RXX, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRxx, -C(=0)NRxx2, -c (=0) NRyyRzz, 0C(=0)NH2, -0C (=0) NHRxx, -0C (=0) NRxx2, -0C (=0) NRyyRzz, - NHC (=0) Rxx, -NRXXC (=0) Rxx, -NHC (=0) 0RXX, -NRXXC (=0) 0RXX, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHRXX, -NHC (=0) NRXX2, NHC (=0) NRyyRzz, -NRXXC (=0) NH2, -NRxxC (=0) NHRxx, -NRxxC (=0) NRxx2, NRXX 'C (=0) NRYYRZZ, -CN, -N02 . -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRxx, -S (=0) 2NRxx2, -S (=0) 2NRyyRzz, -S (=0) Rxx, -S(=0)2Rxx, -0S(=0)2Rxx, -S(=0)20H, ou - S (=0) 20Rxx; em que: cada -Rxx é independentemente Ci-6alquil saturado alifático, fenilo, ou benzilo, em que o dito fenilo e benzilo são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -0CF3, — rxxx, -OH, — 0Rxxx, ou — SRxxx, em que cada -Rxxx é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e cada -NRYYRZZ é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
0 Grupo -A
Numa forma de realização, -A é independentemente:
Numa forma de realização, -Ar é independentemente fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente fenilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente piridinilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente piridin-2-ilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente piridin-3-ilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente piridin-4-ilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente pirimidinilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente pirimidin-2-ilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente pirimidin-4-ilo.
Numa forma de realização, -Ar é independentemente pirimidin-5-ilo.
Substituintes em -Ar
Numa forma de realização, p é independentemente um número inteiro de 0 a 3.
Numa forma de realização, p é independentemente um número inteiro de 1 a 3.
Numa forma de realização, p é independentemente 0.
Numa forma de realização, p é independentemente 1.
Numa forma de realização, p é independentemente 2.
Numa forma de realização, p é independentemente 3. O Grupo -A: Fenilo e Piridinilo
Numa forma de realização,-A é independentemente: em que:
=W- é -CH= ou -CRW= e -Y= é -CH= ou -CRY=; ou =W- é -CH= ou -CRW= e -Y= é -N=; ou =W- é -N= e -Y= é -CH= ou -CRY=; -Rw é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; -RY é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; -Rx2 é independentemente -H ou -RX2S; -Rx3 é independentemente -H ou -RX3S; -Rx4 é independentemente -H ou -RX4S; -RX2S é independentemente -Rx; -RX3S é independentemente -Rx; e -RX4S é independentemente -Rx.
Numa forma de realização, -A é independentemente:
Numa forma de realização, -A é independentemente:
Numa forma de realização, -A é independentemente:
0 Grupo -A; Fenilo e Piridinilo: os Grupos =W- e -Y=
Numa forma de realização, =W- é -CH= ou -CRW= e -Y= é -CH= ou -CRY=.
Numa forma de realização, =W- é -CH= e -Y= é -CH=, como em, por exemplo:
Numa forma de realização, =W- é -CH= ou -CRW= e -Y= é —N= .
Numa forma de realização, =W- é -CH= e -Y= é -N=, como em, por exemplo:
Numa forma de realização, =W- é -N= e -Y= é -CH= ou - CRY= .
Numa forma de realização, =W- é -N= e -Y= é -CH=, como em, por exemplo:
Numa forma de realização, -Rw, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo saturado alifático.
Numa forma de realização, -Rw, se estiver presente, é independentemente -Me.
Numa forma de realização, -RY, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo saturado alifático.
Numa forma de realização, -RY, se estiver presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -A: Fenilo: Rx2 e Rx4
Numa forma de realização, -A é independentemente: em que:
-Rx2 é independentemente -H ou -RX2S; -Rx4 é independentemente -H ou -RX4S; -RX2S é independentemente -Rx; e -RX4S é independentemente -Rx. 0 Grupo -Rx2
Numa forma de realização, -Rx2, se estiver presente, é independentemente -H ou -RX2S.
Numa forma de realização, -Rx2, se estiver presente, é independentemente -RX2S.
Numa forma de realização, -Rx2, se estiver presente, é independentemente -H. 0 Grupo -Rx3
Numa forma de realização, -Rx3, se estiver presente, é independentemente -H ou -RX3S.
Numa forma de realização, -Rx3, se estiver presente, é independentemente -RX3S.
Numa forma de realização, -Rx3, se estiver presente, é independentemente -H. 0 Grupo -Rx4
Numa forma de realização, -Rx4, se estiver presente, é independentemente -H ou -RX4S.
Numa forma de realização, -Rx4, se estiver presente, é independentemente -RX4S.
Numa forma de realização, -Rx4, se estiver presente, é independentemente -H.
Grupo Fenileno Líder
Para que não restem dúvidas, o grupo fenileno líder é o grupo fenileno que liga o grupo -A, na esquerda, com o grupo -S (=0)2N(RSN) (DQ), na direita. E assim, numa forma de realização, o grupo fenileno líder é:
Numa forma de realização, q é independentemente um número inteiro de 0 a 3.
Numa forma de realização, q é independentemente um número inteiro de 1 a 3.
Numa forma de realização, q é independentemente 0.
Numa forma de realização, q é independentemente 1.
Numa forma de realização, q é independentemente 2.
Numa forma de realização, o grupo fenileno líder é: em que:
Rxc 1 é independentemente -H ou -Rx; e -Rxc2 ^ independentemente -H ou -Rx.
Numa forma de realização: -Rxcl é independentemente -H ou -Rx; e -rxc2 ^ independentemente -H; ou:
Rxc 1 é independentemente -H; e -rxc2 é independentemente -H ou -Rx; ou: -Rxcl é independentemente -H; e -rxc2 é independentemente -H.
Numa forma de realização: -Rxcl é independentemente -H; e -rxc2 é independentemente -H ou -Rx.
Numa forma de realização:
Rxc 1 é independentemente -H ou -Rx; e -Rxc2 é independentemente -H.
Numa forma de realização:
Rxcl é independentemente -H; e Rxc2 é independentemente -H. 0 Grupo -Rx
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente: F, -Cl, -Br, -I,
Rxx, OH, -0RXX, SH, -SRXX, CF3 , — O C f 3 , — S C f3 , nh2, -nhrxx, -nrxx2, -NRyyRzz, C (=0) Rxx, -0C (=0) Rxx, C (=0) OH, -C (=0) 0RXX, C(=0)NH2, -C(=0)NHRxx, -C(=0)NRxx2, -C (=0) NRyyRzz, 0C(=0)NH2, -0C (=0) NHRxx, -0C (=0) NRxx2, -0C (=0) NRyyRzz, NHC (=0) Rxx, -NRXXC (=0) Rxx, NHC(=0)0Rxx, -NRXXC (=0) 0RXX, NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHRxx, -NHC (=0) NRxx2, NHC (=0) NRyyRzz, NRXXC (=0) NH2, -NRXXC (=0) NHRXX, -NRXXC (=0) NRxx2 , NRXXC (=0) NRyyRzz, CN, N02, S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRxx, -S (=0) 2NRxx2, -S (=0) 2NRyyRzz, S (=0) Rxx, -S(=0)2Rxx, -0S(=0)2Rxx, -S(=0)20H, ou S (=0) 20Rxx; em que: cada -Rxx é independentemente Ci-6alquilo saturado alifático, fenilo, ou benzilo, em que o dito fenilo e benzilo são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -Rxxx, -OH, -0RXXX, ou -SRXXX, em que cada -Rxxx é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e cada -NRYYRZZ é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com urn ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente: -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SH, -SRXX, -cf3, -ocf3, -scf3, -nh2, -nhrxx, -nrxx2, -nrvvr22, -C (=0) Rxx, -0C (=0) Rxx, -C (=0) OH, -C (=0) 0RXX, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRxx, -C(=0)NRxx2, -c (=0) NRyyRzz, -CN, -no2, -S(=0)2NH2, -s (=0) 2NHRxx, -s (=0) 2NRxx2, ou -s (=0) 2NRyyRzz .
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SRXX, -CF3, -0CF3, -SCF3, -C (=0) Rxx, -CN, ou -N02.
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SRXX, -CF3, -0CF3, -SCF3, -CN, ou -N02.
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SRXX, -CF3, -0CF3, -CN, ou -N02.
Numa forma de realização, cada -Rx, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -0RXX, -SRXX, -CF3, ou -0CF3.
Numa forma de realização, cada -Rxx, se estiver presente, é independentemente Ci-6alquilo saturado alifático, fenilo, ou benzilo.
Numa forma de realização, cada -Rxx, se estiver presente, é independentemente Ci-6alquilo saturado alifático.
Numa forma de realização, cada -Rxx, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo saturado alifático.
Numa forma de realização, -NRYYRZZ, se estiver presente, é independentemente pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -NRYYRZZ, se estiver presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado. Substituintes no grupo fenileno líder
Numa forma de realização, o grupo fenileno líder é: em que:
-Rxcl é independentemente -H ou -Rxcc; e -rxc2 ^ independentemente -H ou -Rxcc; em que cada -rxcc é independentemente: -F, -Cl, —rxccc^ _0Rxccc? _cf3, -OCF3; em que cada -Rxccc é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização:
Rxc 1 é independentemente -H ou -Rxcc; e -Rxc2 ^ independentemente -H; ou: -Rxcl é independentemente -H; e -rxc2 é independentemente -H ou Rxcc; ou : -Rxcl é independentemente -H; e -Rxc2 é independentemente -H.
Numa forma de realização:
Rxc 1 é independentemente -H; e Rxc2 é independentemente -H ou -Rxcc.
Numa forma de realização:
Rxcl é independentemente -H ou -Rxcc; e
Rxc2 é independentemente -H.
Numa forma de realização:
Rxcl é independentemente -H; e
Rxc2 é independentemente -H.
Numa forma de realização, cada -Rxcc, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, ou -rxccc.
Numa forma de realização, cada -rxccc^ se estiver presente, é independentemente -rxccc.
Numa forma de realização, cada -rxccc^ se estiver presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
Numa forma de realização, cada -rxccc^ se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
0 Grupo — RX2S
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -Rx.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -RXA, -0RXA, -SRXA, -CF3, ou -OCF3, em que cada -RXA é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -R202 -0RXA, -CF3, ou - OCF3.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ou -OCF3.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, ou -CF3.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -F ou -Cl.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente; é independentemente -F.
Numa forma de realização, -RX2S, se estiver presente, é independentemente -Cl.
0 grupo -RX3S
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -Rx.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br; -I, -RXA, -0RXA, -SRXA, -CF3, ou -OCF3, em que cada -RXA é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -RXA, -0RXA, -CF3, ou -OCF3.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ou -OCF3.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, ou -CF3.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F ou -Cl.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -F.
Numa forma de realização, -RX3S, se estiver presente, é independentemente -Cl.
0 Grupo -RX4S
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -Rx.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -RXA, -0RXA, -SRXA, -CF3, ou -OCF3, em que cada -RXA é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -RXA, -0RXA, -CF3, ou -OCF3.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ou -OCF3.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F, -Cl, ou -CF3.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F ou -Cl.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -F.
Numa forma de realização, -RX4S, se estiver presente, é independentemente -Cl.
Numa forma de realização, -RX2S e _rx4s^ se estiver presente, são, cada um, independentemente -F.
Numa forma de realização, -RX2S e _rx4s^ se estiver presente, são, cada um, independentemente -Cl.
0 Grupo -RXA
Numa forma de realização, cada -RXA, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -RXA, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, cada -RXA, se estiver presente, é independentemente -Me.
0 Grupo -DQ
Numa forma de realização, -DQ é independentemente -D1-Q1 ou -D2=0.
Numa forma de realização, -DQ é independentemente -D1-Q1.
Numa forma de realização, -DQ é independentemente - D2=0. 0 Grupo -D1-
Numa forma de realização. -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di- ilo, biciclo[3.1.1]heptano-di-ilo, ou biciclo[3.2.1]octano-di-ilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, ou cicloheptano- di-ilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di- ilo, biciclo[3.1.1]heptano-di-ilo, ou biciclo[3.2.1]octano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, ou cicloheptano- di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo .
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-1,2-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-1,3-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-1,2-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-1,3-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-1,4-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-1,2-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-1,3-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-1,4-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-1,2-di-ilo, ciclopentano- 1.3- di-ilo, ciclohexano-1,3-di-ilo, ciclohexano-1,4-di-ilo, ou cicloheptano-1,4-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-1,2-di-ilo, ciclopentano- 1.3- di-ilo, ou ciclohexano-1,4-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-3,8-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-8,3-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-3,6-di-ilo.
Numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-6,3-di-ilo.
Para que não restem dúvidas, onde nenhuma conformação for indicada, todas as conformações possíveis estão abrangidas.
Por exemplo, o grupo descrito como:
abrange (pelo menos) as seguintes conformações bem conhecidas:
De maneira similar, o grupo descrito como:
abrange (pelo menos) as seguintes conformações bem conhecidas:
De maneira similar, o grupo descrito como:
abrange (pelo menos) as seguintes conformações bem conhecidas:
De maneira similar, o grupo descrito como:
abrange (pelo menos) as seguintes conformações bem conhecidas:
Por exemplo, o grupo descrito como:
abrange (pelo menos) as seguintes conformações bem conhecidas:
0 Grupo -D2=
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno, biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno, ou biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno, biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno, ou biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, ou cicloheptano-il-ilideno, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, ou cicloheptano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno ou ciclohexano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-l-il-2-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclopentano-l-il-3-ilidino:
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-l-il-2-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-l-il-3-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-l-il-4-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-l-il-2-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-l-il-3-ilidino.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente cicloheptano-l-il-4-ilidino.
cicloheptano-l -il-2- cicloheptano-1 -il-3- cicloheptano-1 —il-4-ilideno ilideno ilideno
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente ciclohexano-l-il-4-ilidina, e -D2=0 é:
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-3-il-8-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.2.1]octano-8-il-3-ilideno.
blciclo[3.2.1 ]octano-3-ill-8-ilideno biciclo[3.2.1 ]octano-8-il-3-ilideno
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-3-il-6-ilideno.
Numa forma de realização, -D2=, se estiver presente, é independentemente biciclo[3.1.1]heptano-6-il-3-ilideno.
biciclo[3.1.1 ]heptano—3—il—6—ilideno biciclo[3.1.1 ]heptano—6—il—3—ilideno
De novo, para que não restem dúvidas, onde nenhuma conformação for indicada, todas as conformações possíveis estão abrangidas.
Os grupos -RD
Numa forma de realização, cada -RD, se estiver presente, é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -RDD, -CF3, -OH, -0RDD, -NH2, -NHRdd, e -NRDD2, em que cada -RDD é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -RDD, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, cada -RDD, se estiver presente, é independentemente -Me.
Por exemplo, numa forma de realização, -D1-, se estiver presente, é independentemente 4-metil-ciclohexano-1,4-di-ilo. 0 Grupo -Q1
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente: selecionado a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente selecionado
a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente selecionado
a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente selecionado a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente selecionado a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente selecionado a partir de:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente:
Para que não restem dúvidas, onde nenhuma estereoquímica for indicada, todas as conformações possíveis estão abrangidas.
Por exemplo, o grupo descrito como -CH(Me)OH ou como qualquer dos seguintes:
abrange ambos estereoisómeros:
Os Grupos -R1N e -R2N
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -RCN, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e cada -RCF, se estiver presente, é independentemente Ci-4fluoroalquilo alifático saturado; ou: -NR1NR2N, se estiver presente, é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H ou -RCN; cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H ou -RCN; e cada -RCN, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; ou: -NR1NR2N, se estiver presente, é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H, -RCN, ou -RCF.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H ou -RCN; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H ou -RCN.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H ou -RCN; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -RCN ou -RCF; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -RCN; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -RCF; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -rcn; g _ cada —r2fr se estiver presente, é independentemente -RCN.
Numa forma de realização: cada -R1N, se estiver presente, é independentemente -H; e cada -R2N, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização -NR1NR2N, se estiver presente, é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente pirrolidino ou morfolino.
Numa forma de realização -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente morfolino.
Numa forma de realização, cada -RCN, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, cada -RCN, se estiver presente, é independentemente -Me.
Numa forma de realização, cada -RCF, se estiver presente, é independentemente -CF3, -CH2CF3, ou -CH2CH2F.
Numa forma de realização, cada -RCF, se estiver presente, é independentemente -CF3.
Numa forma de realização, -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -NMeEt, -NH(iPr), -NH(CH2CF3), pirrolidino, ou morfolino.
Numa forma de realização, -NR1nR2n, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, ou morfolino.
Os Grupos -R1A e -R2A
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1A e -R2A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R1A, se estiver presente, é independentemente -H; e -R2A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R1Ae -R2A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização, -R1Ae -R2A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2-.
Numa forma de realização, -R1Ae -R2A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-,
Os Grupos -R1B e -R2B
Numa forma de realização: -R1B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1B e -R2B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; ou -R1B e -R2B juntos formam =0.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1B e —R2b, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R1B, se estiver presente, é independentemente -H; e -R2B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R1B e -R2B, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno saturado alifático.
Numa forma de realização, -R1B e -R2B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2
Numa forma de realização, -R1B e -R2B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-.
Numa forma de realização, -R1B e -R2B, se estiverem presentes, juntos formam =0.
Os Grupos -R3A e -R4A
Numa forma de realização -R3A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3A e -R4A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alif ático saturado.
Numa forma de realização: -R3A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF.
Numa forma de realização: -R3A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização:
R3A, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc; e R4A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização -R3A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R3A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R3A, se estiver presente, é independentemente -H; e -R4A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R3A e -R4A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização, -R3A e -R4A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2-.
Numa forma de realização, -R3A e -R4A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-.
Os Grupos -R5A e -R6A
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, -RF, ou -RJ; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5A e -R6A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RJ; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -RJ; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -RJ; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -RJ; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e —R6a, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R5A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R5A, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R6A, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: R5A, se estiver presente, é independentemente -H; e R6A, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R5A e -R6A, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4 alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização, -R5A e -R6A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2-.
Numa forma de realização, -R5A e -R6A, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-.
Os Grupos -R3B e -R4B
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3B e -R4B, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4 alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R3B, se estiver presente, é independentemente -H; e -R4B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R3B e -R4B, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização, -R3B e -R4B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2-.
Numa forma de realização, -R3B e -R4B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-.
Os Grupos -R5B e -R6B
Numa forma de realização: -R6B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, -RF, -OH, ou -0R°; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5B e -R6B, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, -RF, -OH, ou -0R°; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, ou -RF.
Numa forma de realização: —R5b, se estiver presente, é independentemente -H, -Rc, -OH ou -0R°; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -OH ou -0R°; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc. Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -OH ou -0R°; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R58, se estiver presente, é independentemente -OH; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H ou -Rc.
Numa forma de realização: R5B, se estiver presente, é independentemente -H ou -
Rc; e R6B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -H; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -Rc; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -Rc.
Numa forma de realização: -R5B, se estiver presente, é independentemente -H; e -R6B, se estiver presente, é independentemente -H.
Numa forma de realização, -R5B e -R6B, se estiverem presentes, juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado.
Numa forma de realização, -R5B e -R6B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou CH2CH2CH2CH2
Numa forma de realização, -R5B e -R6B, se estiverem presentes, juntos formam -CH2CH2-. 0 grupo -R°
Numa forma de realização, -R°, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -R°, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, -R°, se estiver presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -Rc
Numa forma de realização, cada -Rc, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -Rc, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, cada -Rc, se estiver presente, é independentemente -Me.
0 Grupo -RF
Numa forma de realização, cada -RF, se estiver presente, é independentemente Ci-4fluoroalquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -RF, se estiver presente, é independentemente -CF3, -CH2CF3, ou -CH2CH2F.
Numa forma de realização, cada -RF, se estiver presente, é independentemente -CF3.
0 Grupo -RJ
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHRJN1, -NR3nl2, ou -NRJN2RJN3.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHRJN1, ou-NRJN12.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NHRJN1.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NRJN12.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NRJN2RJN3.
Numa forma de realização, cada -RJN1, se estiver presente, é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, cada -RJN1, se estiver presente, é independentemente -Me, -Et, ou -iPr.
Numa forma de realização, cada -RJN1, se estiver presente, é independentemente -Me ou -Et.
Numa forma de realização, cada -RJN1, se estiver presente, é independentemente -Me.
Numa forma de realização, -NRjn2Rjn3, se estiver presente, é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -NRJN2RJN3, se estiver presente, é independentemente piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -NRJN2RJN3, se estiver presente, é independentemente morfolino.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, NH (nPr) , -N (nPr) 2, -NH(iPr), -N(iPr)2, piperidino, piperazino, ou morfolino.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, ou morfolino.
Numa forma de realização, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, ou -NMe2. 0 Grupo -Q1: Algumas Formas de Realização Preferidas
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -OH, -CH2OH, -CH(Me)OH, -C(Me)20H, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -NMeEt, -NH(iPr), pirrolidino, morfolino, -NHCH2CF3, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2, -CH (NHMe) CH2OH, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, -C(=0)NMe2, -C (=0)NHEt, ou -C(=0)NEt2.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -OH, -CH2OH, -CH(Me)0H, -C(Me)20H, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, OU -CH(NHMe)CH20H.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -OH, -CH2OH, -CH(Me)0H, ou -C(Me)20H.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -OH.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -CH2OH, -CH(Me)0H, ou -C(Me)20H.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -CH2OH.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -NMeEt, -NH(iPr), pirrolidino, morfolino, -NHCH2CF3, -CH2NH2, CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2, -CH (NHMe) CH2OH, C(=0)NH2, -C (=0) NHMe, -C (=0) NMe2, -C(=0)NHEt, ou -C(=0)NEt2.
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, -NMeEt, -NH(iPr), pirrolidino, morfolino, -NHCH2CF3, -CH2NH2, CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2, OU -CH (NHMe) CH20H .
Numa forma de realização, -Q1, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, ou -NEt2.
0 Grupo -RSN
Numa forma de realização, -RSN é independentemente -H ou Ci-4alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização, -RSN é independentemente -H, -Me, ou -Et.
Numa forma de realização, -RSN é independentemente -H. Algumas Combinações Preferidas
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -OH, -CH2OH, -CH(Me)OH, C (Me)2OH, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, OU CH(NHMe)CH2OH.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -OH.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -OH.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -CH2OH, -CH(Me)OH, ou C(Me)20H.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -CH2OH.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, NEt2.
Numa forma de realização preferida: -A é independentemente:
-DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo ou ciclohexano-di-ilo; e -Q1 é independentemente -CH(NHMe)CH2OH.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente: -Rx2 é independentemente -F ou -Cl; e -Rx4 é independentemente -F ou -Cl.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente: -Rx2 é independentemente -F ou -Cl; -Rx4 é independentemente -F ou -Cl; e -RSN é independentemente -H ou -Me.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente: -Rx2 é independentemente -F; -Rx4 é independentemente -F; e -RSN é independentemente -H.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt, -NEt2, NH (nPr) , -N (nPr) 2, -NH(iPr), -N(iPr)2, piperidino, piperazino, ou morfolino.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, -NMe2, ou morfolino.
Noutras formas de realização preferidas, adicionalmente, -RJ, se estiver presente, é independentemente -NH2, -NHMe, ou -NMe2.
Peso Molecular
Numa forma de realização, o composto de APSAC tem um peso molecular de desde 317 até 1200.
Numa forma de realização, o limite inferior do intervalo é 325, 350, 375, 400, 425, 450, 500.
Numa forma de realização, o limite superior do intervalo é 1100, 1000, 900, 800, 700, ou 600.
Numa forma de realização, o intervalo é de 350 a 700. Combinações É apreciado que certas caraterísticas da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização única. Inversamente, várias caraterísticas da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização única, podem também ser proporcionadas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada. Todas as combinações das formas de realização que se referem aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, -A, -Ar, p, -Rx, q, -RSN, -DQ, -D1-, -Q1, -D2=, -RD, -RDD, -R1A, -R2A -R3A - R4A _R5A — R6A —R1B —R2B _R3B -R4B? -R5B? -R6B? -RlNf -R2N _RCN _ RCF, -NR1nR2n, -Rc -Rf, -Rj, R°, -Rjn1, -NRjn2Rjn3, -Rxx, -NRYYRZZ,
Rxxx , =W-, -Y= -Rw, —RY, -Rx2, -Rx3, -Rx4, -RX2S, -RX3S, -RX4S, -RXA, etc.) são especificamente abrangidas pela presente invenção e são reveladas no presente documento justamente como se cada uma e todas as combinações fosse individualmente e explicitamente reveladas, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caraterizados, e testados para atividade biológica). Além disso, todas as sub-combinações dos grupos químicos listados nas formas de realização que descrevem tais variáveis são também especificamente abrangidas pela presente invenção e são reveladas no presente documento justamente como se cada uma e toda tal sub-combinação de grupos químicos fossem individualmente e explicitamente reveladas no presente documento.
Formas de Realização Específicas
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de um composto da seguinte fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos do mesmo:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos são selecionados a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
Numa forma de realização, os compostos é selecionado a partir de um composto da seguinte fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos do mesmo:
Quiralidade
Em algumas formas de realização (por exemplo, de acordo com a escolha para -D1-; as escolhas para -R1A e - R2A; as escolhas para -R3A e -R4A; as escolhas para -R5A e - R6A; as escolhas para -R1B e -R2B; as escolhas para -R3B e - R4B; as escolhas para -R5B e -R6B) , o composto pode ter um ou mais centros quirais. 0 centro quiral, ou cada centro quiral, se mais de um estiver presente, é independentemente na configuração R ou na configuração S.
Se nenhuma configuração for indicada, então ambas as configurações são abrangidas.
Formas Substancialmente Purificadas
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de APSAC, como descrito no presente documento, em forma substancialmente purificada e/ou numa forma substancialmente livre de contaminantes.
Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 50 % em peso, por exemplo, pelo menos 60 % em peso, por exemplo, pelo menos 70 % em peso, por exemplo, pelo menos 80 % em peso, por exemplo, pelo menos 90 % em peso, por exemplo, pelo menos 95 % em peso, por exemplo, pelo menos 97 % em peso, por exemplo, pelo menos 98 % em peso, por exemplo, pelo menos 99 % em peso. A não ser que especificado, a forma substancialmente purificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enantiomérica. Por exemplo, numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisómeros, isto é, purificada com respeito a outros compostos. Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um estereoisómero, por exemplo, estereoisómero opticamente puro. Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enantiómeros. Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura equimolar de enantiómeros (isto é, uma mistura racémica, um racemato). Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um enantiómero, por exemplo, enantiómero opticamente puro.
Numa forma de realização, os contaminantes representam não mais de 50 % em peso, por exemplo, não mais de 40 % em peso, por exemplo, não mais de 30 % em peso, por exemplo, não mais de 20 % em peso, por exemplo, não mais de 10 % em peso, por exemplo, não mais de 5 % em peso, por exemplo, não mais de 3 % em peso, por exemplo, não mais de 2 % em peso, por exemplo, não mais de 1 % em peso. A não ser que especificado, os contaminantes referem-se a outros compostos, isto é, diferente de estereoisómeros ou enantiómeros. Numa forma de realização, os contaminantes referem-se a outros compostos e outros estereoisómeros. Numa forma de realização, os contaminantes referem-se a outros compostos e o outro enantiómero.
Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 60 % opticamente puro (isto é, 60 % do composto, numa base molar, é o estereoisómero ou enantiómero desejado, e 40 % é o estereoisómero ou enantiómero indesejado), por exemplo, pelo menos 70 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 80 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 90 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 95 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 97 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 98 % opticamente puro, por exemplo, pelo menos 99 % opticamente puro.
Isómeros
Certos compostos podem existir numa ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais, ou anoméricas particulares, incluindo, mas não limitado a, formas cis e trans; formas E e Z; formas c, t, e r; formas endo e exo; formas R, S, e meso; formas D e L; formas dei; ( + ) e formas (-) ; formas ceto, enol, e de enolado; formas sin e anti; formas sinclinal e anticlinal; formas α e β; formas axial e equatorial; formas de barco, ancas, volta, envelope, e meia ancas; e combinações das mesmas, a seguir no presente documento coletivamente denominadas como "isómeros" (ou "formas isoméricas").
Note-se que, exceto como discutido a seguir para as formas tautoméricas, especificamente excluídas do termo "isómeros," como é usado no presente documento, são isómeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isómeros que diferem nas conexões entre átomos ao invés de meramente pela posição de átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metoxi, -OCH3, não é para ser interpretada como uma referência a seu isómero estrutural, um grupo hidroximetilo, -CH2OH. De modo similar, uma referência a ortoclorofenilo não é para ser interpretada como uma referência a seu isómero estrutural, meta-clorofenilo. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir formas estruturalmente isoméricas que estão dentro desta classe (por exemplo, Ci-7alquilo inclui n-propilo e iso-propilo; butilo inclui n-, iso-, sec-, e terc-butilo; metoxifenilo inclui orto-, meta-, e para-metoxi- fenilo). A exclusão acima não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol, e de enolado, como em, por exemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a seguir), imina/enamina, álcool amida/imino, ami-dina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro. V ,p v ,OH H+ \ ,0-
—C-C C=C =5= C=C I \ ✓ ' \ H+ / \ ceto enol enolato
Note-se que especificamente incluído no termo "isómero" são compostos com um ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 2H, 2H (D) , e 3H (T) : C pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; 0 pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 180 e 180; e semelhantes. A não ser que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo misturas (por exemplo, misturas racémicas) das mesmas. Métodos para a preparação (por exemplo: síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionada e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidas na técnica ou são prontamente obtidas por meio da adaptação dos métodos ensinados no presente documento, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.
Sais
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou lidar com um sal correspondente do composto, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.
Pharm. SCi., Vol. 66, pp. 1-19.
Por exemplo, se o composto for aniónico, ou tern urn grupo funcional que pode ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-) , então um sal pode ser formado com um catião adequado. Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, iões de metal alcalino tais como Na+ e K+, catiões de alcalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tais como Al+3. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, ião de amónio (isto é, NH4+) e (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns iões de amónio substituído adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião de amónio quaternário comum é N (CH3) 4+.
Se o composto for catiónico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiónico (por exemplo, -NH2 pode ser -NH3+) , então um sal pode ser formado com um anião adequado. Exemplos de aniões inorgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
Exemplos de aniões orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicilico, esteárico, succinico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético, e valérico. Exemplos de aniões poliméricos adequados orgânicos incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulose. A não ser que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas de sal do mesmo.
Solvatos e Hidratos
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou lidar com um solvato correspondente do composto. 0 termo "solvato" é usado no presente documento no sentido convencional para referir-se a um complexo de soluto (por exemplo, composto, sal de composto) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente denominado como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc. A não ser que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas de solvato e hidrato do mesmo. Síntese Química Métodos para a síntese química de compostos de APSAC da presente invenção são descritos no presente documento. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas com a finalidade de facilitar a síntese de compostos de APSAC adicionais da presente invenção.
Numa abordagem, um composto de bifenilo apropriado é preparado a partir de um ácido borónico e bromobenzeno através de um acoplamento de Suzuki, por exemplo, como descrito por O'Brien et al., 2000. O bifenilo é sulfonilado com ácido clorossulfónico para se obter o correspondente ácido sulfónico. O ácido é então feito reagir com cloreto de tionilo para dar o cloreto de arilsulfonilo correspondente. Finalmente, o cloreto de sulfonilo é acoplado com uma amina para dar a sulfonamida correspondente. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, a sulfonamida pode ser formada primeiro a partir de um cloreto de bromobenzeno sulfonilo adequado e amina, e o composto de bifenilo então preparado por uma metodologia de Suzuki similar. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, o ciclohexanol pode ser substituído por um álcool ciclohexano metílico, por meio do acoplamento do cloreto de sulfonilo com um éster carboxílico e subsequente redução. Por exemplo o cloreto de bifenil sulfonilo pode ser feito reagir com éster metílico do ácido 4-amino-ciclohexano-carboxílico num solvente, tal como DCM, na presença de uma base adequada, tal como piridina, e então reduzido, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio num solvente, tal como THF, para dar o álcool desejado. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, a fração de ciclohexano pode ser substituída por outros carbociclos para dar uma série de compostos alvos. Por exemplo, cada um dos quatro isómeros de ácido 3-amino-ciclopentano carboxílico e cada um dos quatro isómeros de ácido 3-amino-ciclopentano acético são conhecidos e estão disponíveis e podem ser acoplados com o cloreto de sulfonilo requerido e subsequentemente reduzido, por exemplo, com hidreto de alumínio e lítio, para dar o álcool desejado. Exemplos de tais métodos são mostrados nos seguintes esquemas.
Noutra abordagem, o álcool pode ser substituído por uma amida por meio da reação direta do cloreto de sulfonilo com o ácido aminocarboxílico requerido, subsequente cloração do ácido, e acoplamento com a amina requerida. Por exemplo, um cloreto de bifenilsulfonilo pode ser acoplado com ácido 4-aminociclohexano carboxílico num solvente, tal como DCM, na presença de uma base, tal como piridina, o ácido clorado por meio de refluxo em cloreto de tionilo, num solvente tal como DCM, e então acoplado com metilamina num solvente tal como THF. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, a amida é reduzida à amina correspondente por meio da reação com um agente redutor adequado. Por exemplo, a amida pode ser reduzida por meio de hidreto de alumínio e lítio num solvente tal como THF. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, o grupo amino pode ser introduzido por meio da reação direta de uma amina adequada com um cloreto de sulfonilo. Por exemplo um cloreto de bifenil sulfonilo pode ser acoplado com 1,4-diaminociclohexano num solvente, tal como DCM, na presença de uma base adequada, tal como piridina. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, substituições amino podem ser feitas por meio de ataque nucleofílico de uma amina adequada numa ciclohexanona. Por exemplo, a ciclohexanona pode ser preparada a partir do derivado de ciclohexanol por meio da utilização de oxidação de Jones (trióxido de crómio / ácido sulfúrico), subsequente reação com metilamina, e redução na presença de cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio num solvente, tal como metanol ou THF. Esta metodologia dá uma mistura de produtos, que pode ser separada por meio de HPLC. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, onde aminação direta da ciclohexanona der múltiplas reações, é também possível reagir primeiro a cetona com 2,4-dimetoxibenzilamina, para dar um intermediário protegido. Este intermediário então liberta a amina desejada no tratamento com ácido trifluoroacético. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, substituintes adicionais podem ser adicionados à amina. Por exemplo a amina pode ser feita reagir com um anidrido ou cloreto de ácido, para dar uma amida, que pode então ser reduzida ainda para dar a amina secundária. Por exemplo, a amina pode ser acilada com anidrido trifluoroacético na presença de trietilamina e então reduzida com borano num solvente tal como THF. A mistura de produtos pode então ser separada por meio de HPLC preparativa para dar os isómeros cis e trans. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, o intermediário ciclohexanona pode ser usado para preparar isómeros cis ou trans onde o material de partida requerido não está disponível. Por exemplo, o derivado de ciclohexanona pode ser preparado a partir de trans-4- aminociclohexanol e reduzido com LS-Selectride (trisiamilborohidreto de lítio) em THF para dar o isómero cis como o produto final. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, o intermediário ciclohexanona pode ser reduzido com um reagente de Grignard para dar o álcool terciário. Por exemplo, a ciclohexanona pode ser feita reagir com brometo de metil magnésio e a mistura racémica separada por meio de HPLC preparativa para dar os isómeros cis e trans. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, os isómeros cis e trans-aminociclohexanol podem ser separados antes do acoplamento com o cloreto de sulfonilo. Por exemplo, trans-4-aminociclohexanol pode ser protegido por amino com um grupo protetor adequado, oxidado à ciclohexanona, feito reagir com um Grignard adequado, e então separado, antes da desproteção e acoplamento. Por exemplo, a amina pode ser protegida por BOC, usando dicarbonato de di-terc-butilo, o álcool oxidado usando clorocromato de piridinio, a ciclohexanona feita reagir com metilcloreto de magnésio e o grupo protetor de BOC removido com um reagente tal como ácido trifluoroacético ou HC1 etanólico, em seguida separação dos isómeros por meio de cromatografia em coluna. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, substituintes adicionais podem ser adicionados a um ciclohexano ou derivado de metilálcool de ciclopentano, por meio de ataque nucleofilico no éster carboxilico correspondente. Por exemplo o éster pode ser feito reagir com um reagente de Grignard tal como brometo de metil magnésio num solvente tal como THF. Um exemplo de tal método é mostrado no seguinte esquema.
Noutra abordagem, o grupo bifenil sulfonamida pode ser substituído por um motivo de heteroarilfenil sulfonamida por meio da preparação de qualquer dos derivados acima como um derivado de bromofenil sulfonamida, preparação do ácido borónico ou boronato, e subsequente acoplamento de Suzuki com um brometo de piridilo substituído, num estágio adequado da via de reação. Por exemplo, compostos de bromobenzeno sulfonamida podem ser preparados a partir dos compostos de ciclohexanol, ácido ciclohexano carboxilico, e ácido ciclopentano carboxilico descritos nos esquemas acima. Estes podem então ser feitos reagir com bis (pinacolato)diboro para dar o borano requerido, que pode então ser acoplado com um brometo heterocíclico apropriado usando acoplamento de Suzuki. Exemplos de tais métodos são mostrados nos seguintes esquemas.
Noutra abordagem, todos os quatro isómeros de 2-aminociclopentano carboxilato podem ser preparados por meio de aminação redutora de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo e usados para preparar o respetivo composto de álcool metilico de suitonamida-ciclopentano. Por exemplo, 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo pode ser feito reagir com acetato de amónio e então reduzido com triacetoxiborohidreto de sódio para dar a mistura racémica de 2-aminocarboxilatos, que pode ser separada por meio de HPLC, ou acoplada ainda com um cloreto de bifenil sulfonilo, reduzida com hidreto de alumínio e lítio e então separada. Um exemplo é mostrado no seguinte esquema.
Composições
Um aspeto da presente invenção pertence a uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de APSAC, como descrito no presente documento, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Outro aspeto da presente invenção pertence a um método de preparação de uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende misturar um composto de APSAC, como descrito no presente documento, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Utilizações
Acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam agentes anti-inflamatórios, que podem atuar por meio do bloqueio ou modificação de vias de sinalização pró-inflamatória (por exemplo aquelas mediadas pela sinalização de ativação de TNFa e NFkB ou AP-1) e assim podem prevenir a inflamação ou suprimir respostas autoimunes ou oferecer proteção contra a destruição articular e outros efeitos da doença inflamatória crónica.
Também se acredita que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam agentes anti-reabsortivos, que podem atuar por meio do bloqueio ou modificação das vias que levam a atividade excessiva de osteoclastos (por exemplo aquelas mediadas por sinalização de RANKL, TNFa, e IL-1 e ativação de NFkB) e deste modo proteger contra a perda óssea observada na osteoporose e muitas condições inflamatórias crónicas.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de inflamação e/ou destruição da articulação e/ou perda óssea.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de distúrbios mediados por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de, distúrbios inflamatórios e autoimunes, por exemplo, artrite reumatoide, psoriase, artrite psoriática, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), aterosclerose, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante, e semelhantes.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de distúrbios associados a perda óssea, tais como perda óssea associada a ativação excessiva de osteoclastos em artrite reumatoide; osteoporose; doença óssea associada a cancro; doença de Paget; e semelhantes.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de malignidades hematológicas, por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin), por exemplo, malignidades hematológicas, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin) associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de cancros de tumor sólido, por exemplo, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma, por exemplo, cancros de tumor sólido, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, e melanoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de uma malignidade hematológica, por exemplo, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda, por exemplo, uma malignidade hematológica, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Assim, acredita-se que os compostos de APSAC descritos no presente documento sejam úteis no tratamento de um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino) , cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon ou ameloblastoma de célula basal, por exemplo, um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino) , cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Utilização em Métodos de Inibição
Também se descreve no presente documento um método de inibição de uma resposta inflamatória, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato um componente sistema imune com uma quantidade eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição das vias celular e/ou molecular que leva à destruição da articulação, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato células associadas a uma resposta imune com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição de sobrevivência, formação, e/ou atividade de osteoclastos, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato um osteoclasto com uma quantidade eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento.
Também se descreve no presente documento um método de inibição de ressorção óssea, in vitro ou in vivo, que compreende colocar em contato células no microambiente ósseo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de APSAC, como descrito no presente documento. 0 termo "componente sistema imune," como usado no presente documento, refere-se a, mas não é restrito a, células tais como macrófagos, células T, células B, células NK, monócitos, neutrófilos, células dendriticas, linfócitos, leucócitos, granulócitos, células apresentadoras de antigénio, e outras células da linha hematopoiética, incluindo os osteoclastos. 0 termo "células no microambiente ósseo," como usado no presente documento, refere-se a células, tais como osteoblastos, osteócitos, osteoclastos, e células estromais da medula óssea, que estão localizados em estreita proximidade ao osso (por exemplo, dentro de uma centena de micrómetros de a superfície do osso).
Utilização em Métodos de Terapêutica
Outro aspeto da presente invenção pertence a um composto de APSAC, como descrito no presente documento, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Utilização no Fabrico de Medicamentos
Outro aspeto da presente invenção refere-se a utilização de um composto de APSAC, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento.
Numa forma de realização, o medicamento compreende o composto de APSAC. Métodos de Tratamento
Também se descreve no presente documento um método de tratamento que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento um terapeuticamente eficaz quantidade de um composto de APSAC, como descrito no presente documento, preferentemente na forma de uma composição farmacêutica.
Doenças e Distúrbios
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio inflamatório ou um distúrbio autoimune.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio associado a inflamação e/ou ativação do sistema imune.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio mediado por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de inflamação.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio associado a inflamação ou ativação do sistema imune.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de artrite reumatoide.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de psoríase.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de artrite psoriática.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de aterosclerose.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de espondilite anquilosante.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de doença inflamatória do intestino.
Numa forma de realização, o tratamento é prevenção de uma resposta imune que leva a rejeição a órgão ou enxerto em seguida ao transplante.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um tumor que sobre-expressa TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB, ou em que inibição de TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB facilita ou melhora a ação de agentes tumoricidas citotóxicos.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma malignidade hematológica, por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin), por exemplo, uma malignidade hematológica, mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma (por exemplo, Linfoma não Hodgkin) associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um cancro de tumor sólido, por exemplo, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma, por exemplo, um cancro de tumor sólido, cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, e melanoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma malignidade hematológica, por exemplo, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda, por exemplo, uma malignidade hematológica, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal, por exemplo, um cancro de tumor sólido, por exemplo, carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino) , cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase, por exemplo, em separado, ou em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é parte de tratamento por meio de terapêutica de combinação, por exemplo, em combinação com, e para aumentar a eficácia de, radioterapia ou quimioterapia.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado a partir de: doenças que têm um componente inflamatório ou autoimune, incluindo asma, aterosclerose, doenças alérgicas, tais como a atopia, rinite alérgica, dermatite atópica, anafilaxia, aspergilose broncopulmonar alérgica e pneumonite de hipersensibilidade (doença criadores de pombos, doença pulmonar do fazendeiro, doença umidificador de pulmão, doença pulmonar dos trabalhadores de malte); alergias, incluindo dermatite alergia de pulgas em mamíferos, como animais domésticos, por exemplo, cães e gatos, alérgenos de contato, incluindo picadas de mosquito ou outras alergias picada de insetos, hera venenosa, carvalho venenoso, sumagre venenoso, ou outros alérgenos da pele; doenças autoimunes, incluindo, mas não limitados a, diabetes de tipo I e complicações associadas, esclerose múltipla, artrite, lúpus eritematoso sistémico, a doença autoimune tiroidite (de Hashimoto), doenças hepáticas autoimunes, tais como a hepatite e cirrose biliar primária, hipertiroidismo (doença de Graves; tireotoxicose), resistente à insulina diabetes, insuficiência adrenal autoimune (doença de Addison), ooforite autoimune, orquite autoimune, anemia hemolitica autoimune, hemoglobinúria fria paroxística, doença de Behcet, trombocitopenia autoimune, neutropenia autoimune, anemia perniciosa, anemia pura dos glóbulos vermelhos, coagulopatias autoimunes, miastenia Gravis, encefalomielite alérgica experimental, polineurite autoimune, pênfigo e outras doenças bolhosas, cardite reumática, síndrome de Goodpasture, síndrome pós-cardiotomia, síndrome de Sjogren, polimiosite, dermatomiosite, e esclerodermia; estados de doença resultantes de inflamação inadequado, local ou sistémica, por exemplo, síndrome do intestino irritável ou inflamatória (Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201), doenças da pele tais como líquen plano, hipersensibilidade de tipo retardada, inflamação pulmonar crónica, por exemplo, alveolite pulmonar e granuloma pulmonar, inflamação gengival ou outra doença periodontal, e inflamação associada a lesões ósseas de origem endodôntica (Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711), doenças pulmonares de hipersensibilidade, tais como pneumonite de hipersensibilidade (Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084), e inflamação relacionada com a libertação de histamina de basófilos (Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355), tais como a febre do feno, a libertação de histamina a partir de mastócitos (Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53), ou mastocitomas, tipos de reações de hipersensibilidade do tipo 1 (anafilaxia, alergia de pele, urticária, gota, rinite alérgica, e gastroenterite alérgica); colite ulcerosa ou doença de Crohn; doença renal policística induzida por TNFa (Li et al., 2008, Nature Medicine, Vol. 14 (8), p. 863); ou Síndromes Periódicas Associadas a Criopirina, incluindo síndrome de Muckle-Wells.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio mediado por osteoclastos.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de um distúrbio caraterizado por ressorção óssea excessiva.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de perda óssea.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de perda óssea associada a inflamação.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de perda óssea não associada a inflamação.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de perda óssea associado a ativação excessiva de osteoclastos.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de destruição da articulação.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de destruição da articulação associado a inflamação.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de destruição da articulação associado a ativação excessiva de osteoclastos.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de perda óssea associada a artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso.
Numa forma de realização, o tratamento é o tratamento de neoplasias dos ossos, como um tumor primário ou como metástases, incluindo, mas não limitado a, osteossarcoma e osteoma (Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121) e doença óssea associada a cancro (por exemplo, hipercalcemia de malignidade, metástases ósseas, metástases ósseas osteolíticas, mieloma múltiplo, carcinoma da mama).
Numa forma de realização, o tratamento é o tratamento de hipercalcemia causada por condições associadas a um aumento na reabsorção óssea, incluindo, mas não limitadas a: a intoxicação de vitamina D, o hiperparatiroidismo primário ou terciário, imobilização, e sarcoidose.
Numa forma de realização, o tratamento é o tratamento de afrouxamento asséptico de implantes protéticos (por exemplo, articulações artificiais, por exemplo, joelhos, ancas, etc., pode afrouxar, devido à atividade de osteoclastos impulsionado por uma inflamação local) (veja-se, por exemplo, Childs, LM, et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, N° 2, pp. 338-347).
Numa forma de realização, o tratamento é o tratamento de osteopetrose, osteoartrite, ou a formação de osso ectópico.
Tratamento O termo "tratamento," como usado no presente documento no contexto de tratar uma condição, refere-se, em geral, ao tratamento e terapêutica, de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma paragem na taxa de progresso, alivio dos sintomas da doença, melhoramento da condição, e cura da condição. O tratamento como medida profilática (isto é, profilaxia) está também incluído. Por exemplo, usar com pacientes que ainda não desenvolveram a doença, mas que estão em risco de desenvolver a doença, é abrangido pelo termo "tratamento".
Por exemplo, usar com mulheres na perimenopausa que pode ainda não ter osteoporose, mas que estão em risco de osteoporose, é abrangido pelo termo "tratamento". O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como usado no presente documento, refere-se à quantidade de um composto, ou um material, composição ou forma farmacêutica que compreende um composto, o qual é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma razoável benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado. O termo "tratamento" inclui tratamentos e terapêuticas de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, mas não se limitam a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como em imunoterapia), pró-fármacos (por exemplo, como em terapêutica fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapêutica por radiação; e terapêutica génica.
Outras Utilizações
Os compostos de APSAC descritos no presente documento podem também ser usados como aditivos de culturas celulares para inibir a função de células imune, por exemplo, para inibir a sobrevivência, formação e/ou a atividade de macrófagos, células T ou outras células envolvidas na resposta imune.
Os compostos de APSAC, como descrito no presente documento, pode também ser usado como aditivos de culturas de células, por exemplo, para inibir os osteoclastos, por exemplo, para inibir a sobrevivência, formação e/ou atividade de osteoclastos.
Os compostos de APSAC descritos no presente documento podem também ser usados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, com a finalidade de determinar se um hospedeiro candidato é suscetível de beneficiar do tratamento com o composto em questão.
Os compostos de APSAC descritos no presente documento podem também ser usados como um padrão, por exemplo, num ensaio, com a finalidade de identificar outros compostos ativos, outros inibidores de osteoclastos, etc. kits
Também se descreve no presente documento um kit que compreende (a) um composto de APSAC como descrito no presente documento, ou uma composição que compreende um composto de APSAC como descrito no presente documento, por exemplo, preferentemente proporcionado num recipiente adequado e/ou com embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.
As instruções escritas podem também incluir uma lista de indicações para as quais o composto de APSAC é um tratamento adequado.
Vias de Administração 0 composto de APSAC ou composição farmacêutica que compreende o composto de APSAC pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente, se sistematicamente/perifericamente ou topicamente (isto é, no local de ação desejado).
As vias de administração incluem, mas não são limitadas a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um sistema transdérmico, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, por exemplo, por um sistema transdérmico, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por meio de spray nasal); ocular (por exemplo, por gotas oculares); pulmonar (por exemplo, por meio de terapêutica por inalação ou insuflação usando, por exemplo, via um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz) ; retal (por exemplo, por meio de supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por meio de pessário) ; parentérica, por exemplo, por meio de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, e intrasternal; por meio de implante de um depot ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente. 0 indivíduo/Paciente 0 indivíduo/paciente pode ser um cordato, um vertebrado, um mamífero, um mamífero de placenta, um marsupial (por exemplo, canguru, wombat), um roedor (por exemplo, um porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um ratinho), murino (por exemplo, um ratinho), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), ave (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, simio (por exemplo, um mono ou macaco), um mono (por exemplo, sagui, babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um ser humano.
Além disso, o indivíduo/paciente pode estar em qualquer de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Numa forma de realização preferida, o indivíduo/paciente é um ser humano.
Formulações
Embora seja possível que o composto de APSAC seja administrado em separado, é preferível apresenta-lo como uma formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento) que compreende pelo menos um composto de APSAC, como é descrito no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos aos peritos na especialidade, incluindo, mas não limitado a, veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioativos (por exemplo, agentes molhantes), agentes de mascaramento, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode compreender ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Assim, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas, como foram definidas acima, e métodos de preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar pelo menos um composto de APSAC, como é descrito no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos aos peritos na especialidade, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se for formulado como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", como usado no presente documento, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas farmacêuticas, etc., que são, dentro do âmbito do julgamento médico razoável, adequados para utilização em contacto com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, ser humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável. Cada portador, diluente, excipiente, etc. precisa também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Veículos, diluentes, excipientes adequados, etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005.
As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por meio da colocação uniforme e íntima em associação do composto com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veiculo sólido finamente dividido, etc.), e então moldando o produto, se for necessário. A formulação pode ser preparada para tratar de libertação rápida ou lenta; imediata, retardada, programada, ou libertação sustentada; ou uma combinação das mesmas.
Formulações podem adequadamente ser na forma de líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo-em-água, água-em-óleo), elixires, xaropes, electuários, colutórios, gotas, comprimidos (incluindo, por exemplo, comprimidos revestidos), grânulos, pós, rebuçados, pastilhas, cápsulas (incluindo, por exemplo, cápsulas de gelatina dura e mole), hóstias, pílulas, ampolas, boluses, supositórios, pessários, tinturas, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, espumas, sprays, névoas, ou aerossóis.
As formulações podem adequadamente ser proporcionadas como um sistema transdérmico, emplastro adesivo, bandagem, curativo, ou similares que é impregnado com um ou mais compostos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, penetração, permeação, e aumentadores de absorção. As formulações podem também adequadamente ser proporcionadas na forma de um depot ou reservatório. 0 composto pode ser dissolvido em, suspenso em, ou misturado com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 composto pode ser apresentado num lipossoma ou outro microparticulado que é projetado para ter como objetivo o composto, por exemplo, os componentes do sangue ou um ou mais órgãos.
As formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por meio de ingestão) incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo-em-água, água-em-óleo), elixires, xaropes, electuários, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, boluses.
As formulações adequadas para administração bucal incluem colutórios, pastilhas, troches, bem como sistemas transdérmicos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios. Pastilhas tipicamente compreendem o composto numa base aromatizada, usualmente sucrose e acácia ou tragacanto. Troches tipicamente compreendem o composto numa matriz inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia. Colutórios tipicamente compreendem o composto num veículo líquido adequado.
As formulações adequadas para administração sublingual incluem comprimidos, pastilhas, troches, cápsulas, e pílulas.
As formulações adequadas para administração transmucosal oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo-em-água, água-em-óleo), colutórios, pastilhas, troches, bem como sistemas transdérmicos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios.
As formulações adequadas para administração transmucosal não oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo-em-água, água-em-óleo), supositórios, pessários, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, bem como sistemas transdérmicos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios.
As formulações adequadas para administração transdérmica incluem géis, pastas, pomadas, cremes, loções, e óleos, bem como sistemas transdérmicos, emplastros adesivos, bandagens, curativos, depots, e reservatórios.
Os comprimidos podem ser feitos por meios convencionais, por exemplo, por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do composto numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada); ou agentes dispersantes ou molhantes com atividade de superfície (por exemplo, lauril sulfato de sódio); conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); sabores, agentes melhoradores de sabor e adoçantes. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a proporcionar a libertação lenta ou controlada do composto neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de libertação desejado. Os comprimidos podem opcionalmente ser proporcionados com um revestimento, por exemplo, para afetar a libertação, por exemplo um revestimento entérico, para proporcionar libertação em partes do intestino que não o estômago.
As pomadas são tipicamente preparadas a partir do composto e uma base de pomada parafínica ou uma base de pomada miscível em água.
Os cremes são tipicamente preparados a partir do composto e uma base de creme óleo-em-água. Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30 % em p/p de um álcool poli-hídrico, isto é, um álcool possuindo dois ou mais grupos hidroxilo, tal como propileno glicol, butano-1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e suas misturas. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumente a absorção ou a penetração do composto através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
As emulsões são tipicamente preparadas a partir do composto e de uma fase oleosa, que pode opcionalmente compreender meramente um emulsionante (também conhecido como um emulgente), ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsionante hidrofilico é incluído em conjunto com um emulsionante lipofílico que atua como estabilizador. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizador(es) constitue(m) a chamada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e/ou gordura constituem a chamada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.
Os emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto na maioria dos óleos suscetíveis de serem utilizados em formulações de emulsões farmacêuticas pode ser muito baixa. Assim, o creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, que não manche e lavável com consistência adequada para evitar fugas dos tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos, tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, sendo os três últimos ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipidos de elevado ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais podem ser utilizados.
As formulações adequadas para administração intranasal, em que o transportador é um liquido, incluem, por exemplo, pulverizador nasal, gotas nasais, ou através de administração de aerossóis por nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto.
As formulações adequadas para administração intranasal, em que o transportador é um sólido, incluem, por exemplo, aquelas apresentadas como um pó grosseiro possuindo um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de cerca de 20 a cerca de 500 microns, que é administrado na forma em que se aspira, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente de pó mantido perto do nariz.
As formulações adequadas para administração pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapêutica de insuflação) incluem aquelas apresentadas como uma pulverização em aerossol a partir de uma embalagem pressurizada, com a utilização de um propulsor adequado, tal como dichlorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outros gases adequados.
As formulações adequadas para administração ocular incluem gotas oculares em que o composto é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto.
As formulações adequadas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato; ou como uma solução ou suspensão para o tratamento por enema.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização que contêm, além do composto, tais veículos como são conhecidos na especialidade como sendo apropriados.
As formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, por injeção), incluem, líquidos isotónicos, isentos de pirogénios, aquosos ou não aquosos estéreis (por exemplo, soluções, suspensões), no qual o composto é dissolvido, em suspensão, ou de outro modo fornecido (por exemplo, num lipossoma ou outro microparticulado). Tais líquidos podem conter outros ingredientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) da pretendida destinatário. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e semelhantes. Exemplos de veículos isotónicos adequados para utilizar nessas formulações incluem injeção de cloreto de sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer Lactada. Tipicamente, a concentração do composto no liquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 100 mg/ml, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 10 mg/ml, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 mg/ml. As formulações podem ser apresentadas em dose unitária ou em doses múltiplas de recipientes selados, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada), que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Dosagem
Será apreciado por um perito na especialidade que as dosagens apropriadas dos compostos de APSAC, e composições que compreendem os compostos de APSAC, podem variar de paciente para paciente. Determinar a dosagem ótima envolverá geralmente o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários prejudiciais. 0 nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitado a, a atividade do composto de APSAC particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto de APSAC, a duração do tratamento, outras fármacos, compostos, e/ou materiais usados em combinação, a gravidade da condição, e da espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente. A quantidade de composto de APSAC e via de administração estará em última análise à discrição do médico, veterinário ou clínico, apesar de, em geral, a dosagem ser selecionada para atingir concentrações locais no local de ação que atinjam o efeito desejado sem causar substanciais ou prejudiciais efeitos secundários deletérios. A administração pode ser efetuada numa dose, continuamente ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do curso do tratamento. Os métodos de determinação dos meios mais eficazes e dosagem de administração são bem conhecidos dos peritos na especialidade e variarão com a formulação usada para terapêutica, o objetivo da terapêutica, a(s) célula(s) alvo a ser(em) tratada(s) e o indivíduo a ser tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e padrão selecionados pelo médico assistente, veterinário ou clínico.
De um modo geral, uma dose adequada do composto de APSAC está no intervalo de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg (mais tipicamente cerca de 100 mg a cerca de 25 mg) por quilograma de peso corporal do indivíduo ao dia. Quando o composto é um sal, um éster, uma amida, uma pró-fármaco, ou semelhantes, a quantidade administrada é calculada com base no composto parente e assim o peso real a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são proporcionados unicamente para ilustrar a presente invenção. Síntese Química Síntese 1 4-Bromo-N- (trans-4-hidroxiciclohexil)benzenosulfonamida (ABD598)
Método A: Cloreto de 4-bromobenzeno sulfonilo (1 g) foi dissolvido em DCM (30 ml) . Cloridrato de trans-4-aminociclohexanol (1 g) foi adicionado, seguido de piridina (3 ml) . A mistura foi agitada durante 3 horas, dando uma suspensão vermelha cor de tijolo, e então deitada em HC1 a 2 M e separada. A fase orgânica foi colhida e a fase aquosa lavada com acetato de etilo. As duas fases orgânicas foram combinadas e a solução resultante foi seca e evaporada para dar um resíduo laranja. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/petrol, filtrado e o pó resultante fervido com éter e o composto do título obtido como um pó branco. 13C RMN (62,5 MHz, DMSO-de) : δ 31,0, 33, 6, 51,8, 67, 6, 125, 9, 128,3, 132,1 e 141,5. Síntese 2 2' , 4' -Difluoro-ΛΖ- (trans-4-hidroxiciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD599)
Método B: ABD598 (1,0 g) foi dissolvido numa mistura de tolueno (15 ml) e etanol (15 ml) . Ácido 2,4-difluorofenilborónico (1 g) foi adicionado seguido de (PPtp) 4Pd (0,15 g) . A mistura foi agitada vigorosamente sob N2 e Na2CC>3 a 2 M (15 ml) adicionado. A mistura foi submetida a refluxo com agitação durante 3 horas sob uma atmosfera de N2. Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo, o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com água e solução de NaCl saturado. Após secagem (Na2S04) , o solvente foi evaporado e o resíduo castanho foi purificado por meio de cromatografia em coluna (acetato de etilo/petrol) e o composto do título foi obtido como um pó branco (0,4 g) , ΤΗ RMN (250 MHz, DMSO- de): 51,15 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 2,92 (1H, m) , 3,28 (1H, m) , 4,51 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,66 (2H, m) , 7,74 (2H, d, J = 8,2 Hz) e 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz) . MS, m/z: Calcd, 367,11; Encontrado, 367,32 (M) . Síntese 3 4' -Cloro, 2' -fluoro-JV- (trans-4-hidrocyciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD655)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD598 e 4-cloro, ácido 2-fluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (250 MHz, DMSO-de) : δ 1,11 (4H, m) , 1,66 (4H, m) , 2,94 (1H, s), 3,30 (1H, s), 4,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1 H, s) , 7,63 (1Η, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, m) , 7,76 (2H, d, J = 7,6 Hz) e 7,91 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13C RMN (62,5 MHz, DMSO-de) : δ 31,1,33, 6, 51,8, 67, 6, 116,7, 125,3, 125,9 (d, J= 13,7 Hz), 126,5, 129,7, 132,0, 133, 9, 137, 6, 141,8, 159,0 (d, J = 251,0 Hz) . MS, m/z: Calcd, 383, 076;
Encontrado, 383,25 (M) . Síntese 4
Cloreto de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo
O ácido 2,4-difluorofenilborónico (15 g, 129 mmol) foi adicionado a uma solução de bromobenzeno (19,8 g, 126 mmol) em DME (500 ml) . A isso foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (55,8 g, 520 mmol) em água (260 ml). A solução foi desgaseifiçada por meio do borbulhamento de árgon através da mistura e então agitada sob árgon. Pd(dppf)Cl2 (1,5 g, 2,1 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida durante a noite a 90 °C sob árgon. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e água (150 ml) e acetato de etilo (500 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaOH a 2 M (100 ml) , água (100 ml) e salmoura (100 ml) . A camada preta de acetato de etilo foi seca em MgSCb, carvão foi adicionado, e a mistura foi filtrada através de uma almofada curta de sílica. A evaporação dos solventes deu 2,4-difluorobifenilo como um óleo castanho, que cristalizou em repouso (21,2 g). 2,4-Difluorobifenilo (21,2 g, 111 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (120 ml) e ácido clorossulfónico (12,5 ml), 188 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em EtOAc (100 ml) e lavado com água (3 x 25 ml) , Os orgânicos foram agitados com salmoura, após o que um sólido floculento se formou. Este foi filtrado e lavado com EtOAc e seco para dar ácido 2',4'-difluorobifenil-4-sulfónico como um sólido branco pérola (12,1 g). Ácido 2',4'-difluorobifenil-4-sulfónico (12,1 g, 47 mmol) foi suspenso em cloreto de tionilo (100 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 30 minutos, quando uma quantidade catalítica de DMF seco foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante umas 4 horas adicionais. A mistura de reação foi então arrefecida, o cloreto de tionilo evaporado e o resíduo foi então tornado azeotrópico com tolueno (3 x 10 ml). A goma amarela / laranja resultante foi absorvida em EtOAc (250 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml) , e seca em MgS04. A filtração e a evaporação deram o composto do título como um óleo castanho que cristalizou em repouso (11 g) . Síntese 5
Cloridrato de 3-aminociclopentanocarboxilato de (1R,3S)-metilo
Uma suspensão de ácido (lR,3S)-3- aminociclopentanocarboxílico (500 mg, 3,8 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 0 °C e cloreto de tionilo (1,40 ml, 19,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução limpa resultante foi evaporada, tornada azeotrópica com metanol (2x5 ml) , seca ao ar e o composto do título obtido como um pó branco (680 mg) . Síntese 6 3- (2',4'-Difluorobifenil-4- ilsulfonamido)ciclopentanocarboxilato de (IR,3S)-metilo (ABD773a)
Usando um método análogo ao Método A, usando 3-aminociclopentanocarboxilato de (IR,3S)-metilo e cloreto de 2',4'- difluorobifenil-4-sulfonilo, o composto do título foi obtido como uma goma amarela pálida. Síntese 7 2',4'-Difluoro-N-((IS,3R)-3- (hidroximetil)ciclopentil)bifenil-4-sulfonamida (ABD773)
Uma solução de LÍAIH4 a 1 M em THF (1,85 ml, 1,85 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de ABD773a (148 mg, 0,37 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C, então agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida em partições entre água (10 ml) e EtOAc (20 ml), separada e a camada aquosa extraída com EtOAc adicional (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml) e seca em MgS04. O solvente foi evaporado, o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (S1O2, 20 % de acetona/hexano) e o composto do titulo obtido como uma goma castanha clara (133 mg) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,24 -1,27 (2H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 1, 66 -1,76 (2H, m) , 1, 96 - 2,08 (1 H, m) , 2,12 - 2,22 (1H, m) , 3,59 (2H, m) , 3,70 - 3,78 (1H, m) , 5, 25 - 5,30 (1H, m) , 6,90 - 7,10 (2H, m) , 7,42 - 7,48 (1H, m) , 7,63 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz) . MS, m/z: Calcd, 367,11; Encontrado, 368,07 (M+H). Síntese 8
Trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo
Uma suspensão de ácido trans-4-amino- ciclohexanocarboxílico (5,0 g, 34,9 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada a temperatura ambiente e SOCI2 (7,14 ml, 11,7 g, 98,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos. O sólido dissolvido, dando uma solução castanha, que foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, dando um sólido castanho, que foi triturado com éter, redissolvido em metanol (20 ml) e de novo evaporado para dar um sólido castanho ligeiramente pegajoso (6,52 g). Uma porção do produto (820 mg) foi dissolvida em metanol (10 ml) e dividido em dois lotes, cada um dos quais foi carregado numa coluna de SCX de 5 g. Estes foram eluidos com MeOH (2 x 10 ml) e então NH3 a 2 M/MeOH (4 x 10 ml) , e o composto do titulo obtido como um sólido bege (425 mg combinado). Síntese 9 4- (2',4'-Difluorobifenil-4-ilsulfonamido)trans-ciclohexanocarboxilato de metilo (ABD776a)
Usando um método análogo ao Método A com cloreto de 24'-difluorobifenil-4- sulfonilo e trans-4- aminociclohexanocarboxilato de metilo, o composto do título foi obtido como um sólido branco. Síntese 10 2' , 4' -Dif luoro-JV- (4 - (trans-hidroximetil) ciclohexil) bifenil-4-suifonamila (ARn776^
Uma solução de ABD776a (100 mg, 0,24 mmol) em THF seco (10 ml) foi arrefecida até 0 °C sob árgon e L1AIH4 a 1 M em THF (1,22 ml, 1,22 mmol) foi adicionada por meio de seringa. A mistura foi agitada durante a noite, deixando-a aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi então arrefecida até 0 °C antes de NH4CI saturado (5 ml) e EtOAc (20 ml) terem sido adicionados. A mistura foi filtrada através de Celite e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com HC1 a 1 M (10 ml) , água (10 ml) e salmoura (10 ml) e seca em MgS04. A evaporação dos solventes propiciou uma goma castanha, que foi purificada por meio de cromatografia SP4 (cartucho Isolute II S1O2 de 10 g, 10-30 % de acetona/hexano) para dar uma goma castanha clara. A purificação final por meio de HPLC de fase reversa (40-48,5 % de NH4OH/H2O em CH3CN) deu o composto do titulo como um sólido branco (28 mg) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,99 (2H, q, J = 9 Hz), 1,18 (2H, q, J = 9 Hz), 1,34 -1,45 (1H, m) , 1,78 (2H, d, J = 12 Hz), 1,93 (2H, d, J = 12 Hz),
3,07 - 3,19 (1H, m), 3,42 (2H, t, J= 5 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8 Hz), 6, 88 - 7,02 (2H, m) , 7,38 - 7,46 (1H, m) , 7,65 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,94 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 381,121; Encontrado, 381,59 (M). Síntese 11 4-Bromo-N- (4-oxociclohexil)benzenosulfonamida (ABD777b)
O reagente de Jones foi preparado por meio da dissolução de CrC>3 (1,33 g, 13,3 mmol) em H2SO4 concentrado (1,15 ml) e diluição da mistura até 5 ml com água. Uma solução de ABD598 (390 mg, 1,17 mmol) em acetona (15 ml) foi agitada a temperatura ambiente e o reagente de Jones
foi adicionado gota a gota até que uma cor laranja tenha persistido. O TLC indicou consumo completo do material de partida e a formação de um novo composto menos polar. A mistura foi filtrada através de Celite, o solvente foi evaporado e o resíduo absorvido em EtOAc (50 ml). A solução foi lavada com água (2 x 10 ml) e Na2S203 aquoso a 10 % (2 x 10 ml) e seca em MgSC>4. A evaporação do solvente deu ο composto do título como um sólido branco (390 mg). Síntese 12 4-Bromo-N-(cis-4-hidroxiciclohexil)benzenosulfonamida (ABD777a)
Uma solução de ABD777b (205 mg, 0,62 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida até 0 °C sob árgon. LS- Selectride a 1 M em THF (1,32 ml, 1,32 mmol) foi adicionado por meio de seringa e a solução foi agitada durante 1 hora. Água (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos antes de ser diluída com EtOAc (20 ml) e HC1 a 1 M (4 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) e seca em MgSCh. A evaporação dos solventes propiciou um óleo incolor que foi purificado por meio de cromatografia SP4 (cartucho Isolute II SiCh de 20 g, eluindo com 0-40 % de acetona/hexano) e o composto do título obtido como um sólido branco (165 mg). Síntese 13 2',4'-Difluoro-N-(cis-4-hidroxiciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD777)
Método C: ABD777a (160 mg, 0,48 mmol), ácido 2,4- difluorofenilborónico (113 mg, 0,72 mmol) e solução de Na2CC>3 a 1 Μ (1 ml, 1 mmol) foram agitados em DME e o balão foi esguichado com árgon. Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e o balão foi colocado num banho de óleo que tinha sido pré-aquecido até 90 °C e agitado durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida, deitada em EtOAc (30 ml) e lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml) . Os solventes foram secos em MgS04 e evaporados para propiciar um óleo escuro, que foi purificado por meio de cromatograf ia SP4 duas vezes (coluna Isolute II S1O2 de 20 g, eluindo com 0-40 % de acetona/hexano, então coluna Isolute II SÍO2 de 10 g, eluindo com 0-40 % de acetona/hexano) para dar um sólido vítreo incolor. Este foi triturado com éter/hexano e o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,24 - 1,40 (4H, m) , 1,40 - 1,59 (4H, m) , 2,98 (1H, s 1), 3,55 (1 H, s 1), 4,32 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,21 (1H, td, J = 17, 2 Hz), 7,40 (1H, td, J = 20, 3 Hz), 7, 60 - 7, 80 (3H, m) e 7,88 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 367,105; Encontrado, 367,31 (M). Síntese 14 cis-4-Aminociclohexanocarboxilato de metilo
Uma suspensão
de ácido cis-4- aminociclohexanocarboxílico (5,0 g, 34,9 mmol) em metanol (50 ml) foi agitada a temperatura ambiente e SOCI2 (7,1 ml, 98,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos, fazendo com que o sólido dissolva. A solução foi agitada durante a noite e o metanol foi então removido sob pressão reduzida. O sólido residual foi triturado com dietil éter e seco ao ar e o composto do título obtido como um pó branco pérola (6,0 g). Síntese 15 4-(4-Bromofenilsulfonamido)cis-ciclohexanocarboxilato de metilo (ABD781b)
Usando um método análogo ao Método A com cloreto de 4-bromofenil sulfonilo e cis-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo, o composto do título foi obtido como um sólido castanho pálido. Síntese 16 4-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)cis-ciclohexanocarboxilato de metilo (ABD781a)
Usando um método análogo ao Método A com cloreto de 2',4'-difiuorofenil sulfonilo e ABD781b, o composto do título foi obtido como uma goma laranja. Síntese 17 2' , 4' -Dif luoro-JV- (cis-4- (hidroximetil) ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD781)
Uma solução de ABD781a (123 mg, 0,30 mmol) em THF seco (3 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e LiAlfU a 1 M em THF (1,5 ml, 1,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi agitada durante 2 horas, enquanto se aquecia até a temperatura ambiente. Gelo e água foram então adicionados e a mistura foi ajustada até o pH 2 com HC1 a 2 M e extraída com EtOAc (4 x 10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos em MgS04 e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiCh, 30 %-40 % de acetona/hexano) e então a trituração com éter / hexano deu o composto do título como um sólido branco (64 mg) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,15 - 1,30 (2H, m) , 1,50 - 1,70 (7H, m) , 3,45 - 3,56 (3H, m) , 4,63 (1 H, d, J= 7 Hz), 6,91 - 7,04 (2H, m) , 7,43 (1H, td, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 381,12; Encontrado, 381,25 (M). Síntese 18 2' , 4' -Dif luoro-JV- (4-oxociclohexil) bifenil-4-sulf onamida (ABD786)
Usando um método análogo ao Método C, com ABD777b e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,63 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,25 (4H, m) , 3,51 (1H, m 1), 7,22 (1H, td, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,41 (1 H, ddd, J = 12 Hz, 8 Hz, 3 Hz), 7,65 (1H, td, J = 8 Hz, 7 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 8
Hz, 2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,97 (1 H, s 1). MS, m/z: Calcd, 365,09; Encontrado, 365,52 (M). Síntese 19 2' , 4' -Dif luoro-JV- (trans-4- (2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD7 94)
Uma solução de ABD776a (100 mg, 0,24 mmol) em THF seco (10 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C. Solução de brometo de metilmagnésio a 3 M em Et2<0 (25 ml, 0,75 mmol) foi adicionada por meio de seringa e a mistura foi agitada durante 2 horas, deixando-a aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi arrefecida até 0 °C e solução de NH4CI saturado (2 ml) foi adicionada, seguido de água para dissolver os sólidos. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml) e água (5 ml) e secos em MgSCt. Os solventes foram evaporados para propiciar uma goma castanha, que foi purificada por meio de cromatografia SP4 (cartucho Isolute 11 S1O2 de 10 g, 10-40 % de acetona/hexano) para dar um sólido vítreo (64 mg). O composto do titulo foi obtido como um sólido branco por meio de HPLC de fase reversa (50-55 % de NH4OH/CH3CN) (31 mg). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 1,13 (6H, s), 1,00 - 1,30 (4H, m), 1,81 (2H, d, J = 12 Hz), 1,95 (2H, d, J = 12 Hz), 3,05 - 3,16 (1 H, m) , 4,29 (1 H, d, J = 7 Hz), 6, 89 - 7,02 (2H, m) , 7,43 (1 H, m) , 7,63 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz) . MS, m/z: Calcd, 409, 152; Encontrado, 409,59 (M) . Síntese 20 2' , 4' -Dif luoro-JV- (cis-4- (2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil) biteni1-4-suitonamida (ABD7 95)
Uma solução de ABD781a (300 mg, 0,73 mmol) em THF seco (10 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e brometo de met ilmagnésio a 3 M em Et2<0 (0,97 ml, 2,93 mmol) foi adicionado por meio de seringa. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. NH4CI saturado (2 ml) foi então adicionado e a mistura foi agitada uns 10 minutos adicionais antes de ser diluída com água (10 ml) e dietil éter (20 ml) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter (2 x 10 ml) . Os orgânicos combinados foram secos em MgS04 e evaporados para dar um sólido espumoso branco pérola. Este foi triturado com dietil éter/hexano (1:1, 3x5 ml) e o composto do título obtido como um pó branco (250 mg). 2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 6 0, 96 ( 6H, s), 1,06 (1H, t, J = 6 Hz), 1,16 - 1,34 (4H, m) , 1,39 - 1,47 (2H, m) , 1,53 - 1, 60 (2H, m) , 3,22 (1H, s 1), 7,22 (1H, t, J = 7 Hz), 7,39 (1 H, t. J= 9 Hz), 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,88 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 409,152; Encontrado, 409,59 (M). Síntese 21 3-(4-bromofenilsulfonamido)ciclopentanocarboxilato de (IR,3S)-metilo (ABD796b)
Usando um método análogo ao Método A, com 3-aminociclopentanocarboxilato de (IR,3S)-metilo e cloreto de 4-bromobenzenosulfonilo, o composto do título foi obtido como uma goma castanha clara. Síntese 22 4-Bromo-N- ((IS,3R)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopentil)benzenosulfonamida (ABD796a)
Brometo de metilmagnésio a 3 M em éter (360 ml, 1,08 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ABD796b (130 mg, 0,36 mmol) em THF seco (10 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Solução de cloreto de amónio saturado (3 ml) foi adicionada e a camada de THF foi separada. A fase aquosa foi extraída com THF (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSCh. A evaporação do solvente deu o composto do título como uma goma castanha. Síntese 23 2' , 4' -Difluoro-JV- ( (IS, 3R) -3- (2-hidroxipropan-2-il)ciclopentil)bifeni1-4-sulfonamida (ABD796)
Usando um método análogo ao Método C com ABD796a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um sólido branco. 2Η RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,40 - 1,45 (2H, m) , 1,50 - 1,70 (4H, m) , 1, 80 - 1, 95 (2H, m) , 3,71 - 3,74 (1H, m) , 5,53 (1 H, d, J = 9 Hz), 6,90 - 7,10 (2H, m) , 7,35 - 7,45 (1H, m) , 7,63 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 395,137; Encontrado, 395,59 (M). Síntese 24 N-(cis-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-2', 4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD798)
Uma solução de ABD786 (200 mg, 0,55 mmol) em THF seco (5 ml) foi agitada a temperatura ambiente e dimetilamina a 2 M em THF (0,55 ml, 1,10 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A solução foi arrefecida até 0 °C sob árgon e triacetoxiborohidreto de sódio (150 mg, 0,71 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e então a temperatura ambiente durante a noite. O TLC indicou reação incompleta assim que mais dimetilamina a 2 M em THF (0,5 ml, 1 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmol) foram adicionados. Após umas 24 horas adicionais, NaOH a 2 M (3 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com dietil éter (2 x 10 ml) . Os solventes orgânicos combinados foram secos em MgS04 e então evaporados para propiciar um óleo amarelo viscoso. Este foi dissolvido em MeOH (5 ml) e carregado numa coluna SCX-2 de 5 g, que foi eluída com MeOH (2 x 10 ml) e então com 25 % de NHg a 2 M/MeOH em DCM (5 x 10 ml) . As frações contendo um componente UV-ativo foram combinadas e evaporadas para propiciar o composto alvo como um óleo amarelo pálido (230 mg, mistura 1:1 de isómeros) . A mistura bruta de isómeros (150 mg) foi separada por meio de HPLC preparativa e o composto do título obtido como um sólido branco (28 mg). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,15 - 1,31 (2H, m) , 1,53 - 1,75 (2H, s 1), 1,85 (2H, dl, J = 6 Hz), 1,95 (2H, dl, J = 6
Hz), 2,13 (1 H, t 1, J = 5 Hz), 2,24 (6H, s), 3,13 (1 H, t 1, J = 5 Hz), 4,35 (1H, s 1), 6, 92 - 7,02 (2H, m) , 7,44 (1H, td, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz) . MS, m/z: Calcd, 394,153; Encontrado, 394,29 (M) . Síntese 25 N-(trans-4- (Dimetilamino)ciclohexil)-2', 4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD799)
0 composto do título foi obtido como um sólido branco por meio de HPLC preparativa da mistura de isómeros obtida na síntese anterior. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 1,45 - 1,75 (8H, m) , 2,07 (1H, s 1), 2,23 (6H, s), 3,45 (1 H, s 1), 4,58 (1 H, s 1), 6, 92 - 7,02 (2H, m) , 7,44 (1H, td, J = 9
Hz, 7 Hz), 7,63 (2H, d, J= 8 Hz) e 7,92 (2H, d, J= 8 Hz). MS, m/z: Calcd, 394,153; Encontrado, 394,29 (M). Síntese 26 4-Bromo-3-f luoro-JV- (trans-4- hidroxiciclohexil)benzenosulfonamida (ABD665a)
Método D: cloreto de 4-Bromo-3-fluorobenzeno sulfonilo (1 g) foi dissolvido em DCM (30 ml) . Trans-4- aminociclohexanol (1 g) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Piridina (3 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 3 horas, deitada em HC1 a 2 M e separada. A fase orgânica foi colhida e a fase aquosa lavada com acetato de etilo. As duas fases orgânicas foram combinadas e a solução resultante foi seca e evaporada para dar um resíduo branco pérola. O resíduo foi recristalizado a partir de dietil éter/petrol, para dar o composto do título como um pó branco. Síntese 27 2-Fluoro-N- (trans-4-hidroxiciclohexil)-4' -(trifluorometoxi)bifenil-4-sulfonamida (ABD665)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD665a e ácido 4-trifluorometoxifenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (250 MHz, DMSO-dô) : δ 1, 06 - 1,20 (4H, m) , 1,66 (4H, m) , 2,97 (1H, s 1), 3,32 (1H, s 1), 4,51 (1 H, d, J= 4,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), e 7,74 (6H, m). Síntese 28 2',5'-Difluoro-W- (trans-4-hidroxiciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD679)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD598 e ácido 2,5-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,02 - 1,20 (4H, m) , 1, 60 - 1,72 (4H, m) , 2,94 (1 H, m) , 3,29 (1H, m) , 4,49 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,32 (1H, m) , 7,42 (1 H, m), 7,52 (1 H, m), 7,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,8 Hz), e 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz). MS, m/z: Calcd, 367,11; Encontrado, 366,1 (M-l). Síntese 29 2' -Cloro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD682)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD598 e ácido 2-clorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, OMSO-de) : δ 1,01 - 1,20 (4H, m) , 1, 60 - 1,72 (4H, m) , 2,94 (1H, m) , 3,29 (1H, m) , 4,47 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,45 (3H, m), 7,59 (1 H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1 H, m) , e 7,88 (2H, d, J = 8,4
Hz). MS, m/z: Calcd, 365,09; Encontrado, 364,6 (M-l). Síntese 30 N- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-sulfonamida (ABD683)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD598 e ácido 3-trifluorometilfenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1, 00 - 1,20 (4H, m) , 1,59 - 1,71 (4H, m) , 2,92 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 4,47 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7, 68 - 7,78 (3H, m) , 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), e 8,06 (2H, m). MS, m/z: Calcd, 399,11; Encontrado, 398,5 (ΜΙ) · Síntese 31 4-Bromo-77- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2-(trifluorometoxi)benzenosulfonamida (ABD684a)
Usando um método análogo ao Método D, com cloreto de 4-bromo-2-trifluorometoxibenzeno sulfonilo e trans- 4-aminociclohexanol, o composto do título foi obtido como um pó branco. Síntese 32 N-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-4'-metil-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-sulfonamida (ABD684)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD684a e ácido 4-metilfenilborónico, o composto do titulo foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,07 (2H, m) , 1,25 (2H, m) , 1,63 (2H, m) , 1,72 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 3,05 (1H, m), 3,27 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, s) , 7,84 (2H, m) e 7,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz). MS, m/z: Calcd, 429,12; Encontrado, 428,5 (M-l). Síntese 33 2' , 4' -Dif luoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3-(trifluorometoxi) biteni1-4-suitonamida (ABD68 9)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD684a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,08 (2H, m) , 1,23 (2H, m) , 1, 63 -1,76 (4H, m) , 3,09 (1H, m) , 3,31 (1H, m) , 4,50 (1 H, m) , 7,26 (1H, t, J = 8,4
Hz), 7,48 (1H, t, J= 9,0 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,71 (2H, m) , 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz) e 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz). MS, m/z: Calcd, 451,09; Encontrado, 450,5 (M-l). Síntese 34 2',4'-Difluoro-W- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3-metilbifeni1-4-sulfonamida (ABD6 9 9)
Usando um método análogo ao Método D, com cloreto de 2',4'-difluoro-3-metilbifenil sulfonilo e trans-4- aminociclohexanol, o composto do titulo foi obtido como um clear óleo que solidificado em repouso. ΤΗ RMN (250 MHz, DMSO-de): δ 1,10 (2H, m) , 1,29 (2H, m) , 1,58 - 1,75 (4H, m) , 2,62 (3H, s), 2,94 (1H, s 1), 3,31 (1H, s 1), 4,50 (1H, s), 7,20 (1H, t 1), 7,37 (1H, t 1), 7,52 (2H, m) , 7,63 (1 H, d 1), 7,72 (1H, d 1) e 7,90 (1 H, dl). Síntese 35 4-Bromo-N- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3-metilbenzenosulfonamida (ABD7 02a)
Usando um método análogo ao Método D, com cloreto de 4-bromo-3-metilbenzeno sulfonilo e trans-4-amino-ciclohexanol, o composto do título foi obtido como um pó branco. Síntese 36 4' -Fluoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2-metilbifenil-4-sulfonamida (ABD702)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD702a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,05 -1,21 (4H, m) , 1,71 (4H, m) , 2,29 (3H, s), 2,91 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 4,47 (1H, m) , 7,29 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,43 (3H, m) , 7,67 (2H, m) e 7,89 (1H, s) . MS, m/z: Calcd, 363,13; Encontrado, 362,73 (M). Síntese 37 4'-Ciano-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2-metilbifenil-4-sulfonamida (ABD703)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD702a e ácido 4-cianofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,05 - 1,21 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,93 (1H, m) , 3,28 (1H, m) , 4,47 (1H, d. J = 4,2 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 8,1
Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2H, m) , 7,75 (1H, s) e 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz). MS, m/z: Calcd, 370,14;
Encontrado, 369,7 (M). Síntese 38 4-Bromo-2-cloro-/V- (trans-4- hidroxicyciclohexil)benzenosulfonamida (ABD704a)
Usando um método análogo ao Método D, com cloreto de 4-bromo-2-clorobenzeno sulfonilo e trans-4-amino-ciclohexanol, o composto do título foi obtido como um pó branco. Síntese 39 3-Cloro-N- (trans-4-hidroxiciclohexil)-4'-metilbifenil-4-sulfonamida (ABD704)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD704a e ácido 4-metilfenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,70 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,22 (4H, m) , 2,37 (3H, s) , 3,57 (1H, m) , 7,33 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz) e 8,15 (1H, d, J = 7,5 Hz) . MS, m/z: Calcd, 379, 10;
Encontrado, 378,20 (M-l). Síntese 40 3-01οηο-2' , 4' -difluoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD705)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD704a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do titulo foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (DMSO-de) : δ 1,08 (2H, m) ,
1,26 (2H, m) , 1,67 (4H, m) , 2,99 (1H, s 1), 3,28 (1 H, m) , 4,51 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 7,43 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,72 (1H d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 7,6 Hz) e 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz) . Síntese 41 4' -Etoxi-2-f luoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD706)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD665a e ácido 4-etoxifenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,05 - 1,16 (4H, m) , 1,34 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,69 (4H, m) , 2,94 (1H,
m) , 3,29 (1H, m) , 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,48 (1H, d. J - 4,2 Hz), 7,05 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J - 7,2 Hz) e 7, 66 - 7,77 (4H, m) . MS, m/z: Calcd, 393, 14; Encontrado, 392,47 (M-l). Síntese 42 2-Fluoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) -4' -metoxibifenil-4-sulfonamida (ABD710)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD665a e ácido 4-metoxifenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (DMSO-de) : δ 1,15 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 2,99 (1 H, s 1), 3,32 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 4,50 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 (3H, m) e 7,82 (1H, d, J= 7,9 Hz). Síntese 43 4-Cloro-/V- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3' -(trifluorometil)bifenil-4-sulfonamida (ABD712)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD598 e ácido 4-cloro-3-trifluorometilfenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 13C RMN (DMSO-de) : δ 31,1, 33, 6, 51,8, 67, 6, 126, 8, 127,1, 127,3, 127, 6, 127, 9, 130,8, 132,5, 138,1, 140, 8, e 142,0. 3H RMN (DMSO-de): δ 1,05 - 1,22 (4H, m) , 1,70 (4H, m) , 2,93 (1H, s 1), 3,32 (1H, s 1), 4,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,75 (1 H, d, J= 7,0
Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,9 Hz) e 8,12 d H, s) . Síntese 44 2-Fluoro-/V- (trans-4-hidroxiciclohexil) -4' -(trifluorometil)bifenil-4-sulfonamida (ABD714)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD665a e ácido 4-trifluorometilfenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 3H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,05- 1,17 (4H, m) , 1,68 (4H, m) , 2,96 (1H, m) , 3,29 (1H, m) , 4,49 (1H, d. J = 4,2 Hz) e 7,59 - 7, 87 (7H, m) . MS, m/z: Calcd, 417,10; Encontrado, 416,3 (M-l). Síntese 45 4' -Acetil-3-cloro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD716)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD704a e 4-acetilfenilácido borónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 3H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,06 (2H, m) , 1,23 (2H, m) , 1,63 - 1,76 (4H, m) , 2,62 (3H, s), 2,97 (1H, m) , 3,28 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,90 (2H, m) , 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, m) e 8,07 (2H, d, J = 9,0 Hz). MS, m/z: Calcd, 407,10; Encontrado, 406,5 (M-l), 408,3 (M+l). Síntese 46 4-Bromo-2-etil-W-(trans-4- hidroxiciclohexil)benzenosulfonamida (ABD730a)
Usando um método análogo ao Método D, com cloreto de 4-bromo-2-etilbenzeno sulfonilo e trans-4- aminociclohexanol, o composto do título foi obtido como um pó branco. Síntese 47 3- Eti1-2',4'-difluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)bifenil- 4- sulfonamida (ABD730)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD730a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,08 (2H, m) , 1,23 (2H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68 (4H, m) , 2,97 (1 H, m) , 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,26 (1H, m) ,
4,48 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz) e 7,92 (1H, d, J =8,1 Hz). MS, m/z: Calcd, 395,14; Encontrado, 394,3 (M-l). Síntese 48 3-Cloro-4' -ciano-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD732)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD704a e ácido 4-cianofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 13C RMN (DMS0-d6) : δ 31,0, 33,7, 51,9, 67.7, 111,6, 118,6, 126,3, 128,2, 130,2, 131,2, 131,5, 133, 0, 138,8, 141,5 e 143,2. 3H RMN (DMSO-de) : δ 1,03 (2H, m) , 1,31 (2H, m) , 1,67 (4H, m) , 2,97 (1 H, s 1), 3,30 (1 H, s 1), 4,51 (1 H, d, J = 4,0 Hz) e 7,87 - 8,10 (8H, m) . Síntese 49 2' , 4' -Dif luoro-JV- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2-metilbifenil-4-sulfonamida (ABD735)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD702a e ácido 2,4-difluorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 3H RMN (DMSO-de) : δ 1,11 (4H, m) , 1,68 (4H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,93 (1H, s 1), 3,32 (1H, s 1), 4,50 (1H, s), 7,19 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,69 (2H, m) e 7,77 (1H, s). 13C RMN (DMSO-de): δ 19, 6, 31,1,33, 6, 51,7, 67, 6, 104,2 (m) , 111,9 (m) , 123,4, 123.7, 127,5 (dd, J= 14,7, 8,7 Hz), 130,9, 132,7, 137,5, 138,0, 142,0. 158,8 (dd, J= 246,1, 11,7 Hz) e 162,0 (dd, J = 250,0, 13,7 Hz) . MS, m/z: Calcd, 381,12; Encontrado, 380,7 (M). Síntese 50 N-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifeni1-4-sulfonamida (ABD742)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD702a e ácido 4-trifluorometoxifenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 3Η RMN (250 MHz, DMSO-d6) : δ 1,06 - 1,22 (4H, m), 1,70 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,94 (1 H, s 1), 3,31 (1H, s 1), 4,51 (1 H, d, J = 4,3 Hz), 7,43 (3H, m) , 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (2H, m) e 7,76 (1H, s). 13C RMN (250 MHz, DMSO-de) : δ 20,2, 31,1, 33, 6, 51,7, 67, 6, 120, 9, 123, 9, 128,0, 130,4, 130, 9, 136,2, 139, 1, 141,4, 143,4 e 147,9. Síntese 51 2' , 4' -Dicloro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil) -3-(trifluorometoxi)bifenil-4-sulfonamida (ABD756)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD684a e ácido 2,4-diclorofenilborónico, o composto do título foi obtido como um pó branco. 3H RMN (250 MHz, DMSO-de) : δ 1,10 (2H, m) , 1,27 (2H, m) , 1,69 (4H, m) , 3,08 (1H, s 1), 3,32 (1H, s 1), 4,52 (1H, d. J = 4,3 Hz), 7,58 (3H, m) , 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, d 1) e 8,02 (1H, d, J= 7,9 Hz). Síntese 52
Carboxilato de etil-cis-2-(2',4'-difluorobifenil-4- ilsulfonamido) ciclopentano (ABD769a)
Cloridrato de cis-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo (390 mg, 2,0 mmol) e cloreto de 2',4'- difluorobifenilsulfonilo (480 mg, 1,67 mmol) foram agitados em DCM (5 ml) e piridina (400 μΐ) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, após o qual TLC indicou que ambos materiais de partida estavam ainda presentes. DMAP (10 mg) e piridina adicional (1 ml) foram adicionados e a agitação foi continuada durante umas 24 horas adicionais, quando TLC indicasse que não permanecia nenhum material de partida e um novo composto tivesse sido formado. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e água (5 ml) e HC1 conc. (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e o DCM foi lavado com água (2x5 ml), seco (membrana hidrofóbica) e evaporado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em SiCh (cartucho Isolute II de 70 g, SP4), eluindo com 0 - 40 % de acetona/hexano para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (410 mg, 60 %) . Síntese 53 2' , 4' -Difluoro-JV- (cis-2- (hidroximetil) ciclopentil) bifenil- 4-sulfonamida (aRn7fiQl
Uma solução de ABD769a (100 mg, 0,24 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e LÍAIH4 (1 M em THF, 1,22 ml, 1,22 mmol) foi adicionado por meio de seringa. O banho de gelo foi removido após 15 minutos e a solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi então arrefecida de volta até 0 °C e THF seco (10 ml) foi adicionado, seguido de Na2SC>4lOH20 (~ 1 g) . A suspensão foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e então filtrada. A evaporação dos solventes propiciou um sólido vítreo incolor, que foi triturado com éter e hexano a baixa temperatura para dar o composto do titulo como um pó branco (64 mg, 73 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,20 - 1,65 (6H, m) , 1,89 (1H, s 1), 3,15 - 3,25 (1 H, m) , 3,43 - 3,58 (2H, m), 7,21 (1H, t, J= 8 Hz), 7,40 (1H, t, J= 10
Hz), 7,64 (1H, q, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J= 8 Hz) e 7,86 (2H, d, J = 8 Hz) . Síntese 54 N-(cis-4-Aminoxiclohexil)-2', 4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD812)
N-(cis-4-(2,4-Dimetoxibenzilamino)ciclohexil)-2', 4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (veja-se ABD787a) (52 mg, 0,10 mmol) foi agitada em acetonitrilo (3 ml) e água (1 ml) e nitrato de amónio cérico (144 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite e então diluída com EtOAc (15 ml) e lavada com água (2x5 ml) . As lavagens foram extraídas com EtOAc (5 ml) e os orgânicos combinados foram secos em MgS04. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi carregado numa coluna SCX de 1 g e eluído com MeOH e então 20 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM. O material resultante foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia (cartucho Isolute II de 2 g) , eluindo com 0-10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM para propiciar o composto do título como um pó branco pérola (9 mg, 25 %) . !H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 0, 86 - 0, 98 (2H, m) , 1,09 - 1,26 (2H, m) , 1,55 - 1, 68 (4H, m) , 2,40 (1H, s 1), 2,87 (1H, s 1), 4,12 (1H, s 1), 7,22 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,40 (1H, td, J = 10 Hz, 2,5 Hz), 7,65 (1H, q, J = 7 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz) e 7,85 (2H, d, J = 9 Hz). LCMS: (MH)+ = 367. Síntese 55 3- (2',4'-Difluorobifenil-4ilsulfonamido)ciclopentano carboxilato de (IS,3S)-metilo (ABD813a)
Usando um método análogo ao Método A, com cloridrato de (IS,3S)-3-aminociclopentanocarboxilato de metilo e cloreto de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo, o composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido (61 %). Síntese 56 2',4'-Difluoro-N-( (IS,3S)-3- (hidroximetil)ciclopentil)bifenil-4-sulfonamida (ABD813)
Uma solução de ABD813a (105 mg, 0,27 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e LÍAIH4 (1 M em THF, 1,33 ml, 1,33 mmol) foi adicionado por meio de seringa. Após 5 minutos o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Após arrefecer de volta até 0 °C, a reação foi extinta por meio da adição de Na2SC>4lOH20 (~ 500 mg) cuidadosamente. Uma vez que o borbulhamento tenha parado a mistura foi diluída com EtOAc (10 ml) e agitada durante 1 hora a temperatura ambiente antes de ser filtrada, enxaguando os sólidos bem com EtOAc. A evaporação do solvente propiciou o produto bruto como um sólido vítreo incolor que foi purificado por meio de cromatografia repetida em S1O2 (acetona/hexano) e finalmente trituração com Et20, para dar o composto do título como um pó branco (6 mg, 6 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,20 - 1,52 (3H, m) , 1, 60 - 1,73 (2H, m) , 1,76 - 1,90 (2H, m) , 2,24 (1H, quinteto, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s 1), 3,71 (1 H, q, J= 6 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7 Hz), 6,94 - 7,00 (2H, m) , 7,43 (1H, q, J = 7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8
Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). LCMS: (MH)+ = 368. Síntese 57 2',4'-Difluoro-W-((1 S,3S)-3- (2-hidroxipropan- 2il)ciclopentil) bifenil-4-sulfonamida (ABD815)
Uma solução de ABD813a (105 mg, 0,27 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e MeMgBr (3 M em Et20, 440 ml, 1,33 mmol) foi adicionado por meio de seringa e a solução foi agitada durante 2 horas. 0 TLC indicou algum material de partida permaneceu, e assim que mais MeMgBr (3 M em Et20, 440 ml, 1,33 mmol) foi adicionado e a agitação continuada a temperatura ambiente durante umas 2 horas adicionais. A mistura foi diluída com Et2<0 (30 ml) e extinta com NH4CI (sat. aq., 10 ml) . As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais Et2<0 (10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) e secos em MgSCh. Após evaporação do solvente o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em S1O2 (20 % de acetona/hexano) para dar o composto do título como uma goma incolor (77 mg, 72 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,12 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,45 1,75 (6H, m) , 1, 84 - 1, 97 (1H, m) , 2,07 (1H, t, J = 8 Hz), 3,68 (1 H, q, J = 5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7 Hz), 6, 94 - 7, 00 (2H, m) , 7,42 (1 H, td, J = 8 Hz, 6 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). LCMS: (MH)+ = 396. Síntese 58 2' , 4' -Difluoro-JV- (4 - (metilamino) ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD816)
Uma solução de ABD786 (250 mg, 0,68 mmol) em THF seco (5 ml) foi agitado sob árgon e metilamina (2 M em THF, 1,35 ml) foi adicionado por meio de seringa. A solução foi agitada durante 1 hora e então STAB (360 mg, 1,7 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O TLC indicou que o material de partida ainda estava presente, e assim que mais metilamina (2 M em THF, 1,35 ml) e STAB (360 mg, 1,7 mmol) e uma gota de ácido acético foram adicionados e a agitação foi continuada durante uns 3 dias adicionais. A reação foi extinta pela adição de NaOH a 2 M (aq., 4 ml) e Et20 (20 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2<0 (5 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água (2x5 ml) e secos em MgSCh. Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por meio de captura-e-libertação num cartucho SCX de 5 g, eluindo com MeOH e então 25 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM, para propiciar a amina bruta. Esta foi purificada adicionalmente por meio de cromatografia em coluna (cartucho Isolute II de 10 g) , eluindo com 5 % - 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM e finalmente por meio de trituração com éter e petrol para dar o composto do título como um pó branco (mistura —1:1 de estereoisómeros) (93 mg, 36 %). ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d5) : δ 0, 80 - 1, 80 (8H, m) , 2,08 (0,5H, s 1), 2,16 (3H, s) , 2,30 (0,5H, s 1), 2,90 (0,5 H, s 1), 3,03 (0,5 H, s 1), 4,84 (0,5H, dl, J= 6 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 9 Hz), 7,64 (1H, q, J = 7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz) e 7,86 (2H, d, J = 9 Hz). LCMS: (MH)+ = 381. Síntese 59 N-(4-(Etilamino)ciclohexil)-2',4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD817)
Uma solução de ABD786 (250 mg, 0,68 mmol) em THF seco (5 ml) foi agitada sob árgon e etilamina (2 M em THF, 1,35 ml) foi adicionada por meio de seringa. A solução foi agitada durante 1 hora e então STAB (360 mg, 1,7 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O TLC indicou que o material de partida ainda estava presente, e assim que mais etilamina (2 M em THF, 1,35 ml) e STAB (360 mg, 1,7 mmol) e uma gota de ácido acético foram adicionados e a agitação foi continuada durante uns 3 dias adicionais. A reação foi extinta pela adição de NaOH a 2 M (aq., 4 ml) e Et20 (20 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2<0 (5 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água (2x5 ml) e secos em MgSCg. Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por meio de captura-e-libertação num cartucho SCX de 5 g, eluindo com MeOH e então 25 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM, para propiciar a amina bruta. Esta foi purificada adicionalmente por meio de cromatografia em coluna (cartucho Isolute II de 10 g) , eluindo com 5 % - 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM e finalmente por meio de trituração com éter e petrol para dar o composto do título como um pó branco (mistura ~ 1:1 de estereoisómeros) (95 mg, 35 %). ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d5) : δ 0, 88 - 0, 97 (3H, m) , 1,08 - 1,63 (8H, m), 1,75 (1H, d, J= 11 Hz), 2,19 (1H, s 1), 2,42 (2H, q, J = 7 Hz), 2,90 (0,5 H, s 1), 3,04 (0,5 H, s 1), 7,21 (1 H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,40 (1H, td, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,64 (1H, q, J = 7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9 Hz) e 7,87 (1H, d, J= 9 Hz). LCMS: (MH)+ = 395. Síntese 60 2' , 4' -Dif luoro-JV- (4 - (isopropilamino) ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD818)
ABD786 (450 mg, 1,23 mmol) foi agitado em DCM (5 ml) e 'PrNH2 (160 ml, 110 mg, 1,85 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Diluiu-se em seguida com mais DCM (5 ml) e STAB (1,30 g, 6,15 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 2 horas. NaOH a 2 M (aq., 7 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante uns 30 minutos adicionais antes que as camadas fossem separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional (10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml) e secos em MgS04. Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi dividido em duas porções e cada um foi purificado por meio de cromatografia de captura e libertação num cartucho SCX de 2 g, eluindo com MeOH e então 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM, propiciando o material desejado como um sólido vítreo castanho-vermelho. Este foi triturado com Et20 a 0 °C para dar o composto do título como um sólido polvorento branco pérola (200 mg, 40 %, altamente enriquecido (7:1) num isómero). Os solventes de trituração foram evaporados e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em S1O2 (cartucho Isolute II de 10 g) , eluindo com 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM para propiciar um sólido amarelo pálido vítreo, trituração de que com éter e hexano propiciou uma segunda colheita do composto do título como um sólido polvorento branco pérola (78 mg, 15 %, 4:6 mistura de isómeros) . RMN (segunda colheita) (300 MHz, DMSO- de): δ 0,86 (3H, d, J = 7,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,15 (1H, q, J = 15 Hz), 1,28 - 1,41 (4H, m), 1,47 - 1,55 (1H, m) , 1,66 (1H, d, J = 13 Hz), 1,70 (1H, d, J = 15 Hz), 2,25 - 2,33 (0,6H, m), 2,51-2,55 (0,4H, m) , 2,74 (1 H, octeto, J = 7,5 Hz), 2,89 (0,4H, s 1), 3,05 (0,6H, s 1), 7,21 (1H, td, J= 11 Hz, 3 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 14 Hz, 11 Hz, 3 Hz), 7,63 (1 H, t, J= 10
Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1,2H, d, J = 10 Hz) e 7,87 (0,8H, d, J = 10 Hz). LCMS: (MH)+ = 409. Síntese 61 N-(4-(Dietilamino)ciclohexil)-2’,4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD819)
Preparado de um modo análogo a ABD817, usando dietilamina, para dar o composto do título como um pó branco pérola (mistura ~ 1:1 de estereoisómeros) (168 mg, 58 %) . !H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 0, 84 - 0, 89 (6H, m) , 1,05 - 1,75 (8H, m) , 2,35 (4H, q, J = 7 Hz), 2,90 (0,5 H, s 1), 3,20 (0,5 H, s 1), 7,21 (1H, td, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,41 (1 H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7, 60 - 7, 65 (1H, m) , 7,71 (2H, d, J = 9 Hz) e 7,84 - 7,89 (2H, m). LCMS: (MH)+ = 423 . Síntese 62 2' , 4' -Dif luoro-JV- (4 - (pirrolidin-l-il) ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD820)
Preparado de um modo análogo a ABD817, usando pirrolidina, para dar o composto do título como um pó branco pérola (mistura ~ 2:3 de estereoisómeros) (26 mg, 9 %) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 1, 00 - 1,47 (6H, m) , 1,60 - 1,65 (4H, m) , 1,79 - 2,01 (3H, m), 2,48 (4H, s 1), 2,93 (0,5 H, s 1), 3,07 (0,5 H, s 1), 7,21 (1H, td, J= 8 Hz, 2 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7,61 - 7,66 (1H, m) , 7,70 (2H, d, J = 9 Hz) e 7, 84 - 7, 89 (2H, m) . LCMS: (MH)+ = 421. Síntese 63 2' , 4' -Dif luoro-JV- (4-morfolinociclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD821)
Preparado de um modo análogo a ABD817, usando morfolina, para dar o composto do título como um pó branco pérola (mistura ~ 3:2 de estereoisómeros) (63 mg, 21 %). 2Η RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 1,11 (2H, q, J = 8 Hz), 1,25 - 1,42 (2H, m) , 1,51 - 1,60 (2H, m) , 1,67 (2H, d, J = 9 Hz), 2,02 (1H, s 1), 2,34 - 2,38 (4H, m) , 2,90 (0,5 H, s 1), 3,15 (0,5 H, s 1), 3, 45 - 3,52 (4H, m) , 7,21 (1H, td, J= 8
Hz, 2 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 12 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7,64 (1H, q, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 8 Hz) e 7,87 (1H, d, J = 8 Hz). LCMS: (MH) + = 437; (M-H)~ = 435 . Síntese 64 N- (4-(Etil(metil)amino)ciclohexil)-2', 4'-difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD822)
Preparado de um modo análogo a ABD817, usando N-etilmetilamina, para dar o composto do título como um pó branco pérola (mistura ~ 7:3 de estereoisómeros) (73 mg, 26 %) . ifí RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 0,88 - 0,91 (3H, m) , 1,13 - 1,17 (2H, m) , 1,29 - 1,36 (2H, m) , 1,52 - 1, 66 (4H, m) , 2,06 (2H, s [Me de isómero maior]), 2,13 (1 H, s [Me de isómero menor]), 2,26 (1H, s 1), 2,37 (2H, q, J = 9 Hz), 2,89 (1H, s 1), 3,18 (1 H, s 1), 7,21 (1 H, t, J= 10 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 12 Hz), 7,63 (1H, q, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J= 9 Hz) e 7,82 - 7,89 (2H, m). LCMS: (MH)+ = 409. Síntese 65 Ácido cis-4-(2',4'-difluorobifenil-4- ilsulfonamido)ciclohexanocarboxílico (ABD824b)
Uma mistura de (AB0781a) (1,06 g, 2,6 mmol) , MeOH (5 ml) , THF (5 ml) e água (5 ml) foi agitada a temperatura ambiente e LÍOHH2O (550 mg, 13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite antes que os MeOH e THF tivessem sido removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído até 40 ml com água e acidificado com HC1 a 2 M (aq.) . A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1 hora e o sólido branco pérola foi então colhido por meio de sucção e seco ao ar para dar o composto do título (920 mg, 89 %). Síntese 66 cis-4-(2',4'-Difluorobifenil-ilsulfonamido)-N-metilciclohexano carboxamida (ABD824a)
Uma suspensão de ABD824b (920 mg, 2,33 mmol) em DCM seco (15 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e (C0C1)2 (245 μΐ, 325 mg, 2,56 mmol) foi adicionado, seguido de DMF (30 ml, catalítico) . O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas, dando uma solução amarela pálida. Uma solução de metilamina (2 M em THF, 5,8 ml, 11,6 mmol) em DCM seco (15 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e a solução do cloreto de ácido foi adicionada por meio de cânula, resultando na formação de um precipitado. A mistura foi agitada durante 1 hora, deixando-a aquecer até a temperatura ambiente, e então diluída com mais DCM (30 ml) e lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml) . Os solventes orgânicos foram secos em MgS04 e evaporados para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (890 mg, 94 %) , que não requereu purificação adicional. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCla) : δ 1,48 - 1,78 (8H, m) , 2,05 - 2,15 (1H, m) , 2,78 (3H, d, J = 5Hz), 3,48 - 3,57 (1 H, m) , 4,97 (1 H, s 1), 5,49 (1H, s 1), 6, 87 - 7,05 (2H, m) , 7,40 (1 H, q, J = 5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz) e 7,94 (2H, d, J = 9 Hz). LCMS: (MH)+ = 409; (M-H)“ = 407. Síntese 67 2',4'-Difluoro-N-(cis-4- ((metilamino)metil)ciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD824)
Uma solução de ABD824a (240 mg, 0,59 mmol) em THF seco (10 ml) foi arrefecida até 0 °C sob árgon e BH3 (1 M em THF, 1,8 ml, 1,8 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A solução foi agitada durante a noite, deixando-a aquecer até a temperatura ambiente, após o qual TLC indicou que ainda estava presente material de partida, bem como um composto mais polar. Além disso, BH3 (1 M em THF, 1,0 ml, 1,0 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Após arrefecer até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com NH4CI (sat. aq., 5 ml) e água foi adicionada para dissolver os sólidos. A mistura foi extraída com Et2<0 (3 x 15 ml) e os orgânicos foram secos em MgSCb e evaporados para propiciar o produto bruto como um vidro incolor. Este foi purificado por meio de cromatografia de captura-e-libertação SCX, eluindo com MeOH e então 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM, e finalmente por meio de trituração com Et20 para dar o composto do título como um pó branco (81 mg, 35 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,20 - 1,53 (8H, m) , 2,22 (3H, s), 2,31 (2H, d, J = 7 Hz), 3,17 (2H, s 1), 7,21 (1 H, td, J= 11 Hz, 3 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J = 14 Hz, 11 Hz, 3 Hz), 7,64 (1H, td, J = 11
Hz, 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz) e 7,87 (2H, d, J = 10
Hz). LCMS: (MH)+ = 395. Síntese 68 cis-4-(2',4'-Difluorobifenil-4-ilsulfonamido)-N, JV-dimetil ciclohexanocarboxamida (ABD826a)
Uma suspensão de ABD824b (850 mg, 2,15 mmol) em DCM seco (15 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e (C0C1)2 (225 ml, 300 mg, 2,4 mmol) foi adicionado, seguido de DMF (30 ml, catalítico) . O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, dando uma solução amarela pálida. Metade da solução do cloreto de ácido foi arrefecida até 0 °C sob árgon e dimetilamina (2 M em THF, 2,5 ml, 5 mmol) foi adicionada por meio de seringa. A mistura foi agitada durante a noite, deixando-a aquecer até a temperatura ambiente. Diluiu-se em seguida com mais DCM (20 ml) e lavou-se com água (3x5 ml) e salmoura (5 ml) . Os solventes orgânicos foram secos em MgS04 e evaporados para propiciar o produto bruto como um sólido branco pérola. Este foi purificado por meio de cromatografia em S1O2 (cartucho Isolute II de 20 g), eluindo com 50 % de acetona/hexano, para dar o composto do titulo como um sólido branco (395 mg, 87 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,45 - 1, 62 (4H, m) , 1,65 - 1,82 (4H, m) , 2,48 - 2,59 (1H, m) , 2,99 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,55 - 3,63 (1 H, m) , 5,17 (1H, d, J= 8 Hz), 6, 87 - 7, 03 (2H, m) , 7,42 (1 H, q, J= 5 Hz), 7,61 (2H, d, J= 9 Hz) e 7,95 (2H, d, J = 9 Hz). LCMS: (MH)+ = 423; (M-H)“ = 421. Síntese 69 N-(cis-4-((Dimetilamino)metil)ciclohexil)-2',4' -difluorobifenil-4-sulfonamida (ABD82 6)
Uma solução de ABD826a (200 mg, 0,47 mmol) em THF seco (5 ml) foi arrefecida sob árgon até 0 °C e LÍAIH4 (1 M em THF, 2,36 ml, 2,36 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa ao longo de ~ 2 minutos. Uma vez que a evolução de gás tenha cessado, a mistura foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução foi então arrefecida de volta até 0 °C e extinta com Na2SC>4lOH20 (s, ~ 500 mg) e deixada a agitar durante a noite. A mistura foi filtrada, enxaguando o sólido bem com THF adicional. Após evaporação dos solventes o produto bruto foi purificado por meio de trituração com Et20/hexano, para dar o composto do título como um pó branco (95 mg, 49 %) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,18 - 1,47 (8H, m) , 1,97 (2H, d, J = 9 Hz), 2,03 (6H, s), 3,18 (2H, s 1), 4,34 (1H, s 1), 7,21 (1H, t, J = 9 Hz), 7,39 (1H, t, J = 11 Hz), 7,58 - 7, 67 (2H, m) , 7,70 (2H, d, J = 10 Hz) e 7,87 (2H, d, J = 10 Hz). LCMS: (MH)+ = 409. Síntese 70 Ácido 4- (N-(trans-4-
Hidroxiciclohexil)sulfamoil)fenilborónico (ABD836a)
ABD598 (500 mg, 1,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (420 mg, 1,65 mmol), KOAc (2 94 mg, 3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0,08 mmol) foram combinados em DMSO (10 ml) e colocados num banho ultrassónico sob uma corrente de árgon durante 5 minutos. O balão foi então colocado num banho de óleo a 90 °C e agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi então arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e salmoura (10 ml), secos (Na2S04) e filtrados. A evaporação deu um sólido castanho (555 mg) , contendo ambos o ácido borónico e o éster, que foi usado sem purificação adicional. Síntese 71 4-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-N- (trans-4-hidroxiciclohexil) benzeno sulfonamida (ABD836)
ABD836a (278 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em DME (4 ml) e 2-bromo-3,5-dicloropiridina (171 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 5 mol%) e Na2CC>3 (solução a 2 M, 1,15 ml, 2,30 mmol) foram adicionados. A mistura foi colocada num banho ultrassónico sob uma corrente de árgon durante 5 minutos. Foi então colocado num banho de óleo pré-aquecido (90 °C) durante 1,75 horas. Após este tempo, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em água (80 ml) e extraída com EtOAc (3 x 60 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml) , secos (Na2SC>4) , filtrados e evaporados em sílica. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em SiCt, eluindo com 2:1
EtOAc/hexano. A evaporação das frações desejadas e re-cristalização (DCM-hexano) deu o composto do título como agulhas incolores (21 mg, 7 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,20 - 1,34 (4H, m) , 1,38 (1 H, d, J= 4 Hz), 1,91 (4H, d, J= 8 Hz), 3,18 (1 H, s 1), 3,56 (1H, s 1), 4,46 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 7,97 (3H, s sobreposto com d, J = 8 Hz) e 8,58 (1 H, d, J = 2 Hz) . LCMS : (MH) + = 401 : Síntese 72 4- (5-Cloropirimidin-2-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)benzenosulfonamida (ABD837)
Uma solução ABD836a (278 mg, 0,92 mmol) em DME (4 ml) foi agitada e 2,5-dicloropirimidina (112 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 5 mol%) e Na2CC>3 (solução a 2 M, 1,15 ml, 2,30 mmol) foram adicionados. A mistura foi colocada num banho ultrassónico sob uma corrente de árgon durante 5 minutos. Colocou-se em seguida num banho de óleo pré-aquecido (90 °C) durante 1 hora. Após este tempo, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em água (80 ml) e extraída com EtOAc (3 x 60 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secos (Na2S04), filtrados e absorvidos em sílica. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash, eluindo com 1:1 em v/v de acetona- hexano. A evaporação das frações desejadas e lavagem do sólido com dietil éter deu o composto do titulo (55 mg, 20 %) como um sólido branco pérola. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,08 (4H, septeto, J = 11 Hz), 1,55 (2H, d, J = 11 Hz), 1,66 (2H, d, J = 11 Hz), 2,90 (1H, t, J = 9 Hz), 3,20 - 3,28 (1 H, m 1), 4,45 (1H, s 1), 7,74 (1H, s 1), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (2H, d, J = 8 Hz) e 9,04 (2H, s) . LCMS: (MH)+ = 368. Síntese 73 N-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-4-(pirimidin-5-il)benzenosulfonamida (ABD861)
Uma solução de ABD836a (225 mg, 0,78 mmol) em DME (4 ml) foi agitada a temperatura ambiente e 5-bromopirimidina (99 mg, 0,63 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,03 mmol) e Na2CC>3 (2 M aq., 0,95 ml) foram adicionados. A mistura foi colocada num banho ultrassónico sob uma corrente de árgon durante 5 minutos e então num banho de óleo que tinha sido pré-aquecido até 90 °C. A mistura de reação foi aquecida durante 1 hora e então arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . Os extratos foram lavados com água (5 ml) e salmoura (5 ml) e secos em MgS04. Após evaporação dos solventes o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em SiCh (50 % de acetona/hexano) para propiciar uma mistura do material desejado e uma espécie dimérica foi produzida durante a formação de ácido borónico. O material parcialmente purificado foi triturado com Et20 (2x2 ml) e então purificado por uma segunda coluna de S1O2, este tempo eluindo com 5 % - 10 % de NH3 a 2 M/MeOH em DCM, para dar o composto do título como um sólido branco pérola (65 mg, 31 %). 2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,10 (4H, septeto, J = 7 Hz), 1,55 -1,73 (4H, m) , 2,85 - 2, 95 (1H, m) , 3,20 - 3,30 (1H, m) , 4,47 (1H, d, J = 3 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,19 (2H, s) e 9,21 (1 H, s) . LCMS: (MH)+ = 334 . Síntese 74 N- (4- (2',4'-Difluorobifenil-4-ilsulfonamido)ciclohexil)-2,2,2—triflnnrnacptamida (ARD 8 6 4 a 1
Uma solução de ABD787 (410 mg, 1,12 mmol) em THF seco (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente e trietilamina (350 μΐ, 250 mg, 2,5 mmol) e TFAA (200 ml, 300 mg, 1,44 mmol) foram adicionados, fazendo com que a solução se tornasse de cor vermelha escura e se aquecesse. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e então deitada em água (10 ml) e EtOAc (20 ml) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (10 ml) e NaHCCb sat. (aq., 10 ml) e seca em MgSCh. Após evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em SiCU (1:1 acetona/hexano) para dar o composto do título como um sólido laranja ceroso (370 mg, 71 %). Síntese 75 2 ' , 4 ' -Dif luoro-JV- ( cis-4 - (2,2,2- trifluoroetilamino)ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD864)
Uma solução de N-(4-(2',4'-difluorobifenil-4-ilsulfonamido)ciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida (350 mg, 0,76 mmol) em THF (20 ml) foi agitada sob árgon a temperatura ambiente e BH3/THF (1 M, 3,8 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada durante 4 horas, após o qual a análise de LCMS indicou que a reação se procedeu, mas material de partida significativo estava presente. Além disso, BH3/THF (1 M, 2,5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi então arrefecida e NH4CI (sat. aq., 10 ml) foi adicionado cuidadosamente, seguido de água para dissolver todos os sólidos. A mistura foi então extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e os extratos combinados foram secos em MgSCh. Após evaporação dos solventes, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em S1O2 (30 % de acetona/hexano) propiciando um óleo amarelo pálido viscoso (270 mg, 79 %), que LCMS indicou como sendo somente 78 % puro e uma mistura de diastereómeros. A mistura de diastereómeros foi dissolvida em MeOH de grau de HPLC (5 ml) e purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com 50 % - 80 % acetonitrilo/água contendo 0,1 % de NH4OH (aq.), para dar a separação de linha basal dos dois picos. As frações correspondentes ao primeiro pico foram combinadas e o acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM (30 ml, 2 x 15 ml) e os extratos combinados foram secos em MgSCh. A evaporação dos solventes deu o isómero cis do titulo como um sólido amarelo pálido (66 mg, 24 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1, 07 - 1,30 (5H, m) , 1, 86 - 1, 95 (4H, m) , 2,46 - 2,54 (1H, m) , 3,17 (2H, q, J = 9,5 Hz), 3,22 - 3,11 (1 H, m) , 4,49 (1 H, d, J = 7,5
Hz), 6,91 - 7,03 (2H, m) , 7,43 (1 H, td, J= 8,5 Hz, 6 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz) e 7,93 (2H, d, J = 8,5
Hz). LCMS: (MH)+ = 449. Síntese 76 2',4'-Difluoro-N-(trans-4-(2,2,2- trifluoroetilamino)ciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (ABD865)
Continuando a partir da separação como descrito para ABD864: as frações correspondentes ao segundo pico foram combinadas e o acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com DCM (30 ml, 2 x 15 ml) e os extratos combinados foram secos em MgSCh. A evaporação dos solventes deu o isómero trans do título como um sólido amarelo pálido (48 mg, 24 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,39 - 1,71 (8H, m) , 2,68 (1H, s 1), 3,13 (2H, q, J = 9,5
Hz), 3,38 (1 H, s 1), 4,92 (1H, d, J = 7 Hz), 6,90 - 7,04 (2H, m) , 7,43 (1H, td, J = 8,5 Hz, 6,5 Hz), 7,63 (2H, dd, J= 8,5 Hz, 2 Hz) e 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz). LCMS: (MH)+ = 449 . Síntese 77 terc-Butil-4-hidroxiciclohexilcarbamato
Cloridrato de trans-4-aminociclohexanol (13,5 g) foi suspenso em DCM seco (100 ml) e arrefecido até 5-10 °C. A este, anidrido de BOC (24,6 ml, 23,32 g, 106,8 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada sob azoto durante 15 minutos.
Trietilamina (37,2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite, deixando que a temperatura subisse até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 50 ml), a camada orgânica foi seca em Na2SC>4. A evaporação dos solventes deu o composto do titulo como um sólido incolor (17,1 g, quantitativo). Síntese 78 4-Oxociclohexilcarbamato de terc-butilo
terc-Butil-4-hidroxiciclohexilcarbamato (17 g) e
Celite (17 g) foram suspensos em DCM seco (100 ml) . PCC (25,5 g) foi adicionado porção a porção dentro de 10-15 minutos. A reação foi agitada sob azoto durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em EtOAc / n-hexano (1000 ml) e filtrado através de celite. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4. A evaporação dos solventes deu o composto do titulo como um sólido incolor (16,1 g, quantitativo). Síntese 79 cis-4-Hidroxi-4-metilcyctohexilcarbamato de terc-butilo e trans-4-hidroxi-4-metilciclohexilcarbamato de terc-butilo
Uma solução de metilcloreto de magnésio (3 M em THF, 71,4 ml) foi adicionada a uma solução de terc-butilo 4-oxociclohexilcarbamato (16 g, 75,01 mmol) em THF a -75 °C. A mistura foi agitada durante a noite, deixando que a temperatura subisse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução de cloreto de amónio
saturado e o solvente volátil removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em água (50 ml) e DCM (100 ml) e sólido ácido cítrico foram adicionados até que as camadas se separassem. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2S04) . A evaporação dos solventes deu uma massa pegajosa bruta que foi purificada por meio de cromatografia em coluna e o isómero trans isolado como um sólido incolor (660 mg) e o isómero cis como um sólido incolor (1,0 g). Síntese 80 trans-4-Amino-l-metil-ciclohexanol e cis-4-amino-l-metil-ciclohexanol
Às aminas protegidas por Boc da Síntese 79 foi adicionado HC1 etanólico (20 ml) a 0 °C. A solução foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o isómero trans como um óleo amarelo claro (400 mg) e o isómero cis (800 mg) como um óleo amarelo claro: Síntese 81 4-Bromo-N-(cis-4-hidroxi-4- metilciclohexil)benzenosulfonamida (ABD899a)
Uma suspensão de cis-4-amino-l-metil ciclohexanol (0,6 g) e cloreto de 4-bromobenzeno sulfonilo (1,78 g) em clorofórmio (20 ml) foi agitada sob azoto a 0 °C.
Trietilamina (3,2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 16 horas, deixando gue a temperatura subisse até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (2 x 20 ml) , HC1 a 1 M (20 ml) e salmoura (20 ml) e seca em Na2S04. A evaporação dos solventes deu um óleo amarelo claro, gue foi triturado com n-pentano e éter para dar o composto do título como um sólido branco (1,2 g, 75 %) . Síntese 82 2' , 4' -Dif luoro-JV- (cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil) bifenil-4-sulfonamida (A8D899)
Usando um método análogo ao Método B, com ABD899a e ácido 2',4'-difluorofenilborónico, o composto do titulo foi obtido como um óleo limpo. A trituração com n-pentano e éter deu um sólido branco. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,23 (1 H, s), 1,25 (3H, s), 1,44 -1,51 (4H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 3,35 (1 H, m) , 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,91 - 7,03 (2H, m) , 7,44 (1 H, m) , 7,63 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 2
Hz) e 7,94 (2H, dd, J = 8,7 Hz). MS, m/z: Calcd, 381,12;
Encontrado, 380,4 (M). Síntese 83 2' , 4' -Difluoro-ΛΖ- (trans-4-hidroxi-4- metilciclohexil)bifenil-4-sulfonamida (ABD900)
Uma suspensão de trans-4-amino-l-metil-ciclohexanol (0,3 g) e cloreto de 2',4'-difluorobifenilsulfonilo (0,8 g) em clorofórmio (20 ml) foram agitados sob azoto a 0 °C.
Trietilamina (1,60 ml) foi adicionada e a mistura foi
agitada durante 16 horas, deixando que a temperatura subisse até a temperatura ambiente. A solução foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (2 x 20 ml), HC1 a 1 M (20 ml) e salmoura (20 ml) e seca em Na2SC>4. A evaporação dos solventes deu um sólido castanho escuro que foi purificado por meio de cromatografia em coluna seguido de trituração com n-pentano e éter para dar o composto do título como um sólido pegajoso cor de couro (80 mg, 10 % yield). Ponto de fusão:105°-107 °C. MS, m/z: Calcd, 381,12; Encontrado, 380,5 (Μ) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,98 (1 H, s), 1,20 (3H, s), 1,40 (2H, m), 1,60 (5H, m), 3,18 (1 H, m) , 4,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 - 7,03 (2H, m) , 7,44
(1H, m) , 7,63 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz) e 7,94 (2H, dd, J = 8,7 Hz) . MS, m/z: Calcd, 381,12; Encontrado, 380,5 (M) . Métodos Biológicos O rastreio inicial de compostos candidatos foi realizado utilizando ensaios in vitro para determinar a potência, a estabilidade metabólica e a solubilidade em fluidos biologicamente relevantes. A potência foi avaliada utilizando um ensaio de viabilidade com base na sobrevivência da linha de células de macrófagos J774. Os macrófagos são intimamente relacionados com osteoclastos e têm sido utilizados previamente como um sistema modelo para a sobrevivência de osteoclastos (veja-se, por exemplo, Luckman et ai., 1998). Tal como os osteoclastos, os macrófagos J774 são dependentes da ativação continuada de NFkB para a sobrevivência, proporcionando assim um rastreio valioso de compostos com atividade anti-inflamatória, a estabilidade metabólica foi medida através da determinação da velocidade de desaparecimento do composto, na presença de preparações de microssomas de fígado humano, conforme quantificado por LC-MS/MS. A solubilidade foi medida por equilíbrio do composto em fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) e quantificada por HPLC.
Ensaio de Viabilidade de Macrófago Alamar Blue J774 A potência in vitro como agentes anti-inflamatórios foi determinada para um certo número de compostos de APSAC por incubação com os macrófagos J774 e subsequente determinação da viabilidade das células.
As células J774 foram plaqueadas a 104 células por poço em 100 pL de MEMa (Meio de Eagle Modificado a) em placas de 96 poços e cultivadas durante a noite. No dia seguinte, os compostos de teste foram adicionados às culturas, e as culturas foram continuadas durante mais 72 horas. No final do período de cultura, a sobrevivência celular foi determinada utilizando um ensaio Alamar Blue como descrito anteriormente (veja-se, por exemplo, Nociari et ai., 1998) .
Alamar Blue é um indicador sensível de oxidação-redução. O corante está em si no estado oxidado, que é azul e não fluorescente. O corante pode aceitar eletrões de espécies de redução, tais como NADPH e FADH, para formar uma espécie de corante reduzido, que é vermelho e fluorescente. Assim, a transformação da forma oxidada de forma reduzida pode ser medida por meios colorimétricos ou fluorométricos. Para medições de fluorescência, comprimentos de onda de 530-560 nm de excitação e 590 nm de emissão são tipicamente usados. Para medições colorimétricas, a absorvância a 570 nm (forma reduzida) e 600 nm (forma oxidada) é tipicamente medida. Um simples cálculo é realizado para determinar as quantidades relativas das duas espécies.
Uma elevada proporção das espécies redutoras, NADPH e FADH, para as correspondentes espécies oxidadas, NADP e FAD, é um indicador de que as células estão a proliferar e são viáveis. Uma proporção baixa indica que as células são quiescentes ou não viáveis.
Resumidamente, Alamar Blue (Biosource International) foi adicionado não diluído a cada poço (1:10 v/v, 10 pL). A placa foi incubada a 37 0 C durante 3-4 horas e a fluorescência foi medida a 590 nm, com uma largura de banda de 25 nm. Uma leitura de alta indicou células com a viabilidade normal, e uma leitura baixa indicou células que foram danificadas e já não estão a proliferar normalmente. Os controlos deram uma leitura de fluorescência elevada, indicando um elevado número de células saudáveis, vivas. Um composto de teste potente deu uma leitura de fluorescência baixa. Os resultados médios para cada composto de teste (n = 5) foram expressos como uma percentagem (%) do valor de controlo médio.
Adição de compostos. Todos os compostos estudados foram feitos como soluções de 100 mM em DMSO. Estas soluções de reserva foram, em seguida, diluídas 1000-10000 x em meio de cultura (MEMa) . Destes 100 μΜ ou 10 μΜ de soluções, quantidades convenientes (3-33 pL) foram adicionadas diretamente aos poços de modo a dar a concentração de composto final desejado.
Este ensaio oferece inúmeras vantagens em relação a outros ensaios, incluindo ensaios de MTT: permite um rendimento maior; é mais sensível; não é prejudicial para as células; é mais rápido; e conduz geralmente a um resultado idêntico aos ensaios de MTT.
Medições de Solubilidade Aquosa A solubilidade aquosa termodinâmica foi medida por equilíbrio de uma série de compostos de APSAC, no estado sólido, com o fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) e quantificada por HPLC. A medição da solubilidade em FaSSIF fornece um modelo valioso para a previsão da dissolução do fármaco após a administração oral.
FaSSIF foi preparado como descrito a seguir:
Preparação de FaSSIF branco: pastilhas de NaOH (174 mg), NaH2PC>4.2H20 (2,235 g) , e NaCl (3, 093 g) foram dissolvidas em 500 ml de água. O pH foi ajustado para 6,5 usando solução de NaOH a 1 M.
Preparação de FaSSIF: taurocolato de sódio (165 mg) foi dissolvido em 25 ml de FaSSIF de referência. 0,6 ml de uma solução contendo 100 mg/ml de lecitina em cloreto de metileno foram adicionados. O cloreto de metileno foi eliminado sob vácuo a cerca de 40 °C. O vácuo foi tirado durante 15 minutos a 250 mbar, seguido de 15 minutos a 100 mbar. Isto resultou numa solução clara, micelar, não tendo nenhum odor percetível de cloreto de metileno. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução foi então ajustada para 100 ml com FaSSIF de referência.
A solubilidade em água foi determinada por meio da suspensão do composto em FaSSIF separadamente suficiente para dar uma concentração final máxima de >10 mg/ml da forma livre parental do composto. A suspensão foi equilibrada a 25 °C durante 24 horas, e, em seguida, o pH foi medido. A suspensão foi então filtrada através de um filtro de fibra de vidro C numa placa de 96 poços. O filtrado foi então diluído por um fator de 100. A quantificação foi feita por meio de HPLC com referência a uma solução padrão do composto em aproximadamente 0,1 mg/ml em DMSO. Diferentes volumes das soluções de amostras padrão, diluídas e não diluídas foram injetados. A solubilidade foi calculada usando as áreas de pico determinadas por integração do pico encontrado no mesmo tempo de retenção que o pico principal na injeção padrão. As condições de deteção são mostradas no quadro a seguir. A análise foi realizada num sistema Agilent série HP1100 equipado com um detetor de arranjo de díodos e que utiliza o software ChemStation vB.02.01-SR1.
Ensaio de Estabilidade Microssomal de Fígado Humano A estabilidade metabólica de derivados de APSAC foi medida por determinação da taxa de desaparecimento de composto quando incubados na presença de microssomas de fígado humano. Os microssomas hepáticos são preparados a partir do retículo endoplasmático de hepatócitos e são a fonte primária das enzimas mais importantes (citocromo P450) envolvidas no metabolismo do fármaco. Estudo de estabilidade do fármaco na presença de microssomas hepáticos é aceite como um modelo válido permitindo a rápida predição de estabilidade in vivo do fármaco.
Sumário do Protocolo:
Os microssomas de fígado humano foram obtidos a partir de uma fonte comercial. Os compostos de teste (3 μΜ) foram incubados com microssomas hepáticos agrupados (macho e fêmea). As amostras foram incubadas durante um período de 45 minutos e removidas em 5 pontos de tempo e os compostos de teste foram analisados por LC-MS/MS.
Os microssomas (concentração final de proteína de 0,5 mg/ml) , 0,1 M de tampão de fosfato pH 7,4, e composto de teste (concentração final de 3 μΜ; diluído a partir de solução stock de 10 mM para dar uma concentração final de DMSO de 0,25 %) foram incubados a 37 °C antes da adição de NADPH (concentração final de 1 mM) para iniciar a reação. O volume de incubação final foi de 25 pL. Uma incubação de controlo foi incluída para cada composto testado, onde o tampão fosfato a 0,1 M pH 7,4 foi adicionado em vez de NADPH. Os compostos de controlo testosterona e 7- hidroxicumarina foram incluídos em cada experiência e todas as incubações foram realizadas para cada composto isoladamente.
Cada composto foi incubado durante 0, 5, 15, 30 e 45 minutos. O controlo (menos NADPH) foi incubado por apenas 45 minutos. As reações foram paradas pela adição de 50 pL de metanol contendo padrão interno nos pontos de tempo apropriados. As placas de incubação foram centrifugadas a 2500 rpm durante 20 minutos a 4 °C para precipitar a proteína.
Análise Quantitativa: A seguir à precipitação da proteína, os sobrenadantes das amostras foram combinados em cassetes de até 4 compostos e analisadas utilizando condições padrão de LC-MS/MS .
Análise de Dados: A partir de um gráfico do logaritmo natural da razão de área de pico (isto é, a relação da área de pico composto: área do pico do padrão interno) em função do tempo, a inclinação da linha foi determinada.
Posteriormente, a semivida e a depuração intrínseca foram calculadas usando as equações a seguir:
Constante de taxa de eliminado (k) = (- gradiente). Semivida (ta) (min) = 0,063/k.
Depuração Intrínseca (CLint) (yL/min/milhões de células) = (V x 0,693)/Ία. em que V = Volume de incubação (pL/mg de proteína microssomal).
Estudos Farmacocinéticos A absorção e a estabilidade metabólica foram estudadas usando ensaio de farmacocinética in vivo. Os níveis de fármaco foram avaliados usando LC de ultra-desempenho/TOF-MS .
Três ratos Sprague-Dawley machos, 200-300 g, foram doseados por via. O composto de teste foi administrado por via oral ou por via intravenosa (dose de 1 mg/kg de peso corporal) . O composto de teste foi formulado em 50:50 tetraetilenoglicol: PBS para ambos os percursos. Animais tiveram acesso livre à comida durante todo o estudo. No dia antes da dosagem, a artéria carótida foi canulada para colheita de amostras e para o estudo por via intravenosa a veia jugular foi canulada para permitir a administração.
As amostras de sangue foram tomadas a partir da artéria carótida nos seguintes pontos de tempo e colocadas em tubos heparinizados:
Dosagem oral - pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dose.
Dosagem IV - pré-dose, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após a dose.
Após o ponto de tempo final, os animais foram sacrificados com uma sobredose de anestésico.
As amostras de sangue foram centrifugadas para obter plasma, o qual foi transferido para um recipiente separado e congelado a -20 °C.
Preparação de amostra:
As amostras foram descongeladas à temperatura ambiente e preparadas por precipitação da proteína com acetonitrilo na proporção de 1:2 com o plasma, seguido por centrifugação durante 10 minutos a 16.100 xg (5415D Eppendorf, Eppendorf AG, Hamburg, Alemanha). Os sobrenadantes foram recolhidos para análise. As amostras-padrão foram preparadas de forma similar, após espetar as amostras de plasma de rato de referência para estudar as concentrações de composto a 1,2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 e 1000 ng/ml. Além disso, amostras adicionais foram preparadas a partir de amostras IV de 0-1 horas por diluição 1/20 com 50 % de acetonitrilo aquoso para evitar que se exceda o intervalo linear do método analítico. Métodos analíticos:
Um sistema cromatográfico de ultra-desempenho líquido Waters Acquity (Waters Corp., Milford, MA, EUA) com auto-amostrador, desgaseificador a vácuo e forno de coluna foi utilizado. A coluna analítica utilizada para todos os compostos foi um Waters BEH C18, (2,1 x 50 mm, 1,7 pm,
Waters Corp., Milford, MA, EUA) em conjunto com um filtro em linha de 0,2 pm antes da coluna. Os eluentes foram de 0,1 % de ácido acético (A, pH 3,2) e metanol (B). Eluição com um gradiente de 5 % a 60 % de B em dois minutos foi utilizada, seguido por um gradiente de minuto para 90 % de B e equilíbrio da coluna. A taxa de fluxo foi de 0,5 ml/min e a temperatura do forno da coluna foi de 35 °C. O fluxo foi direcionado para o MS via detetor de arranjo de foto-díodos (PDA) Water Acquity. Os dados de LC/TOF-MS foram registados com um espetrómetro de massa de tempo-de-voo (TOF) Micromass LCT Premier XE (Micromass Ltd., Manchester, Inglaterra) equipado com uma fonte de ionização por
eletropulverização LockSpray. Um modo de ionização positiva de eletropulverização foi utilizado para todos os compostos. 0 intervalo de massa m/z 100-900 foi adquirido. A opção W do refletor foi utilizada, e a opção DRE (melhoria de gama dinâmica) foi ativada. O sistema de espetrómetro de massa e HPLC foram operados sob software Micromass MassLynx 4.1. Leucina encefalina ( [M + H]+ m/z 556,2771) foi utilizada como um composto de massa de bloqueio para medições exatas de massa e foi entregue na sonda LockSpray com uma bomba de seringa. O software Masslynx 4.1 foi usado para controlar a instrumentação e apra processamento de dados. Cálculos:
Os parâmetros farmacocinéticos para os compostos de
teste foram calculados por WinNonlin Pro (Pharsight Corp., CA) usando métodos não compartimentais padrão. A semivida de fase de eliminação (ti/2) foi calculada por análise de regressão dos mínimos quadrados da parte linear da curva de terminal log concentração-tempo. A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) foi determinada por utilização da regra trapezoidal linear até à última concentração mensurável e, posteriormente, por extrapolação da fase de eliminação terminal até ao infinito. A biodisponibilidade oral experimental (F) foi calculada dividindo a AUC (0-24 horas) após a administração p.o. pela AUC (0-8 horas) após a administração i.v., isto é, F = AUC (p.o.)/AUC (i.v.), e relatadas como percentagens (%).
Estudo de Indução de Cascata A capacidade para ativar caspase 3 foi estudada usando um ensaio de substrato de enzima fluorogénico.
Resumidamente, os monócitos humanos primários foram isolados a partir de sangue completo usando gradientes de Ficoll. As células resultantes foram plaqueadas em placas de micropoços, durante 24 horas, após o que as células não aderentes foram removidas por lavagem. As células foram diferenciadas na presença de 100 ng/ml MCSF. As células foram pré-tratadas com composto de teste 10 μΜ durante 1 hora antes da estimulação com 10 ng/ml de TNFa. A ativação de caspase 3 como um indicador da apoptose foi detetada utilizando a mancha Nucview488, a qual foi adicionada uma hora antes da visualização. A mancha Nucview488 indica a ativação da caspase 3 (CPP32, apopaína, YAMA), uma peptidase de cisteina que desempenha um papel fundamental na indução de apoptose em células de mamíferos inteiros individuais. Essencialmente, Nucview488 consiste num corante fluorogénico de ADN e uma porção de substrato DEVD específica para a caspase 3. Em si, Nucview488 não é fluorescente. No entanto, ao entrar no citoplasma da célula, Nucview488 é clivada pela caspase 3 para formar um corante de ADN de elevada afinidade. O corante de ADN libertado migra para o núcleo da célula para corar o núcleo de verde brilhante. Esta coloração fluorescente produzida em resposta a atividade da caspase 3 é controlada por meio de microscopia de luz fluorescente.
Dados biológicos Estudo Biológico 1 A atividade biológica de uma série de compostos de APSAC foi determinada e comparada com a atividade biológica de uma série de compostos estruturalmente relacionados utilizando os ensaios descritos anteriormente.
Os valores de IC50 foram determinados para vários compostos de APSAC, bem como vários compostos de referência, utilizando o ensaio de viabilidade de macrófagos J774 Alamar Blue descrito acima. Os resultados encontram-se resumidos nos seguintes quadros.
Estes dados demonstram que é possível substituir o grupo fenileno de -QRef com uma estrutura carbocíclica saturada, sem uma perda de potência. Estes dados também demonstram que é possível fazer uma série de substituições no sistema biarilo e reter potência. Os dados também demonstram que essas substituições não são triviais nem previsíveis e podem levar tanto a um aumento ou uma diminuição na potência.
Estudo Biológico 2 A estabilidade metabólica de um número de compostos de APSAC foi determinada e comparada com a estabilidade metabólica de uma variedade de compostos estruturalmente relacionados utilizando os ensaios descritos anteriormente.
Os valores de semivida biológica (0½) foram determinados para vários compostos de APSAC, bem como vários compostos de referência, utilizando o ensaio de estabilidade de microssomas de fígado humano descrito acima. Os resultados encontram-se resumidos nos seguintes quadros ._
Estes dados demonstram que é possível substituir o grupo fenileno de -QRef com uma estrutura carbocíclica saturada, sem uma perda de estabilidade metabólica. Os dados também demonstram que esta substituição não é nem trivial nem previsível e pode levar tanto a um aumento ou uma diminuição da estabilidade metabólica.
Estudo Biológico 3 A solubilidade de uma série de compostos de APSAC foi determinada e comparada com a solubilidade de uma série de compostos estruturalmente relacionados utilizando os ensaios descritos anteriormente. A solubilidade no modelo biológico de fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) foi determinada para vários compostos de APSAC, bem como vários compostos de referência, utilizando o ensaio de solubilidade aquosa que se descreveu acima. Os resultados encontram-se resumidos nos seguintes quadros.
Estes dados demonstram que é possível obter um aumento substancial na solubilidade por meio da substituição do grupo fenileno de -QRef com uma estrutura carbocíclica saturada. Os dados também demonstram que esta substituição não é nem trivial nem previsível e pode levar tanto a um aumento ou uma diminuição da estabilidade metabólica. Além disso, os dados mostram que a solubilidade aquosa excecional transmitida pelos grupos 3- (CH2OH)-ciclopent-1-ilo (por exemplo, como encontrado em ABD773), 4-(CH2OH) -ciclohex-l-ilo (por exemplo, como encontrado em ABD781) e 4-(NMe2) -ciclohexan-l-ilo (por exemplo, como encontrado em ABD798 e ABD799).
Estudo Biológico 4 A absorção oral dos compostos de APSAC, ABD773 e ABD781, foi determinada num modelo de rato tal como descrito anteriormente.
Os níveis plasmáticos de ABD773 ou ABD781, em seguida à dosagem oral ou intravenosa (1 mg/kg) (veja-se Figuras 1 e 2 e Figuras 3 e 4, respetivamente), foram investigados in vivo em ratos utilizando um sistema de deteção de ultra-desempenho LC/TOF- MS, tal como descrito anteriormente. Os dados farmacocinéticos são resumidos no quadro a seguir.
Os dados mostram absorção melhorada do composto de APSAC, ABD773, acima dessa do composto de referência ABD455 (veja-se Figuras 5 e 6; Quadro 4) com uma biodisponibilidade (F) de 13 % e uma semivida estendida de 3,17 horas. 0 composto de APSAC, ABD781, é especialmente bem absorvido após administração oral, com uma biodisponibilidade (F) de 43 % e uma semivida prolongada de 3,28 horas, e é superior ao composto de referência ABD455. Os dados demonstram que o composto de APSAC ABD781 mostra as propriedades necessárias para um fármaco oralmente ativo.
Estudo Biológico 5 A capacidade dos compostos de APSAC para ativar a caspase 3 na presença de TNFa foi determinada usando o ensaio de substrato de enzima fluorogénica descrito anteriormente. A Figura 7 mostra uma série de imagens de monócitos humanos monitorizada utilizando microscopia de luz fluorescente e mostrando os efeitos de ABD599 e ABD781 sobre a ativação da caspase 3 na presença de TNFa: (A) TNFa em separado; (B) com 10 μΜ de TNFa de ABD599, e (c) TNFa com 10 μΜ de ABD781, pela utilização de um corante que fluoresce apenas na ativação por caspase 3.
Estes dados demonstram que na presença de TNFa em separado nenhuma fluorescência é detetada (a imagem é preta lisa sem emissão de luz a partir das células, como será mostrado pelos pontos brancos). Isto indica que há pouca ativação de caspase 3 e que as células não sofrem apoptose ativa após tratamento com TNFa em separado. Após a adição de ABD599 ou ABD781, a fluorescência é detetada na população de células, como demonstrado pelas imagens mostram um fundo preto com múltiplas células emissoras de luz que aparecem como pontos brancos. Estes dados indicam que houve uma ativação significativa da caspase 3 e que as células estão a sofrer apoptose ativa.
Estes dados demonstram que os compostos de APSAC são capazes de ativar a caspase 3, e, assim, induzir apoptose, e, portanto, podem ser úteis no tratamento de tumores associados a deficiência ou inativação de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase. 0 anterior descreveu os princípios, formas de realização preferidas, e modos de operação da presente invenção. No entanto, a invenção não deveria ser interpretada como limitada às formas de realização particulares discutidas. Ao invés disso, as formas de realização descritas acima deveriam ser consideradas como ilustrativas ao invés de restritivas.
REFERÊNCIAS
Um número de patentes e publicações é citado no presente documento, com a finalidade de descrever e revelar mais completamente o estado da técnica ao qual a invenção pertence. Citações completas para estas referências são proporcionadas a seguir.
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DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2005118528 A [0755] • WO 2008114022 A [0755] • GB 2008000989 W [0755] • WO 2004073619 A2 [0755]
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Lisboa, 3 de Agosto de 2015

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir de compostos da seguinte fórmula, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:
    em que: -A é independentemente:
    -Ar é independentemente fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo; e p é independentemente um número inteiro de 0 a 3; e em que: q é independentemente um número inteiro de 0 a 3; e em que: —RSN é independentemente -H ou Ci-4alquilo alifático saturado; e em que: -DQ é independentemente -D1-Q1 ou -D2=0; -D1- é independentemente ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di-ilo, biciclo[3.1.1]heptano-di-ilo, ou biciclo[3.2.1]octano-di-ilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -R°; -D2= é independentemente ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno, biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno, ou biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -RD; cada -RD é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -RDD, -CF3, -OH, -0RDD, -NH2, -NHRDD, e -NRdd2; e cada -RDD é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e em que -Q1 é independentemente selecionado a partir de:
    em que: cada -R1N é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -R2N é independentemente -H, -RCN, ou -RCF; cada -RCN é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e cada -RCF, se estiver presente, é independentemente Ci-4fluoroalquilo alifático saturado; ou: -NR1nR2n é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado; -R1A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1A e -R2A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R1B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R2B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R1B e -R2B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; ou -R1B e -R2B juntos formam =0; -R3A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3A e -R4A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; —R5a é independentemente -H, -Rc, -RF, ou -RJ; e -R6A é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5A e -R6A juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R3B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; e -R4B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R3B e -R4B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; -R5B é independentemente -H, -Rc, -RF, -OH, ou -0R°; e -R6B é independentemente -H, -Rc, ou -RF; ou -R5B e -R6B juntos formam um grupo C2-4alquileno alifático saturado; cada -Rc é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; cada -RF é independentemente Ci-4f luoroalquilo alifático saturado; —R° é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; -RJ é independentemente -NH2, -NHRJN1, -NRjn12, ou -NRjn2Rjn3; cada -RJNi é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e -NRJN2RJN3 é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado; e em que cada -Rx é independentemente: -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SH, -SRXX, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NH2, -NHRXX, -NRXX2, -NRvvR22, -C(=0)Rxx, -0C (=0) Rxx, -C (=0) OH, -C(=0)0Rxx, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRxx, -C(=0)NRxx2, -C (=0) NRyyRzz, 0C(=0)NH2, -oc (=0) NHRxx, -oc (=0) NRxx2, -oc (=0) NRyyRzz, NHC (=0) Rxx, -NRXXC (=0) Rxx, -NHC (=0) 0RXX, -NRXXC (=0) 0RXX, NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHRxx, -NHC (=0) NRxx2, -NHC (=0) NRyyRzz, -NRXXC (=0) NH2, -NRXXC (=0) NHRXX, -NRXXC (=0) NRXX2, NRXXC (=0) NRyyRzz, -CN, -no2, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRxx, S(=0)2NRxx2, -s (=0) 2NRyyRzz, -S(=0)Rxx, -S(=0)2Rxx, -0S(=0)2Rxx, -S(=0)20H, ou -S (=0) 20Rxx; em que: cada -Rxx é independentemente Ci-6alquilo saturado alifático, fenilo, ou benzilo, em que o dito fenilo e benzilo são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -0CF3, -rxxx, -OH, -0RXXX, ou -SRXXX, em que cada -rxxx é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado; e cada -NRYYRZZ é independentemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino, ou diazepino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: cada -Rx é independentemente -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -0RXX, -SRXX, -CF3, -0CF3, -CN, ou -N02; e cada -Rxx é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que -A é independentemente: em que:
    =W- é -CH= e -Y= é -CH=; -Rx2 é independentemente -H ou -RX2S; -Rx4 é independentemente -H ou -RX4S; -RX2S é independentemente -Rx; e -RX4S é independentemente -Rx.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que -A é independentemente: em que:
    =W- é -CH= e -Y= é -N=; -Rx2 é independentemente -H ou -RX2S; -Rx4 é independentemente -H ou -RX4S; -RX2S é independentemente -Rx; e -RX4S é independentemente -Rx.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que: -Rx2 é independentemente -RX2S; e -Rx4 é independentemente -RX4S.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que: -RX2S é independentemente -F, -Cl, ou -CF3; e -RX4S é independentemente -F, -Cl, ou -CF3.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que: -RX2S é independentemente -F; e -RX4S é independentemente -F.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que: -RX2S é independentemente -Cl; e -RX4S é independentemente -Cl.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o grupo fenileno líder: é: em que:
    -Rxcl é independentemente -H ou -Rxcc; -Rxc2 é independentemente -H; cada — Rxcc é independentemente -F, -Cl, ou -rxccc; e cada —rxccc ^ independentemente -Me ou -Et.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que: -Rxcl é independentemente -H; e -Rxc2 é independentemente -H.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que -RSN é independentemente -H.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que -DQ é independentemente -D4-Q4.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que -D1- é independentemente ciclohexano-1,4-di-ilo.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que -D1- é independentemente 4-metil-ciclohexano-1,4-di-ilo.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que
    -Q1 é independentemente:
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que -Q1 é independentemente: em que:
    -R1A é independentemente -H ou -Rc; -R2A é independentemente -H ou -Rc; e cada -Rc é independentemente -Me ou -Et.
  17. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que -Q1 é independentemente: em que:
    ou: -R1N é independentemente -H ou -RCN; -R2N é independentemente -H ou -RCN; e cada -RCN é independentemente -Me ou -Et; ou: -NR1nR2n é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
  18. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que -Q1 é independentemente:
    em que: -R1B é independentemente -H ou -Rc; -R2B é independentemente -H ou -Rc; e cada -Rc é independentemente -Me ou -Et; e em que: ou: -R1N é independentemente -H ou -RCN; -R2N é independentemente -H ou -RCN; e cada -RCN é independentemente -Me ou -Et; ou: -NR1NR2N é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-4alquilo alifático saturado.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: -A é independentemente:
    em que: =W- é -CH= e -Y= é -CH=; -Rx2 é independentemente -RX2S; -Rx4 é independentemente -RX4S; — RX2S é independentemente -F; e -RX4S é independentemente -F; o grupo fenileno líder: é : em que:
    -Rxcl é independentemente -H; e -Rxc2 é independentemente -H; -RSN é independentemente -H; -DQ é independentemente -D1-Q1; -D1- é independentemente 4-metil-ciclohexano-1,4-di-ilo; e -Q1 é independentemente:
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos do mesmo:
    e
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo:
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo:
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo:
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é o seguinte composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato do mesmo:
  25. 25. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
  26. 26. Um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um veiculo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
  27. 27. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  28. 28. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para utilização num método de tratamento de: um distúrbio inflamatório ou um distúrbio autoimune; um distúrbio associado a inflamação e/ou ativação do sistema imune; um distúrbio mediado por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune; inflamação; um distúrbio associado a inflamação ou ativação do sistema imune; artrite reumatoide; psoriase; artrite psoriática; doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC); aterosclerose; espondilite anquilosante; doença inflamatória do intestino; uma resposta imune que leva a rejeição a órgão ou enxerto em seguida ao transplante; um tumor que sobre-expressa TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB ou em que inibição de TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB facilita ou melhora a ação de agentes tumoricidas citotóxicos; uma malignidade hematológica; uma malignidade hematológica associada a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma; mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; um cancro de tumor sólido; um cancro de tumor sólido associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma; cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda; uma malignidade hematológica associada a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal; um cancro de tumor sólido associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; perda óssea; destruição da articulação; perda óssea associada a artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso; artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso; neoplasia de ossos; ou descolamento asséptico de implantes protéticos.
  29. 29. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 no fabrico de um medicamento para o tratamento de: um distúrbio inflamatório ou um distúrbio autoimune; um distúrbio associado a inflamação e/ou ativação do sistema imune; um distúrbio mediado por ativação excessiva e/ou inapropriada e/ou prolongada do sistema imune; inflamação; um distúrbio associado a inflamação ou ativação do sistema imune; artrite reumatoide; psoriase; artrite psoriática; doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC); aterosclerose; espondilite anquilosante; doença inflamatória do intestino; uma resposta imune que leva a rejeição a órgão ou enxerto em seguida ao transplante; um tumor que sobre-expressa TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB ou em que inibição de TNFa, IL-1, RANKL, ou NFkB facilita ou melhora a ação de agentes tumoricidas citotóxicos; uma malignidade hematológica; uma malignidade hematológica associada a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma; mieloma múltiplo, leucemia, ou linfoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; um cancro de tumor sólido; um cancro de tumor sólido associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma; cancro da bexiga, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro do cólon, cancro do rim, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro do cérebro, cancro de pele, cancro da tiroide, ou melanoma associado a ativação de NFkB, com sinalização aberrante de NFkB, ou com inflamação; linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda; uma malignidade hematológica associada a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; linfoma linfoblástico de célula T, linfoma da célula do manto, ou leucemia linfoblástica aguda associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal; um cancro de tumor sólido associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; carcinoma de célula renal, cancro da mama (feminino e / ou masculino), cancro gástrico, cancro da próstata, cancro do cólon, ou ameloblastoma de célula basal associado a inativação ou deficiência de indução de caspase ou com sinalização aberrante de caspase; perda óssea; destruição da articulação; perda óssea associada a artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso; artrite reumatoide, osteoporose, doença óssea associada a cancro, ou doença de Paget de osso; neoplasia de ossos; ou descolamento asséptico de implantes protéticos. Lisboa, 3 de Agosto de 2015
PT97851216T 2008-09-19 2009-09-18 Compostos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo e sua utilização PT2344449E (pt)

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