MXPA06010974A - Inhibidores nopeptidos de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Inhibidores nopeptidos de metaloproteinasas de matriz.

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Abstract

Se describen inhibidores selectivos de metaloproteinasas de matriz representadas por la siguiente formula I (ver formula (I)). en donde X es (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)m(CH2) o CH=CH, en donde n=0, 1 o 2; R y R1 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, grupo heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo y Z es NH o CH2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Tambien se describen metodos para fabricar dichos compuestos y metodos para usar dichos compuestos para inhibir la progresion tumoral y tratar las enfermedades tal como artritis.

Description

INHIBIDORES NOPEPTIDOS DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ ANTECENDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz ("MMPs") son una clase de enzimas endopeptidasa zinc-dependientes involucradas en la degradación y reparación de los componentes principales de la matriz extracelular y el tejido conector. Las MMPs pueden encontrarse en varios tipos de células que residen en o se asocian con los tejidos conectores, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y también células tumorales metastásicas o invasoras. Las MMPs se secretan de las células como proenzimas latentes y se activan por la penetración dependiente de Zn de la parte ?/-terminal de la proteína. Cuando las MMPs activas se estimulan por los factores de crecimiento y las citoquinas en el ambiente de tejido local, ellas pueden degradar los componentes de proteína de la matriz extracelular y el tejido conector, tales como colágeno, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Ver, H. Birkedal-Hansen, Crit. Rev. Oral. Biol. Meó. 1993, 4, 197-250.
Actualmente, se conoce que existen catorce MMPs diferentes. Estas enzimas pueden clasificarse en varias categorías principales de conformidad con sus especificidades de sustrato. Por ejemplo, MMP-1 , MMP-8 y MMP13 se clasifican como colagenasas. La MMP-3 y MMP-11 se clasifican con estromelisinas. Las MMP-2 y MMP-9 se clasifican como colagenasas/gelatinasas de tipo IV.
Las MMPs son de interés significante porque se han implementado en una amplia variedad de condiciones fisiológicas y patológicas. Algunos ejemplos de condiciones conocidas que se median por las MMPs son el crecimiento tumoral, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, la réstenosle, la fibrosis, las osteopenias mediadas por MMP, las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, la reproducción, la morfogénesis de tejidos, la angiogénesis, el envejecimiento de la piel, la ulceración corneal, la cicatrización de heridas anormal, la enfermedad del colon, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurisma, pérdida del cartílago degenerativo seguido por lesión en las coyunturas traumática, enfermedades de demielinación del sistema nervioso, cirrosis del hígado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad del intestino inflamado, enfermedades periodontales, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía de prematurez, inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neovascularización y rechazo al injerto corneal . Ver M. Cockett, et al., Biochem. Soc. Symp., 1998, 63, 295-313; D. Keiner, et al., Can. Chemo. Pharm., 1999, 43, 42-51; D. Keiner, Cáncer Metástasis Rev., 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, et al., Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-156; J. MacDougall, et al., Cáncer Metástasis Rev., 1995, 14, 351-362; S. Curren, eí al., Eur. J. Cáncer, 2000, 36, 1621-1630.
Un área particular de búsqueda que ha recibido mucha atención es el envolvimiento de MMPs con el cáncer y el crecimiento y difusión de los tumores. En efecto, la difusión metastática del cáncer vía la degradación proteolítica de la biomatriz del huésped posee uno de los retos más grande en el tratamiento del cáncer. Se ha acumulado evidencia considerable que indica que el envolvimiento de las MMPS en general y las gelatinasas en particular, en el crecimiento tumoral local, la invasión y la expansión del cáncer para sitios diseminados. Por ejemplo, el nivel de expresión de MMP-2 y MMP-9 se conoce por elevarse en ciertos eventos de progresión tumoral. Estas enzimas degradan el colágeno tipo IV, el componente principal de las membranas de basamento y el colágeno desnaturalizado (gelatina) conduciendo a la metástasis tumoral. También, la interrupción de las membranas vasculares, compuestas principalmente del colágeno Tipo IV, por MMP-2 y MMP-9 se conoce por jugar un rol crítico en metástasis tumoral.
Debido al envolvimiento MMPs tiene dicha amplia variedad de condiciones patológicas y fisiológicas, especialmente el cáncer y la artritis, los inhibidores sintéticos de estas enzimas se consideran blancos atractivos en la búsqueda del descubrimiento de la droga. Ver J. B. Summers eí al., Ann. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 131-140; A. H. Davidson, et al., Chem. Ind., 1997, 258-261; J. C. Spurlino, En "Structure-Based Dmg Design," Veerapandian, Ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y. 1997, 171-189; R.P. Beckett, eí al., Drug Disc. Today, 1196, 1 , 16-26. Dichas búsquedas han resultado en el desarrollo de varios inhibidores MMP no peptidilos parcialmente selectivos y peptidilos de amplio espectro como potentes agentes anticáncer y antiartritis. Ver P.D. Brown, Med. Oncology, 1997, 14, 1-10; P. D. Brown, APMIS, 1999, 107, 174-180; P. D. Brown, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2167-2177; J. Freskos, et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 943-948; L. J. MacPherson, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2525-2532; M. Cheng, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 369-380. Sin embargo, los resultados actuales de ambas pruebas clínicas y preclínicas de los inhibidores MMP que han sido decepcionantes principalmente debido a la pobre biodisponibilidad, la pobre selectividad y los efectos colaterales indeseados, tales como la toxicidad del tejido e incluso la promoción de las metástasis vivas. Ver "MMPs" Park W & Mecham R., AP, NY, 1998, pp. 1-14, 85-113, 115-149; M. Michaelides, et al., Curr. Pharma. Design, 1999, 5, 787-819; E. Heath, et al., Drugs, 2000, 59, 1043-1055; L. Seymour, Cáncer Treat. Rev., 1999, 25, 301-312; K. Woessner, Ann. NY Acá. Sci., 1999, 878, 388-403; J. Skiles, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 2000, 35, 167-176; M. Gowravaram, eí al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581 ; M. Gowravaram, eí al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 337-342; R. Greenwald, eí al., Curr. Opin. Ther. Patents, 1995, 4, 7-16; D. Levy, eí al., J. Med. Chem., 1998, 41 , 199-223; A. Kruger, eí al., Cáncer Res., 2001 , 61 , 1272-1275. Por lo tanto, a la luz de la complejidad clínica asociada con los inhibidores MMP actuales, actualmente existe una necesidad para nuevos y potentes inhibidores más que MMPs de blanco selectivo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con los propósitos de los materiales descrito, las composiciones y métodos como se reclaman y se describen ampliamente en este documento, en un aspecto, la materia sujeto se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) o CH=CH, en donde n= 0, 1 ó 2; R y R1 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arüo, grupo heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo y Z es NH o CH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la materia sujeto se refiere a un método para usar los compuestos descritos en este documento mediante administrar una cantidad efectiva para la modulación de la metaloproteasa de matriz de al menos un compuesto descrito en este documento para un ambiente que comprende la metaloproteasa de matriz.
En otro aspecto, la materia sujeto descrita se relaciona a un método para usar los compuestos descrito en este documento mediante administrar una cantidad efectiva para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto descrito en este documento para una célula.
En un aspecto adicional, la materia sujeto descrita se refiere a un método para tratar un sujeto con cáncer que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento a un sujeto en necesidad del tratamiento.
En un aspecto aún adicional, la materia sujeto descrita se refiere a un método para prevenir el cáncer en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento a un sujeto.
En otro aspecto, la materia sujeto descrita se refiere a un método para tratar un sujeto con artritis que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento a un sujeto en necesidad del tratamiento.
En otro aspecto adicional, la materia sujeto descrita se refiere a moduladores selectivos de las metaloproteinasas de matriz y los inhibidores selectivos de las metaloproteinasas. También se describen en este documento los moduladores de la metástasis de cáncer y las enfermedades tales como la artritis. Además, se describen los métodos para hacer y usar dichos compuestos.
Las ventajas adicionales se establecerán en parte en la descripción que sigue y en parte serán obvias a partir de la descripción o pueden aprenderse por la práctica de los aspectos descritos en este documento. Las ventajas descritas posteriormente se realizarán y se conseguirán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones anexas. Se entenderá que tanto la descripción general precedente y la siguiente descripción detallada son ejemplarizadoras y que no son restrictivas.
BREVE DESCRICPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos que la acompañan, que se incorporan en y que constituyen una parte de esta especificación, ilustran varios aspectos descritos posteriormente.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el porcentaje de inhibición de la invasión tumoral para varias concentraciones del compuesto 2c en la bioprueba de invasión tumoral Amgel, en donde: A = % de inhibición de la invasión celular tumoral B = compuesto 2c y La Figura 1 A es un simógrafo de gelatina mostrando la inhibición de la actividad de MMP-2 y MMP-9 con el compuesto 2c, en donde: C = zimografía de gelatina D = control.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los materiales, compuestos, composiciones y métodos descritos pueden entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de los aspectos específicos de los materiales y métodos y los Ejemplos incluidos en la misma y la Figura y la descripción previa y siguiente, Antes de que los presentes materiales, compuestos, composiciones y/o métodos se describan, se entiende que los aspectos descritos posteriormente no se limitan a métodos sintéticos específicos o reactivos específicos, que por supuesto pueden variar. También se entiende que la terminología usada en este documento es para el propósito de describir los aspectos particulares solamente y no se intenta que se limite.
Se describen los materiales, compuestos, composiciones y componentes que pueden usarse para, pueden usarse junto con, pueden usarse en la preparación para o son productos del método descrito y las composiciones. Estos y otros materiales se describen en este documento, y se entiende que cuando las combinaciones, sub-equipos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales se describen que mientras se hace referencia específica de cada una de las varias combinaciones colectivas e individuales y la permuta de estos compuestos puede no describirse explícitamente, cada uno se contempla específicamente y se describe en este documento. Por ejemplo, si un compuesto que tiene una fórmula dada se describe y discute y un número de modificaciones que se han hecho a un número de grupos R en la fórmula se describe, cada y todas las combinaciones y permutas del compuesto y las modificaciones a los grupos R que son posibles se contemplan específicamente a menos que específicamente se indique lo contrario. Además, si una clase de sustituyentes A, B y C se describen también como una clase de sustituyentes D, E y F y un ejemplo de una combinación de la molécula, A-D se describe, entonces incluso si cada uno no se describe individualmente, cada uno se contempla individual y colectivamente. Además, en este ejemplo, cada una de las combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D y C-F se contemplan específicamente y deberán considerarse descritos a partir de A, B y C, D, E y F y la combinación del ejemplo A-D. Así mismo, cualquier subconjunto o combinación de estos también se contempla específicamente y se describe. Además, por ejemplo, el sub-grupo de A-E, B-F y C-E se contempla específicamente y deberá considerarse descrito a partir de la descripción de A, B, y C, D, E y F y la combinación del ejemplo A-D. Este concepto aplica a todos los aspectos de esta descripción que incluyen pero no se limitan a las etapas en los métodos para hacer y usar las composiciones descritas. Además, si existe una variedad de etapas adicionales que pueden realizarse, se entiende que cada una de estas etapas adicionales puede realizarse con cualquiera de las combinaciones o de modalidades o cualquier modalidad específica de los métodos descritos y que cada una de dichas combinaciones se contempla específicamente y deberá considerarse descrita.
Definiciones En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se definirán para tener los siguientes significados: Como se usa en este documento y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto establezca claramente otra cosa. Además, por ejemplo, con referencia a "un compuesto" incluye las mezclas de los compuestos; con referencia a "un sustituyente arilo" incluye las mezclas de dos o más de dichos sustituyentes arilos y los similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede o no puede ocurrir y que la descripción incluye los ejemplos en donde el evento o la circunstancia ocurre y los ejemplos en donde no. Por ejemplo, la frase "grupo arilo opcionalmente sustituido" significa que el grupo arilo puede o no puede sustituirse y que la descripción incluye ambos grupos no sustituidos y los grupos arilo en donde existe una sustitución.
Los rangos pueden expresarse en este documento como desde "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho rango se expresa, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente" se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá adicionalmente que los puntos de extremo de cada uno de los rangos son significantes tanto en relación como al otro punto de extremo e independientemente del otro punto de extremo.
Las referencias en la especificación y las reivindicaciones concluyentes a las partes en peso de un elemento o componente particular en una composición o artículo, denotan la relación de peso entre el elemento o componente y cualquier otro elemento o componentes en la composición o artículo al cual una parte en peso se expresa. Además, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 partes en peso del componente Y, X e Y están presentes en una proporción de peso de 2:5 y están presentes en dicha proporción a pesar de su los componentes adicionales están contenidos en el compuesto.
Un porcentaje en peso de un componente, a menos que se establezca específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o la composición en la cual el componente se incluye.
El término "actividad" como se usa en este documento se refiere a una actividad biológica. El término "actividad farmacológica" como se usa en este documento se refiere a las propiedades químicas y/o físicas Inherentes de un compuesto, molécula, modulador o inhibidor. Estas propiedades incluyen pero no se limitan a eficiencia, media vida, solubilidad, estabilidad, afinidad y otras propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Los términos "péptido" y "peptidil" como se usan en este documento se refieren respectivamente a una clase de compuestos y porciones químicas compuestas de aminoácidos químicamente enlazadas juntas. En general, los aminoácidos se unen químicamente juntos vía las uniones de amida (CONH). El "péptido" y "peptidil" como se usan en este documento incluyen oligómeros de los aminoácidos y grandes y pequeños péptidos, incluyendo los polipéptidos y proteínas. Los términos "no péptido" o "no peptidil" se refieren a una clase de compuestos que no están compuestos de aminoácidos químicamente unidos juntos vía una unión de amida.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En una amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen compuestos acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos y sustituyentes aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo aquellos descritos posteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta descripción, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento los cuales satisfacen las valencias de los heteroátomos. Esta descripción no se intenta que se limite en ninguna manera por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. También, los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la provisión implícita de que dicha sustitución es de conformidad con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución resulta en un compuesto estable, es decir, un compuesto que no sufre espontáneamente la transformación tal como mediante el reordenamiento, la ciclización, la eliminación, etc.
El término "alquilo" como se usa en este documento es un grupo de hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y los similares. El grupo alquilo puede sustituirse con uno o más grupos que incluyen pero no se limitan a alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe posteriormente. El término "alquilo halogenado" específicamente se refiere a un grupo alquilo que se sustituye con uno o más haluro, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alcoxi" como se usa en este documento es un grupo alquilo unido a través de un enlace de éter terminal simple, esto es un grupo "alcoxi" que puede definirse como -OA en donde A es alquilo como se definió anteriormente.
El término "alquenilo" como se usa en este documento es un grupo hidrocarburo de desde 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. Las estructuras asimétricas tales como ((AB)C=C(DC) se intenta que incluyan ambos isómeros £ y Z. Esto puede suponer en la fórmula estructural en este documento que un alqueno asimétrico está presente o puede estar explícitamente indicado por el símbolo de enlace C=C.
El término "alquinilo" como se usa en este documento es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono.
El término "arilo" como se usa en este documento es cualquier grupo aromático con base de carbono incluyendo pero no limitado a benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, etc. El término "aromático" también incluye "heteroarilo" que se define como un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los ejemplos de heteroátomos incluyen pero no se limitan a nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El grupo arilo puede sustituirse o no sustituirse. El grupo arilo puede sustituirse con uno o más grupos que incluyen pero no se limitan a alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este documento. El término "bioarilo" es un tipo específico de grupo arilo y se incluye en la definición de arilo. El bioarilo se refiere a dos grupos arilo que se unen juntos vía una estructura de anillo fusionada, como en naftaleno, o se unen vía uno o más enlaces de carbono-carbono como en bifenilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en este documento es un anillo con base de carbono no aromático compuesto de al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutllo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El término "heterocicloalquilo" es un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se sustituye con un heteroátomo tal como, pero no se limita a nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden sustituirse o no sustituirse. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden ser sustituidos con uno o más grupos que incluyen pero no se limitan a alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxiamato, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describió en este documento.
El término "cicloalquenilo" como se usa en este documento es un anillo basado en carbono no aromático compuesto de al menos tres átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, C=C. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a ciclopropenilo, ciclobutenilo, cclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, etc. El término "heterocicloalquenilo" es un grupo cicloalquenilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se sustituye con un heteroátomo, tal como pero no se limita a nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo puede sustituirse o no sustituirse. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo puede sustituirse con uno o más grupos que incluyen pero no se limitan a alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este documento.
El término "aldehido" como se usa en este documento se representa por la fórmula -C(0)H.
Los términos "amina" o "amino" como se usan en este documento se representan por la fórmula NAAA1 A2, en donde A, A1 y A2 pueden ser independientemente hidrógeno, un alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o el grupo heterocicloalquenilo anteriormente descrito. El término "ácido carboxílico" como se usa en este documento está representado por la fórmula -C(0)OH.
El término "sulfona" como se usa en este documento se representa por la fórmula AS(0)2A1, en donde A y A1 puede ser independientemente, un alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o grupo heterocicloalquenilo anteriormente descritos.
El término "sulfóxido" como se usa en este documento se representa por la fórmula AS(0)A1, en donde A y A1 pueden ser independientemente, un alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o grupo heterocicloalquenilo anteriormente descrito.
El término "tiol" como se usa en este documento se representa por la fórmula -SH.
"X", "Y", "R", " " y "R como se usan en este documento pueden poseer independientemente uno o más de los grupos anteriormente listados. Por ejemplo, si R es un grupo alquilo de cadena lineal uno de los átomos de nitrógeno del grupo alquilo puede sustituirse con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, etc. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, un primer grupo puede incorporarse dentro del segundo grupo o alternativamente, el primer grupo puede estar pendiente (es decir, unido) al segundo grupo. Por ejemplo, con la frase "un grupo alquilo que comprende un grupo sulfonilo", el grupo sulfonilo puede incorporarse dentro de la columna del grupo alquilo. Alternativamente, el grupo sulfonilo puede unirse a la columna del grupo alquilo. La naturaleza de los grupos que se seleccionan se determinará si el primer grupo se incrusta o une al segundo grupo.
Como se usa en este documento, por un "sujeto" se entiende un individuo, Además, el "sujeto" puede incluir mamíferos (es decir, primates, humanos, etc.), animales domesticados (es decir, gatos, perros, etc.), animales de granja (es decir, ganado, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (es decir, ratones, conejos, conejillos de indias, etc.) y aves. En un aspecto, "sujeto" es un mamífero. En otro aspecto, "sujeto" es un humano.
Con referencia a una "célula" en este documento, puede incluir una célula in vitro. Alternativamente, con referencia a una "célula" puede incluir una célula in vivo, que puede encontrarse en un sujeto. Una "célula" puede ser una célula de cualquier organismo incluyendo pero no limitados a una bacteria, una eucariota o un animal.
Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en este documento se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para proporcionar el resultado deseado, es decir, la modulación o la inhibición. Como se señala posteriormente, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la enfermedad que se está tratando, el compuesto particular usado, su modo de administración y los similares. Además, no es posible especificar una "cantidad exacta". Sin embargo, una cantidad apropiada puede determinarse por un experto en la técnica usando solamente el experimento de rutina. Similarmente, por la frase "cantidad efectiva para la modulación de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para modular la actividad de al menos una MMP. También por la frase "cantidad efectiva para la inhibición de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para inhibir la actividad de ai menos una MMP. De nuevo, la cantidad exacta puede variar de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, la edad y la condición en general, la severidad de la enfermedad que se está tratando, el compuesto particular usado, su modo de administración y los similares.
La frase "ambiente que comprende la MMP" se entiende cualquier ambiente en donde una o más MMP está presente. Dichos ambientes pueden incluir pero no limitarse a sujetos, órganos, tumores, células, geles, soluciones o MMP pura.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto al compuesto seleccionado sin causar ningún efecto biológico indeseable o interactuar en una manera nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéutica en la cual está contenido.
Ahora se hará referencia en detalle a los aspectos específicos de los materiales, compuestos, composiciones, componentes y métodos descritos, los ejemplos de los cuales se ilustran en el dibujo que los acompaña.
Compuestos En un aspecto, en este documento se describen los compuestos que tienen la Fórmula I: m en donde X es (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) ó CH=CH, en donde n = 0, 1 ó 2; R y R1 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, grupo heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo y Z es NH ó CH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, en este documento se describen compuestos que tienen la Fórmula I, en donde Z es NR, R es un arilo sustituido o no sustituido o grupo heteroarilo, X es (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) o CH=CH, en donde n= 0, 1 ó 2 y en donde R1 es un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, grupo heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, se describen en este documento composiciones que comprenden un compuesto representado por la Fórmula I.
Las etiquetas a y ß se incluyen en la Fórmula I así como en otras estructuras usadas en este documento, como las que ayudan a identificar y distinguir las posiciones del átomo de carbono particular para una descripción adicional. La selección de estas etiquetas se meramente arbitraria y no se intenta que sean limitantes.
En los compuestos representados por la Fórmula I, los farmacóforos, es decir el sustituyente que contiene el grupo sulfonilo y el sustituyente que contiene el grupo hidroxamato, se unen a los átomos de carbono adyacentes, es decir, los carbones a y ß. También, las dos estructuras del carbono que llevan los farmacóforos, es decir los carbones a y ß, se restringe conformacionalmente por la sustitución cíclica. Además, en el farmacóforo que contienen un grupo hidroxamato, es decir, existen tres átomos entre el grupo sulfonilo y el grupo hidroxamato.
Los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser ópticamente activos o racémicos. La estereoquímica en los carbonos y ß puede variar y dependerá de la relación espacial entre el sustituyente que contiene el grupo sulfonilo y el grupo hidroxamato para el otro. En un aspecto, la estereoquímica en el carbono a es S. En otro aspecto, la estereoquímica en el carbono a es R. En un aspecto, la estereoquímica en el carbono ß es S. En otro aspecto, la estereoquímica en el carbono ß es R. Usando las técnicas conocidas en la técnica, es posible variar la estereoquímica en los carbonos a y ß.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados solamente como líneas sólidas y no como líneas punteadas o sombreadas contemplan cada posible isómero, es decir, cada enantiómero y diastereómero y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica.
También se describen en este documento las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por I Fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan mediante tratar el hidroxamato y/o la sulfonamida con una cantidad apropiada de una base farmacéuticamente aceptable. Las bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido ferroso, hidróxido de zinc, hidróxido de cobre, hidróxido de aluminio, hidróxido férrico, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina. Trietilamina, tripropilamina, etonalmina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina y los similares. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo en agua, sola o en combinación con un solvente orgánico miscible en agua inerte, en una temperatura de desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, tal como a temperatura ambiente. La proporción molar de los compuestos representados por la Fórmula I para usarse se seleccionan para proporcionar la proporción de radio deseada para cualquier sal particular. Para preparar, por ejemplo las sales de amonio del hidroxamato, el hidroxamato puede tratarse con aproximadamente un equivalente de base farmacéuticamente aceptable para producir una sal neutra.
En un aspecto, el grupo R en la Fórmula I puede ser un grupo arilo sustituido que se representa por la siguiente fórmula. o CH2 En otro aspecto, el grupo R en la Fórmula I puede ser p-metoxifenilo, p-bifenilo, p-fenoxifenilo, p-(feniletinil)feniIo, p-(feniletenil)fenilo y los sistemas tricíclicos lineales con tres grupos arilo o dos grupos arilo para un sistema de anillo piperidinil central y sus análogos heteroaromáticos.
Una lista no exhaustiva de los ejemplos específicos de los compuestos que se representan por la Fórmula I se muestra posteriormente.
En la lista anterior, cualquiera de los sustituyentes R en los compuestos 1 hasta 8 puede ser cualquiera de los sustituyentes R2 marcados a hasta j. También, los compuestos específicos se refieren en este documento por la lista del número de la fórmula anterior (es decir 1 hasta 8) junto con la letra del sustituyente R2 (es decir a hasta j). Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I con R2 como Br (es decir, R2 es el sustituyente marcado "a") puede referirse como el compuesto "1a".
En la lista anterior, los compuestos 1-4 se consideran sulfonamidas y los compuestos 5-8 se consideran sulfonas. Entre las sulfonamidas, los compuestos 1 y 2 poseen una estructura de ciciohexano saturada, si los compuestos 3 y 4 poseen una estructura de ciciohexano no saturada.
Similarmente, entre las sulfonas, los compuestos 5 y 6 poseen una estructura de ciciohexano saturada mientras los compuestos 7 y 8 poseen una estructura de ciciohexano no saturada.
En una estructura cíclica que contiene al menos dos sustituyentes adyacentes, como se muestra en la Fórmula I, existen dos centros quirales dependiendo de los sustituyentes. También, la orientación estereoquímica relativa de los dos sustituyentes puede ser cis o trans. Además, los compuestos 1 , 3, 5 y 7 representan los isómeros cis mientras los compuestos 2, 4, 6 y 8 representan los Isómeros trans. Cada estructura cís o trans representa un racemato que consiste de dos enantiómeros de configuraciones absolutas opuestas. Por ejemplo, la c/s-bifenilsulfonamida (1c) representa dos isómeros cis, uno con una configuración aS, ßR y el otro con una configuración sR, ßS. Similarmente, la bifenilsulfonamida trans (2c) representa dos isómeros trans, uno con una configuración crS, ßS y el otro con una configuración sR, ßR. Las estructuras de estos compuestos particulares, 1c y 2c se muestran posteriormente. (le) (2c) Otros ejemplos incluyen, ecir, compuesto 34c). ecir, compuesto 5-6d), y Como se describe en este documento, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores de las MMPs. Mientras no se desee la unión en teoría, se cree que dado lo compuestos representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato que pueden unir los compuestos Zn representados por la Fórmula I pueden ser moduladores de todas las MMPs dependientes del Zn, por ejemplo, MMP-1 , MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11 y MMP-13 o mezclas de los mismos. En este respecto, los compuestos representados por la Fórmula i pueden ser dichos para ser moduladores MMP de amplio espectro.
En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores selectivos de MMPs. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son moduladores selectivos de MMP-2 y MMP-9. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son capaces de modular el progreso tumoral, la metástasis tumoral y la invasión tumoral y también los agentes antiartríticos.
En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores potentes de las MMPs. Mientras no se desee la unión en teoría, se cree que los compuestos dados representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato que unen los compuestos Zn representados por la Fórmula I que pueden ser inhibidores de todas las MMPs dependientes del Zn, por ejemplo, MMP-1 , MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11 y MMP-13 o una mezcla del mismo. En este respecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser dichos para ser inhibidores de MMP de amplio espectro.
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son Inhibidores selectivos de las MMPs. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores selectivos de MMP-2 y MMP-9. En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son capaces de inhibir el progreso del tumor, la metástasis tumoral y la invasión tumoral y son también agentes antiartríticos.
Métodos Sintéticos Los compuestos representados por la Fórmula I pueden sintetizarse rápidamente usando las técnicas generalmente conocidas en la técnica. Los materiales iniciales y los reactivos usado en la preparación de estos compuestos están disponibles de los proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)., Acros Organics (Morris Plains, N.J.). Fisher Scientific (Pittsburg, Pa.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimiento establecidos en las referencias tales como Fieser y los Reactivos de Fieser para la Síntesis Orgánica, volúmenes 1-17 (John Wiley e Hijos, 1991 ); Química de Rodd's de Compuestos de Carbono, volúmenes 1-5 y suplementales (Elsevier Science Publishers, 1989); Reacciones Orgánicas, Volúmenes 1-40 (John Wiley e Hijos, 1991 ); Química Orgánica Avanzada de March, (John Wiley e Hijos, 4a. Edición) y Transformaciones Orgánicas Comprehensivas de Larock (VCH Publishers Inc. 1989).
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden prepararse por los métodos ilustrados en las Síntesis I y II. Estas síntesis son meramente ilustrativas de algunos métodos por los cuales los compuestos descritos en este documento pueden sintetizarse y varias modificaciones a las síntesis pueden hacerse y serán aparentes para los expertos en la técnica que revisen la descripción.
En la siguientes descripción, los materiales iniciales y los intermediarios de las reacciones pueden aislarse y purificarse si se desea, usando técnicas convencionales incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y los similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando los medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos de espectro. También a menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento pueden llevarse a cabo en la presión atmosférica durante un rango de temperatura de desde aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C o en aproximadamente temperatura ambiente, es decir aproximadamente 20°C.
Síntesis I: La síntesis I proporciona un compendio de una ruta sintética para accesar a los compuestos sulfonamida representados por la Fórmula I, en donde Z = NH, es decir, los compuestos 1 , 2, 3 y 4 anteriormente descritos, iniciando con el material inicial del aminoácido cis o trans cíclico racémico (9). El material inicial 9 está comercialmente disponible o es sintéticamente accesible por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los materiales iniciales ácido c/s-2-aminociclohexanocarbocíclico (racémico) o ácido trans-2-aminociclohexanocarboxílico (racémico) que conducen a los compuestos 1 y 2 respectivamente, están disponibles de los proveedores comerciales tales como Acros Organics (Morris Plains, N.J.). Similarmente, el uso de los análogos de ciclohexeno de 9 como materiales iniciales proporcionan los compuestos ciclohexeno correspondientes 3 y 4. Para llegar en os enantiómeros individuales de los compuestos finales, los análogos de aminoácidos cíclicos eriantioméricamente puros quirales conocidos de 9 pueden usarse como los materiales iniciales. Los procedimientos iniciales para la preparación de los aminoácidos cíclicos enantioméricamente puros también se conocen en la técnica. Ver N. Harmat, eí al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1249-1254, que se incorpora en este documento como referencia por sus enseñanzas de los procedimientos sintéticos para la preparación de los aminoácidos cíclicos enantioméricamente puros.
En la Síntesis I, el material inicial 9 se reacciona con un derivado funcional del ácido sulfónico, R-S02LG, en donde LG representa un grupo de retiro apropiado tal como un cloruro, anhídrido o anhídrido mezclado. Esta reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones básicas apropiadas para proporcionar la sulfonamlda. Las bases apropiadas para esta reacción son bien conocidas e incluyen pero no se limitan a carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos, alcóxidos, hidruros y aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina, ?/-etil-diisoprop¡l amina, piridina o dimetilaminopiridina, incluyendo una mezcla del mismo. También, la reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente orgánico, tal como dioxano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, ?/,N-dimetilformamida (DMF), ?/,?/-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno, incluyendo una mezcla de los mismos.
En un aspecto, la reacción puede llevarse a cabo sin el material inicial 9 y un cloruro sulfonilo (R-S02CI) en la presencia de carbonato de sodio en solvente de dioxano-agua.
La sulfonamida resultante se acopla subsecuentemente con una hidroxilamina protegida, H2N-OPG en donde PG representa un grupo protector, bajo condiciones de acoplamiento del aminoácido apropiado. Alternativamente, la función del ácido en la sulfonamida se activa, por ejemplo, mediante la conversión al cloruro ácido o el anhídrido mezclado y entonces reacciona con una hidroxilamina protegida. Las hidroxilaminas protegidas están comercialmente disponibles o pueden prepararse por los métodos conocidos en la técnica. Típicamente, las hidroxilaminas protegidas se preparan mediante reaccionar la hidroxilamina con un grupo protector apropiado. El grupo protector apropiado que se usa dependerá de las condiciones de reacción especifica, otros sustituyentes pueden estar presentes, disponibles o preferidos.
Las condiciones para acoplar la hidroxilamlna protegida y la sulfonamida son bien conocidas en la técnica e involucran típicamente el contacto de la sulfonamida con la hidroxilamina protectora en la presencia de uno o más agentes activadores. Varios agentes activadores que pueden usarse para la reacción de acoplamiento incluyen pero no se limitan a 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), diciciohexilcarbodiimida (DCC), ?/,?/'-diisopropil-carbodiimida (DIP), benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetiIamino)fosfonio hexa-fluorofosfato (BOP), hidroxibenzotriazola (HOBt) y ?/-metilmorfolina (NMM), incluyendo una mezcla del mismo. La reacción de acoplamiento se llevó a cabo en N-metilpirrolidona (NMP) o en DMF. En un aspecto, la reacción de acoplamiento puede involucrar el tratamiento de la sulfonamida con una hidroxilamina protegida en la presencia de EDC, HOBt y NMM en DMF. Ver Y. Tamura eí al., J. Med. Chem., 1998, 41 , 640-649 que se incorpora en este documento como referencia por su enseñanza de reacciones de acoplamiento del aminoácido.
Las condiciones para convertir la función del ácido a un derivado reactivo tales como un cloruro ácido, por ejemplo usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo o para un anhídrido, por ejemplo mediante la reacción con los esteres clorofórmicos bajo condiciones apropiadas, seguida por la reacción de estos intermediarios activados con o sin aislamiento con hidroxilamina o una hidroxilamlna protegida se conocen en la técnica y pueden aplicarse como un método alterno al acoplamiento del ácido con una hidroxilamina protegida. Ver Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 41 , 640-649., P. O. Brien, eí al., J. Med. Chem., 2000, 43, 156-166; Gowravaram, eí al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581 , que se incorporan en este documento como referencia por sus enseñanzas y reacciones de los ácidos activados.
La etapa final de la Síntesis I involucra la remoción del grupo protector PG bajo condiciones hidrolíticas para resultar en los compuestos representados por la Fórmula I, en donde Z = NH. Las condiciones apropiadas para la remoción del grupo protector se describen posteriormente.
Síntesis II: La síntesis II proporciona un bosquejo de una ruta sintética para accesar los compuestos de sulfona representados por la Fórmula I, en donde Z = CH2, es decir, compuestos 5, 6, 7 y 8 anteriormente descritos, iniciando con la cis o trans lactona racémica (10). La síntesis II basada en la reacción de abertura del anillo de las lactonas con tioles (R-SH) en la presencia de los catalizadores de ácido Lewis. El material inicial 10 está comercialmente disponible o puede sintetizarse mediante los métodos conocidos en la técnica. Los procedimientos sintéticos para la preparación de lactonas enantioméricamente puras también se conocen en la técnica. Ver D. Bailey eí al., J. Org. Chem., 1970 35, 3574-3576; P. Kennewell, eí al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1982, 2563-2570, que se incorporan por referencia en este documento por sus enseñanzas de los procedimientos sintéticos para la preparación de las lactonas enantioméricamente puras.
El uso de los análogos ciciohexano apropiados del material inicial 10 proporciona compuestos correspondientes 5 y 6, en donde el uso de los análogos ciciohexano apropiados del material inicial 10 proporciona los compuestos 7 y 8 correspondientes. El tiol R-SH es comercialmente disponible o puede sintetizarse por los métodos bien conocidos en la técnica.
Los ácidos Lewis que son apropiados para la reacción de anillo abierto de la lactona 10 son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ácidos Lewis apropiados incluyen pero no se limitan a AICI3, AIBr3, S03 y los complejos de S03, BF3, eterato, ZnCI2, TiCI4, SbF5, SnCI4 y los similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, ?/,/V-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno, incluyendo una mezcla de los mismos.
Después de que la lactona se abre, el azufre se oxida por los métodos conocidos en la técnica. Varios agentes oxidantes y las condiciones se describen en Hudllcky, Oxidaciones en la Química Orgánica, monografía ACS 186, 1990, que se incorpora en este documento como referencia por sus enseñanzas de las reacciones de oxidación. Los agentes de oxidación apropiados incluyen por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-periodato de sodio, oxona (monosilfato de peroxi potasio), ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido periódico y los similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, ácido acético (para el meta-periodato de sodio) y para otros perecidos, éteres tales como THF y dioxano y acetonitrilo, DMF y los similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Por oxona, los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, alcoholes acuosos, tales como metanol, etanol y propanol, incluyendo una mezcla de los mismos.
Finalmente, en la Síntesis II, una hidroxilamina protegida (H2N-OPG) se acopla a la sulfona y el grupo protector PG removido para resultar en compuestos representados por la Fórmula I. La hidroxilamina protegida, como se mencionó anteriormente, está comercialmente disponible o puede prepararse mediante los métodos sintéticos conocidos en la técnica. También, las condiciones para las reacciones de acoplamiento son análogas a aquellas condiciones de acoplamiento descritas anteriormente en la Síntesis I.
La frase "grupo protector" como se usa en este documento significa una porción química que temporalmente modifica un grupo funcional potencialmente reactivo y protege el grupo funcional de las transformaciones químicas indeseadas. La química del grupo protector se conoce por un experto en la técnica. Ver T. Greene, eí al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da. Edición, Wiley N.Y. 1991 , que se incorpora en este documento como referencia por su enseñanza de los grupos protectores y métodos para agregar y remover los grupos protectores.
Los ejemplos de los grupos protectores apropiados para usarse con la hidroxilamlna protegida en las Síntesis I ó II incluyen pero no se limitan a terbutilo, bencilo, tetrahldropiranilo y éteres siilll tales como trimetilsilil, ter-butildimetilsilil y triisopropilsilil. Las condiciones hidrolíticas e hidrogenolíticas para remover los grupos protectores se usan en este documento, que además revelan el grupo hidroxamato, son generalmente bien conocidas y dependerán de I grupo protector particular usado. La desprotección hidrolítica generalmente puede llevarse a cabo mediante la hidrólisis bajo condiciones básicas o en la presencia de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómlco, ácido acético, ácido trifluoroacético o mediante contacto con una resina acida apropiada, tal como AMBERLYST™ (Rohm Haas, Filadelfia, PA) o DOWEX™ (Dow, Midland, Mic). Los solventes apropiados incluyen por ejemplo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, ?/,?/-dimetilformamida (DMF), ?/,?/-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno incluyendo una mezcla de los mismos.
La remoción hidrogenolítica de un grupo protector tal como un grupo bencilo que puede llevarse a cabo mediante la hidrogenación en la presencia de un catalizador tal como paladio en carbono en una temperatura apropiada y presión en un solvente apropiado.
Mientras las rutas sintéticas descritas anteriormente pueden formarse como las síntesis paralelas de solución de fases múltiples, que involucra la síntesis de compuestos en recipientes de reacción individuales, pueden realizarse otros métodos. Por ejemplo, las síntesis con bases combinatorias o las síntesis de fase sólida pueden usarse y dependerán de los compuestos particulares a sintetizarse, la disponibilidad de los reactivos o la preferencia.
Utilidad y Administración Los compuestos representados por la Fórmula I tienen muchos usos. Por ejemplo, los compuestos tienen usos en áreas en donde la modulación o inhibición de las MMPs es terapéuticamente o profilácticamente benéfica, tal como en el tratamiento o prevención del cáncer y la artritis. En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula l se usan para tratar a un sujeto con cáncer. Dicho cáncer puede incluir pero no se limita a carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.
Como se anotó anteriormente, las MMPs son blancos apropiados para los agentes anticáncer porque la actividad colagenolítica Tipo IV se requiere mediante la metástasis de las células tumorales para atravesar las barreras de membrana vascular/de tejido. También, las sobreproducción de las MMPs clínicamente correlaciona con el comportamiento metastásico e invasor de varios tumores. Por lo tanto, administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I modula o inhibe las MMPs, tal como MMP-2 y/o MMP-9, puede modular o inhibir dichos eventos de progresión tumoral tal como metástasis tumoral, invasión tumoral y angiogénesis.
En un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I pueden modularse selectivamente o inhibir varias MMPs. Recientemente, la información con respecto a la estructura tri-dimensional del dominio catalítico de varias MMPs, es decir MMP-1 , -3, -7 y -8 y de los complejos del dominio inhibidor catalítico determinado por la cristalografía de rayos X y la espectroscopia NMR han llegado a estar disponibles. Ver Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 21 , 640-649; R. Kiyama et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1723-1738; C. J. Burns, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2848-2850; L. E. Burgess, et al., Chem. Abst. 1998, 128, 127820; A. Pavlovsky, et al., Protein Sci., 1999, 8, 1455-1462; B. Lovejoy, et al., Science, 1994, 263, 375-377; T. Stams, et al., Nature: Struct. Boil., 1994, 1 , 119-123; W. Bode et al., EMBO J., 1994, 13, 1263; B. Stockman, et al., Protein. Sci., 1998, 7, 2118-2126; 2281-2286. Estos estudios indican que la estructura central de las MMPs consiste de tres hélices alfa y la hoja beta de cinco hebras y un ion de zinc catalítico ubicado en el inferior de la grieta catalítica coordinada por tres residuos histidina ("His"). Una diferencia, sin embargo, entre las varias MMPs en la forma y tamaño de la bolsa S1\ un dominio de enlace de sustrato adicional incrustado dentro del dominio de enlace del catalizador Zn. En contraste, a los subsitios S1', S2' y S3' abiertos, la bolsa S1' penetra en el centro de la enzima MMP. Esta bolsa S1' es relativamente poco profunda en MMP-1 y MMP-7 y estrecha en MMP-9, mientras es un canal mucho más profundo en las MMP-2, MMP-3 y MMP-8.
Mientras no se desee el enlace en teoría, se cree que esta conformación única de los dominios de la actividad S1 ' en la MMPs, tal como MMP-2 y MMP-9, contribuye a la especificidad del compuesto descrito. Los compuestos representados por la Fórmula I, que incorpora la restricción conformacional en la posición a- y ß- del grupo hidroxamato con un sustituyente sulfonllo que se extiende desde la posición ? exocíclica, puede ocupar selectivamente la profundidad de la bolsa S1 ' de los sitios activos de MMP-2 y MMP-9. También mientras no se desee unir por teoría, se cree que la estructura conformacionalmente restringida presente en los compuestos representados por la Fórmula I ayuda en la proyección del sustituyente sulfonilo hacia la bolsa S1', mientras carezca de restricción conformacional se cree que conduce a los inhibidores que carecen de potencia debido a la flexibilidad conformaciohal grandemente incrementada.
En un aspecto, un método para usar los compuestos representados por la Fórmula I comprende administrar una cantidad efectiva para la modulación de un MMP de al menos un compuesto representado por la Fórmula I para un ambiente que comprende la MMP. La MMP puede ser cualquier MMP o mezclas de MMPs. En un aspecto, la MMP es MMP-2, MMP-9 o una mezcla del mismo.
En otro aspecto, un método para usar los compuestos representados por la Fórmula I comprende administrar una cantidad efectiva para la inhibición de una MMP de al menos un compuesto representado por la Fórmula I para un ambiente que comprende la MMP. La MMP puede ser cualquier MMP o mezcla de MMPs. En un aspecto, la MMP es MMP-2, MMP-9 o una mezcla de las mismas.
En otro aspecto adicional, una cantidad efectiva para la modulación de una MMP de al menos un compuesto representado por la Fórmula I se administra a un ambiente que comprende la MMP. En otro aspecto, una cantidad efectiva para la inhibición de una MMP de al menos un compuesto representado por la' Fórmula I se administra a un ambiente que comprende la MMP. De nuevo, la MMP puede ser cualquier MMP, es decir MMP-2, MMP-9 o las mezclas de MMPs. En un aspecto, el compuesto representado por la Fórmula I que se administrar a un ambiente que comprende una MMP es el compuesto 1c, 2c o una mezcla de los mismos.
La administración de ios compuestos representados por la Fórmula I a un ambiente comprendiendo una MMP, puede llevarse a cabo in vivo o in vitro.
En un aspecto, un método para usar un compuesto representado por la Fórmula I comprende administrar una cantidad efectiva para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto representado por la Fórmula I a un sujeto o célula. En otro aspecto, un método para usar un compuesto representado por la Fórmula I comprende administrar una cantidad efectiva para la inhibición de la metástasis tumoral de al menos un compuesto representado pro la Fórmula I a un sujeto o célula. En aún otro aspecto, la célula es una célula HT-1080.
En un aspecto, la cantidad efectiva para la modulación es equivalente a una cantidad efectiva para la inhibición. La modulación y/o inhibición de la MMP puede medirse mediante los métodos conocidos en la técnica. En un aspecto, la modulación puede medirse mediante cualquier cambio en la invasión tumoral y la inhibición puede medirse por el arresto de la invasión tumoral. En otro aspecto, la modulación puede medirse mediante cualquier cambio en la angiogénesis tumoral y la inhibición puede medirse por el arresto de la angiogénesis tumoral. La potencia de inhibición puede caracterizarse por un 1C50 menor de aproximadamente 3000 nM, menos de aproximadamente 1500 nM, menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 200 nM.
En un aspecto, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse a un sujeto en necesidad del mismo, tal como un sujeto con cáncer o artritis. El sujeto en necesidad de tratamiento puede comprender un humano o animal que incluye pero no se limita a un roedor, perro, gato, caballo, bovino, ovino o primate no humano y los similares, que está en necesidad de alivio o aminoramiento de una condición médica reconocida.
Cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I pueden administrarse a un sujeto como parte de un cóctel, es decir usado en combinación con otros agente farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser parte de un cóctel anticáncer, es decir uno o más de los compuestos representados por la Fórmula I puede usarse con uno o más agentes anti-cáncer. El uso de cócteles en el tratamiento del cáncer es rutinario. En un aspecto, un cóctel anti-cáncer involucra un vehículo de administración común (es decir, pildoras, tabletas, implantes, soluciones inyectables, etc.) que pueden contener cantidades efectivas de ambos uno o más compuestos representados por ia Fórmula I y uno o más de una droga anti-cáncer. Alternativamente, un cóctel anti-cáncer involucra la administración secuencial, simultánea o programada de cantidades efectivas de uno o más compuestos representados por la Fórmula I y una o más drogas anti-cáncer. Por ejemplo, uno o más compuestos representados por la Fórmula I pueden primero proporcionarse a un sujeto y posteriormente, después de algún periodo de tiempo, un agente anti-cáncer se proporciona al sujeto. Para la administración puede determinarse por un experto en la técnica dependiendo de factores tales como el tipo particular de droga antl-cáncer, el tipo y severidad del cáncer y los similares.
Los agentes anti-cáncer apropiados que pueden usarse en el cóctel anti-cáncer con los compuestos apropiados representados por la Fórmula I incluyen pero no se limitan a Acivicin, Aclarubicin, Clorhidrato de Acodazol, AcrQnina, Adozelesin; Aldesleuquin, Altretamina, Ambomicin, Acetato de Amentratona; Aminoglutetimida, Amsacrina, Anastrozol, Antramicin, Asparaginasa; Azacitidina, Azetepa, Azotomicina, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamida, Clorhidrato de Bisantreno, Dimesilato de Bisnafida, Bizelesin, Sulfato de Bleomicina, Sodio Brequinar, Bropirimina, Busulfano, Cactinomicin, Calusterona, Caracemida, Carbetimer, Carboplatin, Carmustina, Clorhidrato de Carubicin, Carzelesin, Cedefingol; Clorambucil; Cirolemicina; Cisplatin, Cladribina, Mesilato de Crisnatol; Ciclofosfamida, Citarabina; Dacarbazina, Dactinomicina, Clorhidrato de Daunorubicin, Decitabina, Dexormaplatin, Dezaguanina, Mesilato de Dezaguanina, Diaziquona, Docetaxel, Doxorubicin, Clorhidrato de Doxorubicin, Droloxifeno, Citrato de Droloxifeno, Propionato de Dromostanolona; Duazomicina, Edatrexato, Clorhidrato de Eflomitina, Elsamitrucin; Enloplatin, Enpromato, Epipropidina, Clorhidrato de Epirublcina, Erbulozola, Clorhidrato de Esorubicin, Estramustin, Sodio de Fosfato de Estramustin, Etanidazol, Aceite Etiodizado I 131 ; Etopósido; Fosfato de Etopósido, Etoprin, Clorhidrato de Fradozol, Fazarabina, Fenretinida, Fluoxuridina, Fosfato de Fludarabina, Fluorouraci; Flurocitabina, Fosquidona, Sodio de Fostiecin, Gemcitabina, Clorhidrato de Gemcitabina; Au Oro 198; Hidroxiurea; Clorhidrato de Idarubicina, Ifosfamida; llmofosina, Interferon Alfa-2a; Interferón Alfa-2b; Interferón Alfa-n1 ; Interferón Alfa-n3; Interferón Beta-la; Interferón Gamma -Ib; Iproplatin; Clorhidrato de Irinotecan; Acetato de Lantetodina; Letrozol, Acetato de Leuprolida; Clorhidrato de Liarozol; Sodio Lometrexol, Clorhidrato de Losoxantrona, Masoprocol, Maitansina, Clorhidrato de Metacloretamina; Acetato de Megestrol; Acetato de Melengestrol; Melfalan, Menogaril, Mercaptopurina, Metotrexato, Sodio de Metotrexato; Metoprina, Meturedepa, Mitindomida; Mitocarcin; Mitocromin; Mitogilin; Mitomalcin, Mitomicina, Mitosper, Mitotano, Clorhidrato de Mitoxantrona; Ácido Micofenólico, Nogalamicina, Ormaplatin, Oxisuran, Paclitaxel; Pegaspargasa; Peliomicin, Pentamustin, Sulfato de Peplomicin, Perfosfamida, Pipobroman, Piposulfan, Clorhidrato de Piroxantrona, Plicamicin, Plomestano; Sodio Porfímero, Porfiromicina, Prednimustina, Clorhidrato de Procarbazina, Puromicina, Clorhidrato de Puromicina, Pirazofurin; Riboprina, Rogletimida, Safmgol; Clorhidrato de Safingol, Semustina, Simtrazeno, Sodio Esparfosato, Esparsomicina, Clorhidrato de Espirogermanio, Espiromustina, Espiroplatina, Estreptogrina, Estreptozocina, Cloruro de Estronio Sr 89; Sulofenor, Talisomicina, Taxano, Taxoide, Taxol, Sodio Tecogalan, Tegafur, Clorhidrato de Teloxantrona, Temoporfin, Teniposido, Teroxirona, Testolactona, Tiamiprina, Tioguanina, Tiotepa, Tiazofurin, Tirapazamina, Clorhidrato de Topotecan, Citrato de Toremifeno, Acetato de Trestolona; Fosfato de Triciribin, Trimetrexato, Glucuronato de Trimetrexato; Triptorelin; Clorhidrato de Tubulozona; Uracii Mustard; Uredepa, Vapreotida, Verteporfina, Sulfato de Vinblastina; Sulfato de Vincristina, Sulfato de Vindesina, Sulfato de Vinepiridina; Sulfato de Vinglicinato; Sulfato de Vinleurosina, Tartrato de Vinorelbina, Sulfato de Vinrosidina; Sulfato de Vinzolidina, Vorozola, Zeniplatina, Zinostatin y Clorhidrato de Zorubicin.
Los moduladores o inhibidores de las MMPs pueden proporcionar efectos sinergísticos cuando se usan en un cóctel. Por ejemplo, el uso de otros moduladores o inhibidores MMP en combinación con los agentes anti-cáncer se han conocido que producen efectos sinergísticos, es decir, la cantidad de modulación o inhibición observada cuando se usa una combinación del modulador MMP o el inhibidor y el agente anti-cáncer es mayor que la cantidad de modulación o inhibición observada cuando se usa solo. Ver M. Ohta eí al., Japanese J. Cáncer Res. 2001 , 92, 688; M. Maki eí al., Clin. Exp. Metástasis, 2002, 19, 519. Por consiguiente, el uso de los compuestos representados por la Fórmula I puede proporcionar efectos sinergísticos cuando se administra como parte de un cóctel anti-cáncer.
Las dosis o cantidades de los compuestos descritos en este documento son lo suficientemente grandes para producir el efecto deseado en el método por medio del cual la liberación ocurre. La dosis podria no ser tan larga para causar los efectos colaterales adversos, tal como reacciones cruzadas indeseadas, reacciones anafilácticas y las similares. Generalmente, la dosis variará con la edad, la condición, el sexo y la extensión de la enfermedad en el sujeto y puede determinarse por un experto en la técnica. La dosis puede ajustarse por el médico individual con base en la condición clínica del sujeto involucrado. La dosis, la programación de dosis y la ruta de administración pueden variar.
La eficiencia de la administración de una dosis particular de los compuestos o las composiciones de conformidad con los métodos descritos en este documento pueden determinarse mediante evaluar los aspectos particulares de la historia médica, los signos, síntomas y pruebas de laboratorio objetivas que se conocen por ser útiles en la evaluación del estado de un sujeto en necesidad de atención para el tratamiento del cáncer, la artritis u otras enfermedades y/o condiciones. Estos signos, síntomas y pruebas de laboratorio objetivas variarán, dependiendo de la enfermedad o condición particular siendo tratada o prevenida, como se conocerá por cualquier médico quien trata a dichos pacientes o a un investigador que lleva a cabo los experimentos en este campo. Por ejemplo, si se basa en comparación con un grupo de control apropiado y/o conocimiento de la progresión normal de la enfermedad en la población general o el individuo particular: 1) una condición física del sujeto se muestra para mejorarse (es decir, un tumor ha regresado parcial o completamente), 2) el progreso de la enfermedad o condición se muestra para estabilizarse, o disminuirse o invertirse o 3) la necesidad de otros medicamentos para tratar la enfermedad o condición es menor u obvia, entonces un régimen de tratamiento particular se considera eficaz.
Cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I pueden usarse terapéuticamente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I pueden usarse profilácticamente, es decir, como un agente de prevención con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento pueden formularse convenientemente en las composiciones farmacéuticas compuestas de uno o más de los compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, por E. W. Martin Mack Pub. Co. Easton, PA, que describe portadores típicos y métodos convencionales para preparar las composiciones farmacéuticas que pueden usarse junto con la preparación de formulaciones de los compuestos descritos en este documento y que se incorpora para referencia en este documento. Dichos portadores farmacéuticos, la mayoría típicamente, son portadores estándares para la administración de composiciones a humanos y no humanos, incluyendo soluciones tales como agua estéril, solución salina y soluciones estabilizadas en pH fisiológico. Otros compuestos se administrarán de conformidad con los procedimientos estándares usados por aquellos expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incluir pero no limitarse a portadores, espesantes, diluyentes, aglomerantes, preservativos, agentes activos de la superficie y los similares en adición a la molécula de selección. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más agentes activos adicionales tales como agentes antimicrobiales, agentes anti-inflamatorios, anestésicos y los similares.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse al sujeto en una número de formas dependiendo en si se desea el tratamiento local o sistémico y en el área a tratarse. Además, por ejemplo, un compuesto o una composición farmacéutica descrita en este documento puede administrarse como una solución oftálmica y/o ungüento a la superficie del ojo. Además, un compuesto o composición farmacéutica puede administrarse a un sujeto vaginalmente, rectalmente, intranasalmente, oralmente, mediante inhalación o parenteralmente, por ejemplo mediante rutas intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intrarectal, intraarterial, intralimfática, intravenosa, intratecal y intratraqueal. La administración parenteral, si se usa se caracteriza generalmente mediante inyección. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones o suspensiones, las formas sólidas apropiadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Una ventaja más recientemente revisada para la administración parenteral involucra el uso de un sistema de liberación sostenida o lenta tal como una dosis constante se mantiene. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,610,795 que se Incorpora en este documento como referencia para su enseñanza de sistemas de liberación sostenida.
Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acusas estériles, suspensiones y emulsiones que también contienen estabilizadores, diluyentes y otros aditivos apropiados. Los ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones acuosas/alcohólicas, emulsiones o suspensiones, incluyen soluciones salinas y medio estabilizado. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrasa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, aceites fijos o de Ringer lactados. Los vehículos intravenosos incluyen fluido y rellenadores de nutrientes, rellenadores de electrolitos (tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer) y los similares. Los preservativos y otros aditivos tales como antimicrobiales, anti-oxidantes, agentes de quelación y gases inertes y los similares también pueden estar presentes.
Las formulaciones para la administración tópica pueden incluir ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocíos, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, las bases aceitosas o de polvo, los espesantes y los similares pueden ser necesarios o deseables.
Las composiciones para la administración oral pueden incluir polvos o granulos, suspensiones o soluciones en agua o medio no acuoso, cápsulas, bolsitas o tabletas. Los espesantes, saborizantes, diluyentes, emulsificadores, ayudantes de dispersión o aglomerantes pueden ser deseables.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para proporcionar a aquellos expertos en la técnica con una descripción y discusión completa de cómo los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos descritos y reclamados en este documento se hacen y evalúan y se intentan que sean puramente ejemplarizadores y no se intenta que limiten el alcance de los inventores con respecto a su Invención. Se han hecho esfuerzo para asegurar la exactitud con respecto a los números (es decir, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones deberán contarse. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente y la presión está en o cerca de la atmosférica. Existen numerosas variaciones y combinaciones de condiciones de reacción, es decir, concentraciones de componentes, solventes deseados, mezclas de solventes, temperaturas, presiones y otros rangos de reacción y condiciones que pueden usarse para optimizar la pureza del producto y la producción obtenida del proceso descrito. Solamente la experimentación razonable y rutinaria se requerirá para optimizar dichas condiciones de proceso.
Ejemplo 1 El ácido (c/s)-2[[(4-B¡fenil)sulfonil]amino]c¡clohexanocarboxíIico: Una solución de ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (2.4 g, 16.76 mmol) y carbonato de sodio (3.553 g, 33.52 mmol) en dioxano:agua (168:84 ml) se enfrió en un baño de agua-hielo y para la solución fría se agregó cloruro de bifenil-4-sulfonilo (4.85 g, 19.15 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó en el baño frío por 2 horas. Después de permitir que la mezcla de reacción se alcance a temperatura ambiente, la mezcla se llevó a cabo por un adicional de 48 horas. La mezcla posteriormente se vertió en 10% de ácido cítrico acuoso (500 ml) y la mezcla se agitó por 2 horas.
El sólido obtenido se colectó mediante filtración. El sólido se agitó con 1N de hidróxido de sodio acuoso y la solución se filtró para remover cualquier material insoluble. El filtrado acuoso alcalino se enfrío y se acidificó con pH 1 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. El sólido obtenido se colectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en aire para obtener el ácido deseado como un aceite incoloro. El procedimiento produjo 3.78 g (63%) de ácido (c/s)-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico, que tiene un punto de fusión de 188-190°C. La espectrometría de masa reveló el pico de ion molecular (MH)+ a m/z 360. El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 1.2-2.1 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.70-2.85 (m, 1 H, C-1 H), 3.40-3.55 (m, 1 H, C-2H), 5.95 (d, 1 H, S02NH), 7.35-8.0 (m, 9H, bifenil-H), 8.75 (amplitud s, 1 H, CONH) y 10.45 (amplitud s, 1 H, N-OH), en donde s es simple, d es doble, m es múltiple.
Ejemplo 2 (c/s)-N-Hidroxi-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxamida (compuesto 1c): Una solución del ácido obtenida en el Ejemplo 1 (0.80 g, 2.23 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de oxalilo (1.415 g, 11.15 mmol) seguido por una gota de N,N-dimetilformamida como un catalizador. La mezcla de reacción posteriormente se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El material volátil de la mezcla de reacción posteriormente se removió bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacío por una hora. El cloruro ácido así obtenido se disolvió en tetrahidrofurano anhídrido (10 ml), se enfrió a 0°C y se trató por goteo con 0-(trimetiisilil)hidroxilamina (2.35 g, 22.3 mmol). La mezcla se permitió lograrse a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó sucesivamente con 1 N de ácido clorhídrico (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhídrido, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido así obtenido se recristalizó de acetato de etilo/hexano para producir 0.63 g (75%) del producto deseado 1c. El producto 1c tiene un punto de fusión de 74-76°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ a miz 375. El análisis NMR de protones en DMSO-d6 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 1.0-2.1 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.30-2.40 (m, 1H, C-1H), 3.20-3.35 (m, 1 H, C-2 H), 7.35-8.00 (m, 10H, bifenil-H y SOzNH), 8.75 (amplitud s, 1H, CONH), y 10.45 (amplitud s, 1H, N-OH).
Ejemplo 3 Ácido (írans)-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó de ácido trans-2-amino~1-ciclohexanocarboxílico (1.0 g, 7.0 mmol) mediante reaccionarlo con carbonato de sodio (1.48 g, 14.0 mmol) y cloruro de bifenil-4-suIfonilo (2.02 g, 8.0 mmol) en dioxano:agua (70:35 ml) en la misma manera como se describe en el Ejemplo 1. La producción fue 1.48 g (59%), el punto de fusión fue 220-222°C y la espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en m/z 360.
Ejemplo 4 (fraA7s)-?/-hidroxi-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarbox-am¡da (compuesto 2c): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 3 (0.56 g, 1.56 mmol) se reaccionó con cloruro de oxalilo (0.99 g, 7.8 mmol) seguido por 0-(trimetilsiiil)-hidroxiIamina (1.64 g, 15.6 mmol) como se describió en el Ejemplo 2 para obtener 0.23 g (40%) de 2c. El punto de fusión fue 212-214°C. La espectrometría de masa revelo un pico de ion molecular (MH)+ en m/z 375. El análisis NMR de protones en DMSO-d6 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 0.90-1.85 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 190-2.05 (m, 1H, C-1 H), 3.25-3.45 (m, 1H, C-2 H), 2.70-7.90 (m, 10H, bifenil-H y S02NH), 8.75 (amplitud s, H, CONH) y 10.24 (amplitud s, 1H, N-OH).
Ejemplo 5 Ácido (c/s)-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxíl¡co: Este compuesto se preparó de ácido c/s-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (10 g, 7.0 mmol) mediante reaccionar con carbonato de sodio (148 g, 14.0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo (2.25 g, 8.38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) en la misma manera como se describe en el Ejemplo 1 Esto produjo 2.23 g (85%). El punto de fusión fue 116-118°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en mfz 376. El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 1.2-2.2 (m, 8H, ciclohexii metilenos), 2.75-2.85 (m, 1H, C-1H), 3.62-3.50 (m, 1 H, C-2H), 5.92 (d, 1 H, S02NH) y 6.99-7.86 (m, 9H, aril-H).
Ejemplo 6 (c/s)-?/-Hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxamida (compuesto 1d): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 5 (0.56 g, 1.49 mmol) se reactivó con cloruro de oxalllo (solución 2M en CH2CI2, 3.7 mmol, 7.4 mmol) seguido por 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (Solución 2M en CH2CI2, 3.7 ml, 7.4 mmol) seguido por 0-(trimetils¡IiI)hidroxilamina (1.56 g, 14.91 mmol) como se describió en el Ejemplo 2 para obtener 0.275 g (48%) del producto deseado. El punto de fusión fue 66-68°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ a m/z 391 El análisis NMR de protones en DMSO-d6 resultó en los cambios químicos siguientes (d): 106-194 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.29-2.36 (m, 1H, C-1 , H), 3.19-3.28 (m, 1H, C-2 H), 7.08-7.86 (m, 10H, bifenil-H y S02NH), 8.8 (amplitud s, 1 H, CONH) y 10.4 (amplitud s, 1H, N-OH).
Ejemplo 7 Ácido (frans)-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó de ácido frans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1.0 g, 7.0 mmol) mediante reaccionarlo con carbonato de sodio (1.48 g, 14.0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo (2.25 g, 8.38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) en la misma manera como se describió en el Ejemplo 1 Esto produjo 1.275 g (48%). El punto de fusión fue 192-194°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ¡ón molecular (MH)+ a mfz 376.
Ejemplo 8 (íra/?s)-?/-hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexano-carboxamida (compuesto 2d): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 7 (1.00 g, 2.66 mmol) se reaccionó con cloruro de oxalilo (2 M de solución en CH2CI2, 6.65 ml, 13.3 mmol) seguido por o-(trimetilsilil)hidroxamina (2.8 g, 26.64 mmol) como se describió en el Ejemplo 2 para obtener 0.48 g (46%) del producto deseado. El punto de fusión fue 182-184°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en mfz 391 El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 0.98-196 (m, 8H, ciclohexii metilenos), 2.05-2.16 (m, 1 H, C-1 H), 3.50-3.67 (amplitud de monte, 1 H, C-2H), 6.15 (amplitud de monte, 1 H, S02NH), 7.01-7.88 (m, 9H, arilo-H) y 8.98 (amplitud s, 1 H, CONH).
Ejemplo 9 Ácido (c/s)-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfoniI]amino]cicIohexanocarboxílico: Este compuesto se preparó de ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico (10 g, 7.0 mmol) mediante reaccionarlo con carbonato de sodio (148 g, 14.0 mmol) y cloruro de 4-(feniIazo)bencenosulfonilo (2.35 g, 8.38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) en la misma manera como se describió en el Ejemplo 1. Esto produjo 0.915 g (33%). La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en mfz 388. El análisis NMR de protón en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 1.2-1.9 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 198-2.14 (m, 1H, C-1 H), 3.45-3.60 (m, 1 H, C-2H), 5.9 (amplitud de monte, 1 H, S02NH) y 7.50-8.05 (m, 9H, arilo-H).
Ejemplo 10 (c/s)-?/-Hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexano-carboxamida (compuesto 1g): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 9 (0.915 g, 2.36 mmol) se reaccionó con cloruro de oxalilo (2M de solución en CH2CI2, 5.91 ml, 11.82 mmol) seguido por 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (2.48 g, 23.64 mmol) como se describió en el Ejemplo 2 para obtener 0.44 g (46%) del producto deseado. El punto de fusión fue 162-164°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en mfz 403. El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 0.71-2.05 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.6-2.7 (m, 1 H, C-1 H), 2.30-2.41 (m, 1H, C-2 H), 6.1-6.2 (amplitud de monte, S02NH), 7.51-8.1 (m, 10H, arilo-H), y 8.3-8.6 (amplitud de monte, 2H, CONH, N-OH).
Ejemplo 11 Ácido (írans)-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico. Este compuesto se preparó de ácido fraps-2-amino-1-cilcohexanocarboxílico (1.0 g, 7.0 mmol) mediante reaccionarlo con carbonato de sodio (1.48 g, 14.0 mmol) y cloruro de 4-(fenilazo)bencenosu!fonilo (2.35 g, 8.38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) en la misma manera como se describió en el Ejemplo 1 Para producir 102g (37%). El punto de fusión fue 246-248°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular en (MH)+ mfz 388. El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 10-198 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.05-2.14 (m, 1H, C-1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H, C-2 H), 4.88-4.99 (amplitud de monte, 1H, S02NH) y 7.5-8.1 (m, 9H, arilo-H).
Ejemplo 12 (frans)-/V-hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]am¡no]c¡clohexano-carboxamida (compuesto 2g): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 11 (1.00 g, 2.58 mmol) se reacciono con cloruro de oxalilo (2M solución en CH2CI2, 6.45 ml, 12.9 mmol) seguido por O-(trimetilsilil)hldroxilamina (2.72 g, 25.84 mmol) como se describe en el Ejemplo 2 para obtener 0.35 g (33%) del producto deseado. El punto de fusión fue 194-196°C. La espectrometría de masa reveló un pico de ion molecular (MH)+ en m/z 403. El análisis NMR de protones en CDCI3 resultó en los siguientes cambios químicos (d): 0.98-1.98 (m, 8H, ciclohexil metilenos), 2.10-2.22 (m, 1 H, C-1 H), 3.60-3.78 (m, 1 H, C-2 H), 6.35 (d, 1 H, S02NH), 7.50-8.15 (m, 9H, arilo-H) y 8.9-9.0 (amplitud de monte, 2H, COHN, N-OH).
Ejemplo 13 Pruebas de Inhibición de Enzimas. Los cinéticos de la inhibición de enzima (IC50) de los compuestos no peptidilos 1c y 2c se determinó usando las MMP-2, MMP-3 y MMP-9 purificadas usando las pruebas de degradación del sustrato fluorométricas estándares. Las rMMP-2 y -9 de humanos se purificaron en las formas activas y las MMP-1, -3 y -13 purificadas se obtuvieron de fuentes comerciales (Chemicon, Temecula, CA) en la forma zimógena y se activaron por 1 mM de APMA o el tratamiento PCMB (2 horas a 37°C). Para los estudios cinéticos, una prueba fluorométrica estándar basada en hidrólisis del sustrato sintético fluorogénlco (1 µM de McaPLGLDpaAR) se usó. Para cada prueba, la MMP blanco (1 µM) y las concentraciones de incremento del compuesto de prueba se Incubaron a 25°C por 30-60 min y la proporción de la hidrólisis del sustrato se midió mediante el fluorómetro Perkin-Elmer en una excitación de configuraciones de 328 nm y una emisión de 393 nm. Ambos, la concentración y la penetración tiempo dependiente se monitorearon. Los controles incluyeron tripsina (penetración no específica) y colagenasa bacterial (penetración total) y otra proteasa de zinc (ACE, endopeptidasa). Los valores IC50 (la concentración en la cual 50% de la actividad de enzima se inhibe) se determinaron mediante los trazos del % de actividad contra el log negativo de la concentración del agente. Los valores IC50 se convierten a valores K¡ usando la ecuación, K¡ = IC50/(1+S/Km). Los valores Km (µM) se calcularon de los valores K¡ de los experimentos 3-5 separados. Los cinéticos de inhibición de las varias MMPs también se determinaron usando los equipos ELISA de degradación del sustrato de Chemicon (Temecula, CA). Ver C. Knight eí al., FEBS Lett., 1992, 296, 263-266; L. Windsor, eí al., Biochem. Biophys. Acta 1977, 1334, 261-272 que se incorporan por referencia en este documento por sus enseñanzas de pruebas de inhibición de enzimas Determinaciones de selectividad del Inhibidor MMP: Ambas pruebas del sustrato cuantitativamente marcado y el biopéptido FITC (matriz específica) se usó para examinar la inhibición selectiva de ias actividades MMP. La especificidad del sustrato para MMP-1, -2 y -9 se examinaron mediante la degradación del colágeno marcado I y IV. Típicamente, la degradación de biomatriz MMP dependiente se monitoreo en la presencia y ausencia de los compuestos candidatos (0.5-500 µm) después de incubaciones de 60-90 min. La potencia inhibidora y la selectividad también se analizó usando una gelatina o zimografía de colágeno seguida por el análisis densitométrico. La prueba de degradación de colágeno I o IV marcado (zimografía) se usó para las actividades de MMP-1 , -2 y -9 y su inhibición. La colagenasa bacterial y el EDTA (10 mM) se incluyó como controles positivos y negativos. La técnica de película zimográfica in situ también se usó para la medición de las actividades MMP-2 y MMP-9 (gelatinolíticas) y su inhibición mediante el tratamiento de drogas en las células blanco y las muestras de tejido. Para la evaluación de la selectividad MMP, dos sublíneas celulares de cáncer HT-1080 humanas, que producen en abundancia diferentes niveles de MMP-2 y MMP-9 se usaron. La sublínea HT-1080-B produce predominantemente MMP-9 (2 mg/l) mientras las células HT-1080-R son abundantes en MMP-2 (1mg/L). Ambas líneas celulares también secretan pequeñas cantidades de otros MMPs incluyendo MMP-1 y MMP-3 (<1 %). Ve G. Siegal, et al., Cáncer Lett. 1993, 69, 123-132; L Goodly eí al., Tumor Biology 1994, 15, 326-336, M, Ikeda et al., Clin. Cáncer Res. 2000, 6, 3290-3296.
Los resultados presentados en la Tabla 1 demuestran que ambos compuestos sulfonamida inhiben selectivamente las actividades MMP-2 y MMP-9, sobre MMP-3 y la endopeptidasa. Estos perfiles de inhibición se comparan con un inhibidor GM-6001 MMP de rango amplio potente, que está disponible de Chemicon (Temecula, CA). Los controles negativos incluyen otras proteasas, es decir tripsina o amidopeptidasa, cuyas actividades no se afectan (más de (0.1 mM).
Tabla 1: Potencias de Inhibición de los Compuestos No peptidilo en contra de las Enzimas Seleccionadas Minienzima usada Ejemplo 14 Pruebas de Angiogénesis e Invasión Tumoral: La cascada metastática de etapas múltiples involucra la degradación de matriz de tejido MMP mediada, angiogénesis, migración/invasión celular tumoral y colonización subsecuente en sitios distantes (M. Crocket eí al., Biochem. Soc.
Symp., 1998, 63, 295-313, D. Keiner, eí al., Metástasis Rev. 1990, 9, 289-303; J. MacDougali, ef al., Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-56). Estos eventos se han estudiado grandemente usando los sistemas de co-cultivo de bio-matriz tales como geles de colágeno y MATRIGEL™ (disponible en Becton-Dickinson, Bedford, Mass, ver R. Auerbach et al., Pharm. Ther., 1991, 51, 1-11; H. Kleinman eí al., 1986, 25, 312-318). Sin embargo, estos modelos exhiben la complejidad composicional y las limitaciones biológicas. Por ejemplo, el MATRIGEL™ derivado del tumor de ratón contienen factores de diferenciación y mitogénicos principales así como las proteasas que pueden impulsar las interacciones de matriz celular no definidas (S. Vukicevik, eí al., Exp. Cell. Res. 1992, 202, 1-8). Para superar estas dificultades una nueva bio-matriz humana, Amgel, que está libre de colagenasas y factores mitogénicos, se usó para examinar el comportamiento funcional de las células blanco (G. Siegel, eí al., Cáncer Lett., 1993, 69, 123-132).
Las marcas del sistema Amgel son tales que imitan una barrera de matriz fisiológica y el Amgel solo no es angiogénico ni tumorigénico pero exhibe bioactividad controlada tanto in vitro como in vivo. También la inmunoprueba Amgei puede identificar moduladores solos (agentes sintéticos y naturales) de la invasión celular humana, motilidad y angiogénesis. Además, la biomatriz Amgel contiene tanto colágeno humano I y IV, las huellas in vivo de la actividad MMP-1 y las actividades MMPs-2 y -9, respectivamente. Además, las biopruebas Amgel son útiles para identificar la selectividad de los inhibidores MMP mientras discriminan sus efectos en los diferentes estados de tumorogénesis. Por consiguiente, para validar si la inhibición MMP se traduce en un efecto biológico, se emplearon los modelos de angiogénesis e invasión tumoral humano Amgel.
Bioprueba de invasión celular tumoral humana: Los filtros cubiertos con Amgel (8 µm) se usaron como barreras de biomatriz de tejido colocado entre las cámaras Lucite. Las células marcadas (50,000) se cultivaron en filtros Amgel reconstituidos (75 µg) y las cámaras bajas se filtraron con el medio que contiene suero al 5% dializado. Los compuestos de prueba (0.5-100 µM) se agregaron y se incubaron por 72 horas. Los contenidos de la cámara baja se colectaron para resolver la unión celular y la libre radioactividad. Ver G, Siegal, ef al., Cáncer Lett. 1993, 69, 123-132; L. Goodly et al., Tumor Biology 1994, 15, 326-336; M. Ikeda, eí al., Clin. Cáncer Res. 2000, 6, 3290-3296; R. Singh, et al., In Vitro Cell Develop. Biol. 2002, 38, 11 Bioprueba de angiogénesis tumoral humana: La angiogénesis se indujo mediante co-cultlvar las células endoteliales humanas (HUVECs) con las células tumorales o el factor angiogénico definido (FGF). El medio de células tumorales (de cultivos libres de suero de 24 horas) se usó para inducir una respuesta angiogénica biológica usando líneas celulares glioma humanas produciendo diferentes concentraciones de VEGF o mediante usar factores purificados tales como 20 µM FGF. Las células endoteliales se cultivaron en filtros cubiertos con Amgel y se indujeron con un medio angiogénico +/- inhibidores MMP candidatos. Variando las concentraciones de los compuestos de prueba (0.5-500 µM) y los tiempos de incubación (1-7 días) se aplicaron y la diferenciación celular endotelial (formación capilar como tubo y brotes de soja) se examinaron mediante un microscopio de luz y un sistema digital computarizado.
La evaluación de los compuestos 1c y 2c en los modelos de angiogénesis e invasión tumoral humana Amgel (incubación de 72 horas a 50-100 µM) se realizaron usando dos sublíneas celulares de cáncer HT-1080 humanas (HT-1080-B y HT-1080-R). Los resultados de estas pruebas con el compuesto 2c se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1 (los datos para el compuesto le ñó se muestran).
Tabla 2: Potencias de Inhibición del Compuesto 2c en las Pruebas de Función Celular La evaluación funcional de los compuestos 1c y 2c revelan una reducción marcada (40-60%) en la invasión y angiogénesis de las líneas celulares HT-1080 humanas altamente tumorigénicas. También, ni el compuesto 1c ni el compuesto 2c tuvieron ningún efecto en las células de fibroblasto humano no tumorigénico (HF). Además, los compuestos 1c y 2c se observaron para no tener efecto en la proliferación celular y la viabilidad celular en las concentraciones probadas (datos no mostrados).
El arresto de la invasión tumoral por los compuestos 1c y 2c paralelos a sus perfiles en la inhibición de las actividades MMP-2 y MMP-9 como se midieron por el grado de degradación de gelatina por el medio celular electroforizado. Las potencias de inhibición de los compuestos en las células HT-1080 parenterales que producen ambas MMP-2 y MMP-9 tuvieron mucho mayor (>70%) que sus potencias de inhibición en las líneas celulares que producen una forma simple de MMP. Estas observaciones indican que los compuestos 1c y 2c producen efectos sinergísticos a través de la inhibición simultánea de MMP-2 y MMP-9.
A través de toda la descripción se hace referencia a varias publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan en este documento como referencia en esta solicitud para describir más ampliamente los compuestos, composiciones y métodos descritos en la misma.
Varias modificaciones y variaciones pueden hacerse a los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento. Otros aspectos de los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento serán aparentes a partir de la consideración de la especificación y la práctica de los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en este documento. Se intenta que la especificación y los ejemplos se consideren como ejemplarizadores.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde X es (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) ó CH=CH, en donde n = 0, 1 ó 2; R y R1 son independientemente un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, grupo heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo y Z es NH ó CH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Z es NH. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Z es CH2. 4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, en donde R es un arilo o grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. 5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, en donde R es un grupo arilo sustituido de la siguiente fórmula: o CH2; 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, en donde R es: 7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, en donde X es (CH2)n(CH2) y n = 1 8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, en donde X es CH==CH. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un modulador selectivo de MMP. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un modulador de la metástasis tumoral humana. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un modulador de MMP-2, MMP-9 o una mezcla de los mismos, in vitro. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de una MMP. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un inhibidor de la metástasis tumoral humana. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un inhibidor de MMP-2, MMP-9 o una mezcla de los mismos, in vitro. 20. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéutico. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto es el compuesto de las reivindicaciones 9 ó 10. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 20, que además comprende un agente anti-cáncer. 23. Un método para usar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende administrar una cantidad efectiva para la modulación de una MMP de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a un ambiente que comprende la MMP. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la MMP es MMP-2, MMP- 9 o una mezcla de las mismas. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde al menos un compuesto es el compuesto de la reivindicación 9. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde al menos un compuesto es el compuesto de la reivindicación 10. 27. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la cantidad efectiva para la modulación es equivalente a una cantidad efectiva para inhibición. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde la inhibición se caracteriza por un IC50 menor que aproximadamente 3000 nM. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde la inhibición se caracteriza por un ICS0 menor que aproximadamente 200 nM. 30. Un método para usar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: administrar una cantidad efectiva para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a una célula. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la cantidad efectiva para la modulación es equivalente a la cantidad efectiva para inhibición. 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la célula es una célula HT-1080. 33. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la inhibición se mide por el arresto de la invasión tumoral. 34. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la inhibición se mide por el arresto de la angiogénesis tumoral. 35. Un método para tratar a un sujeto con cáncer que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 a un sujeto en necesidad del tratamiento. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el cáncer es carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma. 37. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es parte de un cóctel antl-cáncer. 38. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el sujeto es un humano. 39. Un método para prevenir el cáncer en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a un sujeto. 40. Un método para tratar un sujeto con artritis que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 a un sujeto en necesidad del tratamiento.
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