PT2251319E

PT2251319E - Processo para preparar derivados de ácido benzóico

Info

Publication number: PT2251319E
Application number: PT10174006T
Authority: PT
Inventors: Masahiro Miyake; Yasuhiro Torisawa; Kaoru Abe; Yasuaki Muguruma; Shigekazu Fujita; Hidenori Ogawa; Naoto Utsumi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2012-03-05
Also published as: PL2261215T3; US8501730B2; IL189481A0; IL222396A; EP2251319B1; HK1145835A1; EP2251319A3; EP2261215A1; PT1919874E; CN101273017B; ES2379153T3; JP5046587B2; HK1148999A1; PL1919874T3; US8273735B2; EP1919874A2; CN102746229B; US20120226034A1; DK1919874T3; IL217445A0

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ÁCIDO BENZÓICO"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos intermediários adequados para preparar compostos de benzazepina. De um modo mais particular, refere-se a um processo para preparar compostos de ácido benzóico intermediários da fórmula (4): R1

R2 em que R1 e R2 sao como definidos acima ou seus sais (daqui em diante, estes compostos incluindo sais, são ocasionalmente referidos como "compostos de ácido benzóico (4)" ou simplesmente como "compostos (4)").

TÉCNICA ANTECEDENTE

Sabe-se que os compostos de benzazepina da fórmula (1) 1 em que X1

é um átomo de halogéneo R1 e R2 sao independentemente, um grupo alquilo inferior ou seus sais (daqui em diante, estes compostos incluindo sais são, ocasionalmente, referidos como "compostos de benzazepina (1)" ou simplesmente como "compostos (1)"), são úteis como um intermediário para preparar um composto de benzazepina farmaceuticamente activo possuindo actividade antagonistica de vasopressina, e. g., os compostos (10), como mencionado daqui em diante (cf. documento JP-A-4-15 4 765) .

Sabe-se também que os compostos de benzazepina (1) têm sido preparados através de processos como mostrado nos seguintes Esquemas reaccionais A e B (cf. documento JP-A-4-154765 e Kazumi Kondo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 7(1999), pág. 1743-1754).

Esquema Reaccional A

2 (1) em que R1, R2 e X1 são como definidos acima.

Esquema Reaccional B: R2

em que R1, R2 e X1 são como definidos acima.

No entanto, os métodos apresentados nos Esquemas Reaccionais A e B acima não são adequados para produzir os compostos (1) desejados a uma escala industrial. Isto é, o composto de partida (4) a ser utilizado no Esquema Reaccional A é difícil de obter com rendimento elevado e com pureza elevada e, deste modo, o método do Esquema Reaccional A não é adequado como um processo industrial. Além disso, o método do Esquema Reaccional B não pode proporcionar os compostos (1) desejados com rendimento elevado e pureza elevada e, deste modo, não é adequado como um processo industrial.

Sabe-se também que os compostos de ácido benzóico da fórmula (4) acima, são úteis como um intermediário para preparar um composto de benzazepina farmaceuticamente activo possuindo actividade antagonística de vasopressina (cf. documento JP-A-4-154765). Os compostos de ácido benzóico (4) são, normalmente, preparados através de um processo como mostrado no 3 seguinte Esquema Reaccional C (cf. Yasuhiro Torisawa et al.r Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000), pág. 2493 2495).

Esquema Reaccional C:

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Um objectivo da invenção é proporcionar um processo para produzir os compostos de ácido benzóico (4) intermediários, com rendimento elevado e com pureza elevada, à escala industrial.

Após um estudo intensivo, a presente requerente identificou que os compostos desejados de fórmula (4) ou os seus sais, podem ser produzidos com rendimento elevado e com pureza elevada, à escala industrial, através dos processos como mencionado abaixo.

Assim, a presente invenção inclui as seguintes características. 1. Um processo para produzir um composto de ácido benzóico da fórmula (4): 4 R1 R2

HOOC

(4) em que R1 e R2 sao como definidos acima, ou um seu sal, que compreende oxidar um composto amida da fórmula (14):

em que R1 e R2 sao, independentemente, um grupo alquilo Οχ-Οβ ou um seu sal. 2. 0 processo de acordo com 1 acima, em que o composto (4) de ácido benzóico é ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)-benzóico ou um seu sal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos desejados da fórmula (4) ou os seus sais, podem ser produzidos com rendimento elevado e com pureza elevada à escala industrial através dos processos como mencionado abaixo.

Os grupos alquilo Οχ-Οβ nos residuos R1 e R2 acima incluem um alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo. 0 R1 preferido é um grupo metilo e o R2 preferido é um grupo metilo. 5

Os compostos de ácido benzóico intermediários para a fórmula (4) ou um seu sal, podem ser preparados oxidando um composto amida (14) ou um seu sal, como mostrado no seguinte Esquema Reaccional-I.

Esquema Reaccional-I:

ou um seu sal em que R1 e R2 e X3 são como definidos acima e X4 é um átomo de halogéneo. 0 átomo de halogéneo para X4 inclui átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo. A reacção do composto amina (16) ou um seu sal, com o composto de ácido carboxilico (17) ou um seu sal, é efectuada por uma reacção de formação de ligação amida convencional. A reacção de formação de ligação amida pode ser efectuada sob condições para a reacção de formação de ligação amida convencional, por exemplo, (a) um processo de anidrido ácido misto, i. e., um processo de reacção do composto de ácido carboxilico (17) ou um seu sal, com um halocarboxilato de 6 alquilo para formar um anidrido ácido misto e fazer reagir o resultante com o composto amina (16) ou um seu sal; (b) um processo de éster activado, i. e., um processo de conversão do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, num éster activado, tal como o éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxissuccinimida, éster de 1-hidroxibenzotriazole ou numa amida activa com benzoxazolina-2-tiona e fazendo reagir o resultante com o composto amina (16) ou um seu sal; (c) um processo de carbodiimida, i. e., um processo de condensação do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, e o composto amino (16) ou um seu sal, na presença de um agente de activação, tal como a diciclo-hexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC) ou carbonildiimidazole; (d) outros processos, i. e., um processo de conversão do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, num anidrido carboxílico por tratamento deste com um agente de desidratação, tal como o anidrido acético e fazendo reagir o resultante com o composto amina (16) ou um seu sal; um processo de reacção de um éster do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, com um álcool inferior e o composto amina (16) ou um seu sal, a uma temperatura elevada sob pressão elevada; um processo de reacção de um composto halogeneto ácido do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, i. e., um halogeneto de ácido carboxílico, com o composto amina (16) ou um seu sal. 0 anidrido ácido misto utilizado no processo do anidrido ácido misto acima (a) é obtido pela reacção de Schõtten-Baumann conhecida e o produto reaccional é utilizado sem isolamento a partir da mistura reaccional para a reacção com o composto amina (16) ou um seu sal, para proporcionar o composto (11) ou um seu sal. 7 normalmente A reacção de Schõtten-Baumann acima é, efectuada na presença de um composto básico. 0 composto básico é qualquer composto convencional utilizado na reacção de Schõtten-Baumann e inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilamino-piridina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e bases inorgânicas, tais como carbonatos (e. g. , carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio), hidróxidos de metal (e. g. , hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio), hidretos (e. g., hidreto de potássio, hidreto de sódio), metais alcalinos (e. g., potássio, sódio), sais de amida (amida de sódio, amida de potássio), alcolatos metálicos (metilato de sódio, etilato de sódio). Estes compostos básicos podem ser utilizados individualmente ou numa mistura de dois ou mais dos mesmos. A reacção é normalmente efectuada a uma temperatura de -20 °C a 100 °C, de um modo preferido, -10 °C a 50 °C, e o tempo reaccional está normalmente na gama de 5 minutos a 10 horas, de um modo preferido, 5 minutos a 2 horas. A reacção do anidrido ácido misto assim obtido com o composto amina (16) ou um seu sal, é normalmente efectuada a uma temperatura de -20 °C a 150 °C, de um modo preferido, -10 °C a 50 °C e o tempo reaccional está normalmente na gama de 5 minutos a 10 horas, de um modo preferido, 5 minutos a 5 horas. 8 0 processo de anidrido ácido misto é normalmente efectuado num solvente. 0 solvente pode ser qualquer solvente convencional que é normalmente utilizado no processo do anidrido ácido misto e inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados (e. g. , clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos aromáticos (e. g. , benzeno, tolueno, xileno), éteres (e. g. , éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dimetoxietano), ésteres (e. g., acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo), solventes polares apróticos (e. g., N, N-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica) ou uma sua mistura. 0 halocarboxilato de alquilo utilizado no processo do anidrido ácido misto inclui, por exemplo, cloroformato de metilo, bromoformato de metilo, cloroformato de etilo, bromoformato de etilo e cloroformato de isobutilo.

No processo do anidrido ácido misto, o composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, o halocarboxilato de alquilo e o composto amina (16) ou um seu sal, são normalmente utilizados em cada quantidade equimolar mas, de um modo preferido, o halocarboxilato de alquilo e o composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, sao utilizados, cada , numa quantidade de 1 a 1, 5 mole por 1 mole do composto amina (16) ou um seu sal. 0 processo de condensação do composto de ácido carboxílico (17) ou um seu sal, e o composto amina (16) ou um seu sal, na presença de um agente de activação, é efectuada num solvente apropriado na presença ou ausência de um composto básico. 0 solvente e o composto básico a ser utilizado neste 9 processo são iguais aos que são utilizados no processo de reacção de um halogeneto carboxilico e do composto amina (16) noutros processos (d). 0 agente de activação é normalmente utilizado em, pelo menos, uma quantidade equimolar, de um modo preferido, numa quantidade de cerca de 1 a 5 moles para 1 mole do composto (16) ou um seu sal. Quando é utilizado WSC como o agente de activação, a reacção pode prosseguir, de um modo vantajoso, por adição de 1-hidroxibenzotriazole e/ou um ácido (e. g., ácido clorídrico) ao sistema reaccional. A reacção é normalmente efectuada a uma temperatura de -20 °C a 180 °C, de um modo preferido, -10 °C a 150 °C e o tempo reaccional está normalmente na gama de cerca de 5 minutos a 90 horas.

Entre os outros processos (d), quando for utilizado o processo de reacção do composto amina (16) ou um seu sal, com um halogeneto de ácido carboxilico, a reacção é normalmente efectuada num solvente apropriado na presença de um composto básico. 0 composto básico é qualquer composto convencional utilizado na reacção de Schõtten-Baumann, como mencionado acima. 0 solvente inclui, além dos solventes utilizados no processo do anidrido ácido misto acima, álcoois (e. g. , metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, cellosolve de etilo, cellosolve de metilo), acetonitrilo, piridina, acetona, água, N-metilpirrolidona e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados individualmente ou numa mistura de dois ou mais dos mesmos. A proporção das quantidades do composto amina (16) ou um seu sal, e do halogeneto do ácido carboxilico, não é especificada, mas o composto amina (16) ou um seu sal, é, normalmente, utilizado, pelo menos, numa quantidade equimolar, de um modo preferido, numa quantidade de 1 a 5 moles, para 1 mole do halogeneto do ácido carboxilico. A reacção é, normalmente, efectuada a uma temperatura de -20 °C a 180 °C, de 10 um modo preferido, -10 °C a 150 °C, e o tempo reaccional está normalmente na gama de 5 minutos a 50 horas. A reacção de formação da ligação amida no Esquema Reaccional-V acima, pode também ser efectuada por reacção do composto de ácido carboxilico (17) ou um seu sal, e o composto amina (16) ou um seu sal, na presença de um agente de condensação, tal como compostos fosforosos (e. g., cloreto de difenilfosfinilo, cloridato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico).

Estes agentes de condensação podem ser utilizados individualmente ou numa mistura de dois ou mais dos mesmos. A reacção pode ser efectuada num solvente na presença de um composto básico, como utilizado na reacção acima do halogeneto do ácido carboxilico e do composto amina (16) ou um seu sal, a uma temperatura de -20 °C a 150 °C, de um modo preferido, -10 °C a 100 °C, durante 5 minutos até 30 horas. 0 agente de condensação e o composto de ácido carboxilico (17) ou um seu sal, são utilizados, cada, em, pelo menos uma quantidade equimolar, de um modo preferido, numa quantidade de 1 a 2 moles para 1 mole do composto amina (16) ou um seu sal.

No Esquema Reaccional-I acima, a reacção do composto (11) ou um seu sal, e o composto (15a) ou (15b), para proporcionar o composto (14) ou um seu sal, é assim denominada reacção de Friedel-Crafts, a qual é efectuada num solvente apropriado na presença do ácido de Lewis. 0 ácido de Lewis pode ser qualquer ácido de Lewis convencional que seja utilizado na reacção de Friedel-Crafts e inclui, por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, 11 estânico, cloreto cloreto férrico, cloreto estânico, tribrometo de boro, tetracloreto de titânio, ácido sulfúrico concentrado e ácido metanossulfónico. Estes ácidos de Lewis podem ser utilizados individualmente ou numa mistura de dois ou mais dos mesmos. Os ácidos de Lewis são, normalmente, utilizados numa quantidade de 1 a 6 moles por 1 mole do composto (11), ou um seu sal. 0 solvente a ser utilizado na referida reacção inclui, por exemplo, dissulfito de carbono, nitrometano, hidrocarbonetos aromáticos (e. g. , nitrobenzeno, clorobenzeno, o-diclorobenzeno) , hidrocarbonetos halogenados (e. g., diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono, tetracloroetano) ou uma sua mistura. 0 composto (15a) ou (15b) é utilizado, pelo menos, numa quantidade equimolar, de um modo preferido, numa quantidade de 1 a 5 moles para 1 mole do composto (11) ou um seu sal. A reacção é, normalmente, efectuada a uma temperatura de 0 °C a 120 °C, de um modo preferido, 0 °C a 70 °C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção de conversão do composto (14) ou um seu sal, no composto (4) ou um seu sal, é efectuada num solvente apropriado na presença de um agente oxidante. 0 solvente inclui, por exemplo, água, álcoois (e. g. , metanol, etanol, propanol, álcool isopropilico, n-butanol, terc-butanol, etilenoglicol), hidrocarbonetos halogenados (e. g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), éteres (e. g. , éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima, diglima), cetonas (e. g. , acetona, metiletilcetona), hidrocarbonetos aromáticos (e. g., benzeno, o-diclorobenzeno, 12 tolueno, xileno), ésteres (e. g., acetato de metilo, acetato de etilo, etc.), solventes polares apróticos (e. g., acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica) ou uma sua mistura. 0 agente oxidante inclui ácidos hipo-halogenosos (e. g. , ácido hipocloroso, ácido hipoiodoso, ácido hipobromoso), metais alcalinos ou hipo-halogenetos de metal alcalino terroso (e. g., hipoclorito de sódio, hipoiodito de sódio, hipobromito de sódio, hipoclorito de potássio, hipoclorito de cálcio, hipoiodito de potássio, hipobromito de potássio), permanganatos de metal alcalino (e. g. , permanganato de potássio), ácidos crómicos ou seus sais de metal alcalino (e. g., óxido de crómio (VI), dicromato de sódio, dicromato de potássio), ácido nítrico. Quando são utilizados permanganatos de metais alcalinos, é preferido efectuar a reacção na presença de uma base inorgânica, tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Quando é utilizado ácido crómico ou um seu sal de metal alcalino, é preferido efectuar a reacção na presença de um ácido mineral (e. g. , ácido sulfúrico) ou um ácido orgânico (e. g. , ácido acético) . Entre os agentes oxidantes acima, ácidos hipo-halogenosos, são particularmente adequados hipo-halogenetos de metal alcalino. 0 agente oxidante é utilizado, pelo menos, numa quantidade equimolar, de um modo preferido, numa quantidade de 1 a 10 moles para 1 mole do composto (14) ou um seu sal. A reacção é, normalmente, efectuada a uma temperatura de -20 °C a 50 °C, de um modo preferido, -20 °C até perto da temperatura ambiente, durante 1 a 30 horas. 13

Após a reacção, o composto (11) produzido ou um seu sal, pode ser isolado a partir da mistura reaccional, por exemplo, por arrefecimento da mistura reaccional, seguido por métodos de isolamento convencionais, tais como filtração, concentração, extracção. Além disso, esse composto (11) ou um seu sal, composto (12) ou um seu sal, composto (13), pode ser purificado a partir da mistura reaccional por métodos de purificação convencionais, tais como cromatografia em coluna, recristalização. A recristalização pode ser efectuada utilizando um germe cristalino ou, alternativamente, pode ser efectuada com carbono activo.

Quando o composto (4) é produzido pela reacção como apresentado no Esquema Reaccional-V, pode ser convertido num sal do composto (4), por tratamento com um composto ácido ou um composto básico farmaceuticamente aceitável. 0 composto ácido inclui, por exemplo, um ácido inorgânico (e. g. , ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico), um ácido orgânico (e. g. , ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzóico). 0 composto básico inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio. 14

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Os compostos (4) intermédiários desejados ou um seu sal, da presente invenção que são úteis para preparar um composto 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina farmaceuticamente activo, possuindo actividade antagonistica de vasopressina, podem ser produzidos como descrito acima com rendimento elevado e pureza elevada.

De um modo particular, de acordo com o processo da presente invenção, o composto (4) ou um seu sal, pode ser obtido com rendimento elevado e pureza elevada sem ter que efectuar passos de purificação complicados e também os materiais de partida a serem utilizados para a sua produção, tais como o composto (16) ou um seu sal, o composto (17) ou um seu sal, e também os compostos (15a), (15b), estão todos disponíveis comercialmente com elevada pureza e, por sua vez, utilizando o processo para a produção do composto (4) ou um seu sal, da presente invenção podem ser obtidos, de um modo vantajoso, à escala industrial mesmo através do método conhecido, como apresentado no Esquema Reaccional A.

Além disso, os métodos da presente invenção podem ser efectuados sem muitos agentes de reacção e, assim, os compostos (4) ou os seus sais, podem ser obtidos com um custo inferior ao dos métodos conhecidos. Assim, o método da presente invenção é adequado para a produção dos compostos (4) e seus sais à escala industrial. 15

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção é ilustrada em maior detalhe através dos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos mas não deve ser interpretada para ser limitada a estes. Os exemplos não abrangidos pelo âmbito das reivindicações foram considerados para fins ilustrativos.

Exemplo de Referência 1

Preparação de 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l- benzazepin-5-ona: A 7-cloro-l-p-toluenossulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l- benzazepin-5-ona (5 g) é adicionada a ácido sulfúrico a 90% (p/p) (50 mL) e a mistura é agitada de 0 °C a 10 °C durante 2,5 horas. A mistura reaccional é adicionada a água fria (50 mL) e depois é neutralizada por adição gradual, a esta, de uma solução de hidróxido de sódio (75 g) numa quantidade apropriada de água com atenção à reacção exotérmica. A mistura reaccional é arrefecida para 25 °C e a suspensão verde amarelada resultante é extraída com tolueno (50 mL) e a camada orgânica é separada, lavada com água (25 mL x 2) e seca sob sulfato de sódio. Após remoção do sulfato de sódio por filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar cristais amarelo pálido. Os cristais são submetidos a desidratação azeotrópica com tolueno de modo a remover uma pequena quantidade de água para proporcionar a 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona com um conteúdo em humidade inferior a 100 ppm (2,5 g, rendimento de 89%, P.f. 103-104 °C). 16 A 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona é depois recristalizada a partir de metanol/água (7:3), para proporcionar agulhas amarelo pálido. A 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona assim obtida apresenta os seguintes dados físicos; (D Dados do espectro de RMN, (2) dados do espectro de IV, (3) dados do espectro de MS. (1) Espectro de RMN: RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 2,18 (tt, J=7,l Hz, J=6,6 Hz, 2H) , 2,82 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,25 (td, J=6,6 Hz, J=4,6 Hz, 2H), 4,62 (br s, 1H) , 6,69 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J=8,7 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,5 Hz, 1H)

(2) Espectro de IV IV (KBr): 3365, 2963, 2933, 1655, 1607, 1287, 842, 820 cm4

(3) Espectro de MS MS (EI) : m/z = 195 (M+) .

Exemplo de Referência 2

Preparação de 2-bromo-5-(2-metilbenzoílamino)tolueno: O 3-(2-metilbenzoílamino)tolueno (80 g) é dissolvido em ácido acético (500 mL) e a este é adicionada uma solução de bromo (19,0 mL) em ácido acético (40 mL) com agitação, sob 17 arrefecimento com gelo, durante um período de cerca de uma hora. Durante este período a mistura é arrefecida a uma temperatura interna inferior a 20 °C (temperatura interna média: 10 - 15 °C) uma vez que a temperatura aumenta. A mistura reaccional é continuamente agitada de um dia para o outro. A suspensão resultante é adicionada a água gelada e os cristais resultantes são recolhidos por filtração, lavados com água e secos a 60 °C. 0 resultante é recristalizado a partir de metanol-água para proporcionar 2-bromo-5-(2-metilbenzoílamino)tolueno (105,0 g), agulhas brancas (rendimento de 97%, P.f. 144,5-146,0 °C). 0 2-bromo-5-(2-metilbenzoílamino)tolueno assim obtido tem o seguinte espectro de RMN: RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ= 2,39 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 7,24-7,56 (m, 8H) .

Exemplo de Referência 3

Preparação de 3-(2-metilbenzoílamino)tolueno: A m-toluidina (1772 g) é dissolvida em acetona (3,5 L) e a esta é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (648 g) em água (6,25 L) e a mistura é arrefecida para cerca de 20 °C. À mistura é adicionado cloreto de o-metilbenzoílo (2507 g) durante um período de cerca de 20 minutos com agitação, através do qual a temperatura da mistura reaccional subiu para cerca de 60 °C.

Após agitação durante cerca de uma hora, a mistura reaccional é arrefecida para cerca dos 10 °C e os cristais resultantes são recolhidos por filtração. O produto cristalino é lavado 2 vezes com metanol/água (4:1, 3,75 L) e seco a cerca de 60 °C para 18 proporcionar o produto desejado (3530 g, rendimento de 96,62%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ= 2,37 (3H, s) , 2,50 (3H, s) , 6,96 (1H, br.d, J=7,2 Hz), 7, 20-7, 29 (3H, m) , 7,35 (2H, br.t, J=7, 4 Hz), 7, 43-7, 52 (3H, m) P.f. 144,8-145,8 °C, prismas incolores.

Exemplo de Referência 4

Preparação de 2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)acetofenona: 0 3-(2-metilbenzoilamino)tolueno (1500 g) é suspenso em o-diclorobenzeno (4,5 L) e a mistura é arrefecida para cerca de 5 °C e a esta é adicionado, em porções, cloreto de alumínio (3556 g) (a temperatura da mistura reaccional aumenta para 35 °C) . A mistura é arrefecida de novo para cerca de 5 °C e a esta é adicionado cloreto de acetilo (571 mL) , em porções, em intervalos de 20 minutos em cada quantidade de 1/4 do seu volume. Depois disto, a mistura é continuamente agitada durante cerca de 5 horas a cerca de 10 °C, para completar a reacção. A mistura reaccional resultante é lentamente adicionada a um recipiente contendo gelo (15 kg) com atenção à reacção exotérmica e à libertação de fumo. A camada orgânica é separada e lavada duas vezes com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (7,5 L) que é previamente aquecida para 50 °C. A camada orgânica assim obtida é aquecida para 40 °C e a esta são adicionados metanol (0,75 L) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (675 mL). Após agitação, a camada orgânica é separada e lavada três vezes com água (4,5 L, cerca de 50 °C) e depois é arrefecida até cerca de 5 °C. O resultante é continuamente 19 arrefecido durante cerca de 3 horas e os cristais resultantes são separados por filtração e secos a cerca de 60 °C, para proporcionar o composto desejado (1189 g, rendimento de 66,8%). RMN de XH (300 MHz , CDC13) : δ= 2,50 (3H, s), 2,56 (6H, s) 7,25 (1H, br.t, J=7,2 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,1 Hz), 7 ,37 (1H br. t, J=7,3 Hz), 7,43 (1H, br.s), 7,47 (1H, br.d, J= 7,1 Hz) LO Ό Γ- (1H, br.d, J=8, 1 Hz), 7,72 (1H, br.s), 7,76 (1H, d J=8,1 Hz) P.f. 101,3-102,1 °C, prismas incolores

Exemplo de Referência 5

Preparação de 2-cloro-2'-metil-4'-(2-metilbenzoílamino)ace-tofenona e 2-cloro-4'-meti1-2'-(2-metilbenzoílamino)acetofenona: O 3-(2-metilbenzoílamino)tolueno (136,5 g) é suspenso em nitroetano (137 mL) e a este é lentamente adicionado cloreto de alumínio (403,9 g) sob arrefecimento com gelo de modo a não exceder os 60 °C. A mistura é arrefecida para menos de 20 °C e a esta é adicionado cloreto de cloroacetilo (136,8 g) e a mistura é agitada a cerca de 20 °C durante cerca de 7,5 horas para completar a reacção. À mistura reaccional é lentamente adicionada água gelada (1,36 L) de modo a não exceder os 50 °C e depois é extraída com tolueno (0,68 L). A camada do tolueno é lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (0,68 L) e solução salina saturada (0,68 L) , nesta ordem. Uma parte da solução de tolueno resultante é separada e submetida ao seguinte processo, enquanto as restantes partes da solução de tolueno são utilizadas no processo no Exemplo de 20

Referência 6.

Uma parte da solução de tolueno assim separada é concentrada até à secura sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura de 2-cloro-2'-metil-4(2-metilbenzoílamino)acetofenona e 2-cloro-4,-metil-2'-(2-metilbenzoilamino)acetofenona possuindo o seguinte espectro de RMN. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : δ= 2,50 (3H, s) , 2,57 (3H, s) , 4,64 (2H, s), 7,26 (1H, br.t, J=7,6 Hz), 7,28 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,38 (1H, br.t, J=7,5 Hz), 7,48 (1H, br.d, J=7, 8 Hz), 7,49 (1H, br.s), 7,68, (1H, br.d, J=9 Hz), 7,70 (1H, br.s), 7,72 (1H, d, J=9 Hz)

Exemplo de Referência 6

Preparação de uma mistura de cloreto de 1-{2-[2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)fenil]-2-oxoetil}piridínio e cloreto de 1-{2-[4-metil-2-(2-metilbenzoílamino)fenil]-2-oxoetil}piridínio: À solução de tolueno, obtida no Exemplo de Referência 5 acima, é adicionada piridina (143,8 g) e a mistura é agitada a 60-78 °C durante cerca de 4,5 horas para completar a reacção. A mistura reaccional é agitada sob arrefecimento com gelo durante cerca de uma hora e os cristais resultantes são separados por filtração. Os cristais resultantes são lavados com tolueno e secos a cerca de 60 °C para proporcionar a mistura do produto desejado (207,3 g, rendimento de 89,8%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : δ= 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 6,45 (2H, s), 7,33 (1H, br.t, J=7 Hz), 7,34 (1H, d, J=7,5 Hz), 21 7, 44 (1H, br. t, J=7,5 Hz), 7,51 br. s) , 7, 89 (1H, br . d, J=8, 1 Hz ) (2H, dd, J=6,6, 7,5 Hz), 8,74 ( br. d, J=6 ,6 Hz), 10,75 (1H, br.s) (1H, br . d, J=7,5 Hz) , 7,81 (1H, , 8,12 (1H, d, t—1 co II Hz) , 8,28 1H, br . t, J=7,5 Hz) , 9,06 (2H,

Exemplo 1

Preparação de 7-cloro-l-[2-metil-4-(2- metilbenzoílamino)benzoíl]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona: 0 2-bromo-5-(2-metilbenzoílamino)tolueno bem seco (3,2 g, 10,5 mM) e 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona (1,8 g, 9,2 mM) são colocados num recipiente reaccional e a este são adicionados 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) (2,5 mL) e N,N-dimetilformamida (DMF) (6 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente. À solução assim obtida é adicionada trif enilf osf ina (221 mg) e Pd(OAc)2 (23,5 mg, 0,105 mM) e a mistura é aquecida sob monóxido de carbono a 125 °C durante 3 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é borbulhado árgon gasoso para remover o excesso de monóxido de carbono. Depois disto, é adicionada à mistura acetato de etilo (150 mL) e solução aquosa de NaOH 0,5 M (50 mL) para dividir em duas fases. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico diluído e depois com solução salina saturada e seca sob sulfato de magnésio. Após remoção por filtração do sulfato de magnésio, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar a 7-cloro-l-[2-meti1-4-(2-metilbenzoílamino)benzoíl] -2,3,4, 5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona (3,5 g) desejada, como um pó 22 branco pálido amarelado cristalino (Rendimento de 85%, pureza de 99, 1%, P.f. 134-142 °C) . A 7-cloro-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzoíl]- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona assim obtida, tem os seguintes dados físicos; (1) dados do espectro de RMN, (2) dados do espectro de IV, (3) dados do espectro de MS. (1) Espectro de RMN: RMN de ΧΗ (30 0 MHz, DMSO- •d6, 100 °C) : δ= 1,98 (tt, J=6,6 Hz J=6, 6 Hz, 2H) , 2, 29 (s, 3H) , 2, 36 (s, 3H) , 2,78 (t, J=6,4 Hz 2H) , 3,87 (t, J=6 ,4 Hz, 2H) , 6, 96 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,09 (d J=8, 5 Hz, 1H) , 7, 2 4 (m, 2H) , 7, 32-7,46 (m, 4H) , 7, 59 (m, 2H) 9,96 (brs, 1H)

(2) Espectro de IV IV (KBr) : 3296, 2964, 2926, 1683, 1638, 1610, 1401, 1297, 836, 739 cnT1

(3) Espectro de MS MS (EI) : m/z = 446 (M+) . A pureza é determinada por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC), sob as seguintes condições:

Detector: Absorciómetro de ultravioleta (UV 254 nm) , coluna: YMC-Pack ODS-AA-312, temperatura da coluna: cerca de 25 °C, fase móvel: acetonitrilo/água/solução de ácido fosfórico (700:300:1). 23

Exemplo 2

Preparação de 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2- metilbenzoílamino)benzoíl]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina: 0 7-cloro-l-[2-meti1-4-(2-metilbenzoílamino)benzoíl]- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-l-benzazepin-5-ona (3,2 g, 7,1 mM) é suspenso em metanol (27 mL) e a este é adicionado, de uma só vez, boro-hidreto de sódio cristalino (96 mg = 2,5 mM) e a mistura é feita reagir durante cerca de uma hora. À mistura reaccional é adicionado, gota a gota, ácido clorídrico diluído a O, 5% (9,3 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente e depois arrefecida. Os cristais precipitados são separados por filtração e secos à temperatura ambiente para proporcionar a 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-meti1-4-(2-metilbenzoílamino)benzoíl]- 2.3.4.5- tetra-hidro-H-l-benzazepina (2,97 g) desejada, como um pó branco (Rendimento de 92%, P.f. 224,5-225,5 °C). A 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)- benzoí1]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina pura é obtida por recristalização do produto acima a partir de metanol/água (4:1). 0 produto assim obtido é um pó branco cristalino (rendimento de recristalização de 90%, mais de 99,5% de pureza, P. f. 226-227,5 °C). A 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-meti1-4-(2-metilbenzoíl amino ) benzoí 1 ] -2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina assim obtida apresenta os seguintes dados físicos; (1) dados do espectro de RMN, (2) dados do espectro de IV, (3) dados do espectro de MS e (4) dados do espectro de difracção de raio X de pós. (1) Espectro de RMN: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): isómero conf ormacional principal δ= 1 , 49 (br ddd; J: = 11,3 Hz, J= dl, 3 Hz, J=ll, 3 Hz, 1H) , 1, 74 (br d, J= dl, 3 Hz , 1H) , 1,95 (br ddd, J= 11,3 Hz, J=ll,3 Hz, J=11 , 3 Hz , 1H) , 2, 11 (br d, J=11, 3 Hz, 1H) , 2,34 (s, 6H) , 2,68 (br dd, J = 11,3 Hz, J= dl,3 Hz, 1H) , 4,64 ί (br d, J=11, 3 Hz, 1H) , 4,90 (br d, J= dl, 3 Hz , 1H) , 5, 70 (br d, J=4, 6 Hz, 1H) , 6,74 (d, J=8, 2 Hz, 1H) , 6, 76 (d, J= 10, 1 Hz, 1H), 7 ,05 (dd, J=8,2 Hz, J=2, 3 Hz, 1H) , 7,25-7 ,29 (m, 3H) , 7,37 (dd, J=7,3 Hz, J=7, 3 Hz, 1H) , 7, 41 (d, J=7, 3 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=2,3 ! Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 10,2 (s, : 1H)

(2) Espectro de IV IV (KBr) : 3397, 3221, 2926, 1657, 1622, 1609, 1395, 1304, 1094, 866, 827, 745 cm-1

(3) Espectro de MS MS (FAB) : m/z = 449 (MH+) (4) Espectro de difracção de raio X de Pó 2Θ = 4,7, 15,4, 18,7, 21,7, 23,5°. A pureza é determinada por cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:

Detector: Absorciómetro de Ultravioleta (UV 254 nm) , coluna: YMC-Pack ODS-A A-312, temperatura da coluna: cerca de 25 °C, fase móvel: acetonitrilo/água/solução de ácido fosfórico 25 (500:500:1) ou acetonitrilo/água/soluçao de ácido fosfórico (700:300:1) .

No processo acima, os seguintes compostos (A) , (B), (C) e (D) ou os seus sais são ocasionalmente obtidos numa quantidade de 0,01 a 0,03% em peso respectivamente, além da 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-meti1-4-(2-metilbenzoílamino)benzoí1]-2,3,4,5-tetra-hidro-H-l-benzazepina acima ou um seu sal. Estes compostos podem ser facilmente separados do mesmo modo que na separação do composto (10) ou um seu sal, como mencionado acima. Estes compostos exibem também actividade antagonística de vasopressina e são úteis como um antagonista de vasopressina.

OH OH

Composto (C) Composto (D) 26 0 espectro de RMN do Composto (A): RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) : δ= 1, 49 (1H, m) , 1 LO (1H, br) , 1,93 (1H , m) , 2,10 (1H, m) , 2,27 (3H, s) , 2, 30 (3H, s) , 2,36 (6H, s) , 2,68 (1H, t , J=12 ! Hz), 4,60 (1H , m) , 4, , 85 (1H, m) , 5,69 (1H, m) , 6,59 (1H, d, J= 8,4 Hz) , 6, . 78 (1H, m) , 6 , 88 (1H, dd, J=8, 4 Hz, J=2, 7 Hz) , 6,91 (1H , m) , 7 ,10 (1H, m) , 7 , 15 (1H, m) , 7,20 (1H, m) , 7, 29 (1H, m) , 7, 31 (2H, m) , 7, 47 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 7,54 (4H, m) , 7 ,64 (1H, m) , 7, 68 (1H, m) , 10, 40 (1H, s) 0 espectro de RMN do Composto (B): RMN de XH (300 MHz, DMSO -d6) : δ= 1,49 (1H, m) , 1 ,76 (1H br) , 1,93 (1H, m) , 2, 11 (1H, br) , 2,34 (3H, s) , 2, 35 (3H, s) 2, 38 (3H, s) , 2, r 6 8 (1H, t , J=12 Hz) , 4,65 (1H , m) , 4, ,90 (1H, m) 5, 70 (1H, d, J= = 4,5 Hz) , 6, 74 (1H, d, J=8, 1 Hz) , 6 ,76 (1H, d J= :6, 0 Hz) , 7,05 (1H, dd, J=2, 7 Hz, J=8,1 Hz), 7,23 -7, , 50 ( 7H, m) 7,59-7,73 (3H, m), 10,13 (1H, s), 10,39 (1H, s) O espectro de RMN do Composto (C): RMN de XH (300 : MHz, DMSO- -d6) : δ= 2 ,34 (3H , s) , 2,39 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,59 (3H, s), 2,66 (1H , m) , 2,93 (2H, m) , 4, 83 (1H, m) , 6 , 26 (1H, m) , 6,83 (1H, d, J=8, 7 Hz) , 7, 14 (1H, m) , 7, 16 (1H, dd, J=8, 7 Hz, J= =2,3 : Hz) , 7,27-7 ,51 (8H, m) , 7,28 (1H, m) , 7, ,37 (1H, d, J=2,3 Hz) , 7,66 (1H, m) , 7, 81 (1H, , d, J=2, 1 Hz) , 7, 82 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J=9, 4 Hz) , 8,24 (1H, d, J=9, 4 Hz) , 10, 25 (1H , s), 10,i 66 (1H, s) 27 0 espectro de RMN do Composto (D): RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6, DG \—1 m) , 2,16 (1H, m) i, 2 ,37 (3H, s 2,58 (3H , s) , 3,50 (1H, m) , 3 C-| II 00 Lili. : HZ, J=3 ,3 Hz) , 6 ,94 (1H, C-| II 00 Lili. : HZ) , 7,1 .7 (1H, dd, J=8 ,4 Hz, 7,28 (1H, dd, II 00 Hz, J=l, 8 Hz) (1H, d, J=1,8 Hz) , 7 ,66 (1H, dd, . d, J= = 2,1 Hz) , 7,94 (1H, d, 00 II •d (1H, br. s) 03 O o O δ= 1,93 (2H, m) , 2,05 ), 2,38 (3H , s) , 2,40 (3H, s) , r 9 4 (1H , m) , 6 ,21 (1H, dd, 00 II T3 4 Hz) , 6,99 (1H, d, ["- CM II lz) , 7,21- -7, 43 (8H, m) , 7,38 ( 1H, d, J= = 2,7 Hz) , 7,56 N co II =2,1 Hz), 7,69 (1H, Hz) , 9 ,59 (1H, br. s) , 9,89

Exemplo 3

Preparação de ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzóico: A 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)acetofenona (1000 g, 3,74 mole) é dissolvida em álcool isopropílico (5 L) por aquecimento a 50 a 60 °C. A solução é arrefecida para menos de 5 °C, a esta é adicionada, gota a gota, solução aquosa de hipoclorito de sódio a 12% (p/p) (7665 g, 25,8 mole como um cloro activo (Cl) ) com atenção de não exceder os 10 °C (durante cerca de 1,5 hora) . A mistura é agitada durante uma hora para completar a reacção. À mistura reaccional é adicionado hidrogenossulfito de sódio (187 g, 1,80 moles) e a mistura é agitada durante cerca de 30 minutos. À mistura é adicionada água (4 L) e tolueno (5 L) e a mistura é bem agitada e é deixada a repousar para se separar em duas camadas. A camada aquosa assim separada é adicionado, lentamente, ácido clorídrico concentrado (1,4 L) e a mistura é arrefecida para menos de 20 °C e os cristais precipitados são separados por filtração. Os cristais 28 são suspensos em água (3 L) para os lavar. 0 produto é recolhido por filtração e seco a 60 °C, para proporcionar um produto em bruto (1369 g, 135,9%). Uma parte deste produto em bruto (600 g) é recristalizada a partir do metanol (12,6 L) e seca a 60 °C para proporcionar o produto desejado (341 g, rendimento de 77,2%, pureza por HPLC de 99,8%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) : δ= 2,39 (3H, s) , 2, 53 (3H , s) , 7,31 (br.t, J=7,1 Hz), 7,32 (1H, d, J=7, 2 Hz) , 7,41 (1H, br. t, j=7,: 2 Hz) , 7,47 (1H, d, J=7, . 2 Hz ) , 7,68 (1H, br. d, J=8,2 Hz) , 7,69 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8 ,2 Hz) , 10, 50 (1H , s) , 12,6 (1H, br . s) P.f. 231,3-232,6 °C, pó branco A pureza é determinada por cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:

Detector: Absorciómetro de ultravioleta (comprimento de onda, 254 nm) , YMC-Pack ODS-A A-312, fase móvel: 3 mmol/L de solução de laurilsulfato de sódio/acetonitrilo/solução de ácido fosfórico 600:400:1), temperatura da coluna: a uma temperatura constante de cerca de 25 °C.

Exemplo 4

Preparação de ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzóico: A mistura de isómero de cloreto de 1-{2-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)fenil]-2-oxoetil}piridínio e cloreto de 1-{2-[4-metil-2-(2-metilbenzoilamino)fenil]-2-oxoetil}piridinio 29 obtidos no Exemplo de Referência 6 acima (207,3 g, 0,544 mole) é suspensa em metanol (0,4 L) e a esta é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (52,5 g, 1, 31 mole ) em água (0,6 L) e a mistura é agitada a 60-76 °C durante cerca de 4 horas para completar a reacção. À mistura reaccional é adicionado ácido clorídrico concentrado (0,108 L) à mesma temperatura para ajustar pH=l. A mistura é agitada, sob arrefecimento com gelo, durante uma hora e os cristais precipitados são separados por filtração. Os cristais resultantes são lavados com água e secos a cerca de 60 °C para proporcionar o produto em bruto (125,5 g, rendimento de 85,6%) . Uma parte deste produto em bruto (20 g) é recristalizado a partir de metanol (340 mL) e seco a 60 °C para proporcionar o produto desejado (12,1 g, rendimento de 60,5%, pureza por HPLC de 99,7%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) : δ= 2, 39 (3H, s), 2, 53 (3H , s) , 7, 31 (br • t, J=7, 1 Hz), 7,32 (1H, d, J= = 7,2 Hz), 7, 41 (1H, br. t, J= = 7,2 Hz) r 7,47 (1H, d, J=7, 2 Hz ) , 7, 68 (1H, br. d, J=8,2 Hz) , 7, 69 (1H, r S ), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz; ) , 10, 50 (1H, s) , 12,6 (1H, br. s) P.f. 231,3-232,6 °C, pó branco A pureza é determinada por cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:

Detector: Absorciómetro de ultravioleta (comprimento de onda, 254 nm) , YMC-Pack ODS-A A-312, fase móvel: solução de laurilsulfato de sódio a 3 mmol/L/acetonitrilo/solução de ácido fosfórico 600:400:1), temperatura da coluna: a uma temperatura constante de cerca de 25 °C. 30

Exemplo 5

Preparaçao de ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzóico:

A uma solução de 3-(2-metilbenzoílamino)tolueno {50,0 g, 0,222 mole) em cloreto de metileno (50 mL) que é arrefecida para 3 °C é adicionado cloreto de alumínio (88,8 g, 0,666 mole) sob atmosfera de azoto durante um período de cerca de 10 minutos. A mistura é arrefecida para 3 °C e a esta é adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (25,2 mL, 0,289 mole) a 3-7 °C. A mistura é agitada a 2-7 °C durante 5 horas. Após confirmação do desaparecimento dos materiais de partida, a mistura reaccional é diluída com cloreto de metileno (100 mL) e a esta é adicionada água gelada para arrefecer rapidamente a reacção. Após remoção por destilação do cloreto de metileno, a suspensão aquosa resultante é submetida a refluxo durante 30 minutos e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes são separados por filtração e os cristais húmidos são secos a 60 °C para proporcionar o produto em bruto (58,33 g). Ao produto em bruto (29,17 g) é adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2,5 mol/L (400 mL) e tolueno (100 mL) e os materiais insolúveis são removidos por filtração e depois separados em duas camadas. A camada aquosa é lavada duas vezes com tolueno (100 mL) e neutralizada com ácido clorídrico a 6 mol/L (300 mL). Os cristais precipitados são separados por filtração e secos a 60 °C e depois recristalizados a partir de metanol (540 mL) , para proporcionar o produto desejado (19,67 g, rendimento de 65,8%, pureza por HPLC de 99,4%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) : δ= = 2,39 (3H, s ) , 2,53 (3H, s), 7,31 (br • t, J=7, 1 Hz), 7,32 (1H, d, r- II 2 Hz) , 7, 41 (1H, br.t, J=7, 2 Hz] ) , 7,47 (1H, d, J=7, 2 Hz] ) , 7,68 (br.d, J= = 8,2 Hz), 7,69 31 (1Η, s), 7,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 10,50 (1H, s), 12,6 (1H, br.s) P.f. 231,3-232,6 °C, pó branco. A pureza é determinada por cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:

Detector: Absorciómetro de ultravioleta (comprimento de onda, 254 nm) , YMC-Pack ODS-A A-312, fase móvel: solução de laurilsulfato de sódio a 3 mmol/L/acetonitrilo/solução de ácido fosfórico, 600:400:1), temperatura da coluna: a uma temperatura constante de cerca de 25 °C.

Exemplo 6

Preparação do ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzóico:

Uma solução em tolueno de uma mistura de 2-cloro-2,-metil-4'-(2-metilbenzoílamino)acetofenona e 2-cloro-4'-metil-2'-(2- metilbenzoílamino)acetofenona obtida no Exemplo de

Referência 5 acima é concentrada e é adicionado ao resíduo álcool isopropilico (dobro do volume). À mistura é adicionado, gota a gota, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (o dobro da quantidade molar) a 10-20 °C. Após a reacção estar completa (30 minutos a uma hora), a mistura reaccional é acidificada com ácido clorídrico e os cristais precipitados são separados por filtração para proporcionar um produto em bruto de ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzóico num rendimento de 86-100%. Este produto em bruto é recristalizado a partir de metanol para proporcionar o produto desejado (rendimento de 57%, pureza por HPLC de 99,3%). 32 RMN de (300 MHz, DMSO-ds) : δ= 2,39 (3H, s), 2, 53 (3H 7,31 (br . t, J=7, 1 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,2 Hz) , 7, 41 (1H, J=7, 2 Hz ) , 7,47 (1H, d, J=7, 2 Hz ), 7,68 (1H, br. d, J=8,2 7,69 (1Η, s), 7,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 10,50 (1H, s) , 12,6 (1H, br. s) P.f. 231,3-232,6 °C, pó branco. A pureza é determinada por cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC) sob as seguintes condições:

Lisboa, 20 de Fevereiro de 2012 33

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produzir um composto de ácido benzóico da fórmula (4): HOOC

(4) em que R1 e R2 são, independentemente, um grupo alquilo Ci_6 ou um seu sal, que compreende oxidar um composto amida da fórmula (14): CH3CO

(14) em que R1 e R2 sao como definidos acima ou um seu sal.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de ácido benzóico (4) é ácido 2-metil-4-(2-metilbenzoílamino)benzóico ou um seu sal. Lisboa, 20 de Fevereiro de 2012 1