PT2131845E - Sais de adição de ácido, hidratos e polimorfos da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e formulações compreendendo estas formas - Google Patents

Sais de adição de ácido, hidratos e polimorfos da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e formulações compreendendo estas formas Download PDF

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Brian William Dymock
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Description

ΡΕ2131845 1 DESCRIÇÃO "SAIS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO, HIDRATOS E POLIMORFOS DA ETILAMIDA DO ÁCIDO 5-(2,4-DI-HIDROXI-5-ISOPROPIL-FENIL)-4-(4—MORFOLIN—4—ILMETIL—FENIL)-ISOXAZOLE-3-CARBOXÍLICO E FORMULAÇÕES COMPREENDENDO ESTAS FORMAS" A presente invenção relaciona-se com novas formas do sal mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, com hidratos e polimorfos de tal novo sal e com novas formulações contendo tais sais. A família Hsp90 de chaperonas é composta por quatro membros conhecidos: Hsp90a e Hsp90b, ambos no citosol, grp94 no retículo endoplasmático e trap-1 nas mitocondrias. A Hsp90 é um abundante chaperona celular, necessário para a dobragem dependente de ATP de proteínas desnaturadas ou "desdobradas" e para a maturação confor-macional de uma variedade de proteínas chave envolvidas no crescimento em resposta a factores extracelulares. Estas proteínas, que são conhecidas como proteínas cliente, incluem os receptores esteróide, assim como diversas proteína quinases. A Hsp90 é essencial na sobrevivência de células eucariotas e é sobre-expressa em muitas células de tumores cancerígenos, que parecem ser sensíveis à inibição transiente da actividade ATPase da Hsp90, sugerindo que os 2 ΡΕ2131845 inibidores da Hsp90 podem ter potencial como novos fármacos anticancerígenos. Cada membro da família Hsp90 possui um local de ligação ao ATP no seu domínio terminal N, o que é encontrado em poucas outras proteínas com ligação ao ATP. A fraca actividade ATPase da Hsp90 é estimulada aquando da sua interacção com diversas proteínas co-chaperona. Diversos compostos naturais, tais como geldanamicina ou radicicol, ligam-se ao local de ligação de ATP da Hsp90, inibindo a actividade ATPase. Em sistemas celulares e in vivo, estas substâncias, quando se ligam à Hsp90 evitam a dobragem das proteínas clientes, que são depois degradadas pela proteassoma. A 17-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17-AAG), um derivado de geldanamicina, está a ser testado na Fase I de ensaios clínicos. As experiências clínicas iniciais com 17-AAG ofereceram provas preliminares que concentrações do fármaco, associadas com actividade em sistemas pré-clínicos. Pode ser conseguida em seres humanos, com uma toxicidade tolerável e proporcionam indícios de prova da modulação de alvos em, pelo menos, alguns compartimentos substitutos e tumorais. A dose limitante de toxicidade da 17-AAG é hepática. A fraca solubilidade da 17-AAG torna difícil a formula-ção/administração e a sua síntese é difícil (é geralmente obtida por fermentação). Consequentemente, são necessários compostos alternativos com melhores propriedades físico-químicas e, talvez, com maior especificidade (a 17-AAG inibe todos os quatro parálogos da Hsp90. A WO 2004/072051 revela tais compostos alternativos, mais especificamente, uma série de derivados de isoxazoles com propriedades de inibição para proteínas de choque térmico. 3 ΡΕ2131845 A etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico é um dos inibidores da Hsp90 descritos na WO 2004/072051 (Exemplo 78). O composto pode ser preparado, por exemplo, como revelado em tal publicação. A etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico é um composto pouco solúvel em água, exibindo uma solubilidade inferior a 0,1 mg/mL. A solubilidade da base livre em HC1 0,1N é de cerca de 1 - 2,5 mg/mL. Adicionalmente, a base livre é ligeiramente higroscópica, mostrando uma absorção de 1,8% de água, a 80% de humidade relativa, a 25°C.
Surpreendentemente, encontraram-se novas formas de sais da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopro-pilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carbo-xilico, incluindo os sais cloridrato, tartarato, fosfato, hemifumarato e mesilato. Verificou-se que estes sais e a base livre são cristalinos, tornando estas formas particularmente adequadas para desenvolvimento farmacêutico.
Verificou-se que nem o mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico nem o cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, são higroscópicos. 4 ΡΕ2131845
Adicionalmente, verificou-se o mesilato da etil-amida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico é superior, em comparação com a base livre assim como com outros sais, em termos de solubilidade. Além da vantagem de exibir uma maior solubilidade em água, o sal mesilato também é adequado para ser manufacturado de forma reprodutível, numa relação clara de ácido/base. Estas verificações tornam o sal mesilato particularmente adequado para utilização em formulações líquidas para administração tanto oral como intravenosa.
Todos os sais da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico mostram elevada solubilidade, em comparação com a base livre. A solubilidade, em água, do sal cloridrato é de 2,5-5 mg/mL. A um pH de 5, é aproximadamente 1-2,5 mg/mL, e é inferior a 1 mg/mL em HC1 0,1 N. A solubilidade do sal tartarato em água é superior a 2 mg/mL. A solubilidade do sal fosfato em água é de, aproximadamente, 0,5-1,0 mg/mL. A solubilidade do sal hemifumarato em água é de, aproximadamente, 0,1-0,25 mg/mL. 5 ΡΕ2131845 A solubilidade do sal mesilato, a pH 5, é de aproximadamente 1-2,5 mg/mL, e de 10-20 mg/mL em HCL 0,1 N. Verificou-se que a solubilidade em água, a pH 4, era de 33,5 mg/mL.
Além do acima, verificou-se que o mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico pode ser obtido sob a forma de hidratos. A Modificação A é uma forma anidra do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e as formas HA e HB são formas hidratadas do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. Num outro aspecto da presente invenção, verificou-se que podem ser obtidas diferentes formas cristalinas da base livre e do sal mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
Finalmente, verificou-se que a forma cristalina do cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico não se alterava por equilíbrio em suspensão, numa variedade de condições aplicadas. A ausência de polimorfismo é uma propriedade benéfica para uma forma sólida destinada a ser desenvolvida como medicamento. 6 ΡΕ2131845
Assim, num primeiro aspecto, a presente invenção relaciona-se com novos sais da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, nomeadamente, com o mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, e a presente revelação descreve ainda o cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, o tartarato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, o fosfato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e o hemifumarato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
Num segundo aspecto, a presente invenção relaciona-se com novas formas cristalinas e hidratos do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopro-pilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com a utilização do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fe-nil)-isoxazole-3-carboxílico (a presente revelação também descreve a utilização de cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilme- 7 ΡΕ2131845 til-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, de tartarato da etil-amida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-( 4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, de fosfato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxi-lico e o hemifumarato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico), para a manufactura de um medicamento para tratamento de um distúrbio mediado pela Hsp90.
Os termos gerais aqui acima e abaixo utilizados, possuem, no contexto desta revelação, os significados que se seguem, a menos que especificado de outro modo. A expressão "distúrbios mediados pela Hsp90", tal como aqui utilizado, denota distúrbios, tais como doenças tumorais, resultantes da sobreexpressão, activação ou desregulação da Hsp90, ou em que tal sobreexpressão, activação ou desregulação tenha um papel proeminente. A expressão "livre de quaisquer outros sais", tal como aqui utilizada, significa que não estão presentes quaisquer sais, sejam derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como o cloreto de sódio, como agente isotó-nico, ou quaisquer outros sais tampão. Observou-se que em presença de tais outros sais, mais cedo ou mais tarde se formam cristais, o que torna a solução de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, ins- ΡΕ2131845 tável o que constitui, em particular, um risco inaceitável para uma formulação designada para ser utilizada para administração intravenosa. A expressão"quimicamente estável", tal como aqui utilizada, significa que a etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico não sofre quaisquer reacções químicas, como solvólise, especialmente hidrólise, rearranjos ou oxidações.
Breve Descrição das Figuras
As figuras 1 a 13 mostram diagramas de difracção das formas cristalinas da base livre, do sal do ácido metanosulf ónico, do sal clorídrico, do sal de ácido tartárico, do sal de ácido fosfórico, e do hemi sal de ácido fumárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. Nos diagramas de raios X, os ângulos de refracção, 2teta estão marcados no eixo horizontal (eixo dos x) e a linha de intensidade relativa (intensidade dos picos corrigida em relação ao fundo), no eixo vertical (eixo dos y). Os padrões de difração de raios X pelo pó são medidos com uma fonte de radiação Cu Ka (radiação Καί, comprimento de onda, λ = 1,54060 Angstrõm). A Fig. 1 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2, 4-di-hidroxi-5- 9 ΡΕ2131845 isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma I. A Fig. 2 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma II. A Fig. 3 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma III. A Fig. 4 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma IV. A Fig. 5 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma V. A Fig. 6 mostra o diagrama de difracção de raios X da base livre da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, forma VI. A Fig. 7 mostra o diagrama de difracçao de raios 10 ΡΕ2131845 X da forma I do sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfo-lin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. A Fig. 8 mostra o diagrama de difracção de raios X da forma hidratada HA do sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. A Fig. 9 mostra o diagrama de difracção de raios X da forma hidratada HB do sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. A Fig. 10 mostra o diagrama de difracção de raios X do sal clorídrico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. A Fig. 11 mostra o diagrama de difracção de raios X do sal de ácido tartárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. A Fig. 12 mostra o diagrama de difracção de raios X do sal de ácido fosfórico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. 11 ΡΕ2131845 A Fig. 13 mostra o diagrama de difracção de raios X do sal de ácido hemi fumárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
Numa realização preferida, a forma I do sal essencialmente puro de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-mor- folin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 7.
Também é dada grande preferência pela forma I do sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 7, com picos de intensidade significativa aos valores 2-teta: 16,7, 19,4 e 22,7 ±0,2 graus. Em amostras livres de qualquer material adicional, deve ser possível observar os seguintes valores 2-teta: 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7 e 23,3 ± 0,2 graus.
Noutra realização preferida, a forma HA do sal essencialmente puro de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfo-lin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 8.
Também é dada grande preferência pela forma HA do 12 ΡΕ2131845 sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 8, com picos de intensidade significativa aos valores 2-teta: 18,1 e 20,5 ± 0,2 graus. Em amostras livres de qualquer material adicional (outras gormas cristalinas, anidrato, exci-pientes), deve ser possível observar os seguintes valores 2-teta: 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9 e 25,8 ± 0,2 graus.
Noutra realização preferida, a forma HB do sal essencialmente puro de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 9.
Também é dada grande preferência pela forma HB do sal de ácido metano sulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 9, com picos de intensidade significativa ao valore 2-teta de 25,4 ±0,2 graus. Em amostras livres de qualquer material adicional (outras formas cristalinas, anidrato, excipientes), deve ser possível observar os seguintes valores 2-teta: 6,2, 10, 1, 12,6, 14,5, 18, 0, 18,5, 19, 0, 20, 4, 20, 9 e 21,8, 22,2 e 25,4 ± 0,2 graus. 13 ΡΕ2131845 A presente revelação também descreve o sal cloridrato essencialmente puro da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 10. A presente revelação também descreve o sal cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 10. A presente revelação também descreve o sal essencialmente puro de ácido tartárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 11. A presente revelação também descreve o sal de ácido tartárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 11. A presente revelação também descreve o sal essencialmente puro de ácido fosfórico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 12. 14 ΡΕ2131845 A presente revelação também descreve o sal de ácido fosfórico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 12. A presente revelação também descreve o sal essencialmente puro de ácido fumárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra o diagrama de difracção de raios X indicado na Fig. 13. A presente revelação também descreve o sal de ácido fumárico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que mostra um diagrama de difracção de raios X do tipo mostrado na Fig. 13.
Deve entender-se o termo "essencialmente puro", no contexto da presente invenção, como significando que estão presentes em forma cristalina de acordo com a invenção, pelo menos 90, preferencialmente 95 e ainda mais preferencialmente, pelo menos 99 por cento, em peso, dos cristais de um sal de adição de ácido da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
Num outro aspecto, a presente invenção propor- 15 ΡΕ2131845 ciona uma nova formulação compreendendo mesilato da etil-amida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico. Mais especificamente, a presente invenção proporciona uma solução aquosa compreendendo mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, livre de outros sais. A solução aquosa tem, preferencialmente, um pH compreendido entre 3,2 e 5,2. A formulação inclui, preferencialmente, uma solução com entre 4,8 e 5,2 mg/mL, mais preferencialmente, uma solução a 5,0 mg/mL de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico. O pH de tal solução é de cerca de 4,2 e, por isso, ao máximo de estabilidade do sal mesilato. Esta surpreendente verificação torna a solução particularmente adequada para utilização farmacêutica. Permite, em particular, a utilização da solução sem quaisquer outros excipientes, tais como tampões, para estabilização da substância farmacológica. Adicionalmente, devido à sua elevada estabilidade, a solução compreendendo entre cerca 4,8 e 5,2 mg/mL de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fe-nil)-isoxazole-3-carboxílico pode ser submetida a auto-clavagem (e.g., aquecimento até cerca de 120°C, durante 20 a 40 minutos, e.g., 30 minutos, sob uma pressão de cerca de 2 bar) sem provocar quaisquer alterações de cor ou produtos de degradação. 16 ΡΕ2131845
Numa realização, a formulação consiste numa solução aquosa isotónica de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e de 5% p/p de glucose ou manitol. Esta última realização tem ainda a vantagem de se poder evitar a formação de cristais, maemo após um periodo longo de tempo, e.g., vários meses. Adicionalmente, o sal mesilato é quimicamente estável nesta formulação. Além disso, o pH de tal solução evita as reacções de Maillard na solução de glucose a 5%, durante a autoclavagem, que levaria a uma descoloração a pH neutro.
Tendo em vista as surpreendentes verificações listadas acima, a presente invenção proporciona
Uma formulação compreendendo mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que é, preferencialmente, uma solução aquosa compreendendo mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, livre de quaisquer outros sais, possuindo, preferencialmente, um pH situado entre 3,2 e 5,2; em particular, uma formulação consistindo numa solução aquosa isotónica do sal mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico e 5% p/p de glucose ou manitol; 17 ΡΕ2131845 e, em particular, uma formulação aquosa compreendendo mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico numa concentração entre cerca de 4,8 e 5,2 mg/mL. A solução aquosa aqui acima descrita é particularmente útil para administração intravenosa de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
Adicionalmente, verificou-se com surpresa que o mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5- isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílicoé sensível à luz, tanto como sólido como em solução. Assim, noutra realização, a presente invenção proporciona recipientes de vidro âmbar cheios com a substância farmacológica ou com as formulações aquosas acima descritas.
Adicionalmente, a presente revelação descreve um método para tratamento de um distúrbio mediado por Hsp90, compreendendo a administração, a um animal de sangue quente dela necessitado, de uma quantidade terapeuticamente activa de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico ou de cloridrato da etilamida do ácido 5- 18 ΡΕ2131845 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
EXEMPLOS
Os Exemplos que se seguem, ilustram a invenção.
As temperaturas são medidas em graus celsius (°C). A menos que indicado de outro modo, as reacções realizaram-se à temperatura ambiente.
Abreviaturas
EtOAc acetato de etilo H.r. humidade relativa TA temperatura ambiente TBME éter terc-butil-metilico
Exemplo de Referência 1: sal de ácido clorídrico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin—4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico
Dissolveu-se etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidro-xi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-iso- 19 ΡΕ2131845 xazole-3-carboxílico (4,19 g, 9 mmol) em álcool absoluto (19,7 mL) , com aquecimento suave. Após agitação durante 5 min., adicionou-se ácido clorídrico 6N (1,5 mL, 9 mmol) à TA (cerca de 25°C). Semeou-se a solução transparente com uma pequena quantidade de sal de ácido clorídrico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e adicionou-se acetato de etilo, tendo a mistura tornado-se lentamente, turva. Após 1 h adicionou-se EtOAc (5 mL) em porções e agitou-se a suspensão até ao dia seguinte, à TA. Adicionou-se mais EtOAc (2 mL) . Agitou-se a suspensão durante cerca de 5 h e filtrou-se. Lavou-se o bolo filtrado com álcool absoluto/EtOAc 1:1 (v/v) e secou-se durante 16 h a 45°C, sob pressão reduzida, para resultar no composto em epígrafe, como um pó branco. Ponto de fusão (DSC): 237°C.
Exemplo 2: Mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico - Condições (A)
Aqueceu-se até 35°C uma suspensão agitada de etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (7,76 20 ΡΕ2131845 g, 15 mmol), contendo cerca de 9% em peso de TBME) em acetona (15 mL) . Adicionou-se à mistura, ao longo de 20 min., uma solução de ácido metanossulfónico (1,43 g, 14,85 mmol) em água (3,33 g) . Após 15 min., aqueceu-se a solução até 45°C e filtrou-se para um balão aquecido (cerca de 45°C). Lavou-se o filtro com acetona/água 9:1 (v/v, 12 mL). Diluiu-se o filtrado aquecido a 45°C com acetona (53 mL) , ao longo de 30 min. e semeou-se com sal do ácido metanossulfónico da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (4 mg), tendo-se iniciado a cristalização. Após lha 45°C, adicionou-se acetona (30 mL). Agitou-se a suspensão a 45°C durante 1 h antes de se arrefecer, ao longo de 90 min., até 24°C. Adicionou-se TBME (20 mL) e agitou-se a suspensão a cerca de 24°C durante 15 h. Adicionaram-se mais duas porções de TBME (20 mL cada) , seguindo-se de cada uma das vezes, 2 h de agitação. A suspensão foi depois arrefecida até 0-5°C e agitada durante 3 h, antes de ser filtrada. Lavou-se o bolo filtrado com acetona/+eter terc-butil metilico 3:1 (v/v) e secou-se sob pressão reduzida, a 50°C, durante cerca de 17 h, para dar 7,18 g (85%) do composto em epigrafe como um pó cristalino.
Ponto de fusão: 233°C.
Quando a sementeira é deixada em repouso, os cristais formados têm a mesma forma, mas podem conter até 1,5% em peso de acetona. 21 ΡΕ2131845
Exemplo 3: Mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico - Condições (B)
Dissolveram-se 186,2 mg da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico ácido metanossulfónico em 0,75 mL de acetona. Adicionaram-se, à TA, 154 mg de uma solução aquosa (25% p/p) de ácido metano sulfónico (0,4 mmol), resultando uma solução azul. Após 2 h de agitação, adicionaram-se 3,5 mL de acetona e 0,5 mL de TBME. Agitou-se a solução durante mais 12 h, adicionaram-se, lentamente, mais 3,5 mL de TBME e continuou-se a agitação durante mais 12 h. Filtrou-se a emulsão obtida e lavou-se o sólido com 0,5 mL de TBME. Secou-se o sólido durante 16 h a 50°C, 1 20 mbar para dar 180 mg do composto em epígrafe.
Exemplo 4: Higroscopicidade da base livre, do sal de ácido metano sulfónico e do sal cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfo-lin-4-ilmetil—fenil)-isoxazole-3-carboxílico A higroscopicidade foi medida utilizando um aparelho Dynamic Water Sorption (DVS). As medições foram realizadas a 25°C, utilizando cerca de 8 10 mg de substância. A h.r. foi alterada em passos de 10% de h.r., como se segue: 40 - 0 - 95 - 0 - 40% de h.r. A duração mínima de cada estádio foi de 60 min., e a máxima de 180 22 ΡΕ2131845 min. Se a alteração de massa em 10 min. for inferior a 0,002%/min., a h.r. é alterada para o passo seguinte.
Verificou-se que nem o mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico nem o cloridrato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico do
Exemplo de Referência eram higroscópicos. A base é ligeiramente higroscópica, mostrando um máximo de absorção de 1,8% de água a 80% de humidade relativa (h.r.), a 25°C.
Exemplo 5: Manufactura de liquido com 50 mg/mL de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, em ampola.
Dissolveram-se 391,95 g de sal mesilato de AUY922 (correspondendo a 325 g de base livre) e 3,25 kg de glucose em 65 L de água para injecção. Obteve-se uma solução incolor a levemente amarelada, com uma densidade de 1,018 ± 0,005 g/mL a 20°C, uma osmolaridadede 315 ± 15 m=sm/kg e um pH de 4,2 ± 1,0. Filtrou-se a solução através de 0,22 μιη. (Filtrou-se a solução através de um filtro com poros de 0,22 μιη) . Colocaram-se 10,5 ± 0,5 mL de solução em ampolas de vidro âmbar. Selaram-se as ampolas sob atmosfera de azoto e autoclavaram-se durante 30 min. a 121°C. 23 ΡΕ2131845
Exemplo 6: Diluição do concentrado a 50 mg/10 mL do Exemplo 5
Diluiram-se 10 mL da ampola com 50 mg/10 mL do Exemplo 5, com 250 mL de solução de glucose a 5% disponível comercialmente e administrou-se, via uma linha intravenosa de infusão gravítica, ao paciente.
Exemplo 7: Solubilidade do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico
Determinou-se a solubilidade do sal mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico (AUY922) em meios aquosos diferentes e verificou-se que eram as seguintes: Água (pH da solução saturada = 3,6), 37,5 mg/mL; solução de NaCl a 0,9%, 12,8 mg/mL; solução de glucose a 5%, 39 mg/mL; solução de manitol a 5%, 39 mg/mL; solução de glucose a 5%, pH 4, 35,6 mg/mL; solução de glucose a 5%, pH 7, 37,5 mg/mL; soluções tampão, pH 4,0 (tampão acetato), 14,6 mg/mL; pH 5,0 (tampão acetato), 3,2 mg/mL; pH 6,0 (tampão fosfato), 0,6 mg/mL; pH 7,0 (tampão fosfato), 0,7 mg/mL; pH 8,0 (tampão borato), 1,8 mg/mL.
Foram encontradas elevadas solubilidades em soluções de glucose e de manitol. Em soluções tamponadas, - 24 - ΡΕ2131845 um pH de 4 foi o que conduziu às solubilidades mais elevadas.
Exemplo 8: Testes de esforço em soluções ou suspensões de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico
Determinou-se a estabilidade do sal mesilato de AUY922 em diferentes meios aquosos, em condições de esforço (4 semanas a 50°C) e verificaram-se os seguintes aspec-tos/teores de recuperação/soma de subprodutos e de produtos de degradação: Água: solução incolor/97,0%/0,32%; solução de Nacl a 0,9%: solução incolor/98,5%/0,34%; solução de glucose a 5%: solução incolor/99,6%/0,34%.
Soluções tampão, pH 1,0 (HC1): solução incolor/96,7%/2, 83%; pH 2,0 (tampão citrato) : solução incolor/97,8 %/0, 58%; pH 3,0 (tampão citrato) : solução incolor/99,2%/0, 4 7%; pH 4,0 (tampão acetato) : solução incolor/100,5%/0 , 36%; pH 5, 0 (tampão acetato) : solução incolor/99,1%/0, 50%; pH 6,0 (tampão fosfato): suspensão incolor/96,2%/0, 49%; pH 6,8 (tampão fosfato): suspensão incolor/96,3%/0, 79%; pH 8,0 (tampão borato): suspensão incolor/88,5%/0,26%.
Estes dados demonstram que o máximo de 25 ΡΕ2131845 estabilidade do sal mesilato de AUY922 se situa a um pH de 4. Adicionalmente, fficou demonstrado que a solução de glucose a 5% resultou no máximo de estabilidade, em comparação com outros meios aquosos.
Lisboa, 3 de Julho de 2012

Claims (9)

  1. ΡΕ2131845 1 REIVINDICAÇÕES 1. Mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
  2. 2. Forma cristalina do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
  3. 3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 2, que é um anidrato do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico.
  4. 4. Forma cristalina I do mesilato anidro da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, possuindo um padrão de difracção de raios X, expresso em termos de valores 2-teta, compreendendo picos a 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7 e 23,3 ± 0,2 graus.
  5. 5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 2, que é um hidrato do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico .
  6. 6. Forma hidratada HA do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfo- 2 ΡΕ2131845 lin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, exibindo um diagrama de difracção de raios X, expresso em termos de valores 2-teta, compreendendo picos a 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9 e 25,8 ± 0,2 graus.
  7. 7. Forma hidratada HB do mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfo-lin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico, exibindo um diagrama de difracção de raios X, expresso em termos de valores 2-teta, compreendendo picos a 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18, 0, 18,5, 19, 0, 20, 4, 20, 9, 21, 8, 22,2 e 25,4 ± 0,2 graus.
  8. 8. Formulação compreendendo mesilato da etil amida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico, que é uma solução aquosa de mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxilico livre de quaisquer outros sais e possuindo um pH entre 3,2 e 5,2.
  9. 9. Formulação consistindo numa solução aquosa isotónica de sal mesilato da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e 5% p/p de glucose ou manitol. Lisboa, 3 de Julho de 2012
PT08717228T 2007-03-01 2008-02-28 Sais de adição de ácido, hidratos e polimorfos da etilamida do ácido 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazole-3-carboxílico e formulações compreendendo estas formas PT2131845E (pt)

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