EA017075B1 - Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы - Google Patents
Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы Download PDFInfo
- Publication number
- EA017075B1 EA017075B1 EA200901141A EA200901141A EA017075B1 EA 017075 B1 EA017075 B1 EA 017075B1 EA 200901141 A EA200901141 A EA 200901141A EA 200901141 A EA200901141 A EA 200901141A EA 017075 B1 EA017075 B1 EA 017075B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isoxazole
- isopropylphenyl
- dihydroxy
- carboxylic acid
- ylmethylphenyl
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N luminespib Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- ZMAQNODASNQSRR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 ZMAQNODASNQSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- -1 2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJZBSHKIQOPPRU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2=C(C(C(O)=O)=NO2)C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1O VJZBSHKIQOPPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATWDUWYFCBVNET-UHFFFAOYSA-N ethylammonium methanesulfonate Chemical compound CC[NH3+].CS([O-])(=O)=O ATWDUWYFCBVNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKPOEQPMIKYMJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid ethanamine methanesulfonic acid Chemical compound CCN.CS(O)(=O)=O.C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2=C(C(C(O)=O)=NO2)C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1O YKPOEQPMIKYMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUURDQPZDIZCLK-UHFFFAOYSA-N chembl3137334 Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 TUURDQPZDIZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAXCUWWHBDEGMM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1)C1=C(C=C(C(=C1)C(C)C)O)O Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NOC(=C1C1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1)C1=C(C=C(C(=C1)C(C)C)O)O FAXCUWWHBDEGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- PMJKKPCMQNUNMH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 PMJKKPCMQNUNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BTCJJPNMEPEHHK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 BTCJJPNMEPEHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKRBMTVAQNIMIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid 5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 OKRBMTVAQNIMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVALGEICBVFWHR-UHFFFAOYSA-N CCN.CC(C)C(C(O)=C1)=CC(C(ON=C2C(O)=O)=C2C2=CC=C(CN3CCOCC3)C=C2)=C1O Chemical compound CCN.CC(C)C(C(O)=C1)=CC(C(ON=C2C(O)=O)=C2C2=CC=C(CN3CCOCC3)C=C2)=C1O BVALGEICBVFWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 102000021527 ATP binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011108 ATP binding proteins Proteins 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- SRXWCAWLGUZJPV-UHFFFAOYSA-N CCNC1=C(C=C(C(=C1)C(C)C)O)O Chemical compound CCNC1=C(C=C(C(=C1)C(C)C)O)O SRXWCAWLGUZJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- ARPJZLLWCWXWJQ-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;ethylazanium Chemical compound CCN.OP(O)(O)=O ARPJZLLWCWXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к мезилату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, его кристаллическим и гидратным формам, а также к препаратам, включающим эту солевую форму, особенно к водным растворам, пригодным для внутривенного введения.
Description
Изобретение относится к новой мезилатной соли и полиморфным формам этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, к гидратам и к новым препаратам, включающим такие формы.
Семейство шаперонов Н§р90 включает четырех известных представителей: Н§р90а и Ηδρ90β, оба в цитозоле, дгр94 в эндоплазматическом ретикулуме 1гар-1 в митохондриях. Н§р90 является распространенным клеточным шапероном, необходимым для зависимого от АТФ (аденозинтрифосфат) вторичного складывания денатурированных или развернутых белков и для конформационного созревания множества ключевых белков, участвующих в ростовой ответной реакции клеток на внеклеточные факторы. Эти белки, названные белками-клиентами, включают стероидные рецепторы, а также различные протеинкиназы. Н§р90 важен для жизнеспособности эукариотных клеток и сверхэкспрессируется во многих опухолях. Раковые клетки, видимо, чувствительны к временному ингибированию активности Н§р90 АТФазы и это показывает, что ингибиторы Н§р90 могут быть перспективными противораковыми средствами. Каждый представитель семейства Н§р90 содержит консервативный связывающий АТФ сайт в своем Νконцевом домене, который обнаруживается у нескольких других связывающихся с АТФ белков. Слабая АТФазная активность Н§р90 стимулируется при его взаимодействии с различными вспомогательными шаперонными белками. Различные природные соединения, такие как гелданамицин или радицикол, связываются со связывающим АТФ сайтом Н§р90, ингибируя его АТФазную активность. В клеточных системах ίη νίνο эти лекарственные средства при связывании с Н§р90 предотвращают складывание белковклиентов, которые затем разрушаются в протеосоме. 17-Аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17ААС), производное гелданамицина, исследуется в фазе I клинических исследований. Предварительные клинические данные для 17-ААС привели к предварительному результату о том, что для людей можно обеспечить концентрации лекарственного средства, обеспечивающие активность в доклинических системах, при переносимой токсичности, и привели к предварительному результату о модуляции мишени по меньшей мере в некоторых модельных и опухолевых системах. Ограничивающей дозу токсичностью 17ААС является токсичность для печени. Плохая растворимость 17-ААС делает затруднительным приготовление/введение его препарата и его синтез являются сложным (обычно его получают путем ферментации). Поэтому необходимы альтернативные соединения, обладающие лучшими физико-химическими характеристиками и, возможно, более высокой специфичностью (17-ААС ингибирует все эти четыре паралога Н§р90). В \УО 2004/072051 раскрыты такие альтернативные соединения, точнее, группа производных изоксазола, которые способны ингибировать белки теплового шока.
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты является ингибитором Н§р90 и описан \УО 2004/072051 (пример 78). Соединение можно получить, например, как раскрыто в этой публикации. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты является плохо растворимым в воде соединением, которое обладает растворимостью в воде, равной менее 0,1 мг/мл. Растворимость свободного основания в 0,1н. НС1 равна примерно 1-2,5 мг/мл. Кроме того, свободное основание немного гигроскопично и при равной 80% относительной влажности (ОВ) при 25°С поглощает максимально 1,8% воды.
Согласно изобретению неожиданно получены новые солевые формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, включая гидрохлорид, тартрат, фосфат, гемифумарат и мезилат. Обнаружено, что эти соли и свободное основание являются кристаллическими, что делает эти формы особенно подходящими для разработки препаратов.
Установлено, что ни мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, ни гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не являются гигроскопическими.
Кроме того, установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает лучшей растворимостью в воде, чем свободное основание и другие соли. Вследствие лучшей растворимости в воде, мезилат также является пригодным для воспроизводимого приготовления при подходящем соотношении кислота/основание. Эта особенность делает мезилат особенно подходящим для использования в жидких препаратах, а также для препаратов, предназначенных для внутривенного введения.
Все соли этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладают лучшей растворимостью, чем свободное основание.
Растворимость гидрохлорида в воде равна 2,5-5 мг/мл, при рН 5 она равна примерно 1-2,5 мг/мл и равна менее 1 мг/мл в 0,1н. НС1.
Растворимость тартрата в воде равна более 2 мг/мл.
Растворимость фосфата в воде равна примерно 0,5-1,0 мг/мл. Растворимость гемифумарата в воде равна примерно 0,1-0,25 мг/мл. Растворимость мезилата при рН 5 равна примерно 1-2,5 мг/мл и 10-20 мг/мл в 0,1н. НС1. Растворимость в воде при рН 4 найдена равной 33,5 мг/мл.
В дополнение к указанному выше установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты можно получить в
- 1 017075 форме гидратов. Модификация А является безводной формой мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и формы НА и Нв являются гидратированными формами мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Согласно изобретению также установлено, что можно получить различные кристаллические формы свободного основания и мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Кроме того, установлено, что кристаллическая форма гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не меняется при установлении равновесия в суспензии в широком диапазоне условий. Отсутствие полиморфизма является благоприятной характеристикой твердой формы, предназначенной для использования в качестве лекарственного средства.
Поэтому первым объектом настоящего изобретения являются новые соли этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, предпочтительно - мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, тартрат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, фосфат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты и гемифумарат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Вторым объектом настоящего изобретения являются новые кристаллические формы и гидраты мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Третьим объектом настоящего изобретения являются новые кристаллические формы свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол3-карбоновой кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению мезилата этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол3-карбоновой кислоты, тартрата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, фосфата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и гемифумарата этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредуемого с помощью Н§р90.
Общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего описания, если не указано иное, предпочтительно обладают следующими значениями.
Выражение нарушения, опосредуемые с помощью Н§р90 при использовании в настоящем изобретении означает нарушения, такие как опухолевые заболевания, которые обусловлены сверхэкспрессированием, активацией или нарушением регуляции Н§р90 или при которых такое сверхэкспрессирование, активация или нарушение регуляции играет существенную роль.
Выражение не содержащий каких-либо других солей при использовании в настоящем изобретении означает, что не содержатся какие-либо соли, образованные из неорганических или органических кислот, такие как хлорид натрия, использующийся в качестве изотонического реагента, и не содержатся какие-либо буферные соли. Установлено, что в присутствии таких других солей кристаллы образуются раньше или позже, что делает раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты нестабильным и является особенно неприемлемым риском для препарата, предназначенного для внутривенного введения.
Выражение химически стабильный при использовании в настоящем изобретении означает, что этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не вступает в какие-либо химические реакции, такие как сольволиз, предпочтительно - не подвергается гидролизу, перегруппировкам и окислению.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1-13 приведены рентгенограммы кристаллических форм свободного основания, метансульфоната, гидрохлорида, тартрата, фосфата и гемифумарата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На рентгенограммах приведены зависимости угла рефракции 2-тэта, отложенного по горизонтальной оси (оси х), от относительной интенсивности линии (интенсивности пика с поправкой на фон), отложенной по вертикальной оси (оси у). Порошковые рентгенограммы сняты с использованием источника излучения Си Ка (излучение Καί, длина волны λ = 1,54060 А).
- 2 017075
На фиг. 1 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма I.
На фиг. 2 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма II.
На фиг. 3 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма III.
На фиг. 4 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма IV.
На фиг. 5 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма V.
На фиг. 6 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма VII.
На фиг. 7 приведена рентгенограмма формы I метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 8 приведена рентгенограмма гидратной формы НА метансульфоната этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 9 приведена рентгенограмма гидратной формы Нв метансульфоната этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 10 приведена рентгенограмма гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 11 приведена рентгенограмма тартрата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 12 приведена рентгенограмма фосфата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
На фиг. 13 приведена рентгенограмма гемифумарата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления форма I в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 7.
Особое предпочтение также отдается форме I метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 7, с пиками значительной интенсивности при значениях 2тэта: 16,7, 19,4 и 22,7 ± 0,2°. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,3±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления форма НА в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 8.
Особое предпочтение также отдается форме НА метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 8, с пиками значительной интенсивности при значениях 2тэта: 18,1 и 20,5, ±0,2°. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,8±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления форма Нв в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 9.
Особое предпочтение также отдается форме Нв метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 9, с пиком значительной интенсивности при значении 2тэта, равном 25,4±0,2°. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,4 ±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый гидрохлорид этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 10.
Особое предпочтение также отдается гидрохлориду этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 10.
В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый тартрат этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обла
- 3 017075 дает рентгенограммой, приведенной на фиг. 11.
Особое предпочтение также отдается тартрату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 11.
В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый фосфат этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 12.
Особое предпочтение также отдается фосфату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 12.
В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый фумарат этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 13.
Особое предпочтение также отдается фумарату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 13.
Термин в основном чистый в контексте настоящего изобретения означает, что предпочтительно не менее 90, более предпочтительно не менее 95 и наиболее предпочтительно - не менее 99 мас.% кристаллов соли присоединения с кислотой этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты находятся в кристаллической форме, предлагаемой в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является новый препарат, включающий мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Точнее, настоящее изобретение относится к водному раствору, включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, не содержащий каких-либо других солей. Предпочтительно, если водный раствор обладает значением рН, равным от 3,2 до 5,2.
Предпочтительно, если препарат представляет собой примерно от 4,8 и 5,2 мг/мл раствор, более предпочтительно 5,0 мг/мл раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты. Значение рН такого раствора составляет примерно 4,2 и это соответствует максимуму стабильности мезилата. Этот неожиданный факт делает раствор особенно подходящим для применения в фармацевтике. В частности, это позволяет применять раствор без прибавления каких-либо инертных наполнителей, таких как буферы, для стабилизации лекарственного вещества. Кроме того, вследствие высокой стабильности раствор, включающий примерно от 4,8 и до 5,2 мг/мл мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты можно обрабатывать в автоклаве (например, путем нагревания примерно до 120°С, в течение от 20 до 40 мин, например 30 мин под давлением, равным примерно 2 бар), не вызывая каких-либо изменений окраски и образования продуктов разложения.
В одном варианте осуществления препарат включает изотонический водный раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5 мас./мас.% глюкозы или маннита. Последний вариант осуществления обладает тем дополнительным преимуществом, что образования кристаллов можно избежать даже при длительном хранении, например, в течение нескольких месяцев. Кроме того, в этом препарате мезилат химически стабилен. Кроме того, значение рН такого раствора препятствует протеканию реакции Майяра при обработке в автоклаве с 5% раствором глюкозы, которая приводит к обесцвечиванию в нейтральной среде.
Вследствие неожиданных фактов, указанных выше, настоящее изобретение относится к препарату, включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который предпочтительно является водным раствором, включающим мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, не содержащий каких-либо других солей, предпочтительно обладающий значением рН, равным от 3,2 до 5,2;
предпочтительно к препарату, включающему изотонический водный раствор мезилата этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфеиил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5 мас./мас.% глюкозы или маннита; и предпочтительно к водному препарату, включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты при концентрации, равной примерно от 4,8 до 5,2 мг/мл.
Водный раствор, описанный выше в настоящем изобретении, является особенно подходящим для внутривенного введения мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты чувст
- 4 017075 вителен к воздействию света, когда он находится в форме твердого вещества, а также в растворе. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к контейнеру, изготовленному из темного стекла, заполненному лекарственным веществом или водными растворами препаратов, описанными выше в настоящем изобретении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, опосредуемого с помощью Н§р90, включающий введение нуждающемуся в нем животному терапевтически активного количества мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил) изоксазол-3-карбоновой кислоты или гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты.
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Температуру измеряют в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, реакция протекает при комнатной температуре.
Аббревиатуры:
ΕίΘΛο- этилацетат;
ОВ - относительная влажность;
КТ - комнатная температура;
ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир.
Пример 1. Гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты (4,19 г, 9 ммоля) при осторожном нагревании растворяют в абсолютном спирте (19,7 мл). После перемешивания в течение 5 мин при КТ (примерно 25°С) прибавляют 6 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл, 9 ммоля). В прозрачный раствор в качестве затравки вносят очень небольшое количество гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и прибавляют этилацетат (2 мл), после чего смесь медленно мутнеет. Через 1 ч порциями прибавляют Е(ОАс (5 мл) и суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. Прибавляют еще Е(ОАс (2 мл). Суспензию перемешивают в течение примерно 5 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесь, абсолютный спирт/ЕЮАс 1:1 (об./об.) и сушат в течение 16 ч при 45°С при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде белого порошка.
Температура плавления (по данным дифференциальной сканирующей калориметрии): 237°С.
Пример 2. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты - условия (А).
При перемешивании суспензию этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (7,76 г, 15 ммоль, содержит примерно 9 мас.% ТБМЭ) в ацетоне (15 мл) нагревают до 35°С. К смеси в течение 20 мин прибавляют раствор метансульфоновой кислоты (1,43 г, 14,85 ммоля) в воде (3,33 г). Через 15 мин, раствор нагревают до 45°С и фильтруют в теплую колбу (примерно 45°С) с получением чистого фильтрата. Фильтр промывают смесью ацетон/вода 9:1 (об./об., 12 мл). Нагретый до 45°С теплый фильтрат разбавляют ацетоном (53 мл) в течение 30 мин и в качестве затравки вносят метансульфонат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (4 мг), после чего начинается кристаллизация. Через 1 ч при 45°С прибавляют ацетон (30 мл). Суспензию перемешивают при 45°С в течение 1 ч и затем охлаждают до 24°С в течение 90 мин. Прибавляют ТБМЭ (20 мл) и суспензию перемешивают примерно при 24°С в течение 15 ч. Прибавляют еще две порции ТБМЭ (по 20 мл) и после каждого прибавления перемешивают в течение 2 ч. Затем суспензию охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 3 ч и после этого фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесью ацетон/трет-бутилметиловый эфир 3:1 (об./об.) и сушат при пониженном давлении при 50°С в течение примерно 17 ч и получают 7,18 г (85 %) искомого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 233°С.
Если не прибавлять затравку, то образующиеся кристаллы обладают такой же формой, но могут со
- 5 017075 держать до 1,5 мас.% ацетона.
Пример 3. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты - условия (В) 186,2 мг (0,4 ммоль).
Метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты растворяют в 0,75 мл ацетона. При КТ прибавляют 154 мг водного раствора (25 мас./мас.%) метансульфоновой кислоты (0,4 ммоль) и образуется синий раствор. После перемешивания в течение 2 ч прибавляют 3,5 мл ацетона и 0,5 мл ТБМЭ. После перемешивания раствора в течение еще 12 ч медленно прибавляют еще 3,5 мл ТБМЭ и перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Полученную эмульсию фильтруют и полученное твердое вещество промывают с помощью 0,5 мл ТБМЭ. Твердое веществ сушат в течение 16 ч при 50°С и 20 мбар и получают 180 мг искомого соединения.
Пример 4. Гигроскопичность свободного основания, метансульфоната и гидрохлорида этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Гигроскопичность определяют с помощью прибора для измерения динамической сорбции воды. Измерения проводят при 25°С с использованием примерно 8-10 мг вещества. ОВ меняют с шагом в 10% ОВ следующим образом: 40 - 0 - 95 - 0 - 40% ОВ. Минимальная длительность стадии составляет 60 мин, максимальная - 180 мин, если изменение массы за 10 мин составляет менее 0,002%/мин, то переходят к следующему значению ОВ.
Установлено, что ни мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, ни гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не являются гигроскопичными. Свободное основание немного гигроскопично и при равной 80% относительной влажности (ОВ) при 25°С поглощает максимально 1,8% воды.
Пример 5. Приготовление мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде жидкости в ампуле, содержащей 50 мг/10 мл 391,95 г ΑυΥ922 мезилата (что соответствует 325 г свободного основания) и 3,25 кг глюкозы растворяют в 65 л воды для инъекций. Получают бесцветный или немного желтоватый раствор, обладающий плотностью, равной 1,018 ±0,005 г/мл при 20°С, осмолялностью, равной 315±15 мОсм/кг, и значением рН, равным 4,2 ±1,0. Раствор фильтруют через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм. 10,5 ± 0,4 мл раствора помещают в ампулу из темного стекла. Ампулу запаивают в атмосфере азота и обрабатывают в автоклаве в течение 30 мин при 121°С.
Пример 6. Разбавление полученного в примере 5 концентрата, содержащего 50 мг/10 мл.
мл из ампулы, содержащей 50 мг/10 мл, изготовленной в примере 5, разбавляют с помощью 250 мл имеющегося в продаже 5% раствора глюкозы и вводят пациенту внутривенно с помощью гравиметрического устройства для вливания.
Пример 7. Растворимость мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Определяли растворимость мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (ΑυΥ922) в разных водных средах и получили следующие результаты: вода (рН насыщенного раствора = 3,6) 37,5 мг/мл; 0,9% раствора ИаС1 12,8 мг/мл; 5% раствора глюкозы 39 мг/мл; 5% раствора маннита 39 мг/мл; 5% раствора глюкозы рН 4 35,6 мг/мл; 5% раствора глюкозы рН 7 37,5 мг/мл: буферные растворы рН 4,0 (ацетатный буфер) 14,6 мг/мл; рН 5,0 (ацетатный буфер) 3,2 мг/мл; рН 6,0 (фосфатный буфер) 0,6 мг/мл; рН 7,0 (фосфатный буфер) 0,7 мг/мл; рН 8,0 (боратный буфер) 1,8 мг/мл.
Обнаружена высокая растворимость в растворах глюкозы и маннита. В буферных растворах наибольшая растворимость наблюдается при рН 4.
Пример 8. Исследования в жестких условиях в растворе или суспензиях мезилата этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Стабильность ΑυΥ922 мезилата в разных водных средах определяли в жестких условиях (4 недели при 50°С) и получены следующие результаты для внешнего вида/извлечение содержимого/сумма содержании побочных продуктов и продуктов разложения.
Вода: бесцветный раствор/97,0%/0,32%; 0,9% раствор ИаС1: бесцветный раствор/98,5%/0,34%; 5% раствор глюкозы: бесцветный раствор/99,6%/0,34%.
Буферные растворы рН 1,0 (НС1): бесцветный раствор/96,7%/2,83%; рН 2,0 (цитратный буфер): бесцветный раствор/97,8%/0,58%; рН 3,0 (цитратный буфер): бесцветный раствор/99,2%/0,47%; рН 4,0 (ацетатный буфер): бесцветный раствор/100,5%/0,36%; рН 5,0 (ацетатный буфер): бесцветный раствор/99,1%/0,50%; рН 6,0 (фосфатный буфер): бесцветная суспензия/96,2%/0,49%; рН 6,8 (фосфатный буфер): бесцветная суспензия/96,3%/0,79%; рН8,0 (боратный буфер): бесцветная суспензия/88,5%/0,26%.
Эти данные свидетельствуют о максимальной стабильности ΑυΥ922 мезилата при рН 4. Кроме того, показано, что 5% раствор глюкозы приводит к максимальной стабильности по сравнению с другими водными средами.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфе- нил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты.
- 2. Кристаллическая форма мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой с пиками значительной интенсивности при значениях 2-тэта: 16,7, 19,4 и 22,7±0,2°.
- 3. Кристаллическая форма по п.2, которая представляет собой безводный мезилат этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
- 4. Кристаллическая форма I безводного мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)4-(4-морфолин-4-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пять или более пиков, выбранных из группы, состоящей из примерно 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,3±0,2°.
- 5. Кристаллическая форма по п.2, которая представляет собой гидрат мезилата этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
- 6. Гидратная форма НА мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пики, выбранные из группы, состоящей из примерно 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,8±0,2°.
- 7. Гидратная форма Нв мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4- илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пики, выбранные из группы, состоящей из примерно 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,4±0,2°.
- 8. Препарат, представляющий собой водный раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, свободный от каких-либо других солей, обладающий значением рН, равным от 3,2 до 5,2.
- 9. Препарат, состоящий из изотонического водного раствора мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5- изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5% мас./мас. глюкозы или маннита.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07103346 | 2007-03-01 | ||
| PCT/EP2008/052443 WO2008104595A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901141A1 EA200901141A1 (ru) | 2010-04-30 |
| EA017075B1 true EA017075B1 (ru) | 2012-09-28 |
Family
ID=38134307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901141A EA017075B1 (ru) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы |
Country Status (41)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA032217B1 (ru) * | 2015-07-31 | 2019-04-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200922595A (en) * | 2007-10-12 | 2009-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI450898B (zh) * | 2008-07-04 | 2014-09-01 | Sigma Tau Res Switzerland Sa | 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物 |
| US8309578B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-11-13 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents |
| ES2578513T3 (es) * | 2010-01-21 | 2016-07-27 | Aprea Ab | Solución acuosa que comprende 3-quinuclidinona para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, autoinmunes y cardiacas |
| WO2011102660A2 (en) * | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Ildong Pharm Co., Ltd. | A novel 5-membered heterocycle derivatives and manufacturing process thereof |
| KR20120031854A (ko) | 2010-09-27 | 2012-04-04 | 한국전자통신연구원 | 시간 및 주파수 특징을 이용하는 음악 음원 분리 장치 및 방법 |
| WO2013015661A2 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Ildong Pharm Co.,Ltd. | Novel prodrugs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-n-ethyl-4-(5-methyl1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoxazole-3-carboxamide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004072051A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Vernalis (Cambridge) Limited | Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins |
| US20060070405A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-06 | Anheuser-Busch, Inc. | Method for the production of amber glass with reduced sulfur-containing emissions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008100985A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| WO2010069458A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | Hexahalochromat(lll)-komplexe |
-
2008
- 2008-02-28 PL PL08717228T patent/PL2131845T3/pl unknown
- 2008-02-28 JP JP2009551218A patent/JP2010520176A/ja active Pending
- 2008-02-28 US US12/529,090 patent/US8163747B2/en active Active
- 2008-02-28 AR ARP080100831A patent/AR065519A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 BR BRPI0807992-7A2A patent/BRPI0807992A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-28 EP EP08717228A patent/EP2131845B1/en active Active
- 2008-02-28 CA CA002678043A patent/CA2678043A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-28 UA UAA200908592A patent/UA101950C2/ru unknown
- 2008-02-28 UY UY30943A patent/UY30943A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 MX MX2009009233A patent/MX2009009233A/es active IP Right Grant
- 2008-02-28 ES ES08717228T patent/ES2384906T3/es active Active
- 2008-02-28 SI SI200830688T patent/SI2131845T1/sl unknown
- 2008-02-28 EP EP11192158.1A patent/EP2545921A3/en not_active Withdrawn
- 2008-02-28 AT AT08717228T patent/ATE552836T1/de active
- 2008-02-28 RS RS20120263A patent/RS52351B/en unknown
- 2008-02-28 KR KR1020097018126A patent/KR20090122218A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 CN CN201110226727.8A patent/CN102302500A/zh active Pending
- 2008-02-28 GE GEAP200811444A patent/GEP20115309B/en unknown
- 2008-02-28 PT PT08717228T patent/PT2131845E/pt unknown
- 2008-02-28 EA EA200901141A patent/EA017075B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-28 NZ NZ578854A patent/NZ578854A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-28 AU AU2008220800A patent/AU2008220800B2/en not_active Ceased
- 2008-02-28 DK DK08717228.4T patent/DK2131845T3/da active
- 2008-02-28 CN CN200880005490.7A patent/CN101636162A/zh active Pending
- 2008-02-28 WO PCT/EP2008/052443 patent/WO2008104595A1/en active Application Filing
- 2008-02-29 TW TW097107239A patent/TW200844102A/zh unknown
- 2008-02-29 CL CL200800618A patent/CL2008000618A1/es unknown
- 2008-02-29 PA PA20088771101A patent/PA8771101A1/es unknown
- 2008-02-29 PE PE2008000418A patent/PE20090166A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-08-03 ZA ZA200905417A patent/ZA200905417B/xx unknown
- 2009-08-13 IL IL200401A patent/IL200401A0/en unknown
- 2009-08-21 CR CR10989A patent/CR10989A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-28 TN TNP2009000357A patent/TN2009000357A1/fr unknown
- 2009-08-28 EC EC2009009602A patent/ECSP099602A/es unknown
- 2009-08-28 NI NI200900161A patent/NI200900161A/es unknown
- 2009-08-31 DO DO2009000209A patent/DOP2009000209A/es unknown
- 2009-08-31 MA MA32191A patent/MA31204B1/fr unknown
- 2009-08-31 GT GT200900236A patent/GT200900236A/es unknown
- 2009-09-01 CO CO09092694A patent/CO6210828A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 SM SM200900080T patent/SMAP200900080A/it unknown
-
2010
- 2010-06-09 HK HK10105737.5A patent/HK1139073A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-08 US US13/415,268 patent/US8487095B2/en active Active
- 2012-06-28 HR HRP20120535AT patent/HRP20120535T1/hr unknown
- 2012-07-09 CY CY20121100610T patent/CY1113805T1/el unknown
-
2013
- 2013-07-10 US US13/938,659 patent/US20130296556A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004072051A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Vernalis (Cambridge) Limited | Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins |
| US20060070405A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-06 | Anheuser-Busch, Inc. | Method for the production of amber glass with reduced sulfur-containing emissions |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CAIRA M. R. "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS" TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1998, pages 163-208, XP001156954 ISSN: 0340-1022 abstract pages 164-166 pages 177-179 * |
| GOULD P L.: "SALT SELECTION FOR BASIC DRUGS" INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, AMSTERDAM, NL, vol. 33, no. 1/3, 1986, pages 201-217, XP002074725 ISSN: 0378-5173 figure 5; tables 1,3 pages 212-213 * |
| MORISSETTE SHERRY L. ET AL.: "HIGH-THROUGHPUT CRYSTALLIZATION: POLYMORPHS, SALTS, CO-CRYSTALS AND SOLGATES OF PHARMACEUTICAL SOLIDS" ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, AMSTERDAM, NL, vol. 56, no. 3, 2004, pages 275-300, XP009072233 ISSN: 0169-409X abstract page 276 pages 285-286 * |
| TONG W-Q ET AL.: "IN SITU SALT SCREENING-A USEFUL TECHNIQUE FOR DISCOVERY SUPPORT AND PREFORMULATION STUDIES" PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY, NEW YORK, NY, US, vol. 3, no. 2, May 1998 (1998-05), pages 215-223, XP001203865 ISSN: 1083-7450 abstract page 216 pages 221-222; table 1 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA032217B1 (ru) * | 2015-07-31 | 2019-04-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новое сочетание 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и ингибитора тирозинкиназы egfr |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017075B1 (ru) | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы | |
| JP5433413B2 (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびそれらの多形形態 | |
| AU2013276138B2 (en) | Multicomponent crystals comprising Dasatinib and selected cocrystal formers | |
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| ES2618891T3 (es) | N,N'-diariltioureas y N,N¿-diarilureas cíclicas como antagonistas del receptor de andrógenos, agente anticanceroso, método para producirlo y usarlo | |
| CN101146801A (zh) | 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物 | |
| JP2021517902A (ja) | 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 | |
| BRPI0719650A2 (pt) | Derivados de azabiciclo-octano, método de fabricação deles e usos dos mesmos como inibidores de dipeptidil peptidade iv | |
| ES2924798T3 (es) | Nuevo compuesto sólido cristalino de hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol | |
| KR20220107020A (ko) | Erk 억제제로서 작용하는 스피로 화합물 및 이의 응용 | |
| PT2405910E (pt) | Derivados de rosuvastatina e atorvastatina | |
| JP2016501903A (ja) | 新規結晶形のセフタロリンフォサミル | |
| ZA200502691B (en) | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate. | |
| Newman et al. | Salt and cocrystal screening | |
| AU2021386437A1 (en) | Salt form used as cdc7 inhibitor and crystal form thereof | |
| CN113754596A (zh) | 一种吉非替尼的共晶体 | |
| ES2411095T3 (es) | Uso de lactoles de atorvastatina como medicamentos | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CN107235960A (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| US20100004266A1 (en) | Salt or Solvate of 5-Methyl-2(Piperazin-1-Yl)Benzenesulfonic Acid | |
| ES2532476T3 (es) | Sales de aminas orgánicas de derivados de ácido aminobenzoico, y método para su producción | |
| CN113801120A (zh) | Mdm2抑制剂的微悬浮液以及治疗应用 | |
| CN116554166A (zh) | 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KG TJ TM RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ |