PT2121674E - Processos e intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico da protease do hcv - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR MACROCÍCLICO DA PROTEASE DO HCV"

Area da invenção A presente invenção refere-se a procedimentos de síntese e intermediários de síntese de um inibidor macrocíclico da protease do vírus da hepatite C (HCV).

Contexto da Invenção 0 vírus da hepatite C (HCV) é a principal causa de doença crónica do fígado em todo o mundo. Após a infecção aguda inicial, a maior parte dos indivíduos infectados desenvolve hepatite crónica porque o HCV replica-se preferencialmente em hepatócitos, mas não é directamente citopático. A hepatite crónica pode progredir para fibrose do fígado conducente a cirrose, doença do fígado de fase terminal e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-o na principal causa de transplantações do fígado. Este facto e o número de pacientes envolvidos tornaram o HCV no centro de investigações médicas consideráveis. A replicação do genoma do HCV é mediada por algumas enzimas, entre as quais se conta a NS3 serina protease do HCV e seu cofactor associado, NS4A, que medeiam algumas clivagens proteolíticas da poliproteína do HCV, levando à geração de enzimas de replicação do HCV. A NS3 serina protease é considerada essencial para a replicação virai e tornou-se num alvo atractivo para a descoberta de fármacos. A terapia anti-HCV corrente baseia-se em interferão-alfa (IFN-oí) (peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia não só tem uma eficácia limitada, pois apenas parte dos pacientes são tratados com êxito, como também apresenta 2 efeitos secundários significativos e é mal tolerada em muitos pacientes. Assim, é necessária uma terapia mais eficaz, conveniente e melhor tolerada. São necessários outros inibidores do HCV que ultrapassem as desvantagens da terapia corrente para o HCV, como efeitos secundários, eficácia limitada, emergência de resistência e falta de aceitação.

Foram descritos vários agentes que inibem a NS3 serina protease do HCV e seu cofactor associado, NS4A. 0 documento WO 05/073195 divulga inibidores lineares e macrociclicos da NS3 serina protease com uma fracção central de prolina substituída, e o documento WO 05/073216 com uma fracção central ciclopentilo. Entre estes, os derivados macrociclicos são atractivos pois exibem actividade pronunciada contra o HCV e um bom perfil farmacocinético.

Foi agora descoberto que um composto macrocíclico particular com uma fracção central ciclopentilo substituído com quinoliniloxi é particularmente atractivo em termos de potência e farmacocinética. Este é o composto de fórmula (XVII) com a estrutura representada aqui a seguir: \. /

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(XV1Í) 3 0 composto de fórmula (XVII) é um inibidor muito eficaz da serina protease do vírus da hepatite C (HCV) e é descrito em WO 2007/014926, publicado em 8 de Fevereiro de 2007. Devido às suas propriedades favoráveis, foi seleccionado como candidato potencial para desenvolvimento como fármaco anti-HCV. Em consequência, é necessário produzir maiores quantidades deste inqrediente activo com base em processos que proporcionem o produto com alto rendimento e com elevado grau de pureza. O presente pedido diz respeito a processos para a preparação do composto de fórmula (XVII), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, à preparação de intermediários utilizados nestes processos e a alguns destes intermediários. O composto de fórmula (XVII) pode ser preparado por uma reacção de metátese partindo de um intermediário (XIV), que é submetido a ciclização para se obter um intermediário (XV) que então é hidrolisado no ácido macrocíclico (XVI). O último é acoplado a uma sulfonilamida (XVII) numa reacção de formação de amida, desse modo obtendo-se o produto final (XVII), como esboçado no seguinte esquema reaccional: V- 4V- /

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As fori^aS de sais f armaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (XVII) podem ser preparadas fazendo reagir a forma livre deste composto com um ácido ou com uma base.

Neste e nos seguintes esquemas reaccionais ou representações de compostos individuais, por exemplo, no composto (XIV) , R é Ci_4alquilo, em particular R é Ci_ 3alquilo, mais em particular R é Ci-2alquilo, ou então, numa forma de realização, R é etilo. A reacção de conversão de (XV) em (XVI) é uma reacção de hidrólise que é preferivelmente conduzida usando uma base num meio aquoso, como uma mistura de água e um solvente orgânico solúvel em água, como tetra-hidrofurano (THF) ou um álcool, em particular o álcool de onde é derivado o éster em (XIV), ou misturas desses solventes. A base utilizada pode ser um 5 hidróxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, NaOH ou KOH, em particular pode ser LiOH. 0 intermediário (XIV) é submetido a ciclização por uma reacção de metátese de olefinas na presença de um catalisador metálico adequado, tal como, por exemplo, um catalisador ilideno à base de Ru, em particular, um catalisador alquilideno ou indenilideno opcionalmente substituído, como cloreto de bis(triciclo-hexilfosfino)-3-fenil-lH-inden-l-ilideno-ruténio (Neolist Ml®) ou dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfino)[(feniltio)metileno]-ruténio. Outros catalisadores que podem ser utilizados são catalisadores de Grubbs de primeira e sequnda qeração, isto é, benzilideno-bis(triciclo-hexilfosfino)dicloro-ruténio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro(fenilmetileno)(triciclo-hexilfosfino)ruténio, respectivamente. São particularmente interessantes os catalisadores de Hoveyda-Grubbs de primeira e sequnda geração, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(tri-ciclo-hexilfosfino)-ruténio(II) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil) -2-imidazolidinilideno)dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno) ruténio, respectivamente. As reacções de metátese podem ser conduzidas num solvente adequado, tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, THF, dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHC13, 1,2-dicloroetano e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Numa forma de realização preferida, a reacção de metátese é conduzida em tolueno. 0 intermediário (XVI) pode ser acoplado a ciclopropil-sulfonamida por uma reacção de formação de amida, tal como por qualquer um dos procedimentos para a formação de uma ligação amida. Em particular, (XVI) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, Ν,Ν'-carbonil- 6 diimidazolo (CDI), N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidro-quinolina (EEDQ), N-isobutiloxicarbonil-2-isobutiloxi-1,2-di-hidroquinolina (IIDQ), l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-pirrolidinofosfónio (comercialmente disponível como PiBOP®), num solvente como um éter, por exemplo, THF, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, e reagir com ciclopropilsulfonamida, preferivelmente após reacção de (XVI) com o agente de acoplamento. As reacçóes de (XVI) com ciclopropilsulfonamida são preferivelmente conduzidas na presença de uma base, por exemplo, uma trialquilamina, como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU). 0 intermediário (XVI) também pode ser convertido numa forma activada, por exemplo, uma forma activada como um haleto de ácido, em particular um cloreto ou brometo de ácido, ou um éster activo, por exemplo, um ácido esterificado com um grupo ariloxi, como fenoxi, p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentacloro-fenoxi e afins, ou convertendo o ácido macrocíclico (XVI) num anidrido misto.

Os intermediários (XIV) são materiais de partida na preparação dos compostos de fórmula (XVII) e, assim, é necessário proporcionar processos para a preparação destes intermediários numa produção em larga escala, isto é, uma escala de multiquilogramas ou maior. Estes processos devem dar origem ao produto final com elevado rendimento e pureza. Em particular, a presença de vários centros quirais na molécula coloca desafios particulares, pois a pureza quiral é essencial para se dispor de um produto aceitável para utilização terapêutica. Assim, os processos de preparação de (XIV) devem originar produtos de pureza quiral aceitável sem a utilização de procedimentos de 7 purificação pesados, com perda de quantidades substanciais de formas estereoisoméricas indesejadas.

Um dos aspectos desta invenção diz respeito a processos de preparação dos intermediários (XIV) com elevado rendimento e pureza adequados para aplicação industrial em larga escala. 0 requerimento também diz respeito a intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XVII). Alguns desses intermediários são: íl . /“-y- OH s tf 0 fKasi;.;. racémico ¢1:1) 0 ,,A. HO—^ ^ .r acémico yfh ,.-JV ?( I ^ CSO. racémico (IV) oTb i ( S |i V1 ^ t<(>, racémico (Vi ç" HO»·-/ \ 1 ..J "Γ v i> racémico íVa) h»«™/ j; w '''V-^-s í :RÍ ú ί'Λ·> rrXv O e X>w *>'T Ò íVl) 0 ^';ϊ" νΧ .. rv 6 (Vlh c yvX/V\A í^líw·/ 5 5 WV%> ú >;vui) i ?"\_ / -0, ..-k ,Ν^ >«;./ “Λ -' VJ-·' 'ΐγ' Ύ N \ KstA^fp Qtf

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Nos compostos listados na tabela acima, R1 é como especificado aqui a seguir e R é como especificado acima. Numa forma de realização, R1 é metilo. Noutra forma de realização, R é etilo.

Honda et ai., Tetrahedron Letters, volume 22, n° 28, páginas 2679-2682, 1981, descrevem a síntese de (±)- brefeldina A utilizando os seguintes materiais de partida: *GO0R /V \ 1 R ΧΟΟΛ /-/ ’ο—ί [ '*COOR ’COORS 1 RSH 4 R* - K , R* “ m i r· § R* - H . R* - ÊdRb-Ae, R'5-H : Honda et al. parte de ácido oxociclopentano-1,2-dicarboxílico (2), que foi esterificado no éster de metilo correspondente (_3) e reduzido com Ni Raney no álcool (4). A hidrólise parcial de 4 e benzilação 10 originam predominantemente um diastereoisómero do éster _5, nomeadamente o diastereoisómero em que os grupos hidroxilo e ácido carboxilico estão na posição cis. O último éster 5 em Honda et ai. e o composto (V) são ambos racematos, mas são diastereoisómeros um do outro, mais precisamente epimeros no carbono número 4 com o grupo hidroxi. 0 composto (Va) é um dos dois enantiómeros obtidos por separação do composto racémico (V). 0 outro enantiómero é o composto (Vb). O documento WO 2005/073195 descreve a síntese da lactona bicíclica enantiomericamente pura (8b) partindo de um enantiómero de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona. A última foi preparada como descrito por Rosenquist et al. em Acta Chemica Scandinavica Φ5 (1992) 1127 - 1129. O isómero trans (3R,4R)-3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona foi convertido na lactona bicíclica (8b):

O documento WO 2005/073195 descreve adicionalmente outra modificação da lactona (8b) no éster de t-Bu, abertura da lactona e acoplamento a aminoácidos apropriadamente protegidos, por exemplo, com éster de etilo do ácido (IR,2S)-l-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico, que acaba por dar origem a: 11 A acumulação dos compostos de fórmula (XVII) envolve necessariamente introduzir a fracção quinolina substituída com tiazolilo no anel ciclopentilo via uma ligação éter. A reacção de Mitsunobu oferece uma via reaccional atractiva para preparar éteres de alquilo aromáticos, em que um éter de alquilo é activado e reage com um álcool aromático. Adicionalmente, as reacções de Mitsunobu são geralmente mais eficientes do que as reacções de O-arilação, que requerem passos adicionais de síntese. Nesta reacção suave, a estereoquímica da parte alquilo é invertida. A reacção dá origem a produtos secundários, como R'OOC-NH-NH-COOR', em que R' é Ci-4alquilo e, em particular, etilo ou isopropilo, outros compostos que contêm azoto e óxidos de trifenilfosfina, que é necessário separar do produto final desejado.

Os processos da presente invenção são vantajosos pois são adequados para produção em larga escala. 0 número de passos pesados de purificação, em particular por cromatografia, é reduzido.

Além disso, a escolha dos grupos protectores benzilo (Bn) e Ci-4alquilo, em particular metilo (Me) , nos compostos (V), (Va) e (Vb), permite a manipulação selectiva destes compostos. 0 éster de benzilo ou o éster de Ci-4alquilo (e, em particular, o éster de metilo) pode ser removido por clivagem selectiva devido às diferentes condições reaccionais utilizadas para remover um grupo benzilo ou um grupo Ci_4alquilo, em particular um grupo metilo (Me) . Além disso, a fracção éster de benzilo no composto (IV), (V) ou (Va) tem a vantagem de permitir uma separação eficiente dos compostos (IV), (V) ou (Va) por cromatografia quiral e de facilitar a análise e detecção destes compostos, pois a fracção benzilo é activa por UV. 12

Descrição da Invenção

Num aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (XIV) partindo de um intermediário (XI), que é hidrolisado no ácido (XII) que, p0r sua vez, é acoplado ao éster do ciclopropilaminoácido (XIII) para dar origem ao produto final desejado (XIV), como esboçado no seguinte esquema reaccional: o Li 0 i! V-' 'CQOtt ÍKM3 m

No esquema acima, R é como especificado acima, isto é, Ci-4alquilo, e R1, independentemente de R, também é Ci-4alquilo. Numa forma de realização, R é etilo. Noutra forma de realização, R1 é metilo. É interessante um processo como esboçado acima e intermediários de fórmulas (XI), (XIII) e (XIV) em que R é etilo e R1 é metilo. 0 intermediário (XI) é o material de partida do processo acima e a sua preparação constitui outro aspecto desta invenção. De acordo com este aspecto é proporcionado um processo para a preparação do intermediário (XI) partindo de um bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) por qualquer um dos seguintes: 13 (a) reacção do bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) com um quinolinol substituído com tiazolilo (VIII) numa reacção de formação de éter, desse modo obtendo-se um bis-éster de quinolinil-oxiciclopentilo de fórmula (IX), em que o grupo éster que está na posição cis relativamente ao grupo éter no bis-éster de quinoliniloxiciclopentilo de fórmula (IX) é selectivamente clivado num ácido monocarboxílico (X), que por sua vez é acoplado a uma alcenilamina numa reacção de formação de amida, desse modo obtendo-se o produto final desejado de fórmula (XI), ou (b) conversão selectiva do bis-éster de hidroxi-ciclopentilo de fórmula (Va) no ácido monocarboxílico (VI), que por sua vez é acoplado a uma alcenilamina numa reacção de formação de amida para se obter hidroxiciclopentilamida (VII), que por sua vez reage com um quinolinol substituído com tiazolilo (VIII), desse modo obtendo-se o produto final desejado de fórmula (XI); como esboçado no esquema reaccional seguinte: 14 14 \v (VX: t<V< '^Cói*'

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Cada R1 nos processos representados no esquema acima, em particular nos intermediários (Va), (VI), (VII), (IX), (X) e (XI), é como especificado acima e preferivelmente R1 é metilo. Bn representa benzilo. 0 intermediário (Va) é o material de partida do processo acima e a sua preparação constitui outro aspecto desta invenção. De acordo com este aspecto é proporcionado um processo para a preparação do intermediário (Va) 15 partindo do ácido 4-oxociclopentil-1,2-bis-carboxílico (I) por redução da função ceto num álcool, desse modo obtendo-se ácido 4-hidroxiciclopentil-l,2-bis-carboxilico (II), que por sua vez é submetido a ciclização na lactona biciclica (III), em que o grupo ácido carboxilico da lactona biciclica (III) é esterificado com álcool benzilico, desse modo obtendo-se o éster de benzilo da lactona (IV), em que a lactona é aberta e o grupo ácido carboxilico formado deste modo é esterificado com um Ci-4alcanol, desse modo dando origem ao bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (V) que, por sua vez, é resolvido nos estereoisómeros (Vb) e (Va); como esboçado no seguinte esquema reaccional: 15 o-· tlWfSS fí>

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Vi ! H0-- j -► O * COjM -------*- COjH racémico 1.2-ir«rs f«) racémico il:tj 07'; o ·'' cooen" c racémico w . ^CCsOBn Ki:··· ; ........... ’" eooR! racémico w

Srcooq^...... i OH R’OOC íVbí HO: ^CvOBS) COOK-

Cada R1 nos processos representados no esquema acima, e em particular nos intermediários (V) , (Va) e (Vb) , é como especificado acima, e preferivelmente R1 é metilo.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) ou (XIV) como intermediários na preparação do composto de fórmula (XVII), ou seus sais. São particularmente interessantes os compostos de fórmula (IX), (XI), (XII) e (XIV) e todos os intermediários conducentes à formação desses compostos. 16

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se aos compostos per se de fórmula (VI), (VII), (IX), (X) e (XI) e aos sais dos compostos de fórmula (VI), (IX) e (X) . Estes compostos podem estar em forma isolada ou em solução. Em particular, compostos de fórmula (VI), (IX), (X) ou (XI) são isolados em forma sólida.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de fórmula (IX) ou de fórmula (XI), em que um composto de fórmula (Va) , respectivamente de fórmula (VII), reage com o composto de fórmula (VIII) numa reacção de Mitsunobu. Esta reacção envolve fazer reagir os materiais de partida com um azodicarboxilato de fórmula R'OOC-N=N-COOR', uma fosfina de fórmula R"3P, num solvente inerte para a reacção, em que R' representa etilo ou isopropilo ou t-butilo; R" representa, cada um independentemente, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo.

As reacções de Mitsunobu apresentadas aqui são interessantes pois permitem um procedimento conveniente para a preparação dos compostos de fórmula (XI) e (IX) . Essa preparação dos compostos de fórmula (XI) e (IX), partindo dos compostos (VII) e (Va), respectivamente, compreende a inversão da estereoquímica do carbono de ciclopentilo com um grupo hidroxi ou éter.

Os compostos de fórmula (XI) e (IX) são intermediários importantes devido à descoberta de que ambos os compostos são cristalizáveis, em particular quando misturados com um solvente alcoólico, mais em particular quando misturados com um Ci_4alcanol. A cristalização dos compostos de fórmula (XI) e (IX) é atractiva pois permite controlar a pureza destes compostos, bem como de quaisquer compostos derivados 17 destes em passos processuais subsequentes. Em particular, permite preparar os compostos de fórmula (XI) e (IX) com maior pureza enantiomérica.

Esta cristalização dos compostos de fórmula (XI) e (IX) não só permite remover os produtos secundários das reacções de Mitsunobu que originam estes compostos como também permite a separação subsequente dos compostos de fórmula (XI) e (IX) das suas misturas reaccionais respectivas de um modo simples. Esta separação é facilmente efectuada com uma mudança de solvente, isto é, simplesmente adicionando um solvente alcoólico à mistura reaccional obtida das reacções de Mitsunobu, sem ser necessário manipular adicionalmente a mistura reaccional ou qualquer seu componente.

Além disso, uma vez que os compostos de fórmula (XI) e (IX) não são solúveis num solvente alcoólico, ao passo que os produtos secundários são, esta via oferece a purificação imediata dos compostos de fórmula (XI) e (IX) da mistura reaccional.

Os procedimentos apresentados aqui, isto é, as reacções de Mitsunobu seguidas de uma mudança de solvente, são vantajosos na produção em larga escala. Outros meios de separação ou purificação dos compostos de fórmula (XI) e (IX), como cromatografia, são muito menos adequados para síntese em larga escala, requerem mais manipulações e envolvem mais custos.

Tal como utilizadas no anteriormente descrito e aqui a seguir, as seguintes definições aplicam-se a menos que afirmado em contrário. 0 termo halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "Ci_ 4alquilo" define radicais hidrocarbonetos saturados de 18 cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-l-propilo. São interessantes radicais Ci-4alquilo sem 2-metil-l-propilo. "Ci-3alquilo" é uma designação genérica de metilo, etilo, 1-propilo e 2-propilo. "Ci-3alquilo" é uma designação genérica de metilo e etilo. 0 termo Ci-4alcanol refere-se a um álcool derivado de um grupo Ci-4alquilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis que o composto de fórmula (XVII) é capaz de formar são sais de adição de ácidos ou sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácidos são os derivados da reacção da forma de base do composto de fórmula (XVII) com o ácido apropriado, como, por exemplo, um ácido inorgânico, como um ácido halogenídrico, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, hemi-sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos afins, ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acético, aspártico, dodecilssulfúrico, heptanóico, hexanóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóico e ácidos afins. Inversamente, as formas de sais de adição de ácidos podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada. Sais de adição de bases são formados por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas apropriadas de sais de adição de bases compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, iV-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais 19 com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e afins. 0 composto de fórmula (XVII) tem três centros quirais, e obter a estereoquímica correcta para os três centros é um desafio importante para quaisquer processos de síntese com pretensão à preparação deste composto. Para uma melhor compreensão da estereoquímica dos intermediários envolvidos nos processos da presente invenção apresentam-se as definições seguintes, apesar de serem conhecidas na área, por motivos de clareza. 0 estereoisomerismo é a disposição de átomos em moléculas cuja conectividade permanece inalterada mas a sua disposição espacial é diferente em cada isómero. Os estereoisómeros podem ser divididos em duas categorias, enantiómeros (imagens no espelho) e diastereoisómeros (não imagens no espelho). 0 termo "enantiómero" refere-se a uma de um par de moléculas que são imagens no espelho não sobrepostas. Os diastereómeros são estereoisómeros que não são enantiómeros ou imagens no espelho um do outro. Os diastereómeros podem ter diferentes propriedades físicas e diferentes reactividades. 0 termo "racémica" ou "racemato" refere-se a uma mistura de quantidades iguais de enantiómeros de uma molécula quiral. 0 termo "epímero" refere-se a um estereoisómero que tem uma configuração diferente apenas num de vários centros estereogénicos. Assim, os estereoisómeros diferem apenas na configuração num único átomo. A convenção presentemente aceite da nomenclatura de compostos estereoquímicos é a seguinte: 20

Se um composto for desenhado sem ligações estereogénicas, como ao desenhar o composto de fórmula (III), então significa que é racémico ou que a configuração do(s) centro(s) estereogénico(s) não está definida.

Se um composto for desenhado com ligações estereogénicas e um dos descritores "(±)", "rei" ou "rac" for escrito ao lado da estrutura quimica, então significa que o composto é racémico e a estereoquimica é relativa.

Se um composto for desenhado com ligações estereogénicas mas nenhum dos descritores "(±)", "rei" ou "rac" for escrito ao lado da estrutura, então significa que o composto é um composto opticamente puro, por outras palavras, a estereoquimica é absoluta.

Por exemplo, na referência Honda et al., é usada a designação "(±)" no titulo do artigo, significando que é descrita uma síntese racémica com intermediários racémicos. No entanto, a convenção acima poderá não ser necessariamente seguida em todas as publicações.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização de um composto seleccionado dos compostos (I) (XIV) listados na tabela acima como intermediário na preparação de um composto de fórmula (XVII), ou seus sais.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (VI), (VII), (IX), (X) ou (XI), ou aos sais dos compostos de fórmula (VI) e (X) apresentados na tabela acima. O composto pode estar disponível em forma isolada ou em solução. O termo "forma isolada", "isolado" ou qualquer seu equivalente refere-se ao estado sólido ou líquido no qual 21 um composto se encontra em forma pura, isto é, substancialmente livre de outros componentes.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (VI), (IX), (X) ou (XI) em que o composto está em forma sólida. 0 termo "forma sólida" inclui ambas as formas sólidas cristalina e amorfa, ou qualquer mistura destas.

Composto de fórmula (I) 0 composto de fórmula (I) está comercialmente disponível ou pode ser obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

Passo (1) -> (II)

Este passo diz respeito à redução da função ceto do composto de fórmula (I) no álcool correspondente no composto de fórmula (II) . 0 último é obtido fazendo reagir o composto de fórmula (I) com hidrogénio na presença de um catalisador, opcionalmente na presença de uma base. 0 catalisador pode ser seleccionado de um catalisador de metal nobre, como ródio em carvão, ródio em alumina, platina em carvão ou platina em alumina. A base pode ser seleccionada de um hidróxido de metal alcalino, em particular hidróxido de sódio, alumina ou uma triCi-4alquilamina, como trietilamina. Depois de completada a reacção pode adicionar-se um ácido para converter a forma de sal formada novamente no ácido livre. Este ácido pode ser um ácido inorgânico, como um ácido halogenídrico, por exemplo, HC1, ou ácido sulfúrico.

Passo (II) -> (III)

Este passo envolve a formação de uma lactona. 0 composto de fórmula (III), ou seu sal, é obtido fazendo 22 reagir o composto de fórmula (II), ou seu sal, com um cloroformato de Ci-4alquilo de fórmula C1C00R2, em que R2 é Ci-4alquilo, em particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo ou isobutilo, e uma base orgânica. Numa forma de realização, o composto de fórmula (III) pode ser isolado. A base orgânica pode ser uma amina terciária, como uma triCi_4alquilamina, por exemplo, trietilamina.

Passo (III) -> (IV)

Este passo envolve a formação de um éster de benzilo. Obtém-se o composto de fórmula (IV) fazendo reagir o composto de fórmula (III) com álcool benzilico; o material de partida (III) e álcool benzilico podem reagir na presença de um agente formador de éster, por exemplo, um agente de acoplamento. Ou então o ácido (III) pode ser convertido numa forma activada, tal como por reacção com um cloroformato, em particular um cloroformato de Ci-4alquilo de fórmula CICOOR2, em que R2 é como definido acima, na presença de uma base orgânica. 0 agente de acoplamento pode ser seleccionado das carbodiimidas, como EDCI, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou diisopropilcarbodiimida ou N,N'-carbonildi-imidazolo (CDI), com ou sem 4-dimetilaminopiridina (DMAP), ou cloroformato de etilo/isopropilo/isobutilo. A base orgânica pode ser uma amina terciária, como uma triCi-4alquilamina, por exemplo, trietilamina.

Passo (IV) -> (V) A mistura estereoisomérica (V) do composto de fórmula (Va) e do composto de fórmula (Vb) é obtida por transesterificação da lactona num éster de Ci_4alquilo. 0 solvente utilizado é preferivelmente o álcool de onde é derivado o éster que é formado, isto é, se for pretendido 23 formar éster de metilo, a reacção é conduzida em metanol. Isto é efectuado na presença de um catalisador ácido e com um excesso de álcool como solvente, para conduzir a reacção para a formação do éster. 0 catalisador ácido pode ser um ácido inorgânico, por exemplo, HC1, ou um ácido orgânico, como ácido metanossulfónico, ou podem utilizar-se resinas acidicas, como Amberlyst 15™ (A15), que podem ser facilmente removidas por filtração.

Passo (V) -> (Va) + (Vb)

Obtém-se o composto de fórmula (Va) separando-o do composto de fórmula (Vb), a partir de uma mistura dos isómeros (Va) e (Vb), em particular uma mistura racémica de (Va) e (Vb) . Esta separação enantiomérica pode ser efectuada por cromatografia em coluna de fase quiral ou por cromatografia liquida quiral. Este procedimento envolve utilizar uma fase estacionária quiral, por exemplo, uma fase estacionária à base de poliamilose ou policelulose, como Chiralpak AD™.

Passo (Va) -> (VI)

Este passo envolve a clivagem do éster de benzilo no ácido livre. 0 composto de fórmula (VI) é preparado a partir do composto de fórmula (Va) por remoção do grupo benzilo por hidrogenação. Isto pode ser feito utilizando hidrogénio na presença de um catalisador. 0 catalisador pode ser seleccionado de paládio em carvão ou um sal ou hidróxido de paládio, como acetato de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio ou hidróxido de paládio em carvão.

Esta reacção pode ser conduzida num solvente adequado, que pode ser seleccionado de um éter, em particular um éter como éter de metil-t-butilo (MBTE) , ou um éter cíclico, 24 como tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano (MeTHF) ; uma cetona, como acetona, metilisobutilcetona; um álcool, como um Ci_4alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol; um solvente aprótico dipolar, como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA); um hidrocarboneto, como tolueno, ou qualquer mistura destes solventes. A mistura reaccional compreendendo (Va), o catalisador e o solvente pode ser agitada sob atmosfera de hidrogénio. 0 composto de fórmula (VI) pode ser cristalizado removendo o catalisador da mistura reaccional por filtração, lavando e efectuando as mudanças necessárias de solvente, por exemplo, substituindo parte ou a totalidade do solvente por um éter, como MTBE, depois opcionalmente adicionando núcleos de cristalização do composto de fórmula (VI), com arrefecimento opcional para uma temperatura desde cerca de -15° até cerca de 5°C. Se desejado, o composto de fórmula (VI) pode ser obtido numa solução sem catalisador e pode ser adicionalmente empregue em forma dissolvida, na preparação do composto de fórmula (VII).

Outros métodos possíveis de desbenzilação, que podem ser alternativamente aplicados neste passo, podem ser efectuados por uma hidrogenação de transferência utilizando ácido f órmico-triet ilamina, formato de Na ou K, ou por hidrossililação utilizando, por exemplo, Et; SiH (TES-H), PhSiH3, Ph2SiH2, poli(metil-hidrossiloxano) (PMHS) ou (RO)3SiH.

Passo (VI) -> (VII) 0 composto de fórmula (VII) é preparado a partir do composto de fórmula (VI) e N-metil-hex-5-enilamina (NMHA, também referida como N-metil-5-hexen-l-amina) por uma reacção de formação de amida. A última pode ser qualquer 25 uma habitualmente utilizada na síntese de péptidos. Pode utilizar-se um agente de acoplamento, ou o ácido pode ser activado convertendo-o num anidrido misto ou um éster activo. Agentes de acoplamento que podem ser utilizados podem ser seleccionados de EEDQ, hexafluorofosfato de N,N,N,N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urónio (HATU), IIDQ, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-pirrolidinofosfónio (comercialmente disponível como PiBOP®), DCC, EDCI ou 1,3-diisopropilcarbodiimida. Pode adicionar-se um catalisador, por exemplo, 1-hidroxibenzo-triazolo (HOBt). A reacção é habitualmente conduzida na presença de uma base, em particular uma base de amina, como uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, N-metil-morfolina, N,N-diisopropiletilamina (a última também pode ser referida como base de Hunig, DIPEA, ou DIEA). A utilização de reacções de formação de amida, como com hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' -tetrametilurónio (HATU) ou hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazolo-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (HBTU), é preferivelmente evitada devido ao risco de explosões na produção em larga escala. A reacção de acoplamento é habitualmente conduzida num solvente inerte para a reacção que pode ser seleccionado de um éter, em particular um éter cíclico, como THF ou MeTHF; um solvente aprótico dipolar, como DMF, hexametil-fosforamida (HMPT), DMA, acetonitrilo; um hidrocarboneto, como tolueno; um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano; um álcool, como Ci_4alcanol, por exemplo, metanol, etanol, propanol; água, ou qualquer mistura destes solventes. 26

As reacções de acoplamento são tipicamente conduzidas com agitação opcional a uma temperatura entre cerca de -20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Passo (VII) + (VIII) -> (XI)

Este passo reaccional envolve a formação de uma ligação éter entre a fracção ciclopentilo em (VII) e a fracção quinolinilo em (VIII). Esta ligação éter é preferivelmente formada via uma reacção de Mitsunobu. Nesta reacção, o composto de fórmula (VII) reage com o composto de fórmula (VIII) na presença de um éster azodicarboxilato de fórmula R'OOC-N=N-COOR', uma fosfina de fórmula R"3P e um solvente orgânico, em que cada R' representa, independentemente, Ci-4alquilo, em particular etilo, isopropilo ou t-butilo, e cada R" representa, independentemente, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo. É preferido azodicarboxilato de dietilo (DEAD) ou azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) , na presença de trifenilfosfina. O solvente orgânico pode ser seleccionado de um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, um éter, em particular um éter cíclico, como tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano (MeTHF), um éster, como acetato de etilo, acetato de isopropilo, um hidrocarboneto aromático, como tolueno, ou qualquer mistura destes solventes.

Opcionalmente, uma primeira mistura reaccional compreendendo composto de fórmula (VII), composto de fórmula (VIII), uma fosfina de fórmula R"3P e o solvente orgânico pode ser parcialmente evaporada para remover vestígios de água e/ou álcoois. Esta primeira mistura reaccional pode ser arrefecida para cerca de 0°C antes da adição do azodicarboxilato de fórmula R'OOC-N=N-COOR'. Opcionalmente, pode adicionar-se água após a adição do 27 azodicarboxilato para remover o excesso do último reagente. Quaisquer produtos secundários insolúveis obtidos da reacção podem ser removidos por filtração.

Isolamento do composto de fórmula (XI) 0 composto de fórmula (XI) é separado da mistura reaccional trocando o solvente orgânico, completa ou parcialmente, por um solvente seleccionado de um Ci_ 4alcanol, por exemplo, 1-butanol, heptano, éter diisopropilico ou qualquer mistura destes. Esta mudança de solvente pode ser efectuada por destilação ou remoção dos solventes inicialmente presentes na mistura reaccional, total ou parcialmente, e por adição subsequente de um ou mais dos solventes mencionados acima. Mudar a temperatura da mistura reaccional também ajuda a concretizar a cristalização. A mudança de solventes pode ser reiterada tantas vezes e com tantos solventes quanto o desejado. A separação do composto de fórmula (XI) pode ser efectuada por filtração e secagem. A cristalização do composto de fórmula (XI) também pode ser intensificada por adição ao filtrado ou mistura reaccional de núcleos de cristalização do mesmo composto.

Passo (XI) -> (XII)

Neste passo, o grupo éster -COOR1 do composto de fórmula (XI) é removido por clivagem, dando origem ao ácido correspondente. Pode utilizar-se uma base num meio aquoso. Bases que podem ser utilizadas compreendem os hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e em particular hidróxido de litio. 0 meio aquoso pode ser água ou água misturada com um solvente orgânico solúvel em água, como um álcool, em particular um Ci-4alcanol, por exemplo, metanol ou etanol; um éter, em 28 particular um éter cíclico, como THF, MeTHF, ou qualquer mistura desses solventes. É obtido o ácido livre de fórmula (XII) ou respectivo sal de metal alcalino, por exemplo, o seu sal de Li, Na ou K.

Numa forma de realização, o hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é primeiramente misturado com o solvente antes da adição do composto de fórmula (XI). A mistura compreendendo composto de fórmula (XI) , o hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e o solvente pode ser agitada à temperatura ambiente. Se desejado, o composto de fórmula (XII), ou seu sal de Li, Na ou K, não é isolado, sendo utilizado em solução para a conversão subsequente do composto de fórmula (XII) no composto de fórmula (XIV).

Passo (XII) -> (XIY)

Neste passo, o composto de fórmula (XII), ou respectivo sal, reage adicionalmente com o composto de fórmula (XIII), ou respectivo sal, numa reacção de formação de amida para se obter o composto de fórmula (XIV). Podem aplicar-se as mesmas condições reaccionais descritas acima para o passo (VI) -> (VII).

Numa forma de realização, o agente de acoplamento de amida é seleccionado de IIDQ, EDCI, DCC ou 1,3-diisopropil-carbodiimida e, em particular, é EEDQ num éter, como THF, em particular em THF aquoso. A mistura reaccional acima pode ser agitada à temperatura ambiente.

Passo (Va) + (VIII) -> (IX)

Neste passo é preparado o composto de fórmula (IX), em que o composto de fórmula (Va) reage com o composto de fórmula (VIII) para formar uma ligação éter. Pode utilizar- 29 se o procedimento de Mitsunobu descrito no passo (VII) + (VIII) -> (XI). 0 composto (IX) pode ser cristalizado por adição de um Ci_4alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol ou 1-butanol. Numa forma de realização adiciona-se água depois de terminada a reacção de Mitsunobu e removem-se os produtos secundários por filtração. 0 filtrado e quaisquer lavagens dos isolados podem ser concentrados até à secura ou quase até à secura e depois podem ser recristalizados a partir de um Ci-4alcanol, por exemplo, metanol.

Isolamento do composto de fórmula (IX) 0 composto de fórmula (IX) pode ser adicionalmente separado da mistura reaccional trocando o solvente, completa ou parcialmente, por um solvente seleccionado de um Ci-4álcool, heptano, éter diisopropí lico ou qualquer mistura destes. Esta mudança de solvente pode ser efectuada por destilação ou remoção dos solventes inicialmente presentes na mistura reaccional e por adição subsequente do solvente seleccionado de um Ci-4alcanol, heptano, éter diisopropílico ou qualquer mistura destes. Mudar a temperatura da mistura reaccional também ajuda a concretizar esta mudança de solventes. Esta mudança de solventes pode ser reiterada tantas vezes e com tantos solventes quanto o desejado.

Opcionalmente, a separação do composto de fórmula (XI) pode ser efectuada por filtração e secagem. A produção do composto de fórmula (XI) também pode ser intensificada por adição ao filtrado ou mistura reaccional de núcleos de cristalização do mesmo composto.

Passo (IX) -> (X) 30

Este passo envolve remover por clivagem o éster de benzilo de (IX) para se obter o composto de fórmula (X) . Podem utilizar-se os mesmos procedimentos descritos acima para o passo (Va) -> (VI).

Passo (X) -> (XI) O composto de fórmula (XI) pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula (X) com NMHA e um agente formador de amida, utilizando os mesmos procedimentos descritos acima para o passo (VI) -> (VII). O composto (XI) pode ser purificado como descrito acima ou por recristalização num hidrocarboneto, como hexano, heptano ou octano, como descrito acima. Numa forma de realização, (X) e NMHA são acoplados, a mistura reaccional é acidificada, por exemplo, com HC1 aquoso, e é extraída com um hidrocarboneto, por exemplo, com tolueno. O solvente hidrocarboneto é removido e o resíduo é recristalizado a partir de heptano.

Exemplos

Pretende-se que os exemplos seguintes ilustrem a presente invenção.

Exemplo 1: Preparação do composto de fórmula (I)

A uma solução de ácido 1,2,3,4-butanotetracarboxílico (0,99 mol, 234,16 g) em etanol (750 mL) e tolueno (500 mL) adicionou-se ácido sulfúrico (0,56 mol; 30,05 mL; 55,30 g) numa única porção. A mistura foi aquecida para o refluxo durante 4,5 horas. 0 solvente foi removido por destilação 31 até ser atingida uma temperatura interna de 110"C. Adicionou-se tolueno (500 mL) numa única porção e aqueceu-se a mistura até ao refluxo com remoção azeotrópica de água utilizando uma armadilha de Dean-Stark. Após arrefecimento para 80°C, adicionou-se etanol (500 mL) e aqueceu-se a mistura para o refluxo durante 16 horas. Removeu-se o solvente por destilação até ser atingida uma temperatura interna de 105°C. Adicionou-se tolueno (500 mL) numa única porção e aqueceu-se a mistura para o refluxo durante 1 hora com remoção azeotrópica de água. Arrefeceu-se a mistura para 22 "C, adicionaram-se 50 mL de água e agitou-se a mistura durante alguns minutos. Separaram-se as duas camadas e lavou-se a fase de tolueno com 50 mL de água. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas com carbonato de sódio aquoso (15% p/p) (375, 00 mL) . A fase de tolueno foi evaporada até à secura, dando origem a um óleo amarelo que também foi seco sob vácuo a 50 °C durante a noite, obtendo-se 315,7 g (91% de rendimento isolado) do composto de fórmula (Ia) na forma de um óleo de cor amarela. H-NMR (CDC13 — 400 MHz) , δ ppm 1,23 - 1,2 8 (m, 12 H) , 2,38 - 2,43 (m, 2 H), 2 , 74 - 2,81 (m, 2 H) , 3,28- 3, 31 (m, 2 H), 4,11 - 4, 17 (m, 8 Η) . IV (filme) 2970, 2940, 2900, 1730, 1525, 1500 r 1375, 1340 . G™\ | (Ϊ) trans, racemico A uma solução de éster de tetraetilo do ácido 1,2,3,4-butanotetracarboxílico (1,00 mol; 346,38 g) em metanol (320,00 mL) a 22°C adicionou-se solução de metóxido de sódio (30% em metanol) (2,90 mol; 522,23 g) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloreto de hidrogénio concentrado (3,49 mol; 300,00 mL; 348,90 g) e água (16,65 32 mol; 300,00 mL; 300 g) durante 15 minutos. Após a adição de uma segunda porção de cloreto de hidrogénio (1,86 mol; 160, 00 mL; 186, 08 g) , a mistura foi aquecida para o refluxo e o solvente foi removido por destilação até ser atingida uma temperatura interna de 100°C. A mistura foi aquecida para o refluxo durante 16 horas. Depois foi arrefecida para 90 °C. Adicionou-se 1 g de carvão activado e deixou-se a mistura arrefecer adicionalmente com agitação para 50°C. A mistura reaccional foi filtrada em Celite. Adicionou-se o filtrado (900 mL) a um balão de 2000 mL. Removeram-se por destilação 400 mL de solvente sob pressão reduzida. Com agitação, deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com 100 mL de água. O material foi seco sob vácuo a 50°C, dando origem a 156,6 g (91% de rendimento isolado) do composto de fórmula (I) na forma de um sólido branco. H-NMR (DMSO-d6 - 400 MHz), δ ppm 2,32 - 2,38 (m, 2 H), 2,48 - 2,54 (m, 2H) , 3,20 - 3,27 (m, 2H), 12,60 (s largo, 2H). C-NMR (DMSO-d6-100 MHZ), δ ppm 40,70, 43,17, 174,27, 213,45. IV (filme) cm-1 3450, 3050, 2900, 1750, 1720, 1480, 1280, 1250, 1220, 1180, 1150.

Exemplo 2: Preparação do composto de fórmula (II)

.COGH HOíf*

'COOH ÍÍS) racémico A uma suspensão de 32,7 g (0,19 mol) do composto de fórmula (1) em 237,5 mL de água sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 1,0 mL (0,019 mol) de NaOH aquoso a 50% p/p. Aqueceu-se a mistura para 60 "C e adicionaram-se 2,5 g de Rh/C (5% p/p) . O balão reaccional foi purgado com hidrogénio e foi agitado sob atmosfera de hidrogénio até se 33 obter conversão completa. Em seguida, a mistura reaccional morna foi filtrada em Celite. 0 bolo de filtração foi lavado duas vezes com 10 mL de água e o filtrado foi adicionado a um balão reaccional de 500 mL. Depois adicionaram-se 60 mL de 4-metil-2-pentanona e removeu-se água via destilação azeotrópica até ser atingida uma temperatura interna de 110°C. Arrefeceu-se a mistura para 50 °C. Adicionaram-se 88 mL de acetona e 0,51 mL de ácido sulfúrico (95%). Agitou-se a mistura a 22°C durante 16 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados duas vezes com 10 mL de acetona. Foram subsequentemente secos sob vácuo a 50°C, dando origem a 21,84 g (66% de rendimento isolado) do composto de fórmula (11) na forma de um sólido branco. H-NMR (D20 - 400 MHz), δ ppm, 1,80 - 1,86 (m, 1H), 1,94 - 2,04 (m, 2H) , 2,33 - 2,40 (m, 1H) , 3,13 (q, J= 8,5 Hz,

1H) , 3,30 (q, J= 8,5 Hz, 1H) , 4,29 - 4,40 (m, 1 H) . C-NMR (D20 - 100 MHZ), δ ppm, 37, 61, 38,09, 44, 92, 45, 30, 71, 67, 178,64, 178,92.

Exemplo 3: Preparação do composto de fórmula (III)

racémico A uma suspensão do composto de fórmula (II) (50 g, 0,29 mol) em 860 mL de THF adicionou-se trietilamina (42,02 mL, 0,30 mol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até à dissolução completa de todo o material sólido. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para 0 até 5°C. Adicionou-se gota-a-gota cloroformato de etilo (32,72 g, 0,30 mol) e agitou-se a mistura durante mais uma hora a 0 até 5°C. A reacção foi aquecida para 22°C e foi agitada durante mais 5 horas. Depois, a mistura reaccional foi filtrada em celite e os sólidos foram lavados com 25 mL de 34 THF. Evaporou-se o filtrado até à secura. Adicionaram-se ao resíduo 50 mL de acetato de etilo e agitou-se a mistura a 22°C durante 15 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com 10 mL de acetato de etilo frio, dando origem a 21,67 g (48% de rendimento isolado) do composto de fórmula (III) na forma de um sólido branco. H-NMR (CDC13 - 400 MHz) , δ ppm, 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,29 (m, 3H) , 3,05 (t, J= 6,8 Hz, 1H) , 3,23 (s, 1H), 5,03 (s, 1H) . C-NMR (CDC13 - 100 MHz) 32, 91, 37,87, 39,90, 45,24, 80,25, 167,33, 175,54.

Exemplo 4: Preparação do composto de fórmula (IV)

(ÍV) racémico

Suspenderam-se 600 mg (3,84 mmol) do composto de fórmula (III) (racémico), 0,418 mL (4,03 mmol) de álcool benzílico, 23,5 mg (0,19 mmol) de DMAP e 810 mg (4,23 mmol) de EDCI em 38 mL de acetato de etilo. Agitou-se a suspensão durante a noite à temperatura ambiente. Seguidamente adicionaram-se 38 mL de água, a mistura bifásica resultante foi agitada à temperatura ambiente durante alguns minutos e depois foi decantada e a fase aguosa foi desperdiçada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrada e concentrada sob vácuo, dando origem a 993 mg de composto em bruto de fórmula (IV) na forma de um óleo quase incolor.

Purificaram-se 993 mg do composto em bruto de fórmula (IV) por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando como eluente éter diisopropílico - hexano (3:1) . Obtiveram-se 834 mg (88% de rendimento isolado) de composto purificado de fórmula (IV) na forma de um óleo incolor. 35

Dados físicos: GC-MS: m/z = 246 (M+) . H-NMR (600 MHz, CDC13) δ ppm 1,94 (d, J=10,95 Hz, 1 H) 2,18 (d, J=10,95 Hz, 1H) 2,22 - 2,27 (m, 2H) 2, 95 - 3, 00 (m, I H) 3,17 (s, I H)

4,97 (s, I H) 5,18 (s, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 5 H) . C-NMR (125 MHZ, CDCI3) , δ ppm 33, 31, 38,01, 39, 77, 45, 81, 67,31, 80,43, 128,27, 128,58, 128,72, 135,33, 172,37, 176,27.

Suspenderam-se 350 g (1,79 mol) de composto de fórmula (II) (racémico) e 262, 1 mL (1,88 mol) de trietilamina em 5,37 1 de THF. Arrefeceu-se a mistura para 0 - 5°C e adicionaram-se 179,8 mL (1 ,88 mol) de cloroformato de etilo durante 1-2 horas. A mistura foi agitada a 0 - 5°C durante 2 horas, depois durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional foi filtrada e os sólidos foram lavados duas vezes com 179 mL de THF. Os solventes foram destilados do filtrado e adicionaram-se 4,48 1 de acetato de etilo ao resíduo da destilação. Adicionaram-se à mistura resultante 194,6 mL (1,88 mol) de álcool benzílico, 377,6 g (1,97 mol) de EDCI e 10,9 g (89,5 mol) de DMAP. Agitou-se a suspensão resultante durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 1,79 1 de água e separaram-se as duas camadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrada e concentrada até à secura sob vácuo. Obtiveram-se 435 g (99% de rendimento) de composto em bruto de fórmula (IV) na forma de um óleo amarelo.

Exemplo 5: Preparação do composto de fórmula (V)

racémico 36

Dissolveram-se 600 g (2,44 mol) de composto de fórmula (IV) (racémico) em 10 1 de metanol. Adicionaram-se 122 g de Amberlyst 15 e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. O Amberlyst 15 foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo, dando origem a 638 g (94% de rendimento) de composto em bruto de fórmula (V).

Dissolveram-se 300 g (1,22 mol) de composto de fórmula (IV) (racémico) em 6 L de metanol, adicionaram-se 5 mL (0,08 mol) de ácido metanossulfónico e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até ao desaparecimento do material de partida (cerca de 2 - 3 horas). Adicionaram-se 90 g de carbonato de sódio previamente dissolvido em 0,9 L de água e concentrou-se a mistura sob vácuo. O resíduo foi submetido a partição em 1,2 L de acetato de etilo e 0,6 L de água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, foi filtrada e concentrada sob vácuo. Obtiveram-se 300 g (89% de rendimento) de composto em bruto de fórmula (V) na forma de um óleo.

Purificaram-se 1,75 g de composto em bruto de fórmula (V) por HPLC em sílica gel, dando origem a 0,55 g de composto purificado de fórmula (V). GC-MS: m/z = 278 (M+) . H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 90 - 2,02 (m, 2 H) 2,07 - 2,17 (m, 1 H) 2,24 (ddd, 1 H) 3,14 (s, 1H) 3,17 - 3,26 (m, 1 H) 3,47 (q, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 4,32 - 4,39 (m, 1 H) 5,13 (s largo, 2 H) 7,26 - 7,39 (m, 5 H) . C-NMR (100 MHz, CDC13) δ ppm 38,50, 39, 63, 45,21, 45, 33, 52,23, 66, 60, 72,56, 127, 95, 128,20, 128,53, 135, 85, 174,53, 175,72.

Exemplo 6: Preparaçao dos compostos de fórmula (Va) e (Vb) 37 37 ο

ο

Setecentos e quarenta e nove gramas de composto em bruto de fórmula (V) (racémico) eluíram em Chiralpak AD utilizando como eluente heptano / metanol / etanol (70:15:15), dando origem a 369 g do composto de fórmula (Va) e 57 g do composto de fórmula (Vb).

As análises de GC, GC-MS e NMR foram idênticas às do composto purificado de fórmula (V) (racémico).

Exemplo 7: Preparação do composto de fórmula (VI)

O

O f¥i)

Suspenderam-se 13,92 g (50 mmol) do composto de fórmula (Va) e 2,66 g (2,5 mmol) de Pd/C seco 10% p/p em 250 mL de THF e agitou-se a suspensão sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e foi lavado com alguns mL de THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo, dando origem a 10,80 g (114% de rendimento em bruto) do composto em bruto de fórmula (VI) na forma de um óleo, que solidificou por repouso. LC-MS: m/z = 189,1 (M+H+) . H-NMR (400 MHz, DMS0-d5) δ ppm 1, 65 - 1,73 (m, 1H) 1,74 - 1,81 (m, 1 H) 1,83 - 1, 92 (m, 1 H) 2,19 (ddd, J= 13,28, 10,01, 5,41 Hz, 1 H) 2,93-3,06 (m, 1 H) 3,13-3,25 (m, 1 H) 38 3,60 (s, 3 Η) 4, 08 - 4,22 (m, 1 Η) 4,68 (s, 1 Η) 12,27 (s, 1 Η) . C-NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ ppm 38,38, 39, 11, 44,31, 44,45, 51,60, 70,50, 174,43, 175,69.

Suspenderam-se 123,9 g (445 mmol) do composto de fórmula (Va) e 4,74 g (4,45 mmol) de Pd/C seco 10% p/p em 668 mL de THF. Agitou-se a suspensão sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e foi lavado com 228 mL de THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo foi novamente suspenso em 445 mL de heptano quente. Deixou-se a suspensão arrefecer para a temperatura ambiente, tendo-se isolado 81,25 g (97% de rendimento) do composto de fórmula (VI) na forma de um material branco cristalino após filtração e secagem.

Suspenderam-se 11,13 g (40 mmol) do composto de fórmula (Va) e 0,85 g (0,8 mmol) de Pd/C seco 10% p/p em 60 mL de THF. Agitou-se a suspensão sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e foi lavado 3 vezes com 15 mL de THF. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo foi novamente suspenso em 445 mL de acetato de etilo quente. Deixou-se a suspensão arrefecer para a temperatura ambiente, tendo-se isolado 5,12 g (68% de rendimento) do composto de fórmula (VI) na forma de um material branco cristalino após filtração e secagem.

Suspenderam-se 20,87 g (75 mmol) do composto de fórmula (Va) e 3,19 g (0,75 mmol) de Pd/C húmido 5% p/p em 113 mL de THF. Agitou-se bem a suspensão durante a noite sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e foi lavado com 19 mL de THF, e destilaram-se do filtrado 75 mL de THF. Depois adicionaram-se 38 mL de tolueno e destilaram-se 63 mL de solvente. Por fim 39 adicionaram-se 101 mL de MTBE. Adicionou-se à solução quase límpida um composto cristalino de fórmula (VI). A suspensão foi arrefecida para -5°C e foi agitada durante a noite a -5°C. Isolaram-se 9,29 g (66% de rendimento) do composto de fórmula (VI) na forma de um material branco cristalino após filtração e secagem.

Suspenderam-se 6,47 g (23,3 mmol) do composto de fórmula (Va) e 1,24 g (1,16 mmol) de Pd/C seco 10% p/p em 23 mL de DMF. Agitou-se bem a suspensão durante a noite sob atmosfera de hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração e foi lavado com alguns mL de DMF. Ajustou-se o volume do filtrado para 50 mL com DMF e utilizou-se a solução resultante no passo seguinte (acoplamento de amida com NMHA para a formação do composto de fórmula (VII)).

Exemplo 8: Preparação do composto de fórmula (VII)

O

D (Vil)

Adicionaram-se 303 mg (2,67 mmol) de NMHA, 1,22 mL (6,99 mmol) de base de Hunig e 1,06 g (2,79 mmol) de HATU a uma solução do composto de fórmula (VI) em DMF. (2,33 mmol em 5 mL). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois DMF e outros voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido numa mistura de MeTHF-água (5 mL cada). Adicionaram-se 1,5 mL de HC1 concentrado, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com 5 mL de MeTHF. As camadas orgânicas foram combinadas, foram secas em carbonato de potássio e sulfato de magnésio, foram filtradas e o filtrado foi concentrado 40 sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo. Obtiveram-se 373 mg (44% de rendimento) do composto de fórmula (VII) na forma de um óleo amarelo claro. As análises de NMR e GC-MS revelaram o composto seguinte como impureza:

GC-MS: m/z = 283 (M+°) H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 23 - 1 ,31 (m, 1 H) 1, 33 - 1, 40 (m, 1H) i—1 1 o \—1 48 (m, 1 H) 1, 51 - 1, 63 (m, 2 H) 1, 66 - 1,76 (m, 1 Η) 1, 80 - 1 , 91 ( :m, 1 h) 2,o: 2 ( :q, J= 7,18 Hz , 1 H) 2,07 (q, J=7, 18 Hz, 1 H) 2, 15 - 2,24 (m, 1 H) 2,80 e 2, 99 (2 s - rotâmer os, 3 H , ) 3, 13 - 3,22 (m, 1 H) 3,25 - 3,33 e 3,33 - 3,41 (2 m - rotâmeros, 2 H) 3,49 (q, J=8,4 3 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 4,16 (s, 1 H) 4,71 (t, 1 H) 4,91 - 5,09 (m, 2 H) 5, 73 - 5, 87 (m, 1 H) . C-NMR (150 MHz, DMSO-dg) δ ppm (mistura de rotâmeros) 25.23 e 25,28, 26,00 e 27,61, 32,83 e 32,87, 33,20 e 34,62, 28.24 e 38,25, 39, 33 e 40, 13, 41,27 e 41, 69, 44, 92 e 45,11, 46, 62, 48, 67, 51,49, 70,77 e 70,81, 114,74 e 114, 98, 138,38 e 138,60, 172,99 e 173,05, 174,65 e 174,68.

Suspenderam-se 9,41 g (50 mmol) do composto de fórmula (VI), 5,94 g (52,5 mmol) de NMHA e 10,54 g (55 mmol) de EDCI em 89 mL de THF. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se 100 mL de MeTHF e a mistura foi sucessivamente lavada com 50 mL de água, 50 mL de HC1 aquoso 0,5 M, 50 mL de NaOH aquoso 0,5 Me 50 mL de água, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtiveram-se 7,54 g (53% de rendimento) do composto em bruto de fórmula (VII) na forma de um óleo amarelo. 41

Purificaram-se 3, 94 g do composto em bruto de fórmula (VII) por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando como eluente acetato de etilo, dando origem a 1,92 g do composto purificado de fórmula (VII). A análise de GC revelou uma pureza > 95%.

Dissolveram-se 14,11 g (75 mmol) do composto de fórmula (VI), 8,91 g (78,8 mmol) de NMHA e 20,40 g (82,3 mmol) de EEDQ em 75 mL de THF. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite no refluxo. Adicionaram-se 1,27 g (11,3 mmol) de NMHA e 2,78 g (11,3 mmol) de EEDQ e prolongou-se o refluxo durante a noite. Destilaram-se 63 mL de solvente e adicionaram-se 75 mL de xileno, 75 mL de água e 13, 5 mL de HC1 concentrado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 37,5 mL de água e foi concentrada sob vácuo, tendo-se obtido 22,47 g (106% de rendimento em bruto) do composto em bruto de fórmula (VII) na forma de um óleo laranja claro, que foi utilizado no passo seguinte tal como foi obtido. A análise de LC revelou que a impureza principal consistiu em algum xileno residual.

Suspenderam-se 1,0 g (5,3 mmol) do composto de fórmula (VI) e 1,2 g (5,8 mmol) de EDCI em 10 mL de diclorometano. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente até se obter uma solução (cerca de 15 minutos). Depois adicionaram-se 0,63 g (5,6 mmo 1) de NMHA e 6 mg (0,05 mmo 1) de DMAP e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 10 mL de acetato de etilo e a mistura foi lavada com HC1 aquoso 2 M, seguidamente com solução salina. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, tendo-se obtido 0,94 g (63% de rendimento) do composto em bruto de fórmula (VII) na forma de um óleo amarelo. A análise de NMR revelou um produto limpo. 42

Dissolveram-se 300 mg (1,6 mmol) do composto de fórmula (VI) e 180 mg (1,6 mmol) de NMHA em 5 mL de acetonitrilo. Seguidamente adicionaram-se 0,6 g (1,6 mmol) de HBTU e 0,8 mL (4,8 mmol) de DIPEA e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 20 mL de acetato de etilo e a mistura foi lavada com HC1 aquoso 2 M, seguidamente com solução salina. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Obtiveram-se 1,07 g (51% de rendimento) do composto em bruto de fórmula (VII) na forma de um óleo castanho.

Dissolveram-se 40,0 g (0,21 mol) do composto de fórmula (VI), 28 g (0,24 mol) de NMHA e 63 g (0,26 mol) de EEDQ em 400 mL de THF. Agitou-se a mistura no refluxo até a reacção estar completada, depois foi diluída com 400 mL de MTBE e foi lavada sucessivamente com 2 x 100 mL de HC1 aquoso 1 M, 100 mL de NaOH aquoso 1 M e 50 mL de solução salina. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, dando origem a 80 g do composto em bruto de fórmula (VII) que foi utilizado no passo seguinte tal como foi obtido.

Exemplo 9: Preparação do composto de fórmula (IX)

. O

N

o -A'Q

OH

Dissolveram-se 1,7 g (5,6 mmol) do composto de fórmula (Va) em 25 mL de tolueno. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura para remover quaisquer vestígios de água ou solvente alcoólico residual. Adicionaram-se ao resíduo 1,57 g (5 mmol) do composto de fórmula (YIII), 1,77 g (6,75 mmol) de trifenilf osf ina e 25 mL de THF. Arrefeceu-se a 43 mistura para 0°C e adicionaram-se gota-a-gota 1,24 mL (6,75 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas a 0°C, depois durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se 0,5 mL (0,5 mmol) de NaOH aquoso 1 M para destruir o excesso de reagente de Mitsunobu. A mistura foi depois concentrada sob vácuo até à secura e o resíduo eluiu em sílica gel com acetato de etilo como eluente. O produto pré-purifiçado foi suspenso em 10 mL de metanol em ebulição, a suspensão foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 0°C. Obtiveram-se 2,05 g (71% de rendimento) do composto purificado de fórmula (IX) na forma de um pó branco após filtração da suspensão e secagem.

Dado s f í sicc >s : p . f . : : 125, 1 ° C; [oí] D: -9,1°; LC-MS: m/ z = 575 ( [M + H] +) ; ; H-NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,33 (d, J=6 ,80 Hz, 6 H) 2,21 - 2,34 (m, 2 H) 2,41 (dd, 1 H) 2 , 58 (s, 3 H ) 2 :, 59 - 2, 66 (m, 1 H) 3, 14 (septeto, 1 H) 3 ,38 (ddd, 1 H) 3, 55 (dt, J= = 10,58 , 7, 93 Hz, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4 ,98 e 5, .06 (AB, J =12,34 Hz, 2H) 5, 37 (s , i H) 7, 14 - 7,19 (m, 2 H) 7, 22 - • 7,28 (m, 3 H) 7,38 (d, J=9 ,32 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=: 3, 78 Hz, 2 H) 7,88 (d ·, J=9 , 32 Hz, 1H) ; c- NMR (100 MHz , DMSC )-d6) δ ppm 9, 77, 22, 30, 30, 40, 35, 10, 35, ! 93, 44, 66, 45, 02, 51, 90, 5 6, 08, 66, 00 , 78, 70, 95, 35, 112 ,83, 115,50, 116, , 07, 120,07, 120,25, 127, 60, 127 , 91, 12: 8,25, 135,80 , 147 ,86, 151, 17, 157, 96, 160, 31, 164 ,27, 168 , 64, 173,12, 173, 8 6.

Em 391 mL de tolueno dissolvem-se 20,75 g (74,5 mmol) do Composto de fórmula (Va), 26,25 g (71 mmol) do Composto de fórmula (VIII) e 28 g (110 mmol) de trifenilf osf ina. Removem-se por destilação 50 mL de tolueno para remover quaisquer vestígios de água ou solvente alcoólico residual. Arrefece-se a mistura para 0°C e adicionam-se gota-a-gota 44 21,58 g (110 mmol) de DIAD. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a 0°C. Adicionam-se 7,1 mL de água para destruir o excesso de reagente de Mitsunobu. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos, seguidamente os produtos secundários de Mitsunobu são removidos por filtração e lavados com 25 mL de tolueno. O filtrado e as camadas de lavagem são concentrados sob vácuo e o resíduo oleoso quente é diluído com 355 mL de metanol. A mistura é arrefecida para 0°C e depois é agitada durante a noite a 0°C. Obtêm-se 30,6 g (75% de rendimento) do Composto de fórmula (IX) na forma de um pó branco após filtração da suspensão e secagem.

Exemplo 10: Preparação do composto de fórmula (X)

Dissolveram-se 1,50 g (2,61 mmol) do composto de fórmula (IX) e 1,25 mL (7,83 mmol) de trietilsilano em 2,6 mL de THF. Adicionaram-se 29,3 mg (0,13 mmol) de acetato de paládio e agitou-se a mistura durante a noite no refluxo. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 150 mg de Norit A Supra, 150 mg de dicalite e 0,2 mL de HC1 aquoso 1 N e a mistura refluiu durante 2-3 horas. A mistura foi filtrada quente e o filtrado foi concentrado sob vácuo até à secura. O resíduo foi suspenso em 2 mL de metanol em ebulição. A suspensão foi arrefecida para 0°C e foi adicionalmente agitada durante 1-2 horas. Obtiveram-se 800 mg (63% de rendimento) do composto de 45 fórmula (X) na forma de um pó branco após filtração e secagem.

Dados físicos: p.f.: 161.3°C; LC-MS: m/z = 483 ( [M - H]-); H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (d, J=7,05 Hz, 6 H) 2 , 19 - 2,30 (m, 2 H) 2,38 (dd, J= 13,85 , 7, 81 Hz, 1H) 2,58 (s, 3 H) 2 :, 60 (ddd, J=9, 88, 4, 85, 4,66 Hz, 1 H) 3, 15 (septeto , 1 H) 3,23 (ddd , 1 H) 3,4 9 (ddd, J=10,7 0, 7 , 93, 7,81 Hz, 1H) 3, 67 (s , 3 H ) 3, 96 (s, 3 H) 5,34 (s, 1H) 7,40 (d, J=9, 32 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=0 ,76 Hz, 1H) 7,46 (s, 1 H) 7,96 (d, J= 9,0( 5 Hz, 1H) 12, 47 (s, 1H) ; C- -NMR (: 100 MHz, DMSO ~d6) δ ppm 9, 77 , 22, 30, 30, 40, 35,35, 36, 06, , 44 ,57, 45, 0 9, 51,84, 5 6, 05, 78,72, 95,30, : 112,77, ] -15,44, 116 , 12, 120, 07, 120,36, 147 ,83, 151, 18, 157, 94, 1 60,42, 164 ,25, 168, 65, 174,11, 174, ' 74.

Dissolveram-se 4,48 g (7,79 mmol) do composto de fórmula (IX), 3,74 mL (23,37 mmol) de trietilsilano e 87 mg (0,39 mmol) de acetato de paládio em 8 mL de MeTHF. Agitou-se a mistura durante a noite no refluxo. Arrefeceu-se a mistura para 60°C. Adicionaram-se 220 mg de Norit A Supra, 220 mg de dicalite, 0,52 mL de água e 0,6 mL de HC1 concentrado e a mistura refluiu durante 1-2 horas. A mistura foi arrefecida para 50-55°C e foi filtrada e o sólido foi lavado com 8 mL de MeTHF. O filtrado e a lavagem foram combinados e utilizou-se a solução resultante (15,4 g de solução - 25% p/p do composto de fórmula (X) ) no passo seguinte.

Exemplo 11: Preparação do composto de fórmula (XI)

Adicionaram-se 11,49 g (34,58 mmol) do composto de fórmula (VIII) e 9,52 g (36,30 mmol) de trifenilfosfina a uma solução do composto de fórmula (VII) em tolueno (34,58 mmol do composto de fórmula (VII) para 184,86 g de solução). Removeram-se por destilação 64 mL de solvente para remover vestigios de água e/ou álcoois, seguidamente a mistura foi arrefecida para 0°C. Adicionaram-se 7,2 mL (36,30 mmol) de DIAD. Agitou-se a mistura durante 2 horas a 0°C. Após a análise adicionaram-se mais trifenilfosfina (0,9 g, 3,46 mmol) e DIAD (0,68 mL, 3,46 mmol) a 0°C e a mistura foi adicionalmente agitada a 0°C durante 1 hora, depois foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 15 horas com agitação. A mistura foi então arrefecida e foi suplementarmente agitada durante 1-2 horas a 0°C, após o que o material sólido precipitado foi removido por filtração e enxaguado com 17 mL de tolueno (o sólido consiste maioritariamente em óxido de trifenil-fosfina, 18 g de peso húmido) . Destilaram-se do filtrado 140 mL de solvente e adicionaram-se 103,7 mL de n-butanol. Continuou-se a destilação e removeram-se por destilação 88 mL de solventes, depois a mistura foi arrefecida para 80°C e adicionaram-se 103,7 mL de isopropanol e 1,73 g de dicalite. A mistura foi filtrada quente. O filtrado foi arrefecido para 30°C, foi semeado com o composto de fórmula (XI), foi arrefecido e agitado a 0°C durante 56 horas. A mistura foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com 47 10,4 mL de isopropanol frio e o produto foi seco a 70°C em vácuo. Rendimento: 15,00 g (71%).

Dados físicos: p.f.: 130,7°C; [a]D: -12.6°; LC-MS: m/z = 580 ( [Μ + H] +) . H-NMR (400 MHz, DMSO-d&, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,19 (m, 2 H - um rotâmero) 1,34 (d, J=6,80 Hz, 6 H) 1,36 - 1,43 (m, 4H - um rotâmero) 1,46 -1,61 (m, 2 H - um rotâmero) 1,76 - 1, 87 (m, 1H) 1,92 (q, J=6,80 Hz, 2 H - um rotâmero) e 2,07 (q, J=6,88 Hz, 2 H -um rotâmero) 2,20 - 2,40 (m, 2 H) 2,58 (s, 3 H) 2,71 - 2,78 (m, 1H) 2,79 (s, 3 H - um rotâmero) e 2,98 (s, 3 H - um rotâmero) 3,14 (septeto, J=6,75 Hz, 1 H) 3,21 - 3,52 (m, 4 H) 3, 62 (s, 3 H) 3, 62 - 3,70 (m, 1H) 3 ,96 (s , 3 H) 4, 86 (dd , J= = 10,20, 0, . 88 Hz, I H - um rotâmero) 4, 92 (dd, J=1 8,13, , 1,51 H Iz, 1H - um rotâmero) 4,96 (dd, J= = 11, 08, 1, 00 Hz, 1H - um rotâmero) 5,03 (dd, J=17,12, 1 ,51 Hz, 1H · - um rot âmero) 5,33 (s , 1 H) 5, 68 (ddt , J=17,12, 10, 32, 6, 74 Hz, 1H - um rotâmero) e 5, 81 (ddt, J= =17,00, 10, ,20, 6,68 Hz , 1H - um rotâmero) 7, 40 - 7,48 i (m, 3 H) 8,03 (d , J= 8, 81 Hz, 1 H - um rotâmero) e 8,0 4 (d, J= 9,06 Hz, 1 H - um : rotâmero ) c- NMR (10 0 MHz, DMSO- dg, mistura de rotâmeri os) δ ppm 9 ,77, 22, 26, 22,80, 25 ,14 , 25, 23, 25, 90, 27, 56 , 3C ',40, 32 ,75, 32, 86, 33,12, 34 , 61 , 35, 68, 35, 73, 36, 21 , 36 >,76, 42 ,20, 42, 61, 44,92, 45 ,19 , 46, 67, 48, 58, 51, 62 , 51 ., 65, 56 ,06, 78, 23, ' 78,30, 95, 35, 95,3S >, 112,7 7, 112,8 6, 114 , 61, 114 ,89, 115 ,47, 116,13 r 116 ,17, 119, 99, 120,03 r 120, 50, 120 ,56, 138 ,41, 138,49 r 147 ,83, 147,85, 151,19 r 151, 20, 157 , 98, 158 ,00, 160,55 r 160 ,58, 164,22, 168,64 r 168, 67, 171 , 93, 173 , 95, 174,10.

Dissolveram-se 730 mg (1,51 mmol) do composto de fórmula (X) e 213 mg (1,88 mmol) de NMHA numa mistura de THF - MeTHF (3 mL + 3 mL). Aqueceu-se a mistura para 50°C. Seguidamente adicionaram-se 465 mg (1,88 mmol) de EEDQ e agitou-se a mistura durante a noite a 50"C. Adicionaram-se 48 43 mg (0.38 mmol) de NMHA e 93 mg (0,38 mmol) de EEDQ e agitou-se a mistura durante 2 dias a 50°C. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois foi novamente dissolvida em 3 mL de MeTHF e foi lavada sucessivamente com 6 mL de HC1 aquoso 1 N, 3 mL de água e 1,5 mL de solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo. Obtiveram-se 0,95 g do composto em bruto de fórmula (XI) na forma de um sólido quase branco. O sólido em bruto foi novamente suspenso em 6 mL de heptano em ebulição. A suspensão foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi suplementarmente agitada durante a noite à temperatura ambiente. Obtiveram-se 710 mg (81% de rendimento) do composto purificado de fórmula (XI) na forma de um pó branco após filtração e secagem.

Adicionaram- -se 1,23 g (10,9 mmol) de NMHA e 2,69 g (10,9 mmol) de EEDQ a 15,4 g de solução do composto de fórmula (X) a 25% p/p em MeTHF (7,8 mmol do composto de fórmula (X)) . A mistura foi agitada durante a noite a 50 °C e depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. Em seguida adicionaram-se 28 mL de água, 3,1 mL de HC1 concentrado e 10 mL de tolueno, as camadas resultantes foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 16 mL de água. A camada orgânica foi tratada com 2,38 g de alumina básica, 1,94 g de dicalite e 1,01 g de Norit A Supra e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi suspenso em 51 mL de heptano. A suspensão foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 2 horas a 0°C. Obtiveram-se 2,25 g (50% de rendimento) do composto de fórmula (XI) após filtração e secagem.

Exemplo 12: Preparaçao do composto de fórmula (XII) 49

Dissolveram-se 600 mg (1,03 mmoD composto de fórmula (XI) em 4,1 mL de THF, depois adicionaram-se 45,6 mg (1,1 mmol) de Li0H.H20 previamente diss0-^v:'-c^0 em ^ ✓ -Tv . , , η , . Hurunte 2-3 horas a agua. Agitou-se a mistura resultante αυια temperatura ambiente. As análises de LC e LC MS revelaram a conversão quase completa do composto de fórmula (XI) no composto de fórmula (XII). Esta solução foi utilizada no passo seguinte tal como foi obtida. Dados físicos. LC MS. m/z = 564 ( [Μ - H] ') .

Exemplo 13: Preparação do composto de fórmula (XIV)

(XIV) % 'X fXHI)

Adicionaram-se 1,14 mmol do composto de fórmula (XIII) e 294 mg (1,19 mmol) de EEDQ a 1,03 mmol do sal de Li do composto de fórmula (XII) em solução em THF - água (4,1 mL + 1 mL). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 2,1 mL de tolueno e 1,55 mL de HC1 aquoso 1 N. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com 0,52 mL de água, 1,55 mL de NaOH aquoso 1 N, 0,52 mL de água e 0,52 mL 50 de solução salina. Em seguida, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo. Obtiveram-se 698 mg (96% de rendimento) do composto em bruto de fórmula (XIV) na forma de um composto vítreo. As análises de NMR e LC revelaram uma pureza > 90%.

Dados físicos: LC-MS: m/z = 703 ( [M + H]+). H-NMR (400 MHz, DMSO-d& - mistura de rotâmeros) δ ppm 0,87 (t, J=7,30 Hz, 1H) 1,06 - 1,19 (m, 3 H) 1,19 - 1,31 (m, 2 H) 1,33 (d, O 00 ^0 II •"D Hz, 6 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,46 - 1, 6 6 (m, 2 H) 1, 84 - 2,00 (m, 2 H) . 2, 00 - 2,18 (m, 3 H) 2,25 - 2,36 (m, 1H) 2, 58 (s, 3H) 2,64 - 2,' 77 (m , I H) 2,1 30 (s, : 3 H - um rotâmero) 3,00 (s, 3 H - um rotâmero) 3, 08 - 3, 30 (m, 2 H) 3,34 - 3,52 (m , 3 H) 3, 97 (s, 3 H) 3, 98 - 4,: 12 (m, 2 H) 4, 82 - 5,13 (m, 3 H) 5 ,18 - 5, 37 (m, 2 H) 5 ,55 - - 5, 8 6 (m , 2 H) 7,3 9 - 7,50 (m, 3 H) 8,0 6 (t, J=8, 94 H2 í, i H) 8, 59 (s, 1H - um rotâmero) 8,7 3 (s, 1H - um rotâmero). C- •NMR ( 100 MHz, DMSO-d6 - mistura de rotâmeros) δ ppm 9 ,79 , 13, 80, 13,96, 13,99, 14,12, 14,53 , 18, 59, 22,21 , 22 , 30 , 25, 25, 25,32, 26,02, 27,64, 30,40 , 32, 07, 32,14 , 32 ,81 , 33, 19, 34,64, 34,68, 36,31, 36,76 , 36, 95, 36, 98 , 42 , 28 , 46, 01, 46,43, 46,74, 48,74, 56, 10 , 60, 33, 60,51 , 60 ,59 , 78, 73, 78,80, 95,34, 95,38, 112,67, i: 12,76 , 114,67, 1 14,88, 1 15,47, 116,20, 116,2: 3, 11' 7,34, 120, 03, 120, ( 05, 120, 59, 120,62 , 134,13, , 134,1 .8, 138,41, 138 ,49, 147, 85, 151, 22, 157,98 , 158,0, 160,75 ), 164 1,25, 168, 66, 168, ( 59, 169, 82, 169,85 , 172,48, 172,51 , 173, 66, 173, 83 •

Lisboa,29 de Julho de 2010

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (XIV), partindo de um intermediário (XI) que é hidrolisado no ácido (XII) que, por sua vez, é acoplado ao éster do ciclopropilaminoácido (XIII) para se obter o produto final desejado (XIV), como esboçado no esquema reaccional seguinte: \ \ ,í--·

'"COOR' /""t V

\

(XiV) W pi) em que R é C4-4alquilo e R1, independentemente de R, também é Ci-4alquilo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (XI) reage com um hidróxido de metal alcalino para se obter o composto de fórmula (XII), ou seu sal de metal alcalino, e em que o composto de fórmula (XII), ou respectivo sal, reage adicionalmente com o composto de fórmula (XIII), ou seu sal, e um agente de acoplamento de amida, para se obter o composto de fórmula (XIV). 2

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula (XI), ou respectivo sal, partindo de um bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) por qualquer um dos seguintes: (a) reacção do bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (Va) com um quinolinol substituído com tiazolilo (VIII) numa reacção de formação de éter, desse modo obtendo-se um bis-éster de quinolinil-oxiciclopentilo de fórmula (IX), em que o grupo éster que está na posição cis relativamente ao grupo éter no bis-éster de quinoliniloxiciclopentilo de fórmula (IX) é selectivamente clivado num ácido monocarboxílico (X), que por sua vez é acoplado a uma alcenilamina numa reacção de formação de amida, desse modo obtendo-se o produto final desejado de fórmula (XI), ou (b) conversão selectiva do bis-éster de hidroxiciclo pentilo de fórmula (Va) no ácido monocarboxílico (VI) , que por sua vez é acoplado a uma alcenilamina numa reacção de formação de amida para se obter hidroxi-ciclopentilamida (VII), que por sua vez reage com um quinolinol substituído com tiazolilo (VIII), desse modo obtendo-se o produto final desejado de fórmula (XI); como esboçado no esquema reaccional seguinte, em que R1 representa Ci_4alquilo: 3 HO-', j. iVS) Ó::;bl \ y. 2 ... / §. bi ^COOSír VO\OH \\ Λ v ..Yi:·· it V·· Ύ U*> iBt» pooíd \. J., "c<x m HG! ,Cf Y ,ί.-ΟΆ '"COOS* (V)) HCK j Ϊ v"" 'tooR* ÍVM} M«Cf *K .<··.3ΐ \V 1 N · d S: :; . acooh j*/ Ϊ J ^bOOíR; m s.. Ύ* 5V!S) O' ji j,A Ό W* >s H •X Jc-.. X γ;" v ôw Γ \ 'C0OR': <*í>

4. Processo para a preparação do intermediário (Va) partindo do ácido 4-oxociclopentil-1,2-bis-carboxílico (I) por redução da função ceto num álcool, desse modo obtendo-se ácido 4-hidroxiciclopentil-1,2-bis- carboxílico (II), que por sua vez é submetido a ciclização na lactona biciclica (III), em que o grupo ácido carboxilico da lactona biciclica (III) é 4 esterificado com álcool benzílico, desse modo obtendo-se o éster de benzilo da lactona (IV), em que a lactona é aberta e o grupo ácido carboxílico formado deste modo é esterificado com um Ci-4alcanol, desse modo dando origem ao bis-éster de hidroxiciclopentilo de fórmula (V) , que por sua vez é resolvido nos estereoisómeros (Vb) e (Va); como esboçado no seguinte esquema reaccional em que R1 representa Ci^alquilo: .... CDjH o j '..... COjH irra* ¢0 COjH O ' COiH --------------» k®, racémico P» HO V I ' COjH racémico (li) f “OH SS5OOC ' (Vb* "v . ^pCXJBíi HO'· ' OOOR: (V8> 07 ’ o C00*« es», racémico m ..... j^CDOBn Κ0= ' COOR* racémico

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto (XI) é preparado de acordo com o processo de acordo com a reivindicação 3.

6. Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 5, em que o composto (Va) é preparado de acordo com o processo de acordo com a reivindicação 4.

7. Processo para a preparação do composto de fórmula (XIV) ou de fórmula (XI) de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5 ou 6, em que o composto de fórmula (IX) ou de fórmula (XI) é obtido fazendo reagir o composto de fórmula (Va), respectivamente de fórmula (VII), com o composto de fórmula (VIII) na presença de um azodicarboxilato de fórmula R'OOC-N=N-COOR', uma fosfina de fórmula R"3P e um solvente orgânico, em que R' representa etilo ou isopropilo ou t-butilo, cada R" 5 representa, independentemente, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, e em que o composto de fórmula (VII) ou de fórmula (XI) é obtido fazendo reagir o composto de fórmula (VI), respectivamente composto de fórmula (X) , com N-metil-hex-5-enilamina (NMHA) e um agente de acoplamento de amida num solvente inerte para a reacção, e em que o composto de fórmula (VI) ou o composto de fórmula (X) é obtido por reacção do composto de fórmula (Va), respectivamente composto (IX) , com um agente redutor num solvente inerte para a reacção.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agente de acoplamento de amida é seleccionado de EEDQ, IIDQ, EDCI, DCC ou 1,3-diisopropilcarbodiimida, e em que o agente redutor é hidrogénio na presença de um catalisador metálico, ou em que o agente redutor é ácido fórmico ou seu sal, uma mistura de ácido fórmico e um seu sal, trietilsilano, t-butildimetilsilano, fenilsilano ou poli(metil-hidrossiloxano), opcionalmente na presença de uma base.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o agente redutor é hidrogénio na presença de um catalisador metálico, a base é uma triCi-4alquilamina e o solvente orgânico é seleccionado de THF, MeTHF, ácido acético, tolueno ou qualquer mistura destes.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o catalisador é seleccionado de paládio em carvão, hidróxido de paládio em carvão, acetato de paládio ou cloreto de paládio. 6

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 6, em que o composto de fórmula (Va) é obtido separando a mistura (V) por uma separação quiral.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a separação quiral é uma separação por cromatografia em coluna quiral.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 6, em que o composto de fórmula (V) é obtido por reacção do composto de fórmula (IV) com Ci_4alcanol e um catalisador ácido, e em que o composto de fórmula (IV) é obtido por reacção do composto de fórmula (III) com álcool benzílico, na presença de um agente de acoplamento ou na presença de um cloroformato de Ci-4alquilo de fórmula C1C00R", em que R" é Ci-4alquilo, como metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo, 2-butilo, e uma base orgânica.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o agente de acoplamento é seleccionado de EDGI, DCC e diisopropilcarbodiimida.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 6, em que o composto de fórmula (III), ou respectivo sal, é obtido por reacção do composto de fórmula (II), ou seu sal, com um cloroformato de C4_ 4alquilo de fórmula C1C00R", em que R" é como definido na reivindicação 20, na presença de uma base orgânica, e em que o composto de fórmula (II) é obtido por reacção do composto de fórmula (I) com hidrogénio na presença de um catalisador metálico, opcionalmente na presença de uma base. 7

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o catalisador é seleccionado de ródio em carvão, ródio em alumina, platina em carvão ou platina em alumina, e em que a base é seleccionada de hidróxido de sódio, alumina e uma triCi_4alquilamina.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 16, em que R1 é metilo.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 17, em que R é etilo.

19. Composto de fórmula (VI)λ (VII), (IX), (X) ou (XI) representado na tabela seguinte, em que R1 é Ci-4alquilo:

8

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 metilo. Lisboa 29 de Julho de 2010