PT2102196E - Processo para a preparação de nebivolol - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NEBIVOLOL" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de nebivolol e, processo melhorado para a cromano enantiomericamente epóxido com a fórmula mais particularmente, a um síntese do álcool 6-fluoro enriquecido ou derivados de
OH
em que R e X são definidos em seguida, como intermediários úteis na preparação de nebivolol. 0 nebivolol (daqui em diante também referido como NBV) é uma mistura de quantidades iguais de [2S [2R* [R [R*]]]] a, a'-[imino-bis (metileno)] bis [6-fluoro-cromano-2-metanol] (daqui em diante também referido como d-NBV) com a fórmula (IA)
e o seu enantiómero [2R [2S* [S [S*] ] ] ] (daqui em diante também referido como I-NBV) com a fórmula (IB)
0 nebivolol é caracterizado por propriedades de bloqueio β-adrenérgicas, e é útil para o tratamento da hipertensão arterial essencial. Possui propriedades básicas, e pode ser convertido nas suas formas de sal de 2 adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com ácidos apropriados. 0 produto comercializado é o sal de adição de ácido clorídrico. E bem entendido na tecnologia que a síntese das estruturas moleculares de a,a'-[imino-bis (metileno)] bis [cromano-2-metanol] é um desafio para o perito, devido aos 4 átomos de carbono assimétricos que produzem uma mistura de 16 estereoisómeros (no caso de substituição assimétrica), ou uma mistura de 10 estereoisómeros (no caso de substituição simétrica). Como é evidente da presença da simetria topológica na estrutura de a,a'-[imino-bis (metileno)] bis [6-fluoro-cromano-2-metanol], podem ser gerados os seguintes 10 estereoisómeros.
XCWXOr' CN àh
^ÍUUSUíMstvcki
DM ©H
0 pedido de patente europeia EP 145067 descreve métodos para a preparação de oí, a'-[ imino-bis (metileno)] bis [cromano-2-metanol] substituído, incluindo os derivados 6,6' bisfluoro, que compreende a redução do ácido cromano-2-carboxílico no aldeído correspondente, e em seguida a 3 transformação do aldeído no epóxido correspondente, como uma mistura de quatro estereoisómeros (R,S), (S,R), (RR) e (SS) . Os estereoisómeros de epóxido são separados por cromatografia em coluna em epóxido racémico (R,S) e (S,R) (daqui em diante, mistura A) e epóxido racémico (R,R) e (S,S) (daqui em diante, mistura B) , que representam os intermediários chave do processo. A mistura A (R,S; S,R), ou em alternativa a mistura B (R,R; S,S), é tratada com benzilamina para dar o produto racémico benzilado, que reage subsequentemente com a mistura B (R,R; S,S) ou com a mistura A (R,S; S,R), respectivamente, para dar uma mistura racémica compreendendo quatro dos isómeros possíveis de nebivolol benzilado, de acordo com o seguinte esquema de síntese:
{ epóxido f f- „ (H^** epóxido / \
ÍSJUtJtl*, /?LS^S>beiieilo-nel)ivolol (Sr^SkSJhíR£RitM)en.zilo-Jiel)ivolol A mistura racémica de nebivolol anterior pode ser separada por cromatografia, para dar o diastereómero desejado como um par de enantiómeros (R,S,S,S; S,R,R,R), que são desbenzilados para dar nebivolol puro (racemato). 4
Alternativamente, a mistura racémica de quatro isómeros de benzilo-nebivolol pode ser desbenzilada, e de acordo com a patente US 5.759.580, o nebivolol puro (R,S,S,S; S,R,R,R) é separado dos diastereoisómeros indesejados (R,S,R,R; S,R,S,S) por cristalização do primeiro como um sal de hidrocloreto.
No entanto, ambos estes procedimentos apresentam como principal inconveniente, a perda de pelo menos 50% em peso do material. Na verdade, durante a separação cromatográfica ou a cristalização são desperdiçados os dois diastereoisómeros indesejáveis, que estão presentes numa quantidade igual em comparação com o nebivolol. O pedido de patente europeia EP 334429 descreve um processo para a preparação de nebivolol, que compreende a resolução do ácido β-fluoro-cromano-carboxilico usando ( + )-dehidroabietilamina, a conversão de enantiómeros individuais em duas misturas separadas de epóxidos diastereoisoméricos, e a separação das misturas assim obtidas em quatro epóxidos enantiomericamente puros, que são favoravelmente combinados para dar 1-NBV e d-NBV. No entanto, o processo sintético anterior sofre algumas desvantagens significativas: a reacção de resolução do ácido cromano-carboxilico não é fácil e requer muitas etapas processuais, tais como a formação de cloreto de acilo, amidação, hidrólise, etc, o agente de resolução é caro e é utilizado em quantidade estequiométrica, os rendimentos são muito baixos, respectivamente 11,3% para o ácido (+)-(S)-cromano-carboxilico e 9,2% para o ácido (-)-(R)-cromano-carboxilico, a transformação do ácido carboxilico em epóxido é realizada a temperaturas muito baixas e requer precauções especiais para evitar a racemização, o processo todo envolve um número muito grande de etapas o que exige um aumento de custos em escala de produção, em termos de utilitários, mão de obra, e tempo necessário 5 para completar o ciclo de produção. A existência dos quatro centros estereogénicos levou o perito à exploração de métodos estereoselectivos para a preparação de 1-NBV e d-NBV. Por exemplo, Johannes C. W. et al., (J. Am. Chem. Soc., 120, 8340-8347, 1998) e Chandrasekhar S. et al., (Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) descrevem preparações enantioselectivas totais de d-NBV, An-Guang Yu et al., (Synlett, 9, 1465-1467, 2005) ilustram um método para a construção de intermediários quirais de cromano, e Yang Yun-Xu et al., (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25 (2), 201-203, 2005, e o pedido de patente chinesa CN 1629154) mostram a sintese e resolução de intermediários dos ácidos (R) e (S) 6-fluorocromano carboxilicos, úteis para a sintese de d-NBV e 1-NBV.
Abordagens de sintese total alternativa adicionais para a preparação de NBV podem ser encontradas nos seguintes pedidos de patentes internacionais: WO 2004/041805, WO 2006/016376 e WO 2006/025070. É conhecido na tecnologia o papel fundamental dos derivados de epóxido 6-fluoro-cromano na preparação de NBV.
Resulta ainda mais critica a função dos epóxidos referidos na forma enantiomericamente pura, em função da estereoquimica especifica do ingrediente farmaceuticamente activo, e perda de rendimentos no produto racémico NBV desejado, devido a reacções de resolução nas etapas finais da preparação clássica.
Assim, seria desejável estudar métodos alternativos para a preparação de epóxidos enantiomericamente enriquecidos ou precursores directos dos mesmos, que permitam ultrapassar as desvantagens do processo descrito na tecnologia.
Descobrimos agora surpreendentemente, uma sintese fácil e eficiente de intermediários chave úteis na preparação de 1-NBV e d-NBV, através de uma resolução cinética hidrolitica ou aminolitica realizada no terminal racémico 6-fluoro-cromano em derivados de epóxido.
Por conseguinte, um primeiro objecto da presente separação de terminal invenção e um processo para a racémico de epóxido com a fórmula
R
Q em que R é um grupo com a fórmula ^ 0 * XX para dar um álcool enriquecido com a fórmula
substituído enantiomericamente
OH (Oa)
OH {W>>
OU enantiomericamente em que X é hidroxi ou um grupo amino, e respectivamente, um epóxido enriquecido com a fórmula
'XI {»la) (Htb) ou que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica, realizada na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, em que a resolução cinética hidrolítica ou aminolítica referida, compreende o contacto de um nucleófilo e de uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, e em que o complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando 7 referido é um complexo catalisador Co-("salen").
Os epóxidos racémicos terminais com a fórmula I são intermediários na preparação de NBV, e são obtidos de acordo com métodos conhecidos. Alguns processos de síntese para a preparação dos substratos anteriores da presente invenção são descritos nos seguintes documentos: EP 0331078, US 4654362, WO 2004/041805, Synlett 2005, 9, páginas 1465-1467. Um composto com a fórmula Ia, em que R é um grupo 6-fluoro-3,4-dihidro-l-benzopirano, é preparado de acordo com a EP 145067 anteriormente citada. O 4-fluoro-fenol é feito reagir com acetilenodicarboxilato de dimetilo para dar um composto fenoxietileno com a fórmula
que é hidrolisado em meio alcalino, o derivado de ácido dicarboxílico assim obtido é feito reagir com ácido sulfúrico para dar um composto com a fórmula o
V que é convertido por hidrogenação catalítica num composto com a fórmula
VI o ácido 6-fluoro-cromano-carboxílico (VI) racémico é tratado com 1,1'-carbonildiimidazol, e é reduzido com hidreto de diisobutilalumínio num composto com a fórmula
O CHO
VH que é feito reagir com hidreto de sódio e iodeto de trimetilo sulfoxónio, para dar o epóxido correspondente como uma mistura de quatro estereoisómeros (R,S), (S,R), (R,R) e (S,S) com a fórmula
O (3
Um composto com a fórmula Ib, em que R é um grupo 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopirano, é preparado pelo seguinte procedimento. Um composto com a fórmula V é tratado com 1,1'-carbonildiimidazol, e é reduzido com hidreto de diisobutilaluminio para dar um composto com a fórmula 0
Vil!
CHO que é feito reagir com hidreto de sódio e iodeto de trimetilo sulfoxónio, para o epóxido racémico correspondente com a fórmula o
0 fò
Um composto com a fórmula Ic, em que R é um grupo 6-fluoro-4-oxo-l-benzopirano, é preparado pelo seguinte procedimento. É feito reagir 5'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona com 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-carbaldeído racémico em meios alcalinos, para se obter uma mistura de estereoisómeros com a fórmula
σ 9 a qual é tratada em meio ácido, o diol assim obtido é feito reagir com p-TsCl, para o composto tosilado correspondente com a fórmula 9
OTs o qual é tratado em meios alcalinos para se obter o epóxido correspondente, como uma mistura de quatro estereoisómeros (R,S), (S,R), (R,R) e (S,S) com a fórmula o
IC o
Um composto com a fórmula Id, em que R é um grupo 6-fluoro croman-2-ilo, é preparado pelo seguinte procedimento. É feito reagir 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-carbaldeido com o reagente de Grignard vinilo, para se obter uma mistura de estereoisómeros com a fórmula
que é feita reagir com 2-bromo-4-fluorofenol ou acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo pelo catalisador de paládio, para se obter uma mistura de estereoisómeros com a fórmula
a qual é tratada de acordo com o procedimento utilizado para o composto IX, para se obter o epóxido correspondente 10 como uma mistura de quatro estereoisómeros (R,S), (S,R), (R, R) e (S,S) com a fórmula
As resoluções cinéticas hidrolíticas de epóxidos terminais, catalisadas por complexos catalisadores quirais, são bem conhecidas na tecnologia. Exemplos de resolução cinética de substratos ciclicos tais como epóxidos, são descritas em US 5665890, US 5929232, US 5663393, US 6262278 e US 2003/073855. A resolução cinética hidrolitica ou aminolitica da invenção, compreende o contacto de um nucleófilo e de uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I, na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando.
Em particular, a resolução cinética compreende: a) dissolução de um complexo catalisador num solvente aprótico ou prótico adequado, b) activação de um complexo catalisador por reacção com um agente oxidante adequado, na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, c) contacto do complexo catalisador activo com uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I e um nucleófilo apropriado, e d) filtração da mistura de reacção.
Alternativamente, a resolução cinética compreende a activação do catalisador na presença do epóxido terminal, de acordo com as etapas seguintes: a') contacto de um agente oxidante com uma mistura compreendendo um composto racémico ou diastereoisomérico com a fórmula I, um complexo catalisador não racémico, um ácido orgânico ou inorgânico, e um nucleófilo apropriado, e b') filtração da mistura de reacção. 11
Solventes apróticos adequados, úteis na etapa de dissolução são o tolueno, diclorometano, clorofórmio e semelhantes.
Solventes próticos adequados, úteis na etapa de dissolução são os álcoois, de preferência metanol, etanol e semelhantes.
Um agente oxidante preferido é o oxigénio, mais preferivelmente introduzido na forma de ar.
Os ácidos adequados úteis para preparar o complexo catalisador activo são os ácidos de Bronsted. De preferência, são utilizados no processo de activação da invenção, os ácidos orgânicos de Bronsted. Mais preferivelmente, são usados ácido arilo ou alquilo carboxílico, tais como os ácidos acético, propiónico, isobutirico, fluoroacético, benzóico, nitrobenzóico, fluorobenzóico, clorobenzóico e cianobenzóico. Ainda mais preferencialmente, são usados os ácidos acético, benzóico e nitrobenzóico.
Na etapa de contacto, o complexo catalisador activo pode ser utilizado directamente como uma solução ou no estado sólido após a precipitação. A etapa de contacto pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre cerca de -10 °C e cerca de 50 °C. De preferência, a etapa de contacto é realizada em torno da temperatura ambiente. Geralmente, a resolução tem lugar em cerca de 1 a 48 horas, de preferência durante a noite. A etapa d/b', filtração, permite separar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb, que precipita da mistura de reacção, de um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb, que permanece na solução mãe. O epóxido referido com a fórmula Illa ou Illb, pode ser opcionalmente isolado como derivado de álcool benzilo-amino, de acordo com técnicas conhecidas. 12 A resolução cinética hidrolítica ou aminolitica da invenção pode ser realizada com ou sem adição de solventes.
Geralmente a reacção é realizada em éteres, álcoois, solventes aromáticos ou alifáticos, solventes halogenados ou misturas dos mesmos.
Os solventes preferidos são éter terc-butilo metilico, álcool isopropílico, tolueno, heptano, diclorometano, e semelhantes.
Em geral, qualquer composto com um par reactivo de electrões, e capaz de juntar um átomo de oxigénio ou de azoto ao substrato com a fórmula I, é adequado como nucleófilo da resolução cinética da invenção.
Em particular, os nucleófilos adequados de acordo com a invenção são nucleófilos de oxigénio, tais como água, hidróxido, álcoois, alcóxidos, carboxilatos ou peróxidos, e nucleófilo de azoto, tal como azida, imida, amoníaco, hidrazina, carbamato ou amina.
Os nucleófilos referidos são utilizados para introduzir um átomo de oxigénio ou de azoto na reacção de abertura estereosselectiva do epóxido, para dar um composto com a fórmula lia ou Ilb, em que X foi definido anteriormente.
Numa realização da invenção, a resolução cinética é realizada na presença de um nucleófilo adequado capaz de dar directamente um composto com a fórmula lia ou Ilb, em que X é hidroxi ou um grupo amino. 0 perito irá perceber que a reacção do epóxido terminal de acordo com a invenção com nucleófilos adicionais, pode produzir compostos funcionalizados que são facilmente convertidos em intermediários úteis na preparação de NBV, em que o resíduo X é hidroxi ou um grupo amino, de acordo com técnicas conhecidas.
Os nucleófilos de oxigénio preferidos são água, hidróxido, e carboxilatos, tais como acetato, benzoato, formato, cloroformato, e semelhantes. 13
Os nucleófilos de azoto preferidos são carbamato, azida, tal como azida de sódio ou azida de trimetilsililo, imida, tal como ftlimida ou succinimida, e semelhantes.
Os nucleófilos mais preferidos de acordo com a invenção são água e carbamato, em particular, um alquilo-(Ci-C4) ou carbamato de benzilo. Água e carbamato de benzilo são os mais preferidos. 0 complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando de acordo com a invenção, são complexos catalisadores Co-("salen").
Preferem-se os ligandos "salen" divulgados nas anteriormente mencionadas US 5665890, US 5929232, US 5663393 e US 6262278.
Os complexos catalisadores não racémicos Co(II) preferenciais são o catalisador (S,S)-Co(II) ("salen") e o catalisador (R,R)-Co(II) ("salen"), respectivamente representados pelas fórmulas
Contilexo Catalisador de Jacolisen Co(II>-("salen")
Numa realização da invenção, o complexo catalisador Co(II) ("salen") é facilmente convertido no catalisador Co(III) ("salen") activo desejado tendo um contra-anião carboxilato, por exposição ao ar, e na presença de um ácido orgânico.
Os ácidos orgânicos preferidos são o ácido acético, ácido benzóico e ácido p-nitro-benzóico.
Alternativamente, o catalisador Co(III) activo, isolado por precipitação, é utilizado directamente na 14 resolução cinética da invenção.
Os complexos catalisadores Co(III) não racémicos preferenciais são (S,S)-Co(III) ("salen") (p-nitro-benzoato), (R,R)-Co(III) ("salen") (p-nitro-benzoato) , (S,S)-Co(III) ("salen") (acetato) e (R,R)-Co(III) ("salen") (acetato). 0 complexo catalisador está presente numa quantidade compreendida entre 0,01 e 10 mol% em relação a um composto com a fórmula I, de preferência de 0,01 a 5 mol%, e de 0,05 a 1 mol% representando a realização mais preferida da invenção.
Numa realização preferida da invenção, a resolução cinética compreende a etapa de contacto de oxigénio com uma mistura de epóxidos terminais racémicos com a fórmula I, um complexo catalisador Co(II) não racémico, um ácido arilo ou alquilo carboxílico e água, ou um carbamato adequado com a fórmula H2NCOOR, em que R foi definido anteriormente, a uma temperatura e durante um tempo suficiente para produzir uma mistura dos álcoois substituídos-2 enantiomericamente enriquecidos com a fórmula II, e os epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes com a fórmula III.
Alternativamente, os epóxidos terminais racémicos referidos com a fórmula I são postos em contacto com água ou com um carbamato adequado com a fórmula H2NCOOR, em que R foi definido anteriormente, na presença de um complexo de Co(III) não racémico activo tendo um contra-ião carboxilato de arilo ou alquilo.
No final do processo de resolução, os álcoois substituídos-2 enantiomericamente enriquecidos com a fórmula II são isolados por filtração, e os epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes com a fórmula III são recuperados na solução mãe. É um outro objecto da presente invenção, um processo para a separação do epóxido terminal racémico com a fórmula 15
ífe) para dar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido com a fórmula
em que X foi definido anter e respectivamente, um enriquecido com a fórmula
ou ormente, epóxido enantiomericamente
ou que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica realizada na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando. 0 processo de acordo com a invenção é dirigido para a resolução cinética da mistura racémica ou diastereoisomérica de epóxidos terminais 6-fluoro cromano, e derivados dos mesmos. Assim, é evidente para o perito que o processo da invenção pode ser aplicado a compostos parcialmente resolvidos com a fórmula Ia.
Numa realização da invenção, a resolução cinética é realizada nos compostos parcialmente resolvidos com a fórmula Ia
16 sob a forma de misturas diastereoisoméricas preparadas de acordo com métodos conhecidos, tais como os relatados nos documentos EP334429 anteriormente citados.
Numa realização preferida da invenção, a resolução cinética é realizada nos compostos parcialmente resolvidos com a fórmula Ia
sob a forma de misturas racémicas (mistura A ou mistura B).
As duas misturas racémicas são obtidas de acordo com técnicas conhecidas, em particular por cromatografia de acordo com os documentos EP145067 citados anteriormente. É um outro objecto da presente invenção, um processo para a separação do epóxido terminal racémico com a fórmula Ia, compreendendo ainda a resolução parcial dos quatro estereoisómeros com a fórmula Ia na mistura A e mistura B.
Assim, é separada uma mistura de quatro estereoisómeros epóxidos com a fórmula Ia, por exemplo por cromatografia, para se obter dois diastereoisómeros epóxidos cada um deles sendo uma mistura racémica, por exemplo, o epóxido A como uma mistura de enantiómeros (R,S) e (S, R) (mistura A) e o epóxido B como uma mistura de enantiómeros (R,R) e (S,S) (mistura B).
De preferência, os dois epóxidos A e B, racemato (R,S; S,R), e racemato (R,R; S,S) são separadamente postos em contacto com, alternativamente: (a) um complexo catalisador Co(II) não racémico, um ácido arilo ou alquilo carboxilico e água, ou carbamato de benzilo na presença de oxigénio, (b) água ou carbamato de benzilo na presença de um complexo de Co(III) não racémico tendo um contra-anião carboxilato 17 de arilo ou alquilo, e durante de álcool a fórmula epóxido a fórmula síntese em que o contacto é realizado a uma temperatura um tempo suficiente para produzir uma mistura substituído-2 enantiomericamente enriquecido com lia ou Ilb (diol ou carbamato), e do enantiomericamente enriquecido correspondente com Illa ou Illb, de acordo com o seguinte esquema de
[“] racenato-B ψ 1 Γ F XJlDfRjR)-. racemato-31 . ta! (S,S>
Resolução cinética 2 etapa ' ^3 ' A.M (R.S). * φ*
zmiKjst* em que X e R foram definidos anteriormente
Como relatado anteriormente, os álcoois substituidos-2 enantiomericamente enriquecidos com a fórmula II são isolados por filtração (xxto), e os epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes com a fórmula III são recuperados nas soluções mãe (A.M.), ou opcionalmente, convertidos no derivado de álcool benzilo-amino correspondente, de acordo com técnicas conhecidas. A presente invenção proporciona ainda um processo para a produção de nebivolol, por uma resolução cinética de intermediários chave de epóxido terminal com a fórmula I. É um outro objecto da presente invenção um processo 18 para a preparaçao de NBV, que compreende a separação do epóxido terminal racémico com a fórmula R-<1 (!) 0 em que R é um grupo com a fórmula rv> F^i ítI Fx^ v 0 para dar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido com a fórmula
ou em que X é hidroxi ou um grupo amino, e respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula
(ma) <ΒΪΙ>) ou que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica, realizada na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, em que a resolução cinética hidrolítica ou aminolítica referida, compreende o contacto de um nucleófilo e de uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, e em que o complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando referido é um complexo catalisador Co-("salen"). 19
Opcionalmente, um composto com a fórmula lia ou Ilb, em que X deriva de um nucleófilo de oxigénio adequado da invenção, é convertido num composto com a fórmula lia ou Ilb, em que X é um grupo hidroxi de acordo com técnicas conhecidas.
Um diol enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb, é por sua vez facilmente transformado no epóxido correspondente, em que a estereoquímica é mantida de acordo com técnicas conhecidas. Por exemplo, um diol com a fórmula lia ou Ilb pode ser submetido a uma reacção de tosilação, e em seguida feito reagir com uma base para dar o composto epóxido desejado.
Assim, a partir de epóxidos enantiomericamente enriquecidos é possível obter I-NBV e d-NBV, combinando favoravelmente os estereoisómeros individuais de acordo com métodos conhecidos.
Assim, os compostos com a fórmula lia ou Ilb, e respectivamente, Illa ou Illb, em que R é um grupo 6-fluoro-4-oxo-l-benzopirano, são convertidos em I-NBV e d-NBV de acordo com o que é divulgado em WO 2004/041805.
Numa realização preferida da invenção, o (R,R)-diol enantiomericamente enriquecido com a fórmula II ou um precursor do mesmo, isolado por filtração da mistura de reacção produzida por contacto do catalisador (R,R)-Co não racémico com o racemato de epóxido B (R,R; S,S), e opcionalmente hidrolisado para dar o derivado de diol, é tosilado no (R,R)-tosilado correspondente, subsequentemente, o (R,R)-tosilado é convertido no (R,R)-epóxido correspondente com a fórmula III de acordo com o seguinte esquema 20
OH OH O (S,R)-epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula III, recuperado da solução mãe da mistura de reacção, produzido pelo contacto do catalisador (S,S)-Co não racémico com o racemato de epóxido A (R,S; S,R), é feito reagir com benzilamina para dar o (S, R)-benzilamino-álcool correspondente, de acordo com o seguinte esquema
O (S,R)-benzilamino-álcool é feito reagir com o (R,R)-epóxido com a fórmula III para dar (S,R,R,R)-benzilo nebivolol, que é por sua vez, desbenzilado por hidrogenação catalítica para se obter d-NBV.
Por outro lado, o (S,S)-epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula III é convertido no (S,S)— benzilamino-álcool correspondente, o qual é então feito reagir com o (R,S)-epóxido obtido do (R,S)-diol enantiomericamente enriquecido com a fórmula II, para dar (R,S,S,S)-benzilo nebivolol. Este último é desbenzilado por hidrogenação catalítica para se obter I-NBV. A sequência de operações descrita anteriormente representa apenas uma das combinações possíveis através das quais é possível preparar o desejado 1-NBV e d-NBV.
Por exemplo, se é aplicado o catalisador (S,S)-Co não racémico na resolução cinética de racemato de epóxido B (R, R; S,S), e é aplicado o catalisador (R,R)-Co não racémico no racemato de epóxido A (R,S; S,R), obtém-se como resultado, que o procedimento de acoplamento é realizado 21 entre os intermediários quirais correspondentes derivados do (S,S)-diol enantiomericamente enriquecido com a fórmula II e do (R,S)-epóxido com a fórmula III para dar (R, S,S,S) nebivolol (I-NBV), e entre os intermediários quirais correspondentes derivados do (S,R)-diol enantiomericamente enriquecido com a fórmula II e do (R, R)-epóxido com a fórmula III para dar (S,R,R,R) nebivolol (d-NBV).
Alternativamente, um composto com a fórmula lia ou 11b, em que X deriva de um nucleófilo de azoto adequado da invenção, é opcionalmente convertido num composto com a fórmula lia ou Ilb, em que X é um qrupo amino de acordo com técnicas conhecidas.
Assim, um amino álcool enantiomericamente enriquecido com a fórmula Ila ou Ilb, é por sua vez favoravelmente combinado com o epóxido enantiomericamente enriquecido adequado correspondente com a fórmula Illa ou Illb, para dar de novo o desejado 1-NBV e d-NBV.
Numa realização preferida da invenção, a reacção de acoplamento de um composto com a fórmula lia ou Ilb, em que R é um grupo 6-fluoro-3,4-dihidro-l-benzopirano e X é um grupo -NHC(=0)0Ri e Ri foi definido anteriormente, compreende os seguintes passos.
Um composto enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb é hidrolisado separadamente no amino-álcool correspondente, de acordo com o seguinte esquema
em que X é -NHC(=0)0Ri e R é um alquilo-(C1-C4) ou um grupo benzilo, e o assim obtido amino-álcool enantiomericamente enriquecido é feito reagir com o epóxido enantiomericamente enriquecido correspondente com a fórmula Illa ou Illb para dar o desejado 1-NBV e d-NBV, de acordo com métodos 22 conhecidos (Tetrahedron 2000, 56, 6339-6344).
Os compostos com a fórmula lia ou Ilb e Illa ou Illb, em que R é um grupo 6-fluoro cromano-2-ilo ou 6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopirano, são convertidos em compostos com a fórmula lia ou Ilb e Illa ou Illb, em que R é um grupo 6-fluoro-3,4-dihidro-l-benzopirano, e respectivamente, um grupo 6-fluoro-4-oxo-l-benzopirano, de acordo com técnicas conhecidas tais como por reacção de redução.
Tal como aqui usado, os símbolos R e S mostram a configuração absoluta nos átomos de carbono assimétricos, um triângulo a cheio representa uma ligação na configuração para cima, um triângulo tracejado representa uma ligação na configuração para baixo, uma linha ondulada indica que a ligação pode ser quer sob a configuração para cima ou para baixo, e o asterisco significa que o átomo de carbono adjacente é um átomo de carbono assimétrico. 0 termo "mistura racémica" refere-se a um composto sob a forma de uma mistura de estereoisómeros que são enantiómeros. O termo "mistura diastereomérica" refere-se a um composto sob a forma de uma mistura de estereoisómeros que não são enantiómeros. O termo "não racémico" em relação ao catalisador quiral, refere-se a uma preparação de catalisador possuindo mais de 50% de um enantiómero determinado, de preferência pelo menos 75%. A abreviatura "Ph" tal como aqui utilizada representa o grupo fenilo. A abreviatura "Bn" tal como aqui utilizada representa o grupo benzilo. A abreviatura "Ts" tal como aqui utilizada representa o grupo tosilo. O termo "ácido de Bronsted" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer entidade molecular que é capaz de doar um protão. A presente invenção desenvolve uma rota estereosseletiva simples que permite sintetizar os estereoisómeros NBV únicos, activos. De acordo com a 23 invenção, os epóxidos cromano chave são separados em dois diastereoisómeros, ambos em mistura racémica, e subsequentemente convertidos nos quatro estereoisómeros do epóxido referido ou derivados do amino álcool correspondente.
Uma combinação cuidadosa dos estereoisómeros referidos, de acordo com técnicas conhecidas, leva apenas às formas desejadas 1-NBV e d-NBV.
Existem várias vantagens nesta síntese. 0 agente de resolução é utilizado em quantidade catalítica. A resolução do epóxido racémico por resolução cinética hidrolítica ou aminolítica da invenção é um processo muito fácil, pois requer apenas uma etapa de filtração para separar um enantiómero como um álcool substituído-2 enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb, que precipita da mistura de reacção a partir do segundo enantiómero, como um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb, que permanece nas soluções mãe. 0 epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb, recuperado das soluções mãe, pode ser usado sem purificação, ou opcionalmente, isolado como um derivado benzilamino álcool. A resolução cinética hidrolítica ou aminolética da invenção proporciona um álcool substituído-2 enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb, e respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb, dotado de elevada pureza óptica (e.e. superior a 99%). 0 processo inteiro envolve um menor número de etapas do que os métodos descritos anteriormente, e permite evitar a formação de diastereoisómeros de Nebivolol indesejáveis, que seriam desperdiçados. Desta forma, a eficiência global do processo é enormemente aumentada, e como consequência o custo de fabrico do ingrediente farmaceuticamente activo pode, em princípio, ser reduzido.
Na verdade, de acordo com a invenção, as misturas racémicas de epóxido A e B são apenas convertidas em substratos quirais, que são totalmente utilizados na preparação de NBV.
Por outras palavras, o processo da invenção conduz apenas a intermediários dotados de estereoquímica adequada para preparar o desejado I-NBV e d-NBV, evitando a perda de material útil.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto com a fórmula: éster benzilico de ácido [(R)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, éster benzilico de ácido [ (S)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, éster benzilico de ácido [(R)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etilo]-carbâmico, éster benzilico de ácido [(S)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, como intermediários úteis na preparação de d-NBV e I-NBV.
Um outro aspecto da presente invenção, refere-se à utilização dos catalisadores (S,S)-Co ("salen") ou (R,R)-Co ("salen") na reacção de resolução do epóxido terminal com a fórmula I.
Um outro aspecto da presente invenção, refere-se à utilização dos catalisadores (S,S)-Co ("salen") ou (R,R)-Co ("salen") na preparação de NBV.
Uma realização prática do objecto do processo da presente invenção, compreende a separação opcional de um composto com a fórmula Ia em mistura racémica A e mistura racémica B, as misturas racémicas A e B referidas são separadamente submetidas a uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, de preferência um complexo catalisador (R,R ou S,S) Co "salen" 25 não racémico, para dar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido com a fórmula lia ou Ilb, e respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb, em seguida, um álcool substituído com a fórmula lia ou Ilb proveniente da resolução da mistura A ou mistura B é convertido no epóxido ou amino álcool correspondente, em que a estereoquímica é mantida, e feito reagir com um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula Illa ou Illb proveniente da resolução da mistura B, ou respectivamente, da mistura A ou do derivado de benzilamino álcool correspondente do mesmo, os últimos compostos são então convertidos em d-NBV ou 1-NBV ou sais dos mesmos, de acordo com métodos conhecidos.
Para melhor ilustrar a invenção, são dados agora os exemplos que se seguem.
Exemplo 1 Síntese de (R)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etano-1,2-diol. 0 catalisador (R,R)-(-)-N, Ν'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (29,6 mg) foi dissolvido em tolueno (0,5 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (16,5 mg) . A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, período durante o qual a cor mudou de laranja-vermelho para castanho escuro.
Foram adicionados à solução de catalisador (±)-[IS* (S*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (5,121 g) e MTBE (6 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,237 g) . A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 3 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi diluída com heptano (5 ml) e arrefecida a 0 °C. Após 2 h, o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com heptano/MTBE 1/1 (10 ml), para dar o diol do título como um pó branco (2,47 g, pureza de HPLC: 26 99%, e.e. > 99%). RMN: δΗ (400 MHz, CDC13) 6,82-6, 73 (3H, m) , 4,10-4,03 (1H, m), 3, 89-3, 75 (3H, m) , 2,93-2, 74 (2H, m) , 2,65 (1H, b) , 2,10 (1H, b), 2,04-1, 90 (2H, m) .
Exemplo 2 Síntese de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etano-1,2-diol. O catalisador (R,R)-(-)-N, N'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (54,9 mg) foi dissolvido em tolueno (2 ml), e tratado com ácido acético (11 mg) . A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para dar um sólido castanho bruto. 0 resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)—[IS*(R*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (1 g) e MTBE (2 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,046 g). A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 21 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi arrefecida a 0 °C, e após lho sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE (2 ml), para dar o diol do título como um pó branco (0,417 g, pureza de HPLC: 98%, e.e. > 99%) . RMN: δΗ ( 400 MHz, CDC13) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05- 3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18- 2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m).
Exemplo 3 Síntese de (S)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etano-1,2-diol. O catalisador (S,S)-(-)-N, N'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (54,9 mg) foi dissolvido em tolueno (2 ml), e tratado com AcOH (11 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para dar um sólido castanho bruto. 27 0 resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(R*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (1 g) e MTBE (2 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,046 g). A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 21 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi arrefecida a 0 °C, e após lho sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE (2 ml), para dar o diol do título como um pó branco (0,417 g, pureza de HPLC: 98%, e.e. > 99%). RMN: δΗ ( 400 MHz, CDC13) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m).
Exemplo 4 Síntese de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etano-1,2-diol e de (S)-2-(benzilamino)-1-((R)-6- fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etanol.
Parte A: o catalisador (R,R)-(-)-N,Ν'-Bis-(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (60 mg) foi dissolvido em tolueno (5 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (34,9 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para dar um sólido castanho bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(R*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (4 g) e MTBE (4 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,96 g). A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 16 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi diluída com heptano (4 ml) e arrefecida a 0 °C. Após 2 h, o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com heptano/MTBE 1/1 (4 ml), para dar o diol do título como um pó branco (1,2 g, pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99%) .
Parte B: o filtrado foi concentrado por evaporação 28 rotativa, e foram adicionados ao resíduo etanol (10 ml) e benzilamina (3,3 g). A mistura foi aquecida a 80 °C, e após 2 h foi concentrada em vácuo para se obter um resíduo oleoso. Este foi diluído com tolueno (20 ml) e lavado com H20 (3 x 20 ml) . A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cristalização com etanol para dar o benzilamino-álcool do título como um pó branco (1,4 g, pureza de HPLC: 94%, e.e. > 99%). RMN: ÔH (400 MHz, CDC13) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m), 3,0-2,95 (1H, dd), 2,88-2,71 (3H, m) , 2,18-2,09 (1H, m) , 1,9-1,75 (1H, m) .
Exemplo 5 Síntese de (S)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2- ilo)-etano-1,2-diol e de (R)-2-(benzilamino)-1-(IR)-6- fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etanol.
Parte A: o catalisador (S,S)-(+)-N, N '-Bis-(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (18,2 mg) foi dissolvido em tolueno (3 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (10,8 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para dar um sólido castanho bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(S*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (3 g) e MTBE (4 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,139 g). A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 18 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi diluída com heptano (8 ml) e arrefecida a 0 °C. Após 2 h, o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com heptano/MTBE 1/1 (2 ml), para dar o diol do título como um pó branco (1,24 g, pureza de HPLC: 97,5%, e.e. > 99%).
Parte B: o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa, e foram adicionados ao resíduo heptano/tolueno 9/1 (10 ml) e benzilamina (2,48 g). A mistura foi aquecida 29 a 80 °C, e após 4 h foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo para dar o benzilamino-álcool do titulo como um pó branco (0,94 g, pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99%) . RMN: δΗ (400 MHz, CDC13) 7,39-7, 27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 4,0-3,76 (4H, m), 3,97-2,7 (4H, m), 2,Ο Ι, 8 (2H, m).
Exemplo 6 Síntese de éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico. O catalisador (R, R) - (-)-IV, IV'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (42 mg) foi dissolvido em MTBE (2 ml) , e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (22 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, período durante o qual a cor mudou de laranja-vermelho para castanho escuro.
Foram adicionados à solução de catalisador carbamato de benzilo (116 mg) e MTBE (0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, em seguida foram adicionados (±)-[IS*(S*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (324 mg) e MTBE (1 ml), e a agitação continuou durante a noite.
Foi obtida uma mistura heterogénea, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE (1,5 ml) para dar o CBZ-aminc ι-álcool do título como um pó branco (pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99%) . RMN: δΗ ( 40 0 MHz , CDC13) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82- 6, 72 (3H, m, Ar), 5, 34 (1H, sb), 5,10 (2H, s) , 3,93-3,87 \—1 ddd), 3,85-3,75 (1H, m), 3,55-3,37 (2H , m ), 2,9-2,7 (3H, m) , 2,1-2,0 (1H, m) , 1,95-1, 80 (1H, m) .
Exemplo 7 Síntese de éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico. 30 O catalisador (S, S)-(+)-IV, N'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (14,5 mg) foi dissolvido em tolueno (1 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (8 mg) . A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para se obter um sólido castanho bruto.
Foram adicionados ao resíduo de catalisador resultante carbamato de benzilo (97 mg), MTBE (0,5 ml) e (+)-[lS*(S*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (250 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Foi obtida uma mistura heterogénea, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE para dar o CBZ-amino-álcool do título como um pó branco (pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99%) .
Exemplo 8 Síntese de éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico. O catalisador (S, S) - ( + )-IV,IV'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (58 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,0 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (35 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, período durante o qual a cor mudou de laranja-vermelho para castanho escuro, e depois foi concentrada em vácuo para se obter um sólido castanho bruto.
Foram adicionados ao resíduo de catalisador resultante carbamato de benzilo (176 mg), MTBE (0,5 ml) e (±) -[IS*(R*) ] -6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (450 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Foi obtida uma mistura heterogénea, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE para dar o CBZ-amino-álcool do título como um pó branco (112 mg, 31 31 pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99 %) · RMN: δΗ ( 40 0 MHz, CDC13) 7,42-7,32 (5H, m, Ar), 6,84- 6,70 (3H, m, Ar), 5,25 (1H, sb), 5,14 (2H, S) , 3,97-3,91 (1H, m), 3,87-3,81 (1H , m) , 3,74-3,65 (1H, m) , 3,44-3,34 (1H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , (1H, m). 2,25-2,15 (1H, m) , 1,90-1,78
Exemplo 9 Síntese de éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico. 0 catalisador (R, R) - ( + )-IV, IV'-Bis-(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (29 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml), e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (16 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, período durante o qual a cor mudou de laranja-vermelho para castanho escuro, e depois foi concentrada em vácuo para se obter um sólido castanho bruto.
Foram adicionados ao resíduo de catalisador resultante carbamato de benzilo (175 mg), MTBE (0,5 ml) e (±) -[IS*(R*)]-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-ilo)-2H-cromano (450 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Foi obtida uma mistura heterogénea, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com MTBE para dar o CBZ-amino-álcool do título como um pó branco (pureza de HPLC: 99%, e.e. > 99%).
Exemplo 10 Síntese de 2-amino-l-[6-fluoro-(2R)-3H, 4H-2-2cromanil]-(IR)-etan-l-ol. A uma solução de éster benzílico de ácido [(R)—2—((R)— 6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico (0,250 g) em metanol seco (5 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado 10% Pd-carvão (8 mg) e agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3 bar). e o
Após 8 h a mistura de reacção foi filtrada, 32 filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do titulo (0,14 g) como um óleo.
Exemplo 11 Síntese de 2-amino-l-[6-fluoro-(2R)-3H, 4H-2-2cromanil]-(IS)-etan-l-ol. A uma solução de éster benzílico de ácido [(S)—2—((R)— 6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico (0,250 g) em metanol seco (5 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado 10% Pd-carvão (8 mg) e agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (3 bar).
Após 8 h a mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título (0,14 g) como um óleo.
Exemplo 12 Síntese de (-) - (R, S, S, S) -ot, ot'-imino-bis-(metileno) -bis-(6- fluoro-3,4-dihidro-2H,_l-benzopirano-2-metanol) - hidrocloreto. A solução mãe obtida no exemplo 6 foi concentrada por evaporação rotativa, e o resíduo foi dissolvido em t-butanol seco (5 ml). Foram adicionados 2-amino-l-[6-fluoro-(2R)-3H, 4H-2-2cromanilo]-(IS)-etan-l-ol e uma guantidade catalítica de BF3.0(Et)2/ e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 h. O solvente foi removido sob vácuo e lavado com salmoura, e extraído com acetato de etilo e seco sobre Na2S04. Os voláteis foram concentrados e o resíduo foi dissolvido em EtOH, e foi passado pela solução gás seco de HC1 para formar o sal de hidrocloreto do título. NMP: δΗ (400 MHz, CD3OD) 6,84-6, 74 (6H, m) , 4,12-3,89 (4H, m) , 3,52-3,18 (4H, m) , 2, 96-2, 77 (4H, m) , 2,28-2,20 (1H, m) , 2, 05-1, 86 (2H, m) , 1, 83-1, 72 (1H, m) .
Exemplo 13 Síntese de (+)-(S,R,R,R)-a,a'-imino-bis-(metileno)-bis-6- fluoro-3,4-dihidro-2H,_l-benzopirano-2-metanol) - hidrocloreto. 33 A solução mãe obtida no exemplo 8 foi concentrada por evaporação rotativa, e o resíduo foi dissolvido em t-butanol seco (5 ml). Foram adicionados 2-amino-l-[6-fluoro-(2R)-3H, 4H-2-2cromanil]-(IR)-etan-l-ol e uma quantidade catalítica de BF3.0(Et)2r e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 h. 0 solvente foi removido sob vácuo e lavado com salmoura, e extraído com acetato de etilo e seco sobre Na2SC>4. Os voláteis foram concentrados e o resíduo foi dissolvido em EtOH, e foi passado pela solução gás seco de HC1 para formar o sal de hidrocloreto do título. RMN: δΗ (400 MHz, CD3OD) 6, 84-6, 74 (6H, m) , 4,12-3,89 (4H, m) , 3,52-3,18 (4H, m) , 2, 96-2, 77 (4H, m) , 2,28-2,20 (1H, m) , 2, 05-1, 86 (2H, m) , 1,83-1, 72 (1H, m) .
Exemplo 14 Síntese de (S)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-croman-2-il)-etano-1,2-diol e de (R)-2-(benzilamino)-1-((R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-croman-2-il)-etanol.
Parte A: o catalisador (S,S)-(-)-N, Ν'-Bis-(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto (II) (12,0 mg) foi dissolvido em tolueno (0,1 ml), e tratado com AcOH (6,6 mg). A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente aberta ao ar durante 1 h, e foi concentrada em vácuo para dar um sólido castanho bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (2R)-6-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilo]-3,4-dihidro-2H-cromano (0,97 g), (2R)-6-fluoro-2- [(2R)-oxiran-2-ilo]-3,4-dihidro- 2H-cromano (0,97 g) [mistura diastereoisomérica (R,R)-, (R,S)-epóxido] e MTBE (2,36 ml), e a mistura obtida foi tratada com H20 (0,099 g). A reacção foi deixada a agitar a 25 °C durante 24 h, período durante o qual foi obtida a mistura heterogénea. A reacção foi arrefecida até 5 °C, e após lho sólido foi recolhido por filtração a vácuo, e lavado com MTBE (2,8 ml) para dar o diol do título como um pó branco (0,613 g, 34 pureza de HPLC: 97,7%, e.e. > 99%).
Parte B: o filtrado foi tratado de acordo com o procedimento experimental descrito no exemplo 5, parte B, para dar o benzilamino-álcool do titulo como um pó branco. RMN: δΗ (400 MHz, CDC13) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m). RMN: δΗ ( 400 MHz, CDC13) 7,39-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 4,0-3,76 (4H, m), 3,97-2,7 (4H, m), 2,ΟΙ, 8 (2H, m).
Exemplo 15 Síntese de (R)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etano-1,2-diol e de (S)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromano-2-ilo)-etanol.
Ao trabalhar de acordo com o procedimento experimental descrito no exemplo 14, mas na presença do catalisador (R,R)-(-)-N, N'-Bis (3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto(11) , foi realizada uma resolução cinética hidrolítica na mistura diastereoisomérica de (S,R)-, (S,S)-epóxido, para dar os compostos diol e benzilamino-álcool do título como pós brancos. 35
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 145067 A [0004] [0016] [0058] • US 5759580 A [0006] • EP 334429 A [0008] [0056] • CN 1629154 [0009] • WO 2004041805 A [0010] [0016] [0068] • WO 2006016376 A [0010] • WO 2006025070 A [0010] • EP 0331078 A [0016] • US 4654362 A [0016] • US 5665890 A [0020] [0044] • US 5929232 A [0020] [0044] • US 5663393 A [0020] [0044] • US 6262278 B [0020] [0044] • US 2003073855 A [0020]
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Claims (24)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a separação do epóxido terminal racémico com a fórmula R
(I) em que R é um grupo com a fórmula
enriquecido com a fórmula R R X
X OH OH (íla) (Hb) ou em que X é um hidroxi ou um grupo amino, e respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido com a fórmula R
OU que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolitica, realizada na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, em que a resolução cinética hidrolitica ou aminolitica referida, compreende o contacto de um nucleófilo e de uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I na presença de um complexo catalisador não racémico de metal de transição-ligando, e em que o complexo catalisador não racémico de metal de 2 transiçao-ligando referido é um complexo catalisador Co ("salen").
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o complexo catalisador não racémico é o catalisador (S,S)-Co(II) ("salen") ou o catalisador (R,R)-Co(II) ("salen").
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o complexo catalisador não racémico é seleccionado de (S,S) — Co(III)-("salen")-(p-nitro-benzoato) , (R,R)-Co(III)- ("salen")-(p-nitro-benzoato), (S,S)-Co(III)-("salen")- (acetato) e (R,R)-Co(III)-("salen")-(acetato).
4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de complexo catalisador está compreendida entre 0. 01 e 10% por mol, em relação a um composto com a fórmula 1.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 4, em que a quantidade referida está compreendida entre 0,01 e 5% por mol.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que a quantidade referida está compreendida entre 0,05 e 1% por mol.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de contacto é realizada a uma temperatura compreendida entre cerca de -10 °C e cerca de 50 °C.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que a etapa de contacto é realizada em torno da temperatura ambiente.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o 3 nucleófilo referido é água, hidróxido, carboxilato, carbamato, azida ou imida.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 9, em que o nucleófilo referido é água.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 9, em que o nucleófilo referido é carbamato de benzilo.
12. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a resolução cinética referida compreende: a) a dissolução de um complexo catalisador num solvente aprótico ou prótico adequado, b) a activação de um complexo catalisador por reacção com um agente oxidante adequado, na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, c) o contacto do complexo catalisador activo com uma mistura racémica ou diastereoisomérica de um composto com a fórmula I e um nucleófilo apropriado, e d) a filtração da mistura de reacção.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a resolução cinética referida compreende: a') contacto de um agente oxidante com uma mistura compreendendo um composto racémico ou diastereoisomérico com a fórmula I, um complexo catalisador não racémico, um ácido orgânico ou inorgânico, e um nucleófilo apropriado, e b') filtração da mistura de reacção.
14. Um processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que o agente oxidante é oxigénio.
15. Um processo de acordo com a reivindicação 14, em que o oxigénio é introduzido na forma de ar. 4
16. Um processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que na activação do complexo catalisador são usados ácidos orgânicos de Bronsted.
17. Um processo de acordo com a reivindicação 1, para a separação do epóxido terminal racémico com a fórmula Jj w
18. Um processo de acordo com a reivindicação 17, em que a resolução cinética hidrolítica ou aminolítica é realizada nos compostos parcialmente resolvidos com a fórmula Ia
sob a forma de misturas diastereoisoméricas.
19. Um processo de acordo com a reivindicação 17, em que a resolução cinética hidrolítica ou aminolítica é realizada nos compostos parcialmente resolvidos com a fórmula Ia
sob a forma de misturas racémicas
20. Um processo de acordo com a reivindicação 19, compreendendo ainda a resolução parcial dos quatro estereoisómeros com a fórmula I na mistura A e mistura B.
21. Um processo para a preparação de nebivolol, que compreende a separação do epóxido terminal racémico, de acordo com a reivindicação 1. 5
22. Um composto com a fórmula: éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico, éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-6-fluoro-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico.
23. Utilização do complexo catalisador (S,S)-Co ("salen") ou (R,R)-Co ("salen") na separação do epóxido terminal racémico, de acordo com a reivindicação 1.
24. Utilização do complexo catalisador (S,S)-Co ("salen") ou (R,R)-Co ("salen") na preparação de nebivolol, de acordo com a reivindicação 21.
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