CN100387586C - 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 - Google Patents

手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100387586C
CN100387586C CNB2005100114465A CN200510011446A CN100387586C CN 100387586 C CN100387586 C CN 100387586C CN B2005100114465 A CNB2005100114465 A CN B2005100114465A CN 200510011446 A CN200510011446 A CN 200510011446A CN 100387586 C CN100387586 C CN 100387586C
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
dihydrobenzopyrans base
amido
compound
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005100114465A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1834093A (zh
Inventor
王乃兴
于安光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Original Assignee
Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS filed Critical Technical Institute of Physics and Chemistry of CAS
Priority to CNB2005100114465A priority Critical patent/CN100387586C/zh
Publication of CN1834093A publication Critical patent/CN1834093A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100387586C publication Critical patent/CN100387586C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于有机化学领域，特别涉及到药物中间体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法。本发明的方法是采用药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮为原料，将利用Clemmensens法一步还原脱保护得到的产物分别在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应，得到的产物分别溶于溶剂中，然后通入干燥的氨气加热回流。总收率可达32%。

Description

手性2-胺基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，特别涉及到药物中间体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法。
背景技术
(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇是生物医学活性分子的重要中间体。它们的合成方法在《四面体》中已有了报导。首先经Sharpless手性环氧化等反应后制得手性化合物(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(如下式所述的2a)、(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(如下式所述的2b)，然后与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸酯，接着与叠氮化钠反应、氢化得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4b)。该合成方法路线长、产率低，并且分离提纯大多利用柱分离，反应时的条件要求苛刻，反应难于控制，总收率低，无法批量生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的反应步骤过多、反应操作复杂，条件要求苛刻，产品纯度低，原料试剂价格昂贵，生产成本过高，收率低，批量生产困难等问题，提供了一种反应条件温和，操作简便，合成路线短，合成成本低，收率高，适宜批量生产的(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(如下式所述的4b)的合成新方法。
本发明提供的(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成路线为：
Figure C20051001144600051
本发明中所述的(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、(3a)、(3b)、(4a)、(4b)、1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b，对应于上面合成路线中所述的1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b，其中，R代表右旋，S代表左旋。
本发明的手性2-胺基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法包括以下步骤：
(1).在反应容器中，将化合物1a或1b与新制备的锌汞齐与溶剂盐酸和溶剂乙醇一起搅拌混合，反应温度控制在20～60℃，反应24～72小时，然后再加入溶剂盐酸加热回流3～20小时，冷却、过滤、萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到粘稠液体，利用乙酸乙酯、石油醚或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶，分别得到2a或2b的白色固体，其中化合物1a或1b与新制备的锌汞齐的摩尔比为1∶100到1∶150；
(2).将步骤(1)得到的化合物2a或2b用对甲苯磺酰氯的吡啶或吡咯溶液溶解，搅拌、冷却到-10～20℃，保持温度在-10～20C，反应24～72小时，然后加入冰水，萃取、酸洗、水洗到中性、干燥，旋蒸得到固体，用乙酸乙酯、石油醚或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶，分别得到3a或3b白色固体，其中化合物2a或2b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.9到1∶1.5；
(3).将步骤(2)得到的3a或3b分别溶于甲醇或乙醇溶剂中，搅拌，通入干燥的氨气，加热回流2～24小时，冷却、旋蒸、用氢氧化钠溶液溶解，萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到固体，用***或四氢呋喃重结晶，分别得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体，或(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体。
所述的步骤(2)的溶剂是吡啶或吡咯等。
所述的1a是(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮。
所述的1b是(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮。
所述的2a是(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
所述的2b是(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
所述的3a是(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
所述的3b是(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
所述的酸洗所用的酸可以是稀盐酸等。
本发明采用药物中间体(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1a)、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(1b)为原料，利用Clemmensens法一步还原脱保护分别得到(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)、(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，2a和2b分别在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)、(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)。3a与3b分别溶于溶剂中，然后通入干燥的氨气加热回流得到(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)、(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)，得到两种固体纯净物。本发明的方法简便易行，合成过程中反应条件温和，利用廉价的氨气为原料降低了成本减少了反应步骤，分离方法简便，纯化技术成熟，总收率可达32％。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1).(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)的合成：
在反应器中，加入化合物1a与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶120)，盐酸(40ml)，48ml乙醇，搅拌反应50小时，然后再加入盐酸(20ml)，反应6小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)。
(2).(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)的合成：
在反应器中，加入(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)，加10ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔此，2a：对甲苯磺酰氯＝1∶1.0)，反应48小时，然后，向反应体系加入10ml冰水，萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)。
(3).(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)的合成：
在反应器中，加入1.5g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)，20ml甲醇溶解，搅拌，通入干燥的氨气，反应5小时，旋蒸，得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)。
实施例2
(1).(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)的合成：
在反应器中，加入化合物1a，新制备的锌汞齐(摩尔比，1a：锌汞齐＝1∶1.2)，60ml盐酸，48ml乙醇，搅拌反应46小时，然后再加入30ml盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)。
(2).(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)的合成：
在反应器中，加入(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2a)，加入15ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2a：对甲苯磺酰氯＝1∶1.4)，搅拌反应24小时，向反应体系加入10ml冰水，用***萃取，稀酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)。
(3).(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)的合成：
在反应器中，加入1.2g(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3a)，20ml甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应6小时，旋蒸得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4a)。
实施例3
(1).(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)的合成：
在反应器中，加入化合物与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶110)，90ml盐酸，48ml乙醇，搅拌反应50小时，然后再加入稀盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
(2).(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)的合成：
在反应器中，加入(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，加入吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2b：对甲苯磺酰氯＝1∶1.01)，搅拌24小时，然后向反应体系加入10ml冰水终止反应，萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
(3).(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成：
在反应器中，加入1.6g(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)和甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应7小时，旋蒸得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸、得到固体(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)。
实施例4
(1)(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)的合成：
在反应器中，加入化合物与新制备的锌汞齐(摩尔比，1∶135)，80ml盐酸，48ml乙醇，在25℃，反应50小时，然后再加入40ml稀盐酸，反应6小时，冷却，过滤，萃取滤液，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到粘稠的液体(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇。
(2)(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)的合成：
在反应器中，加入(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇(2b)，加入15ml吡啶溶解，搅拌，然后加入对甲苯磺酰氯(摩尔比，2b∶对甲苯磺酰氯＝1∶1.15)，搅拌反应48小时，向反应体系加入10ml冰水，用***萃取，稀盐酸洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粘稠液体(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)。
(3).(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)的合成：
在反应器中，加入1.8g(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯(3b)，30ml甲醇溶解，搅拌，通入氨气，反应9小时，冷却，旋蒸，得到固体，用氢氧化钠溶液溶解，萃取，水洗，无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，得到固体(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇(4b)。

Claims (8)

1.一种手性2-胺基-1-(6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法，所述的合成方法的步骤包括：
(1).在反应容器中，将化合物1a或1b与新制备的锌汞齐与溶剂盐酸和乙醇一起搅拌混合，反应温度控制在20～60℃，然后再加入溶剂盐酸并加热回流，冷却、过滤、萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸，得到粘稠液体，重结晶，分别得到2a或2b的白色固体，其中化合物1a或1b与新制备的锌汞齐的摩尔比为1∶100到1∶150；
(2).将步骤(1)得到的化合物2a或2b用对甲苯磺酰氯的吡啶或吡咯溶液溶解，搅拌、冷却到-10～20℃，保持温度在-10～20℃，然后加入冰水，萃取、酸洗、水洗到中性、干燥，旋蒸，得到固体，重结晶，分别得到3a或3b白色固体，其中化合物2a或2b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.9到1.5；
(3).将步骤(2)得到的3a或3b分别溶于溶剂中，搅拌，通入干燥的氨气，加热回流，冷却、旋蒸、用氢氧化钠溶液溶解，萃取、水洗、干燥有机相、旋蒸得到固体，重结晶，分别得到化合物(R)-2-胺基-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体，或(R)-2-胺基-1-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙醇的白色固体；
所述的1a是(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮；
所述的1b是(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二杂氧环戊基]-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮；
所述的2a是(R)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；
所述的2b是(S)-1-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇；
所述的3a是(R)-2-((R)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯；
所述的3b是(R)-2-((S)-6-氟-3，4-二氢苯并吡喃基)-2-羟乙基-4-甲基苯磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(1)的化合物1a或1b与新制备的锌汞齐与溶剂盐酸和乙醇一起搅拌混合的反应时间是24～72小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(1)的加热回流是3～20小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(2)的反应时间是24～72小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(1)或步骤(2)是用乙酸乙酯、石油醚，或乙酸乙酯与石油醚的混合液重结晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(3)的加热回流是2～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(3)是用***或四氢呋喃重结晶。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的步骤(3)的溶剂是甲醇或乙醇。
CNB2005100114465A 2005-03-18 2005-03-18 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 Expired - Fee Related CN100387586C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100114465A CN100387586C (zh) 2005-03-18 2005-03-18 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100114465A CN100387586C (zh) 2005-03-18 2005-03-18 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1834093A CN1834093A (zh) 2006-09-20
CN100387586C true CN100387586C (zh) 2008-05-14

Family

ID=37002009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100114465A Expired - Fee Related CN100387586C (zh) 2005-03-18 2005-03-18 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100387586C (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003810B2 (en) * 2006-11-27 2011-08-23 Zach System S.P.A. Process for preparing Nebivolol
CN102311417B (zh) * 2010-06-29 2013-09-18 成都弘达药业有限公司 一种苯并二氢吡喃类化合物的制备方法
CN102344431B (zh) * 2010-08-05 2014-03-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
KR20230068441A (ko) 2015-05-19 2023-05-17 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987003584A1 (en) * 1985-12-04 1987-06-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of optically active aryloxypropanolamines and arylethanolamines
WO1998046586A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-22 Astra Aktiebolag A new process
WO2001092250A2 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Cor Therapeutics, Inc. Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof
WO2002018342A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 The University Of Iowa Research Foundation Novel autoinducer molecules and uses therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987003584A1 (en) * 1985-12-04 1987-06-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of optically active aryloxypropanolamines and arylethanolamines
WO1998046586A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-22 Astra Aktiebolag A new process
WO2001092250A2 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Cor Therapeutics, Inc. Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof
WO2002018342A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 The University Of Iowa Research Foundation Novel autoinducer molecules and uses therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1834093A (zh) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN101712645B (zh) 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备方法
CN100387586C (zh) 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
CN102702232A (zh) 一种精制头孢孟多酯钠的方法
CN101962379A (zh) 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法
CN104072398A (zh) 一种合成依折麦布的方法
CN101723971B (zh) 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法
CN102863361A (zh) 甲砜霉素的手性催化合成方法
CN102344431A (zh) 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
CN111747926B (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN112047942B (zh) 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN106916147A (zh) 化合物及其制备方法和用途
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
CN1978442A (zh) (r,r,r,s)2,2'－[亚氨基二(亚甲基)]双－(6－氟－3,4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－甲醇)奈吡咯尔盐酸盐的合成方法
CN102010345A (zh) 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法
CN102491992A (zh) 一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-bma的制备方法
CN110804062B (zh) 一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法
CN105907832B (zh) 一种酶法拆分艾沙康唑中间体的方法
CN110746371B (zh) 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
CN116178473A (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN110563627B (zh) 一种(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法
CN111138293B (zh) 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法
CN118084737A (zh) 4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸的合成方法
CN106966942B (zh) 一种依折麦布的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080514

Termination date: 20120318