CN112358457B - 一种合成手性桥环内脂的方法 - Google Patents

一种合成手性桥环内脂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成手性桥环内脂的方法，属于有机合成领域。本发明以4‑取代环戊烯和合成气为原料，以铑金属盐和手性双膦配体为催化剂，通过不对称氢甲酰化/分子内环化/氧化一锅串联反应制得手性桥环内脂。本发明的合成方法原料廉价易得，产物的产率高、对映选择性好，产物产率、对映选择性可高达95％、96％。本发明的方法简便、操作简单、成本低，反应的原子经济性好，易于放大生产，具有较高的工业应用潜力。

Description

一种合成手性桥环内脂的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成手性桥环内脂的方法。
背景技术
手性桥环内脂是天然产物以及生物活性分子的重要的结构单元，特别是2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮及其开环衍生物广泛存在于一些重要的药物活性分子中。例如含有该结构的手性DCK(3’,4’-di-O-(S)-camphanoyl-(3'R,4'R)-(+)-cis-khellactone)，被认为是一种新型的抗艾滋病候选药。含有该分子骨架的手性莰烷酸是一种重要的药合成中间体。此外，2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮开环形成的手性醇以及手性酰胺是多种生物活性分子的关键结构单元，具有潜在的药用前景。因而，2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮的合成引起了人们的兴趣，并发展了多种合成路线。然而遗憾的是关于手性2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮的方法还鲜有报道，目前仅有两例文献报道。
Figure BDA0002792874240000011
方法一：
20014年，美国CHDI Foundation股份有限公司在专利WO 2014/159218 A1中使用了手性1,2,4-丁-三醇为起始原料，经N-溴代丁二酰亚胺选择性溴代得到1,4-二溴-2-丁醇，再与取代的芳基乙酸缩合得到手性酯类中间体，然后在双(三甲基硅基)氨基锂的作用下发生两次分子内取代反应得到目标产物。相关专利还包括WO 2015/187542 A1，此外，Org.Lett.2015,17,1401-1404也报道了该合成方法。该合成路线使用了相对昂贵的手性原料作为起始原料，且第一步的选择性溴代仅有35％的分离产率，导致反应的总产率较低。
Figure BDA0002792874240000021
方法二：
2018年，祝介平研究小组报道了一例合成2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮骨架的方法。该方法以对称的环戊烯为原料，在铜的催化作用下与芳基碘试剂反应得到手性环戊烯，然后水解生成相应的酸，然后在碘的作用下发生分子内环化反应，得到目标产物。该方法需要在底物中预先安装酰胺导向基，然后在后续过程中水解脱除，导致反应的合成步骤较长、反应的原子经济性较差，不符合绿色化学的要求。
Figure BDA0002792874240000022
发明内容
本发明的目的在于解决现有合成手性桥环内脂存在的缺点与不足，提供了一种合成手性桥环内脂的新方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种合成手性桥环内脂的方法，其反应式如下：
Figure BDA0002792874240000023
其中，Rh表示铑金属盐；L*表示手性双膦配体；oxidant表示氧化剂；base表示碱；solvent-1表示第一种溶剂；solvent-2表示第二种溶剂；R1表示不同类型的取代基，n表示亚甲基的数目。
具体的，所述的合成手性桥环内脂的方法包括以下步骤：在惰性气体或氮气氛围中，将铑金属盐和手性双膦配体溶于第一种溶剂中进行反应，得到橙色澄清溶液，然后加入化合物1，并将反应体系置于高压釜中，充入H2和CO进行不对称氢甲酰化反应；将上述反应液转移到第二种溶剂中，并加入氧化剂和碱，进行分子内环化、氧化反应。反应结束后除去溶剂，得到粗产物，粗产物进行柱层析分离纯化，得到手性桥环内脂2。
在一个优选的实施方案中，所述的铑金属盐为Rh(acac)(CO)2、[Rh(COD)2(OAc)]2、[Rh(NBD)Cl]2中的一种。
在一个优选的实施方案中，所述的手性双膦配体为下述结构式所示化合物中的一种：
Figure BDA0002792874240000031
其中，Ar为芳香基团，所述Ar芳香基团的取代基包括氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素、苯基、酯基；R2包括甲基、乙基、丙基、苄基。
在一个优选的实施方案中，所述的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMP)、4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)。
在一个优选的实施方案中，所述的碱为有机碱、无机碱中的一种或者多种，其中有机碱包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、1,1,3,3-四甲基胍；无机碱包括醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
在一个优选的实施方案中，第一种反应溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种，第二种反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种。
在一个优选的实施方案中，化合物1中的R1选自苯基、萘基、取代芳基，或者吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、喹喔啉等杂芳基，或者直链烷基、支链烷基、环烷基。
在一个优选的实施方案中，n＝1、2或3。
在一个优选的实施方案中，所述的合成手性桥环内脂的方法包括以下步骤：在惰性气体或氮气氛围中，将铑金属盐和手性双膦配体溶于第一种溶剂中，在10～35℃下搅拌0.1～1小时，得到橙色澄清溶液，然后加入化合物1，并将反应体系置于高压釜中，在20～100℃、5～40atm的H2/CO条件下搅拌18～48小时；将上述反应液转移到第二种溶剂中，并加入氧化剂和碱，在0～50℃搅拌反应6～24小时。反应结束后除去溶剂，得到粗产物，粗产物进行柱层析分离纯化，得到手性桥环内脂2。其中，所述的惰性气体优选为氩气，所述的除去溶剂的方法优选为减压法。
在一个优选的实施方案中，所述铑金属盐与手性双膦配体的摩尔比为1.0：1.0～1.0：3.0。化合物1与铑金属盐的摩尔比为100：1～10000：1；化合物1、氧化剂和碱的摩尔比为1.0：1.0：0.1～1.0：3.0：1.0。
在一个优选的实施方案中，铑金属盐与手性双膦配体的反应时间为0.1～1小时。
在一个优选的实施方案中，反应体系在高压釜中的反应温度为30～80℃。
在一个优选的实施方案中，反应体系在高压釜中的H2与CO的分压比为1：2～2：1，总压力为5～20atm。
在一个优选的实施方案中，反应体系在高压釜中的反应时间为18～48小时。
在一个优选的实施方案中，氧化反应的温度为0～50℃。
在一个优选的实施方案中，氧化反应的反应时间为6～24小时。
本发明以4-取代环戊烯和合成气为原料，以铑金属盐和手性双膦配体为催化剂，通过不对称氢甲酰化/分子内环化/氧化一锅串联反应制得手性桥环内脂。本发明的合成方法原料廉价易得、产率较高、产物的对映选择性好。本发明的方法简便、操作简单、成本低，反应的原子经济性好，易于放大生产，具有较高的工业应用潜力。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：
本发明基于过渡金属铑不对称氢甲酰化反应，利用串联策略，一锅法高效合成目标化合物，即手性桥环内脂。
Figure BDA0002792874240000041
其中，Rh表示铑金属盐；L*表示手性双膦配体；oxidant表示氧化剂；base表示碱；solvent-1表示第一种溶剂；solvent-2表示第二种溶剂；R1表示不同类型的取代基，n表示亚甲基的数目。
在一个优选的实施方案中，铑金属盐为Rh(acac)(CO)2、[Rh(COD)2(OAc)]2、[Rh(NBD)Cl]2中的一种。
在一个优选的实施方案中，手性双膦配体为下述结构式所示化合物中的一种：
Figure BDA0002792874240000051
其中Ar为芳香基团，所述Ar芳香基团的取代基包括氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素、苯基、酯基；R2为甲基、乙基、丙基、苄基。
本发明中，所述的氧化剂为氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMP)、4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)。
本发明中，所用的碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、哌啶、1,1,3,3-四甲基胍、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或者多种。
本发明中，第一种反应溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种，第二种反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种。
本发明中，化合物1中的R1选自苯基、萘基、取代芳基，或者吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、喹喔啉等杂芳基，或者直链烷基、支链烷基、环烷基。
优选地，铑金属盐与手性双膦配体的摩尔比为1：1～1：3，更优选地为1：2。化合物1与铑金属盐的摩尔比为100：1～10000：1，更优的选择100：1；化合物1、氧化剂和碱的摩尔比为1.0：1.0：0.1～1.0：3.0：1.0，更优的选择1：2.5：0.5。
优选地，铑金属盐和手性双膦配体的反应时间为0.1～1小时，更优选地为10分钟。
优选地，反应体系在高压釜中的反应温度为30～80℃，更优选地为70℃。
优选地，反应体系在高压釜中的H2与CO的分压比为1：2～2：1，总压力为5～20atm，更优选地H2与CO的分压比为1:1，总压力为10atm。
优选地，反应体系在高压釜中的反应时间为18～48小时，更优选地为24小时。
在一个优选的实施方案中，氧化反应的温度为0～50℃，更优选地为25℃。
在一个优选的实施方案中，氧化反应的反应时间为6～24小时，更优选地为12小时。
为了进一步阐述本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述。应当说明的是，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明的保护范围的限制，本领域的普通技术人员在没有创造性劳动情况下获得的所有其它实施例，都属于该发明的保护范围，在不脱离本发明原理的前提下，对本发明所做的任何改进和修饰也落入本发明所保护的范围内。
实施例1
通用制备方法：在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，0.002mmol)和手性配体(S,R)-DM-YanPhos(3.6mg，0.004mmol)L1溶于甲苯中(1mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-取代环戊-3-烯-1-醇(0.2mmol)1。将反应体系置于高压釜中，并向高压釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝5/5atm)，在70℃条件下搅拌24小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入氯铬酸吡啶(PCC，0.5mmol)和三乙胺(0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(4mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，V/V)分离得纯的桥环内脂2。
利用该通用方法，在反应条件不做任何变动的情况下，实现了23种桥环内脂的高效合成。
以下是采用上述通用制备方法用23种不同的化合物1合成手性桥环内脂的名称、编号、颜色、物态、产率、对映选择性、核磁数据。
Figure BDA0002792874240000061
(1)
Figure BDA0002792874240000062
(1R,4S)-1-苯基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2a)，无色油状物。90％yield,95％ee,[α]20 D＝+42.3(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.34(m,5H),3.08-3.07(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.21-2.13(m,3H),2.12-2.09(m,1H),2.00-1.91(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,136.8,128.5,128.5,125.4,92.4,44.6,44.0,34.6,24.7ppm.
(2)
Figure BDA0002792874240000071
(1R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2b)，无色油状物。81％yield,95％ee,[α]20 D＝+37.3(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.41(m,2H),7.12-7.06(m,2H),3.08(s,1H),2.32-2.28(m,1H),2.20-2.12(m,3H),2.08(dd,J＝10.3,1.1Hz,1H),2.01-1.93(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.4,162.7(d,J＝247.6Hz),132.7(d,J＝3.2Hz),127.4(d,J＝8.3Hz),115.5(d,J＝21.6Hz),91.8,44.6,44.0,34.6,24.7ppm.
(3)
Figure BDA0002792874240000072
(1R,4S)-1-(4-氯苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2c)，白色固体。96％yield,95％ee,mp＝92-94℃.[α]20 D＝+34.3(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,4H),3.09-3.08(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.19-2.12(m,3H),2.09(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),2.00-1.92(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2,135.4,134.4,128.8,126.9,91.7,44.6,44.0,34.7,24.7ppm.
(4)
Figure BDA0002792874240000073
(1R,4S)-1-(4-溴苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2d)，白色固体。50.7mg,95％yield,96％ee,mp＝100-102℃.[α]20 D＝+27.6(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.52(m,2H),7.35-7.31(m,2H),3.09-3.08(m,1H),2.27(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),2.19-2.13(m,3H),2.09(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),2.00-1.92(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.2,135.9,131.7,127.1,122.5,91.7,44.6,44.0,34.7,24.7ppm.
(5)
Figure BDA0002792874240000081
(1R,4S)-1-(2-氯苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2e)，无色油状物。90％yield,94％ee,[α]20 D＝+31.8(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.70(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,2H),3.05-3.04(m,1H),2.71(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),2.64(ddd,J＝13.1,10.7,3.7Hz,1H),2.26(ddd,J＝10.5,3.9,2.2Hz,1H),2.21-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.7,134.3,131.0,130.9,129.4,128.4,127.1,91.9,43.5,43.4,32.8,24.8ppm.
(6)
Figure BDA0002792874240000082
(1R,4S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2f)，白色固体。82％yield,95％ee,mp＝79-82℃.[α]25 D＝+35.8(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.11-3.09(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.20-2.14(m,3H),2.10(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),1.98-1.93(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,137.2,132.9,132.6,130.7,127.7,124.8,90.9,44.8,44.0,34.8,24.6ppm.
(7)
Figure BDA0002792874240000083
(1R,4S)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2g)，无色油状物。90％yield,96％ee,[α]20 D＝+33.3(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.26(m,1H),7.02-7.00(m,2H),6.91-6.88(m,1H),3.83(s,3H),3.08-3.07(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.20-2.11(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.99-1.91(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,159.7,138.4,129.6,117.4,113.9,111.2,92.3,55.3,44.7,44.0,34.8,24.7ppm.
(8)
Figure BDA0002792874240000091
(1R,4S)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2h)，白色固体。80％yield,94％ee,mp＝106-107℃.[α]25 D＝+31.5(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,4H),3.07-3.06(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.21-2.11(m,3H),2.07(dd,J＝10.4,0.9Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.33(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,151.6,133.8,125.4,125.2,92.4,44.6,44.0,34.6,34.4,31.2,24.7ppm.
(9)
Figure BDA0002792874240000092
(1R,4S)-1-(3,5-二甲基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2i)，白色固体。73％yield,94％ee,mp＝114-116℃.[α]25 D＝+34.3(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,2H),6.99(s,1H),3.06-3.05(m,1H),2.34(s,6H),2.29-2.26(m,1H),2.19-2.11(m,3H),2.09-2.06(m,1H),1.99-1.90(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,138.2,136.7,130.1,123.1,92.5,44.6,44.0,34.7,24.8,21.3ppm.
(10)
Figure BDA0002792874240000093
(1R,4S)-1-(3-甲基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2j)，白色固体。83％yield,94％ee,mp＝59-61℃.[α]25 D＝+33.6(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.38(s,3H),2.31-2.28(m,1H),2.20-2.12(m,3H),2.10-2.07(m,1H),1.97-1.91(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,138.3,136.8,129.2,128.5,126.1,122.4,92.5,44.6,44.0,34.7,24.8,21.4ppm.
(11)
Figure BDA0002792874240000101
(1R,4S)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2k)，浅黄色油状物。20.5mg,47％yield,91％ee.[α]25 D＝+27.9(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.56(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.93-6.91(m,1H),3.84(s,3H),3.00-2.99(m,1H),2.50-2.43(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.95-1.88(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,156.4,129.3,127.4,125.1,120.7,110.9,91.7,55.3,43.9,43.6,33.1,24.9ppm.
(12)
Figure BDA0002792874240000102
(1R,4S)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2l)，白色固体。77％yield,95％ee,mp＝82-84℃.[α]25 D＝+33.1(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),3.13-3.12(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.23-2.14(m,4H),2.03-1.94(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.9,140.9,130.61(q,J＝32.6Hz),125.7,125.6(q,J＝3.8Hz),123.9(q,J＝272.2Hz),91.5,44.8,44.0,35.0,24.7ppm.
(13)
Figure BDA0002792874240000103
(1R,4S)-1-([1,1'-二苯基]-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2m)，白色固体。37.5mg,71％yield,94％ee,mp＝128-130℃.[α]25 D＝+28.5(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.34(m,9H),3.10-3.09(m,1H),2.35-2.33(m,1H),2.25-2.11(m,4H),2.00-1.94(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,141.5,140.4,135.8,128.8,127.5,127.3,127.1,125.9,92.3,44.7,44.0,34.6,24.8ppm.
(14)
Figure BDA0002792874240000111
(1R,4S)-1-(4-频那醇硼基苯基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2n)，白色固体。49.6mg,79％yield,96％ee,mp＝198-202℃.[α]25 D＝+26.1(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.84(m,2H),7.47-7.45(m,2H),3.09-3.07(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.21-2.10(m,4H),1.97-1.91(m,1H),1.35(s,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,139.9,135.0,124.6,92.4,84.0,44.8,44.1,34.9,24.9,24.9,24.8ppm.
(15)
Figure BDA0002792874240000112
(1R,4S)-1-(2-萘基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2o)，白色固体。42.9mg,90％yield,93％ee,mp＝109-111℃.[α]25 D＝+19.6(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.83(m,4H),7.56-7.49(m,3H),3.13-3.12(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.31-2.16(m,4H),2.04-1.97(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,134.2,133.1,133.0,128.4,128.1,127.7,126.5,126.5,124.5,123.1,92.5,44.8,44.1,34.7,24.8ppm.
(16)
Figure BDA0002792874240000113
(1R,4S)-1-苄基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2p)，白色固体。75％yield,97％ee,mp＝71-74℃.[α]25 D＝+44.4(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.23(m,5H),3.23-3.15(m,2H),2.85-2.84(m,1H),1.96-1.71(m,5H),1.59-1.56(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,135.8,129.9,128.4,126.9,92.5,43.2,42.8,39.4,31.4,24.4ppm.
(17)
Figure BDA0002792874240000121
(1R,4S)-1-戊基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2q)，无色油状物。80％yield,95％ee,[α]20 D＝+44.5(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.88-2.87(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.88-1.78(m,5H),1.61-1.58(m,1H),1.50-1.41(m,2H),1.36-1.31(m,4H),0.92-0.88(m,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,93.2,43.5,42.9,32.9,32.0,31.6,24.4,24.1,22.4,13.9ppm.
(18)
Figure BDA0002792874240000122
(1R,4S)-1-异丙基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2r)，无色油状物。27.8mg,90％yield,96％ee,[α]20 D＝+38.1(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.88-2.87(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.87-1.75(m,3H),1.60-1.58(m,1H),1.04(dd,J＝9.3,6.9Hz,6H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,96.5,43.4,41.0,30.6,28.5,24.3,17.8,17.5ppm.
(19)
Figure BDA0002792874240000123
(1R,4S)-1-环丙基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2s)，无色油状物。60％yield,91％ee,[α]20 D＝+36.1(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.88-2.87(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,4H),1.54-1.51(m,1H),1.33-1.24(m,2H),0.67-0.59(m,2H),0.53-0.45(m,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,93.9,43.3,41.8,31.3,24.2,12.5,2.3,1.9ppm.
(20)
Figure BDA0002792874240000124
(1R,4S)-1-环戊基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2t)，无色油状物。87％yield,96％ee,[α]20 D＝+33.6(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87-2.86(m,1H),2.31(p,J＝8.6Hz,1H),2.00-1.91(m,2H),1.85-1.74(m,5H),1.69-1.55(m,5H),1.52-1.43(m,2H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,95.2,43.4,42.1,41.7,30.6,27.8,27.8,25.7,25.7,24.6ppm.
(21)
Figure BDA0002792874240000131
(1R,4S)-1-环己基-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2u)，无色油状物。89％yield,96％ee,[α]20 D＝+34.8(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87-2.86(m,1H),1.97-1.69(m,11H),1.58-1.55(m,1H),1.32-1.08(m,5H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,96.2,43.3,41.0,40.4,28.8,28.1,27.6,26.1,26.1,26.0,24.2ppm.
(22)
Figure BDA0002792874240000132
(1R,4S)-1-(1-金刚烷基)-2-氧杂双环[2,2,1]-庚-3-酮(2v)，白色固体。43.4mg,88％yield,mp＝158-160℃.[α]25 D＝+25.1(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87-2.86(m,1H),2.05-2.01(m,4H),1.98-1.83(m,2H),1.81-1.66(m,13H),1.58(s,1H),1.49(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.6,99.1,43.3,37.9,37.3,36.9,34.5,28.1,26.5,24.2ppm.HRMS calculated[M+Na]+for C16H22NaO2＝269.1512,found:269.1509.
(23)
Figure BDA0002792874240000133
(1S,5R)-5-苯基-6-氧杂双环[3.2.2]壬-7-酮(2w)，无色油状物。80％yield,85％ee,[α]25 D＝-56.2(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.27-7.23(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.12-2.05(m,3H),2.04-1.77(m,5H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,146.4,128.4,127.1,123.9,84.5,41.0,38.2,30.9,28.1,21.4,21.2ppm.
实施例2
在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，0.002mmol)和手性配体(S,S)-Ph-BPE(2.0mg，0.004mmol)L2溶于甲苯中(1mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-苯基环戊-3-烯-1-醇(0.2mmol)1a。将反应体系置于高压釜中，并向高压釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝5/5atm)，在70℃条件下搅拌24小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入氯铬酸吡啶(PCC，0.5mmol)和三乙胺(0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(4mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得纯的桥环内脂2a(88％yield，94％ee)。
利用通用方法，使用不同配体从化合物1a合成手性桥环内脂2a的产率、对映选择性结果如下：(S,S)Ph-BPE(L2，88％yield，94％ee)，(RC,SP)-DuanPhos(36％yield，90％ee)，(R,R)-QuinoxP*(28％，73％ee)，(S,S)-H8-YanPhos(70％yield，39％ee)，(S,S)-YanPhos(76％yield，45％ee)，(S,S)-DM-YanPhos(78％yield，50％ee)，(S,S)-DTB-YanPhos(91％yield，79％ee)，(S,S)-DTBM-YanPho(82％yield，70％ee)，(S,S)-Me-Duphos(无目标产物)，(S)-Segphos(无目标产物)。
实施例3
在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，0.002mmol)和手性配体(S,R)-DM-YanPhos(3.6mg，0.004mmol)L1溶于甲苯中(1mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-苯基环戊-3-烯-1-醇(0.2mmol)1a。将反应体系置于高压釜中，并向高压釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝5/5atm)，在70℃条件下搅拌24小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入氯铬酸吡啶(PCC，0.5mmol)和Cs2CO3(0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(4mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得纯的桥环内脂2a(85％yield，94％ee)。
实施例4
在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，0.002mmol)和手性配体(S,R)-DM-YanPhos(3.6mg，0.004mmol)L1溶于甲苯中(1mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-苯基环戊-3-烯-1-醇(0.2mmol)1a。将反应体系置于高压釜中，并向高压釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝5/5atm)，在70℃条件下搅拌24小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入氯铬酸吡啶(PCC，0.5mmol)的二氯甲烷溶液中(4mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得纯的桥环内脂2a(61％yield，94％ee)。
实施例5
在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，0.002mmol)和手性配体(S,R)-DM-YanPhos(3.6mg，0.004mmol)L1溶于甲苯中(1mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-苯基环戊-3-烯-1-醇(0.2mmol)1a。将反应体系置于高压釜中，并向高压釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝5/5atm)，在70℃条件下搅拌24小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入4-甲基吗啉-N-氧化物中(NMP，0.5mmol)和三乙胺(0.1mmol)的二氯甲烷溶液中(4mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离得纯的桥环内脂2a(75％yield，94％ee)。
实施例6
在高纯氩气氛围下，将Rh(acac)(CO)2(0.02mmol)和手性配体(S,R)-DM-YanPhos(0.02mmol)溶于甲苯中(6mL)，在室温条件下搅拌10分钟，然后加入1-苯基环戊-3-烯-1-醇(5mmol)1a。将反应体系置于高压釜中，并向反应釜中冲入氢气和一氧化碳(H2/CO＝3/3atm)，在70℃条件下搅拌72小时。反应结束后，缓慢释放反应釜中的气体，并将反应液倒入氯铬酸吡啶(PCC，10mmol)和三乙胺(2.5mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)，在室温下反应12小时。反应结束后减压除去溶剂，经柱层析分离得纯的桥环内脂2a(71％yield，96％ee)。
以上对本发明所提供的一种手性桥环内脂的合成方法进行了详细介绍。本发明应用具体实例对发明的原理以及实施方式进行了详细介绍。以上实施例的说明只是为了帮助理解本发明的方法和核心思想。需要指出的是，本发明的内容不限于所列举的实施例，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，对本发明所做的任何改进和修饰也落入本发明所保护的范围内。

Claims (8)

1.一种合成手性桥环内脂的方法，其特征在于，其合成反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1为直链烷基、支链烷基、环烷基、苯基、萘基、吡啶、噻吩、呋喃、喹啉或喹喔啉；n＝1、2或3；Rh表示铑金属盐；L*表示手性双膦配体；oxidant表示氧化剂；base表示碱；solvent-1表示第一种溶剂；solvent-2表示第二种溶剂；所述铑金属盐为Rh(acac)(CO)2；所述手性双膦配体为(S,R)-DM-YanPhos或(S,S)Ph-BPE。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：在惰性气体或氮气氛围中，将铑金属盐和手性双膦配体溶于第一种溶剂中进行反应，得到橙色澄清溶液，然后加入化合物1，并将反应体系置于高压釜中，充入H2和CO进行不对称氢甲酰化反应；将上述反应液转移到第二种溶剂中，并加入氧化剂和碱，进行分子内环化、氧化反应；反应结束后除去溶剂，得到粗产物，粗产物进行柱层析分离纯化，得到手性桥环内脂2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-甲基吗啉-N-氧化物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的碱为有机碱、无机碱中的一种或者多种；其中，有机碱选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、哌啶、1,1,3,3-四甲基胍；无机碱选自醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：第一种反应溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种，第二种反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：在惰性气体或者氮气氛围中，将铑金属盐和手性金属配体溶于第一种溶剂中，在10～35℃下搅拌0.1～1小时，然后加入化合物1，并将反应体系置于高压釜中，在20～100℃、5～40atm的H2/CO条件下搅拌18～48小时；将上述反应液转移到第二种溶剂中，并加入氧化剂和碱，在0～50℃搅拌反应6～24小时；反应结束后除去溶剂，得到粗产物，粗产物进行柱层析分离纯化，得到手性桥环内脂2。
7.根据权利要求6所述的方法，反应体系在高压釜中的H2与CO的分压比为1：2～2：1，总压力为5～40atm。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述铑金属盐与手性金属配体的摩尔比为1.0：1.0～1.0：3.0；化合物1与铑金属盐的摩尔比为100：1～10000：1；化合物1、氧化剂和碱的摩尔比为1.0：1.0：0.1～1.0：3.0：1.0。
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