PT2098248E - Combinação de anticolinérgicos, glucocorticóides e agonistas de beta 2 para o tratamento de doenças inflamatórias - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE ANTICOLINÉRGICOS, GLUCOCORTICÓIDES E AGONISTAS DE BETA 2 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS" A invenção refere-se a novas combinações baseadas em anticolinérgicos, agonistas do receptor adrenérgico^2 e glucocorticóides, processo para a sua produção e sua utilização para o tratamento de doenças inflamatórias, de um modo preferido, doenças respiratórias como asma brônquica e doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD) ou doenças reumáticas ou auto-imunes. A asma brônquica, que afecta cerca de 10% dos indivíduos nas nações industrializadas é caracterizada por broncoconstricção, inflamação crónica das vias respiratórias, hiper-reactividade das vias respiratórias e edema da mucosa. A remodelação das vias respiratórias e neurotransmissão não adrenérgica, não colinérgica alterada, podem contribuir para a obstrução irreversível das vias respiratórias e redução da função pulmonar. A asma é caracterizada por episódios recorrentes de insuficiência respiratória, respiração asmática, tosse e aperto no peito, denominadas exacerbações. A gravidade das exacerbações pode variar de moderadas a fatais. As exacerbações podem ser um resultado da exposição a, e. g., infecções respiratórias, pó, bolores, pólen, correntes de ar frio, exercício, stress, fumo de tabaco e poluentes do ar. Nos últimos 20 anos, a asma brônquica emergiu como um dos principais problemas de saúde pública no mundo. Embora os dados indiquem que as terapias de asma actuais 1 conduzam a diminuições limitadas nas taxas de morte, continua a ser um problema significativo de saúde. Continua a ser uma das causas que conduzem à hospitalização preventiva no mundo e é responsável por vários milhões de perdas de dias de trabalho. Com o aumento da prevalência de asma, os custos associados a esta doença aumentam também drasticamente. A doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) é muito comum a nível mundial. Está principalmente associada ao acto, passado e presente, de fumar cigarros, mas o facto da sociedade estar a envelhecer também desempenha um papel continuamente crescente. A prevalência de COPD varia entre 3% e 10%, com uma tendência crescente constante. Embora a COPD seja uma das causas principais que conduz a doença e morte, o seu reconhecimento como um problema de saúde pública tem tido um desenvolvimento lento, apesar da taxa de mortalidade crescente para COPD e o declínio das taxas de morte, para a maioria das doenças cardiovasculares (Hurd Chest 2000; 117 (Supl 2):1S-4S). Além disso, a COPD confere um fardo económico substancial sobre os indivíduos e a sociedade. A COPD é uma doença caracterizada por inflamação crónica e obstrução irreversível das vias respiratórias, com um declínio no parâmetro de função dos pulmões, FEVj, que é mais rápido do que o normal. A doença tem dois aspectos principais de patologia, nomeadamente, bronquite crónica, caracterizada pela hipersecreção de muco a partir das vias respiratórias condutoras e enfisema, caracterizado por alterações destrutivas nos alvéolos. A asma e COPD são problemas graves de saúde no mundo, caracterizados por um distúrbio inflamatório crónico das vias respiratórias. A obstrução do fluxo de ar e inflamação das vias respiratórias são caracteristicas da asma, bem como da COPD. 2

Embora a inflamação das vias respiratórias na asma e COPD, respectivamente, envolvam diferentes tipos de células, ambas as doenças são de natureza inflamatória crónica, associada a infiltração e activação celular. Enquanto a asma brônquica é predominantemente caracterizada por eosinófilos e linfócitos CD4 +, os granulócitos neutrófilos, linfócitos CD8+ e macrófagos parecem ter uma função principal na patogénese da COPD (Saetta et al., Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:711-7, Shapiro Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 : S29-S32) .

Existe agora uma forte evidência de que a inflamação das vias respiratórias é um problema subjacente predominante em doentes com asma e COPD. A patofisiologia da asma envolve uma rede interactiva de interacções moleculares e celulares, embora a contribuição de cada factor individual seja provavelmente diferente de doente para doente, dependendo do estado e estímulo. Os principais participantes no desenvolvimento de um fenótipo de asma incluem os estímulos desencadeadores, tais como os próprios alergénios, células, tais como as células T, células epiteliais e mastócitos que produzem uma variedade de citocinas, incluindo o factor alfa de necrose tumoral (TNFa), interleucina (IL)-5, factor estimulador de colónia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), IL-3, IL-4 e IL-13 e quimocinas, tais como eotaxina, moléculas de adesão, etc.

Infelizmente, sabe-se muito menos acerca da patogenecidade da COPD do que da asma. Estudos recentes aumentaram em muito a compreensão de mecanismos patogénicos subjacentes à COPD. Assim, existe consenso que a COPD é também uma doença inflamatória. A partir do ponto de vista patogénico presente, a COPD é definida 3 como uma obstrução das vias respiratórias progressiva e não totalmente reversível, com inflamação das vias respiratórias predominantemente neutrofílica. Na COPD, os tipos de células inflamatórias predominantes são linfócitos T CD8+, macrófagos e neutrófilos. Os neutrófilos e os marcadores inflamatórios neutrofílicos, incluindo IL-8, TNFa e LTB4, estão aumentados nas vias respiratórias de doentes com COPD (Yamamoto et al., Chest 1997; 112:505-10, Keatings et al., Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4) . A actual gestão de asma e COPD foca-se na melhoria da função dos pulmões dos doentes. Em ambas as doenças, mas especialmente na COPD, o primeiro passo é a cessão do acto de fumar. Existem evidências de que a redução ou cessação do acto de fumar pode resultar na melhoria de alguns parâmetros respiratórios. A broncoconstrição ocorre devido a espasmos do músculo liso brônquico e inflamação das vias respiratórias com edema. Os agonistas do receptor adrenérgico-P2 proporcionam um efeito broncodilatador nos doentes, resultando no alívio dos sintomas de falta de ar. Os agonistas do receptor adrenérgico-32 podem ser de curta acção para o alívio imediato ou de longa acção para a prevenção de longo termo dos sintomas respiratórios. Os agonistas do receptor adrenérgico^2 de acção curta disponíveis actualmente, incluem o salbutamol, terbutalina, reproterol, pirtuberol, fenoterol, bitolterol. Ao LABA pertencem os compostos tais como salmeterol, formoterol, indacaterol.

Embora se saiba que os agonistas do receptor adrenérgico-P2 proporcionam o alívio dos sintomas de doentes que sofrem de asma ou COPD, outro componente destes distúrbios das vias respiratórias, i. e., inflamação requer muitas vezes tratamento 4 em separado. Tipicamente, isto pode envolver tratamento com um glucocorticóide, respectivamente. Os glucocorticóides actualmente disponíveis incluem beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, ioteprednol, etiprednol, flunisolida. A broncoconstrição e a inflamação estão também associadas com o aumento da produção de muco brônquico e possível tamponamento brônquico, que pode ser tratado com anticolinérgicos, tais como o ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, glicopirrolato e, em particular, o enantiómero RR do glicopirrolato.

Os broncodilatadores (agonistas do receptor adrenérgico β2 e anticolinérgicos) são agora o foco principal da terapia sintomática. Os agonistas do receptor adrenérgico-p2 de curta e longa acção, tais como salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol, são terapêuticas estabelecidas no controlo sintomático da COPD. Dos fármacos antimuscarínicos de acção curta, o ipratrópio é amplamente utilizado, embora os fármacos antimuscarínicos sejam menos eficazes no alívio de um ataque de asma do que os agonistas do receptor adrenérgico β2 (Rodrigo e Rodrigo, Chest 2003; 123:1908-15). Recentemente, foi introduzido em todo o mundo o tiotrópio, um anticolinérgico de longa acção com uma certa preferência para os receptores M3-muscarínicos, (Hansel e Bames, Drugs Today (Barc) 2002; 38:585-600, Koumis e Samuel, Clin Ther 2005; 27:377-92). Está disponível para a asma uma terapia anti-inflamatória relativamente suficiente com glucocorticóides. No entanto, são menos eficazes na COPD. Adicionalmente, o tiotrópio reduz os agravamentos da COPD e hospitalizações relacionadas, comparativamente ao placebo e ipratrópio (Barr et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; 5 (2):CD002876). Estão agora sob desenvolvimento outros anticolinérgicos de longa acção. São de utilização mais conveniente, para doentes com doença avançada que necessitam de terapia de manutenção com broncodilatadores e demonstraram proporcionar uma eficácia superior relativamente aos agentes antimuscarinicos de acção curta. 0 principio básico da terapia da asma centrou-se no controlo óptimo do processo inflamatório subjacente. As recomendações mais recentes de especialistas suportam firmemente a utilização de glucocorticóides inalados. Os broncodilatadores são utilizados para o alivio transiente dos sintomas nesses doentes e para o controlo sintomático adicional em doentes em que os sintomas persistiram apesar da terapia com glucocorticóides inalados (http://www.ginasthma.com/). Na COPD bem definida, as alternativas terapêuticas variam. Porque não existe nenhuma terapia farmacológica actualmente aceite que altere a história natural da doença, é dado ênfase terapêutico no alívio sintomático. Ao contrário da terapia da asma, os broncodilatadores têm uma função proeminente na terapia inicial para doentes sintomáticos de COPD. Neste aspecto, os agonistas do receptor adrenérgico β2 de longa acção e o novo agente anticolinérgico de longa acção (tiotrópio), oferece vantagens distintas. Em contraste, os glucocorticóides inalados parecem ter uma função mais limitada na COPD. Por outro lado, os glucocorticóides inalados demonstraram ter efeitos benéficos no estado de saúde e na diminuição das taxas de agravamento nos doentes com COPD.

As doenças auto-imunes (e. g., artrite reumatóide [RA], lúpus eritematoso sistémico [SLE], esclerose múltipla [MS], glomerulonefrite, doenças infamatórias do intestino [Morbus 6

Cohn, colite ulcerosa], psoríase), pertencem aos principais problemas de saúde mundial. As doenças auto-imunes estão entre as dez principais causas de morte. A maioria das doenças auto-imunes necessita de tratamento para o resto da vida (Jacobson DL, Grange SJ, Rose NR, Graham NM. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:223-43).

As doenças auto-imunes são distúrbios nos quais o sistema imunitário produz anticorpos contra as próprias células do corpo, destruindo o tecido saudável. Estas respostas imunitárias mal direccionadas são referidas como auto-imunitárias, que podem ser demonstradas pela presença de auto-anticorpos ou linfócitos T reactivos com antigénios do hospedeiro. As doenças humanas auto-imunes podem ser divididas em duas categorias: específicas do órgão e sistémicas. Na doença auto-imune específica de órgão (e. g., doença de Graves, tiroidite de Hashimoto, diabetes mellitus do tipo 1), a autoreactividade é direccionada para antigénios específicos de um único órgão. Na doença auto-imune sistémica (e. g., RA, MS, SLE), a autorreactividade é largamente direccionada para uma ampla gama de antigénios e envolve vários tecidos. 0 Lúpus Eritematoso Sistémico (SLE) é uma doença auto-imune crónica, potencialmente fatal, que dura normalmente a vida toda. A SLE é caracterizada por exacerbações e remissões imprevisíveis e tem uma predilecção pelo envolvimento clínico das articulações, pele, rim, cérebro, pulmão, coração e tracto gastrointestinal. A Artrite reumatóide (RA), artrite idiopática juvenil, as espondilo-artropatias seronegativas, incluindo artrite psoriática e lúpus eritematoso sistémico são todos exemplos de 7 doenças reumáticas nas quais a inflamação está associada com a patologia esquelética. A RA é a doença inflamatória das articulações mais comum e uma causa principal da incapacidade funcional, morbidade e mortalidade prematura. A inflamação da membrana sinovial que rodeia a articulação conduz a articulações inchadas, doridas e com dificuldade de movimento. Isto pode ser acompanhado por fadiga, perda de peso, ansiedade e depressão. A artrite reumatóide (RA) requer, normalmente, um tratamento que dura toda a vida. Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) têm sido a primeira escolha para terapia da RA. Os NSAID reduzem a dor e inflamação e permitem melhorias na mobilidade e função. A aspirina e outros NSAID, tais como o ibuprofeno, diclofenac, fenoprofeno, indometacina, naproxeno, são anti-inflamatórios e analgésicos fortes. Os seus efeitos gastrointestinais secundários fortes limitam muitas vezes a sua utilização. Acreditou-se inicialmente que os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) causavam menos problemas de estômago que os NSAID clássicos. No entanto, a utilização de inibidores da COX-2 é consideravelmente limitada devido aos seus efeitos cardiovasculares indesejáveis. Os corticosteróides utilizados individualmente ou em conjunto com outros medicamentos, podem reduzir a sintomatologia associada com a RA. De facto, os corticosteróides reduzem a inflamação na RA. No entanto, devido aos potenciais efeitos secundários a longo prazo (e. g., ulceração gastrointestinal, osteoporose, desenvolvimento de cataratas, glaucoma, etc.), a utilização de corticosteróides está, normalmente, limitada a tratamentos curtos e doses baixas quando possível. Os fármacos como os anticolinérgicos são frequentemente utilizados em combinação com GC para reduzir o desenvolvimento de úlceras induzidas por GC. 0 procedimento de cuidado convencional é a terapia agressiva com fármacos anti-inflamatórios e fármacos anti-reumáticos modificadores a doença (DMARD).

Muito frequentemente, os DMARD são utilizados em vários regimes de terapia de combinação.

Os inibidores do factor de necrose tumoral (TNF) são uma classe de medicamentos relativamente nova, utilizada para tratar a doença auto-imune. Incluem etanercept (receptor do TNF solúvel), infliximab (anticorpo monoclonal contra TNF), adalimumab (anticorpo TNF humano) e anacinra (antagonista do receptor da interleucina 1 humano recombinante). 0 termo doença inflamatória intestinal (IBD), descreve um grupo de distúrbios inflamatórios crónicos de causas desconhecidas envolvendo o tracto gastrointestinal (GIT). Os doentes com IBD podem ser divididos em dois grupos principais, os com colite ulcerosa (UC) e os com doença de Crohn (CD) . Nos doentes com UC, existe uma reacção inflamatória envolvendo principalmente a mucosa colónica. A inflamação é tipicamente uniforme e continua sem áreas intervenientes da mucosa normal. A CD difere da UC no facto de que a inflamação se estende por todas as camadas da parede intestinal e envolve o mesentério bem como os nódulos linfáticos. A CD pode ocorrer em qualquer local ao longo do tracto intestinal.

As terapias actuais compreendem aminossalicilatos, fármacos que contêm ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), que ajudam a controlar a inflamação. A sulfasalazina é principalmente útil na doença colónica devido ao composto activo, ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ser libertado no intestino grosso 9 por degradação bacteriana do composto parental. Os produtos, tais como mesalamina, que libertam 5-ASA no intestino delgado distai, secundariamente a alterações de pH é mais útil nos doentes com doença de Crohn no intestino delgado. Outros agentes 5-ASA, tais como olsalazina, mesalamina e balsalazida, têm um transportador diferente, menos efeitos secundários e podem ser utilizados por pessoas que não podem tomar sulfasalazina. Os imunomoduladores, tais como azatioprina e 6-mercapto-purina, reduzem a inflamação ao afectar o sistema imunitário.

Uma vez que o TNF é uma citocina inflamatória fundamental e mediador da inflamação intestinal, os compostos direccionados contra esta citocina, tal como o infliximab, são promissores na IBD. Em certos casos, os agentes imunosupressores: ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato de mofetil podem ser eficazes no tratamento da IBD. A Esclerose Múltipla (MS) é uma doença crónica, potencialmente debilitante que afecta o sistema nevoso central, caracterizada pela destruição da bainha de mielina que envolve os neurónios, resultando na formação de "placas". A MS é uma doença progressiva e normalmente flutuante, com períodos de exacerbação e remissão, ao longo de muitas décadas. A MS afecta mais de 1 milhão de pessoas em todo o mundo.

As terapias actuais têm como alvo a disfunção imunitária na MS e lesões no tecido neural resultantes, com o objectivo de prevenir ou, pelo menos, reduzir o risco a longo prazo de incapacidade clinicamente significativa. Estas terapias estão actualmente disponíveis: interferão (ΙΕΝ)-β e acetato de glatiramer (Copax-one®) (Linker RA, Stadelmann C, Diem R, Bahr M, Bruck W, Gold R. Fortschr Neurol Psychiatr 2005;73:715-27; 10

Strueby L, Nair B, Kirk A, Taylor-Gjevre RM. J Rheumatol 2005; 34:485-8). Todos estes medicamentos parecem modular a resposta imunitária na MS, embora o acetato de glatiramer e medicamentos com IFN funcionem, provavelmente, através de mecanismos diferentes. Cada um destes tratamentos (interferão e acetato de glatiramer) oferecem vantagens e desvantagens diferentes. As grandes desvantagens são a via de administração por injecção e os custos elevados. A chave para o sucesso do tratamento da MS é abrandar o processo inflamatório no inicio da doença. De modo a prevenir a progressão da incapacidade, são aplicados mitoxantronae, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina e ciclosporina. As GC (e. g., metilprednisolona) são também utilizadas frequentemente. Existem evidências de que as GC abrandam a progressão da atrofia do cérebro em doentes com MS (Zivadinov R. J Neurol Sei 2005; 233:73-81. A Psoriase é uma doença crónica autoimune recorrente, de gravidade variável, que é considerada como uma doença programada geneticamente, de inflamação desregulada, que é conduzida e mantida por componentes múltiplos do sistema imunitário.

Embora as preparações tópicas de fármacos sejam normalmente suficientes para controlar os sintomas da psoriase em doentes com doença relativamente moderada, os doentes com doença moderada a grave necessitam normalmente de fototerapia ou fármacos sistémicos. O tratamento da psoriase inclui terapia com ultravioletas, fotoquimioterapia, CsA, metotrexato e terapia retinóide oral (Naldi L, Griffiths CE. Br J Dermatol 2005; 152:597-615). Existem também experiências consideráveis suportando a eficácia da terapia sistémica para a psoriase 11 (Bissonnette R. Skin Therapy Lett 2006; 11:1-4). Estão disponíveis muitas opções de tratamento diferentes para controlar os sintomas da psoríase. Os casos moderados a graves são muitas vezes tratados inicialmente com tratamentos tópicos, tais como alcatrão de carvão, calcipotriol, ácido salicílico, GC. No entanto, à medida que a doença se torna mais grave, são empregues opções de tratamento, tais como a fototerapia, medicação sistémica e novos fármacos biológicos. Alguns medicamentos sistémicos comuns incluem: metotrexato, ciclosporina A, retinóides, derivados da vitamina A. Os medicamentos biológicos, tais como moduladores das células T e inibidores de TNF (e. g., infliximab, alefacept, efalizumab etanercept), oferecem uma alternativa para outras terapias avançadas, como medicamentos sistémicos e fototerapia (Menter A, Cather JC, Baker D, Farber HF, Lebwohl M, Darif M. J Am Acad Dermatol 2006; 54:61-3; Papp KA, Miller B, Gordon KB, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi CL; J Am Acad Dermatol 2006,-54 (4 Supl l):S164-70).

No geral, as modalidades de tratamento na terapia de doenças autoimunes incluem tratamentos sintomáticos utilizando fármacos anti-inflamatórios, medicamentos imunosupressores, terapia imunomoduladora e outras. Não é apropriado um regime simples. Deste modo, são preferidas as combinações de diferentes medicamentos.

Foram efectuadas várias abordagens de modo a suprimir esta resposta inflamatória autoimunitária inapropriada. A eficácia das diferentes classes de fármacos, e. g., GC, inibores de PDE4 e outros, demonstraram apenas uma eficácia limitada, talvez porque o bloqueio de apenas uma das muitas vias não proporcione uma diminuição suficientemente grande nos processos 12 inflamatórios globais. A outra abordagem é a utilização de uma combinação de fármacos que tem como alvo vários processos patogénicos. 0 Glicopirrolato pertence aos denominados fármacos anticolinérgicos e antagoniza o neurotransmissor acetilcolina, no seu local receptor. Este efeito conduz a uma broncodilatação considerável e a uma secreção de muco reduzida. Os agonistas do receptor adrenérgico-p2 de longa acção (LABA) (e. g., salmeterol, formoterol, indacaterol) são a terapia base da asma e, frequentemente, na CODP. Estimulam a adenilato ciclase e aumentam o conteúdo em AMPc intracelular, resultando em broncodilatação. Até à data, um dos medicamentos mais eficazes para a inflamação das vias respiratórias são os glucocorticóides (GC) inalados. Estes compostos inibem praticamente todos os processos inflamatórios importantes envolvidos na asma e, parcialmente, na COPD, pelo menos, a uma extensão considerável. 0 ponto principal no tratamento da asma e COPD é o controlo da inflamação das vias respiratórias. Todas as classes de fármacos mencionados acima são capazes de reduzir a inflamação das vias respiratórias a várias extensões. Deste modo, a intenção da requerente foi combinar estas classes de fármacos com a intenção de melhorar o efeito broncodilatador e potenciar a actividade anti-inflamatória.

As propriedades farmacodinâmicas de todas estas classes de fármacos, anticolinérgicos (especialmente, R,R-glicopirrolato), agonistas do receptor adrenérgico-p2 e GC inalados, complementam-se umas às outras e resultam num tratamento mais eficaz das doenças mencionadas, que é, surpreendentemente, sobre-aditivas, mesmo quando comparando com combinações duplas. 13

Além disso, uma vez que as doses de monocompostos são mais baixas na combinação, a incidência de efeitos adversos pode ser reduzida utilizando a combinação. Adicionalmente, o cumprimento por parte do doente é também aumentado.

Os agonistas do receptor adrenérgico-p2 de curta e de longa acção desempenham um papel central no tratamento da asma aguda e crónica. Os agonistas do receptor adrenérgico-P2 são uma parte importante no tratamento da COPD e asma e a combinação de dois ou mais agentes broncodilatadores é normalmente necessária para controlar os sintomas. Os doentes com qualquer uma das patologias, podem beneficiar da acção dos broncodilatadores. A sua acção principal nas vias respiratórias é o relaxamento das células do músculo liso. Além das suas propriedades de broncodilator, os agonistas do receptor adrenérgico-P2 podem ter outros efeitos através da sua activação dos receptores adrenérgicos^2 expressos nas células das vias respiratórias residentes, tais como as células epiteliais e mastócitos e células inflamatórias em circulação, tais como eosinófilos e neutrófilos. Estas actividades de não-broncodilatador dos agonistas do receptor adrenérgico^2, podem potenciar a sua eficácia no tratamento da asma. Em estudos pré-clínicos, os efeitos anti-inflamatórios dos agonistas do receptor adrenérgico β2 são demonstrados através do seu efeito estabilizador nos mastócitos e a sua inibição da libertação do mediador dos eosinófilos, macrófagos linfócitos T e neutrófilos. Além disso, os agonistas do receptor adrenérgico^2 podem exibir exsudação do plasma nas vias respiratórias e libertação do mediador das células epiteliais. A utilização regular dos agonistas do receptor adrenérgico-P2 de curta acção tem demonstrado ter efeitos 14 deletérios no controlo da asma. Deste modo, os agentes de curta acção deverão apenas ser utilizados quando necessário, para tratar os sintomas agudos. A monoterapia com agonistas do receptor adrenérgico-P2 de longa acção (LABA) tem estado também associada com o fraco controlo da asma. No entanto, quando administrados de forma concomitante com os glucocorticóides inalados, os agonistas do receptor adrenérgico-P2 podem potenciar o efeito anti-inflamatório dos glucocorticóides, o controlo da asma melhorado e prevenir exacerbações (Hanania e Moore, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004; 3:271-7). Basicamente, a combinação de LABA e GC inalados é útil em ambas as patologias. O tratamento antimuscarinico da asma e COPD tem uma história relativamente longa conduzindo à sua utilização actual, como um fármaco broncodilatador eficaz para doenças pulmonares obstrutivas. Os agentes anticolinérgicos são exemplificados pela atropina alcaloide beladona e escopolamina, que inibem a acção muscarínica da acetilcolina na estrutura enervada por nervos colinérgicos pós-gangliónicos. Estes agentes inibem, tipicamente, a broncoconstrição por relaxamento dos músculos lisos e provocam uma broncodilatação considerável. Os agentes anticolinérgicos são também conhecidos por exercerem efeitos centrais que incluem a dilatação da pupila e estimulação e/ou depressão do sistema nervoso central. Foram desenvolvidos novos fármacos anticolinérgicos que têm uma capacidade limitada para passar através da barreira hematoencefálica e, deste modo, possuem uma capacidade limitada para produzir efeitos centrais. Exemplos destes agentes são os compostos de amónio quaternário metescopolamina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio e os enantiómeros do glicopirrolato. Alguns especialistas recomendam o ipratrópio como a primeira escolha. Apresenta um início muito lento e pode ser utilizado como terapia de manutenção para 15 pessoas com enfisema e bronquite crónica com poucos efeitos secundários graves. No entanto, a um doente não deverão ser administradas mais de 12 inalações por dia. 0 tiotrópio recentemente introduzido tem uma longa duração de acção e é superior ao ipratrópio.

Os medicamentos anticolinérgicos foram aceites como uma modalidade de tratamento importante na COPD e asma crónica. 0 broncodilatador anticolinérgico, o antagonista do receptor muscarínico, utilizado nesta invenção irá ser um composto de longa acção. Pode ser utilizado qualquer composto deste tipo nesta abordagem de terapia de combinação. Por acção prolongada entende-se que o fármaco terá um efeito nos brônquios que dura cerca de 12 horas ou mais, até 24 horas. 0 fármaco anticolinérgico inalado de longa acção aprovado recentemente, o tiotrópio, produz broncodilatação sustida ao longo de 24 horas por dia (Calverley et al. , Thorax 2003a; 58:855-60). De facto, os broncodilatadores melhoram os sintomas e qualidade de vida, de doentes com COPD, mas, com a excepção do tiótropio, não influenciam significativamente o progresso natural da doença (Caramori e Adcock, Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:247-77). O glicopirrolato, um composto anticolinérgico de amónio quaternário consiste em quatro estereoisómeros. É pouco absorvido pelas membranas da mucosa, reduzindo assim os efeitos secundários anticolinérgicos (Ali-Melkkila et al., Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). O glicopirrolato não possui selectividade na sua ligação aos receptores Mi-M3. No entanto, estudos cinéticos mostraram que o glicopirrolato se dissocia lentamente dos receptores M3 muscarinicos (Haddad et al., Br J Pharmacol 1999; 127:413-20). De um modo semelhante ao tiotrópio, este comportamento explica a selectividade relativa do 16 glicopirrolato para o receptor e a sua longa duração de acção. Na realidade, existem evidências de que o glicopirrolato racémico produz efeitos broncodilatadores consideráveis de longa acção em doentes asmáticos e com COPD (Walker et al., Chest 1987; 91:49-51, Schroeckenstein et al., J Allergy Clin Immunol 1988; 82:115-9, Gilman et ai., Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka e

Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3, Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-9). Como a asma e a COPD são caracterizadas pelas secreções de muco aumentadas, o efeito anti-secretor dos anticolinérgicos, tal como o glicopirrolato, é uma vantagem adicional para a sua utilização na terapia destas doenças.

Um ponto principal no controlo da asma e COPD é o controlo da inflamação das vias respiratórias.

Os glucocorticóides (GC) inalados são a terapia de longo termo mais eficaz no controlo dos sintomas da asma crónica (Bames Ernst Sobering Res Found Workshop. 2002; 40:1-23).

Estudos clínicos controlados aleatórios confirmaram a eficácia da intervenção antecipada com glucocorticóides inalados em doentes com asma persistente moderada (Sheffer et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:48-54). Os glucocorticóides inalados suprimem a inflamação eosinofílica nas vias respiratórias e são um ponto-chave no tratamento da asma (van Rensen et al., Thorax 1999;54:403-8, Bames Ernst Schering Res Found Workshop. 2002; 40:1-23). No entanto, doentes mostraram uma resposta variada aos glucocorticóides inalados e alguns exibiram resistência aos glucocorticóides.

Na COPD, a inflamação das vias respiratórias é bastante diferente da asma, assim, a inflamação e o tratamento anti-inflamatório na COPD é um ponto relativamente novo, de 17 interesse. Em contraste à asma, a prática de utilizar glucocorticóides inalados na COPD é comum mas controversa (Crapo et al., Eur Respir J Suppl 2003; 41:19s-28s, 0'Riordan, J Aerosol Med 2003; 16:1-8). É provável que os GC inalados tenham pouco efeito na progressão da COPD (Vonk et al., Thorax 2003; 58,322-327), glucocorticóides são, provavelmente, dificilmente eficazes em doentes com COPD sem se sobrepor à asma concomitante. A utilização de glucocorticóides inalados em doentes com doença moderadamente grave (previsão de FEVi < 50%), pode produzir beneficio clinico, quando medido por um aumento no FEVi, sintomas reduzidos e menos agravamentos (0'Riordan, J Aerosol Med 2003; 16:1-8). No entanto, existe também evidência clinica que a inflamação neutrofilica pode ser diminuída através dos glucocorticóides inalados em doentes com COPD clinicamente estáveis (Yildiz et al., Respiration 2000; 67:71-6). Consequentemente, num referencial publicado recentemente sobre o tratamento da COPD, a administração de glucocorticóides inalados é recomendada em doença moderada a grave (Pauwels et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-76). Os glucocorticóides deverão ser utilizados, principalmente, para reduzir exacerbações e melhorar o estado de saúde destes doentes (Nishimura et al., Chest 1999; 115:31-7, Selroos, Curr Med Res Opin 2004; 20:1579-93) . Mas tem que se admitir que o tratamento farmacológico actual da COPD não é satisfatório, na medida em que não influencia significativamente a gravidade da doença ou a sua evolução natural. No geral, os glucocorticóides inalados têm um impacto relativamente pequeno nos processos inflamatórios que caracterizam a COPD (Adcock e Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60) e não são adequados para a monoterapia na COPD, mas podem ser úteis combinados com um broncodilatador inalado (Calverley et al., Eur Respir J 2003b; 22:912-9, Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45). No entanto, eles têm 18 demonstrado diminuir a frequência das exacerbações e melhorar a qualidade de vida nos doentes com COPD (Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26235-45). A administração de glucocorticóides ou anticolinérgicos inalados (e. g., ipratrópio) reduz o risco de hospitalização de doentes com COPD (Rascati et al., Clin Ther 2005; 27:346-54). A combinação de antagonistas muscarinicos de longa acção e glucocorticóides inalados é mais eficaz na asma e COPD do que individualmente. Na realidade, existe evidência que a terapia de combinação de antagonista muscarinico/corticosteróides tem efeitos inibidores complementares, aditivos ou sinergisticos nas vias de sinalização pró-inflamatórias, libertação de mediador inflamatório e recrutamento e sobrevivência das células inflamatórias. No doente com uma doença inflamatória das vias respiratórias, tal como asma ou COPD, isto reflecte-se na actividade anti-inflamatória aumentada com terapia de combinação, para além do que pode ser alcançado com cada um dos fármacos isolados ou o potencial para fármacos antimuscarinicos, para proporcionar um efeito esteróide limitado. É bem conhecido que os glucocorticóides inalados representam uma intervenção farmacológica de primeira escolha na terapia de doenças respiratórias inflamatórias. Esta classe de fármacos, entre os quais pode ser mencionado, por exemplo, triamcinolona, beclometasona; mometasona, fluticasona, budesonida, etc., induz efeitos farmacodinâmicos notáveis no tracto respiratório. Além disso, induz também efeitos indesejáveis em órgãos diferentes e, por este motivo, a sua utilização clinica e a sua interrupção, provoca uma série de efeitos secundários, alguns dos quais muito graves. 19

Entre os efeitos tóxicos referidos, podem ser mencionados aqueles que afectam o tecido do osso, conduzindo a um metabolismo celular alterado e uma elevada incidência de osteoporose. Vários estudos mostraram que os glucocorticóides inalados provocam uma redução na densidade mineral do osso, conduzindo a um aumento nas fracturas em pessoas que tomam um glucocorticóide inalado relativamente aos controlos (Ip et al., Chest 1994; 1051722-7, Mortimer et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:15-21). São necessárias estratégias para reduzir os efeitos sistémicos dos glucocorticóides inalados. Existem evidências de que os glucocorticóides são especialmente vantajosos em combinação com broncodilatadores (Donohue et al., Treat Respir Med 2004; 3:173-81). Além disso, foi também demonstrado que os agonistas do receptor adrenérgico β2 adicionados ao regime de terapia existente, consistindo de um anticolinérgico (ipratrópio) e um glucocorticóide inalado (beclometasona), proporcionam um maior alívio sintomático e melhoria na função pulmonar do que o placebo (Gupta e Chhabra, Indian J Chest Dis Allied Sei 2002; 44:165-72).

Os tratamentos actuais para a asma e COPD não são satisfatórios. O documento 02/083113 divulga uma formulação compreendendo corticosteróide, formoterol e anticolinérgico para o tratamento de distúrbios broncoconstructivos. O documento WO 2005/065649 divulga uma formulação compreendendo um corticosteróide com um ou mais de outros fármacos, e. g., agonistas do receptor adrenérgico beta e anticolinérgicos para o tratamento de distúrbios broncoconstructivos. O documento WO 2004/019985 divulga uma combinação de agonistas do receptor beta 2, corticosteróide e anticolinérgico para o tratamento de COPD e asma. O documento WO 03/000241 divulga uma combinação farmacêutica compreendendo um anticolinérgico, um agonista 20 beta 2 e um corticosteróide. Donhue (Proc Am Thorac Soc 2 (2005): 272-281) divulga uma combinação para o tratamento de asma ou COPD compreendendo fluticasona, salmeterol e tiotrópio ou budesonida, ipratrópio e formoterol. 0 documento WO 2005/7074918 divulga uma combinação de corticosteróides com R,R-glicopirrolato. O documento WO 2005/074900 divulga uma combinação de formoterol com R,R-glicopirrolato. O documento US 2005/255049 divulga uma combinação de formoterol com mometasona.

Dada a elevada prevalência destas doenças, são altamente desejáveis intervenções terapêuticas melhoradas, mais eficazes e mais convenientes.

Deste modo, o problema subjacente à invenção foi apresentar um medicamento, que é melhorado para o tratamento de doenças inflamatórias, especialmente, doenças respiratórias como asma ou COPD, mas também para o reumatismo ou doenças auto-imunes.

Este problema é resolvido através de uma combinação de, pelo menos, três substâncias farmaceuticamente activas diferentes ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, selecionados do grupo de anticolinérgicos, glucocorticóides e agonistas do receptor adrenérgico^2, que mostraram uma eficiência mais elevada e efeitos secundários reduzidos comparativamente às substâncias individuais ou combinações duplas que não poderiam ser esperadas da técnica anterior.

As combinações preferidas compreendem três substâncias farmaceuticamente activas diferentes ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados dos grupos de 21

Anticolinérgicos, Glucocorticóides e agonistas do receptor adrenérgico-P2.

As combinações especialmente preferidas compreendem R, R-glicopirrolato, formoterol e um Glucocorticóide seleccionado de budesonida e mometasona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Cada uma das combinações pode ser administrada como combinações fixas ou livres, que podem ser administradas simultaneamente ou uma depois da outra.

Cada uma das combinações pode ser administrada oralmente, topicamente, de um modo preferido, inalada. Nas combinações livres, as substâncias activas individuais podem ser apresentadas em formas de administração iguais ou diferentes, escolhidas das possibilidades de aplicação oral, tópica e inalada.

Parte experimental A influência dos monocompostos e suas várias combinações, também em três-em-um, na secreção de TNF, foi investigada utilizando monócitos humanos. 0 estudo foi aprovado pelo Comité Ético institucional, de acordo com as Declarações Internacionais de Helsínquia e Tóquio.

As células mononucleares periféricas de sangue (PBMC) foram isoladas de amostras de sangue heparinizado de dadores saudáveis por centrifugação em gradiente de densidade. Foi adicionado um volume igual de tampão de Hanks (Invitrogen, Heidelberg, 22

Alemanha) às amostras de sangue total heparinizado. 15 mL de Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemanha) foram sobrepostas com um máximo de 40 mL de mistura sangue/Hanks e foram centrifugados durante 30 min à temperatura ambiente (2000 rpm). Uma banda visível contendo PBMC foi transferida para um tubo novo e lavada duas vezes com tampão de Hanks. Finalmente, as células foram inoculadas em Meio RPMI 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemanha) com Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) e FCS a 10% (Boehringer Mannheim, Penzberg, Alemanha). Após isolamento, as PBMC foram inoculadas em meio RPMI 1640 (Invitrogen, Heidelberg, Alemanha) com Glutamax I (Invitrogen, Heidelberg, Alemanha). As PBMC foram cultivadas em meio RPMI 1640 a 37 °C com CO2 a 5%, de um dia para o outro. Os monócitos foram isolados de outras células pelo método de aderência, as células não aderentes foram removidas por substituição do meio.

As células foram ressuspensas a 106 células/mL e incubadas em volumes de 500 pL em placas de cultura de tecidos de 24 poços (Falcon Becton Dickinson Labware, Heidelberg, Alemanha) a 37 °C, CO2 a 5%. Após uma pré-incubação com substâncias de teste (0,5 pL/500 pL de meio) durante 30 min, as células foram estimuladas com lipopolissacárido (LPS) (Sigma, Deisenhofen, Alemanha) (1 pg/mL) . Após 24 h de incubação, as células foram sedimentadas por centrifugação. Os sobrenadantes foram recolhidos e mantidos congelados a -80 °C, até à determinação proteica.

As medições de citocina em sobrenadantes de cultura foram efectuadas por ELISA em "sandwich", utilizando pares de anticorpos complementares (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemanha). As placas de ELISA (Maxisorb, Nunc, Wiesbaden, Alemanha) foram 23 revestidas, de um dia para o outro, com anticorpo monoclonal ant i-citocina (mAb) em tampão carbonato 0,1 M, pH 9,5. Após terem sido lavadas, as placas foram bloqueadas com Diluente de Ensaio (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemanha) durante lhe lavadas de novo. As amostras de sobrenadante diluídas de um modo apropriado e padrões foram distribuídos em duplicados e as placas foram incubadas durante 2 h à temperatura ambiente. As placas foram lavadas, incubadas durante 1 h com detector de trabalho (anticorpo anti-citocina biotinilado e conjugado Avidina-peroxidase de rábano) (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemanha). Após lavagem, foi adicionado o substrato (TMB e peróxidase de hidrogénio) . A reacção foi interrompida por adição de H3PO4 1 M. As placas foram lidas a 450 nm (referência a 570 nm) num leitor de microplacas (Dynatech, Alexandria, EUA).

Os resultados foram expressos como uma percentagem do nível de controlo da produção de citocinas por células estimuladas na ausência do composto.

Após estimulação com LPS, a libertação basal do TNFa dos monócitos aumentou de 328 pg/mL até 7258 pg/mL. O R,R-glicopirrolato isolado não influenciou a libertação do TNFa induzida por LPS até 10 pmol/L. O corticosteróide budesonida inibiu também a libertação de TNFa de um modo dependente da dose. O IC50 para a budesonida foi de 0,55 ±0,13 nM. O agonista do receptor adrenérgico-32 formoterol em concentrações até 10 μΜ não afectou a libertação de TNF-a estimulada por LPS.

Com base nos resultados das substâncias individuais, numa primeira experiência, foi avaliado o efeito do agonista do receptor adrenérgico-p2, formoterol (10 nM) e o corticosteróide budesonida (0,1 nM) , isolados e em combinação, e em combinação com o R, R-glicopirrolato (10 μΜ) na libertação do TNFa induzida por LPS de PBMC humanas. As concentrações escolhidas para o formoterol e budesonida foram consideravelmente inferiores aos seus IC35 e IC50, respectivamente. Os resultados são sumariados na Fig. 1.

Como pode ser observado na Fig. 1, cada fármaco isolado, pouco afectou a libertação de TNFa induzida por LPS. Às concentrações intencionalmente baixas, cada combinação dupla R,R-glicopirrolato/formoterol e R,R-glicopirrolato/budesonida provocou apenas uma inibição reduzida na secreção de TNF-α. A combinação dupla de formoterol/budesonida inibiu a secreção do TNF-α em cerca de 25%. Em contraste, a combinação três-em-um (formoterol, budesonida e R,R-glicopirrolato inibiu de um modo muito eficaz a secreção de TNF-α em cerca de 50%. Este efeito sobre-aditivo foi estatisticamente significativo. Os resultados estão sumariados na Fig. 1.

As medicações podem ser administradas de diferentes modos, tal como inaladores de dosagem controlada (MDI), em inaladores de pó seco (DPI) e noutra formulação líquida adequada para inalação. Podem também ser administradas em conjunto numa forma de dosagem individual. Ou podem ser administradas em diferentes formas de dosagem. Podem ser administradas ao mesmo tempo. Ou podem ser administradas com intervalos de tempo curtos ou longos, tal como quando uma é administrada de manhã e a segunda é administrada à noite. A combinação pode ser utilizada profilacticamente ou após o início dos sintomas. Por vezes, a(s) 25 combinação(ões) pode(m) ser utilizada(s) para prevenir a progressão de uma doença pulmonar ou para impedir o declínio de uma função, tal como a função pulmonar.

Estes fármacos, os anticolinérgicos, o agonista do receptor adrenérgico-32 e GC, são normalmente administrados como um aerossol ou como um pó inalado. Esta invenção contempla a co-administração de todos os fármacos numa forma de distribuição, tal como colocar todos os fármacos no mesmo inalador.

Como composições inaláveis, podem ser considerados inaladores de dose controlada pressurizados, pós secos ou soluções para inalação sem propulsor. Entre estes últimos, estão também soluções, suspensões ou concentrados de inalação estéreis, prontos a utilizar ou preparados mesmo antes da utilização, como uma composição de nebulização num meio aquoso e/ou orgânico. Estas formas de dosagem são parte da presente invenção.

Os inaladores de dose controlada pressurizados com propulsores podem conter as substâncias activas em solução ou em dispersão num propulsor. Os propulsores que podem ser utilizados para aerossóis para inalação nesta invenção são bem conhecidos: são aplicados principalmente derivados de hidrocarbonetos halogenados, TG134a e TG227 ou suas misturas. Além disso, são normalmente adicionados, detergentes (e. g., ácido oleico), estabilizadores (e. g., edetato de sódio), co-solventes (e. g., propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol), antioxidantes (e. g., ácido ascórbico), lubrificantes (e. g., polioxietileno-gliceril-trioleato) ou sistemas tampão ou outros excipientes 26 para ajuste de pH (e. g., ácido clorídrico). 0 ingrediente activo pode ter um diâmetro médio de partícula até 5 pm.

Uma combinação de álcool etílico e poli-oxietileno-25-gliceril-trioleato (nome comercial: Tagat TO) pode ser utilizada adequadamente como um complexo detergente/estabilizador/co-solvente/lubrificante numa concentração entre 0,5 e 1,5%.

Os aerossóis mencionados acima, contendo um propulsor, soluções ou suspensões de acordo com a invenção são administrados através de inaladores do estado da técnica, denominados inaladores de dose controlada pressurizados (=pMDI). Podem ser equipados com diferentes bucais metálicos ou plásticos com tamanhos diferentes, responsáveis por dosear ou libertar os compostos activos. A administração do medicamento ou composição farmacêutica é, de um modo preferido, por inalação. A forma inalável do medicamento pode ser, por exemplo, uma composição atomizável, tal como um aerossol compreendendo os ingredientes activos, separadamente ou em mistura, em solução ou dispersão num propulsor ou uma composição nebulizadora compreendendo uma dispersão do ingrediente activo num meio aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol compreendendo uma mistura de qualquer composição, de acordo com a invenção, em solução ou dispersão num propulsor ou uma combinação de um aerossol contendo cada substância activa individual, em solução ou dispersão num propulsor. Noutro exemplo, a forma passível de inalaçao é uma composição nebulizada compreendendo uma dispersão das substâncias de acordo 27 com a combinação inventiva num meio aquoso ou orgânico ou uma combinação de dispersões de cada substância em tal meio.

Noutra forma de realização da invenção, a forma inalável é um pó seco, i. e., as substâncias estão presentes num pó seco compreendendo cada substância finamente dividida, opcionalmente em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável finamente dividido, que está, de um modo preferido, presente e pode ser escolhido de materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo, sacáridos, incluindo monossacáridos, dissacáridos, polissacáridos e álcoois de açúcar, tais como arabinose, fructose, ribose, manose, sacarose, trealose, lactose, amidos, dextrano ou manitol. Um veículo especialmente preferido é a lactose. 0 pó seco pode estar em cápsulas de gelatina ou plástico ou em blisters, para um dispositivo de inalação de pó seco. Alternativamente, o pó seco pode ser colocado num reservatório num dispositivo de inalação de pó seco.

Os pós de inalação de acordo com esta invenção podem ser administrados com o auxílio dos dispositivos de inalação de pó seco do estado da técnica, por exemplo, o Novolizer . 0 pó para inalação pode ser pré-doseado em cápsulas (e. g., gelatina) ou blisters (saquetas de alumínio) ou doseado mesmo antes da utilização a partir de um reservatório do volume total. As substâncias activas da combinação inventiva podem estar aí numa combinação fixa ou ambos os compostos activos estão em unidades de embalagem separadas que podem ser administradas independentemente umas das outras, a partir de um dispositivo ou uma embalagem a partir de dois ou mais dispositivos diferentes ou simultaneamente. 28

Na forma particulada finamente dividida do medicamento e na composição de aerossol, onde o ingrediente activo está presente na forma particulada, o ingrediente activo pode ter um diâmetro de partícula médio até 4 pm. 0 veículo finamente dividido, quando presente, tem, geralmente, um diâmetro máximo até, aproximadamente, 600 pm e, de um modo conveniente, tem um diâmetro médio de partícula de 10 a 350 pm, de um modo preferido, aprox. 110 a 290 pm. 0 tamanho de partícula do ingrediente activo e o do veículo, quando presente, nas composições de pó seco, pode ser reduzido para o nível desejado através de métodos convencionais, por exemplo, por moagem num moinho de jacto de ar, moinho de bola ou moinho vibratório, microprecipitação, secagem por vaporização, liofilização ou recristalização a partir do meio supercrítico.

Os ingredientes activos podem ser administrados de 1 a 8 vezes ao dia, o suficiente para exibir a actividade desejada. De um modo preferido, os componentes activos são administrados cerca de uma ou quatro vezes ao dia, de um modo mais preferido, uma ou duas vezes ao dia. O fármaco anticolinérgico inalado, pode ser administrado numa quantidade de entre 5 e 500 pg/dia por humano adulto com a preferência de 15 até 300 pg/dia.

Os agonistas do receptor adrenérgico-P2 podem ser administrados em quantidades diferentes dependendo da substância utilizada, por exemplo, para doses nominais de formoterol de 1 a 20 pg, para salmeterol 10 a 200 pg. O glucocorticóide pode ser administrado numa quantidade entre 50 e 2000 pg/dia por humano adulto com a preferência de 29 100 a 1000 yg/dia, dependendo da intensidade da inflamação das vias respiratórias.

Os ingredientes activos em todas as formulações de aerossol anteriores estão, de um modo preferido, na concentração de 0,01% em peso a 5% em peso da formulação total.

Para o tratamento das doenças Auto-imunes, os fármacos podem ser administrados, de um modo preferido, pela via oral ou rectal como um enema. O fármaco anticolinérgico, R,R-glicopirrolato, pode ser administrado numa quantidade entre 1 e 199 mg/dia para doentes adultos com a preferência de 5 até 50 mg/dia. A dosagem recomendada de budesonida é de 6-9 mg diárias. É contemplado que todos os agentes activos serão administrados ao mesmo tempo ou muito perto no tempo. Alternativamente, um fármaco poderá ser tomado de manhã e os outros mais tarde nesse dia. Ou, noutro cenário, um fármaco poderá ser tomado duas vezes por dia e os outros uma vez por dia, quer ao mesmo tempo como uma das dosagens de duas vezes ao dia ou em separado. De um modo preferido, todos os fármacos serão tomados em simultâneo.

Lisboa, 20 de Agosto de 2012 30

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Combinação de R,R-glicopirrolato, formoterol e um glucocorti cóide seleccionado de budesonida e mometasona ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, para utilização no tratamento de doenças inflamatórias.
2. 2. Combinação para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a doença inflamatória é uma doença respiratória seleccionada de asma ou COPD, reumatismo ou uma doença auto-imune seleccionada de artrite reumatóide, glomerulonefrite, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistémico ou psoriase.
3. 3. Medicamento para utilização no tratamento de doenças inflamatórias contendo R,R-glicopirrolato, formoterol e um glucocorticóide seleccionado de budesonida e mometasona ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
4. 4. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser um aerossol inalável com ou sem propulsor, um pó seco inalável, uma suspensão inalável ou uma solução inalável.
5. 5. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 4, apresentado num inalador.
6. 6. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-5, caracterizado pelas substâncias activas serem apresentadas em combinações fixas ou livres para administração simultânea, sequencial ou separada, em 1 ivos uma conjunto com os excipientes, auxiliares e adit convencionais, numa forma farmacêutica adequada para aplicação para inalação. Lisboa, 20 de Agosto de 2012 2