ES2330047T3 - Combinacion de r,r-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el tratmiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Combinación de R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus sales fisiológicamente aceptables para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Description
Combinación de
R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La presente invención se refiere a una
combinación nueva de
R-R-glicopirrolato, rolipram y
budesonida, un procedimiento para su preparación y su utilización
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, preferentemente
enfermedades respiratorias como asma bronquial y enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) o enfermedades reumáticas o
autoinmunes.
El asma bronquial, que afecta a un número de
personas que asciende a un porcentaje del 10% en los países
industrializados, se caracteriza por una
bronco-constricción, inflamación crónica de las vías
respiratorias, hipereactividad de las vías respiratorias, y edema
de las mucosas. La restauración de las vías respiratorias y la
neurotransmisión no-colinérgica o
no-adrenérgica alterada puede contribuir a la
obstrucción irreversible de las vías respiratorias y la reducción
de la función pulmonar. El asma se caracteriza por unos episodios
recurrentes de dificultad para respirar, silbidos, tos y presión
torácica denominadas exacerbaciones. La gravedad de las
exacerbaciones puede variar desde leves hasta representar una
amenaza para la vida. Las exacerbaciones pueden ser el resultado de
la exposición, por ejemplo, a infecciones respiratorias, polvo,
moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés, humo de tabaco y
contaminantes del aire. El asma bronquial se ha convertido en un
problema importante de salud pública en todo el mundo en los
últimos 20 años. A pesar de que los datos indican que las terapias
actuales para el asma conducen a un descenso limitado en las tasas
de muerte, sigue siendo un problema significativo de salud. Sigue
siendo una de las causas principales de hospitalización evitable a
nivel mundial y de pérdida de varios millones por días de ausencia
laboral. Junto con el aumento de prevalencia de asma, los costes
asociados a esta enfermedad se han incrementado drásticamente.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) es muy común en todo el mundo. Se asocia principalmente con
el consumo actual y pasado de tabaco pero el hecho de que la
sociedad envejezca más también juega un papel cada vez más en
aumento. La prevalencia de EPOC oscila entre 3% y 10% con una
tendencia que sigue en aumento. A pesar de que EPOC es una de las
causas principales de enfermedad y muerte, su reconocimiento con una
problema de salud pública ha sido tardío a pesar de la tasa de
mortalidad creciente por EPOC y el descenso en las tasas de muerte
por gran parte de las enfermedades cardiovasculares (Hurd Chest
2000; 117 (2 Suppl): 1S -4S). Además, EPOC constituye una extensión
económica sustancial para las personas y para la sociedad. EPOC es
una enfermedad caracterizada por la inflamación crónica y por la
obstrucción respiratoria irreversible con un descenso del parámetro
de la función pulmonar FEV_{1} que es más rápida de lo normal. La
enfermedad presenta dos aspectos patológicos principales,
principalmente bronquitis crónica, caracterizada por una
hipersecreción de moco de las vías respiratorias, y enfisema
caracterizado por cambios destructivos en los alveolos.
El asma y la EPOC son dos problemas importantes
de salud a nivel mundial debido al trastorno inflamatorio crónico
de las vías respiratorias. La obstrucción del paso de aire y la
inflamación de las vías respiratorias son características del asma
así como de EPOC. A pesar de que la inflamación de las vías
respiratorias en el asma y EPOC, respectivamente, implican
diferentes tipos de células, en ambas patologías son de naturaleza
inflamatoria crónica asociada con la infiltración y la activación
celular. Mientras que el asma bronquial se caracteriza
predominantemente por los eosinófilos y linfocitos CD4+,
granulocitos neutrófilos, linfocitos CD8+ y macrófagos parece que
juega un papel importante en la patogénesis de la EPOC (Saetta et
al. Am J Respir Crit Care Med 1999: 711-1,
Shapiro Am J Respir Crit Care Med 1999, 160:
S29-S32).
Actualmente, existe una gran evidencia de que la
inflamación de las vías respiratorias es un problema subyacente
predominante en los pacientes con asma y EPOC.
La fisiopatología del asma implica una red
interactiva de las interacciones moleculares y celulares, a pesar
de que la contribución de cada factor individual es probablemente
diferente de un paciente a otro en función del problema y los
estímulos. Los participantes principales en el desarrollo del
fenotipo del asma incluye los estímulos desencadenantes como los
alérgenos, las células como los linfocitos T, las células
epiteliales y las células mastoides que producen multitud de
citoquinas que incluyen el factor de necrosis tumoral - alfa
(TNF-\alpha), interleuquina (IL)- 5, factor
estimulador de colonias de granulocito-macrófago
(GM-SCF), IL-3,
IL-4 e IL-13 y las quimoquinas como
etaxina, moléculas de adhesión, etc.
Desafortunadamente, se sabe mucho menos sobre la
patogénesis de la EPOC que sobre la del asma. Estudios recientes
han extendido mucho el entendimiento de los mecanismos patogéneticos
subyacentes a EPOC. De este modo, existe un consenso de que la EPOC
es también una enfermedad inflamatoria. Desde el punto de vista
patogenético actual, la EPOC se define como una obstrucción
progresiva y no completamente reversible de las vías respiratorias
con una inflamación predominantemente neutrófila de las vías
respiratorias. En la EPOC, los tipos de células inflamatorias
predominantes son los linfocitos T CD8+, macrófagos y neutrófilos.
Los neutrófilos y los marcadores neutrofílicos inflamatorios que
incluyen IL-8, TNF-\alpha y
LTB_{4} se incrementan en las vías respiratorias de los pacientes
con EPOC (Yamamoto et al., Chest 1997;
112:505-10; Keatings et al. Am J Respir Crit
Care Med 1996: 153:530-4).
La gestión actual del asma y la EPOC se centran
en la mejora de la función pulmonar de los pacientes. En ambas
enfermedades pero especialmente en EPOC, la primera etapa es el
abandono del tabaco. Existe una evidencia de que la reducción o el
abandono del tabaco pueden dar como resultado una mejora de algunos
parámetros respiratorios.
La broncoconstricción se debe a los espasmos del
músculo liso bronquial y la inflamación de las vías respiratorias
con edema. Aunque se sabe que los agonistas de los receptores
adrenérgicos \beta-_{2} proporcionan un alivio
sintomático de los pacientes que padecen asma o EPOC, otro
componente de estos trastornos de las vías respiratorias, es decir,
la inflamación requiere a menudo un tratamiento aparte.
Generalmente, esto puede implicar el tratamiento con un
glucocorticoide, o un inhibidor de PDE4, respectivamente. Los
glucocorticoides disponibles actualmente incluyen beclometasona,
triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida,
loteprednol, etilprednol, flunisolida. Los inhibidores de PDE4 están
en desarrollo clínico. Algunos de ellos serán aprobados en breve,
por ejemplo, roflumilast, AWD-12 281.
La broncoconstricción y la inflamación se
asocian también con la producción aumentada de moco bronquial y el
posible colapso bronquial, que se puede tratar con anticolinérgicos,
como ipratropio, oxitropio, tiotropio, glicopirrolato y en
particular el enantiómero RR de glicopirrolato.
Los broncodilatores (agonistas de los receptores
adrenérgicos \beta_{2} y anticolinérgicos) son actualmente los
pilares de la terapia sintomática. Los agonistas de los receptores
adrenérgicos \beta_{2} de acción corta y larga como salbutamol,
fenoterol, salmeterol, formeterol son unos agentes terapéuticos
establecidos en la gestión sintomática de EPOC. De entre los
fármacos antimuscarínicos de acción corta, el ipratropio se utiliza
ampliamente aunque los fármacos antimuscarínicos son menos eficaces
para el alivio del ataque asmático que los agonistas de los
receptores adrenérgicos \beta_{2} (Rodrigo and Rodrigo, Chest
2003, 123: 1908-15). Recientemente, el tiotropio,
un anticolinérgico de acción larga con cierta preferencia por los
receptores muscarínicos M_{3} se ha introducido ahora en todo el
mundo (Hansel and Bames, Drugs today (Barc) 2002;
38:585-600, Koumis and Samuel, Clin Ther 2005; 27:
377-92). La terapia antiinflamatoria relativamente
suficiente con glucocorticoides está disponible para el asma. Sin
embargo, son menos eficaces en la EPOC. Además, tiotropio reduce
las exacerbaciones de EPOC y las hospitalizaciones relacionadas
comparado con el placebo e ipratropio (Barr et al. Cochrane
Database Syst Rev 2005; (2): CD002876). Los anticolinérgicos incluso
de acción más larga se están desarrollando en la actualidad.
Resulta más conveniente utilizarlo en pacientes con una enfermedad
avanzada los cuales requieren una terapia de manteamiento con
broncodilatadores, y han demostrado que proporcionan una eficacia
superior comparado con los agentes antimuscarínicos de acción
corta.
El principio básico de la terapia del asma se ha
centrado en una gestión óptima del proceso inflamatorio subyacente.
Las recomendaciones más recientes de los expertos han apoyado
fuertemente la utilización de glucocorticoides inhalados. Los
broncodilatadores se utilizan para el alivio transitorio de los
síntomas en estos pacientes y para el control sintomático adicional
en pacientes que presentan unos síntomas persistentes a pesar de la
terapia glucocorticoide inhalada (http://ginasthma.com/). En EPOC
bien definida, las alternativas terapéuticas varían. Puesto que no
existe una terapia farmacológica aceptada que altere el curso
natural de la enfermedad, el énfasis terapéutico se centra en el
alivio de los síntomas. De forma diferente a la terapia del asma,
los broncodilatadores desempeñan un papel predominante en la
terapia inicial en los pacientes sintomáticos de EPOC. Con respecto
a esto, los agonistas de receptores adrenérgicos
\beta-_{2} de acción larga y el agente
anticolinérgico de acción larga (tiotropio) ofrecen distintas
ventajas. Por el contrario, los glucocorticoides inhalados parecen
tener un papel limitado en EPOC. Por otra parte, los
glucocorticoides inhalados han demostrado tener unos efectos
beneficiosos en el estado de salud y disminuyen las tasas de
exacerbación en los pacientes de EPOC.
Las enfermedades autoinmunes (por ejemplo,
artritis reumatoide [RA], lupus eritematoso sistémico [LES],
esclerosis múltiple [EM], glomerulonefritis, enfermedad
inflamatorias intestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa],
psoriasis) pertenecen a los problemas más importantes de salud en
todo el mundo. Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las
diez causas más importantes de muerte. La mayoría de enfermedades
autoinmunes requieren un tratamiento durante toda la vida (Jacobson
DL, Grange SJ, Rose NR, Graham NM. Clin Immunol Immunopathol 1997;
84:223-43).
Las enfermedades autoinmunes son trastornos en
los cuales el sistema inmunitario produce anticuerpos frente a las
propias células, destruyendo el tejido sano. Estas respuestas
inmunitarias erráticas se describen como autoinmunidad, que se
pueden demostrar por la presencia de anticuerpos o linfocitos T
reactivos frente a los antígenos del huésped. Las enfermedades
autoinmunes humanas se pueden dividir en dos categorías: específicas
de órgano y sistémicas. En las enfermedades autoinmunes
organo-específicas (por ejemplo, la enfermedad de
Grave, la tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus de tipo I), la
autoreactividad está dirigida contra unos antígenos únicos en un
órgano solo. En la enfermedad autoinmune sistémica (por ejemplo, AR,
EM, SLA) la autorreactividad se dirige ampliamente a una gran gama
de antígenos e implica varios tejidos.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una
enfermedad autoinmune, crónica, normalmente de larga duración,
potencialmente letal. El LES es destacable por las exacerbaciones y
remisiones impredecibles y una predilección por la implicación
clínica de las articulaciones, la piel, los riñones, el cerebro, el
pulmón, el corazón y el tracto gastrointestinal.
La artritis reumatoide (AR), es una artritis
juvenil idiomática, las espóndil-artropatías
seronegativas que incluyen artritis psoriática, y lupus eritematoso
sistémico, son todos ejemplos de enfermedades reumáticas en las
cuales la inflamación se asocia con una enfermedad esquelética. AR
es la enfermedad articular inflamatoria más común y una causa
principal de discapacidad funcional, morbilidad y mortalidad
prematura, la inflamación de la membrana sinovial que envuelve las
articulaciones conduce a unas articulaciones inflamadas, sensibles
y duras. Esto puede ir acompañado de fatiga, pérdida de peso,
ansiedad y depresión.
La artritis reumatoide (AR) requiere
frecuentemente un tratamiento de larga duración. Los fármacos
antinflamatorios no esteroideos (AINE) han sido la piedra angular
de la terapia de la AR. Los AINE reducen el dolor y la inflamación
y permiten la mejora en la movilidad y la función. La aspirina y
otros AINE, como ibuprofeno, diclofenaco, fenoprofeno,
indometacina, naproxeno son antiinflamatorios y analgésicos
potentes. Sus efectos secundarios intestinales fuertes limitan a
menudo su utilización. Inicialmente, se creía que los inhibidores de
la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
causaban menos problemas estomacales que los clásicos AINE. Sin
embargo, la utilización de los inhibidores de COX-2
está considerablemente limitada debido a sus efectos secundarios
cardiovasculares. Los corticoesteroides, utilizados solos o en
combinación con otros medicamentes, puede reducir los síntomas
asociados con AR. De hecho, los corticoesteroides reducen la
inflamación en AR. Sin embargo, debido a los efectos secundarios
potenciales a largo plazo (por ejemplo, ulceración
gastrointestinal, osteoporosis, desarrollo de cataratas, glaucoma,
etc.), la utilización de los corticoesteroides se limita
frecuentemente cuando es posible, a plazos cortos y dosis bajas.
Los fármacos, tales como los anticolinérgicos se utilizan
frecuentemente en combinación con GC para reducir el desarrollo de
úlcera inducida por GC.
La norma actual de cuidado es una terapia
agresiva con unos fármacos antiinflamatorios y los fármacos
antireuméticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
Los DMARD se utilizan más frecuentemente en
varios regímenes de terapia combinada.
Los inhibidores del factor de necrosis tumoral
(TNF) son una clase de medicación relativamente nueva utilizada
para tratar la enfermedad autoinmune. Incluyen etanercept (receptor
TNF soluble), infliximab (anticuerpo monocolonal frente TNF),
adalimumab (anticuerpo TNF humano) y anakinra (antogonista
recombinante humano del receptor
interleuquina-1).
La expresión enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) describe un grupo de trastornos inflamatorios crónicos de
causas desconocidas que implican el tracto gastrointestinal (GIT).
Los pacientes con IBD se pueden dividir en dos grupos principales,
los de la colitis ulcerosa (CU) y los de la enfermedad de Crohn
(EC). En los pacientes que padecen CU, existe una reacción
inflamatoria que implica principalmente la mucosa del colón. La
inflamación es generalmente uniforme y continua sin áreas de
intervención de la mucosa normal. La EC difiere de la CU en que la
inflamación se extiende a través de todas las capas de la pared
intestinal e implica el mesenterio así como los nódulos linfáticos.
La EC se puede producir a lo largo del tracto intestinal.
Las terapias actuales incluyen aminosalicilatos,
fármacos que contienen ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA), que ayuda a controlar la inflamación. La
sulfasalazina es principalmente útil en la enfermedad de colón
porque el compuesto activo, ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA), se libera en el intestino grueso mediante
degradación bacteriana del compuesto madre. Los productos como
mesalamina que libera 5-ASA en el intestino delgado
distal secundario a los cambios de pH son más útiles en pacientes
con la enfermedad de Crohn de intestino delgado. Otros agentes
5-ASA, como olsalazina, mesalamina y balsalazida,
presentan un vehículo diferente, pocos efectos adversos y los
pueden utilizar personas que no pueden tomar sulfasalazina. Los
inmunomoduladores como azatioprina y
6-mercapto-purina reducen la
inflamación afectando el sistema inmunitario.
Puesto que TNF es una citoquina inflamatoria
clave y es un mediador de la inflamación intestinal, compuestos
dirigidos contra esta citoquina como infliximab resultan
prometedores en las EII. En algunos casos, los agentes
inmunosupresores: cicloporina A, tacrolimus, micofenolato de
mofetilo pueden ser eficaces en el tratamiento de EII.
El glicopirrolato pertenece a los denominados
fármacos anticolinérgicos y antagoniza el neurotransmisor
acetilcolina en su sitio receptor. Este efecto conduce a una
broncodilatación considerable y a una secreción de moco reducida.
Hasta la fecha, una de las medicaciones más eficaces para la
inflamación de las vías aéreas son los glucocorticoides inhalados
(GC). Estos compuestos inhiben prácticamente todos los procesos
inflamatorios implicados en el asma y parcialmente en EPOC, por lo
menos, a nivel considerable. Los inhibidores del isoenzima PDE4
reducen los procesos inflamatorios tanto en el asma como EPOC.
Una piedra angular en la gestión del asma y de
la EPOC es el control de la inflamación de las vías respiratorias.
Todas las clases de fármacos mencionadas anteriormente son capaces
de reducir la inflamación de las vías respiratorias a varios
niveles. Por consiguiente, nuestra intención era combinar estas
clases de fármacos con el objeto de mejorar el efecto
broncodilatador y mejorar la actividad antiinflamatoria.
Las propiedades farmacodinámicas de todas estas
clases de fármacos, anticolinérgicos (especialmente
R,R-glicopirrolato), inhibidores de PDE4, y/o GC
inhalados como complemento de uno de ellos y da como resultado un
tratamiento más eficaz de las enfermedades mencionadas, que es
sorprendentemente aditiva cuando se compara como las combinaciones
duales. Además, puesto que las dosis de los monocompuestos están en
la combinación menor, la incidencia de efectos secundarios puede
reducirse utilizando la combinación. Además, el cumplimiento por
parte de los pacientes también aumenta.
El tratamiento antimuscarínico del asma y EPOC
tiene una historia relativamente larga lo que conduce a su
utilización en la actualidad como un fármaco broncodilatador eficaz
para las enfermedades pulmonares obstructivas. Los agentes
anticolinérgicos se ejemplifican en los alcaloides de belladona
atropina y escopolamina, que inhiben la acción muscarínica de la
acetilcolina en la estructura inervada por los nervios colinérgicos
postganglionares. Estos agentes inhiben habitualmente la
broncoconstricción relajando los músculos lisos y puede causar una
broncodilatación considerable. Los agentes anticolinérgicos también
son conocidos por ejercer unos efectos centrales que incluyen la
dilatación de la pupila y la estimulación y/o la depresión del
sistema nervioso central. Los productos farmacéuticos
anticolinérgicos nuevos se han desarrollado, los cuales pueden tener
una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica,
y por consiguiente presentan una capacidad limitada para producir
efectos centrales. Los ejemplos de estos agentes son los compuestos
de amonio cuaternario metilescopolamina, ipratropio, oxitropio,
tiotropio y los enantiómeros de glicopirrolato. Algunos expertos
recomiendan ipratropio como primera elección. Tiene un inicio de
acción muy lento y se puede utilizar como terapia de mantenimiento
para las personas con enfisema y bronquitis crónica con pocos
efectos secundarios graves. Sin embargo, un paciente no puede tomar
más de 12 inhalaciones al día. El tiotropio introducido
recientemente presenta una duración de acción larga y superior al
ipratropio.
Los medicamentos anticolinérgicos han sido
aceptados como una modalidad de tratamiento importante en EPOC y
asma crónico. El broncodilatador anticolinérgico, el antagonista del
receptor muscarínico, utilizado en la presente invención será un
compuesto de acción larga. Cualquier compuesto de este tipo se puede
utilizar en este enfoque de terapia combinada. Por acción larga se
describe que el fármaco tendrá un efecto sobre los bronquios que
durará aproximadamente 12 horas o más, hasta 24 horas. El fármaco
anticolinérgico inhalado de acción larga aprobado recientemente
aprobado, tiotropio, produce una broncodilatación sostenida a través
de 24 horas al día (Claverley et al. Thorax 2003^{a};
58:855-60). De hecho, los broncodilatadores mejoran
los síntomas y la calidad de vida, en pacientes de EPOC, pero, a
excepción del tiotropio, no influyen significativamente en el curso
natural de la enfermedad (Caramori and Adcock, Pulm Pharmacol Ther
2003; 16: 247-77).
El glicopirrolato, un compuesto anticolinérgico
de amonio cuaternario, consta de cuatro enantiómeros. Se absorbe
poco por las membranas mucosas, lo que reduce los efectos
secundarios anticolinérgicos (Ali-Melkkila et
al., Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42).
El glicopirrolato no presenta selectividad en su unión con los
receptores M_{1}-M_{3}. Los estudios cinéticos,
sin embargo, muestran que el glicopirrolato se disocia lentamente
de los receptores muscarínicos M_{3} (Haddah et al. Br J
Pharmacol 1999; 127:413-20). De forma similar al
tiotropio, su comportamiento explica la selectividad del receptor
relacionado hacia el glicopirrolato y su larga duración de la
acción. Obviamente, existe una evidencia que el glicopirrolato
racémico produce unos efectos broncodilatadores de larga duración
tanto en los pacientes asmáticos como en los de EPOC (Walker et
al, Chest 1987, 91:49-51; Schroeckenstein et
al. J Allergy Clin inmunol 1988; 82:115-9,
Gilman et al. 1990; 98:1095-8; Cydulka and
Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3, Hansel et
al. Chest 2005; 128:1974-9). Puesto que el asma
y la EPOC se caracterizan por unas secreciones de moco aumentadas,
el efecto antisecretor de los anticolinérgicos como glicopirrolato
es una ventaja adicional para su utilización en la terapia de estas
enfermedades.
Una piedra angular en la gestión del asma y la
EPOC es el control de la inflamación de las vías respiratorias.
Los glucocorticoides inhalados (GC) son la
terapia a largo plazo más eficaz en el control de los síntomas del
asma crónico (Barnes Ernst Sobering Res Found Workshop. 2002;
40:1-23). Los estudios clínicos controlados,
aleatorios confirman la eficacia de una intervención temprana con
los glucocorticoides inhalados en pacientes con un asma medio
persistente (Sheffer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;
94:48-54). Los glucocorticoides inhalados suprimen
la inflamación eosinófila en las vías respiratorias y son la piedra
angular del tratamiento de asma (van Rensen et al. Thorax
1999, 54: 403-8, Barnes Ernst Sobering Res Found
Workshop. 2002; 40:1-23). Sin embargo, los
pacientes muestran una respuesta variable a los glucocorticoides
inhalados y algunos muestran resistencia a los gluco-
corticoides.
corticoides.
En la EPOC la inflamación de las vías
respiratorias es bastante diferente del asma, por lo tanto la
inflamación y el tratamiento anti-inflamatorio en
EPOC es un enfoque de interés relativamente nuevo. Al contrario del
asma, la práctica en la utilización de los glucocorticoides
inhalados en EPOC es habitual pero controvertida (Crapo et
al. Eur Respir J Suppl 2003, 41:19S-28s,
O'Riordan, J Aerosol Med 2003:16:1-8). Parece
probable que los GC inhalados tienen poco efecto en la progresión
de EPOC (Vonk et al. Thorax 2003; 58,
322-327), los glucocorticoides son probablemente
poco eficaces en los pacientes EPOC sin la presencia de asma
concomitante. La utilización de los glucocorticoides inhalados en
pacientes con una enfermedad moderadamente severa (FEV_{1} <
50% predicho) puede producir un beneficio clínico cuando se mide
mediante un incremento de FEV_{1}, reduce los síntomas y da menos
exacerbaciones (O'Riordan, J Aerosol Med 2003;
16:1-8). Sin embargo, también existe una evidencia
clínica de que la inflamación neutrófila puede reducirse mediante
glucocorticoides inhalados en pacientes con EPOC clínicamente
estable (Yildiz et al. Respiration 2000;
67:71-6). Por consiguiente, en una guía publicada
recientemente sobre el tratamiento de la EPOC, se recomienda la
adición de los glucocorticoides inhalados en la enfermedad de
moderada a severa (Pauwels et al., Am J Respir Crit Care Med
2001; 63:1256-76). Los glucocorticoides deben
utilizarse principalmente para reducir las exacerbaciones y mejorar
el estado de salud de estos pacientes (nishimura et al.
Chest 1999; 115:31-7, Selroos, Curr Med Res Opin
2004; 20:1579-93). Pero también hay que admitir que
el tratamiento farmacológico actual de la EPOC no es satisfactorio,
puesto que no influye significativamente en la severidad de la
enfermedad o en su curso natural. En general, los glucocorticoides
inhalados tienen un impacto relativamente bajo sobre los procesos
inflamatorios que caracteriza la EPOC (Adcock and Chung, Curr Opin
Investig Drugs 2002; 3:58-60) y no son adecuados
para la monoterapia en la EPOC pero se puede combinar de forma
positiva con un broncodilatador inhalado (Calverley et al.
Eur Respir J 2003b: 22:912-9, Calverley Semin Respir
Crit Care Med 2005; 26:235-45). Sin embargo, han
demostrado que disminuye la frecuencia de las exacerbaciones y
mejora la calidad de vida de los pacientes con EPOC (Calverley
Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45).
La administración de glucocorticoides o
anticolinérgicos inhalados (por ejemplo ipratropio) reduce el riesgo
de hospitalización de pacientes con EPOC (Rascati et al.
Clin Ther 2005; 27: 346-54). La combinación de
antagonistas muscarínicos de acción larga y los glucocorticoides
inhalados es más eficaz en el asma y en la EPOC que un solo
medicamento. Obviamente, existen evidencias de que la terapia de
combinación de corticoesteroides/antagonista muscarínico tiene unos
efectos inhibidores complementarios, aditivos o sinérgicos en los
patrones de señalización pro-inflamatoria, la
liberación de un mediador inflamatorio, y la captación y
supervivencia de las células inflamatorias. En el paciente con una
enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias como el asma o la
EPOC, esto se refleja en una actividad antiinflamatoria mejorada en
combinación con terapia frente a la que se puede conseguir con un
solo fármaco, o el potencial para los fármacos antimuscarínicos para
proporcionar un efecto ahorrador de esteroide.
La adenosina monofosfato cíclica (adenosina
3'-5'-cíclica monofosfato, [cAMP])
es conocida como un segundo mensajero que media las respuestas
celulares a varios compuestos por ejemplo hormonas, mediadores,
etc. Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas que
metaboliza nucleótidos 3'-5' cíclicos en
monofosfatos 5'-nucleósido, finalizando con ello la
actividad del segundo mensajero cAMP y cGMP. Una PDE, PDE4
particular, que presenta una gran afinidad, cAMP específica, PDE de
tipo 4, ha generado interés como una diana potencial para el
desarrollo de los compuestos antiinflamatorios nuevos. De hecho,
PDE4 regula los niveles intracelulares de cAMP y son las PDE
predominantes expresadas en células inflamatorias. Los inhibidores
de PDE4 actúan incrementando las concentraciones intracelulares de
AMP cíclico que tiene un espectro amplio de efectos
antiinflamatorios sobre varias células efectoras claves implicadas
en asma y EPOC (Barnette et al. J Pharmacol Exp Ther 1998;
284:420-6, Hatzelmann and Schudet, J Pharmacol Exp
Ther 2001; 297:267-79, Marx et al. Pulm
Pharmacol Ther 2002; 15:7-15, Kuss et al. J
Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 373-85). Muestran un
amplio espectro de acción en los modelos animales de asma y EPOC
(Hovell et al. 1995, Bundschuh et al. 2002, Billah
et al. 2002, Kuss et al. J Pharmacol Exp Ther 2003;
307:373-85). Además, la activación del patrón de
señalización cAMP en las células del músculo liso de las vías
respiratorias promueve la relajación y bloquea la replicación de
las células de músculo liso (Tomlinson et al. Biochem
Pharmacol 1995; 49: 1809-19), lo que previene de
este modo la recuperación de las vías respiratorias observada en la
etapa crónica de las enfermedades. Los estudios sobre cilomilast,
roflumilast y otros inhibidores de PDE4 en el asma y EPOC han
demostrado un amplio espectro de actividad antiinflamatoria, y la
evidencia clínica en los resultados clínicos (Compton et al.
Lancet 2001; 358:265-7, Dyke and Montana, Expert
Opin Investig Drugs 2002; 11:1-13, Grotendorst
et al Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7,
Spina Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004;
3:231-6, Lipworth Lancet 2005;
365:167-75, Bäumer et al. Exp Rev 2005,
1:134-45, Rabe et al. Lancet 2005; 366:
563-71). Los esfuerzos para minimizar o eliminar
los efectos adversos mencionados anteriormente asociados algunas
veces con los inhibidores de PDE4 han incluido la creación de
inhibidores que no penetran en el sistema nervioso central, y la
administración de inhibidores de PDE4 por inhalación más que
oralmente. Es probable que estos efectos secundarios asociados a
esta clase, principalmente náuseas y emesis, se pueden superar al
menos parcialmente por los denominados inhibidores de PDE4 de
"segunda generación" que se pueden aplicar por inhalación.
La inhibición de PDE4 da como resultado la
elevación de cAMP en las células inflamatorias, que a su vez está
infraregulada en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, rolipram,
un inhibidor de PDE4, reduce la severidad clínica e histológica de
la artritis inducida por colágeno en ratas (Nyman U, Mussener A,
Larsson E, Lorentzen J, Kjaresborg L: Amelioration of collage
II-induced arthritis in rats by the type IV
phosphodiesterase inhibitor rolipram). También se ha demostrado que
la inhibición selectiva de PDE4 suprime las manifestaciones clínicas
de EAE (Sommer N, Martin R, Mcfarland HF, Quigley L, Canella B,
Raine CS, Scott DE, Lorschmann PA, Racke MK. Therapeutic potential
of phosphodiesterase type 4 inhibition in chronic autoinmune
demyelinating disease, J Neuroimmunol 1997;
79:54-61). Los inhibidores de PDE4 también pueden
tener un beneficio terapéutico tanto en las EII (Banner Kh,
Trevethick MA, PDE4 inhibition; a novel approach for the treatment
of inflammatory bowel disease. TRends Pharmacol Sci 2004; 25:
430-6) como en psoriasis (Houslay MD, Schafer P,
Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a
therapeutic target. Drug Discov Today 2005; 10:
1503-19).
Uno de los posibles efectos secundarios
inducidos por los inhibidores de PDE4 puede ser cierta sedación,
disminución de la actividad locomotora. En los experimentos con
unos animales, se ha demostrado de forma convincente que rolipram,
un inhibidor de PDE4 específico induce unos efectos sedantes como
hipoactividad, locomoción disminuida que revierten completamente
mediante la adición de escopolamina, un compuesto anticolinérgico
(Silvestre et al. Pharmacol Biochem Behav 1999;
64:1-5). Por consiguiente, unos agentes muscarínicos
pueden compensar la posible sedación inducida por un inhibidor de
PDE4 y mejorar de este modo el valor terapéutico de la
combinación.
Es bien conocido que los glucocorticoides
inhalados representan una intervención farmacológica de primera
elección en la terapia de las enfermedades respiratorias
inflamatorias. Esta clase de fármacos, de entre los cuales se
pueden mencionar por ejemplo triamcinolona, beclometasona,
mometasona, fluticasona, budesonida, etc, muestra unos efectos
farmacodinámicos destacables en el tracto respiratorio. Además,
también pueden mostrar unos efectos indeseables en diferentes
órganos, y por esta razón tanto por su utilización clínica como su
interrupción cause una serie de efectos adversos, algunos de los
cuales son serios.
De entre dichos efectos tóxicos se puede
mencionar los que afectan el tejido óseo que conduce a un
metabolismo celular alterado y una elevada incidencia de
osteoporosis. Diversos estudios demuestran que los glucocorticoides
inhalados causan una reducción de la densidad ósea mineral que
conduce a un aumento de las fracturas en las personas que toman
glucocorticoides inhalados comparados con los controles (ip et
al. Chest 1994; 1051722-7, Mortimer et
al. Ann Allergy Asthema immunol 2005; 94:
15-21). Se necesitan unas estrategias para reducir
los efectos sistémicos de los glucocorticoides inhalados. La
inhibición de la actividad de PDE4 se cree que es eficaz para el
tratamiento de la osteoporosis mediante la reducción de la pérdida
ósea. Existe una evidencia de que el isoenzima de PDE4 puede
desempeñar un papel importante en el intercambio óseo a través de
cAMP y que sus inhibidores son candidatos a ser unos fármacos
terapéuticos para las enfermedades de pérdida ósea (Miyamoto et
al. Biochem Pharmacol 1997; 54:613-7).
Obviamente, rolipram puede mejorar la formación fisiológica del
hueso y por consiguiente incrementar la masa ósea en ratones
(Kinoshita et al. Bone 2000; 27:811-7). Los
inhibidores de PDE4 son aparentemente capaces de contrarrestar el
efecto de desmineralización del hueso de los glucocorticoides. Por
consiguiente, puede resultar deseable proporcionar unas
composiciones nuevas que contiene además de glucocorticoides así
como inhibidores de PDE4.
Los tratamientos actuales del asma y EPOC no son
satisfactorios. Dada la alta prevalencia de estas enfermedades,
unas intervenciones terapéuticas mejoradas, más eficaces y más
convenientes son altamente deseables.
Por consiguiente, el problema subyacente de la
invención es presentar un producto farmacéutico, que se mejora para
el tratamiento de las enfermedades inflamatorias especialmente las
enfermedades respiratorias como asma o EPOC, pero también para el
reumatismo o las enfermedades autoinmunes.
Este problema se resuelve mediante la
combinación del anticolinérgico R,R-glicopirrolato,
el inhibidor de PDE4 rolipram y el glucocorticoide budesonida, que
muestra una eficacia superior y unos efectos adversos reducidos
comparado con las sustancias solas o por combinaciones dobles que no
se esperan en la técnica anterior.
La combinación se puede administrar como una
pauta fija de combinaciones libres, que se pueden administrar
simultáneamente o uno después de otro.
La combinación se puede administrar por vía
oral, tópica, preferentemente inhalatoria. En la combinación libre
las sustancias activas solas se pueden presentar en unas formas de
administración iguales o diferentes, seleccionadas de entre las
posibilidades de aplicación oral, tópica e inhalatoria.
La influencia de unos monocompuestos y su
combinación, también en el tres en uno sobre la secreción de TNF se
investiga utilizando monocitos humanos. El estudio fue aprobado por
el comité ético institucional según las declaraciones
internacionales de Helsinki y Tokyo.
Las células mononucleares de sangre periférica
(PBMC) se aislaron de muestras de sangre heparinizada de donantes
sanos mediante centrifugación por gradiente de densidad. Un volumen
igual de tampón Hanks (Invitrogen, Heidelberg, Alemania) se añade
a unas muestras de sangre total heparinizada. 15 ml de Histopaque
1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemania) se cubrieron con un máximo de
40 ml de una mezcla de sangre/Hanks y se centrifugaron durante 30
minutos a temperatura ambiente (2000 rpm). Una banda visible que
contiene PBMC se transfirió a un tubo fresco y se lava dos veces
con tampón Hanks. Finalmente, las células se siembran en medio RPMI
1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemania) con Glutamax I
(Gibco BRL, Eggenstein) y 10% de FCS (Boehringer Mannheim, Penzberg,
Alemania). Después de aislarlas, las PBMC se siembran en medio RPMI
1640 (Invitrogen, Heidelberg, Alemania) con Glutamax
I(Invitrogen, Heidelberg, Alemania). Las PBMC se cultivan en
medio RPMI 1640 a una temperatura de 37ºC a 5% de CO_{2} durante
la noche. Los monocitos se aíslan de otras células mediante un
procedimiento de adherencia, las células no adheridas se eliminan
al cambiar el medio.
Las células se resuspenden a 10^{6} células/ml
y se incuban en unos volúmenes de 500 \mul en unas placas de
cultivo de 24 pocillos (Falcon Becton Dickinson Labware, Heidelberg,
Alemania) a una temperatura de 37ºC a 5% de CO_{2.} Después de la
pre-incubación con unas sustancias de ensayo (0,5
\mul/500 \mul medio) durante 30 minutos, las células fueron
estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) (Sigma, Deisenhofen,
Alemania) (1 \mug/ml). Tras 24 horas de la incubación, las
células se sedimentan por centrifugación. Los sobrenadantes se
extraen y se mantienen congelados a -80ºC hasta la determinación de
la proteína.
Las mediciones de citoquinas en los
sobrenadantes en cultivo se realizaron por ELISA utilizando unos
pares de anticuerpos emparejados (BD Pharmingen, Heidelberg,
Alemania). Las placas ELISA (MAxisorb, Nunc, Wiesbaden, Alemania)
se recubre toda la noche con anticuerpos monoclonales
anti-citoquina (mAb) en un tampón de carbonato 0,1
M, pH 9,5. Después de lavarlos, las placas se bloquean con un
diluyente de ensayo (BD Pharmingen, Heidelberg, Alemania) durante 1
hora y se lavan de nuevo. De forma adecuada, las muestras diluidas
de sobrenadante y los estándares se distribuyen en los duplicados y
las placas se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Las
placas se lavaron, se incuban durante 1 hora en un detector
(anticuerpo anti-citoquina biotinilado y conjugato
Avidina-Peroxidasa de rábano) (BD Pharmingen,
Heidelberg, Alemania). Después del lavado, se añade el sustrato
(TMB y peróxido de nitrógeno). La reacción se para mediante la
adición de H_{3} PO_{4}- 1 M. Las placas se leen a una longitud
de onda de 450 nm (referencia 570 nm) en un lector de placas
(Dynatech, Alexandria, USA). Los resultados se expresan como un
porcentaje del nivel control de la producción de citoquinas mediante
las células estimuladas en ausencia del compuesto.
En la estimulación de LPS, la liberación de
TNF\alpha basal de los monocitos aumenta desde 328 pg/ml hasta
7,258 pg/ml. El R,R-glicopirrolato solo no influye
en la liberación de TNF\alpha inducida por LPS hasta 10
\mumol/l.
La dosis del inhibidor de PDE 4 rolipram inhibe
dependientemente la liberación de TNF\alpha. La inhibición máxima
es de aproximadamente 70%. Por consiguiente, se determina en lugar
del valor de CI_{50}, el valor de CI_{35}. La CI_{35} para
rolipran llega a 68,9 \pm 15,2 nM.
El corticoesteroide budesonida también inhibe la
liberación de TNF\alpha de un modo dosis dependiente. La
CI_{50} para budesonida es de 0,55 \pm 0,13 nM.
Basado en los resultados de las sustancias
solas, en un primer experimento se investigó el efecto del inhibidor
de PDE 4 rolipram (10 nM) y el corticoesteroide budesonida (0,1 nm)
solo y en combinación, y en combinación con
R,R-glicopirrolato (10 \muM) en la
liberación de TNF\alpha inducida por LPS de las PBMC humanas. Las
concentraciones seleccionadas para rolipram y budesonida estaban
considerablemente por debajo de sus CI_{35} y CI_{50},
respectivamente. Los resultados se resumen en la Figura 1.
El inhibidor de PDE4 rolipram inhibe de forma
dosis dependiente la liberación de TNF\alpha, La inhibición
máxima se encuentra alrededor de 70%. Por consiguiente, se determina
en lugar del valor de CI_{50}, el valor de CI_{35}. La
CI_{35} para rolipran llega a 68,9 \pm 15,2 nM.
El corticoesteroide budesonida también inhibe la
liberación de TNF\alpha de un modo dosis dependiente. La
CI_{50} para budesonida es de 0,55 \pm 0,13 nM.
Basado en los resultados de las sustancias
solas, en un primer experimento se investigó el efecto del inhibidor
de PDE 4 rolipram (10 nM) y el corticoesteroide budesonida (0,1 nm)
solo y en combinación, y en combinación con
R,R-glicopirrolato (10 \muM) en la
liberación de TNF\alpha inducida por LPS de las PBMC humanas. Las
concentraciones seleccionadas para rolipram y bidesonida estaban
considerablemente por debajo de sus CI_{35} y CI_{50},
respectivamente. Los resultados se resumen en la Figura 1.
Tal como se puede observar a partir de la Fig.
1, cada fármaco sólo afecta fuertemente la liberación de TNF\alpha
inducida por LPS. A las concentraciones intencionadamente bajas,
cada combinación doble causó sólo una inhibición mínima de la
secreción de TNF\alpha por las PBMC. Por el contrario, la
combinación de tres en uno (rolipram, budesonida y
R,R-glicopirrolato) da como resultado una inhibición
aditiva estadísticamente significativa de la liberación de
TNF\alpha.
TNF\alpha.
Los medicamentos se pueden administrar de
diferentes maneras, como inhaladores de dosis fija (MDI), en
inhaladores de polvo seco (DPI) y otras formulaciones líquidas
adecuadas para la inhalación. También se pueden administrar
conjuntamente en una forma de una sola dosis. O se pueden
administrar en diferentes formas de dosificación. Se pueden
administrar al mismo tiempo. O se pueden administrar ya sea próximos
en el tiempo o bien separados, de modo que uno se administra por la
mañana y el segundo se administra por la noche. La combinación se
puede utilizar como profilaxis o bien después de que hayan
aparecido los síntomas. En algunos ejemplos de combinación (es) se
puede utilizar para evitar la progresión de la enfermedad pulmonar o
bien para frenar la disminución de una función como la función
pulmonar.
Estos fármacos se administran normalmente en
forma de aerosol, o como un polvo inhalado. La presente invención
contempla o bien la co-administración de todos los
fármacos en una forma de administración como un inhalador que pone
todos los fármacos en el mismo inhalador.
Como composiciones inhalables, se pueden
considerar los inhaladores de dosis fija presurizados, polvos secos
o soluciones de inhalación sin propelente. De entre este último son
incluso estériles, listos para su utilización o soluciones de
inhalación que se preparan justo antes de su utilización,
suspensiones o concentrados como una composición nebulizable en un
medio acuoso y/u orgánico. Estas formas farmacéuticas son parte de
la presente invención.
Los inhaladores de dosis fija presurizados con
propelentes pueden contener unas sustancias activas en solución o
en dispersión en un propelente. El propelente que se puede utilizar
para los aerosoles de inhalación en la presente invención son bien
conocidos: se aplican principalmente los derivados de hidrocarburos
halogenados, TG134 a y TG227, o sus mezclas. Normalmente se añaden
otros detergentes (por ejemplo, ácido oleico), estabilizantes (por
ejemplo, edetato sódico), co-solventes (por ejemplo,
propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), antioxidantes (ácido
ascórbico), lubricantes (por ejemplo,
polioxietileno-glicerol-trioleato) o
sistemas de tampón u otros excipientes para el ajuste del pH (por
ejemplo, ácido clorhídrico). El ingrediente activo puede tener un
diámetro medio de partícula de hasta 5 \mum.
Una combinación de alcohol etílico y
poli-oxiteileno-25-glicerol-trioleato
(nombre comercial: Tagat TO) se puede utilizar de forma adecuada
como complejo
detergente/estabilizante/co-solvente/lubricante en
una combinación entre 0,5 y 1,5%.
Los aerosoles mencionados anteriormente que
contienen un propelente, soluciones o suspensiones según la
invención se administran según lo expuesto en los inhaladores de la
técnica, denominados inhaladores de dosis fija presurizados
(=pMDI). Se pueden equipar con unas matrices de metal o de plástico
de diferentes tamaños, responsables de la medición y liberación de
los agentes activos.
La administración del medicamento o composición
farmacéutica es preferentemente por inhalación. La forma inhalable
del medicamente puede ser, por ejemplo, una composición atomizable
como un aerosol que comprende los ingredientes activos, separados o
en una mezcla, en solución o dispersión en un propelente, o una
composición nebulizable que comprende una dispersión del
ingrediente activo en un medio acuso/orgánico. Por ejemplo, la forma
inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una
mezcla de una composición según la invención en un solución o
dispersión en un propelente, o una combinación de una aerosol que
contiene cada sustancia activa en solución o dispersión en un
propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición
nebulizada que comprende una dispersión de las sustancias la
combinación de la invención en un medio acuoso u orgánico, o una
combinación de dispersiones de cada sustancia en dicho medio.
En otra forma de realización de la invención, la
forma inhalable es un polvo seco, es decir, las sustancias están
presentes en forma de polvo seco que comprende cada una de las
sustancias finamente divididas opcionalmente juntas con un vehículo
farmacéuticamente aceptable dividido finamente, el cual está
presente preferentemente y se puede seleccionar de entre los
materiales conocidos como vehículo en las composiciones para
inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, que incluyen
monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar
como arabinosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa,
lactosa, almidones, dextrano o manitol. Un vehículo especialmente
preferido es lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de
gelatina o plástico, en blísters, para un dispositivo de inhalación
de polvo seco. Alternativamente, el polvo seco puede encontrarse en
un reservorio en una dosis de un dispositivo de inhalación de polvo
seco.
Los polvos de inhalación según la presente
invención se pueden administrar mediante los dispositivos de
inhalación de polvo seco de la técnica por ejemplo Novolizer®. El
polvo para inhalación se puede pre-medir en cápsulas
(por ejemplo, gelatina) o blísters (bolsas de aluminio) o medido
justo antes de su utilización de un reservorio en masa. Las
sustancias activas de la combinación de la invención pueden estar en
una combinación fija o ambos agentes activos se pueden encontrar en
unos embalajes separados, que se pueden administrar
independientemente el uno del otro en un dispositivo o un embalaje
de dos o más dispositivos diferentes o simultáneamente.
En la forma de partículas finamente divididas
del medicamente, y en la composición en aerosol en la que el
ingrediente activo está presente en forma de partículas, el
ingrediente activo puede presentar un diámetro medio de partícula
de hasta 4 \mum. El vehículo dividido de una forma fina, cuando
está presente, generalmente presente un diámetro máximo de hasta
aproximadamente 500 \mum y convenientemente presenta un diámetro
de partícula medio de 10 a 350 \mum preferentemente
aproximadamente 110 a 290 \mum. El tamaño de partícula del
ingrediente activo, y de que el vehículo cuando está presente en las
composiciones de polvo seco, se puede reducir a un nivel deseado
mediante los procedimientos convencionales, por ejemplo moliéndolo
en un molino de chorro de aire, molino de bolas o molino vibrador,
microprecipitación, secado por vaporización, liofilización o
recristalización de los medios supercríticos.
Los ingredientes activos se pueden administrar
de 1 a 8 veces al día, suficiente para mostrar la actividad
deseada. Preferentemente, los componentes activos se administran
aproximadamente una o cuatro veces al día, más preferentemente una
o dos veces al día.
El fármaco anticolinérgico inhalado,
R,R-glicopirrolato se puede administrar en una
cantidad de entre 5 y 500 \mug/día para un adulto,
preferentemente de 15 a 300 \mug/día.
El inhibidor de PDE4 rolipram se puede
administrar en una cantidad de entre 10 y 5000 \mug/día para un
adulto, preferentemente de 50 a 2000 \mug/día dependiendo de la
intensidad de la inflamación de las vías respiratorias.
El glucocorticoide budesonida se puede
administrar en una cantidad de entre 50 y 2000 \mug/día para un
adulto, preferentemente de 100 a 1000 \mug/día dependiendo de la
intensidad de la inflamación de las vías respiratorias.
Los ingredientes activos de todas las
formulaciones de aerosol anteriores se encuentran preferentemente en
la concentración de 0,01% pt hasta 5% pt de la formulación
total.
El fármaco anticolinérgico,
R,R-glicopirrolato se puede administrar en una
cantidad de entre 1 y 199 mg/día para pacientes adultos,
preferentemente de 5 a 50 mg/día.
La dosis de budesonida recomendada es de
6-9 mg/día.
Se contempla que todos los agentes activos se
puedan administrar al mismo tiempo, o muy cercanos en el tiempo.
Alternativamente, un fármaco se puede tomar por la mañana y los
otros más tarde durante el día. O en otra situación, un fármaco se
puede tomar dos veces al día y los otros una vez al día, o bien al
mismo tiempo como una forma de dosificación de dos veces al día o
de forma separada. Preferentemente, todos los fármacos se pueden
tomar conjuntamente al mismo tiempo.
Claims (11)
1. Combinación de
R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus
sales fisiológicamente aceptables para su utilización en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias.
2. Combinación según la reivindicación 1,
caracterizada porque la enfermedad inflamatoria es una
enfermedad respiratoria, reumatismo o una enfermedad
autoinmune.
3. Combinación según la reivindicación 2,
caracterizada porque la enfermedad respiratoria es asma o
EPOC.
4. Combinación según la reivindicación 2,
caracterizada porque la enfermedad autoinmune es artritis
reumatoide, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico o
psoriasis.
5. Producto farmacéutico para su utilización en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias que contiene
R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus
sales fisiológicamente aceptables.
6. Producto farmacéutico según la reivindicación
5, caracterizado porque es un polvo inhalable seco, un
aerosol inhalable con o sin propelente, o una suspensión o solución
inhalable.
7. Producto farmacéutico según la reivindicación
6, presentado en un inhalador.
8. Producto farmacéutico según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque las sustancias
activas están presentes en combinación fija o libre para la
administración simultánea, secuencial o por separado, junto con los
excipientes, coadyuvantes y aditivos habituales en una forma
farmacéutica adecuada para la aplicación inhalatoria.
9. Utilización de una combinación de
R,R-glicopirrolato, rolipram y budesonida o sus
sales fisiológicamente aceptables para la producción de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
seleccionadas de entre el grupo constituido por enfermedades
respiratorias, reumatismo o enfermedades autoinmunes.
10. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque la enfermedad respiratoria es asma o
EPOC.
11. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque la enfermedad autoinmune es artritis
reumatoide, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico o
psoriasis.
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