JPS63227518A - スフェロイド - Google Patents

スフェロイド

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JPS63227518A
JPS63227518A JP63047355A JP4735588A JPS63227518A JP S63227518 A JPS63227518 A JP S63227518A JP 63047355 A JP63047355 A JP 63047355A JP 4735588 A JP4735588 A JP 4735588A JP S63227518 A JPS63227518 A JP S63227518A
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒト及び／又は動物に投与するだめの水不溶
性薬物含有調節放出型蔗剤組成物に係わる。
本明細書では、「スフェロイド（ｒ；ｐｈｅｒｏｉｄ）
　Ｊという用語は、直径０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、Ｑに
０．８ｍｎ＋へ５２＋ｎｍの球状顆粒を意味する。
本明細書ては、微晶質セルロースとは、スフェロイド化
処理（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によるスフェロ
イドの形成で使用するのに特に適した非水溶性蔗剤賦形
剤を意味する。一般的には、薬剤組成物中にＹ＋″存す
る微晶貰セルロースの’ｉ’１合が大きくなればなるほ
ど、スフェロイドの形成が容易になる。一方で、黴品賞
セルロースは単位投与薬剤からの薬物の放出を通常は殆
と制御しない賦形剤である。
換言すれば、微晶質セルロースを大量に含む組成物は通
常調節放出特性を示さないということになる。　この問
題の解決には、これまて２つの方法が使用されてきた。
即ち、 （１）スフェロイドを調節放出型コーティングで被膜す
る方法、又は （２）微晶質セルロースのＷ’１合を（賦形剤総重量の
約５０重量％以下に）低下させ、且つ薬物の放出を制御
する賦形剤を（賦形剤総重量の約１０重量％以」二のレ
ベルまて）添加する方法 である。
これらの方法（」いずれも欠点を有する。最初に挙げた
方法ては、製法に余計な、従って不経済な＝４− ステップが加えられる。第２の方法では、微晶質セルロ
ースの割合を低下させたために、品質の悪いスフェロイ
ドが形成されるか又はスフェロイトの形成自体が困難に
なることが多い。
本発明者等は、大量の微晶質セルロースを用いても調節
放出型コーティングの必要なしに、成る種の水不溶性薬
物を含む調節放出型スフェロイドを製造できることを発
見した。
そこで本発明は、調節放出型基質（ｃｏｎｔｒｏｌ　１
ｅｄｒｅｌｅａｓｅ　ｍａｔｒｉｘ）の中に分散された
水不溶性薬物を含む複数のスフェロイドからなる調節放
出型薬剤組成物てあって、前記基質が７０重量％〜９９
８５重量％の微晶質セルロースと、 ０．５重量％〜４重旦％の少なくとも１種類のセルロー
ス誘導体とを含むことを特徴とする組成物を提供する。
本発明の「調節放出型薬剤組成物（ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌ
ｅｃ！ｒｅｌｅａｓｅ　　Ｉ＋１１ａｒ＋ｎａｃｅｕＬ
ｉｃａｌ　　ｃｏｍｐｏｓｉｔ、１０ｎ）　」　とは、
薬物を長時間にわたって緩慢に放出せしめ且つ薬物の作
用を通常の放出によって得られる時間より長く持続させ
るような組成物を意味する。このような組成物は、血液
又はターゲット組織における薬物レベルを８時間以上に
わたって治療レベル範囲に維持するのが好ましい。
前記水不溶性薬物は２０℃て１．Ｏｍｇ　ｍｌ−’未満
、好ましくは０．５ｍｇ＋ｎｌ−’の濃度て水（ｐｔ１
５）に溶解する任意の薬物であり得る。適当な薬物とし
ては、ペンシカイン、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ）、ペンドロンルアシト、ベンズチアジド、クロロ
チアジド、タロルサリドン、シクロベ〉′チアジド、フ
ルセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジ
ド、スピロノラクトン、レセルピン、クロルプロパミド
、グリベンクラミド、ベタメタシン、酢酸コルチゾン、
デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、ト
リメトプリン、ジゴキシン、ハロペリドール、フェニ１
〜イン、ピンドロール及びクロフィブレートが挙げられ
る。
但し、前記水不溶性薬物は、非ステロイド系抗炎症剤、
例えばフェノプロフェンカルシウム、イブプロフェン、
ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロツェナフナトリ
ウム、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドメ
タシン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン又は
ピロキシカムであるのが好ましい。
本発明の組成物に使用する微晶質セルロースは例えば、
八ｖｉｃｅｌ　Ｉ’Ｈ１０１又はΔｖｉｃｅｌ　ｒ’！
Ｉ　１０２（商標、ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、
Ｅ＋ｎｃｏｃｅｌ（商標、Ｍｅｎｄｅｌｌ）、Ｅｌｃｅ
ｍａ（商標、Ｄｃ４ｕｓＳａ）であってよい。
前記セルロース誘導体は、水を吸収するセルロース誘導
体く水相性セルロース）、例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロースであるのが好ましい。特に好ましいの
はヒドロキシ低級アルキル（ＣＩ〜Ｃ６）セルロース、
例えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプ
ロビルメチルセルローフ− −スである。
本発明の好ましい実施例の１つでは、微晶質セルロース
対少なくとも１種類のセルロース誘導体の重量比を２０
＝１〜１００　：　１、特に３０：１〜７０：１にする
。
本発明の調節放出型基質は、微晶貫セルロース及びセル
ロース誘導体の他に、スフェロイド化によるスフェロイ
ド形成を容易にする別の薬剤賦形剤及び希釈剤も含み得
る・。特に適当な別の成分はスクロース、デキストロー
ス、マルトースもしくはより好ましいラクトースのごと
き糖、又はマン二■・−ル、キシリトールもしくはソル
ビトールのごとき糖アルコールである。
本発明の基質は少なくとも１種類の糖及び／又は少なく
とも１種類の糖アルコールを２６重量％までの割合で含
むのが好ましい。
本発明のスフェロイドから薬物を調節放出させるために
は必要ないが、これらのスフェロイドは、例えばスフェ
ロイドに所望の色彩を付与するか又は薬物が胃ではなく
腸で放出されるようにする（腸溶性コーティング）ため
に、適当な皮膜でコーティングすることもできる。
本発明の薬剤組成物の単位投与形態は例えば、所定量の
スフェロイドを袋入したカプセル剤、袋入り（ｓａｃｈ
ｅｔ）剤又はカシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）で構成し利る。
その量は当該組成物の単位投与用量に含まれるべき薬物
の服用量によって予め決定する。好ましい薬物服用量は
当業者には良く知られている。
その−例を下記に示す。
ペンシカイン　　　　　　　　　１０〜１００＋ｎｇニ
フェジピン　　　　　　　　　５〜６０ｍｇペンドロン
ルアシト　　　　　０．２５〜１０　ｍ　Ｆｉベンズデ
アシト　　　　　　　　２〜７２０τＯとクロロチアジ
ド　　　　　　　　５０ｍｇ〜２ｇクロルサリドン　　
　　　　　　　５〜２００　ｍ　Ｇシクロペンヂアジド
　　　　　　０．１〜１．５１１１Ｇフルセミド　　　
　　　　　　　　　２〜２００　Ｉｎ　Ｂヒドロクロロ
チアジド２〜１００　＋１１ｇヒドロフルメチアジド　
　　　　　２〜２００ｍｇスピロノラクトン　　　　　
　　　５〜２００ｍｇレセルピン　　　　　　　　　　
０．１〜０．５ｍｇクロルプロパミド　　　　　　　　
５０〜５００　Ｉｎ　ｇグリベンクラミド　　　　　　
　　２〜１５　Ｉｎ　ｇベクメタゾン　　　　　　　　
　　０．５〜５ｍｇ酢酸コルチゾン　　　　　　　　２
０〜５０ｍＨデキサメサゾン　　　　　　　　０，５〜
１５ｍｇヒドロコルチゾン　　　　　　　２０〜５０　
ｍ　ｇプレドニソン　　　　　　　　　　１〜３０ｍｇ
トリメトプリム ジゴキシン　　　　　　　　　　０．０５〜１ｍｇハロ
ペリドール　　　　　　　　０．５〜１０ｍｇフェニト
イン　　　　　　　　　２５〜６００ｍｇピンドロール
　　　　　　　　　２．５〜２　５　Ｉｎ　ｇクロフィ
ブレート　　　　　　　２５０ｆｎｇ〜２．　ＯＨフェ
ノプロフェン力ルシウノ＼　　１．　Ｏ　Ｏ　ｍ　ｇ〜
１ｇイブプロフェン　　　　　　　　５０”−８００ｍ
ｌ？ケトプロフェン　　　　　　　　５０−２００ｍｇ
ナプロキセン　　　　　　　　　２　５　０　〜１０　
０　０　Ｉｎ　ｇジクロフェナックナＩ−リウノ＼　　
２５〜１．５　０　ｍ　Ｂフェンブフェン　　　　　　
　　２００〜９００ｍｇフルルビプロフェン　　　　　
　５０〜３　０　０　＋０８インドメタシン　　　　　
　　　２０〜２　０　０　Ｉｎ　ｇオキシフェンブタゾ
ン　　　　　５０〜２　５　０　Ｉｎ　ｇフェニルブタ
ゾン　　　　　　　５０〜２　５　０　＋ｎε（ヒト）
５０（ｈＢ〜５ｇ（動物） ピロキシカム　　　　　　　　　１０ゝ４　０　ＩｌＩ
　Ｃ本発明の組成物の単位投与剤形がカプセル剤又はカ
シェ剤の形態を有する場合は、このような剤形を直接経
口投与し斜る。カプセル剤又は袋入り剤の場合にはスフ
ェロイドを食物の一Ｌに散布し、この食物を食事の一部
分として摂取するようにしでもよい。
本発明は前述のごとき調節放出型薬剤組成物の製造方法
にも係わる。この方法は、 （２Ｌ）水不溶性薬物と、所定量の微晶質セルロースと
、所定量の少なくとも１種類のセルロース誘導体と、水
とを含む混合物を調製し、 （ｂ）前記混合物を粒状にして押出し、もって均一な流
動性押出体を形成し、 （ｃ）前記押出体をスフェロイド化処理してスフェロイ
ドを形成し、 （ｄ）前記スフェロイドを乾燥させ、且つ（ｃ）前記ス
フェロイドを任意に皮膜コーティング処理する 諸ステップによって、調節放出型基質中に分散された水
不溶性薬物を含む複数のスフェロイドを製造することか
らなり、微晶質セルロース及び少なくとも１種類のセル
ロース誘導体の量は、前記基質が７０重１％〜９９５重
量％の微晶貫セルロースと０、５重量％〜４重量％の少
なくとも１種類のセルロース誘導体とを含むように予め
決定する。
スフェロイドは、水分が（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｌ＋ｅｒ
滴定て測定して）スフェロイド総重量の５重量？６未満
になるまで乾燥させるのが好ましい。好ましくは、前記
ステップ（ｄ）で乾燥させた後で、スフェロイドを篩に
かけて所定粒径範囲のスフェロイドを１−るようにする
。
以下、非限定的実施例を挙げて本発明の組成物及びその
製造方法を説明する。
及１鰻Ｌ フェニルブタゾン（５００ｇ）、微晶ロセルロース（＾
ｖｉｃｅｌ　ＰＨ　１０２（商標）４００ｇ）、無水ラ
フＩ・−ス（ｕｓｒ’、噴霧乾燥、９２．５ｇ）及びヒ
ドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ　ＧＦ（商
標）７．５ｇ）を乾燥状態で混合した。次いて水（５０
０ｍｌ）を加えてかなり稠密な粒状体を形成した。次い
でこの粒状体を押出しにかけて均一の流動性押出体を得
た。この押出体をスフェロイド化処理し、得られたスフ
ェロイドを水分が約３重量％になるまで乾燥させた。乾
燥したスフェロイドを篩にかけて直径１．０〜１．４ｍ
ｍの篩分は画分を得た。
ＵＳＩ’　Ｐａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄを用いて、パド
ル速度１１００ｒｐ、ｐＨ７，５（υｓｐバッファ）、
バッファ量９００ｍ　ｌ、２６４ｎｍでこれらのスフェ
ロイドからフェニルブタゾンをｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解さ
せた場合の溶解速度を下記の表１に示す。比較の目的で
、標準放出型Ｅｑｕｉ−ｐａｌａｚｏｎｅ（商標）顆粒
からのフェニルブタゾンの１ｎｖｉｒｏ溶解速度も示す
。
０．２５　　　８５．０ ０．５　　　　９６．０ ０．７５　　　９７．６ １　　　１００．０　　　　　　　　３４．２２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４９．１４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　６７．１６　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７８．５８　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８５．６１０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　９０．５１２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　９３．７犬ＪＪＩ ラクトースの使用量を９５．０ｇに増加し且つヒドロキ
シプロピルセルロースの使用量を５．０ｇに減らして、
実施例１と同じ操作を行った。
比ＪＩＩＩＬ例」− フェニルブタゾン（５０ｈ＞、微晶質セルロース（３０
０ｇ）、ラフ１〜−ス（１５０ｇ）及びしドロキシプロ
ピルセルロース（５０ｇ＞を用いて実施例１の操作を行
−・た。この配合では押出体の粘稠度が大きすぎて、ス
フェロイドの形成は不可能であった。
夫１蝕よ インドメタシン（２２０ｇ）、微晶質セルロース（八ｖ
ｉｃｃｌ　Ｉ’ｌｌ　１０１（商標）７６０ｇ）及びヒ
ドロキシプロビルメチルセルロース（Ｍｅｔｌ＋ｏｃｅ
ｌ　Ｅ１５（商標）２０［１）を乾燥状態で混合した。
次いで水（７００ｍ　ｌ　）を加え、かなり稠密な粒状
体を形成した。この粒状体を押出しにかけて均一な流動
性押出体を得た。この押出体をスフェロイド化処理し、
得られたスフェロイドを乾燥させた。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径１．０〜１．４
ｍｍの篩分は画分を得た。
乾燥し且つ篩にかけたスフェロイドを下記のように皮膜
コーティング処理した： ヒドロキシプロビルメチルセルロース （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５（商標）８０ｇ）を水中に分
散させ、均一分散液が得られるまで混合した。次いでＯ
ｐａｓｐｒａｙＭ−ＩＦ−６１７０（商標、５０８）及
びプロピレングリコール（５ｍｇ）を加え、水の添加に
よって分散液総量を１リツトルにした。全体を十分に混
合して均一分散液を得た。
＝１６− この皮膜コーティング用懸濁液をインドメクシンスフェ
ロイドに噴霧して、約３％（コーティング処理していな
いスフェロイドの重量に対する２コ）の皮膜コーティン
グ固体を付着させた。
ＵＳＰ　Ｐａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄを用いて、パドル
速度１１００ｒｐ、ｐＨ７，２（ＵＳｒ’バッファ）、
バッファ１９００ｍ１．３１９ｎｍでこれらのコーティ
ング処理したスフェロイドからｉｎ　ｖｉｔｒｏでイン
ドメタシン′を溶ＰＩＴさせた場合の溶解速度を次表２
に示す。
ｉ　　　　　　　　　　　　ｔｅ、。
４　　　　　　　　　　　３１．８ ６　　　　　　　　　　　３８．１ ８　　　　　　　　　　　４３．３ １０　　　　　　　　　　　４７．６ １２　　　　　　　　　　　　　　　　　５１゜３１４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４．６１６　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５７．７比Ｊじも
旌漕ＩＬ 下記の出発材料を用いて実施例３と同じ操作を行った： インドメタシン（２００ｇ）、微晶質セルロース（＾ｖ
ｉｃｅｌ　ｐＨ１０２，５００ｇ”）、マンニトール（
２８０ｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ１５．２０ｇ）。
形成されたスフェロイドは、調節放出型組成物としては
速過ぎる速度でインドメタシンを放出した。
火］ＬぼＡ− ナプロキセン（５０ｇ）、微晶質セルロース（＾ｖｉｃ
ｅｌＰＨ１０１（商標）４８．５ｇ）及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ５（商
標）１．５ｇ）を乾燥状態で混合した。次いで水を加え
てかなり稠密な粒状体を得た。この粒状体を押出しにか
けて均一な流動性押出体を形成した。この押出体をスフ
ェロイド化処理し、得られたスフェロイドを乾燥させた
。
乾燥したスフェロイドを篩にかけて直径１．０〜１．４
ｍｍの篩分は画分をｆゴな。
ＬＩＳＰ　Ｐａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄを用いて、パド
ル速度１１００ｒｐ、　ｐＨ７，２（ＵＳＩ’バッファ
）、バッファ　Ｑ　９００ｍ　ｌ、３１９ｎｍで、これ
らのコーティング処理したスフェロイドからナプロキセ
ンをｉｎ　ｖｉＬｒ＋〉で溶解させた場合の溶解速度を
次表３に示す。
１　　　　　　　　　　　４０．８ ２　　　　　　　　　　　５５．９ ３　　　　　　　　　　　６６．４ ４　　　　　　　　　　　７２．０ ５　　　　　　　　　　　　　８０．１６　　　　　　
　　　　　　　　８４．４８９１．６ ｉ’ｂ　　　　　　　　　　　９４．９−．１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）調節放出型基質の中に分散された水不溶性薬物を
    含む複数のスフェロイドからなる調節放出型薬剤組成物
    であって、前記基質が７０重量％〜９９．５重量％の微
    晶質セルロースと、０．５重量％〜４重量％の少なくと
    も１種類のセルロース誘導体とを含むことを特徴とする
    組成物。
  2. （２）水不溶性薬物が非ステロイド系抗炎症剤、特にフ
    ェノプロフェンカルシウム、イブプロフェン、ケトプロ
    フェン、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム、フ
    ェンブフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、
    オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン又はピロキシ
    カムからなることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の組成物。
  3. （３）少なくとも１種類のセルロース誘導体がヒドロキ
    シ低級アルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセ
    ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから
    なることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項
    に記載の組成物。
  4. （４）微晶質セルロース対少なくとも１種類のセルロー
    ス誘導体の比が２０：１〜１００：１、特に３０：１〜
    ７０：１であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    から第３項のいずれかに記載の組成物。
  5. （５）調節放出型基質が更に少なくとも１種類の糖又は
    少なくとも１種類の糖アルコール、特にラクトースも含
    むことを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項の
    いずれかに記載の組成物。
  6. （６）調節放出型基質が少なくとも１種類の糖又は少な
    くとも１種類の糖アルコールを２６重量％以下の割合で
    含むことを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の組
    成物。
  7. （７）単位投与剤の形態にある特許請求の範囲第１項か
    ら第６項のいずれかに記載の組成物。
  8. （８）カプセル剤、カシェ剤又は袋入り剤の形態を有す
    る特許請求の範囲第７項に記載の組成物。
  9. （９）特許請求の範囲第１項に記載の調節放出型薬剤組
    成物の製造方法であって、 （ａ）水不溶性薬物と、所定量の微晶質セルロースと、
    所定量の少なくとも１種類のセルロース誘導体と、水と
    を含む混合物を調製し、 （ｂ）前記混合物を粒状にして押出し、もって均一な流
    動性押出体を形成し、 （ｃ）前記押出体をスフェロイド化処理してスフェロイ
    ドを形成し、 （ｄ）前記スフェロイドを乾燥させ、且つ （ｃ）前記スフェロイドを任意に皮膜コーティング処理
    する 諸ステップによって、調節放出型基質中に分散された水
    不溶性薬物を含む複数のスフェロイドを製造することか
    らなり、微晶質セルロース及び少なくとも１種類のセル
    ロース誘導体の量を、前記基質が７０重量％〜９９．５
    重量％の微晶質セルロースと０．５重量％〜４重量％の
    少なくとも１種類のセルロース誘導体とを含むように予
    め決定することを特徴とする方法。
  10. （１０）スフェロイドを、水分がスフェロイド総量の５
    重量％以下になるまで乾燥させることを特徴とする特許
    請求の範囲第９項に記載の方法。
JP63047355A 1987-03-04 1988-02-29 スフェロイド Expired - Lifetime JP2784184B2 (ja)

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