EA020867B1 - Лекарственные формы для введения комбинаций лекарственных средств - Google Patents

Лекарственные формы для введения комбинаций лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA020867B1
EA020867B1 EA200870325A EA200870325A EA020867B1 EA 020867 B1 EA020867 B1 EA 020867B1 EA 200870325 A EA200870325 A EA 200870325A EA 200870325 A EA200870325 A EA 200870325A EA 020867 B1 EA020867 B1 EA 020867B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
drug
unit dosage
release
patient
Prior art date
Application number
EA200870325A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870325A1 (ru
Inventor
Джон Р. Плачетка
Донна Л. Гилберт
Original Assignee
Поузен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Поузен Инк. filed Critical Поузен Инк.
Publication of EA200870325A1 publication Critical patent/EA200870325A1/ru
Publication of EA020867B1 publication Critical patent/EA020867B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным формам, которые можно применять в способах лечения, включающих пероральное совместное введение комбинации по меньшей мере двух лекарственных средств, одно из которых ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, а одно из которых не вызывает этого. Лекарственные формы разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, не высвобождалось в желудочно-кишечном тракте пациента до того, как лекарственные средства, которые не ухудшают абсорбцию, высвободятся и будут в значительной степени абсорбированы. Изобретение можно применять в лечении мигрени, применяя комбинацию триптанов и НПВС.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственным формам фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере два лекарственных средства, одно из которых ухудшает абсорбцию из желудочно-кишечного тракта пациента, а другое не вызывает этого. С помощью создания лекарственных форм, в которых высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, будет отсрочено до тех пор, пока лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, не будет, по меньшей мере частично, абсорбировано, можно достигнуть более эффективной и быстрой доставки медикамента. Изобретение должно принести пользу в лечении головной боли при мигрени с помощью комбинации триптана, ухудшающего абсорбцию, и НПВС, не ухудшающего абсорбцию. Изобретение также должно принести пользу при введении комбинаций, включающих ненаркотические анальгетики.
В первом аспекте изобретение относится к стандартной лекарственной форме для перорального введения пациенту. Стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере два различных лекарственных средства: первое лекарственное средство, которое ухудшает абсорбцию из желудочнокишечного тракта пациента, и второе лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Оба этих лекарственных средства должны присутствовать в терапевтически эффективном количестве, то есть при приеме внутрь пациентом одной или более стандартных лекарственных форм необходимо наличие такого количества лекарственного средства, которого достаточно для достижения желательного терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективным количеством противовоспалительного лекарственного средства будет доза, достаточная для уменьшения отека или боли, сопутствующих воспалению. Подобным образом, терапевтически эффективной дозой лекарственного средства, применяемого для лечения мигрени, будет количество, достаточное для уменьшения боли или других симптомов, связанных с приступом мигрени.
Главной характеристикой лекарственной формы настоящего изобретения является то, что она раз- 1 020867 работана для доставки лекарственных средств в фармацевтической композиции специфически скоординированным образом. В частности, при приеме внутрь пациентом второе лекарственное средство, то есть лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, высвобождается из стандартной лекарственной формы изделия перед первым лекарственным средством, ухудшающим абсорбцию. Расчет времени доставки также очень важен. В общем, в основном никакое первое лекарственное средство не должно высвобождаться из стандартной лекарственной формы изделия в желудочнокишечный тракт пациента в течение периода, равного или больше одной четвертой Ттах2, где Ттах2 является временным интервалом, необходимым для достижения пиковой концентрации в плазме второго лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию, когда его вводят пациенту в качестве единственного активного агента. Другими словами, Ттах2 является интервалом времени от приема внутрь таблетки, содержащей второе лекарственное средство в отдельности, до достижения максимального уровня лекарственного средства в плазме пациента. Это является общим фармакокинетическим параметром, который может быть определен с помощью методологии, известной в области техники, и значения которого для различных лекарственных средств предоставлены в стандартных справочниках, таких как Рйу81С1аи'8 Эс5к ВсГсгспес (Мебюа1 Есоиоткк, Моп(уа1е N1). Значения Ттах обычно несколько варьируют между людьми и в результате они иногда выражаются в виде диапазона на основании эффектов, наблюдаемых у многих индивидуумов. В целях настоящего изобретения, если не указано иначе, Ттах будет рассматриваться как середина любого такого диапазона. Например, если Ттах будет определено в области техники равным 1-2 ч, в целях настоящего изобретения это будет рассматриваться как 90 мин, а 1/4 Ттах будет приблизительно равно 22 мин. Таким образом, фраза период, равный или более одной четвертой Ттах2, будет означать 22 мин или дольше. Для лекарственных форм, в которых присутствует НПВС или другой ненаркотический анальгетик в виде компонента, не ухудшающего абсорбцию, высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, должно быть отсрочено минимум на 10 мин и более предпочтительно задержка должна составлять минимум 20, 30 или 60 мин. Если в контексте не указано иначе, термин высвободилось означает время, когда значительная часть лекарственного средства (например, более 1%) освободилась из лекарственной формы и поступила в желудочнокишечный тракт пациента.
В предпочтительном варианте осуществления описанная выше стандартная лекарственная форма находится в виде многослойной таблетки, предпочтительно в которой первое лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, окружено мембраной, которая не высвобождает его или которая составлена с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение интервала времени, по меньшей мере, эквивалентного одной четвертой Ттах2 и предпочтительно в течение периода, составляющего, по меньшей мере, половину Ттах2.
В одном предпочтительном варианте осуществления первое лекарственное средство находится в слое с одним ядром в таблетке, окруженной мембраной, описанной выше, и все второе лекарственное средство находится в одном или более слоях вне этого ядра. В альтернативном варианте агент, задерживающий высвобождение лекарственного средства, может быть смешан с лекарственным средством, ухудшающим абсорбцию. Агент, задерживающий высвобождение, должен обычно присутствовать в композициях в диапазоне от 10 до 70 мас.% и будет представлять собой либо полимерную субстанцию, которая подвергается набуханию, и/или гель. Примеры подходящих агентов: гидроксипропилметилцеллюлоза; сшитый поливинилпирролидон; сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия; карбоксивинилполимеры; поливиниловые спирты и их производные, включая производные этилцеллюлозы, метилцеллюлозы и целлюлозы. Самым предпочтительным из них является гидроксипропилметилцеллюлоза.
В альтернативном варианте осуществления лекарственная форма может быть представлена капсулой, предпочтительно в которой первое лекарственное средство находится в одной или более частицах, окруженных мембраной, которая не высвобождает это лекарственное средство, или составлено с компонентами, которые задерживают высвобождение в течение периода по меньшей мере 1/2 Ттах2 и предпочтительно в течение периода по меньшей мере Ттах2. В основном капсулы будут содержать множество частиц окруженного мембраной первого лекарственного средства со вторым лекарственным средством, находящимся вне этих частиц.
К лекарственным средствам, ухудшающим абсорбцию, предпочтительным для применения в лекарственных формах, относятся триптаны, например суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. Самым предпочтительным из них является суматриптан, присутствующий в лекарственных формах в количестве от 25 до 100 мг вместе с ненаркотическим анальгетиком, таким как ацетаминофен, или НПВС, таким как напроксен или напроксен натрия в дозе 200-600 мг. Если применяется напроксен, мембраны должны быть разработаны таким образом, чтобы в основном никакое количество триптана не высвобождалось в течение периода по меньшей мере 45 мин после принятия внутрь лекарственной формы пациентом. В случае применения напроксена натрия никакое количество триптана не должно высвобождаться в течение периода по меньшей мере 20 мин. Если желательно, такие же параметры могут быть применены для других комбинаций НПВС и триптанов. Лекарственные формы, содержащие триптаны и анальгетики, можно применять для лечения пациентов, страдающих мигренью.
- 2 020867
Существует второе важное соображение, относящееся к применению напроксена натрия в комбинациях лекарственных средств. Несмотря на то что это лекарственное средство непосредственно не ухудшает абсорбцию других лекарственных средств, полагают, что вследствие его относительно плохих характеристик растворения в кислоте желудка оно обладает способностью захватывать другие, более быстро растворяющиеся лекарственные средства (см., например, опубликованную заявку на патент США 2004-0180089) и таким образом ухудшать их высвобождение. Это может учитывать специалист в области техники при изготовлении лекарственной формы для конкретной клинической цели. Например, если необходимо, чтобы триптан высвобождался быстро, то желательно будет содержать его отдельно от напроксена натрия (например, в таблетке, где триптан и НПВС располагаются рядом). Если же цель состоит в том, чтобы задержать высвобождение триптана до тех пор, пока значительная часть напроксена не сможет быть абсорбирована, то приемлемым расположением будет помещение триптана в ядро, окруженное напроксеном.
Необходимо понимать, что описанные выше лекарственные формы можно также применять для композиций, содержащих более одного лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, и/или более одного лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию. В этих случаях лекарственные средства, ухудшающие абсорбцию, должны содержаться в пределах одной или более мембран, которые задерживают их высвобождение до тех пор, пока не высвободятся все лекарственные средства, не ухудшающие абсорбцию. Ттах, применяемое в определении времени высвобождения, то есть Ттах2, должно соответствовать Ттах2 для лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию, для достижения пиковой концентрации в плазме которого необходимо наиболее продолжительное время, то есть лекарственного средства с самым продолжительным Ттах.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана конфигурация таблетки, в которой есть ядро, содержащее лекарственное средство, которое ухудшает абсорбцию, окруженное наружным слоем, содержащим лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. А: лекарственное средство в ядре (внутренний слой); В: лекарственное средство в наружном слое.
На фиг. 2 показана конфигурация двухслойной таблетки, в которой лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, находится в одном слое, а лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию, находится в другом слое. С: лекарственное средство в слое 1; Ό: лекарственное средство в слое 2.
На фиг. 3 показано устройство таблетки, в которой есть ядро, которое содержит лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, и это ядро окружено пленочным покрытием, содержащим лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Е: лекарственное средство в ядре; Р: лекарственное средство в пленочной оболочке.
На фиг. 4 показана таблетка с ядром, которое содержит лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, и которое окружено кишечно-растворимым покрытием. Кроме того, есть наружный слой, который окружает ядро, покрытое кишечно-растворимой оболочкой, и который содержит лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Г: лекарственное средство в ядре; Н: кишечно-растворимая пленочная оболочка или оболочка с контролируемым высвобождением; I: лекарственное средство в пленочной оболочке.
На фиг. 5 показана конфигурация двухслойной таблетки, в которой лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, находится в покрытых оболочкой гранулах в одном слое, а лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию, находятся в другом слое. 1: лекарственное средство в гранулах в слое 1; К: лекарственное средство в слое 2.
Определения
А. Длительное действие относится к лекарственному средству, имеющему фармакокинетический период полувыведения по меньшей мере 4 ч и предпочтительно по меньшей мере 8-14 ч, и продолжительность действия, равную или превышающую приблизительно 6-8 ч. Примеры длительно действующих НПВС: флурбипрофен с периодом полувыведения приблизительно 6 ч; напроксен и напроксен натрия с периодами полувыведения приблизительно от 12 до 15 ч и приблизительно от 12 до 13 ч соответственно; оксапрозин с периодом полувыведения приблизительно от 42 до 50 ч; этодолак с периодом полувыведения приблизительно 7 ч; индометацин с периодом полувыведения приблизительно от 4 до 6 ч; кеторолак с периодом полувыведения приблизительно до 8-9 ч; набуметон с периодом полувыведения приблизительно от 22 до 30 ч; мефенамовая кислота с периодом полувыведения приблизительно до 4 ч и пироксикам с периодом полувыведения приблизительно от 4 до 6 ч. Если анальгетическое или другое лекарственное средство по природе не имеет период полувыведения, достаточный для длительного действия, его можно сделать длительно действующим по пути, по которому его создавали. Если не указано иначе, ссылка на лекарственное средство длительного действия должна включать лекарственные средства, специально созданные длительно действующими. Способы создания подходящих длительно действующих композиций известны в области техники (см., например, РепипдЮп'з РЬагтасеиИса1 8с1еисез, 16.5ир.1й ей.. А. Оз1о еййог, Еаз1ои, Ра. (1980); Сои1го11ей Эгид ОеНуегу, Еййй Ма11йо\уй/. 1ойи \УПеу & 8ои5 (1999), Ι3ΒΝ: 0471148288).
Β. Терапевтически эффективное количество в отношении дозировки лекарственного средства
- 3 020867 должно означать дозировку, которая обеспечивает специфичную фармакологическую реакцию, для которой лекарственное средство вводят значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Для лекарственных средств, уже находящихся в продаже, терапевтически эффективное количество должно включать дозировки, которые были определены как безопасные и эффективные для любого показания для применения. Однако оно не обязательно исключает в основном меньшие (или большие) дозировки, чем установленная минимальная (или максимальная) дозировка в конкретных случаях.
С. Одновременно в отношении введения лекарственного средства означает введение второго лекарственного средства, в то время как первое лекарственное средство все еще присутствует в терапевтически эффективном количестве.
Ό. Скоординированно при практическом осуществлении настоящего изобретения означает введение лекарственных средств таким образом, что эффективные уровни в плазме лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию (или лекарственных средств), наблюдаются у субъекта до высвобождения лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию.
Е. Стандартная лекарственная форма должна означать одну единицу лекарственного средства для введения. В качестве примера одна таблетка или капсула будет стандартной лекарственной формой.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам для совместного введения по меньшей мере двух лекарственных средств, одно из которых ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, а другое этого не вызывает. Лекарственные формы разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, не высвобождалось до тех пор, пока лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, не высвободится и не будет иметь возможность, по меньшей мере частично, абсорбироваться.
Для удобства скорость, с которой абсорбируется лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, выражается как Ттах2, что определяется как временной интервал между приемом внутрь лекарственного средства при введении в качестве единственного терапевтического агента и временем, в которое концентрация в плазме лекарственного средства достигает пикового уровня. Высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, должно в основном отсрочиваться в течение периода, эквивалентного как минимум одной четвертой Ттах2. Одним предпочтительным способом задержки высвобождения является окружение лекарственного средства мембраной, ухудшающей абсорбцию, которая распадается или растворяется с предварительно выбранной скоростью. Однако можно применять другие альтернативные способы. Например, можно осуществлять примешивание полимеров (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), которые задерживают высвобождение лекарственного средства (например, с помощью набухания), к лекарственному средству, такому как триптан или опиоидный анальгетик.
Создание фармацевтических препаратов.
К фармацевтическим композициям по изобретению относятся таблетки и капсулы, которые могут быть изготовлены в соответствии со способами, которые являются стандартными в данной области техники (см., например, Кеттдои'к Рйагтасеийса1 8аспсс5. 16* ей., А Θκίο ебйог, Еакйи, Ра. (1980)). Лекарственные средства и комбинации лекарственных средств обычно будут изготавливаться в смеси с обычными наполнителями. К подходящим носителям относятся, но не ограничиваясь ими: вода; солевые растворы; спирты; аравийская камедь; растительные масла; бензиловые спирты; полиэтиленгликоли; желатин; углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал; магния стеарат; тальк; кремневая кислота; парафин; парфюмерное масло; сложные эфиры жирных кислот; гидроксиметилцеллюлоза; поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические препараты могут стерилизоваться и, если необходимо, могут быть смешаны со вспомогательными агентами, такими как лубриканты, консерванты, разрыхлители; стабилизаторы; смачивающие агенты; эмульгаторы; соли; буферы; красящие агенты; вкусовые агенты или ароматические вещества.
Мембраны, которые задерживают высвобождение лекарственных средств, ухудшающих абсорбцию, могут быть нанесены на ядро или слой, содержащий лекарственное средство, применяя стандартные способы нанесения оболочек. Материалы оболочки могут быть растворены или диспергированы в органических или водных растворителях и могут содержать один или более из следующих материалов: сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы тримеллитат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлозу или другой подходящий полимер(ы) оболочек. Скорость, с которой растворяются мембраны, может контролироваться с помощью полимера или комбинации выбранных полимеров и/или соотношения боковых групп и может быть рН зависимой. Например, характеристики растворения полимерной пленки можно изменять с помощью соотношения свободных карбоксильных групп и эфирных групп. Мембраны могут также содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы, такие как триэтилцитрат, дибутилфталат, триацетин, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Также могут быть включены добавочные вещества, такие как диспергирующие агенты, красители, антиадгезивные и агенты против пенообразования. Степень, с которой мембрана задерживает высвобождение лекарственного средства, можно также контролировать с помощью изменения толщины мембраны. Эти же полимеры могут также быть смешаны с лекарственными средствами для задержки высвобо- 4 020867 ждения.
Для любой данной мембранной композиции выбор времени высвобождения может быть определен эмпирически с помощью экспериментальных способов ίη νίίτο, которые известны в области техники (см., например, процедуры, описанные в Фармакопее Соединенных Штатов, см. <721> и <724>). Например, высвобождение маркированной субстанции в среду, имитирующую условия ίη νίνο, может быть определено для мембран различной толщины. Таким образом, корреляция между, например, толщиной и высвобождением может быть установлена и применена для конструирования мембраны, которая будет высвобождать лекарственное средство в течение желательного времени.
Создание таблетированных лекарственных форм.
Предпочтительно комбинации лекарственных средств будут в форме би- или многослойной таблетки. В бислойной конфигурации одна часть таблетки содержит лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию (например, ненаркотический анальгетик, такой как НПВС) в необходимой дозе наряду с подходящими наполнителями, агентами для улучшения растворения, лубрикантами, наполнителями и т.д. Вторая часть таблетки будет содержать лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию (например, опиоидный анальгетик или триптан) в необходимой дозе наряду с другими наполнителями, агентами, улучшающими растворение, лубрикантами, наполнителями и т.д. Лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, может быть окружено мембраной, которая не растворяется по меньшей мере до одной четвертой Ттах лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию. В альтернативном варианте высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, может быть отсрочено с помощью смешивания этого лекарственного средства с агентом, который задерживает его высвобождение, например полимером, который набухает при контакте с жидкостью в желудочно-кишечном тракте. Количество включаемого полимера может быть определено с помощью тестов на растворимость, как описано выше.
В общем, таблетки будут разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, высвобождалось сразу после приема внутрь пациентом. Однако могут быть случаи, при которых вследствие нестабильности в желудке пациента лекарственное средство находится внутри кишечно-растворимого покрытия, которое не высвобождает его до тех пор, пока лекарственное средство не достигнет кишечника пациента. В этих случаях значение Ттах2 будет соответствовать периоду между высвобождением лекарственного средства и достижением пиковой концентрации в плазме, плюс промежуток времени, необходимый для поступления лекарственного средства в кишечник пациента.
Лекарственные формы, содержащие анальгетики в комбинации с триптанами или опиоидными анальгетиками.
К двум наиболее предпочтительным комбинациям для применения в лекарственных формах относятся ненаркотические анальгетики (в частности, НПВС, предпочтительно продолжительно действующие НПВС) вместе либо с триптанами, либо с опиоидными анальгетиками. В обоих случаях сначала должен высвобождаться ненаркотический анальгетик предпочтительно в течение 5 мин после приема внутрь, а высвобождение триптана или опиоидного анальгетика должно быть отсрочено по меньшей мере на 10 мин после приема внутрь и предпочтительно по меньшей мере на 20, 30 или 60 мин. Комбинации триптан/НПВС будут эффективны прежде всего в лечении мигрени, а комбинации, включающие опиоидные анальгетики, будут эффективны в лечении других типов острой или хронической боли. Справочная информация, касающаяся количества этих агентов, которые будут применяться в таблетках или капсулах, и суточной дозы, которую нужно вводить пациентам, представлена в табл. 1-3. Все перечисленные агенты известны в области техники и могут быть либо приобретены коммерчески, либо произведены с помощью общепризнанной методологии. Числа, представленные в таблицах, относятся к активному компоненту в соединениях лекарственных средств. Тем не менее, необходимо понимать, что может применяться любая фармацевтически приемлемая форма лекарственного средства. Также необходимо понимать, что информация в таблицах приведена только для справки. Фактические дозы и количества таблеток могут быть изменены врачами и другим медицинским персоналом на основании клинических и практических соображений.
- 5 020867
Информация о дозах опиоидных анальгетиков
Таблица 1
Лекарственное средство Приблизительное количество на таблетку или капсулу (мг) Максимальная суточная терапевтическая доза (мг/кг массы тела/день)
Алфентанил 10-200 мг (приблизительно 20-100 мг} 3,0
Бупренорфин 1-20 мг (приблизительно 2-10 мг) ,015
Кодеин 5-100 мг (приблизительно 10-50 мг} 6, 0
Дезоцин 1-200 мг (приблизительно 10-100 мг) 0, 167
Фентанил 0,05-5,0 мг (приблизительно 0,1-2,0 мг) , 0005
Дигидрокодеин 10-200 мг (приблизитель но 20-100 мг) 3,2
Гидрокодон 1-100 мг (приблизительно 5-50 мг) 0,75
- 6 020867
Гидроморфон 1- 100 мг (приблизительно 2- 50 мг) 0,40
Леворфанол 0,5-50 мг (приблизительно 1-20 мг) 0, 15
Меперидин 5-200 мг (приблизительно 20-150 мг) 15
Метадон 1- 100 мг (приблизительно 2- 50 мг) 0, 5
Морфин 5-200 мг (приблизительно 10-150 мг) 1,67
Налбуфин 1-150 мг (приблизительно 5-100 мг) 1,0
Оксикодон 1-200 мг (приблизительно 5-100 мг) 0,333
Оксиморфон 0,5-100 мг (приблизительно 1-50 мг 0, 15
Пентазоцин 1- 100 мг (приблизительно 2- 50 мг) 0, 5
Пропирам 10-200 мг (приблизительно 20-150 мг) 2,5
Пропоксифен 10-200 мг (приблизительно 20-100 мг) 6, 5
Сульфентанил 001-0,1 мг , 025
Трамадол
10-200 мг (приблизительно 20-100 мг)
6, 67
- 7 020867
Таблица 2
Информация о дозировке триптанов
Ле карстνенное средство Приблизительное количество на таблетку или капсулу Максимальная суточная терапевтическая дова
Суматриптан 5-200 мг (приблизительно 20-100 мг) 0, 2 мг/кг/дней
Элетриптан 10-100 мг (приблизительно 20-40 мг) 80 мг
Ризатриптан 1-50 мг (приблизительно 3-15 мг) 0, 5 мг/кг/дней
Фроватриптан 1- 30 мг (приблизительно 2- 10 мг) 0,125 мг/кг/дней
Алвдотриптан 1-30 мг (приблизительно 5-20 мг) 25 мг
Золмитриптан 1-30 мг (приблизительно 2-20 мг) 10 мг
Наратриптан 0,1-20 мг (приблизительно 0,5-10 мг) 0,0833 мг/кг/дней
НПВС, подходящие для настоящего изобретения, известны в области техники и либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы, применяя стандартные технологии медицинской химии. Несмотря на то что при необходимости дозировка НПВС может быть откорректирована клиническим врачом, для многих этих соединений основные инструкции утверждены в области техники.
Примеры НПВС (с типичными суточными дозами в круглых скобках): пропионовые кислоты (фенопрофен (1500 мг); флурбипрофен (200 мг); супрофен; беноксапрофен; ибупрофен (1600 мг); кетопрофен (200 мг); напроксен (750 мг); оксапрозин (1200 мг)); уксусные кислоты (диклофенак (100 мг); ацеклофенак (200 мг); этодолак (1200 мг); индометацин (75-150 мг); кеторолак (10 - 30 мг)); кетоны (набуметон (1500 мг); сулиндак (300 мг); толметин (800 мг)); фенаматы (меклофенамат (400 мг); толфенамовая кислота (400 мг); мефенамовая кислота; оксикамы (дроксикам; пироксикам (20 мг); лорноксикам (30 мг); мелоксикам (15 мг); теноксикам); салицилаты (аспирин; дифлунизал); пиразолинаты (оксифенбутазон; азапропазон; фенилбутазон); ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб (50 мг); валдекоксиб (20-40 мг); эторококсиб (60-120 мг); целекоксиб (200 мг); лумиракоксиб (100-200 мг); 1ТЕ-522; N8-398 и С8-502).
В то время как опытный клиницист способен осуществлять мониторинг и корректировать дозировки для каждого пациента в зависимости от тяжести боли и наличия побочных эффектов, приблизительные максимальные суточные дозы следующие: флурбипрофен 300 мг; напроксен 1500 мг; напроксен натрия 1650 мг; оксапрозин 1800 мг; этодолак 1200 мг; индометацин 150-200 мг; кеторолак 120 мг в.м. и 40 мг при пероральном приеме; набуметон 2000 мг; мефенамовая кислота 1000 мг и пироксикам 20 мг. Однако в конкретных случаях превышение этих максимальных дозировок может быть терапевтическим выбором врача профессионала.
- 8 020867
Информация о дозировке выбранных НИВС
Таблица 3
Лекарственное средство Приблизительное количестве на таблетку или капсулу Максимальная суточная терапевтиче ская доза
Ибупрофен 20-1000 мг (приблизительно 50-800 мг) 3200 мг
Флурбипрофен 20-200 мг (приблизит ель но 50-100 мг) 300 мг
Кетопрофен 15-100 мг (приблизительно 25-75 мг) 300 мг
Напроксен 100-1000 мг (приблизительно 200-600 мг) 1500 мг
Оксапрозин 200-800 мг (приблизительно 300-600 мг) 1800 мг
Этодолак 100-600 мг (приблизительно 200-400 мг) 1200 мг
Кеторолак 1-100 мг (приблизительно 5-50 мг) 40 мг
Набуметон 300-1000 мг (приблизительно 400-800 мг) 2000 мг
Мефенамовая кислота 50-500 мг (приблизительно 200-400 мг) 1000 мг
Индометацин 10-100 мг (приблизительно 20-80 мг) 200 мг
Пироксикам 5-40 мг (приблизительно 10-20 мг)
Целекоксиб 50-400 мг (приблизительно 100-200 мг) 4 00 мг
Рофекоксиб 5-100 мг (приблизительно 10-50 мг)
применение в способах лечения.
Описанные выше лекарственные формы могут быть применены как усовершенствование при любом существующем лечении, включающем совместное введение лекарственного средства, которое ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, вместе с одним или более лекарственными средствами, которые не ухудшают абсорбцию. Таким образом, таблетки и капсулы могут применяться для замены лекарственных форм, содержащих один компонент из комбинации, или лекарственных форм, которые содержат оба компонента, но в которых высвобождение лекарственных средств не скоординировано таким образом, как описано здесь. Дозы, вводимые посредством таблеток и капсул по настоящему изобрете- 9 020867 нию, должны быть приблизительно такими же, как применяемые при раздельном введении каждого конкретного лекарственного средства из комбинации. В случае комбинаций, включающих триптаны и ненаркотические анальгетики, указания, касающиеся дозировок и количества, присутствующего в таблетках или капсулах, можно найти в табл. 2 и 3 выше. Эти лекарственные формы будут применяться прежде всего для лечения пациентов с мигренью и могут приниматься в начале развития симптомов, связанных с атакой мигрени.
Комбинации, включающие опиоидный анальгетик и ненаркотические анальгетики, могут применяться в лечении широкого ряда различных типов острой или хронической боли, включая послеоперационную боль и боль, связанную с хроническими заболеваниями, такими как рак. Указания, касающиеся дозировок и количества каждого лекарственного средства, присутствующего в таблетках или капсулах, можно найти в табл. 1 и 3. Во всех случаях для достижения намеченного терапевтического полезного эффекта, то есть облегчения боли, необходимо ввести достаточное количество лекарственного средства.
Примеры
Пример 1. Триптан и НПВС.
В настоящем примере описана покрытая с помощью компрессии или покрытая с помощью прессования таблетка, состоящая из суматриптана сукцината в ядре и напроксена натрия, окружающего ядро. Для схематического изображения таблетки см. фиг. 1.
Таблица 4
Композиция для ядра (40 мг суматриптана)
Компонент Мг/Таблетка
Интрагранулярные компоненты
Суматриптан сукцинат, Ц5Р1 56, 0
Лактозы моногидрат, ΝΡ 56,0
Очищенная вода, иЗРг Сколько потребуется
Экстрагранулярные компоненты
Безводная лактоза, ΝΓ 112,0
Микрокристаллическая целлюлоза, КК 26, 2
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ 2,54
Магния стеарат, ΝΓ 1,27
Сумма 254,0
156,0 мг суматриптана сукцината эквивалентны 40 мг суматриптана. 2 Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе высыхания.
Таблица 5
Композиция слоя, находящегося снаружи ядра (500 мг напроксен натрия)
Компонент Мг /Таблетка
Интрагранулярные компоненты
Напроксен натрия, и5Р 500, 0
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 52, 95
Повидон, изр 23,60
Очищенная вода, иЗР1
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 52, 95
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ 13, 50
Тальк, ОЗР 27,0
Магния стеарат, ΝΓ 5,0
Сумма 675,0
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе высыхания.
Интрагранулярные компоненты из табл. 4 (суматриптана сукцинат) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (т.е. Ота1, ΡΜΑ). Компоненты смешивают в сухом состоянии, а затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированная вода) при непрерывном перемешивании. Перемешивание
- 10 020867 продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (т.е. О1а11) до достижения влажности <1%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Онайго СотП, ΡίΙζιηίΠ). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 4 помещают в смеситель (например, У-В1спбсг. переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в контейнеры (например, барабаны).
Подобным образом интрагранулярные компоненты из табл. 5 (напроксен натрия) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Ота1, РМА) и смешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании до желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (например, Сиабго Сотй, ΡίΙζιηί11). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 5 помещают в смеситель (например, У-В1еиПет, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния.
Затем добавляют и смешивают лубриканты, магния стеарат и тальк. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны).
Таблетки прессуют, применяя пресс для создания таблеток, покрытых с помощью компрессии (например, Манеру Птусо1а), со смесью компонентов в табл. 4 в качестве сердцевины или внутреннего слоя и компонентов в табл. 5 снаружи сердцевины в наружном слое. В эстетических целях таблетки могут быть покрыты пленкой в ванне для нанесения оболочки (например, Ассе1а Со1а).
Пример 2. Опиоидный анальгетик и НПВС.
В этом примере описана двухслойная таблетка, состоящая из гидрокодона с замедленным высвобождением и напроксена натрия; см. фиг. 2 для схематического изображения таблетки или фиг. 5 для таблетки, содержащей гранулы.
Таблица 6
Композиция для первого слоя (10 мг гидрокодона битартрат)
Компонент Мг/Таблетка
Интрагранулярные компоненты
Гидрокодона битартрат, ОЗР 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 37, 5
Повидон, П5Р 15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (МеЛЬосе! К4М) 45,0
Очищенная вода, С5Р1 Сколько потребуется
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ 45,0
Магния стеарат, ΝΓ 1,5
Сумма 154,0
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе высыхания.
- 11 020867
Таблица 7
Композиция для слоя 2 (400 мг напроксена натрия)
Компонент Мг/Таблетка
Интрагранулярные компоненты
Напроксен натрия, С5Р 400, 0
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ 42,2
повидон, озр 18, Э
Очищенная вода, ОЗР Сколько потребуется
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ 42,2
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ 10, 8
Тальк, иЗР 21, 6
Магния стеарат, ΝΓ 4,0
Сумма 540, 0
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе высыхания.
Интрагранулярные компоненты из табл. 6 (гидрокодона битартрат) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Сга1, ΡΜΑ) и смешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (т.е. С1ай) до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Циайто СотП. ΡίΙζιηίΙΙ). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 6 помещают в смеситель (например, У-В1еийет, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в контейнеры (например, барабаны). В альтернативном варианте гранулы получают, применяя ротационный процессор для процессов экструзии, сферонизации и высушивания. Интрагранулярным компонентам, перечисленным в табл. 6, включая гидрокодона битартрат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и дистиллированную воду, придают форму гранул. Затем эти гранулы покрывают пленкой с 8ите1еа5е, которая является водной дисперсией этилцеллюлозы и пластификаторов. Гранулы и экстрагранулярные компоненты из табл. 6 затем помещают в смеситель и перемешивают до однородного состояния.
Подобным образом, интрагранулярные компоненты из табл. 7 (напроксен натрия) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Ста1, ΡΜΑ) и перемешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Циайто Сотй, ΡίΙζιηίΙΙ). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 7 помещают в смеситель (например, У-В1еийет, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают лубриканты, магния стеарат и тальк. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны).
Таблетки прессуют в двухслойные таблетки, применяя пресс для получения многослойных таблеток (например, Соийоу, 81оке§) со смесью (или гранул, содержащих смесь) из компонентов из табл. 6 и компонентов из табл. 7. Барьерный слой, состоящий из смеси безводной лактозы, ΝΡ и микрокристаллической целлюлозы, ΝΡ 80:20, может быть включен между слоями гидрокодона битартрата и напроксена натрия так, чтобы спрессовать трехслойную таблетку. В эстетических целях таблетки можно покрыть пленкой.
Пример 3. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Настоящий пример описывает таблетку с ядром из гидрокодона с лорноксикамом в пленочной оболочке; см. фиг. 3 для схематического изображения таблетки.
- 12 020867
Таблица 8
Композиция для таблетки с сердцевиной (10 мг гидрокодона битартрата)
Компонент Мг/Таблетка
Интрагранулярные компоненты
Гидрокодон битартрат, ПЗР 10, 0
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ 35, 0
Безводная лактоза, ΝΓ 103,0
Повидон, изр 8,9
Очищенная вода, С13Р1 Сколько потребуется
Экстрагранулярные компоненты
Микрокристаллическая целлюлоза, КЕ 35,0
Кроскармеллоза натрия, ΝΕ е, о
Магния стеарат, ΝΓ 1, 0
Сумма 200
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе высыхания.
Таблица 9
Композиция пленочной оболочки, содержащей лорноксикам
Компонент Мг/Таблетка
Активная пленочная оболочка
Орайгу С1еаг 30,0
Пироксикам 20, 0
Полисорбат 80, ΝΓ 2,0
Двухосновный безводный фосфат натрия, СЭР 1,0
Очищенная вода, ЦЗР1 Сколько потребуется
Цветная пленочная оболочка
Орайгу ИНйе 10,0
Очищенная вода, 1Ι3Ρ1 Сколько потребуется
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе нанесения пленочного покрытия.
Интрагранулярные компоненты из табл. 8 (гидрокодона битартрат) заряжают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Сга1, ΡΜΑ) и перемешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не будет достигнута желательная грануляция. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (например, О1ай) до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Диайго Сошй, ΚίΙζιηίΠ). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 8 помещают в смеситель (например, У-В1епйег, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны). Таблетки прессуют из смеси на таблеточном прессе.
Активную суспензию покрытия (табл. 9) получают с помощью смешивания полисорбата 80, натриево-фосфатного буфера и лорноксикама. Добавляют и смешивают дистиллированную воду. К суспензии добавляют и смешивают Орайгу С1еаг. Таблетки с ядром загружают в ванну для нанесения оболочки и на таблетки с ядром наносят активную суспензию покрытия. В альтернативном варианте таблетки с ядром могут быть покрыты пленкой с субоболочкой, состоящей из Орайгу С1еаг, до нанесения активной пленочной оболочки. В другом альтернативном варианте таблетки с ядром могут быть покрыты пленкой со слоем, состоящим из 8иге1еа8е, который является водной дисперсией, состоящей из этилцеллюлозы и пластификаторов. Суспензию белого покрытия получают с помощью комбинирования Орайгу ХУНйе и дистиллированной воды и перемешивания до диспергирования. Затем суспензию белого покрытия наносят на таблетки.
- 13 020867
Пример 4. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Пример 4 представляет собой таблетку с отсроченным высвобождением гидрокодона с лорноксикамом в пленочной оболочке, см. фиг. 4 для схематического изображения таблетки.
Таблица 10
Кишечно-растворимая пленочная оболочка
Комлоиент Мг/Таблетка
Дисперсия сополимера метакриловой кислоты (ЕиЛгадИ ЬЗСЮ-55) 24, 9
Триэтилцитрат, ΝΕ 3,7
Глицерилмоностеарат, ΝΓ 1,0
Полисорбат 80, ЫЕ 0, 4
Очищенная вода, 05Р1 Сколько потребуется
1 Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе нанесения пленочной оболочки.
Таблетка с ядром, описанная в примере 3, покрыта кишечно-растворимой пленочной оболочкой. Компоненты для кишечно-растворимой оболочки перечислены в табл. 10. Глицерилмоностеарат расплавляют в дистиллированной воде при приблизительно 60°С. Добавляют полисорбат 80 и смесь охлаждают до комнатной температуры. К дисперсии сополимера метакриловой кислоты добавляют триэтилцитрат и перемешивают. Дисперсию глицерилмоностеарата добавляют к дисперсии сополимера метакриловой кислоты и перемешивают до однородного состояния. Полученную дисперсию наносят на таблетки с ядром в ванне для нанесения оболочки. Затем на таблетки наносят активную пленочную оболочку и оболочку белого цвета, описанные в табл. 9.
Пример 5. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Пример 5 представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением гидрокодона с лорноксикамом в пленочной оболочке; см. фиг. 4 для схематического изображения таблетки.
Таблица 11
Пленочная оболочка с контролируемым высвобождением
Компонент Мг/Таблетка
5иге1еазе 20, 0
Очищенная вода, СЭР1 Сколько потребуется
Дистиллированная вода, ϋ8Ρ удаляют в процессе нанесения пленочной оболочки.
Таблетка с ядром, описанная в примере 3 покрыта пленочной оболочкой, содержащей §иге1еа8е, как показано в табл. 11. 8иге1еа8е поставляется Со1огсоп в виде 25% вес./вес. водной дисперсии, содержащей этилцеллюлозу и пластификаторы. §иге1еа8е смешивают с дополнительной дистиллированной водой, при необходимости, и полученную дисперсию наносят на таблетки с ядром в ванне для нанесения оболочки. Затем на таблетки наносят активную пленочную оболочку и оболочку белого цвета, описанные в табл. 9.
Все процитированные здесь ссылки приведены здесь в полном объеме в качестве ссылки. С учетом приведенного выше полного описания изобретения специалистам в области техники ясно, что изобретение может быть практически осуществлено в пределах широкого и эквивалентного диапазона условий, параметров и т.п., не влияя на сущность или объем изобретения или любого варианта его осуществления.

Claims (19)

1. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая а) терапевтически эффективное количество первого лекарственного средства, представляющего собой триптан, которое ухудшает абсорбцию второго лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов, и более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства либо окружено мембраной, которая задерживает его высвобождение после приема внутрь, либо сформулировано с компонентами, которые задерживают его высвобождение после приема внутрь; и Ь) терапевтически эффективное количество второго лекарственного средства, представляющего собой ненаркотический анальгетик, которое не ухудшает абсорбцию первого лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов; и где после приема внутрь стандартной лекарственной формы пациентом ί) второе лекарственное средство высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента до первого лекарственного средства и ίί) первое лекарственное средство не высвобождается из стандартной лекарственной формы в течение периода времени, равного по меньшей мере одной четвертой Ттах2, где Ттах2 является временем, необходимым для второго лекарственного средства, чтобы достигнуть пиковой концентрации в плазме, когда второе лекарственное средство вводят пациенту в качестве единственного активного агента.
2. Стандартная лекарственная форма по п.1, где стандартная лекарственная форма является многослойной таблеткой.
- 14 020867
3. Стандартная лекарственная форма по п.2, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь.
4. Стандартная лекарственная форма по п.3, в которой более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства находится в единственном слое ядра, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится в одном или более слоях вне слоя ядра.
5. Стандартная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма является капсулой.
6. Стандартная лекарственная форма по п.5, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь.
7. Стандартная лекарственная форма по п.6, где капсула включает множество частиц первого лекарственного средства, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится вне указанных частиц.
8. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан.
9. Стандартная лекарственная форма по п.8, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг.
10. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой второе лекарственное средство является либо ацетаминофеном, либо НПВС.
11. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС выбрано из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб.
12. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг.
13. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п. 1.
14. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая:
a) терапевтически эффективное количество триптана;
b) терапевтически эффективное количество анальгетика, выбранного из группы, включающей ацетаминофен и НПВС, и в которой:
ί) анальгетик высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента в течение 5 мин после приема внутрь лекарственной формы и ίί) триптан либо окружен мембраной, которая не высвобождает его из стандартной лекарственной формы в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы, либо триптан сформулирован с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы.
15. Стандартная лекарственная форма по п.14, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан.
16. Стандартная лекарственная форма по п.15, в которой анальгетик является НПВС, выбранным из группы, включающей напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб.
17. Стандартная лекарственная форма по п.16, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг.
18. Стандартная лекарственная форма по п.17, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг.
19. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.14.
EA200870325A 2006-03-06 2007-03-02 Лекарственные формы для введения комбинаций лекарственных средств EA020867B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77937306P 2006-03-06 2006-03-06
US11/712,969 US20070207200A1 (en) 2006-03-06 2007-03-02 Dosage forms for administering combinations of drugs
PCT/US2007/005266 WO2007103113A2 (en) 2006-03-06 2007-03-02 Dosage forms for administering combinations of drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870325A1 EA200870325A1 (ru) 2009-02-27
EA020867B1 true EA020867B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=38471739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870325A EA020867B1 (ru) 2006-03-06 2007-03-02 Лекарственные формы для введения комбинаций лекарственных средств

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070207200A1 (ru)
EP (1) EP1993518A4 (ru)
JP (1) JP5349059B2 (ru)
CN (1) CN101410095B (ru)
AU (1) AU2007224229B2 (ru)
BR (1) BRPI0708640A8 (ru)
CA (1) CA2644435C (ru)
EA (1) EA020867B1 (ru)
HK (1) HK1128230A1 (ru)
IL (1) IL193727A (ru)
MX (1) MX2008011441A (ru)
NO (1) NO20083876L (ru)
WO (1) WO2007103113A2 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20060178349A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
US8795721B2 (en) * 2006-12-18 2014-08-05 Eatlittle Inc. Device for delivery of a substance
GB0625646D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
BRPI0700133A (pt) * 2007-01-29 2008-09-16 Incrementha P D & I Pesquisa D composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação
US20090068262A1 (en) * 2007-04-04 2009-03-12 Ilan Zalit Rapid dissolution of combination products
RU2477995C2 (ru) * 2007-07-20 2013-03-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков
GB0714790D0 (en) * 2007-07-30 2007-09-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP2203166B1 (en) * 2007-10-16 2015-05-06 Paladin Labs Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
SI2057984T1 (sl) * 2007-11-09 2010-04-30 Acino Pharma Ag Retardne tablete s hidromorfonom
US20090186086A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
AU2013202680C1 (en) * 2008-04-28 2016-06-23 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
CA2722743A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
AU2009260166B2 (en) * 2008-06-20 2014-10-09 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical formulation
US20100008986A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-14 Glenmark Generics, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising sumatriptan and naproxen
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
US9198861B2 (en) * 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011087765A2 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Mallinckrodt Inc. Methods of producing stabilized solid pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US20120015031A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Grunenthal Gmbh Novel gastro-retentive dosage forms
CN101987092A (zh) * 2010-09-27 2011-03-23 苏州世林医药技术发展有限公司 含有镇痛剂的新型药学组成物
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US10525054B2 (en) 2011-11-07 2020-01-07 Inheris Biopharma, Inc. Compositions, dosage forms, and co-administration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
MX348933B (es) 2011-11-07 2017-07-03 Nektar Therapeutics Composiciones, formas de dosificacion y coadministracion de un compuesto agonista opioide y un compuesto analgesico.
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN103385876B (zh) * 2012-05-08 2016-01-13 四川滇虹医药开发有限公司 一种夫罗曲坦的药物组合物及其制备方法
MX362435B (es) * 2013-08-02 2019-01-17 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Novedoso sistema farmaceutico de entrega bifasica para el tratamiento del dolor y la inflamacion.
MX2013008995A (es) * 2013-08-02 2014-03-24 Raam De Sahuayo S A De C V Lab Composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor.
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN104434918A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 江苏恩华药业股份有限公司 盐酸羟考酮与布洛芬复方多层片及其制备方法
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US20150209360A1 (en) * 2014-01-30 2015-07-30 Orbz, Llc Oral caffeine delivery composition
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP6672277B2 (ja) * 2014-10-08 2020-04-01 シンセティック・バイオロジクス・インコーポレイテッド ベータラクタマーゼ製剤およびその使用
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN104523709A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 青岛正大海尔制药有限公司 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂
KR101710792B1 (ko) * 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
CN109700816B (zh) * 2018-12-29 2020-10-16 南通励成生物工程有限公司 磷脂酰丝氨酸肠溶包衣制剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US20040180089A1 (en) * 2002-12-26 2004-09-16 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US20040247677A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-09 Pascal Oury Multilayer orodispersible tablet

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0546593B1 (en) * 1991-10-30 1997-09-03 Glaxo Group Limited Multi-layered compositions containing histamine or serotonin antagonists
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DE19601477C2 (de) * 1996-01-17 1999-12-16 Axel Kirsch Befestigungsnagel
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
JP2001515854A (ja) * 1997-09-11 2001-09-25 ニュコメデ ダンマルク アクティーゼルスカブ 非ステロイド性抗炎症薬物質（ＮＳＡＩＤｓ）の改良された開放性多重−単位組成物
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
AU2003301762B2 (en) * 2002-10-25 2006-02-09 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
KR101125268B1 (ko) * 2003-06-06 2012-04-23 에띠팜 구강 분산성 다중층 정제
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
KR20070036797A (ko) * 2004-07-26 2007-04-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 장용 코팅된 중심정을 갖는 제형

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US20040180089A1 (en) * 2002-12-26 2004-09-16 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US20040247677A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-09 Pascal Oury Multilayer orodispersible tablet

Also Published As

Publication number Publication date
CA2644435A1 (en) 2007-09-13
CN101410095A (zh) 2009-04-15
WO2007103113A2 (en) 2007-09-13
AU2007224229B2 (en) 2012-10-11
HK1128230A1 (en) 2009-10-23
MX2008011441A (es) 2008-11-18
NO20083876L (no) 2008-12-02
IL193727A (en) 2015-07-30
JP2009539761A (ja) 2009-11-19
US20070207200A1 (en) 2007-09-06
EP1993518A2 (en) 2008-11-26
CA2644435C (en) 2015-04-07
EA200870325A1 (ru) 2009-02-27
BRPI0708640A2 (pt) 2011-06-07
BRPI0708640A8 (pt) 2018-04-24
CN101410095B (zh) 2015-07-01
EP1993518A4 (en) 2012-12-12
AU2007224229A1 (en) 2007-09-13
IL193727A0 (en) 2009-05-04
JP5349059B2 (ja) 2013-11-20
WO2007103113A3 (en) 2007-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9801827B2 (en) Dosage forms for administering combinations of drugs
AU2007224229B2 (en) Dosage forms for administering combinations of drugs
JP5202522B2 (ja) 制御性放出製剤および関連する方法
RU2599846C2 (ru) Новые и эффективные лекарственые формы тапентадола
US20100166810A1 (en) Combination tablet with chewable outer layer
US20020192161A1 (en) Animal model for evaluating analgesics
JPH11501948A (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
EP2170051A1 (en) Combination tablet with chewable outer layer
KR20060015641A (ko) 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물
EP1462098A1 (en) Stabilised pharmaceutical composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
WO2004062552A2 (en) Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
KR101113005B1 (ko) 비-스테로이드계 항염증성 약물 투여법
EP2848261B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a muscle relaxant and an analgesic combination
JP2004035535A (ja) 非ステロイド系抗炎症薬剤を含む経口医薬組成物及びその製造方法
CA2946154A1 (en) Three-phase system for modified release of a non-steroidal antiinflammatory
CA2456410A1 (en) Stabilised pharmaceutical composition comprising an extented release non-steroidal anti-inflammatory agent and an immediate release prostaglandin
BR102017003179A2 (pt) forma de dosagem unitária, composição farmacêutica e processo para sua preparação
AU2013267036A1 (en) Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen
KR20010069756A (ko) 소염진통제인 아세메타신을 함유하며 장관내 특히대장에서의 약물 방출 속도가 조절되는 약물 전달 체계에대한 약제학적 경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU