PT2053048E

PT2053048E - Processo de sulfonação química in situ

Info

Publication number: PT2053048E
Application number: PT09152654T
Authority: PT
Inventors: Philip John Hogan; Joergen Blixt; Michael David Golden; David Michael Glanville Martin; Francis Joseph Montgomery; Zakariya Patel; George Joseph Sependa; Christopher John Squire; Nicholas Cartwright Alexander Wright; John David Pittman
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2010-11-10
Also published as: TW201018660A; JP2013063998A; CN102503898B; RS51263B; US20220033377A1; NZ593930A; ES2335435T3; CY1110887T1; RS51515B; CN102503898A; AR055671A1; US10344015B2; PT1943240E; DK1943240T3; DK2053048T3; DE602006010428D1; HK1122553A1; ES2350513T3; NO342152B1; CA2745829C

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE SULFONAÇÃO QUÍMICA IN SITU" A presente invenção refere-se à preparação de determinados intermediários úteis na preparação dos determinados derivados de quinazolina.

Em particular, a presente invenção refere-se a processos químicos e intermediários úteis na preparação do composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina. Este composto está incluindo na ampla divulgação do documento WO 98/13354 e é exemplificado no documento WO 01/32651, nos Exemplos 2a, 2b e 2c. O composto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1- metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina é aqui descrito através da Fórmula I:

1

I e como ZD6474, o número de código pelo qual o composto é conhecido. 0 composto ZD6474 é também conhecido como Vandetanib e como Zactima™. A angiogénese normal desempenha uma função importante em vários processos, incluindo o desenvolvimento embrionário, cicatrização de lesões e várias componentes da função reprodutora feminina. A angiogénese indesejada ou patológica tem sido associada com estados de doença, incluindo retinopatia diabética, psoríase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et ai., 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31) . Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenha uma função em processos fisiológicos normais e patológicos (Cullinan-Bove et ai., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et ai., 1993, Câncer e Metastasis Reviews, 12: 303-324). Foram identificados vários polipéptidos com actividade de promoção do crescimento celular do endotélio in vitro, incluindo factores de crescimento de fibroblastos ácido e básico (aFGF & bFGF) e factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Devido à expressão limitada dos seus receptores, a actividade de factor de crescimento do VEGF, em contraste com a dos FGF, é relativamente específica para as células endoteliais. Evidências recentes indicam que o VEGF é um estimulador importante da angiogénese normal e patológica (Jakeman et ai., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Câncer Research e Treatment, 36:139-155) e permeabilidade vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) . O antagonismo da acção do VEGF por sequestro do VEGF com anticorpos, pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844). 2

As tirosina cinases de receptor (RTK) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos, ao longo da membrana plasmática das células. Estas moléculas transmembranares consistem caracteristicamente num domínio de ligação extracelular de ligando ligado através de um segmento na membrana plasmática, a um domínio tirosina cinase intracelular. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade tirosina cinase associada ao receptor que conduz a fosforilação de resíduos de tirosina no receptor e outras moléculas intracelulares. Estas alterações na fosforilação da tirosina iniciam uma cascata de sinalização que conduz a uma variedade de respostas celulares. Até à data, foram identificadas, pelo menos, dezanove subfamílias diferentes de RTK, definidas pela homologia na sequência de aminoácidos. Uma destas subfamílias é compreendida actualmente pelo receptor de tirosina cinase semelhante ao fms, Flt-1 (também referido como VEGFR-1), o receptor contendo domínio de inserção da cinase, KDR (também referido como VEGFR-2 ou Flk-1) e outro receptor de tirosina cinase semelhante ao fms, Flt-4. Foi demonstrado que dois destes RTK relacionados, Flt-1 e KDR, se ligam ao VEGF com elevada afinidade (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas foi associada a alterações no estado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio. 0 VEGF é um estímulo fundamental para a vasculogénese e angiogénese. Esta citocina induz um fenotipo de disseminação vascular por indução da proliferação de células endoteliais, expressão e migração de protease e subsequente organização das células para formar um tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., 3

Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., e Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A.; e Charles, S.T.,

Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orei, L. e Vassalli, J.D. , Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Além disso, o VEGF induz permeabilidade vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., e Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. e Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), ao promover a formação de uma rede vascular imatura, altamente permeável que é caracteristica de angiogénese patológica.

Foi demonstrado que a activação de apenas o KDR é suficiente para promover todas as principais respostas fenotipicas ao VEGF, incluindo proliferação, migração e sobrevivência das células endoteliais e a indução de permeabilidade vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., e Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. e Mukhopadhyay, D. , J. Biol.

Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B.,

LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. e Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001). O ZD6474 é um inibidor potente da RTK do VEGF e também tem alguma actividade contra a RTK do factor de crescimento epidérmico (EGF) . O ZD6474 inibe os efeitos do VEGF e é de interesse devido aos seus efeitos antiangiogénicos e/ou de permeabilidade vascular. A angiogénese e/ou um aumento na permeabilidade vascular está presente numa vasta gama de estados de doença, incluindo cancro (incluindo leucemia, mieloma 4 múltiplo e linfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação excessiva de lesões a adesões, linfoedema, endometriose, hemorragia uterina disfuncional e doenças oculares com proliferação de vasos na retina, incluindo degeneração macular relacionada com o envelhecimento. 0 ZD6474 demonstrou induzir actividade antitumoral de amplo espectro, numa gama de modelos, após administração oral uma vez por dia (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dulces M. et al.r Proc. Am. Assoe. Canc. Res. 2001; 42: abstract 3126 ) . O documento WO 98/13354 divulga várias vias possíveis para preparar compostos 4-anilinoquinazolina. No entanto, não existe uma divulgação especifica no documento WO 98/13354 de um processo para preparar um composto da Fórmula I. O documento WO 98/10767 divulga também várias vias possíveis para preparar compostos 4-anilinoquinazolina. No entanto, não existe uma divulgação específica no documento WO 98/10767 de um processo para preparar um composto da Fórmula I. O documento WO 01/32651 divulga várias vias alternativas para preparar um composto da Fórmula I. A via que é divulgadas no Exemplo 2a do documento WO 01/32651 envolve a reacção de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina com formaldeído aquoso, seguida por cianoboro-hidreto de sódio numa mistura de solventes de tetra-hidrofurano e metanol. O produto é purificado por cromatografia e isolado como a base livre. A base livre é 5 depois convertida no sal de cloridrato, por reacção com cloreto de hidrogénio, numa mistura de solventes de cloreto de metileno e metanol. A via que é divulgada no Exemplo 2b do documento WO 01/32651 envolve a reacção do composto 4-(4-bromo-2- fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina com formaldeido aquoso em ácido fórmico, seguida por reacção com hidróxido de sódio em água e extracção do produto com acetato de etilo. O produto está na forma da base livre.

A via que é divulgada no Exemplo 2c do documento WO 01/32651 envolve a reacção do composto 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina com 4-bromo-2- fluoroanilina e cloreto de hidrogénio em isopropanol. O produto que é isolado está na forma do sal de cloridrato. Numa experiência de RMN, o sal de cloridrato é dissolvido em dimetilsulfóxido e convertido na base livre por adição de carbonato de potássio sólido. A base livre é depois convertida no sal de trifluoroacetato por adição de ácido trifluoroacético. Noutra experiência, o sal de cloridrato é suspenso em cloreto de metileno e lavado com hidrogenocarbonato de sódio saturado para proporcionar a base livre. O documento WO 01/32651 divulga também vias para preparar os materiais de partida que são utilizados nos Exemplos 2a, 2b e 2c, tais como os compostos 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, 4-(4-bromo-2- fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-(terc-butoxicarbonil)pipezidin-4-ilmetoxi)quinazolina e 4-cloro-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4- 6 ilmetoxi)quinazolina. Várias destas vias são discutidas em maior detalhe abaixo.

As vias descritas no documento WO 01/32651, para preparar o ZD6474 (como o sal de cloridrato ou a base livre), são também descritas e/ou referenciadas nas publicações relacionadas com terapias de combinação, incluindo o ZD6474, tais como os documentos WO 03/039551, WO 2004/014383, WO 2004/014426, WO 2004/032937, WO 2004/071397 e WO 2005/004870.

As vias existentes para a preparação do composto da Fórmula I são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto. No entanto, as vias envolvem a síntese linear e não convergente, necessitando da utilização de múltiplos passos de purificação e o isolamento de um número substancial de intermediários. Como tal, o rendimento total da síntese não é elevado. Existe, portanto, uma necessidade de uma síntese mais eficaz do composto da Fórmula I, adequada para utilização na preparação de quantidade mais elevadas desse composto. Existe também uma necessidade para sínteses mais eficazes dos compostos intermediários úteis na síntese do composto de Fórmula I, para utilização na preparação de quantidades mais elevadas desses compostos intermediários.

De um modo preferido, as novas sínteses deverão minimizar o número de compostos intermediários que é necessário isolar e não deverão envolver processos de purificação dispendiosos e demorados. Adicionalmente, as novas sínteses deverão formar compostos com uma qualidade consistentemente elevada, em particular de modo a formar um composto de Fórmula I de elevada qualidade, para satisfazer as necessidades de elevada pureza de um produto farmacêutico. As novas sínteses deverão também 7 utilizar processos e reagentes que possam ser utilizados, de um modo seguro, numa fábrica e que cumpram os regulamentos ambientais.

Proporcionam-se agora processos melhorados para a preparação de ZD6474, o composto da Fórmula T.

De acordo com a presente invenção, são proporcionados processos para a preparação de compostos intermédios fundamentais que possam ser utilizados na preparação de ZD6474.

Os novos processos são vantajosos pelo facto de permitirem que os compostos sejam preparados com elevada qualidade e elevado rendimento numa escala superior. Os processos permitem uma redução substancial no número de compostos intermediários que devem ser isolados e, em geral, são mais convergentes que as vias anteriores. Tais alterações proporcionam vantagens significativas em tempo e custo.

Para evitar dúvidas, o termo "ZD6474", como aqui utilizado de seguida, refere-se à base livre do ZD6474, salvo indicação em contrário.

Um intermediário chave que pode ser utilizado na preparação do ZD6474 é um composto da Fórmula lia

R

Da 8 em que R é um éster de sulfonato adequado, tais como mesilato, esilato, besilato ou tosilato.

Noutra forma de realização, o composto da Fórmula lia é 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-piperidina, o composto da Fórmula II:

Π 0 Exemplo 2 do documento WO 01/32651 divulga uma via para a preparação de um composto da Fórmula II. A via envolve a reacção de 4-piperidinacarboxilato de etilo com dicarbonato de di-terc-butilo num solvente de acetato de etilo, para proporcionar 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidina)carboxilato de etilo, que é isolado. O 4-(l-(terc- butoxicarbonil)piperidina)carboxilato de etilo é depois feito reagir com hidreto de alumínio e litio em tetra-hidrofurano, para proporcionar 1-(terc-butoxicarbonil,)-4- hidroximetilpiperidina que é isolada. A 1-(terc-butoxicarbonil,) -4-hidroximetilpiperidina é depois feita reagir com 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano e cloreto de toluenossulfonilo num solvente de éter terc-butilmetilico, para proporcionar o composto da Fórmula II. O documento EP-A-0317997 divulga uma via para a preparação de um composto da Fórmula II. A via envolve a reacção de 9 4-carboxipiperidina (também conhecida como ácido isonipecótico) com carbonato de sódio e dicarbonato de di-terc-butílico num solvente aquoso, para proporcionar o éster do ácido 4-carboxi-piperidin-l-carboxílico que é isolado. 0 éster do ácido 4-carboxi-piperidin-l-carboxílico é depois feito reagir com borano num solvente de tetra-hidrofurano, para proporcionar o composto de Fórmula II. 0 documento WO 94/27965 divulga uma via para a preparação de um composto da Fórmula II. A via envolve a reacção de 4-hidroximetilpiperidina com dicarbonato de di-terc-butilo num solvente de tetra-hidrofurano, para proporcionar 4-(hidroximetil)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo que é isolado como um óleo. A 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina é depois feita reagir com cloreto de toluenossulfonilo e piridina, para proporcionar o composto da Fórmula II.

As vias divulgadas nos documentos da técnica anterior, para a preparação de um composto da Fórmula II, são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto. No entanto, todas necessitam que cada dos intermediários sejam isolados e, por isso, incluam passos de isolamento e/ou purificação. Isto resulta num rendimento global satisfatório de um composto de Fórmula II na pequena escala utilizada. No entanto, as vias divulgadas nos documentos da técnica anterior não são adequados para utilização numa escala de produção porque incluem múltiplos passo de isolamento e/ou purificação que não podem ser efectuados, de um modo eficaz, numa escala de produção. Em particular, as vias divulgadas nos documentos da técnica anterior não são adequadas para utilização na preparação de um produto farmacêutico com elevada pureza. 10

Existe, por isso, uma necessidade de uma síntese mais eficaz de um composto da Fórmula II, adequada para utilização na preparação de quantidades mais elevadas desse composto. De um modo preferido, a nova síntese não deverá envolver processos de isolamento e/ou purificação muito dispendiosos e demorados. Assim, a nova síntese deverá reduzir o número de processos de isolamento e/ou purificação necessários, reduzindo assim os custos e tempo de preparação. De um modo preferido, a nova síntese deverá minimizar o número de solventes utilizados ao longo de todo o processo, o que melhora o desempenho ambiental e proporciona a oportunidade de recuperar o solvente. De um modo preferido, a nova síntese deverá também proporcionar um método robusto e fiável de isolamento do composto da Fórmula li e, de um modo consistente, deverá proporcionar um composto com elevada qualidade da Fórmula II, por exemplo, de modo a satisfazer os requisitos regulamentais para a introdução de materiais de partida na produção de produtos farmacêuticos.

De acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da Fórmula lia a partir de um composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III:

alquilo (C1-C6) cujo processo compreende os passos de: compreender os passos de: 11 (a) fazer reagir o composto alquil(C1-C6)-4 piperidinacarboxilato da Fórmula III com dicarbonato de di-terc-butilo, na presença de tolueno ou xileno, para formar uma primeira mistura compreendendo tolueno ou xileno, terc-butanol e um composto da Fórmula IV:

alquilo(C1-C6) (b) remover substancialmente o terc-butanol da primeira mistura; (c) fazer reagir o composto da Fórmula IV com um agente de redução adequado in situ, na presença de tolueno ou xileno, para produzir uma segunda mistura compreendendo tolueno, produtos secundários da redução, incluindo produtos secundários de álcool e um composto da Fórmula V:

12 V: (d) remover substancialmente os produtos secundários de álcool da segunda mistura; e (e) fazer reagir o composto da Fórmula V com um agente de sulfonação adequado in situ para formar um éster de sulfonato, na presença de uma base adequada e tolueno, para formar o composto da Fórmula lia.

Da em que R é um éster de sulfonato adequado, tais como mesilato, esilato, besilato ou tosilato. Numa forma de realização, o agente de sulfonação é o cloreto de tosilo.

Para evitar dúvidas, o termo "in situ" significa que a reacção é efectuada sem isolamento dos reagentes do passo anterior do processo. 0 processo da presente invenção é vantajoso por permitir que um composto da Fórmula lia seja preparado com elevada qualidade e elevado rendimento numa escala superior. Tipicamente, cada dos passos do processo da presente invenção do processo decorre num rendimento superior a 95%.

Todos os passos do processo da presente invenção são efectuados em tolueno ou xileno como o solvente. Noutra forma de realização, todos os passos da presente invenção são efectuados 13 em tolueno. Isto permite que o processo seja efectuado como um processo contínuo sem isolamento e/ou purificação dos compostos intermédios das Fórmulas IV e V. Isto reduz significativamente o tempo e custo de preparação do composto da Fórmula lia numa escala superior. A utilização de um único solvente, tais como tolueno ou xileno, pode também permitir a reciclagem do solvente, o que aumenta a eficácia do processo e proporciona benefícios ambientais. A utilização de tolueno ou xileno como o solvente permite também a remoção eficaz e conveniente de produtos secundários reactivos (tal como álcoois), por exemplo, por destilação. A presença de tais produtos secundários reactivos pode conduzir a impurezas num composto da Fórmula lia, caso este não seja removido no tempo apropriado.

Adicionalmente, a utilização de tolueno ou xileno como o solvente no processo no processo da presente invenção, permite o isolamento conveniente do composto da Fórmula lia por cristalização. 0 composto da Fórmula lia pode, por exemplo, ser isolado com mais de 99,5% de pureza por cristalização, directamente, a partir da mistura reaccional sem a necessidade de purificação posterior. Isto é vantajoso, por exemplo, quando o composto da Fórmula lia é para ser introduzido numa fase tardia da produção de um produto farmacêutico, por exemplo, um composto da Fórmula I, porque minimiza o risco da introdução de impurezas no produto farmacêutico. 0 Passo (a) do processo utiliza um composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III, particularmente, um composto alquil(C1-C4)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III. Em particular, um composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato adequado da Fórmula III que pode ser utilizado no passo (a) pode, por exemplo, ser o 4-piperidinacarboxilato de etilo. Outro 14 nome para o 4-piperidinacarboxilato de etilo é o isonipecotato de etilo. A reacção do passo (a) é efectuada a uma temperatura na gama, por exemplo, de desde 0 a 45 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 15 a 35 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 25 a 30 °C.

Os compostos alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III e o material de partida dicarbonato de di-terc-butilo utilizado no passo (a) do processo, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando métodos convencionais. Por exemplo, os compostos alquil(C1-C6)-4- piperidinacarboxilato da Fórmula iii podem ser preparados como descrito no pedido de patente Japonês número JP 03002162 A2. O terc-butanol que é formado no passo (a) é um produto secundário da reacção entre os compostos alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III e o dicarbonato de di-terc-butilo. No processo da presente invenção, este produto secundário é removido facilmente e de um modo conveniente da mistura reaccional, por exemplo, por destilação no passo (b). É vantajoso remover, de um modo substancial, o produto secundário terc-butanol da mistura reaccional, por exemplo, por destilação no passo (b), porque é possível que qualquer produto secundário de terc-butanol que não seja removido reaja com o agente de redução no passo (c), reduzindo assim a quantidade do agente de redução disponível para a reacção desejada com o composto da Fórmula IV. Assim, a remoção do produto secundário terc-butanol no passo (b) permite a estequiometria correcta dos reagentes no passo (c) do processo e, deste modo, uma reacção 15 mais eficaz nesse passo. Por sua vez, isto proporciona um elevado rendimento e pureza do composto da Fórmula V no passo (c) .

Pelo termo "removido substancialmente" entende-se que, pelo menos, 85% do produto secundário terc-butanol que é formado no passo (a) é removido, por exemplo, por destilação. Tipicamente, a destilação é efectuada até ser obtida uma temperatura interna na qama de entre 102 e 112 °C. A destilação no passo (b) é efectuada, de um modo conveniente, à pressão atmosférica ou parcialmente reduzida.

Os aqentes de redução adequados para utilização no passo (c) incluem hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio, hidreto de alumínio e lítio e hidreto de diisobutilalumínio. De um modo mais particular, o aqente de redução utilizado no passo (c) é o hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio. A reacção do passo (c) é efectuada a uma temperatura na gama, por exemplo, de desde 20 a 55 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 30 a 50 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 35 a 45 °C.

Como será evidente para o especialista na técnica, a reacção do passo (c) proporciona tipicamente produtos secundários de redução para além do composto desejado da Fórmula V. Os produtos secundários de redução incluem produtos secundários de álcool originados a partir da porção -0-alquilo(C1-C6) do grupo éster no composto da Fórmula IV e podem também ter origem no agente de redução. Por exemplo, quando o composto da Fórmula IV é 4-(l-terc-butoxicarbonil)piperidina)carboxilato de etilo e o agente de 16 redução utilizado no passo (c) é o hidreto de bis(2-metoxietoxi)aluminio e sódio, os produtos secundários tipicos incluem sais de aluminio e produtos secundários de álcool, tais como etanol e 2-metoxietanol. Os produtos secundários de álcool são removidos facilmente e, de um modo conveniente, da mistura reaccional, por exemplo, por destilação no passo (d). É vantajoso remover, de um modo substancial, os produtos secundários do álcool no passo (d), pois é possível que quaisquer desses produtos secundários que não sejam removidos, reajam com o agente de sulfonação no passo (e), criando assim impurezas que podem contaminar o produto desejado e reduzir a quantidade de agente de sulfonação disponível para a reacção desejada, com o composto da Fórmula V. Assim, a remoção dos produtos secundários do álcool permitem a estequiometria correcta dos reagentes no passo (e) do processo e, assim, uma reacção mais eficaz nesse passo. Por sua vez, proporciona um elevado rendimento e pureza do composto da Fórmula II no passo (e) .

Pelo termo "removido substancialmente" entende-se que, pelo menos, 98% dos produtos secundários de álcool que são formados no passo (a) são removidos, por exemplo, por destilação. Tipicamente, r a destilação é efectuada até ser obtida uma temperatura interna na gama de entre 102 a 112 °C. A destilação no passo (d) é efectuada, de um modo conveniente, à pressão atmosférica ou parcialmente reduzida.

Tipicamente, a destilação no passo (d) também remove substancialmente qualquer água que esteja presente. Novamente, isto permite a estequiometria correcta dos reagentes no passo 17 (e) do processo, porque é possível que qualquer água que não seja removida reaja com o agente de sulfonação no passo (e), reduzindo assim a quantidade de agente de sulfonação disponível para a reacção desejada com o composto da Fórmula V. Pelo termo "removido substancialmente" entende-se que menos de 20% de moles de água permaneça após a destilação.

Como será evidente para um especialista na técnica, é tipicamente necessário atenuar a mistura reaccional no passo (c), para remover qualquer agente de redução que não reagiu que está presente antes de ser efectuada a reacção no passo (e) . Tipicamente, o passo de atenuação remove também alguma da redução pelos produtos secundários indicados acima, por exemplo, os sais de alumínio e alguns, mas não todos, dos produtos secundários de álcool. Os agentes de atenuação adequados podem, em geral, ser escolhidos a partir de qualquer agentes que seja descrito na literatura e/ou seja conhecido para os especialistas na técnica. Por exemplo, quanto o agente de redução utilizado no passo (c) é o hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio, o agente de atenuação podem ser, tipicamente, uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio (também conhecido como sal de Rochelle). Tipicamente, a fase aquosa resultante (contendo o agente de redução atenuado) é depois removida por separação. O passo de atenuação é efectuado antes da destilação no passo (d).

Uma base adequada para utilização no passo (e) é uma base de amina terciária, por exemplo, trietilenodiamina. A reacção do passo (e) é efectuada a uma temperatura na gama, por exemplo, de desde 15 a 45 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 25 a 35 °C. 18

Como será evidente para o especialista na técnica, é tipicamente necessário atenuar a mistura reaccional no passo (e) para remover qualquer agente de sulfonação que não reagiu e que esteja presente. Os agentes de atenuação adequados podem, no geral, ser escolhidos a partir de qualquer agente que seja descrito na literatura e/ou que seja conhecido para o especialista na técnica. Por exemplo, um agente de atenuação adequado pode ser uma base, tais como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio.

Num aspecto, o processo para a preparação de um composto da Fórmula II pode também incluir o passo (f) de isolamento e/ou purificação do composto da Fórmula II. 0 passo (f) pode compreender quaisquer passos ou processos adequados para o isolamento do produto desejado que sejam descritos na literatura e/ou que sejam conhecidos pelo especialista na técnica. Os passos particulares que serão úteis irão proporcionar o produto com elevada qualidade e elevada pureza. Por exemplo, o passo (f) pode compreender os passos de lavagem do composto da Fórmula II com água e/ou ácido cítrico aquoso. 0 passo (f) pode, por exemplo, também compreender cristalização utilizando um sistema de solventes adequado. Um exemplo de um sistema de solventes adequado é um sistema de solventes compreendendo tolueno e iso-hexano que proporciona um composto da Fórmula II numa pureza elevada, tipicamente, numa pureza superior a 98%, de um modo conveniente, superior a 99,5%, e num rendimento elevado, tipicamente, num rendimento superior a 80%, de um modo conveniente, superior a 85%. Como será evidente para um especialista na técnica, o passo (f) pode também compreender o passo de ciclização da temperatura (também referido como "amadurecimento de Õstwald") do composto da Fórmula II, de modo a melhorar a forma física do produto, se necessário. 19

Outro intermediário chave que pode ser utilizado na preparação de ZD6474 é um derivado protegido de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, o composto da Fórmula VI:

em que R1 é um grupo de protecção lábil em ácido, tais como benzilo, benzilo substituído, terc-butilo, alilo ou metoxietoximetilo. 0 Exemplo 2 do documento WO 01/32651 e Exemplo 24 do documento WO 97/32856 divulgam, cada, uma via para a preparação de um sal de cloridrato de um composto da Fórmula VI, em que R1 é benzilo. A via envolve a reacção de um sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina com 4-bromo-2- fluoroanilina num solvente de 2-propanol, para proporcionar o sal de cloridrato do composto da Fórmula VI que é isolado. É referido no Exemplo 2 do documento WO 01/32651 que o sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é preparado de acordo com o Exemplo 1 do documento WO 97/22596. No Exemplo 1 do documento WO 97/22596, o sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é preparado pela reacção 20 de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona com cloreto de tionilo num solvente de N,N- dimetilf ormamida. 0 mesmo processo para a preparação do sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina é divulgado no Exemplo 4 do documento WO 97/32856. 0 documento WO 98/10767 divulga uma via para a preparação de compostos 4-anilinoquinazolina di-substituido em 6,7. A via envolve a reacção do composto quinazolinona di-substituido em 6,7 com um agente de clorinação e um catalisador, na ausência de um solvente ou com um agente de clorinação na presença de um agente de captura, para proporcionar um composto 4-cloroquinazolina di-substituido em 6,7. O composto 4-cloroquinazolina di-substituido em 6,7 é depois feito reagir com um composto anilina substituído, opcionalmente na presença de uma base adequada, para proporcionar um sal de cloridrato do composto 4-anilinoquinazolina di-substituido em 6,7 que pode depois ser convertido na base livre. No documento WO 98/10767 não é divulgada a 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ou um processo para a sua preparação.

As vias divulgadas nos documentos da técnica anterior para a preparação de um composto da Fórmula VI são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto. No entanto, todas necessitam do isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários. Isto resulta num rendimento global satisfatório, mas não elevado, do composto da Fórmula VI.

Existe, deste modo, uma necessidade de uma síntese mais eficaz de um composto da Fórmula VI, adequada para utilização na preparação de quantidades mais elevadas desse composto. De um modo preferido, a nova síntese não deverá envolver processos de 21 purificação e/ou isolamento dispendiosos e demorados. Assim, a nova síntese deverá reduzir o número dos processos de purificação e/ou isolamento necessários, reduzido deste modo os custos e tempo de preparação. A nova síntese deverá também permitir o isolamento eficaz do composto da Fórmula VI numa forma cristalina em elevado rendimento e pureza, cuja forma cristalina deverá ter boas características de filtração.

De acordo com um segundo aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da Fórmula VI:

ch3 hn f

VI em que R1 é um grupo de protecção lábil em ácido; a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de: 22 (g) fazer reagir o composto da Fórmula VII com um agente de clorinação adequado, na presença de uma base adequada e um solvente adequado, em que a reacção é efectuada por: (g—1) adição de uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma mistura do agente de clorinação no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C durante um período de cerca de 60 minutos; ou (g—2) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente à temperatura ambiente, durante um período de cerca de 15 minutos e, depois, aquecer a mistura reaccional durante um período de cerca de 90 minutos até uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C e agitação da mistura reaccional a essa temperatura durante cerca de 1 hora; ou (g—3) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C durante um período de cerca de 15 minutos, para formar um composto da Fórmula VIII:

VIU; e 23 (h) fazer reagir o composto da Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoroanilina in situ na presença do solvente utilizado no passo (g), para formar um sal de cloridrato do composto da Fórmula VI; e depois disto o composto da Fórmula VI obtido na forma do sal de cloridrato pode ser convertido na base livre no na forma de um sal alternativo, se necessário. 0 termo "grupo de protecção lábil em ácido" refere-se a grupos que são facilmente removidos sob condições acidicas. Os métodos adequados para protecção são os conhecidos pelos especialistas na técnica. Os grupos de protecção convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática comum (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Os grupos de protecção adequados em R1 incluem benzilo, benzilo substituído (por exemplo, alcoxiCi_4benzilo e alquilCi_4benzilo), terc-butilo, 1,1-dimetil-l-etilmetilo, alilo, alilo substituído (tal como alquilCi_4alilo) ou metoxietoximetilo. Noutra forma de realização, R1 é benzilo. 0 processo do segundo aspecto é vantajoso por permitir que um composto da Fórmula VI seja preparado com elevado rendimento e elevada pureza numa escala maior. Tipicamente, cada dos passos do processo do segundo aspecto decorre com um rendimento superior a 90%.

Um solvente adequado para o passo (g) é seleccionado de um éter de arilalquilo, tais como anisole, um éter de dialquilo, tal como éter de dimetilo, um benzeno substituído com halo, tal 24 como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tal como xileno, etilbenzeno ou tolueno. Numa forma de realização, o solvente para o passo (g) é anisole ou tolueno. Noutra forma de realização, o solvente para o passo (g) é o tolueno.

Os passos (g) e (h) são ambos efectuados no mesmo solvente, (cujo solvente é seleccionado de um solvente adequado, como descrito acima. Este permite que o processo seja efectuado como um processo contínuo sem isolamento e/ou purificação do composto intermediário da Fórmula VIII. Isto reduz significativamente o tempo de custo de produção do composto da Fórmula VI numa escala superior. Adicionalmente, a utilização de um único solvente pode permitir a reciclagem do solvente, o que aumenta a eficácia do processo e proporciona benefícios ambientais. A utilização de tolueno ou anisole como o solvente de reacção é vantajosa porque estes solventes minimizam a formação de produtos secundários que podem ser derivados por dimerização do composto da Fórmula VII, como discutido acima. A escolha do solvente também permite o isolamento fácil e conveniente do composto da Fórmula VI. Por exemplo, quando a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, o composto da Fórmula VI forma, tipicamente, um sólido, cujo sólido pode depois ser recolhido por qualquer método convencional. 0 modo de adição dos reagentes no passo (g) (i. e., como descrito nos passos (g-1), (g—2) e (g—3)) é vantajoso porque minimiza a formação de produtos secundários/impurezas nesse passo. Tipicamente, quaisquer desses produtos secundários/impurezas são formadas predominantemente por dimerização do composto da Fórmula VII. A redução da formação de produtos secundários/impurezas permite que o composto 25 intermediário da Fórmula VIII, produzido no passo (g), seja utilizado no passo (h) sem isolamento e/ou purificação. A redução da formação de produtos secundários/impurezas no passo (g) permite também a correcta estequiometria dos reagentes no passo (h) do processo e, deste modo, uma reacção mais eficaz nesse passo. Isto, por sua vez, proporciona um elevado rendimento e elevada pureza do composto da Fórmula VI no passo (h) .

Num aspecto, os passos (g) e (h) são ambos efectuados em tolueno como o solvente. Noutro aspecto, os passos (g) e (h) são ambos efectuados em anisole como o solvente. Ainda noutra forma de realização, os passo (g) e (h) são efectuados numa mistura de solventes de tolueno e anisole.

Um agente de clorinação adequado para utilização no passo (g) é o oxicloreto de fósforo. Tipicamente, no passo (g), é utilizado um excesso molar de agente de clorinação relativamente ao composto da Fórmula VII. Por exemplo, pode ser utilizado um excesso molar na gama de desde 1,3 a 2,0, de um modo conveniente, na gama de desde 1,7 a 1,8.

Uma base adequada para utilização no passo (g) é uma base seleccionada de trietilamina e N, N-diisopropiletilamina. Em particular, a base é N, N-diisopropiletilamina. A utilização de N, N-diisopropiletilamina como a base no passo (g) é vantajosa porque minimiza a formação de produtos secundários que possam ser derivados por dimerização do composto da Fórmula VII, como acima discutido (por exemplo, como comparado com a utilização de trietilamina como a base no passo (g)). A adição de uma fonte de cloreto à mistura reaccional (tal como, por exemplo, cloridrato 26 de trietilamina) pode também reduzir a formação de tais produtos secundários.

No passo (g-1), a reacção é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 65 a 80 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

No passo (g—2), a adição dos reagentes é efectuada à temperatura ambiente. Pelo termo "temperatura ambiente" entende-se uma temperatura na gama de desde 10 a 30 °C, especialmente, uma temperatura na gama de desde 15 a 25 °C, mais especialmente, uma temperatura de cerca de desde 20 °C. A mistura reaccional é depois aquecida para uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 80 a 85 °C.

No passo (g-3), a reacção é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 80 a 85 °C.

No passo (g), o termo "cerca de" é utilizado nas expressões "cerca de 60 minutos", "cerca de 15 minutos", "cerca de 90 minutos" e "cerca de 1 hora" para indicar que os períodos de tempo indicados não devem ser entendidos como sendo valores absolutos porque, como será evidente para o especialista na técnica, os períodos de tempo variam ligeiramente. Por exemplo, os períodos de tempo indicados podem variar em ±50%, particularmente, em ±15%, particularmente, em ±10% dos valores indicados no passo (g) . 27

Como será evidente para o especialista na técnica, no passo (g), a mistura do composto da Fórmula VII e a base num solvente adequado irá tipicamente tomar a forma de uma suspensão. A mistura do agente de clorinação num solvente seleccionado de tolueno e anisole irá, tipicamente, tomar a forma de uma solução. No entanto, vários factores podem fazer com que estas formas variem. Tais factores podem, por exemplo, incluir a quantidade de cada um dos reagentes adicionados ao solvente, a base particular ou agente de clorinação seleccionado para utilização no passo (g) e/ou a temperatura seleccionada para utilização no passo (g). A reacção do passo (h) é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 85 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 65 a 80 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

Num aspecto, após o passo (h) do processo, o composto da Fórmula VI é utilizado directamente noutro processo (por exemplo, num processo para a preparação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina como discutido abaixo).

Noutro aspecto, após o passo (h) do processo, o composto da Fórmula VI é isolado e/ou purificado, por exemplo, antes de armazenamento, manuseamento e/ou outra reacção. Deste modo, num aspecto, o processo para a preparação de um composto da Fórmula VI inclui também o passo (i) de isolamento do composto da Fórmula VI. O passo (i) também compreende quaisquer passos ou processos adequados para isolar o produto desejado, que são descritos na literatura e/ou que são conhecidos pelo especialista na técnica. Os passos particulares que podem ser utilizados irão proporcionar o produto com elevado rendimento e elevada pureza. A mistura reaccional pode ser arrefecida para a 28 temperatura ambiente, com a qual o composto da Fórmula VI forma, tipicamente, um sólido e o sólido assim formado pode ser recolhido através de qualquer método convencional, por exemplo, por filtração.

Tanto o composto da Fórmula VII como o material de partida 4-bromo-2-fluoroanilina estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando métodos convencionais. Por exemplo, o composto da Fórmula VII, em que R1 é benzilo, pode ser preparado como descrito no exemplo 2 abaixo, preparação dos materiais de partida.

Outro intermediário fundamental que pode ser utilizado na preparação de ZD6474 é a 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, o composto da Fórmula IX:

0 Exemplo 2 do documento WO 01/32651 e Exemplo 24 do documento WO 97/32856 divulgam, cada um, uma via para a preparação de um sal de cloridrato de um composto da Fórmula IX. A via envolve a reacção de um sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina com ácido trifluoroacético, para proporcionar o composto da Fórmula IX. 29

Como discutido acima, o documento WO 98/10767 divulga uma via para a preparação de compostos 4-anilinoquinazolina di-substituído em 6,7. No documento WO 98/10767 não é feita a divulgação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiqumazolina ou de um processo para a sua preparação.

As vias divulgadas nos documentos da técnica anterior para a preparação de um composto da Fórmula IX são satisfatórias para a sintese de quantidades relativamente pequenas do composto. No entanto, todas necessitam do isolamento e/ou purificação do composto intermediário. Isto resulta num rendimento global satisfatório, mas não elevado, do composto da Fórmula IX.

Deste modo, é necessária uma sintese mais eficaz do composto da Fórmula IX, adequada para preparar maiores quantidades desse composto. De um modo preferido, a nova sintese não deverá envolver processos de purificação dispendiosos e demorados. Assim, a nova sintese deverá reduzir o número de passos de isolamento e/ou purificação necessários, reduzido deste modo os custos e tempo de preparação. De um modo preferido, a nova sintese deve minimizar o número de solventes utilizados ao longo do processo, o que melhora o desempenho ambiental e proporciona a oportunidade para a recuperação do solvente. A nova sintese deve também permitir a cristalização eficaz do composto da Fórmula IX numa forma cristalina com boas caracteristicas de filtração e em elevado rendimento e pureza.

De acordo com um terceiro aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX: 30 9 \Br

F a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de: (g) fazer reagir o composto da Fórmula VII com um agente de clorinação adequado na presença de uma base adequada e um solvente adequado, em que a reacção é efectuada por: (g—1) adição de uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma mistura do agente de

clorinação no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C durante um periodo de cerca de 60 minutos; ou (g-2) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente à 31 temperatura ambiente durante um período de cerca de 15 minutos e, depois, aquecer a mistura reaccional durante um período de cerca de 90 minutos até uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C e agitação da mistura reaccional a essa temperatura durante cerca de 1 hora; ou (g—3) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C durante um período de cerca de 15 minutos, para formar um composto da Fórmula VIII:

(h) fazer reagir o composto da Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoroanilina in situ na presença do solvente utilizado no passo (g), para formar um composto da Fórmula VI;

HN F CH,

VI; 32 e (j) remover R1 do composto da Fórmula VI in situ na presença do solvente utilizado nos passos (g) e (h), para formar o composto da Fórmula ix ou um seu sal; e depois disso o composto da Fórmula IX obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula ix obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário. 0 processo do terceiro aspecto é vantajoso por permitir que o composto da Fórmula IX seja preparado num rendimento elevado e pureza elevada, numa escala maior. Tipicamente, cada dos passos do processo do terceiro aspecto ocorre com, pelo menos, 95% de rendimento. Tipicamente, o processo do terceiro aspecto produz o composto da Fórmula IX num rendimento de, pelo menos, 85%.

Os passos (g), (h) e (j) são todos efectuados no mesmo solvente, cujo solvente é seleccionado de um éter de arilaquilo, tal como anisole, um éter de dialquilo, tal como éter de 1,2-dimetilo, um benzeno substituído em halo, tal como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tais como xileno, etilbenzeno ou tolueno. Numa forma de realização, o solvente para o passo (g), (h) e (j) é o anisole ou tolueno. Noutra forma de realização, o solvente para o passo (g), (h) e (j) é o tolueno. Isto permite que o processo seja efectuado como um processo contínuo sem o isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários das Fórmulas VIII e VI. Isto reduz significativamente o tempo e custo de preparação do 33 composto da Fórmula IX numa escala maior. A utilização de um único solvente pode permitir a reciclagem do solvente, que aumenta a eficácia do processo e proporciona benefícios ambientais. A utilização destes solventes como o solvente de reacção é vantajosa porque estes solventes minimizam a formação de produtos secundários que podem ser derivados por dimerização do composto da Fórmula VII, como discutido acima. A escolha do solvente permite também o isolamento fácil e conveniente do composto da Fórmula VI. Por exemplo, quando a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, o composto da Fórmula VI forma, tipicamente um sólido, que pode ser recolhido através de qualquer método convencional.

Como discutido acima, o modo de adição dos reagentes no passo (g) (í. e., como descrito nos passos (g-1), (g—2) e (g-3)) é vantajoso porque minimiza a formação de produtos secundários/impurezas nesse passo (cujos produtos secundários/impurezas são tipicamente formados, de um modo predominante, por dimerização do composto da Fórmula VII). Isto permite que o composto intermediário da Fórmula VIII produzido no passo (g) seja utilizado no passo (h) sem isolamento e/ou purificação. A redução na formação de produtos secundários/impurezas no passo (g) permite a estequiometria correcta dos reagentes no passo (h) do processo e, por isso, uma reacção mais eficaz nesse passo. Isto, por sua vez, proporciona um elevado rendimento e elevada pureza do composto da Fórmula VI no passo (h).

Num aspecto, os passos (g), (h) e (j) são todos efectuados em tolueno como solvente. A utilização do tolueno como solvente no passo (j), em que R1 é benzilo, é vantajosa porque o tolueno actua na captura do catião benzilo que é produzido durante a 34 reacção de desprotecção. Isto ajuda na redução das impurezas benziladas que potencialmente podem ser formadas no passo (j) do processo. 0 tolueno também proporciona uma cristalização mais robusta do composto IX e uma forma cristalina do composto IX com caracteristicas de filtração superiores.

Noutro aspecto, os passos (g), (h) e (j) são todos efectuados num único solvente, tais como anisole, clorobenzeno, trifluorotolueno, xileno ou etilbenzeno.

Um agente de clorinação adequado para utilização no passo (g) é o oxicloreto de fósforo. Tipicamente, no passo (g), é utilizado um excesso molar de agente de clorinação, relativamente ao composto da Fórmula vil. Por exemplo, pode ser utilizado um excesso molar na gama de desde 1,3 a 2,0, de um modo conveniente, na gama de desde 1,7 a 1,8.

Uma base adequada para utilização no passo (g) é uma base seleccionada de trietilamina, tripropilamina e N,N-diisopropiletilamina. Em particular, a base é a trietilamina. A utilização de trietilamina como a base no passo (g) é vantajosa pois permite uma cristalização mais robusta do composto IX e uma forma cristalina do composto IX com caracteristicas de filtração superiores.

No passo (g—1), a reacção é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 65 a 75 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

No passo (g—2), a adição dos reagentes è efectuada à temperatura ambiente. Pelo termo "temperatura ambiente" entende- 35 se uma temperatura na gama de desde 10 a 30 °C, especialmente, uma temperatura na gama de desde 15 a 25 °C, mais especialmente, uma temperatura de cerca de desde 20 °C. A mistura reaccional é depois aquecida para uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 80 a 85 °C.

No passo (g—3), a reacção é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 80 a 85 °C.

No passo (g), o termo "cerca de" é utilizado nas expressões "cerca de 60 minutos", "cerca de 15 minutos ", "cerca de 90 minutos" e "cerca de 1 hora" para indicar que os periodos de tempo indicados não devem ser entendido como sendo valores absolutos porque, como será evidente para o especialista na técnica, os períodos de tempo variam ligeiramente. Por exemplo, os periodos de tempo indicados podem variar em ±50%, particularmente, em ±15%, particularmente, em ±10% dos valores indicados no passo (g) .

Como será evidente para o especialista na técnica, no passo (g), a mistura do composto da Fórmula VII e a base num solvente adequado irá tipicamente tomar a forma de uma suspensão. A mistura do agente de clorinação num solvente seleccionado de tolueno e anisole irá, tipicamente, tomar a forma de uma solução. No entanto, vários factores podem fazer com estas formas variem. Tais factores podem, por exemplo, incluir a quantidade de cada um dos reagentes adicionados ao solvente e a base particular ou agente de clorinação seleccionado para utilização no passo (g). 36 A reacção do passo (h) é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 60 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 65 a 80 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

Neste aspecto, após a preparação do composto da Fórmula VI no passo (h), o composto é utilizado directamente no passo (j) para a preparação de um composto da Fórmula ix. Por outras palavras, o composto da Fórmula VI não é isolado como tal, mas é utilizado como uma solução ou massa espessa num solvente seleccionado de um éter de arilalquilo, tal como anisole, um éter de dialquilo, tais como 1,2-dimetoxietano, um benzeno substituído com halo, tal como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tais como xileno, etilbenzeno ou tolueno. Numa forma de realização, o solvente para o passo (j) é anisole ou tolueno. Noutra forma de realização, o solvente para o passo (j) é o tolueno. Deste modo, o composto da Fórmula IX pode ser preparado a partir de um composto da Fórmula VII num processo num único reactor.

Um método adequado para a remoção do grupo de protecção lábil em ácido in situ no passo (j) é através da reacção com um ácido, tal como ácido trifluoroacético. Opcionalmente, pode ser utilizado um segundo ácido (tais como cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio) para além ou em substituição do ácido trifluoroacético. Quando é utilizado um ácido para remover R1 no passo (j), é então obtido o composto da Fórmula ix na forma de um sal. A utilização de ácido trifluoroácetico no passo (j) é vantajosa porque permite o fácil isolamento do composto da Fórmula IX, por exemplo, por cristalização a partir do ácido 37 trifluoroacético por adição de água e arrefecimento ou por adição de base aquosa de metal alcalino, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, de um modo mais preferido, hidróxido de potássio, seguido por água e arrefecimento. 0 sólido cristalino assim formado pode ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração. A reacção do passo (j) é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 90 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

Num aspecto, após o passo (j) do processo, o composto da Fórmula IX é isolado e/ou purificado. Pode ser utilizado qualquer dos passos ou processos para isolar e/ou purificar o produto desejado que é descrito na literatura e/ou que é conhecido para o especialista na técnica. Os passos particulares que podem ser utilizados irão proporcionar o produto com elevado rendimento e com elevada pureza. Por exemplo, o composto da Fórmula IX pode ser isolado a partir de ácido trifluoroacético por adição de água e arrefecimento ou, de um modo mais preferido, por adição de base aquosa de metal alcalino, tais como hidróxido de potássio e água, e arrefecimento, como acima discutido.

De acordo com um quarto aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX: 38 .Br // \

a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de: (g) fazer reagir o composto da Fórmula VII com um agente de clorinação adequado, na presença de uma base adequada e um solvente adequado, seleccionado de tolueno e anisole, em que a reacção é efectuada por: (g—1) adição de uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma mistura do agente de clorinação no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C durante um periodo de cerca de 60 minutos; ou (g—2) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente à temperatura ambiente durante um periodo de cerca de 39 15 minutos e, depois, aquecer a mistura reaccional durante um periodo de cerca de 90 minutos até uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C e agitação da mistura reaccional a essa temperatura durante cerca de 1 hora; ou (g-3) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C durante um período de cerca de 15 minutos, para formar um composto da Fórmula VIII:

VIU; (h) fazer reagir o composto da Fórmula VIU com 4-bromo-2-fluoroanilina in situ na presença do solvente utilizado no passo (g), para formar um composto da Fórmula VI;

HN F

ÇH

40 VI; (i) isolar o composto de Fórmula VI, e (k) remover R1 do composto da Fórmula VI para formar o composto da Fórmula IX ou um seu sal; e, depois disso, o composto da Fórmula IX obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula IX obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, tais como ácido trifluoroacético ou sal de cloridrato, se necessário. 0 processo do quarto aspecto é vantajoso por permitir que o composto da Fórmula IX seja preparado num rendimento elevado e pureza elevada numa escala maior.

Os passos (g) e (h) são ambos efectuados no mesmo solvente, cujo solvente é seleccionado de um éter de arilaquilo, tal como anisole, um éter de dialquilo, tais como éter de 1,2-dimetilo, um benzeno substituído em halo, tal como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tais como xileno, etilbenzeno ou tolueno. Numa forma de realização, o solvente para o passo (g) e (h) é o anisole ou tolueno. Noutra forma de realização, o solvente para o passo (g) e (h) é o tolueno. Isto permite que o processo seja efectuado como um processo contínuo sem o isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários da Fórmula VIII. Isto reduz significativamente o tempo e custo de preparação do composto da Fórmula IX numa escala maior. A utilização de um único solvente nos passo (g) e (h) pode permitir a reciclagem do solvente que aumenta a eficácia do processo e proporciona benefícios ambientais. A utilização de tolueno e anisole como o solvente de 41 reacção nos passo (g) e (h) é vantajosa porque estes solventes minimizam a formação de produtos secundários que podem ser derivados por dimerização do composto da Fórmula VII, como discutido acima. A escolha do solvente permite também o isolamento fácil e conveniente do composto da Fórmula VI. Por exemplo, quando a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, o composto da Fórmula VI forma, tipicamente, um sólido que pode ser recolhido por qualquer método convencional.

Como discutido acima, o modo de adição dos reagentes no passo (g) (í. e., como descrito nos passos (g— 1), (g—2) e (g—3)) é vantajoso porque minimiza a formação de produtos secundários/impurezas nesse passo (cujos produtos secundários/impurezas são tipicamente formados, de um modo predominante, por dimerização do composto da Fórmula VII). Isto permite que o composto intermediário da Fórmula VIII produzido no passo (g) seja utilizado no passo (h) sem isolamento e/ou purificação. A redução na formação de produtos secundários/impurezas no passo (g) permite a estequiometria correcta dos reagentes no passo (h) do processo e, por isso, uma reacção mais eficaz nesse passo. Isto, por sua vez, proporciona um elevado rendimento e elevada pureza do composto da Fórmula VI no passo (h).

Num aspecto, os passos (g) e (h) são ambos efectuados em tolueno como o solvente. Noutro aspecto, os passo (g) e (h) são ambos efectuados em anisole como o solvente.

Um agente de clorinação adequado para utilização no passo (g) é o oxicloreto de fósforo. Tipicamente, no passo (g), é utilizado um excesso molar de agente de clorinação relativamente 42 ao composto da Fórmula VII. Por exemplo, pode ser utilizado um excesso molar na gama de desde 1,3 a 2,0, de um modo conveniente, na gama de desde 1,7 a 1,8.

Uma base adequada para utilização no passo (g) é uma base seleccionada de trietilamina e N, N-diisopropiletilamina. Numa forma de realização, a base é a trietilamina. A utilização de trietilamina como a base no passo (g) é vantajosa pois permite uma cristalização mais robusta do composto IX e uma forma cristalina do composto ix com características de filtração superiores .

Noutra forma de realização, a base é a N, N-diisopropiletilamina. A utilização de N, N-diisopropiletilamina como a base no passo (g) é vantajosa porque minimiza a formação de produtos secundários que podem ser derivados por dimerização do composto da Fórmula Vil, como acima discutido (por exemplo, em comparação com a utilização de trietilamina como a base no passo (g)). A adição de uma fonte de cloreto à mistura reaccional (tal como, por exemplo, cloridrato de trietilamina) pode também reduzir a formação de tais produtos secundários.

No passo (g-2), a adição dos reagentes é efectuada à temperatura ambiente. Pelo termo "temperatura ambiente" entende-se uma temperatura na gama de desde 10 a 30 °C, especialmente, uma temperatura na gama de desde 15 a 25 °C, mais especialmente, 43 uma temperatura de cerca de desde 20 °C. A mistura reaccional é depois aquecida para uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 80 a 85 °C.

No passo (g), o termo "cerca de" é utilizado nas expressões "cerca de 60 minutos", "cerca de 15 minutos", "cerca de 90 minutos" e "cerca de 1 hora" para indicar que os períodos de tempo indicados não devem ser entendidos como sendo valores absolutos porque, como será evidente para o especialista na técnica, os períodos de tempo variam ligeiramente. Por exemplo, os períodos de tempo indicados podem variar em ±50%, particularmente, em ±15%, particularmente, em ±10% dos valores indicados no passo (g).

Como será evidente para o especialista na técnica, no passo (g), a mistura do composto da Fórmula VII e a base num solvente adequado irá tipicamente tomar a forma de uma suspensão. A mistura do agente de clorinação num solvente seleccionado de tolueno e anisole irá, tipicamente, tomar a forma de uma solução. No entanto, vários factores podem fazer com que estas formas variem. Tais factores podem, por exemplo, incluir a quantidade de cada um dos reagentes adicionados ao solvente e a base particular ou agente de clorinação seleccionado para utilização no passo (g). 44 A reacção do passo (h) é efectuada a uma temperatura na gama de desde 60 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 60 a 85 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 65 a 80 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 70 a 75 °C.

Neste aspecto, após a preparação do composto da Fórmula VI no passo (h), o composto é isolado e, opcionalmente, purificado no passo (i) do processo. O composto isolado da Fórmula VI é depois isolado no passo (k) para a preparação de um composto da Fórmula IX, quer imediatamente ou após armazenamento durante um período de tempo apropriado. O isolamento do composto da Fórmula VI no passo (i), em que R1 é benzilo, é vantajoso porque permite uma escolha ampla de métodos para a remoção do grupo benzilo do composto da Fórmula VI no passo (k), por exemplo, em comparação com quando este passo é efectuado in situ. 0 passo (k), em que R1 é benzilo, pode compreender quaisquer passos ou processos adequados que são descritos na literatura e/ou são conhecidos pelo especialista na técnica. Os passos particulares que podem ser utilizados proporcionam o produto com elevado rendimento com elevada pureza. Por exemplo, no passo (k), o grupo benzilo pode ser removido por reacção com um agente de hidrogenação adequado, tal como paládio em carbono, por exemplo, na presença de uma agente moderador adequado, tais como brometo de zinco ou iodeto de zinco. A utilização de um agente de hidrogenação é vantajosa porque proporciona um método altamente eficaz de remoção do grupo benzilo no passo (k) e porque permite a remoção eficaz de produtos secundários do fluxo de resíduos. 45

Um outro método adequado para a remoção do grupo de protecção lábil em ácido, em que R1 é um grupo benzilo no passo (k), é por reacção com um ácido, tal como ácido trifluoroacético. Opcionalmente, pode ser utilizado um segundo ácido (tais como cloreto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio) além ou em substituição do ácido trifluoroacético. Quando é utilizado um ácido para remover o grupo benzilo no passo (k), é então obtido o composto da Fórmula IX na forma de um sal. A utilização de ácido trifluoroácetico no passo (k) é vantajosa porque permite o fácil isolamento do composto da Fórmula IX, por exemplo, por cristalização a partir do ácido trifluoroacético por adição de água e arrefecimento ou, de um modo mais preferido, por adição de base de metal alcalino aquosa, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, de um modo mais preferido, hidróxido de potássio, seguido por água e arrefecimento. 0 sólido cristalino assim formado pode ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração. A reacção do passo (k), em que R1 é benzilo, pode ser efectuada a qualquer temperatura e em qualquer solvente adequado para o método particular de remoção do grupo benzilo a ser utilizado. Exemplos de solventes adequados para a remoção, baseada em ácido, do grupo benzilo, incluem etanol, um éter de arilalquilo, tal como anisole, um éter de dialquilo, tais como éter de 1,2-dimetilo, um benzeno substituído com halo, tal como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tais como xileno, etilbenzeno ou tolueno ou diclorometano.

Num aspecto, após o passo (k) do processo, o composto da Fórmula IX é isolado e/ou purificado. Pode ser utilizado 46 qualquer dos passos ou processos para isolar e/ou purificar o produto desejado que são descritos na literatura e/ou que são conhecidos pelo especialista na técnica. Os passos particulares que podem ser utilizados irão proporcionar o produto em elevado rendimento e com elevada pureza.

Outro intermediário fundamental que pode ser utilizado na preparação de ZD6474 é o 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, o composto da Fórmula X:

X 0 Exemplo 2 do documento WO 01/32651 divulga uma via para a preparação de um composto da Fórmula x. A via envolve a reacção de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina com carbonato de potássio e 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)piperidina num solvente de N, N-dimetilformamida, para proporcionar o composto da Fórmula X.

Como acima discutido, o documento WO 98/10767 divulga uma via para a preparação de compostos 4-anilinoquinazolina di-substituídos em 6,7. No documento WO 98/10767 não é feita a divulgação de 7-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina ou de um processo para a sua preparação. 47

As vias divulgadas nos documentos da técnica anterior, para a preparação de um composto da Fórmula X, são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto. No entanto, existe a necessidade de uma síntese mais eficaz do composto da Fórmula x, adequada para utilização na preparação de quantidades maiores desse composto. De um modo preferido, a nova síntese não deverá envolver processos de purificação dispendiosos e demorados. Assim, a nova síntese deverá reduzir o número de processos de isolamento e/ou purificação necessários, reduzido assim os custos e tempo de preparação. De um modo preferido, a nova síntese deverá minimizar o número de solventes utilizados ao longo de todo o processo, o que melhora o desempenho ambiental e proporciona a oportunidade de recuperação do solvente. A nova síntese deverá também proporcionar o composto da Fórmula X num rendimento elevado e com uma pureza elevada.

De acordo com um quinto aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de 7-(l-terc- butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula X: 48

X a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de converter o composto da Fórmula VII num composto da Fórmula IX:

49 ao efectuar um processo como acima discutido em relação ao terceiro e quarto aspecto; e (1) fazer reagir o composto da Fórmula IX com um composto da Fórmula li, como acima definido, na presença de uma base adequada, para proporcionar um composto da Fórmula X ou um seu sal; e, depois disso, o composto da Fórmula x obtido na forma da base livre, na forma solvatada ou não solvatada, pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula X obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário. 0 processo do quinto aspecto é vantajoso por permitir que o composto da Fórmula X seja preparado com elevada pureza e num rendimento elevado numa escala maior. Tipicamente, o processo do quinto aspecto decorre num rendimento superior a 80%. O processo do quinto aspecto é também vantajoso devido, pelo menos, às razões discutidas acima em relação ao terceiro e quarto aspecto.

Tipicamente, o composto da Fórmula IX é isolado e/ou purificado antes de ser efectuado o passo (1), por exemplo, utilizando quaisquer passos ou processos adequados que são descritos na literatura e/ou são conhecidos pelo especialista na técnica.

Noutra forma de realização, após a preparação do composto da Fórmula IX no passo (j), em que R1 é benzilo (ou benzilo substituído) e quando é utilizada a hidrogenação como o método de desprotecção do grupo benzilo, o composto é utilizado 50 directamente no passo (1) para a preparação de um composto de Fórmula X. Por outras palavras, o composto de Fórmula IX não é isolado como tal, mas é utilizado como uma solução ou massa espessa num solvente adequado, tais como N-metilpirrolidona, dimetilformamida ou dimetilacetamida. Numa forma de realização, o solvente para o passo (j) é N-metilpirrolidona. Deste modo, o composto da Fórmula X pode ser preparado a partir de um composto da Fórmula VIII num processo num único reactor.

Uma base adequada para utilização no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, terc-butanol de potássio e hidróxido de potássio. 0 passo (1) pode ser efectuado em qualquer solvente adequado e a qualquer temperatura adequada.

Quando a base utilizada no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio e carbonato de potássio, os solventes adequados incluem, por exemplo, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, sulfolina, cetona metiletilica e N, N-dimetilformamida. Neste aspecto, o passo (1) pode ser efectuado, tipicamente, a uma temperatura na gama de desde 60 a 120 °C, de um modo conveniente, desde 70 a 105 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 80 a 100 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 70-90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 90 a 95 °C. Numa outra forma de realização, na gama de 75-85 °C.

Quando a base utilizada no passo (1) é seleccionada de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, os solventes adequados incluem, por exemplo, um éter de arilalquilo, tal como 51 anisole, um éter de dialquilo, tal como 1,2-dimetoxietano, um benzeno substituído com halo, tais como clorobenzeno ou trifluorotolueno ou um benzeno substituído com alquilo, tal como xileno, etilbenzeno ou tolueno ou acetonitrilo. Numa forma de realização, o solvente para o passo (1) é anisole ou tolueno. Noutra forma de realização, o solvente para o passo (1) é o tolueno. Neste aspecto, o passo (1) pode, tipicamente, ser efectuado a uma temperatura na gama de desde 60 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 65 a 85 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 70 a 80 °C. Neste aspecto, o passo (1) pode ser efectuado, de um modo conveniente, por adição de água, a base (tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) e um catalisador de transferência de fase adequado em tolueno à mistura reaccional. Os catalisadores de transferência de fase adequados incluem, por exemplo, brometo de tetrabutilamónio e Adogen® 464 (cloreto de amónio e metiltrialquilo (Cg-io), CAS 63393-96-4).

Num aspecto, o processo do quinto aspecto pode incluir o passo (m) de isolamento do composto da Fórmula X. O passo (m) pode compreender quaisquer passos ou processo adequados para isolar o composto de Fórmula X que são descritos na literatura e/ou são conhecidos pelo especialista na técnica.

Por exemplo, quando a base utilizada no passo (1) é seleccionada de carbonato de potássio e carbonato de sódio, o passo (m) pode compreender os passos de: (m— 1) adicionar água e permitir que ocorra a cristalização do composto da Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavagem do composto da Fórmula X com água, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de 52 butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 °C, de um modo conveniente, de desde 45 a 55 °C; ou (m-2) adicionar água e um álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol (particularmente isopropanol) e permitir que ocorra a cristalização do composto de Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavar o composto da Fórmula X com uma mistura de água e o álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 °C, de um modo conveniente, de desde 45 a 55 °C.

Os passos (m-1) e (m-2) são vantajosos porque são eficazes na remoção de composto que não reagiu da Fórmula IX, bem como as impurezas que são normalmente formadas durante o passo (1) do processo. Tais impurezas incluem as formadas por reacção do composto da Fórmula II no átomo de azoto na posição 1 no anel quinazolina em vez da posição desejada no substituinte hidroxilo.

Quando a base utilizada no passo (1) é seleccionada de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, o passo (m) pode compreender os passos de permitir que ocorra a cristalização do composto da Fórmula X (por exemplo, cristalizar a partir da fase de tolueno) e recolher o composto da Fórmula X por qualquer método convencional. Este aspecto é vantajoso porque o composto da Fórmula X cristaliza directamente a partir da mistura reaccional num rendimento elevado (por exemplo, pelo menos, 80% de rendimento) e com elevada pureza, sem a necessidade de purificação posterior do produto. 53

Nos passos (m), o composto da Fórmula X assim formado (por exemplo, que é isolado como um sólido cristalino) pode ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração. 0 sólido cristalino recolhido pode depois, se necessário, ser lavado com o solvente apropriado e pode, depois, ser seco.

De acordo com um sexto aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula X:

O X a partir de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6- metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX: 54

Br

cujo processo compreende: (l) fazer reagir o composto da Fórmula IX com um composto da Fórmula II, como acima definido, na presença de uma base adequada, para proporcionar um composto da Fórmula X ou um seu sal; (m) isolar o composto da Fórmula X por: (m-1) adicionar água e permitir que ocorra a cristalização do composto da Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavagem do composto da Fórmula X com água, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 °C, de um modo conveniente, desde 45 a 55 °C; ou (m-2) adicionar água e um álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol (particularmente isopropanol) e permitir que ocorra a cristalização do composto de Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavar o composto da Fórmula x 55 com uma mistura de água e o álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 °C, de um modo conveniente, de desde 45 a 55 °C. e, depois disso, o composto da Fórmula X obtido na forma da base livre, na forma solvatada ou não solvatada (ou solvato ou solventes de NMP, Acetato de Etilo ou uma mistura de ambos) pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula X obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário. 0 processo do sexto aspecto é vantajoso por permitir que o composto da Fórmula X seja preparado com elevada pureza e num rendimento elevado numa escala maior. Tipicamente, cada dos passos do processo do sexto aspecto decorre num rendimento superior a 80%. O processo proporciona a remoção de composto que não reagiu da Fórmula IX, bem como quaisquer impurezas que são normalmente formadas durante o passo (1) do processo. Tais impurezas incluem as formadas por reacção do composto da Fórmula II no átomo de azoto na posição 1 no anel quinazolina em vez da posição desejada no substituinte hidroxilo.

Uma base adequada para utilização no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e carbonato de potássio. 56 0 passo (1) pode ser efectuado em qualquer solvente adequado e a qualquer temperatura adequada.

Quando a base utilizada no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio e carbonato de potássio, os solventes adequados incluem, por exemplo, N-metilpirrolidona, 17-etilpirrolidona e N, N-dimetilf ormamida. Neste aspecto, o passo (1) pode ser efectuado, tipicamente, a uma temperatura na gama de desde 70 a 105 °C, de um modo conveniente, de desde 80 a 100 °C, de um modo conveniente, de desde 90 a 95 °C.

Os passos (m-1) e (m-2) são vantajosos porque são eficazes na remoção de composto da Fórmula IX que não reagiu, bem como impurezas que são normalmente formadas durante o passo (1) do processo. Tais impurezas incluem as formadas por reacção do composto da Fórmula II no átomo de azoto na posição 1 no anel quinazolina em vez da posição desejada no substituinte hidroxilo.

Nos passos (m-1) e (m-2), o sólido cristalino assim formado pode ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração. O sólido cristalino recolhido pode depois, se necessário, ser lavado com o solvente apropriado e pode, depois, ser seco. O composto da Fórmula II utilizado no passo (1) dos processos do quinto e sexto aspecto pode ser obtido por qualquer método da literatura ou convencional. Num aspecto, o composto da Fórmula li utilizado no passo (1) do quinto e sexto aspecto é preparado de acordo com o processo da invenção, como acima discutido. 57

De acordo com um sétimo aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de ZD6474:

ZD6474 a partir de um composto da Fórmula X:

cujo processo compreende os passos de: fórmico um modo (n) fazer reagir o composto da Fórmula X com ácido e formaldeído ou um polimero de formaldeído, de 58 conveniente, em água a uma temperatura na gama de desde 70 a 95 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C, para formar um sal do ácido fórmico de ZD6474; (o) adicionar um solvente orgânico inerte seleccionado de tetra-hidrofurano, butironitrilo e metanol e uma base adequada de modo a formar a base livre de ZD6474; depois disso, o ZD6474 obtido na forma da base livre pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável, se necessário.

No passo (n) do processo do sétimo aspecto, a reacção ocorre via um intermediário transiente, cujo intermediário é a 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, um composto da Fórmula XI:

O processo do sétimo aspecto é vantajoso por permitir que o ZD6474 seja preparado em elevada pureza e rendimento elevado numa escala maior. Tipicamente, cada dos passos do processo do sétimo aspecto ocorre com um rendimento superior a 90%. 59 0 composto da Fórmula X utilizado no passo (n) do processo do sétimo aspecto pode ser obtido por qualquer método da literatura ou convencional (por exemplo, como descrito no documento WO 01/32651 discutido anteriormente).

Alternativamente, num aspecto, o composto da Fórmula x utilizado no passo (n) do sétimo aspecto, é preparado de acordo com o processo do quinto ou sexto aspecto, como discutido acima. O passo (n) é efectuado a uma temperatura na gama de desde 70 a 95 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 75 a 85 °C, de um modo mais conveniente, a cerca de 80 °C. De um modo preferido, o passo (n) é efectuado sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob uma atmosfera de azoto. Isto é vantajoso porque o processo do passo (n) pode produzir gás de hidrogénio e monóxido de carbono como um produto secundário, em que o gás de hidrogénio deve ser removido do recipiente reaccional de um modo seguro e eficaz.

No passo (n), é produzido o sal de ácido fórmico do ZD6474. O sal é convertido na base livre de ZD6474 no passo (o) do processo.

No passo (n), exemplos de polímeros de formaldeido incluem paraformaldeido e s-trioxano (1,3,5-trioxano).

Um solvente orgânico inerte adequado para utilização no passo (o) é seleccionado de tetra-hidrofurano, butironitrilo e metanol (particularmente, tetra-hidrofurano ou metanol). O solvente orgânico inerte é adicionado à mistura reaccional após 60 a conclusão da reacção no passo (n) . Como será evidente para o especialista na técnica, pode ser necessário arrefecer a mistura reaccional antes da adição do solvente orgânico inerte.

Uma base adequada para utilização no passo (o) é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio (particularmente, hidróxido de potássio) . A adição de uma base no passo (o) converte o sal de ácido fórmico de ZD6474 na base livre de ZD6474.

Quando o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) é seleccionado de tetra-hidrofurano e butironitrilo, o produto ZD6474 é transferido de um modo eficaz a partir da fase aquosa da fase orgânica. Isto ocorre porque, uma vez preparado, a base livre do ZD6474 é solúvel, de um modo preferido, no solvente orgânico inerte (enquanto o sal do ácido fórmico do ZD6474 é solúvel na fase aquosa). Quando o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) é metanol, a base livre do ZD6474 cristaliza-se, de um modo tipico, directamente a partir da mistura reaccional. É particularmente vantajoso quando a base é hidróxido de potássio, uma vez que o sal formato é completamente solúvel no solvente metanol e não contamina o composto ZD6474 isolado. Isto também proporciona um composto cristalino com boas caracteristicas de filtração (este pode ser isolado como a forma anidrato, uma forma metanoato ou um hidrato de metanoato misto). Assim, o passo (o) do processo é vantajoso porque auxilia e simplifica o isolamento e purificação do produto ZD6474, particularmente, quando o processo é efectuado numa escala maior. 0 passo (o) é efectuado a uma temperatura na gama de desde 30 a 70 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 40 a 65 °C, de um modo mais conveniente, na gama de desde 40 a 60 °C. 61

Num aspecto, o processo do sétimo aspecto pode incluir o passo (p) de isolamento e/ou purificação da base livre do ZD6474. 0 passo (p) pode compreender quaisquer passos ou processos adequados para o isolamento e/ou purificação da base livre do ZD6474, que são descritos na literatura e/ou que são conhecidos pelos especialistas na técnica. Alternativamente, por exemplo, quando o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) é seleccionado de tetra-hidrofurano e butironitrilo, o passo (p) pode compreender os passos de: (p—1) separar e remover a fase aquosa da fase orgânica; (p—2) carregar acetato de n-butilo na fase orgânica; (p—3) lavar a fase orgânica com água e separar e remover a fase aquosa da fase orgânica; (p—4) adicionar tetra-hidrofurano e acetato de n-butilo na fase orgânica; (p—5) destilar a fase orgânica de modo a remover substancialmente a água e o tetra-hidrofurano e para proporcionar uma suspensão de ZD6474 em, predominantemente, acetato de n-butilo; (p—6) permitir a conclusão da cristalização do ZD6474; e (p—7) recolher o ZD6474.

Os passos (p—1), (p—2) e (p—3) são vantajosos porque removem, facilmente e rapidamente, os sais de ácido fórmico e 62 formaldeído ou polímero de formaldeído residual do produto ZD6474 dissolvido na fase orgânica.

Num aspecto, os passos (p-1), (p-2), (p—3) e (p—4) são, cada um, efectuados a uma temperatura na gama de desde 50 a 65 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 55 a 65 °C, de um modo mais conveniente, a cerca de 60 °C.

Tipicamente, os passos (p-1), (p-2) e (p—3) podem, cada um, ser repetidos duas vezes antes de ser efectuado o passo (p—4). O passo (p—5) remove, substancialmente, qualquer água e tetra-hidrofurano que esteja presente na fase orgânica que tenha sido separado da fase aquosa nos passos (p-1) e (p—3) . A destilação é efectuada de modo a proporcionar uma composição de solvente que contenha cerca de 90% p/p de acetato de butilo. Por outras palavras, a solução de ZD6474 em, predominantemente acetato de n-butilo, é uma solução de ZD6474 numa composição de solvente que contém cerca de 90% p/p de acetato de n-butilo. Tipicamente, a destilação é efectuada até ser obtida uma temperatura interna na gama de desde 90 a 110 °C, de um modo conveniente, 90 a 104 °C, de um modo conveniente, na gama de desde 100-110 °C. A destilação no passo (p—5) é, de um modo conveniente, efectuado à pressão atmosférica (ou pressão reduzida mas, de um modo mais conveniente, à temperatura ambiente).

Para evitar dúvidas, no (p—6) onde é referido "permitir a conclusão da cristalização do ZD6474" significa que o processo de cristalização foi concluído nas condições utilizadas, não significa que 100% do ZD6474 na mistura reaccional foi cristalizado. 63

Um passo (p) alternativo de isolamento e/ou purificação da base livre de ZD6474, quando o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) é o tetra-hidrofurano, pode compreender os passo de: (p—8) adição de água à solução de ZD6474 na fase orgânica obtida após o passo (p—1) de modo a permitir que ocorra a cristalização do ZD6474, e (p—9) recolha do ZD6474.

Em cada dos passos de isolamento anteriores, o sólido cristalino assim formado pode ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração. 0 sólido cristalino recolhido pode depois, se necessário, ser purificado e pode, depois, ser seco. 0 passo (p) de isolamento do produto ZD6474 é vantajoso porque proporciona o ZD6474 num rendimento elevado (por exemplo, tipicamente, num rendimento superior a 90%) e numa pureza elevada (por exemplo, tipicamente, numa pureza superior a 99%) . Além disso, o passo (p) proporciona uma forma de ZD6474 que é facilmente filtrada numa escala superior.

Noutro aspecto, o ZD6474 preparado de acordo com o processo do sétimo aspecto, como acima discutido, pode depois ser purificado. A posterior purificação do ZD6474 pode compreender quaisquer passos ou processos adequados para o isolamento e/ou purificação de ZD6474 que são descritos na literatura e/ou são conhecidos pelo especialista na técnica. Alternativamente, a purificação posterior do ZD6474 pode compreender os passo de 64 aquecimento de uma suspensão de ZD6474, como preparado no processo do sétimo aspecto, numa mistura de tetra-hidrofurano, água e acetato de butilo a refluxo, arrefecimento da mistura resultante para uma temperatura na gama de desde 50 a 65 °C (de um modo conveniente, de cerca de 60 °C), separação das fases aquosa e orgânica e filtração da fase orgânica. O filtrado pode ser depois combinado com mais tetra-hidrofurano e acetato de butilo e a mistura resultante aquecida para uma temperatura na gama de desde 90 a 110 °C, de um modo conveniente, 90 a 110 °C (de um modo conveniente, na gama de desde 100 a 110 °C) antes de ser arrefecida para uma temperatura na gama de desde 40 a -10 °C, de um modo conveniente, 25 a 0 °C (de um modo conveniente, na gama de desde 0 a 10 °C, de um modo mais conveniente, de cerca de 5 °C, numa outra forma de realização a uma temperatura de cerca de 25 °C) para proporcionar uma massa espessa de ZD6474. O ZD6474 pode depois ser recolhido por qualquer método convencional, por exemplo, por filtração e, opcionalmente, lavado com acetato de etilo. Isto é vantajoso porque o processo descrito reduz o nível de água no fim da destilação para menos de 1%, garantindo, assim, que é produzida a forma anidra de ZD6474.

Alternativamente, por exemplo, quando o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) for o tetra-hidrofurano, o passo (p) pode compreender os passos de: (p—1) separar e remover a fase aquosa da fase orgânica; (p-2) filtrar a fase orgânica; (p—3) carregar acetato de butilo na fase orgânica; 65 (ρ—4) lavar a fase orgânica com água e separar e remover a fase aquosa da fase orgânica; (p—5) adicionar tetra-hidrofurano e acetato de n-butilo na fase orgânica; (p—6) destilar a fase orgânica de modo a remover substancialmente a água e o tetra-hidrofurano e para proporcionar uma suspensão de ZD6474 em, predominantemente, acetato de n-butilo; (p—7) arrefecimento e carga de tetra-hidrofurano adicional; e (p—8) permitir a conclusão da cristalização do ZD6474; e (p—9) recolher o ZD6474. 0 passo (p—7) é vantajoso porque a qualidade do produto obtido por solubilização das impurezas nas soluções mãe. Isto permite o telescópico da produção do API em Bruto (Ingrediente Farmacêutico Activo) com o isolamento do API purificado num único passo.

De acordo com um sétimo aspecto, é proporcionado um processo para a preparação de ZD6474 a partir de um composto da Fórmula VII: 66

cujo processo compreende os passos de: (g) fazer reagir o composto da Fórmula VII com um agente de clorinação adequado na presença de uma base adequada e um solvente seleccionado de clorobenzeno, trifluorotolueno, xileno, benzeno de etilo, tolueno e anisole, de um modo mais especifico, anisole e tolueno, em que a reacção é efectuada por: (g—1) adição de uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma mistura do agente de clorinação no solvente a uma temperatura na gama de

desde 60 a 90 °C, de um modo conveniente, 60 a 80 °C durante um período de cerca de 60 minutos; ou (g—2) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente à temperatura ambiente durante um período de cerca de 15 minutos e, depois, aquecer a mistura reaccional durante um período de cerca de 90 minutos até uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C e agitação da mistura reaccional a essa temperatura durante cerca de 1 hora; ou (g—3) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma 67 temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C durante um período de cerca de 15 minutos, para formar um composto da Fórmula VIII:

(h) fazer reagir o composto da Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoroanilina in situ na presença do solvente utilizado no passo (g), para formar um sal de cloridrato do composto da Fórmula VI;

(j) remover R1 do composto da Fórmula VI in situ na presença do solvente utilizado nos (g) e (h) para formar o composto da Fórmula IX: 68

Br

(1) fazer reagir o composto da Fórmula IX com um composto da Fórmula II, como acima definido, na presença de uma base adequada para proporcionar um composto da Fórmula X;

(n) fazer reagir o composto da Fórmula X com ácido fórmico e formaldeído ou um polímero de formaldeído, de um modo conveniente, em água a uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C, para formar o sal de ácido fórmico de ZD6474; e (o) adicionar um solvente orgânico inerte seleccionado de tetra-hidrofurano, butironitrilo e metanol e uma base 69 adequada, de modo a formar a base livre de ZD6474; e opcionalmente (p) purificar posteriormente o ZD6474 numa mistura de tetra-hidrofurano, água e acetato de butilo, para proporcionar uma forma anidra cristalina necessária, adequada para a preparação de comprimidos, após o que o ZD6474 obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal farmaceuticamente aceitável, se necessário. 0 processo do oitavo aspecto é vantajoso por permitir que o ZD6474 seja preparado em elevado rendimento e elevada pureza numa escala maior. Tipicamente, cada um dos passos do processo do sétimo aspecto decorre com um rendimento superior a 90%.

Os aspectos preferidos do processo do oitavo aspecto são apresentados acima em relação aos passos individuais, como descrito no primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo aspectos. Em particular, os aspectos preferidos do processo do oitavo aspecto são apresentados acima, por exemplo, em relação aos passos individuais do terceiro, quinto, sexto e/ou sétimo aspectos da presente invenção.

De um modo conveniente, os passos (g), (h) e (j) do processo do oitavo aspecto são todos efectuados em tolueno como o solvente e trietilamina como a base.

De um modo conveniente, um método adequado para remover o grupo benzilo in situ no passo (j) do processo do oitavo 70 aspecto, em que R1 é benzilo, é por reacção com ácido trifluoroacético.

De um modo conveniente, a base utilizada no passo (1) do processo do oitavo aspecto é o carbonato de potássio e o solvente adequado é a N-metilpirilidona. 0 processo do oitavo aspecto pode, tipicamente, incluir o passo (m) de isolamento do composto da Fórmula X, antes de serem efectuados os passos (n) e (o) . De um modo conveniente, o passo (m) pode ser efectuado como aqui descrito anteriormente.

De um modo conveniente, uma base adequada para utilização no passo (o) do oitavo aspecto é o hidróxido de potássio.

De um modo conveniente, um solvente adequados para utilização no passo (o) do oitavo aspecto é o metanol. 0 processo do oitavo aspecto pode incluir o passo (p) de isolamento e/ou purificação da base livre do ZD6474. 0 passo (p) pode ser efectuado como aqui descrito anteriormente. A invenção é ilustrada daqui para a frente através dos seguintes Exemplos não limitativos e Dados, nos quais, salvo indicação em contrário: 71 1 as evaporações foram efectuada por evaporação rotativa in vacuo e os processos de processamento foram efectuados após remoção dos sólidos residuais, tal como agentes de secagem, por filtração; (ϋ) (iii) (iv)

(V) (vi) (Vii) THF IPA os rendimentos são apresentados apenas como ilustração e não são, necessariamente, os máximos que podem ser obtidos; os pontos de fusão são não corrigidos e foram determinados utilizando um Mettler DSC820e; as estruturas dos produtos finais foram confirmadas por ressonância magnética nuclear (RMN) (normalmente de protão) e técnicas espectrais de massa; os valores do desvio químico da ressonância magnética de protão foram determinados na escala delta e as multiplicidades de picos foram apresentadas como se segue; s, singuleto; d, doubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, ampla; q, quarteto, quin, quinteto; todas as amostras analisadas num Bruker DPX 400 MHz a 300K no solvente indicado, 16 varrimentos, tempo de repetição do pulso de 10 secundos; os intermediários não foram, em geral, totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise por RMN; os símbolos químicos têm os seus significados normais; são utilizados símbolos e unidades SI; e foram utilizadas as seguintes abreviaturas: tetra-hidrofurano isopropanol 72 DMSO dimetilsulfóxido TEDA trietilenodiamina DIPEA 17,17-diisopropiletilamina TFA ácido trifluoroacético NMP 17-metilpirrolidinona DMF N, 17-dimetilf ormamida DMA N, I\7-dimetilacetamida v/v proporção volume/volume p/p proporção peso/peso p/v proporção peso/volume

Exemplo 1

Preparação de 1-(fcerc-butoxicarbonil)-4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-piperidina (o composto da Fórmula II)

Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (88,63 g) em tolueno (296 mL) a uma solução agitada de isonipecotato de etilo (62,88 g) em tolueno (317 mL) . A mistura reaccional foi depois destilada à pressão atmosférica, removendo cerca de 130 mL de 73

destilado, com uma temperatura de destilação final de 112 °C. Foi depois adicionado hidrato de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio (Red-Al, solução a 65% p/p em tolueno, 161 g) em tolueno (220 mL) à mistura reaccional durante um período de cerca de 60 minutos. Foi adicionada uma solução de sal de Rochelle 0,5 molar (191 mL) à mistura reaccional e a fase aquosa foi separada a 40 °C. A fase orgânica foi separada com solução salina saturada a 15% p/v (3 x 136 mL) e com água (136 mL) . A solução foi destilada à temperatura atmosférica, removendo cerca de 400 mL de destilado, com uma temperatura de destilação final de 112 °c. Foi adicionada trietilenodiamina (51,62 g) à mistura reaccional seguida por cloreto de tosilo (87,90 g) em tolueno (416 mL) durante um período de cerca de 60 minutos. Foi adicionado hidróxido de sódio (2 N, 160 mL) à mistura reaccional e a camada orgânica separada e lavada sucessivamente com água (80 mL), ácido cítrico (0,5 M, 80 mL) e água (80 mL) . A fase orgânica foi concentrada a pressão reduzida com uma temperatura interna máxima de 70 °C, recolhendo cerca de 600 mL de destilado. A solução foi arrefecida para 20 °C e foi adicionado iso-hexano (160 mL) . Uma vez ocorrida a cristalização, foi adicionado mais iso-hexano (320 mL). O produto foi submetido a ciclização térmica para 40 °C, a suspensão foi arrefecida para 5 °C e o produto foi isolado por filtração e seco a 40 °C. Rendimento: 127,9 g, 86,5 %; Especto de RMN (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H) 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H); Espectro de Massa [ESI]: (MNa)+ = 392, 74

Exemplo 2

Preparação do sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloridrato do composto da Fórmula VI)

Foi misturado 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (20,00 g) com anisole (190 mL) e N,N-diisopropiletilamina (13,74 g) . A mistura reaccional foi tornada inerte com azoto e arrefecida para 15 °C. Foi carregado oxicloreto de fósforo (14,12 g) à mistura reaccional durante um período de 15 minutos, seguido por anisole (10 mL) como uma lavagem. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 15 °C e depois aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos. A mistura reaccional foi depois agitada a 80 °C durante uma hora. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (16,8 g) em anisole (20 mL) à mistura reaccional durante um período de 40 minutos. A mistura reaccional foi depois agitada a 80 °C durante 90 minutos. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 25 °C e o produto isolado por filtração. Rendimento: 26,9 g, 84%; Especto de RMN (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7, 52-7, 62 (m, 4H) , 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 454,0591, O material de partida 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona foi preparado como se segue:

Uma mistura de ácido vanílico (200 g), acetonitrilo (600 mL) e N-etildiisopropilamina (580 mL) foi aquecida a refluxo. Foi depois adicionado brometo de benzilo (347 mL) durante um período de 3 horas. A mistura reaccional foi mantida a refluxo durante 15 horas. Foi adicionada trietilamina (50 mL) 75 e a mistura reaccional mantida a refluxo durante mais 30 minutos. Foi adicionado acetonitrilo (400 mL) e a mistura reaccional aquecida para 81 °C. Foi adicionada água (300 mL) e a mistura reaccional arrefecida para 45 °C. A mistura reaccional foi mantida a 45 °C durante 30 minutos até ocorrer a cristalização. A mistura reaccional foi depois deixada a arrefecer para 24 °C e depois arrefecida para 8 °C e o produto (4-(benziloxi)-3-metoxibenzoato de benzilo) isolado por filtração. 0 sólido foi lavado com água (3 x 500 mL) e depois seco sob vácuo a 45 °C. Rendimento: 387 g, 93,4%; Espectro de RMN (CDCls) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H) , 5,3 (s, 2H) , 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,6-7,7 (m, 2H) ; Espectro de Massa (M+H)+ = 349,2, O 4-(benziloxi)-3-metoxibenzoato de benzilo (78 g) foi misturado com diclorometano (580 mL), água (72 mL) e ácido acético glacial (288 mL) . A mistura foi arrefecida para 10 °C. Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (108 mL) de um modo controlado, mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de 25 °C. Foi depois adicionado ácido nítrico concentrado (17,5 mL) mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de 20 °C. A mistura reaccional foi depois agitada a 20 °C durante 23 horas. A camada aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (290 mL) . A camada orgânica foi separada e destilada para 270 mL à pressão atmosférica. Foi adicionado isopropanol (750 mL) à mistura reaccional a 45 °C. A mistura reaccional foi depois aquecida para 40 °C e agitada a esta temperatura durante 15 minutos. A suspensão resultante foi depois arrefecida para 20 °C, depois para 5 °C e mantida a esta temperatura durante uma hora. O produto (4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de benzilo) foi isolado por filtração, lavado com isopropanol (200 mL) e seco a menos de 25 °C. Rendimento: 76 78,4 g, 89,6%; Espectro de RMN (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5.3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 1H);

Espectro de Massa (M+H)+= 394,1, O 4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de benzilo (77 g) foi dissolvido em acetonitrilo (882 mL). Foi adicionado ditionito de sódio (160,5 g) à solução e a temperatura ajustada para 25 °C. Foi depois adicionada água (588 mL), mantendo a temperatura a 25 °C. O pH foi mantido a 6 utilizando hidróxido de sódio 8,8 M durante a redução. A massa espessa foi depois aquecida para 65 °C e a fase aquosa inferior foi removida. Foi depois adicionado ácido clorídrico concentrado (35% p/p, 7,25 mL) . A massa espessa foi deixada a arrefecer para 40 °C e depois para 20 °C. Foi adicionada solução de hidróxido de sódio (47% p/p, 12,4 mL) e a massa espessa para 0 °C. O produto

(2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzoato de benzilo) foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 196 mL) e depois seco a 40 °C sob vácuo. Rendimento: 66,2 g, 92,4%; Espectro de RMN (CDCls) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,3- 7.4 (m, 10H); Espectro de Massa (M+H)+ = 364,1,

Foram misturados o 2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzoato de benzilo (5,55 kg), acetato de formamidina (2,2 kg) e isobutanol (33,3 L) . A mistura reaccional foi depois aquecida para 97 °C e agitada a esta temperatura durante 6 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 25 °C durante um período de, pelo menos, uma hora e depois agitada a esta temperatura durante 30 minutos. O produto (7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona) foi isolado por filtração, lavado com isobutanol (6,1 L) e seco num forno de vácuo a uma temperatura de 40 para 45 °C. Rendimento: 4,25 kg, 98%; Espectro 77 de RMN (DMSOd6) 3,9 (s, 3H) , 5,3 (s, 2H), 7,3 (s, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ = 283,1, O material de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona foi também preparado como se segue:

Uma mistura de ácido vanilico (20 g), acetonitrilo (60 mL) e N-etildiisopropilamina (58 mL) foi aquecida a refluxo. Foi depois adicionado brometo de benzilo (34,7 mL) em 15 minutos. A mistura reaccional foi mantida a refluxo durante cerca de 10 horas. Foi adicionada trietilamina (5 mL) e a mistura reaccional mantida a refluxo durante mais 30 minutos. Foi adicionado acetonitrilo (40 mL) e água (30 mL) e a mistura reaccional arrefecida para 45 °C. A mistura reaccional foi mantida a 45 °C até ocorrer a cristalização. A mistura reaccional foi depois deixada a arrefecer para 24 °C e depois arrefecida para 8 °C e o produto (4-(benziloxi)-3-metoxibenzoato de benzilo) isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (3 x 50 mL) e depois seco sob vácuo a 45 °C. Rendimento: 38,7 g, 93%; Espectro de RMN (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,6-7,7 (m, 2H); Espectro de Massa (M+H)+ = 349,2, O 4-(benziloxi)-3-metoxibenzoato de benzilo (135 g) foi dissolvido em diclorometano (339 mL). Foi adicionado ácido acético glacial (175,5 g) e a mistura arrefecida para 10 °C. Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (151,6 g) de um modo controlado, mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de 25 °C. Foi depois adicionado ácido nítrico concentrado (61,6 g) em 15 minutos mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo de 25 °C. A mistura reaccional foi depois aquecida para 40 °C e agitada durante 3 horas. A camada aquosa 78 inferior foi removida e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 168 mL). A camada orgânica foi destilada à pressão atmosférica para remover o diclorometano (186 mL) . Foi adicionado isopropanol (339 mL) à mistura reaccional a 40 °C. A mistura reaccional foi mantida a 40 °C durante 15 minutos. A suspensão resultante foi depois arrefecida para 20 °C em 30 minutos, depois para 5 °C e mantida a esta temperatura durante uma hora. O produto (4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de benzilo) foi isolado por filtração, lavado com isopropanol (336 mL) e seco a, pelo menos, 25 °C. Rendimento: 135,7 g, 89,6%; Espectro de RMN (CDC13) 3,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+= 394,1, O 4-(benziloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de benzilo (90 g) foi carregado em acetonitrilo (660 g) . Foi adicionado ditionito de sódio a 85% (75 g) à solução e a temperatura ajustada para 20 °C. Foi depois adicionada água (516 g), mantendo a temperatura a 20 °C. A massa espessa foi depois aquecida para 65 °C e agitada durante 30 minutos. Foi adicionado ditionito de sódio (75 g) e a mistura agitada durante mais 30 minutos. A fase aquosa inferior foi removida. Foi depois adicionado ácido clorídrico concentrado (33% p/p, 12,48 g) para ajustar para um pH <1. A suspensão é mantida durante 1 hora. A massa espessa foi arrefecida para 20 °C durante 30 minutos. Foi adicionada solução de hidróxido de sódio (20% p/p, 59,29 g) para proporcionar um pH de 10. A massa espessa foi arrefecida para 0 °C e agitada durante uma hora. O produto (2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzoato de benzilo) foi isolado por filtração, lavado duas vezes com água (2 x 222 mL) e depois seco a 60 °C sob vácuo. Rendimento: 78,81 g, 95%; Espectro de RMN (CDC13) 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H); Espectro de Massa (M+H)+ = 364,1, 79

Foram misturados o 2-amino-4-(benziloxi)-5-metoxibenzoato de benzilo (80,0 g), acetato de formamidina (32,0 g) e isobutanol (480 mL). A mistura reaccional foi depois aquecida para 97 °C e agitada a esta temperatura durante 6 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 25 °C durante um periodo de, pelo menos, uma hora e depois agitada a esta temperatura durante 30 minutos. O produto (7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona) foi isolado por filtração, lavado com isobutanol (64,2 g) e seco num forno de vácuo a uma temperatura de 40 a 45 °C. Rendimento: 60.8 g, 98%; Espectro de RMN (DMSOd6) 3,9 (s, 3H), 5,3 (s, 2H) , 7,3 (s, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H), 8,0 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ = 283,1,

Exemplo 3

Preparação do sal de cloridrato de 7-benziloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloridrato do composto da Fórmula VI) A 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (20,00 g) foi misturada com tolueno (190 mL) e N,N-diisopropiletilamina (13,74 g) . A mistura reaccional foi tornado inerte com azoto e arrefecida para 15 °C. Foi carregado oxicloreto de fósforo (19,8 g) à mistura reaccional durante um periodo de 15 minutos, seguido por tolueno (10 mL) como uma lavagem. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 15 °C e depois aquecida para 80 °C durante um periodo de 90 minutos. A mistura reaccional foi depois agitada a 80 °C durante duas horas. Uma solução de 4-bromo-2-fluoroaniline (16,8 g) em tolueno (40 mL) foi adicionada à mistura reaccional 80 durante um período de 40 minutos, seguido por tolueno (10 mL) como uma lavagem. A mistura reaccional foi depois agitada a 80 °C durante 4 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 25 °C e o produto isolado por filtração. O bolo filtrado foi lavado duas vezes com água (2 x 40 mL). Rendimento: 34,37 g, 87%; Espectro de RMN (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 454,0591,

Exemplo 4

Preparação de sal do ácido trifluoroacético de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal do ácido trifluoroacético do composto da Fórmula IX)

A 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (100 g), trietilamina (59,3 mL) e tolueno (650 mL) foram carregados num recipiente e tornado inerte com azoto. Os conteúdos foram aquecidos para 40 °C e carregados durante um período de cerca de 40 minutos para uma solução de oxicloreto de fósforo (97,7 g) em tolueno (400 mL), mantida a 73 °C num recipiente tornado inerte com azoto. A mistura reaccional foi depois mantida à temperatura de cerca de 73 °C durante um período de cerca de 90 minutos. A 4-bromo-2-fluoroanilina (84,1 g) foi dissolvida em tolueno (250 mL) e carregada na mistura reaccional a 73 °C e mantendo a agitação a esta temperatura durante cerca de 4 horas. Foi depois adicionado ácido trifluroacético (350 mL) à mistura reaccional a 73 °C e a mistura reaccional agitada a 73 °C durante 6 horas e depois arrefecida para 60 0 C. Foi adicionada água (1750 mL) à mistura reaccional e a temperatura mantida a 60 °C durante cerca de 30 minutos e depois aquecida para 70 °C e agitada a 70 °C 81 durante cerca de 22 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 20 °C e o produto isolado por filtração, lavado com água (200 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 120 g, 93%; Espectro de RMN (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) ; Espectro de Massa (M+H)+ = 454,0591,

Exemplo 5

Preparação de sal do ácido trifluoroacético de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal do ácido trifluoroacético do composto da Fórmula IX) 7-Benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (15 g), trietilamina (9,0 mL) e tolueno (90 mL) foram carregados num recipiente e tornados inerte com azoto. Os conteúdos foram mantidos à temperatura ambiente e carregados durante um periodo de cerca de 40 minutos a uma solução de oxicloreto de fósforo (14,7 g) em tolueno (60 mL) e mantidos a 73 °C num recipiente tornado inerte com azoto. Isto foi seguido por uma linha de lavagem de tolueno (7,5 mL) . A mistura reaccional foi depois mantida a uma temperatura de cerca de 73 °C durante um periodo de cerca de 90 minutos. A 4-bromo-2-fluoroanilina (12,6 g) foi dissolvida em tolueno (30 mL) e carregada à mistura reaccional a 73 °C e mantida a agitação a esta temperatura durante cerca de 4 horas. Foi depois adicionado ácido trifluoroacético (60 mL) à mistura reaccional a 73 °C e a mistura reaccional agitada a 73 °C durante 6 horas e depois arrefecida para 60 °C. Foi carregado hidróxido de potássio (48-50% p/p, 16,1 mL) em água (10,5 mL) durante, aproximadamente, 30 minutos, seguido por uma hora mantendo a 60 °C. Foi adicionada água (180 mL) à mistura 82 reaccional durante, aproximadamente, 70 minutos seguido por semente do sal de ácido trifluoroacético de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (0,13 g) . O banho foi mantido a 60 °C durante cerca de 60 minutos e depois foi adicionada água (60 mL) durante, aproximadamente, 20 minutos. A mistura reaccional foi mantida durante, aproximadamente, duas horas, depois arrefecida para 20 °C e o produto isolado por filtração, lavado com tolueno (50 mL) e metanol/água (1:10, 50 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 22 g, 89%; Espectro de RMN (DMSOde) 4,0 (S, 3H) , 7,24 (s, lH) , 7,56 (m, 2H), 7,78 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ = 454, 0591,

Exemplo 6

Preparação de um sal de cloreto de hidrogénio de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloreto de hidrogénio do composto da Fórmula IX) A 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (30,00 g) foi misturada com hidrocloreto de trietilamina (2,99 g), anisole (285 mL) e N,N-diisopropiletilamina (20,71 g) . A mistura reaccional foi tornado inerte com azoto e arrefecida para 15 °C. Foi adicionado oxicloreto de fósforo (21,4 g) à mistura reaccional durante um período de 15 minutos seguido por uma lavagem de anisole (30 mL) . A mistura reaccional foi depois agitada durante 15 minutos a 15 °C e depois aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos. A mistura reaccional foi agitada a 80 °C durante uma hora. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (25,2 g) em anisole (15 mL) à mistura reaccional durante um período de 25 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas a 80 °C. À mistura 83 reaccional, foram carregados cloreto de hidrogénio aquoso (35% p/p, 122 mL) e ácido acético (198 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas e depois a camada de anisole foi removida. A mistura reaccional foi arrefecida para 25 °C e o sólido isolado por filtração. Rendimento: 13,9 g, 54%; Espectro de RMN (DMSOde) 4,0 (s, 3H) , 7,43 (S, lH) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) ; Espectro de Massa (M+H)+ = 454,0591,

Exemplo 7

Preparação de um sal de cloreto de hidrogénio de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal de cloreto de hidrogénio do composto da Fórmula IX)

Foi adicionado oxicloreto de fósforo (6,0 mL) durante um período de 60 minutos a uma massa espessa agitada de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (10,0 g) e N,N-diisopropiletilamina (7,45 mL) em tolueno (105 mL) a 20 °C. Após agitação da mistura reaccional durante 30 minutos a 20 °C, a mistura reaccional foi aquecida durante um período de 90 minutos a 73 °C e depois agitada durante mais 3 horas a essa temperatura. Foi adicionada 4-bromo-2-fluoroanilina (8,4 g) em tolueno (20 mL) à mistura reaccional a 73 °C, seguido por uma lavagem de tolueno (5 mL). Foi adicionado ácido trifluoroacético (35 mL, 3,5 vol), durante um período de 10 minutos, à mistura reaccional a 73 °C e a mistura reaccional foi depois agitada a essa temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 60 °C e foi adicionada água (175 mL) durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi depois aquecida para 68 °C e agitada a essa temperatura durante 84 8 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 20 °C durante um periodo de 1 hora e o produto foi removido por filtração e lavado com água (20 mL) . Rendimento: 11,56 g, 90%;

Espectro de RMN (DMSOd6) 4,0 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); Espectro de Massa (M+H)+ = 454,0591,

Exemplo 8

Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (o sal do ácido trifluroacético do composto da Fórmula IX)

Foi adicionado oxicloreto de fósforo (6,0 mL) durante um periodo de 15 minutos a uma massa espessa agitada de 7-benziloxi-6-metoxi-3,4-di-hidroquinazolin-4-ona (10,0 g) e trietilamina (5,9 mL) em tolueno (105 mL) a 73 °C e a mistura reaccional agitada durante mais 3 horas. Foi adicionada 4-bromo-2-fluoroanilina (8,4 g) em tolueno (20 mL) à mistura reaccional a 73 °C, seguido por uma lavagem de tolueno (5 mL) . Foi depois adicionado ácido trifluoroacético (35 mL, 3,5 vol) durante um periodo de 10 minutos à mistura reaccional a 73 °C e a mistura reaccional foi depois agitada a essa temperatura durante mais 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para 60 °C e foi adicionada água (175 mL) durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi depois aquecida para 68 °C e agitada a essa temperatura durante 8 horas. A massa espessa foi arrefecida para 20 °C durante 2 hora e o produto foi removido por filtração e lavado com água (20 mL). Rendimento: 11,24 g, 87%; Espectro de RMN (DMSOd6) 8,72 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7, 76-7, 73 (1H, m) , 7,56- 85 7,50 (2Η, m), 7,25 (1H, s), 3,97 (3H, s); Espectro de Massa (M+H) += 454,0591,

Exemplo 9

Preparação_de_7- (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-4- ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina_(o composto da Fórmula X) A 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g) e carbonato de potássio (113,8 g) foram suspensos em N-metilpirrolidinona (1070 mL) e agitados durante 10 minutos antes da adição de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4- metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (152,2 g) . A mistura reaccional foi depois aquecida para 95 °C durante 4 horas, antes de ser arrefecida para 70 °C. Foi depois adicionada água (1922 mL) durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi mantida a 73 °C durante 1 hora antes de ser arrefecida para 40 °C e o produto isolado por filtração. O produto foi lavado com água (549 mL), a massa espessa lavada com acetato de etilo (549 mL) a 50 °C durante 1 hora e depois lavada com acetato de etilo (275 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 137 g, 86%; Espectro de RMN (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0- 2,1 (m, 1H), 2, 65- -2,9 (m, 2H) 3,95 (Si - 3H), 4,02 (br s, 2H), 4, 05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,48 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,35 (s, r 1H), 9, 55 (br s, 1H); Espectro de

Massa [ESI] (M+H) += 561-563, 86

Exemplo 10

Preparação_de_7- (1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4- ilmetoxi) -4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolina_(o composto da Fórmula X) A 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (5,0 g) e carbonato de potássio (5,7 g) foram suspensos em I\7-metilpirrolidinona (53,5 mL) e agitados durante 10 minutos. Foi depois adicionada 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4- metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (7,6 g) . A mistura reaccional foi depois aquecida para 95 °C e agitada a essa temperatura durante 3,5 horas, antes de ser arrefecida para 70 °C. Foi adicionado isopropanol (25 mL) e foi depois adicionada água (75 mL) durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi depois agitada a 73 °C durante 1 hora, antes do arrefecimento para 40 °C e isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado com água (27,4 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 6,72 g, 87,2%; Espectro de RMN (DMSOdg) 1,15- 1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,9 (m, 2H) 3, ,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d , 2H), 7 1H) , 7, 48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7, 65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H) (s, 1H) , 9,55 (br s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 563, 87

Exemplo 11

Preparação_de_7- (1-terc-butoxicarbonil) piperidin-4- ilmetoxi) -4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolina_(o composto da Fórmula X) A 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9,7 g), hidróxido de sódio (47% p/p, 5,0ml) e Adogen® 464 (1,5 g) foram adicionados a água (50 mL) com agitação. Foi depois adicionada 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(4- metilfenilsulfoniloximetil)piperidina (10,0 g) como uma solução em tolueno (35 mL) à mistura reaccional e aquecida para 70 °C durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 20 °C e o produto foi isolado por filtração. O produto foi depois lavado com tolueno (20 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 8,72 g, 77%; Espectro de RMN (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) , 1,8 (d, 2H) , 2,0-2,1 (m, 1H), 2,65-2,9 (m, 2H) 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H) , 4,05 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,55 (br s, 1H); Espectro de Massa [ESI] (M+H)+ = 561-563,

Exemplo 12

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água

(80 mL), ácido fórmico (120 mL) e formaldeido aquoso (38% p/p, 28,2 g) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e purgado com azoto. A 88 mistura reaccional foi aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 20 °C e foi adicionado tetra-hidrofurano (500 mL) . A mistura reaccional foi

aquecida para 40 °C e foi adicionado hidróxido de sódio (47% p/p, 265 mL), seguido por água (60 mL) . A fase aquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foi ajustada para 60 o o CD foram adicionados água (300 mL) e acetato de butilo (300 mL ) · A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 15 minutos e, depois, a fase aquosa foi separada e descartada. Foi depois adicionada água (400 mL) à fase orgânica, que foi agitada a 60 °C durante 15 minutos e, depois, a fase aquosa foi separada e descartada. Foi adicionado acetato de butilo (300 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) à fase orgânica e preparada para destilação à pressão ambiente. A destilação foi interrompida quando a temperatura dos conteúdos atingiu 104 °C. A massa espessa foi depois arrefecida para 20 °C e mantida durante 2 horas antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado com acetato de butilo (300 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 76,7 g, 90.6%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd) , 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10.37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475 . 89

Exemplo 13

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (35,0 g), água (28 mL), ácido fórmico (42 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 8,2 g) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e purgado com azoto. A mistura reaccional foi aquecida para 80 °C e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 40 °C e foi adicionado tetra-hidrofurano (175 mL). Foi adicionado hidróxido de sódio (47% p/p, 61,9 mL) a 40 °C seguido por água (21 mL). A fase aquosa foi depois separada e descartada. Foi adicionada água (420 mL) à fase orgânica a 40 °C durante um periodo de 30 minutos. A massa

espessa foi depois arrefecida para 20 °C, antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado com água (175 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 27,1 g, 91,4 %; Espectro de RMN (piridina- -d5) 1,49 (2 H, m), 1, 75-1, 90 (5H, m), 2,15 (3H, s) , 2,76 (2 H, m), 3,63 (3 H, s), 3,97 (2H, d), 7 ,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H , s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10.37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475. 90

Exemplo 14

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1~ metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água (80 mL), ácido fórmico (120 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 26,7 g) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e purgado com azoto. A mistura reaccional foi aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 60 °C e foi adicionado metanol (800 mL), seguido por hidróxido de potássio (49% p/p, 228 mL) durante 2 horas. A massa espessa foi arrefecida para 20 °C durante 2 horas, antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado duas vezes com metanol aquoso (2:1 metanol:água, 300 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2 H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475,

Exemplo 15

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (100 g), água (45 91

mL), ácido fórmico (120 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 101,8 g) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e purgado com azoto. A mistura reaccional foi aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 60 °C e foi adicionado metanol (800 mL), seguido por hidróxido de potássio (49% p/p, 228 mL) durante 2 horas. A massa espessa foi arrefecida para 20 °C durante 2 horas, antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado duas vezes com metanol aquoso (2:1 metanol: água, 300 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 79,6 g, 94%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m) ; 1,75-1, 90 (5H, m), 2,15 (3H, S), 2,76 (2H, m) , 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd) , 7, 49 ( 1H, dd), 7 , 6 4 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10,37 (1H, s) ; Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 16

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (36 g a 100% p/p), água (16 mL), ácido fórmico (44 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 36,4 g) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e purgado com azoto. A mistura reaccional foi aquecida para 80 °C durante um período de 90 minutos e agitada a esta temperatura durante 7 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida para 60 °C e foi adicionado metanol (376 mL), seguido por hidróxido de potássio 92 (49% ρ/ρ, 86 mL) durante 2 horas. A massa espessa foi semeada com ZD6474 (forma de metanolato, 300 mg) e arrefecida para 20 °C durante 2 horas, antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado duas vezes com metanol aquoso (80:20 metanol:água, 67 mL) e seco à temperatura ambiente. Rendimento: 32, 4 g, 95%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1,75- 1,90 (5H / m), 2,15 (3 H, S), 2,76 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2 H, d), 7,38 (1H, ddd), 7, 49 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t) , 7, 89 (1H, s), 9,01 1 (1H , s), 10.37 (1H, s) ; Espectro de

Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 17

Purificação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina preparada como descrito no Exemplo 9 (100 g) foi suspensa em tetra-hidrofurano (500 mL), água

(250 mL) e acetato de butilo (400 mL) e aquecida a refluxo para permitir a dissolução. A mistura foi depois arrefecida para 60 °C e a fase aquosa separada e descartada. A fase orgânica foi filtrada. Foi adicionado tetra-hidrofurano (50 mL) e acetato de butilo (600 mL) aos filtrados orgânicos e depois aquecidos para destilar a pressão ambiente até ser atingida uma temperatura interna de 106 °C. A massa espessa foi depois arrefecida 5 °C, filtrada e lavada com acetato de etilo (200 mL) . O produto foi seco a 50 °C. Rendimento: 91,8g, 91,8%; Espectro de RMN (piridina-d5) 1,49 (2H, m), 1, 75-1, 90 (5H, m), 2,15 (3H, s), 2,76 (2 H, m), 3,63 (3H, s), 3,97 (2H, d), 7,38 (1H, ddd), 7,49 93 (1Η, dd), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, t), 7,89 (1H, s), 9,01 (1H, s), 10.37 (1H, s); Espectro de Massa (M+H)+ = 475.

Exemplo 18

Preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474) A 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4- bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (40 g), água (16 mL), ácido fórmico (43 mL) e formaldeído aquoso (37% p/p, 33 mL) foram adicionados a um recipiente equipado com um agitador superior, condensador de refluxo e termómetro. A mistura reaccional foi aquecida para 81 °C e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para 60 °C e foi adicionado tetra-hidrofurano (178 mL) . A temperatura da mistura reaccional foi ajustada para 40 °C e foi adicionado hidróxido de potássio (49% p/p, 84 mL), seguido por água (22 mL). A fase aquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foi ajustada para 60 °C e foi adicionada água (107 mL) e acetato de butilo (107 mL) . A fase aquosa foi separada e descartada. A fase orgânica foi filtrada, seguida por lavagem com tetra-hidrofurano (18 mL). A temperatura dos filtrados foi ajustada para 60 °C e foi adicionado acetato de butilo (107 mL). A mistura reaccional foi preparada para destilação à pressão ambiente. A destilação foi interrompida quando a temperatura dos conteúdos atingiu 106 °C. A massa espessa foi arrefecida para 65 °C e foi adicionado tetra-hidrofurano (107 mL) . A massa espessa foi arrefecida para 0-5 °C e mantida durante 1 hora, antes do isolamento do produto por filtração. O produto foi lavado com 94 acetato de etilo (72 mL) e seco a 50 °C. Rendimento: 24, 82 g 80,3%.

Exemplo 19: Difragcão de Raios-X em pó de ZD6474 anidro

Os processos sintetizam a forma anidra do ZD6474. A forma anidra do ZD6474 é caracteriza por difracção de Raios-X em pó e é caracterizada por proporcionar, pelo menos, um dos seguintes valores 2 teta determinados utilizando a radiação CuKa: 15,0° e 21,4°. A forma anidra do ZD6474 é caracterizada por proporcionar um padrão de difracção de Raios-X em pó CuKa, como apresentado na Figura 1. Os dez picos mais proeminentes são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Os dez picos mais proeminentes da Difracção de Raios-X em Pó para a forma anidra de ZD6474

Angulo 2-Teta (°2Θ) Contagem da Intensidade Intensidade Relativa 15, 0 100 vs 21, 4 oo CSJ 05 vs 23,3 63,7 vs 20, 7 48,3 vs 18,9, 40,4 vs 18,1 40.1 vs 23, 7 39,2 vs 8,3 28,9 vs 22,1 25,9 vs 29,5 23,2 s vs = muito forte; s = forte 95

Tabela 2 % da Intensidade Relativa* Definição 25-100 vs (muito forte) 10-25 s (forte) 3-10 m (média) 1-3 w (fraca) * As intensidades relativas são derivadas de difraetogramas determinadas com fendas fixas. Instrumento Analítico: Siemens D5000, calibrado utilizando quartzo. 0 espectro de difracção de raios-X em pó é determinado por montagem de uma amostra de material cristalino de ZD6474 em unidades de cristal de silicone Siemens (SSC) e disseminação da amostra numa camada fina com a ajuda de uma lamela de microscópio. A amostra é centrigugada a 30 rotações por minuto (para melhorar as estatísticas da contagem) e é irradiada com raios-X produzidos por um tubo de foco de cobre longo-fino a funcionar a 40 kV e 40 mA, utilizando radiação CuKa com um comprimento de onda de 1,5406 angstroms. A fonte de raios-X colimada é passada através de uma fenda de divergência variável automática programada a V20 e a radiação reflectida é direccionada através de uma fenda de antidispersão de 2 mm e uma fenda do detector de 0,2 mm. A amostra é exposta durante 1 segundo por aumento de 2-teta de 0,02 graus (modo de varrimento contínuo) ao longo da gama de 2 graus a 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O tempo de corrida é de 31 minutos e 41 segundos. O instrumento é equipado com um contador de cintilações como detector. A captura de controlo e dados é através de uma Dell Optiplex 686 NT 4,0 Workstation a funcionar com o software 96

Diffract+. Os especialistas na técnica de difracção de Raios-X em pó irão entender que a intensidade relativa dos picos pode ser afectada por, por exemplo, grãos acima de 30 micrones de tamanho e proporções de aspecto não unitárias que podem afectar a análise das amostras. O especialista na técnica irá também entender que a posição das reflecções pode ser afectada pela altura exacta, na qual a amostra está posicionada no difractómetro e a calibração zero do difractómetro. A supericie plana da amostra pode também ter um pequeno efeito. Deste modo, os dados do padrão de difracção apresentados, não são para ser entendidos como valores absolutos.

Para mais informação sobre difracção de raios-X em pó, o leitor é direccionado para Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures.

Breve Descrição da Figuras

Figura 1: Padrão de Difracção de Raios-X em Pó para ZD6474 anidro - com os valores 2 teta representados graficamente no eixo horizontal e a intensidade de linha relativa (contagens) representada graficamente no eixo vertical.

Outras caracteristicas são as seguintes:

Caracteristica 1. Processo para a preparação de um composto da Fórmula lia: 97

Ha em que R é um éster de sulfonato adequado; a partir de um composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III: “CHÔ alquilo(Cl-C6) m cujo processo compreende os passos de: (a) fazer reagir o composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de tolueno ou xileno para formar uma primeira mistura compreendendo tolueno ou xileno, terc-butanol e um composto da Fórmula IV: O, ó Ϋ w ? alquilo(C1-C6) IV; (b) remover substancialmente o terc-butanol da primeira mistura; 98 (c) fazer reagir o composto da Fórmula IV com um agente de redução adequado in situ na presença de tolueno ou xileno para formar uma segunda mistura compreendendo tolueno, produtos secundários de redução incluindo produtos secundários de álcool e um composto da Fórmula V:

V; (d) remover substancialmente os produtos secundários de álcool da segunda mistura; e (e) fazer reagir o composto da Fórmula V com um agente de sulfonação adequado in situ para formar um éster de sulfonato na presença de uma base adequada e tolueno para formar o composto da Fórmula lia.

Característica 2. Processo de acordo com a caracteristica 1, em que o composto de Fórmula lia é um composto de Fórmula II e o agente de sulfonação é cloreto de tosilo.

Π

Característica 3. Processo de acordo com a caracteristica 1 ou 2, em que o composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III é 4-piperidinacarboxilato de etilo. 99

Característica 4. Processo de acordo com a característica 1 ou 2 ou 3, em que no passo (c) o agente de redução é seleccionado de hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio, hidreto de alumínio e lítio e hidreto de diisobutilalumínio.

Característica 5. Processo de acordo com a característica 4, em que no passo (c) o agente de redução é hidreto de bis (2-metoxietoxi)alumínio e sódio.

Característica 6. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das caracterí sticas 1 a 5, em que no passo (e) a base é trietilenodiamina.

Característica 7. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 1 a 6, incluindo ainda o passo (f) de isolamento do composto da Fórmula lia.

Característica 8. Processo de acordo com a característica 7, em que o passo (f) compreende cristalização utilizando um sistema de solvente de tolueno e iso-hexano.

Característica 9. Processo para a preparação de um composto da Fórmula VI:

VI em que R1 é um grupo de protecção lábil em ácido; 100 a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de: (g) fazer reagir o composto da Fórmula VII com um agente de clorinação adequado na presença de uma base adequada e um solvente adequado, em que a reacção é efectuada por: (g-1) adição de uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma mistura do agente de clorinação no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 90 °C durante um período de cerca de 60 minutos; ou (g—2) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula vil e da base no solvente à temperatura ambiente durante um período de cerca de 15 minutos e, depois, aquecer a mistura reaccional durante um período de cerca de 90 minutos até uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C e agitação da mistura reaccional a essa temperatura durante cerca de 1 hora; ou 101 (g-3) adição do agente de clorinação a uma mistura do composto da Fórmula VII e da base no solvente a uma temperatura na gama de desde 60 a 110 °C, de um modo conveniente, 70 a 90 °C durante um período de cerca de 15 minutos, para formar um composto da Fórmula VIII:

e (h) fazer reagir o composto da Fórmula VIII com 4-bromo-2-fluoroanilina in situ na presença do solvente utilizado no passo (g), para formar um sal de cloridrato do composto da Fórmula VI; E, depois disto, o composto da Fórmula VI obtido na forma do sal de cloridrato pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

Caracteristica 10. Processo de acordo com a caracteristica 9, em que os passos (g) e (h) são ambos efectuados em tolueno. 102

Característica 11. Processo de acordo com a característica 9 ou 10, em que o agente de clorinação utilizado no passo (g) é oxicloreto de fósforo.

Característica 12. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 9 a 11, em que a base utilizada no passo (g) é seleccionada de trietilamina e N, N-diisopropiletilamina.

Característica 13. Processo de acordo com qualquer uma ou mais da características 9 a 12, incluindo também o passo (i) de isolamento do composto da Fórmula VI.

Característica 14. Processo para a preparação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-β-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX:

a partir de um composto da Fórmula VII:

103 em que R1 é um grupo de protecção lábil em ácido cujo processo compreende os passos de converter o composto da Fórmula VII num composto da Fórmula VI:

por efectuar um processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 9 a 12; e (j) remover R1 do composto da Fórmula VI in situ na presença do solvente utilizado nos passos (g) e (h), para formar o composto da Fórmula ix ou um seu sal; E, depois disso, o composto da Fórmula IX obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula IX obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

Característica 15. Processo de acordo com a característica 14, em que R1 é benzilo e no passo (j) o grupo benzilo é removido in situ pela reacção com ácido trifluoroacético a uma temperatura na gama de desde 60 a 80 °C. 104

Característica 16. Processo de acordo com a característica 14, em que R1 é benzilo e o grupo benzilo é removido na presença de ácido trifluoroacético e o composto da Fórmula IX é convertido num sal de ácido trifluoroacético por adição de hidróxido de potássio ou por adição de hidróxido de sódio e água.

Característica 17. Processo para a preparação de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX:

a partir de um composto da Fórmula VII:

cujo processo compreende os passos de converter o composto da Fórmula VII num composto da Fórmula VI: 105

Br

por efectuar um processo de acordo com a característica 13; e (k) remover R1 do composto da Fórmula VI para formar o composto da Fórmula IX ou um seu sal; e, depois disso, o composto da Fórmula ix obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula IX obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

Caracteristica 18. Processo de acordo com a característica 17, em que R1 é benzilo e no passo (k) o grupo benzilo é removido por reacção com um agente de hidrogenação adequado.

Característica 19. Processo para a preparação de 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula X: 106

a partir de um composto da Fórmula VII:

107

IX por efectuar um processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 14 a 17; e (1) fazer reagir o composto da Fórmula IX com um composto da Fórmula II:

Π na presença de uma base adequada para proporcionar um composto da Fórmula X ou um seu sal; e, depois disso, o composto da Fórmula X obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula X obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

Caracteristica 20. Processo de acordo com a caracteristica 19, em que a base utilizada no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

Caracteristica 21. Processo de acordo com as caracteristicas 19 ou 20, incluindo também o passo (m) de isolamento do composto da Fórmula X. 108

Característica 22. Processo para a preparação de 7-(l-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, um composto da Fórmula X:

X o a partir de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6- metoxiquinazolina, um composto da Fórmula IX:

IX cujo processo compreende os passos de: (1) fazer reagir o composto da Fórmula IX com um composto da Fórmula II:

109 na presença de uma base adequada, para proporcionar um composto da Fórmula X ou um seu sal; e (m) isolar o composto da Fórmula X por: (m—1) adicionar água e permitir que ocorra a cristalização do composto da Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavagem do composto da Fórmula X com água, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 0 C; ou (m-2) adicionar água e um álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol e permitir que ocorra a cristalização do composto de Fórmula X, recolher o composto da Fórmula X e lavar o composto da Fórmula X com uma mistura de água e o álcool seleccionado de metanol, etanol, isopropanol e n-propanol, seguido por um solvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo a uma temperatura na gama de desde 25 a 55 °C; e, depois disso, o composto da Fórmula X obtido na forma da base livre pode ser convertido numa forma de sal e o composto da Fórmula X obtido na forma de um sal pode ser convertido na base livre ou na forma de um sal alternativo, se necessário.

Caracteristica 23. Processo de acordo com a caracteristica 22, em que a base utilizada no passo (1) é seleccionada de carbonato de sódio e carbonato de potássio. 110

Característica 24. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 19 a 23, em que o composto da Fórmula II utilizado no passo (I) é preparado

alquilo(C1-C6) IV; f

CHjOH :h> v;

Característica 25. Processo para a preparação de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, ZD6474:

ZD6474 a partir de um composto da Fórmula X: 111

cujo processo compreende os passos de: (n) fazer reagir o composto da Fórmula X com ácido fórmico e formaldeído ou um polímero de formaldeído, para formar um sal do ácido fórmico de ZD6474; (o) adicionar um solvente orgânico inerte e uma base adequada de modo a formar a base livre de ZD6474; depois disso, o ZD6474 obtido na forma da base livre pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável, se necessário.

Característica 26. Processo de acordo com a característica 25, em que o passo (n) é efectuado em água a uma temperatura na gama de desde 70 a 90 °C.

Característica 27. Processo de acordo com a característica 25 ou característica 26, em que o solvente orgânico inerte utilizado no passo (o) é seleccionado de tetra-hidrofurano, butironitrilo e metanol. 112

Característica 28. Processo de acordo com qualquer uma das características 25 a 27, em que a base utilizada no passo (o) é seleccionada de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

Caracteristica 29. Processo de acordo com qualquer uma das características 25 a 28, em que o composto da Fórmula x utilizado no passo (n) é preparado de acordo com o processo de acordo com qualquer uma ou mais das características 19 a 24.

Caracteristica 30. Processo de acordo com qualquer uma das características 25 a 29, compreendendo também a purificação do ZD6474 numa mistura de tetra-hidrofurano, água e acetato de butilo, para proporcionar a forma anidra cristalina.

Lisboa, 3 de Novembro de 2010 113

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto da Fórmula lia:

em que R é um éster de sulfonato adequado; a partir de um composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III:

alquilo(C1-C6) m; cujo processo compreende os passos de: (a) fazer reagir o composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de tolueno ou xileno para formar uma primeira mistura compreendendo tolueno ou xileno, terc-butanol e um composto da Fórmula IV: 114 \/

alquilo (C1-C6) (b) remover substancialmente o terc-butanol da primeira mistura; (c) fazer reagir o composto da Fórmula IV com um agente de redução adequado in situ na presença de tolueno ou xileno para formar uma segunda mistura compreendendo tolueno, produtos secundários de redução incluindo produtos secundários de álcool e um composto da Fórmula V:

(d) remover substancialmente os produtos secundários de álcool da segunda mistura; e (e) fazer reagir o composto da Fórmula V com um agente de sulfonação adequado in situ para formar um éster de sulfonato na presença de uma base adequada e tolueno para formar o composto da Fórmula lia.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula lia é um composto de Fórmula II e o agente de sulfonação é cloreto de tosilo. 115

π
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto alquil(C1-C6)-4-piperidinacarboxilato da Fórmula III é 4-piperidinacarboxilato de etilo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3, em que no passo (c) o agente de redução é seleccionado de hidreto de bis (2-metoxietoxi)alumínio e sódio, hidreto de alumínio e lítio e hidreto de diisobutilalumínio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que no passo (c) o agente de redução é hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio.
6. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que no passo (e) a base é trietilenodiamina.
7. Processo de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 6, incluindo ainda o passo (f) de isolamento do composto da Fórmula lia.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o passo (f) compreende cristalização utilizando um sistema de solvente de tolueno e iso-hexano. Lisboa, 3 de Novembro de 2010 116