PT1951663T - ¿derivados (r)-arilalquilamino e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

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phenyl
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Bertini Riccardo
Moriconi Alessio
Aramini Andrea
Candida Cesta Maria
Beccari Andrea
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Description

DESCRIÇÃO "Derivados (R)-arilalquilamino e composições farmacêuticas que os contêm"
Introdução e anterioridade da invenção A presente invenção refere-se a novos compostos úteis na inibição da ativação quimiotática induzida pela fração C5a do complemento. Os referidos compostos são úteis no tratamento de patologias que dependem da ativação quimiotática de neutrófilos e monócitos induzida pela fração C5a do complemento. Em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento de sépsia, psoriase, artrite reumatoide, colite ulcerativa, sindrome da dificuldade respiratória aguda, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção de lesão causada por isquemia e reperfusão.
Em resposta a eventos imunológicos e infecciosos, a ativação do sistema do complemento medeia a amplificação da resposta inflamatória tanto por via de ação direta na membrana como por via da libertação de uma série de fragmentos peptidicos, genericamente conhecidos como anafilotoxinas, geradas por clivagem enzimática das frações C3, C4 e C5 do complemento. Estes péptidos incluem C3a e C4a, ambos de 77 aminoácidos; por sua vez, a C5-convertase cliva a fração C5 do complemento para originar a glicoproteina C5a de 74 aminoácidos. 0 fragmento peptidico C5a do complemento foi definido como o mediador pro-inflamatório "completo" devido à sua atividade quimiotática e inflamatória. De facto, outros mediadores inflamatórios tais como citoquinas selecionadas (IL-8, MCP-1 e RANTES, por exemplo) são altamente seletivos no sentido de células autoatraidas, enquanto outros, como a histamina e a bradiquinina, são meramente agentes quimiotáticos fracos.
Evidências convincentes suportam o envolvimento de C5a, in vivo, em várias condições patológicas incluindo isquemia/reperfusão, dermatite autoimune, glomerulonefrite proliferativa membranar idiopática, ausência de resposta das vias aéreas e doenças inflamatórias crónicas, SDRA e DPOC, doença de Alzheimer, artrite reumatoide juvenil (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 775, 1994).
Perante o potencial neuro-inflamatório de C5a/C5a-desArg gerado tanto por produção local do complemento e ativação amiloide conjunta com quimiotaxia de astrócitos e microglia como por ativação diretamente induzida por C5a, os inibidores do complemento foram propostos para o tratamento de doenças neurológicas tais como doença de Alzheimer (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 739, 1998).
Além disso, o controlo da síntese de frações do complemento é considerado um alvo terapêutico promissor no tratamento de choque e na prevenção de rejeição durante o transplante de órgãos (falha de múltiplos órgãos e rejeição hiperaguda de enxertos) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 49, 1991) . Mais recentemente, a inibição de frações do complemento foi reportada como estando envolvida na prevenção de lesões em rins nativos e transplantados tendo em conta o envolvimento do complemento na patogénese de lesões renais tanto intersticiais crónicas como glomerulares agudas. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 1, 305, 1998).
Uma acumulação de neutrófilos característica ocorre em condições patológicas agudas e crónicas, por exemplo nas áreas altamente inflamadas e terapeuticamente recalcitrantes de lesões psoriáticas. Os neutrófilos são quimiotaticamente atraídos e ativados pela ação sinérgica de quimioquinas, IL-8 e Gro-α libertadas pelos queratinócitos estimulados, e da fração C5a/C5a-desArg produzida através da ativação da via do complemento alternativa (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000) . Nós descrevemos recentemente uma nova classe de "omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos" como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas" (WO 02/068377) e N-(2-arilpropionil)sulfonamidas úteis na prevenção e tratamento de danos nos tecidos devidos a recrutamento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares nos locais inflamatórios (WO 00/24710); os compostos descritos nestes documentos são caracterizados pela presença de um grupo carbonilo entre o grupo ArCHRl e o NH. A nova classe inclui compostos que variam desde inibidores seletivos de C5a até inibidores duplos de C5a/IL-8. Além disso, sais de amónio quaternário de omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropionicos foram reportados como inibidores seletivos de quimiotaxia de neutrófilos e monócitos induzida por C5a (WO 03/0299187).
Descrição Detalhada da Invenção
Identificámos agora surpreendentemente novos derivados (R)-arilalquilamino que exibem um efeito inibidor potente e seletivo sobre a quimiotaxia de PMN humanos induzida por C5a. A presente invenção refere-se a derivados (R)-arilalquilamino de fórmula (I):
(I) em que R é - 2-tiazolilo, não substituído ou substituído com um grupo selecionado entre metilo ou trifluorometilo - CORa, SChRa em que
Ra é selecionado entre: - alquilo-Ci-C5, cicloalquilo-Cs-Cs; - grupos fenilo, 2-piridilo, 2-furilo, 2-tiofenilo; - um grupo de fórmula II,
(Π) em que X representa: alquileno Ci~Ce linear ou ramificado, R2 e R3, conjuntamente com o átomo de N ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo azoto de fórmula (III)
(III) em que Y representa CH2, e p representa um número inteiro de 0 a 2; RI é metilo;
Ar é selecionado entre: 3'-benzollfenilo, 3'-(4-clorobenzoíl)fenilo, 3' — (4 — metilbenzoí1)fenilo, 4'-trifluorometanossulfoniloxifenilo, 4'-benzenossulfoniloxifenilo, 3'- (furano-2-carbonil)fenilo; São exemplos de compostos particularmente preferidos: trifluorometanossulfonato de 4-{ (IR)-1-[(fenilsulfonil) amino]-etiljfenilo (1) N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]benzenossulfonamida (2) trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-1-[(piridin-3-ilsulfonil)-amino]etil}fenilo (3) N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]metanossulfonamida (4) N-{(IR)-1-[3-(2-furoíl)fenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (5) N-{(IR)-1-[3-(2-furoíl)fenil]etil}metanossulfonamida (6) trifluorometanossulfonato de 4-{ (IR)-1-[ (tien-2-ilsulfonil)-amino]etil}fenilo (7) N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida (8) N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]-3-pirrolidin-l-ilpropano-l-sulfonamida (9) 5-({[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (10) ácido 5—({ [(IR)—1—(3-benzoílfenil)etil]amino Jsulfonil)-2-furoico (11) trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)-amino]propil}fenilo (12) N-((IR)—1—{4 —[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]feniljetil)-metanossulfonamida (13) trifluorometanossulfonato de 4-[(1R)-1-(isobutirilamino)etil]-fenilo (14) trifluorometanossulfonato de 4-{ [ (1R)-1-(piridin-3-ilcarbonil)-amino]etil]}fenilo (15) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]benzamida (16) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-2-furamida (17) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]ciclobutanocarboxamida (18) N-[(1R)-1-(4-trifluorometanossulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida (19) trifluorometanossulfonato de 4-{ (1R)-1-[ (4-pirrolidin-l-ilbutanoil) amino]etil] }fenilo (20) (3-{(1R)-1-[(4-trifluorametil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil]}-fenil)(fenil)metanona (21).
Foram utilizados métodos conhecidos para a preparação de compostos de fórmula (I): as correspondentes (R)- arilalquilaminas de fórmula (IV)
(IV) em que Ar e Rl são como definido acima, foram preparadas por um processo compreendendo os passos de transformação dos correspondentes ácidos arilalquilcarboxílicos nas azidas ácidas, seguindo-se o rearranjo das referidas azidas nos correspondentes isocianatos através da reação de Curtius (March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413 e suas referências), e conversão final dos isocianatos em aminas por hidrólise ácida.
Os ácidos carboxilicos utilizados como reagentes de partida estão comercialmente disponíveis ou são preparados como descrito (Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469) . A reação entre as aminas e cloretos ou acilcloretos de alquilo ou arilsulfonilo comercialmente disponíveis é realizada de acordo com procedimentos bem conhecidos.
Os compostos da invenção de fórmula (I) foram avaliados in vitro quanto à sua capacidade para inibir a quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (aqui doravante referidos como PMN) e monócitos induzida pelas frações do complemento C5a e C5a-desArg. Para este fim, para isolar os PMN de sangue humano heparinizado, colhidos de voluntários adultos saudáveis, removeram-se os mononucleados por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o procedimento divulgado por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e glóbulos vermelhos sanguíneos por uma solução hipotónica. A vitalidade celular foi calculada por exclusão com azul de Tripano, enquanto a razão dos polimorfonucleados em circulação foi estimada no citocentrifugado após coloração com Diff Quick.
Utilizaram-se as frações recombinantes humanas C5a e C5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes nas experiências de quimiotaxia, que originaram resultados praticamente idênticos.
Dissolveu-se o C5a liofilizado num volume de HBSS contendo 0,2% de albumina sérica de bovino (BSA) de modo a obter uma solução-mãe possuindo uma concentração de 10-5 M para ser diluída em HBSS até uma concentração de IO-9 M, para os ensaios de quimiotaxia.
Nas experiências de quimiotaxia, os PMN foram incubados com os compostos da invenção de fórmula (I) durante 15' a 37°C numa atmosfera contendo 5% de CO2. A atividade quimiotática do C5a foi avaliada em polimorfonucleados (PMN) circulantes humanos ressuspensos em HBSS a uma concentração de l,5xl06 PMN por mL.
Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) utilizaram-se filtros isentos de PVP com uma porosidade de 5 ym e microcâmaras adequadas para replicação.
Os compostos da invenção de fórmula (I) foram avaliados a uma concentração que variou entre 10“7 e 10“10 M; para este fim foram adicionados, à mesma concentração, tanto aos poros inferiores como aos pores superiores da microcâmara. Os poços na parte inferior contêm a solução de C5a ou o apenas o transportador, os da parte superior contêm a suspensão dos PMN. A inibição de atividade quimiotática induzida por C5a pelos compostos da invenção de fórmula (I) individuais foi avaliada por incubação da microcâmara para a quimiotaxia durante 60 min a 37°C numa atmosfera contendo 5% de CO2. A avaliação da capacidade dos compostos da invenção de fórmula (I) para inibirem a quimiotaxia induzida por C5a de monócitos humanos foi realizada de acordo com o método divulgado por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol. , 19, 2367, 1989) . A inibição da atividade quimiotática induzida por C5a pelos compostos da invenção de fórmula (I) individuais relativamente a monócitos humanos foi avaliada a uma concentração que variou entre 10-7 e 10-10 M por incubação da microcâmara para a quimiotaxia durante 120 min. A 37°C numa atmosfera contendo 5% de CO2. A titulo de exemplo, os resultados da inibição da quimiotaxia de PMN (gama de concentrações entre 10“7 e 10“8 M) de alguns compostos representativos da invenção estão reportados na Tabela 1.
Os compostos de fórmula (I) foram avaliados ex vivo no sangue in toto de acordo com o procedimento divulgado por Patrignani et al., em J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994^ Em quase todos os casos, os compostos de fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos murinos por estimulação com lipopolissacáridos (LPS, 1 yg/mL) a uma concentração entre 10-5 e ΙΟ-7 Μ. A inibição da produção de PGE2 está praticamente no limite da significância estatística, e geralmente abaixo de 15-20% do valor basal.
Constitui portanto um outro objeto da presente invenção os compostos da invenção para utilização como medicamentos.
Perante as evidências experimentais acima discutidas e o papel desempenhado pela cascata do complemento, e em particular pela sua fração C5a, nos processos que envolvem a ativação e a infiltração de neutrófilos, os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de doenças como a psoríase (R.J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), penfigoide bolhosa, sépsia, artrite reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), patologias inflamatórias intestinais crónicas como a colite ulcerativa (Y.R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), a sindrome da dificuldade respiratória aguda e fibrose idiopática (E.J. Miller, previamente citado, e P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica, glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994_)_ e na prevenção e tratamento de lesão causada por isquemia e reperfusão.
Para este fim, os compostos da invenção de fórmula (I) são convenientemente formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e excipientes convencionais tais como os que estão descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990^
Os compostos da invenção podem ser administrados por injeção intravenosa, sob a forma de bolus, em preparações dermatológicas (cremes, loções, sprays e unguentos), por inalação, assim como oralmente na forma de cápsulas, comprimidos, xarope, formulações de libertação controlada e similares. A dose média diária depende de vários fatores como a gravidade da doença, a condição, idade, género e peso do paciente. A dose variará geralmente de 1 a 1500 mg de compostos de fórmula (I) por dia, opcionalmente dividida em múltiplas administrações.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
EXEMPLOS
Os cloretos de alquilo e arilsulfonilo e de acilo utilizados como reagentes na síntese de compostos de fórmula (I) são produtos conhecidos, geralmente disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura.
Procedimento geral para a preparação de (IR)-1-ariletanaminas intermediárias. A. (2R)-2 -[(4-trifluorometanossulfoniloxi)fenil]propanoílazida
Dissolveu-se ácido (2R)-2-[(4-trifluorometanossulfoniloxi)-fenil] propanoico1 (8 g, 26,8 mmol) em cloreto de tionilo (80 mL) e manteve-se a solução resultante em refluxo até ao completo desaparecimento do material de partida (3 h) como verificado por análise FT-IR. Após arrefecimento à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente sob vácuo e adicionou-se tolueno (15 mL) ao material bruto e evaporou-se duas vezes para eliminar todos os residuos de cloreto de tionilo. A uma solução arrefecida (0°-5°C) do óleo amarelo residual em CH2CI2 (80 mL) , adicionaram-se brometo de tetrabutilamónio (40 mg, 0,12 mmol) e uma solução de azida de sódio (2,7 g, 41,53 mmol) em H2O (10 mL) e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma alíquota adicional de azida de sódio (1,7 g, 26,8 mmol) para completar a reação. Após 2 h separaram-se as duas fases e a orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar um resíduo oleoso. B. cloridrato de (IR)-1-[(4-trifluorometanossulfoniloxi)-fenil]etilamina A reação foi realizada de acordo com um procedimento bem conhecido.2 Dissolveu-se a azida de acilo em bruto em tolueno (100 mL) e manteve a solução resultante em refluxo até não se libertar mais azoto. Após arrefecimento a 0°-5°C, adicionou-se HC1 a 37% (12 mL) e aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se H2O (20 mL) e separaram-se as duas fases. Basificou-se a aquosa com uma solução saturada de NaHCCh até pH 8-9 e extratou-se com CH2CI2 (3 x 50 mL). Aos extratos orgânicos recolhidos, adicionou-se uma solução de cloreto de acetilo (1 M) em EtOH (30 mL) por gotejamento e deixou-se a solução resultante em agitação durante 1 h à temperatura ambiente. Após evaporação dos solventes secou-se o sólido numa estufa a 40°C sob vácuo durante 3 h para originar cloridrato de (IR)—1—[ (4 — trifluorometanossulfoniloxi)fenil]-etilamina puro sob a forma de pó branco (6,69 g, rendimento de 75%). p.f. 210-213°C; [oí]d25 (c=0,5, CH3OH) : +6,5°; ^-RMN (DMSO-de) δ 8,60 (si, 3H, NH3+) , 7,75 (d, 2H, J = 7Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7Hz), 4,50 (m, 1H) , 1,54 (d, 3H, J = 7Hz).
Seguindo o procedimento descrito acima e partindo dos ácidos carboxilicos apropriados, prepararam-se as aminas seguintes: cloridrato de (IR)-1-[(3-benzoíl)fenil]etilamina; pó esbranquiçado; p.f. 200-203°C; [oí]d25 (c=0,5, CH3OH) : +10°; 1H- RMN (CDCI3) δ 9,15 (si, 3H, NH3+) , 8,12 (m, 2H) , 7, 95-7, 80 (m, 3H) , 7,70-7,55 (m, 4H) , 4,60 (m, 1H) , 1,65 (d, 3H, J = 7Hz). cloridrato de (IR)-1-[(3-furoil)fenil]etilamina; pó castanho pálido; p.f. 115-117°C; [a]D25 (c=0,3, CH3OH) : +7°; 1H-RMN (CDCI3) δ 8,90 (si, 3H, NH3+) , 8,12 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H, J =7Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7Hz), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 7Hz), 7,35 (d, 1H, J=7Hz), 6,60 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,80 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 1 Síntese de (IR)-1-ariletanossulfonamidas (Compostos 1-8)
Trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-1-[(fenilsulfonil)amino]-etiljfenilo (1). A uma solução de cloridrato de (IR)—1—[(4— trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etilamina (0,2 g, 0,65 mmol) em CH2CI2 seco (3 mL), adicionaram-se Na2C03 (0,15 g, 1,44 mmol) e cloreto de benzenossulfonilo (92 yL, 0,72 mmol) e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Extinguiu-se a reação por adição de uma solução tampão de NathPCh (pH 4,1-4,5) (5 mL) e EtOAc (10 mL) . Separaram-se as
duas fases e a orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar um resíduo oleoso. O composto 1 foi obtido puro após purificação por cromatografia flash (CHCI3/CH3OH 9:1) sob a forma de um sólido vítreo (0,18 g, 68% yield). [a]D25 (c=3, CH3OH) : +35°; ^-RMN (CDCI3) δ 7,70 (d, 2H, J = 7Hz), 7,62 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 7Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 4,95 (si, 1H, NH), 4,58 (q, 1H, J = 7Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7Hz).
Seguindo o procedimento descrito acima e partindo das (1R)-1-ariletanaminas descritas e dos cloretos de sulfonilo necessários, prepararam-se as seguintes 1- ariletanossulfonamidas: N-[(IR)-1-(3-Benzoilfenil)etil]benzenossulfonamida (2); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,4, CH3OH) : +48,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 3H, J = 7Hz), 7,65 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 4H) , 7,35-7,25 (m, 4H) , 4,80 (si, 1H, NH) , 4,60 (q, 1H, J = 7Hz), 1,47 (d, 3H, J = 7Hz).
Trifluorometanossulfonato de 4-{(1R)-1-[(piridin-3-ilsulfonil)-amino] etil}fenilo (3); sólido ceroso; [oí]d25 (c=3, CH3OH) : +27°; 1H-RMN (CDCI3) δ 9,28 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H, J = 7Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7Hz), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J =7Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7Hz), 6,30 (si, 1H, NH) , 4,72 (q, 1H, J = 7Hz), 1,53 (d, 3H, J=7Hz). N-[(1R)-1-(3-Benzoilfenil)etil]metanossulfonamida (4); óleo amarelo; [a]D25 (c=l, CH3OH) : +45,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,92-7,80 (m, 3H) , 7,75 (m, 1H) , 7, 65-7,58 (m, 2H) , 7,52-7,45 (m, 3H) , 4,80 (q, 1H, J = 7Hz), 4,65 (si, 1H, NH) , 2,80 (s, 3H) , 1,72 (d, 3H, J = 7Hz). N-{(1R)-1-[3-(2-Furoil)fenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (5);
pó branco; p.f. 105-106°C; [c<]d25 (c=1, CH3OH) : +72°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,85 (d, 1H, J = 7Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7Hz), 7,50- 7,38 (m, 3H) , 7,20 (d, 1H, J = 3Hz), 6,95 (d, 1H, J = 3Hz), 6,65 (m, 1H) , 4,90 (si, 1H, NH) , 4,68 (q, 1H, J = 7Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7Hz). N-[(1R)-1-[3-(2-Furoil)fenil]etil}metanossulfonamida (6); óleo amarelo; [a]D25 (c=0,3, CH3OH) : +48°; 1H-RMN (CDCI3) δ 8,02-7,90 (m, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,42-7,35 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 4,80 (q, 1H, J = 7Hz), 4,65 (si, 1H, NH), 2,75 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 7Hz).
Trifluorometanossulfonato de 4-{(1R)-1-[(tien-2-ilsulfonil)-amino] etil}fenilo (7); óleo incolor; [a]D25 (c=0, 6, CH3OH) : +31°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,55 (d, 1H, J = 7Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7Hz), 6,95 (m, 1H) , 4,95 (si, 1H, NH), 4,65 (q, 1H, J=7Hz), 1,45 (d, 3H, J=7Hz). N-[(1R)-1-(3-Benzoilfenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (8); óleo incolor; [a]D25 (c=0,6, CH3OH) : +67°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,80-7,70
(m, 2H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,35 (t, 1H, J = 7Hz), 6,90 (t, 1H, J = 7Hz), 5,15 (si, 1H, NH), 4,65 (q, 1H, J = 7Hz), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 2
Cloridrato de N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil]etil}-3-pirrolidin-l-ilpropano-l-sulfonamida (9). A. Preparação de N- [ (IR) -1- (3-benzoilfenil) etil] -etilenossulfonamida. A uma solução de cloridrato de (IR)—1—[ (3 — benzol 1) fenil] etilamina (0,3 g, 1,14 mmol) em CH2CI2 seco (10 mL) , adicionaram-se trietilamina (0,36 mL, 2,51 mmol) e cloreto de 2-cloroetanossulfonilo (0,14 mL, 1,37 mmol), e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante 2 h. Extinguiu-se a reação por adição de H2O (10 mL) . Separaram-se as duas fases e lavou-se a orgânica com HC1 IN (2x5 mL), secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para originar a N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]etilenossulfonamida intermediária sob a forma de um resíduo oleoso (0,3 g, rendimento de 75%), suficientemente puro para o passo seguinte. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,95-7-75 (m, 3H), 7,60 (d, 1H, J = 7Hz), 7,55-7,40 (m, 5H) , 6,35 (m, 1H) , 6,20 (d, 1H, J = 15Hz), 5,75 (d, 1H, J = 8Hz), 4,65 (m, 1H + NH) , 1, 60 (d, 3H, J = 7Hz) . B. Preparação de composto 9. A uma solução de N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]-etilenossulfonamida (0,28 g, 0,81 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,81 mmol) em acetona (10 mL) , adicionou-se pirrolidina (68 yL, 0,81 mmol) por gotejamento. Deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante lhe depois manteve-se em refluxo durante 3 h. Após evaporação do solvente diluiu-se o resíduo com HC1 IN (5 mL) e lavou-se com Et2<D (2x5 mL) e depois com CHCI3 (3x5 mL) . Os extratos orgânicos recolhidos em CHCI3 foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados sob vácuo para originar um resíduo que, após purificação por cromatografia flash (CHCI3/CH3OH 95:5), produziu o composto 9 puro sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,28 g, rendimento de 82%) . [a] d25 (c=0,3, CH3OH) : +21°; 1H-RMN (DMSO- de) δ 10,40 (si, 1H, NH+) , 8,18 (si, 1H, NH) , 7, 80-7,70 (m, 2H) , 7, 68-7,55 (m, 3H) , 7,50-7,42 (m, 4H), 4,65 (q, 1H, J = 7Hz), 3, 60-3,40 (m, 6H) , 2,95 (m, 2H) , 1, 97-1,78 (m, 4H) , 1,45 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 3 5-({[(IR)-1-(3-Benzoílfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (10). A. Preparação do sal 5-(metoxicarbonil)furan-2-sulfonato de sódio.
Uma solução de cloreto de 2-furoílo (1,5 g, 11,5 mmol) em CH3OH (20 mL) foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 24 h. Após evaporação do solvente sob vácuo, diluiu-se o resíduo bruto com CHCI3 (15 mL) , lavou-se com uma solução saturada de NaHCCb (2 x 10 mL) e com H2O (10 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se sob vácuo para originar 2-furoato de metilo sob a forma de um óleo amarelo (1,4 g, rendimento de 97%) .
Dissolveu-se o éster em H2SO4 fumante (0,2 mL) e deixou-se em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se cuidadosamente gelo moído e H2O fria (5 mL) , e depois adicionou-se BaCCU (1,13 g, 5,75 mmol). Aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo e até à dissolução quase completa do sal (3 h). Após arrefecimento à temperatura ambiente, removeu-se o sulfato de bário por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para originar um material bruto que foi diluído com EtOH a 96% (30 mL) e mantido em refluxo durante 2 h. Filtrou-se o precipitado enquanto quente e tratou-se com uma solução de Na2C03 até pH 7,5-8,0; o precipitado formado (sulfato de bário) foi removido por filtração e evaporaram-se as águas-mães sob vácuo para originar o sal 5-(metoxicarbonil)furan-2-sulfonato de sódio intermediário (1,325 g, rendimento de 50%). 1H-RMN (D20) δ 7,05 (d, 1H, J = 7Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7Hz), 3,82 (s, 3H) . Dissolveu-se o sal 5-(metoxicarbonil)furan-2- sulfonato de sódio (0,50 g, 2,19 mmol) em PCI5 (0,91 g, 4,38 mmol) e deixou-se a mistura a 150°C durante 3 h, até ao desaparecimento do material de partida (análise GC-Ms). Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionaram-se gelo moído e H2O fria e a fase aquosa foi extractada com CHCI3 (2 x 10 mL) ; os extratos orgânicos recolhidos foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados sob vácuo para originar o cloreto de sulfonilo intermediário (0,21 g, 0,95 mmol) utilizado no passo seguinte sem qualquer outra purificação. B. Preparação de composto 10. A uma solução de cloridrato de (IR)—1—[(3— benzol1)fenil]etilamina (0,22 g, 0,85 mmol) e trietilamina (0,24 m L, 1,8 mmol) em CH2CI2 seco (2 mL) , adicionou-se uma solução do cloreto de sulfonilo (0,21 g, 0,95 mmol) em CH2CI2 seco (2 mL), por gotejamento. Deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação do solvente o resíduo oleoso bruto foi purificado por cromatografia flash (CHCl3/n-hexano/CH30H 80:20:1) e o composto 10 puro foi isolado sob a forma de pó branco (0,14 g, rendimento de 40%). [a] D25 (c=0,2, CH2CI2) : -5o; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,75 (d, 2H, J = 7Hz), 7,60 (d, 3H, J = 7Hz), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,30 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H, J = 7Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7Hz), 5,20 (si, 1H, NH), 4,70 (q, 1H, J = 7Hz), 3,85 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 4 Ácido 5-({[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoico (11). A uma solução de 5-({[(IR)-1-(3-benzoílfenil)-etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (0,1 g, 0,24 mmol) em AcOH glacial (10 mL) adicionaram-se algumas gotas de HC1 a 37% e manteve-se a solução resultante em refluxo durante 12 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente os solventes foram evaporados sob vácuo, o resíduo foi diluído com uma solução saturada de NaHCCb (10 mL) , lavado com CHCI3 (2x5 mL) , acidificado até pH 1 com HC1 a 37% e extractado novamente com CHCI3 (2x5 mL). Os extratos orgânicos recolhidos foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados sob vácuo para originar o composto 11 puro sob a forma de um sólido ceroso (0,075 g, rendimento de 78%). [oí]d25 (c=0,5, CH2CI2) : - 12°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,75 (d, 2H, J = 7Hz), 7,60 (d, 3H, J = 7Hz), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 7Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7Hz), 5,75 (si, 1H, NH), 4,78 (q, 1H, J = 7Hz), 4,50 (si, 1H, COOH), 1,57 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 5
Trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)-amino]propil}fenilo (12) A. Preparação de ácido (2R)-3-metil-2-[4-(trifluoro-metilsulfoniloxi)fenil]butanoico. A uma solução de ácido 2 —(4 — clorofenil)-3-metilbutírico comercial (1 g, 4,7 mmol) em CH3OH (10 mL), adicionaram-se algumas gotas de H2SO4 conc., e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação do solvente sob vácuo, adicionaram-se CH2CI2 (10 mL) e H2O (10 mL) ; separaram-se as duas fases e a orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar o 2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoato de metilo intermediário sob a forma de um resíduo oleoso (rendimento quantitativo). Este intermediário foi transformado no 2-(4-hidroxifenil)-3-metilbutanoato de metilo correspondente de acordo com um procedimento conhecido3: uma mistura de 2 — (4 — clorofenil)-3-metilbutanoato de metilo (1,06 g, 4,7 mmol), hidreto de sódio a 60% (0,56 g, 14,1 mmol) e H2O (85 yL, 4,7 mmol) foi aquecida a 45°C enquanto mantida em atmosfera de árgon durante 3 dias (análise 1H-RMN). Evaporou-se o solvente e diluiu-se o resíduo com EtOAc e lavou-se com HC1 IN (2x5 mL); evaporou-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo bruto por cromatograf ia flash (CHCI3/CH3OH 85:15) para originar o intermediário puro sob a forma de um óleo (0,75 g, rendimento de 77%). 1H-RMN (CDCI3) δ 7,18 (d, 2H, J = 7Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7Hz), 5,75 (si, 1H, OH), 3,70 (s, 3H), 3,15 (d, 1H, J = 14Hz), 2,55 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7Hz). Os passos de inserção do grupo triflato e a hidrólise seguinte foram realizados como descrito1 e obteve-se o ácido 3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]butanoico soba forma de um óleo incolor (0,91 g, rendimento de 78% calculado a partir do derivado éster de 4-hidroximetilo). A resolução ótica foi realizada como descrito.4 Obteve-se o ácido (2R)-3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]butanoico (0,32 g, rendimento de 35%) sob a forma de um sólido branco, [a] d25 (c=1, CH3OH) : -50°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,55 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14Hz) , 2,55 (m, 1H) , 1,10 (d, 3H, J = 7Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7Hz). B. A síntese de composto 12 foi realizada como descrito acima para o composto 1. Obteve-se o trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-2-metil-l-[ (metilsulfonil) amino]propil}fenilo sob a forma de um óleo amarelo pálido, [a] d25 (c=0,5, CH3OH) : +15°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,55 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 4,80 (m, 1H) , 4,60 (si, 1H, NH) , 2,75 (s, 3H) , 2,55 (m, 1H) , 1,10 (d, 3H, J = 7Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 6 N-((IR)-1-{4-[1-metil-l-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)-metanossulfonamlda (13) A. Preparação de ácido N-((IR)-1-{4-[1-metil-l- (fenilsulfonil)etil]feniljpropanoico
Sintetizou-se 4-iodofenilpropanonitrilo por procedimento conhecido5 partindo do 4-iodofenilacetonitrilo comercial. A uma solução arrefecida (-78°C) de 4-iodofenilpropanonitrilo (0,26 g, 1 mmol) em THF seco (10 mL) , adicionaram-se cloreto de isopropilmagnésio (solução 2M em THF) (1 mL, 2 mmol) e acetona (147 yL, 2 mmol) e deixou-se a mistura resultante a aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Extinguiu-se a reação por adição de uma solução saturada de NH4CI (10 mL) e a fase aquosa foi extractada com Et20 (3 x 20 mL) ; os extratos orgânicos recolhidos, após secagem sobre Na2S04, foram filtrados e evaporados sob vácuo para originar um resíduo bruto que, após purificação por cromatografia flash (n-hexano/EtOAc 9:1), produziu o 2 -[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propanonitrilo intermediário (0,11 g, rendimento de 60%) sob a forma de um óleo incolor. ^-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7Hz), 3,90 (m, 1H), 2,05 (si, 1H, OH), 1,70 (d, 3H, J = 7Hz), 1,55 (s, 6H). A hidrólise ácida seguinte (AcOH/HCl/refluxo/4 h) e a resolução ótica4 do ácido racémico produziram o ácido (2R)-2-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propanoico sob a forma de um sólido branco. [oí]d25 (c=1, CH3OH) : -12°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz) , 7,20 (d, 2H, J = 7Hz), 3,45 (m, 1H) , 2,05 (si, 1H, OH), 1,55 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz). Uma solução do éster metílico correspondente (0,22 g, 1 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi então feita reagir com tiofenol (0,12 mL, 1,2 mmol) de acordo com um procedimento descrito6 para obter, após purificação por cromatografia flash e hidrólise do éster metílico, o ácido (2R)-2-{4-[1-metil-l-(feniltio)etil]fenil}-propanoico sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,18 g, rendimento de 60%). 1H-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,20-7,05 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz), 1,25 (s, 6H). A oxidação do sulfureto em sulfona foi realizada de acordo com um procedimento publicado.7 A uma solução arrefecida (0-5°C) do ácido (0,15 g, 0,5 mmol) em CH3OH (5 mL) adicionou-se hexa-hidrato de bis(monoperoxiftalato de magnésio (MMPP) (0,5 g, 1 mmol) e deixou-se a mistura resultante em agitação durante 4 h. Após evaporação do solvente sob vácuo, 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (n- hexano/EtOAc 8:2) para produzir o ácido N-((lR)-l-{4-[l-metil-1-(fenilsulfonil)etil]-feniljpropanoico sob a forma de um óleo incolor (0,18 g, rendimento de 55%). [oí]d25 (c=1, CH3OH) : -32°; íH-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,30-7,15 (m, 7H) , 3,45 (m, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz). B. A síntese de composto 13 foi realizada como descrito acima para o composto 1. Obteve-se a N-( (IR)-1-{4-[1-metil-l-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metanossulfonamida sob a forma de um óleo incolor. [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : +5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,30-7,15 (m, 7H), 4,65 (m, 1H) , 4,40 (si, 1H, NH), 2,62 (s, 3H), 1,75 (s, 6H), 1,48 (d, 3H, J=7Hz).
Exemplo 7
Preparação de (IR)-1-ariletilamidas (compostos 14-18).
Trifluorometanossulfonato de 4-[(IR)-1-(isobutirilamino)etil]-fenilo (14) A uma solução de cloridrato de (IR)—1—[(4— trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etilamina (0,2 g, 0,65 mmol) em piridina (5 mL), adicionou-se cloreto de isobutirilo (75 yL, 0,72 mmol) e manteve-se a mistura resultante em refluxo durante 1 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente sob vácuo e diluiu-se o resíduo bruto com EtOAc (5 mL) e lavou-se com HC1 IN (2 x 10 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar um resíduo oleoso. O composto 14 foi obtido puro após purificação por cromatograf ia flash (CHCI3/CH3OH 95:5) sob a forma de um óleo incolor (0,165 g, rendimento de 75%). [a] d25 (c=0,5, CH3OH) : + 10°; ^-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 5,70 (si, 1H, NH), 5,15 (q, 1H, J = 7Hz), 2,35 (m, 1H), 1,52 (d, 3H, J = 7Hz), 1,15 (d, 6H, J = 7Hz).
Seguindo o procedimento descrito acima e partindo das (1R)-1-ariletanaminas descritas e a partir dos cloretos de acilo necessários, prepararam-se as seguintes 1-ariletilamidas:
Trifluorometanossulfonato de 4-{[(IR)-1-(piridin-3-ilcarbonil)-amino] etil] }fenilo (15); pó branco; p.f. 120-122°C; [a] d25 (c=1, CH3OH) : -1,5°; !H-RMN (CDCI3) δ 9,05 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H, J = 7Hz) , 8,15 (d, 1H, J = 7Hz) , 7,50 (d, 2H, J = 7Hz), 7,35 (m,
1H), 7,27 (d, 2H, J = 7Hz), 6,50 (si, 1H, NH), 5,35 (q, 1H, J = 7Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7Hz). N-[(1R)-1-(3-Benzoilfenil)etil]benzamida (16); óleo incolor; [α] d25 (c=0,5, CH3OH) : +18°; iH-RMN (CDCI3) δ 7,90 (m, 1H) , 7,80-7,70 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,40 (sl, 1H, NH), 5,35 (q, 1H, J = 7Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7Hz). N-[(IR)-1-(3-Benzoilfenil)etil]-2-furamida (17); óleo amarelo pálido; [a] d25 (c=l,7, CH3OH) : -50,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,90 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 7Hz), 7,70-7,55 (m, 3H) , 7,45 (m, 4H) , 7,14 (d, 1H, J = 3Hz), 6,58 (si, 1H, NH), 6,50 (d, 1H, J = 3Hz), 5,35 (q, 1H, J = 7Hz), 1,68 (d, 3H, J = 7Hz).
N-[(IR)-1-(3-Benzoilfenil)etil]ciclobutanocarboxamida(18); sólido branco; p.f. 90-93°C; [oí]d25 (c=0,3, CH3OH) : +91°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7, 80-7, 70 (m, 4H) , 7,65 (m, 1H) , 7, 60-7,50 (m, 4H) , 5,55 (sl, 1H, NH), 5,20 (q, 1H, J = 7Hz), 3,00 (m, 1H), 2,35- 2,10 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,45 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 9 (Compostos 19-20) N-[(IR)-1-(4-trifluorometanossulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida (19) A. Preparação de 4-piperidin-l-ilbutanoato de sódio. A uma solução de 4-clorobutirato de etilo (0,5 g, 3,32 mmol) em DMF (2 mL), adicionaram-se piperidina (0,98 mL, 9,96 mmol), trietilamina (1,4 mL, 9,96 mmol) e uma quantidade catalítica de Kl e manteve-se a solução resultante em refluxo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente diluiu-se a solução com uma solução saturada de NaHCCb (10 mL) e extratou-se com Et20 (3 x 10 mL) . Os extratos orgânicos recolhidos foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados sob vácuo para originar o 4-piperidin-l-ilbutanoato de etilo sob a forma de um resíduo oleoso (0,6 g, 3 mmol) suficientemente puro para o passo seguinte. A uma solução do éster em dioxano (5 mL), adicionaram-se algumas gotas de HC1 a 37% e manteve-se a solução em refluxo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente evaporou-se o solvente sob vácuo e secou-se o resíduo durante a noite numa estufa a 60°C in vacuo. O ácido 4-piperidin-l-ilbutanoico bruto foi dissolvido em CH3OH (4 mL) e adicionou-se NaHCCb (0,5 g, 6 mmol). Após agitação durante 2 h, removeu-se o precipitado por filtração e concentraram-se as águas-mães para produzir o 4-piperidin-l-ilbutanoato de sódio intermediário (0,55 g, 2,84 mmol) sob a forma de um óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-dô) δ 3,35 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J = 3Hz), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 6H). B. Preparação de composto 15. A uma solução de 4-piperidin-l-ilbutanoato de sódio (0,41 g, 2,13 mmol) em CH2CI2 seco (10 mL) , adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (0,34 g, 2,13 mmol) e deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionaram-se trietilamina (0,59 mL, 4,25 mmol) e cloridrato de (IR)-1-[(4-trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etilamina (0,65 g, 2,13 mmol) e deixou-se a solução resultante em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução saturada de NaHCCb (10 mL) e separaram-se as duas fases. A orgânica foi lavada com extratos com uma solução saturada de NaHCCb (2x5 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar um resíduo oleoso. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (CHCI3/CH3OH/CÍCI0- hexano/NfUOH 60:14:24:2) e a base livre eluída, após tratamento com um excesso de cloreto de acetilo em EtOH (1,4 M), produziu a N-[(IR)-1-(4-trifluorometanossulfoniloxi)-feniletil]-4- piperidin-l-ilbutanamida 15 na forma de cloridrato (0,734 g, rendimento de 75%) sob a forma de um óleo amarelo pálido, [a] d25 (c=0,3, CH3OH) : +51,5°; 1H-RMN (DMSO-de) δ 9,95 (si, 1H, NH+) , 8,55 (si, 1H, NH), 7,45 (q, 4H, J = 7Hz), 4,90 (q, 1H, J = 7Hz), 3,35 (m, 2H) , 2,92 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,25 (t, 2H, J=3Hz), 1,95 (m, 2H) , 1,75 (m, 6H) .
Trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-1-[(4-pirrolidin-l- ilbutanoíl)amino]etil]}fenilo (20) A síntese do composto 20 foi realizada como descrito acima para o composto 19. Obteve-se o trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-1-[(4-pirrolidin-l- ilbutanoí1) amino]etil]}fenilo sob a forma de um óleo incolor, [a] d25 (c=0, 1, CH3OH) : +40°; iH-RMN (CDCI3) δ 7,60 (si, 1H, NH) , 7,40 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 5,15 (q, 1H, J = 7Hz), 2,55 (m, 6H) , 2,35 (t, 2H, J=3Hz), 1,85-1,70 (m, 6H) , 1,45 (d, 3H, J = 7Hz).
Exemplo 10 (3-{(IR)-1-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil]}-fenil)(fenil)metanona (21) A uma solução de cloridrato de (IR)—1—[(3— benzoíl)fenil]etilamina (0,52 g, 2 mmol) em tolueno (15 mL) , adicionaram-se H2SO4 conc. (3 mmol) e tiocianato de sódio (0,18 g, 2,2 mmol) e deixou-se a mistura resultante em agitação à temperatura ambiente durante 30 min. Observou-se a formação de um precipitado branco; depois manteve-se a mistura em refluxo durante 4 h e deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi lavada com H2O (3 x mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar a N-[(IR)-1-(3-benzoíifenil)etil]tioureia sob a forma de um óleo vermelho escuro (0,53 g) suficientemente puro (análise GC-Ms) para ser utilizado sem qualquer outra purificação. A uma solução de tioureia (0,2 g, 0,7 mmol) em THF seco (10 mL) adicionou-se 3-bromo-l,1,1-trifluoroacetona (0,27 g, 1,4 mmol) e deixou-se a solução resultante em agitação a 40°C durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, evaporou-se a solução sob vácuo e diluiu-se o material bruto com EtOAc (20 mL) e uma solução saturada de NaHCCh (15 mL) ; Separaram-se as duas fases e a orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para originar um material bruto que, após purificação por cromatografia flash (mistura de eluentes n-hexano/EtOAc 9:1), produziu o composto 21 (0,185 g, rendimento de 70%) sob
a forma de um óleo incolor, [a] d25 (c=0,1, CH3OH) : +44°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7, 80-7, 70 (m, 4H) , 7,65 (m, 2H) , 7, 60-7,50 (m, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 5,75 (si, 1H, NH) , 4,80 (q, 1H, J = 7Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7Hz).
Referências 1- Aureli L. et al. J. Med Chem., 2005, 48, 2469. 2- Banthorpe D.V. em Patai The Chemistry of the Azido Group; Wiley : NY, 1971,397. 3- Widdowson K.L. et al., US 6,608,077 (19/08/2003). 4- Akgun, H. et al., Arzneimittelforschung, 1996, 46, 891. 5- Kaltenbronn J.S. J. Med Chem., 1973, 16, 490. 6- Gauthier J.Y. et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15. 7- (a) Arjona 0. et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2400. (b) Arjona 0. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 6751.
Tabela 1. Compostos ativos sobre a quimiotaxia de PMN induzida por C5a

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivados (R)-arilalquilamino de fórmula (I):
    em que R é - 2-tiazolilo, não substituído ou substituído com um grupo selecionado entre metilo ou trifluorometilo; - CORa, SCÇRa em que Ra é selecionado entre: - alquilo-Ci-C5, cicloalquilo-C3-Cs; - grupos fenilo, 2-piridilo, 2-furilo, 2-tiofenilo; - um grupo de fórmula II,
    (li) em que X representa: alquileno Ci~Ce linear ou ramificado, R2 e R3, conjuntamente com o átomo de N ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-6 membros contendo azoto de fórmula (III)
    (MI) em que Y representa CH2, e p representa um número inteiro de 0 a 2; Rl é metilo; Ar é selecionado entre: 3'-benzoílfenilo, 3'-(4-clorobenzoíl)fenilo, 3' — (4 — metilbenzoí1)fenilo, 4'-trifluorometanossulfoniloxifenilo, 4'-benzenossulfoniloxifenilo, 3'- (furan-2-carbonil)fenilo.
  2. 2. Composto selecionado entre: trifluorometanossulfonato de 4-{ (IR)-1-[ (fenilsulfonil) amino]-etil}fenilo N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]benzenossulfonamida trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-1-[(piridin-3-ilsulfonil)-amino]etil]fenilo N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]metanossulfonamida N-{(IR)-1-[3-(2-furoíl)fenil]etil]tiofeno-2-sulfonamida N-{(IR)-1-[3-(2-furoíl)fenil]etil]metanossulfonamida trifluorometanossulfonato de 4-{ (IR)-1-[ (tien-2-ilsulfonil)-amino]etil]fenilo N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]-3-pirrolidin-l-ilpropano-l-sulfonamida 5-({[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de me tilo ácido 5—({ [(IR)—1—(3-benzoílfenil)etil]amino Jsulfonil)-2-furoico trifluorometanossulfonato de 4-{(IR)-2-metil-l-[(metilsulfonil)-amino]propil}fenilo N-((IR)—1—{4 —[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]feniljetil)-metanossulfonamida trifluorometanossulfonato de 4-[(IR)-1-(isobutirilamino)etil]-fenilo trifluorometanossulfonato de 4-{ [ (IR)-1-(piridin-3-ilcarbonil)-amino]etil]}fenilo N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]benzamida N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]-2-furamida N-[(IR)-1-(3-benzoílfenil)etil]ciclobutanocarboxamida N-[(IR)-1-(4-trifluorometanossulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida trifluorometanossulfonato de 4-{ (1R)-1-[ (4-pirrolidin-l-ilbutanoil)amino]etil]}fenilo 3-{(1R)-1-[4-(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil}-fenil) (fenil)metanona.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para utilização como medicamentos.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para utilização como medicamento para o tratamento de doenças que envolvem quimiotaxia de PMN humanos induzida por C5a.
  5. 5. Compostos para utilização de acordo com a reivindicação 4 em que as referidas doenças são: sépsia, psoríase, penfigoide bolhosa, artrite reumatoide, colite ulcerativa, sindrome da dificuldade respiratória aguda, fibrose idiopática, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crónica, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de lesão causada por isquemia e reperfusão.
  6. 6. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
    (i) em que R é CORa ou S02Ra e Ra é como definido na reivindicação 1, compreendendo a reação entre (R)-arilalquilaminas de fórmula (IV)
    (IV) em que Ar e Rl são como definido na reivindicação 1, com os correspondentes cloretos de acilo ou de sulfonilo.
  7. 7. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em mistura e um seu transportador adequado.
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