PT1924585E

PT1924585E - Nova forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b]indole

Info

Publication number: PT1924585E
Application number: PT06813757T
Authority: PT
Inventors: William L Rocco; John D Higgins
Original assignee: Sanofi Aventis Us Llc
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2012-01-19
Also published as: CA2619284C; TNSN08059A1; BRPI0615259A2; CR9723A; ZA200801890B; MA30000B1; IL189276A0; ES2375841T3; AU2006285142A1; TW200813060A; SI1924585T1; UA91716C2; HRP20120073T1; EP1924585B1; KR20130087059A; CN101253176A; ECSP088209A; NO20081365L; HK1123794A1; CN101253176B

Description

DESCRIÇÃO "NOVA FORMA CRISTALINA DE UM DERIVADO DE PIRIDAZINO[4,5-B]ÍNDOLE" A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina, daqui em diante referida como Forma cristalina II de 7-cloro-N, N, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida.

Esta invenção refere-se também a processos para a preparação dessa forma cristalina e a métodos da sua utilização para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepina do tipo periférico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida, que possui a estrutura de Fórmula (A):

(A), 1 possui uma afinidade elevada para os receptores de benzodiazepina do tipo periférico. A preparação, propriedades fisicas e propriedades farmacológicas benéficas de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4Jf-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida são descritas, por exemplo, na Patente U.S. N° 6262045 e, em particular, Patente U.S. N° 6395729, ambas as quais são incorporadas por referência na sua totalidade. Os processos descritos nestas patentes resultam no isolamento de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b]indole-l-acetamida numa forma cristalina definida, aqui designada como Forma I. A solubilidade limitada da forma cristalina I de 7-cloro- N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida de soluções aquosas (geralmente menos do que O, 01 mg/mL) e em solventes de formulação não aquosos (geralmente menos do que 3 mg/mL) apresenta dificuldades na administração e armazenamento de formulações contendo este composto. Estudos anteriores realizados com formulações padrão levaram a absorção limitada do fármaco. Portanto, existe uma necessidade para novas formas sólidas de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida e novos métodos da sua preparação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se que o composto de Fórmula (A) pode existir na forma de dois polimorfos cristalinos, possuindo cada um propriedades físicas claramente diferentes. As duas formas polimórficas cristalinas descritas nesta descrição são, daqui em diante, referidas como Forma I e Forma II. 2

Como consequência, a presente invenção refere-se a uma Forma polimórfica cristalina II de 7-cloro-iV, N, 5-trimet il-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida, representada pela Fórmula (A) e a composições compreendendo a Forma cristalina II. Esta invenção refere-se também a processos para preparar Forma cristalina II e a métodos da sua utilização.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é uma sobreposição de três espectros de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR) da Forma cristalina II de 7-cloro-A/, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4ff-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida da presente invenção. A figura 2 é um espectro de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR) comparando a Forma cristalina I e Forma cristalina II de 7-cloro-iV, Λ/, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida. A figura 3 é uma sobreposição de termogramas de Calorimetria Diferencial de Varrimento da Forma cristalina I e Forma cristalina II de 7-cloro-iV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida desta invenção. A figura 4 é um dif ractograma de raio-X de pó da Forma cristalina II de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di- hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida da presente invenção. 3 A figura 5 é um dif ractograma de raio-X de pó da Forma cristalina II de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida da presente invenção. A figura 6 é uma sobreposição de difractogramas de raio-X de pó da Forma cristalina I e Forma cristalina II de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4/í-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida da presente invenção. A figura 7 é uma sobreposição de difractogramas de raio-X de pó da Forma cristalina I e Forma cristalina II de 7-cloro- N, N, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida da presente invenção. A figura 8 mostra os resultados do ensaio de dissolução comparando as taxas de solubilidade/dissolução da Forma cristalina I e Forma cristalina II de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida em laurilsulfato de sódio aguoso a 0,25%/tampão de fosfatos a O, 01 M, pH 7. A figura 9 é uma sobreposição de três espectros de Infravemelho com Transformada de Fourier (FT-IR) da Forma cristalina II de 7-cloro-iV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4/í-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida da presente invenção sob condições sem tensão e com tensão. 4

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições e Abreviaturas

Como utilizado acima, e em toda a descrição da invenção, as seguintes abreviaturas, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas para possuir os seguintes significados: Â Angstrom HPLC cromatografia liquida de alta eficiência NMP N-metil-2-pirrolidinona RPM Rotações por minuto

Como utilizado acima, e em toda a descrição da invenção, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos para possuir os seguintes significados. A "Forma I," como aqui utilizada, entende-se para descrever uma forma cristalina de 7-cloro-iV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida que pode ser caracterizada utilizando dados distintivos como aqui descritos. Os dados exemplificativos encontram-se nas Figuras 2, 3 e/ou 6. A "Forma II," como aqui utilizada, entende-se para descrever uma forma cristalina de 7-cloro-W, N,5-trimetil-4-οχο-3-fenil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida que pode ser caracterizada utilizando dados distintivos como aqui descritos. Os dados exemplificativos encontram-se nas Figuras 1, 2, 3, 4, 5 e/ou 6. A capacidade de uma substância existir em mais do que uma forma cristalina define-se como polimorfismo; as diferentes 5 formas de cristal de uma substância particular referem-se como "polimorfos." Em geral, o polimorfismo é afectado pela capacidade de uma molécula de uma substância alterar a sua conformação ou formar diferentes interacções intermoleculares ou intramoleculares, particularmente ligações hidrogénio, que se reflectem em diferentes disposições de átomos nas redes cristalinas de diferentes polimorfos. Pelo contrário, a forma externa global de uma substância conhece-se como "morfologia", que se refere à forma externa do cristal e aos planos apresentados, sem referência à estrutura interna. Os cristais podem apresentar morfologia diferente com base em condições diferentes, tais como, por exemplo, taxa de crescimento, agitação e a presença de impurezas.

Os diferentes polimorfos de uma substância podem possuir diferentes energias da rede cristalina e, deste modo, em estado sólido, podem mostrar diferentes propriedades físicas, tais como forma, densidade, ponto de fusão, cor, estabilidade, solubilidade, taxa de dissolução, etc., que podem, por sua vez, afectar a estabilidade, taxa de dissolução e/ou biodisponibilidade de um dado polimorfo e a sua adequabilidade para utilização como um fármaco e em composições farmacêuticas. A Forma cristalina II de 7-cloro-iV, Nr 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida possui vantagens sobre a Forma I. Por exemplo, a Forma II possui solubilidade superior e taxas de dissolução mais elevadas do que as da Forma cristalina I. Geralmente, sabe-se que formas polimórficas possuindo solubilidade e taxas de dissolução superiores são, normalmente, menos estáveis fisicamente do que as possuindo solubilidade e taxas de dissolução inferiores. No entanto, a Forma cristalina II possui estabilidade física 6 surpreendente. Por exemplo, a Forma II não se converte em qualquer outra forma sob condições normais de armazenamento (temperatura ambiente) ou sob as seguintes condições de tensão: 75% de humidade relativa, a 50 °C, durante dois meses num vial aberto. A estabilidade da Forma II sob estas condições confirmou-se por dados de espectroscopia de IV por Transformada de Fourier.

Deste modo, a presente invenção proporciona uma nova forma cristalina de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida, que proporciona solubilidade superior à da Forma cristalina I anteriormente conhecida.

Num aspecto preferido, a invenção proporciona a Forma cristalina II de 7-cloro-N,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida, como aqui definida, substancialmente livre de qualquer outro polimorfo.

Num aspecto preferido adicional, a Forma cristalina II de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida, como aqui definida, é substancialmente livre de impurezas.

Por "substancialmente livre," entende-se que a Forma cristalina II contém menos do que 10%, de um modo preferido, menos do que 5%, e, de um modo mais preferido, menos do que 2%, de qualquer outro polimorfo ou impureza ou impurezas.

Os processos para a preparação de Forma cristalina II são um objectivo adicional da presente invenção. 7 A Forma cristalina II pode ser preparada por cristalização de 7-cloro-iV, N, 5-trimet il-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí- piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida sob condições adequadas. A Forma cristalina II pode ser preparada substancialmente livre de Forma cristalina I controlando as condições de cristalização.

Em geral, a Forma cristalina II pode ser obtida aquecendo 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4ff-piridazino [ 4,5 —in] indole-l-acetamida num álcool inferior, por exemplo, metanol ou etanol, numa concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 4 mg/mL e numa temperatura suficiente para dissolução eficaz, por exemplo, cerca de 45 °C a cerca de 60 °C, filtrando quaisquer insolúveis, arrefecendo o filtrado, evaporando, em seguida, o solvente com um vapor de gás inerte, tal como azoto, para formar um sólido.

De um modo alternativo, a Forma cristalina II obtém-se através de cristalização de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida dissolvendo o composto em diclorometano numa concentração de cerca de 30 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, adicionando a solução a etanol e concentrando a solução, reduzindo o volume em cerca de 10% a cerca de 40% com um vapor de um gás inerte, tal como gás azoto, para provocar a precipitação de um sólido.

Além disso, a Forma cristalina II obtém-se dissolvendo 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b]indole-l-acetamida em diclorometano numa concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, adicionando a solução a 8 hexanos para provocar uma precipitação de um sólido e isolando o sólido, tal como por filtração. A Forma cristalina II pode também ser obtida utilizando outras técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica para a preparação de formas cristalinas, tais como cristalização a partir de um fluido supercritico, por exemplo, dióxido de carbono supercritico. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo Forma cristalina II de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4,5-b] indole-1-acetamida em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas preferidas da invenção compreendem Forma cristalina II de Ί-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4i3-piridazino [4,5-b]indole-l-acetamida substancialmente livre de Forma cristalina I em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a formas de dosagem compreendendo as composições farmacêuticas aqui descritas. As formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas, às seleccionadas do grupo consistindo de pílulas, cápsulas, comprimidos revestidos, comprimidos não revestidos, grânulos, suspensões, pomadas, loções, supositórios e pastas. Cada dosagem deve conter a quantidade de fármaco calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido. Tipicamente, as composições farmacêuticas são administradas em unidades de dosagem contendo de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg do fármaco em peso da composição, sendo preferida uma gama de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg. 9

As composições farmacêuticas da presente invenção, de um modo preferido, contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco cristalino. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade do fármaco presente na composição a ser administrada, que é suficiente para prevenir o desenvolvimento, ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Do mesmo modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica refere-se a uma quantidade dessa composição que é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Ao determinar a quantidade ou dose eficaz, consideram-se vários factores pelo médico assistente incluindo, mas não limitado: às espécies de mamíferos, ao seu tamanho, idade e saúde geral; à doença específica envolvida; ao grau de envolvimento ou à gravidade da doença; à resposta do doente individual; ao modo de administração; às características de biodisponibilidade da preparação administrada; ao regime de dose seleccionado; à utilização de medicação simultânea; e outras circunstâncias relevantes.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis geralmente utilizados na técnica. Esses excipientes podem incluir um ou mais enchimentos; diluentes, por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol, amido pré-gelatinizado e semelhantes; desintegrantes, por exemplo, amidoglicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose sódica, e semelhantes; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e semelhantes; edulcorantes, por exemplo, sacarose, sacarina e semelhantes; agentes aromatizantes, por exemplo, hortelã-pimenta, metilsalicilato, 10 aromatizante de laranja e semelhantes; corantes; conservantes; tampões; e outros excipientes dependendo da via de administração e da forma de dosagem utilizada.

Será evidente para os especialistas na técnica que as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas com outros agentes terapêuticos e/ou profilácticos e/ou medicamentos que não sejam medicamente incompatíveis com estas.

Todos os componentes das presentes composições devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui utilizado, um componente "farmaceuticamente aceitável" é um que é adequado para utilização com humanos e/ou outros animais sem efeitos secundários adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica) proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.

As composições da presente invenção são, geralmente, administradas a doentes, que incluem, mas não estão limitados a mamíferos, por exemplo, humanos, por vias convencionais conhecidas na técnica. Por exemplo, as composições podem ser administradas a doentes oralmente, na forma de, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura ou mole, um comprimido não revestido, um comprimido revestido ou uma suspensão; rectalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um comprimido não revestido, supositório ou óvulo, pasta, pomada, loção ou suspensão; ou topicamente, por exemplo, na forma de uma pasta, pomada, loção ou suspensão. A presente invenção refere-se ainda à utilização das composições farmacêuticas da invenção em medicina. 11 0 7-Cloro-iV, Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida possui uma afinidade elevada para os receptores de benzodiazepina do tipo periférico e, como tal, pode ser utilizado para a prevenção ou tratamento de neuropatias periféricas de tipos diferentes, tais como neuropatias relacionadas com trauma ou isquémicas, neuropatias infecciosas, relacionadas com álcool, relacionadas com fármaco ou genéticas, assim como condições motoneuronais, tais como amiotrofias espinais e esclerose lateral amiotrófica. 0 7-Cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida pode também ser utilizado para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas do sistema nervosa central, do tipo agudo, tais como acidentes vasculares cerebrais e traumas cranianos e medulares, ou do tipo crónico, tais como doenças auto-imunes (esclerose múltipla), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e qualquer outra doença em que a administração de factores neurotróficos se espera possuir um efeito terapêutico. 0 7-Cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4ff-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida pode também ser utilizado para a prevenção ou tratamento de insuficiência renal aguda ou crónica, glomerulonefrite, nefropatia diabética, isquémia e insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, isquémia dos limbos inferiores, espasmo coronário, angina de peito, estados patológicos associados com as válvulas cardíacas, doenças cardíacas inflamatórias, efeitos secundários devido a medicamentos cardiotóxicos ou a efeitos secundários de cirurgia cardíaca, aterosclerose e suas complicações tromboembólicas, restenose, rejeições de enxertos, estados ligados a proliferação ou migração incorrecta das células de músculo liso. 12 ο 7-Cloro-iV, Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí- piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida mostra actividade farmacológica em modelos de animais com artrite reumatóide modulando a resposta imunitária e, portanto, é também útil para a prevenção ou tratamento de artrite reumatóide.

Os dados da literatura indicam que o receptor de benzodiazepina do tipo periférico pode desempenhar um papel fundamental em proliferação celular normal e processos de cancerização. Em geral, e em comparação com tecidos normais, observa-se uma densidade aumentada de receptores de benzodiazepina do tipo periférico em vários tipos de tumores e cancro. Portanto, o 7-cloro-iV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [ 4,5-b] indole-l-acetamida pode também ser utilizado para a prevenção ou tratamento de tumores e cancros.

Os receptores de benzodiazepina do tipo periférico estão também presentes na pele e, em virtude destes, o 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4ff-piridazino [4, 5-i>] indole-1-acetamida pode ser utilizado para a profilaxia ou o tratamento de stresses cutâneos. A expressão stress cutâneo é entendida para significar as várias situações que podem provocar dano, em particular, na epiderme, com vista ao agente que provoca este stress. Este agente pode estar dentro e/ou fora do corpo, tal como um agente químico ou radical livre, ou outro exterior, tal como radiação ultravioleta.

Portanto, a presente invenção refere-se a um método de tratar e/ou prevenir doenças ligadas à disfunção de receptores de benzodiazepina do tipo periférico, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da 13 invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir uma doença neurodegenerativa, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Outra forma de realização da presente invenção é um método de tratar ou prevenir neuropatia, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir cancro ou tumores, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Outra forma de realização da invenção é um método de tratar ou prevenir stress cutâneo, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção. 14

Uma forma de realização preferida da invenção é um método de tratar ou prevenir artrite reumatóide, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Outra forma de realização preferida da invenção é um método para tratar ou prevenir doença cardiaca ou um distúrbio cardiaco, que compreende administrar a um doente em necessidade desse tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma cristalina II da invenção ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Um objectivo da presente invenção é a utilização de Forma cristalina II da invenção no fabrico de produtos medicinais para o tratamento de doenças relacionadas com receptores de benzodiazepina do tipo periférico, tais como doenças neurodegenerativas, neuropatias, cancro ou tumores, stresses cutâneos, artrite reumatóide ou doenças ou distúrbios cardíacos.

Os seguintes exemplos irão ainda ilustrar a invenção, sem, no entanto, limitá-la. 0 material de partida 7-cloro-iV, Λ/, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-1-acetamida adequado para os processos aqui descritos inclui, mas não está limitado a, 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida preparado pelos processo descritos na Patente U.S. N° 6395729. Qualquer forma de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida pode ser utilizada como material de partida para a preparação de Forma II de acordo com 15 os processos aqui descritos. Em alguns casos, tais como para síntese à escala comercial, pode ser vantajoso adicionar semente com a Forma II durante a preparação. EXEMPLO 1

Preparação da Forma cristalina I

Dissolveu-se 7-cloro-A/, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di- hidro-4tf-piridazino [4, 5-jb] indole-l-acetamida (230 g) em N-metil-2-pirrolidinona (920 mL) a 110 °C. Adicionou-se etanol quente (2,5 °L, 65 °C) à solução e isolou-se um sólido por filtração, a 15 °C, e lavou-se com etanol. Os espectros de infravermelho de Forma cristalina I obtida substancialmente de acordo com este processo podem ser encontrados na Figura 2. O padrão de Difracção de raio-X de pó pode ser encontrado na Figura 6. EXEMPLO 2

Preparaçao da Forma cristalina II - Método A

Dissolveu-se 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di- hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida em metanol numa concentração de 4 mg/mL a cerca de 54 °C. Filtrou-se a solução a quente e removeu-se o solvente por evaporação utilizando um vapor de azoto, isolando, deste modo, um sólido. A microscopia de alta temperatura indicou um fenómeno de fusão/transformação a, aproximadamente, 210 °C. A figura 1, Método A, é um espectro de IV de uma amostra preparada substancialmente de acordo com este processo. 16 EXEMPLO 3

Preparação da forma cristalina II - Método B

Dissolveu-se 7-cloro-A/, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di- hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida (1 g) em 20 mL de diclorometano (DCM) à temperatura ambiente. Adicionou-se esta solução a etanol (70 mL) à temperatura ambiente. Utilizou-se gás azoto para concentrar a solução, reduzindo o volume em, aproximadamente, 25%, para formar um precipitado. Isolou-se o precipitado por filtração dentro de, aproximadamente, 15 a 30 minutos. A figura 1, Método B, é um espectro de IV de uma amostra preparada substancialmente de acordo com este processo. A figura 4 é um Padrão de XRPD de uma amostra preparada substancialmente de acordo com este processo. EXEMPLO 4

Preparaçao da Forma cristalina II - Método C

Dissolveu-se 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di- hidro-4fí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida (2,4 g) em diclorometano (60 mL) à temperatura ambiente utilizando um agitador magnético/placa. Lentamente, adicionou-se esta solução a hexanos (400 mL, grau de HPLC) à temperatura ambiente com agitação. Formou-se imediatamente um precipitado e filtrou-se após, aproximadamente, 5 minutos. A figura 1, Método C, é um espectro de IV de uma amostra preparada substancialmente de acordo com este processo. A figura 5 é um padrão de XRPD de uma amostra preparada substancialmente de acordo com este processo. 17

As partes dos espectros de IV dos produtos cristalinos preparados de acordo com os Exemplos 2 a 4 estão sobrepostas na Figura 1, indicando que estas amostras são da mesma forma cristalina.

As experiências abaixo foram realizadas em produtos cristalinos preparados substancialmente de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1 a 4.

Experiências

Espectroscopia de Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR)

Os espectros de IV com Transformada de Fourier IR obtiveram-se com um sistema de marca Nicolet 750 Magna. O fármaco foi moido com brometo de potássio (KBr) seco numa concentração de 1 mg de fármaco/200 mg de KBr e comprimiu-se num disco (200 mg) a 10000 lbs para análise.

Os espectros de FTIR (ver Figura 2) mostraram que a Forma II de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida possui picos a, aproximadamente, 1656, 1643 a 1644, 1595, 1522, 1489, 1454, 1397, 1325 e 1282 cm”1. Em particular, os picos a 1656 e 1643 a 1644 cm”1 são caracteristicos da Forma II.

Uma comparação dos espectros de IV (Figura 2) de Forma cristalina I e Forma cristalina II mostra dois padrões distintos. De um modo especifico, a região amida para a Forma II mostra picos únicos e caracteristicos a, aproximadamente, 1643 a 18 1644 cm-1 e 1656 cm-1, que não estão presentes no espectro para a Forma I. Além disso, a banda da Forma I a, aproximadamente, 1307 cm-1 não se observa em qualquer das amostras de Forma II acima descritas.

Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC)

Os varrimentos de DSC realizaram-se utilizando um calorimetro diferencial de varrimento de marca Perkin Elmer DSC-7. Calibrou-se o sistema com índio e estanho antes de utilizar. Encapsularam-se as amostras em cadinhos de alumínio (tampas furadas). 0 termograma de DSC conseguiu-se numa taxa de aquecimento linear de 10 °C por minuto. 0 varrimento de DSC para a Forma I (Figura 3, curva superior) mostra um pico endotérmico a, aproximadamente, 228 °C a 235 °C, que corresponde ao ponto de fusão da Forma I. O varrimento de DSC para a Forma II (Figura 3, curva inferior) mostra conversão (transformação exotérmica) a uma forma cristalina de fusão superior na região de 200 °C a 220 °C, seguida por uma endotérmica de fusão que é consistente com o ponto de fusão da Forma I. A forma do termograma de DSC na região de temperatura em que ocorre conversão é igualmente dependente da taxa de aquecimento, tamanho de partícula e peso da amostra. 19

Difracção de Raio-X de pó (XRPD)

Os padrões de XRPD obtiveram-se com um Difractómetro de raio-X de pó Bruker D8® ADVANCE utilizando radiação cobre K-alfa. 0 instrumento estava equipado com feixe óptico paralelo e estabeleceram-se a potencial de aceleração e feixe de corrente a 40 kV e 40 mA, respectivamente. As amostras foram varridas numa velocidade de 1,0 grau/minuto de 2 a 40 graus em ângulo 2-teta. A Figura 4 e Figura 5 mostram padrões de XRPD idênticos obtidos para amostras diferentes de Forma II e a Figura 6 mostra o padrão de XRPD de Forma II comparado ao Padrão de XRPD de Forma 1. O padrão para a Forma II mostra um padrão único em relação à Forma I. Observa-se um pico caracteristico a 5,71 graus (2 teta) no padrão para a Forma II, mas não se observa no padrão para a Forma I. A ausência de um pico a, aproximadamente, 10,79 graus (Figura 7), um pico caracteristico da Forma I, indica que não são observados niveis significativos de Forma I no padrão para a Forma II.

Um especialista na técnica reconhecerá que as posições do pico podem ser ligeiramente afectadas por diferenças em altura de amostra. As posições de pico aqui descritas são, deste modo, submetidas a uma variação de mais ou menos ( + /-) 0,15 graus 2-teta. As intensidades relativas podem alterar-se dependendo do tamanho e morfologia do cristal. A Tabela 1 estabelece adiante as posições dos picos caracteristicos, espaçamentos d e intensidades relativas para o padrão de difracção de raio-X de pó para a Forma cristalina II. 20

Tabela 1: Posições características de Pico por XRPD e Intensidades Relativas da Forma II

Forma II Ângulo Valor de espaçamento d Intensidade Relativa 2Θ +/- 0,15° Graus 2Θ (Angstroms) (%) 19,21 4,6 9,3 18,43 4,8 14 15, 95 5,6 7,3 11,97 7,4 8,2 11,47 7,7 23, 8 9, 97 8,9 18,2 5, 71 15,5 100 Em particular, os picos (expressos em graus 2-teta +/-0,15 graus 2-teta) a 11,47, 9,97 e 5,71 são característicos da Forma . II. A Tabela II estabelece adiante as posições dos picos característicos, espaçamentos d e intensidades relativas para o padrão de difracção de raio-X de pó para a Forma cristalina I. 21

Tabela 2: Posições e Intensidades Relativas de Pico de XRPD da

Forma I

Forma I Ângulo Valor de espaçamento d Intensidade Relativa 0,15 Graus 2Θ (Angstroms) (%) 18,05 4,9 23, 1 16,67 5,3 24, 8 16,00 5,5 25, 8 15,79 5,6 25,3 13,36 6,6 31, 1 10, 79 8,2 24, 8 7,85 11,2 100

Ensaio de Dissolução

Os ensaios de dissolução da Forma cristalina I e Forma cristalina II foram conduzidos com um banho de ensaio de dissolução de fármaco com agitador tipo pá (disponível de Distek Inc.) a 75 RPM e um espectrofotómetro de marca HP 8453 UV a um comprimento de onda de 320 nm. Utilizaram-se os seguintes parâmetros: a concentração média de fármaco foi 40 mg/L, o meio de dissolução foi laurilsulfato de sódio a 0,25%/tampão fosfato a 0,01 M, pH 7, a temperatura foi 37 °C e o tempo de amostragem foi 10 minutos. Os padrões foram preparados diluindo uma solução stock em metanol (0,25 mg/mL) com meio de dissolução.

Os resultados do ensaio de dissolução, que são mostrados na Figura 8, indicam que a Forma cristalina II possui solubilidade/dissolução superior em laurilsulfato de sódio a 0,25%/tampão fosfato. 22

Ensaio de Solubilidade

As amostras de Forma II foram armazenadas a 50 °C/75% de humidade relativa (vials de vidro abertos) para determinar se seriam observadas alterações polimórficas. As amostras foram analisadas aos 2 meses. A câmara de humidade foi controlada através de uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado.

Os espectros de FTIR (Figura 9) da amostra de Forma II após dois meses a 50 °C/75% de humidade relativa (com tensão) não mostraram alterações indicativas de conversão à Forma I. A amostra não mostrou evidência de conversão à Forma I sob tensão extrema; a banda de absorvância caracteristica da Forma I a 1307 cm-1 (mostrada na Figura 2) continua ausente.

Estes resultados indicam que não estão presentes diferenças significativas entre as amostras com tensão e sem tensão (inicial) .

Lisboa, 10 de Janeiro de 2012 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina de um composto de Fórmula (A):

que se designa Forma II, em que o padrão de difracção de raio-X compreende picos a (± 0,15 graus 2 teta): 5,71 graus, 11,47 e 9,97 graus 2-teta, em que se obtiveram padrões de XRPD com um difractómetro de raio-X de pó utilizando radiação K-alfa e varreram-se amostras numa taxa de 1,0 grau/minuto de 2 a 40 graus num ângulo 2-teta.
2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, em que o padrão de difracção de raio-X compreende ainda picos a (± 0,15 graus 2 teta): 19,21, 18,43, 15,95 e 11,97 graus 2-teta.
3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, substancialmente livre de qualquer outro polimorfo. 1
4. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio ligado a uma disfunção de receptores de benzodiazepina do tipo periférico.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio ligado a uma disfunção de receptores de benzodiazepina do tipo periférico.
7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa.
9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de neuropatia.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de neuropatia.
11. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de cancro ou tumores. 2
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de cancro ou tumores.
13. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de um stress cutâneo.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de um stress cutâneo.
15. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
17. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento ou prevenção de doença cardíaca ou de um distúrbio cardíaco.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 para o tratamento ou prevenção de doença cardíaca ou de um distúrbio cardíaco.
19. Processo de preparação da forma cristalina da reivindicação 1, compreendendo o referido processo os passos de misturar 7-cloro-iV,iV,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4,5-b] indole-l-acetamida com um álcool inferior, por exemplo metanol ou etanol, numa concentração de cerca de 1 mg/mL a cerca de 4 mg/mL para formar uma mistura, aquecer a mistura a uma temperatura entre cerca de 45 °C e cerca de 60 °C; filtrar a mistura e 3 evaporar o álcool inferior no filtrado com um vapor de gás inerte para formar um sólido.
20. Processo de preparação da forma cristalina da reivindicação 1 compreendendo os passos de dissolver 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-f enil-3,5-di-hidro-4fí-piridazino[4,5-b]indole-l-acetamida em diclorometano numa concentração de cerca de 30 mg/mL a cerca de 50 mg/mL para formar uma solução; adicionar a solução a etanol numa razão de cerca de 1:3 a cerca de 1:4 em volume em relação à quantidade de diclorometano; concentrar a solução, reduzir o volume em cerca de 10% a cerca de 40% com um vapor de gás inerte até que um sólido cristalize; e isolar o sólido.
21. Processo de preparação da forma cristalina da reivindicação 1, compreendendo o referido processo os passos de dissolver 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-di-hidro-4ff-piridazino [4, 5-b] indole-l-acetamida em diclorometano numa concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 50 mg/mL para formar uma solução, adicionar a solução a hexanos para provocar uma precipitação de um sólido e isolar o sólido. Lisboa, 10 de Janeiro de 2012 4