PT1880744E - Ácidos bisfosfónicos para o tratamento e a prevenção da osteoporose - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "Ácidos bisfosfónicos para o tratamento e a prevenção da osteoporose" A invenção presente diz respeito à utilização de ácidos bisfosfónicos, em particular de ácido (l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropilideno-1,1-bisfosfónico (ácido ibandrónico) ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de medicamentos para a prevenção e o tratamento de patologias caracterizadas por um aumento patológico da reabsorção óssea, em particular para a prevenção e o tratamento da osteoporose. 0 que se reivindica é um medicamento contendo 150 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para administração a titulo de dose única. Aquilo que também se reivindica é o medicamento tal como acima, incluindo o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico.
Os ossos servem sobretudo como suportes, e consequentemente os ossos são frequentemente considerados como sendo um material construtivo simples. No entanto, os ossos são um biomaterial complicado adaptado para uma larga variedade de serviços, de estímulos e de agentes nocivos aos quais estejam expostos. Estão disponíveis endopróteses a título de substitutos para os ossos e as articulações. No entanto as endopróteses, mesmo quando são biomecanicamente muito refinadas, não têm nenhum efeito activo sobre os factores ambientais e de carga.
Uma série de patologias em seres humanos e mamíferos envolvem ou estão associadas com uma reabsorção anormal dos ossos. Incluem-se nestas patologias, sem que se limitem a elas, a osteoporose, a doença de Paget, a perda óssea periprostética ou osteólise, e a hipercalcemia das lesões malignas e doença metastática dos ossos. A mais comum destas patologias é a osteoporose, que na sua manifestação mais frequente ocorre nas mulheres após a menopausa. Por causa da osteoporose, bem como de outras patologias associadas à perda óssea, serem estados crónicos, crê-se que uma terapêutica adequada obrigará em geral a um tratamento crónico.
Os bisfosfonatos, isso é, os ácidos bisfosfónicos ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, são análogos sintéticos do pirofosfato que ocorre na natureza. Devido à sua notável afinidade para o fosfato de cálcio da fase sólida, os bisfosfonatos ligam-se fortemente ao mineral ósseo. São bem conhecidos na técnica bisfosfonatos farmacologicamente activos e eles são inibidores potentes da reabsorção óssea e são portanto úteis no tratamento e na prevenção de doenças que envolvam uma reabsorção óssea anormal, em particular da osteoporose, da doença de Paget, da hipercalcemia das lesões malignas, e de doenças ósseas metastáticas e metabólicas.
Estão descritos bisfosfonatos a título de agentes farmacêuticos por exemplo em EP-A-170.228, EP-A-197.478, EP-A-22.751; EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A-258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, WO-A-90/00.798, etc., que se incorporam neste documento por citação.
As formas farmacêuticas dos bisfosfonatos utilizadas hoje em dia são formulações orais (comprimidos ou cápsulas) ou soluções para injecção endovenosa ou para infusão. Elas são sistemicamente bem toleradas quando são administradas a doses terapêuticas. No entanto, os bisfosfonato como classe irritam a pele e as membranas mucosas e quando administrados por via oral numa base continuada podem provocar efeitos colaterais sobre o tracto digestivo, por exemplo acontecimentos adversos a nível do esófago ou perturbações gastrointestinais. Em consequência, e devido à sua pequena biodisponibilidade oral, a via de administração oral tem, até à data, sido obrigada a seguirem-se recomendações inconvenientes para o paciente aquando da sua utilização.
Podem classificar-se os bisfosfonatos em dois conjuntos com modos de actuação diferentes. O ibandronato pertence aos bisfosfonatos contendo azoto, mais potentes [Russell 1999, Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again. Bone 25(1): 97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular
Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88(12) Suplemento: 2961-2978 (2000)]. O ibandronato é urn dos bisfosfonatos mais potentes que estão hoje em dia sob desenvolvimento clínico na osteoporose e nas patologias ósseas metastáticas. Em modelos animais da reabsorção óssea, o ibandronato é 2,10, 50 e 500 vezes mais potente, respectivamente, do que o risedronato, o alendronato, o pamidronato, e o clodronato, [Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, e H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991)]. 0 ibandronato inibe a reabsorção óssea sem provocar nenhuma dificuldade na mineralização (Muhlbauer et al. Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, e H. Fleisch, BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991).). Tem sido demonstrado diminuir a actividade dos osteoclastos, inibindo deste modo a destruição dos ossos. A doses elevadas também diminui o número de osteoclastos (Muhlbauer et al., Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, e H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991)).
Tal como está descrito, os bisfosfonatos são considerados como proporcionadores de uma forte eficácia na gestão da osteoporose. No entanto, atentas as restrições de administração relacionadas com uma fraca biodisponibilidade oral e um potencial para existência de efeitos gastrointestinais, existe uma clara oportunidade para regimes que proporcionam melhor conveniência e flexibilidade, levando a um melhor nivel de observância e uma gestão/satisfação superior dos pacientes. Têm sido descritos na técnica regimes intermitentes tais como por exemplo uma administração uma vez por semana, mas estes tratamentos intermitentes não originam os resultados pretendidos.
Verificou-se agora que a prevenção e o tratamento de patologias caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente aumentada tais como a osteoporose, pode ser melhorada por uma administração mensal por administração de 50 a 250 mg de um bisfosfonato ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em particular através de uma administração mensal de ibandronato, isto é, ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A descrição presente diz portanto respeito à utilização de um ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em particular com a utilização de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de medicamentos para a prevenção ou o tratamento de patologias caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente aumentada, em que o medicamento: a) inclua cerca de 50 a 250 mg, preferivelmente cerca de 100 a 150 mg de um ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável e b) o medicamento seja administrado por via oral em um, dois ou três dias consecutivos por mês. O tratamento por via oral por administração de pelo menos 120 %, em particular de 120 % a 200 % da dose esperada proporciona um aumento de benefícios para o paciente no tocante à sua conveniência e observância, bem como resultados superiores. A "dose esperada" (100 %) corresponde à acumulação das doses diárias eficazes. Antes de completar o programa de desenvolvimento clínico do ibandronato, nenhum bisfosfonato havia demonstrado uma prospectiva de eficácia na diminuição de fracturas, com um intervalo isento de fármaco maior do que o da administração diária. Em resumo, é bastante inesperado que se possa derivar um benefício na diminuição de fracturas de uma administração mensal de um bisfosfonato por via oral mediante um esquema de administração de um único ou de múltiplos comprimidos.
Deste modo, a descrição presente diz respeito à utilização de ácidos bisfosfónicos ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em particular de ácido ibandrónico ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de patologias caracterizadas por um aumento patológico da reabsorção óssea, por exemplo osteoporose, em que o medicamento inclui pelo menos 120 % da dose diária eficaz esperada de ácido bisfosfónico ou dos seus sais aceitáveis e é administrado em um, dois ou três dias consecutivos, ao mês.
Mais preferivelmente a descrição inclui a utilização de ácido ibandrónico ou dos seus sais aceitáveis para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de patologias caracterizadas por uma reabsorção, em que o medicamento: a) inclui entre cerca de 100 e cerca de 150 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e b) é administrado por via oral em um, dois ou três dias consecutivos ao mês. O termo "ácido bisfosfónico" significa compostos caracterizados por dois grupos fosfonato ligados por ligações fosfoéter a um átomo de carbono central (geminai). Uma tal estrutura P-C-P é exemplificada na Fórmula I adiante. Deve anotar-se que o termo "ácidos bisfosfónicos", tal como é utilizado neste documento ao referir os agentes terapêuticos da invenção presente, pretende também incluir bisfosfonatos, ácidos bifosfónicos, e ácidos bisfosfónicos, bem como sais e derivados destes materiais. A utilização de uma nomenclatura específica quando se refere o bifosfonato ou bisfosfonatos não pretende limitar o âmbito da invenção presente, a não ser aonde tal se indicar especificamente. 0 termo "aceitável do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, significa que os sais ou agentes quelantes são aceitáveis de um ponto de vista de toxicidade. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais de amónio, sais de metal alcalino tais como os de potássio e de sódio (incluindo sais mono-, di- e tri-sódicos) (os quais são preferidos), sais com metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio e de magnésio, os sais com bases orgânicas tais como os sais de diciclohexilamina, de N-metil-D-glucamina, e os sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. 0 termo "patologias caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente aumentada" refere estados medicinalmente definidos, com ou sem causa identificável (tais como a osteoporose de após a menopausa, osteoporose idiopática juvenil, osteoporose associada à síndrome de Klinefelter, osteoporose masculina, osteoporose devida a factores nutricionais, osteoporose relacionada com transplantações de órgãos, osteoporose associada à imobilidade, osteoporose induzida por estados inflamatórios e corticoesteróides). 0 termo "um, dois ou tês dias consecutivos ao mês" significa administração de um a três comprimidos proporcionais à dose ou não, em um, dois ou três dias consecutivos do mês, preferivelmente um dia ao mês. Tal como se utiliza neste documento, o termo "mês" é utilizado de acordo com o seu significado aceite em geral que é o de significar uma medida de um período de tempo correspondente a cerca de quatro (4) semanas, aproximadamente 30 dias, ou aproximadamente V12 de um ano do calendário. O termo "medicamento" refere-se a uma composição farmacêutica. O termo inclui esquemas de administração singela ou múltipla.
Preferivelmente o medicamento é administrado num dia ao mês. Preferivelmente, o medicamento é administrado sob a forma de uma única dose, no entanto, o âmbito da invenção presente inclui medicamentos administrados sob a forma de múltiplas subdose, tal como em dois dias consecutivos ao mês ou em três dias consecutivos ao mês.
Preferivelmente, o medicamento inclui pelo menos 100 %, preferivelmente 120 % a 200 %, de preferência 120 % a 150 %, da dose eficaz dos ácidos bisf osf ónicos ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, mais preferivelmente de ácido ibandrónico ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 termo "dose eficaz" refere-se a entre cerca de 50 e cerca de 250 mg, mais preferivelmente a cerca de 100 a cerca de 150 mg, de um bisfosfonato ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo do ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Tal como afirmado, a dose eficaz pode ser uma única dose ou múltiplas subdoses. Por exemplo, se a dose eficaz for 150 mg, a dose pode ser uma (1) dose de 150 mg, duas (2) subdoses de 75 mg administradas num dia ou em dois dias consecutivos, ou três (3) subdoses de 50 mg administradas num dia, ou em dois ou três dias consecutivos; se a dose eficaz for de 100 mg, a dose pode incluir uma (1) dose de 100 mg, duas (2) subdoses de 50 mg administradas num dia ou em dois dias consecutivos, preferivelmente em dois dias consecutivos. São descritos "ácidos bisfosfónicos e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" a titulo de agentes farmacêuticos por exemplo nas Patentes dos US Nos 4.509.612, 4.666.895, 4.719.203, 4.777.163, 5.002.937, 4.971.958 e 4.958.839 e nos Pedidos de Patente Europeia Nos 252.504 e 252.505, incorporados neste documento por citação, quanto a esta descrição.
Podem encontrar-se métodos para a preparação de ácidos bisfosfónicos e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo, nas Patentes US Nos 3.962.432, 4.054.598, 4.267.108, 4.327.039, 4.407.761, 4.621.077, 4.624.947, 4.746.654, 4.922.077, 4.970.335, 5.019.651, 4.761.406, 4.876.248; no J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) e no Pedido de Patente Europeia 252.504, incorporados neste documento por citação. Também se podem empregar na invenção presente sias aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de ácidos bisfosfónicos. Incluem-se nos exemplos de sais de ácidos bisfosfónicos com bases os sias de amónio, os sais de metais alcalinos tais como de potássio e de sódio (incluindo os sais mono-, di- e tri-sódicos) (que são preferidos), os sais com metais alcalino-terrosos tais como os sais de cálcio e de magnésio, os sais com bases orgânicas tais como os sais com diciclohexilamina, com N-metil-D-glucamina, e os sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Preferem-se os sais não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis. Podem preparar-se os sais por métodos conhecidos na técnica, tais como por exemplo os descritos no Pedido de Patente Europeia 252.504 ou na Patente US N2 4.922.077, incorporados neste documento por citação. O medicamento inclui 150 mg de um ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. O medicamento é administrado sob a forma de uma única dose. O termo "bisfosfonato" da descrição presente corresponde a compostos com a fórmula geral P(0)(OH)2 p(0)(0H)2-4^ A 0 na qual A e X sejam selecionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, amino, SH, fenilo, alquilo, monoalquilamino ou dialquilamino, monoalquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo, alcoxilo, tioalquilo, tiofenilo, e espécies arilo ou heteroarilo seleccionadas de entre o conjunto constituído por fenilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo, imidazolilo, e benzilo, em que a espécie arilo ou heteroarilo seja substituída opcionalmente com alquilo.
Na fórmula química acima, A pode incluir X e X pode incluir A, de tal modo que as duas espécies podem fazer parte da mesma estrutura cíclica.
Também se pretende que a fórmula química acima inclua estruturas carbocíclicas, aromáticas e heteroaromáticas para os substituintes A e/ou X, por exemplo naftilo, quinolilo, isoquinolilo, adamantilo, e clorofeniltio.
As estruturas preferidas são aquelas em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, hidroxilo, e halogéneo, seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo, halogéneo, tiofenilo, tioalquilo e dialquilaminoalquilo. São estruturas mais preferidas aquelas em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, hidroxilo, e Cl, e X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por alquilo, Cl, clorofeniltio e dialquilaminoalquilo.
Selecciona-se o ácido bisfosfónico ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico preferido de entre o conjunto constituído por alendronato, cimadronato, clodronato, EB-1053, tiludronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato ou os seus sais aceitáveis, por exemplo o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico. São especialmente preferidos o ácido ibandrónico, (ácido (l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropilideno-1,1-bisfosfónico) ou os seus sais fisiologicamente compatíveis, por exemplo o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico.
Podem administrar-se os bisfosfonatos e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico por si sós ou em combinação com outros fármacos activos ao nível dos ossos, quer em combinações fixas, quer em separado tanto fisicamente como ao longo do tempo, incluindo hormonas, tais como uma hormona esteróide, por exemplo um estrogénio; um agonista parcial de um estrogénio, ou uma combinação estrogénio-gestagénio; uma calcitonina ou um seu análogo ou derivado, por exemplo hormona paratiroide calcitonina de salmão, enguia ou humana ou os seus análogos, por exemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PPTS 893; um SERM (Modulador Selectiva do Receptor de Estrogénio), por exemplo raloxifene, lasofoxifene, TSE-434, FC1271, tibolona, vitamina D ou um análogo. Estes fármacos adicionais activos a nivel dos ossos podem ser administrados mais frequentemente que o bisfosfonato. São conhecidas na técnica composições farmacêuticas apropriadas, que têm disso descritas, por exemplo, nas Patentes US Nos 6.143.326 e 6.294.196, incorporadas neste documento por citação.
Para a preparação dos comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura, podem misturar-se os compostos da invenção presente com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos. Incluem-se nos exemplos de excipientes adequados para comprimidos, drageias ou cápsulas de gelatina duras a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco ou o ácido esteárico ou seus sais.
As composições farmacêuticas também podem conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para a alteração da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem incluir outros agentes com valor terapêutico. Preferivelmente, a composição farmacêutica é um comprimido revestido por uma película no qual o núcleo do comprimido inclui 50 a 200 mg de um ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico tal como se definiu acima e um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico seleccionados de entre o conjunto constituído lactose, polivinilpirrolidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de silício, e o núcleo do comprimido contém um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico seleccionados de entre o conjunto constituído hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, talco e polietilenoglicol 6.000. Estas composições são conhecidas na técnica e estão descritas por exemplo nas Patentes US Nos 6.143.326 e 6.294.196.
Outro aspecto da descrição presente é um método para tratar, diminuir ou evitar patologias caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente aumentada, que inclui a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de ácidos bisfosfónico ou de seus sais aceitáveis. Em particular a descrição refere-se a um método para tratar, diminuir ou evitar patologias caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente aumentada incluindo a administração por via oral de uma quantidade eficaz de um ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que cerca de 50 a 250 mg de ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico sejam administrados em um, dois ou três dias consecutivos ao mês. Tal como se afirmou acima, a quantidade eficaz de ácido bisfosfónico ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico pode ser administrada como um única dose ou em múltiplas subdoses.
Preferivelmente, o método inclui a administração de cerca de 50 a 250 mg, preferivelmente cerca de 100 a 150 mg, de um bisfosfonato ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico em um, dois ou três dias consecutivos ao mês. Embora o método inclua a administração da dose através de múltiplas subdoses, o método preferida proporciona uma única dose. São exemplos de administração da dose em múltiplas subdoses os que se seguem, caso a dose eficaz seja de 150 mg, a dose pode ser duas (2) subdoses de 75 mg administradas num dia ou em dois dias consecutivos, ou três (3) subdoses de 50 mg administradas num dia ou em dois ou três dias consecutivos; caso a dose eficaz seja de 100 mg, a dose pode ser constituída por duas (2) subdoses de 50 mg administradas num dia ou em dois dias consecutivos, preferivelmente em dois dias consecutivos. O bisfosfonato preferido é o ibandronato ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico.
Preferivelmente, no método consoante a descrição presente, o ácido bisfosfónico é seleccionado de entre o conjunto constituído por alendronato, cimadronato, clodronato, EB-1053, tiludronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Mais preferivelmente, o ácido bisfosfónico é o ibandronato ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico.
Lisboa, 5 de Fevereiro de 2015. A invenção será agira explicada através de concretizações exemplificadas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Composição Farmacêutica 0 Exemplo mostra a composição de um comprimido de 50 mg. A composição e a preparação destes comprimidos é conhecida na técnica e foi descrita por exemplo nas Patentes US Nos 6.143.326 e 6.294.196.
Podem preparar-se outras composições ajustando os ingredientes consoante a quantidade de bisfosfonato, por exemplo do monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um medicamento que inclua 150 mg de ácido ibandrónico ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para administração a titulo de dose única.
- 2. O medicamento consoante a reivindicação 1, em que o ácido ibandrónico ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico seja o monohidrato do sal monossódico do ácido ibandrónico. Lisboa, 5 de Fevereiro de 2015.
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