PT1742618E

PT1742618E - Formulações líquidas orais de ospemifeno

Info

Publication number: PT1742618E
Application number: PT05717258T
Authority: PT
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Markku Anttila
Original assignee: Hormos Medical Ltd
Priority date: 2004-05-04
Filing date: 2005-03-02
Publication date: 2012-10-11
Also published as: WO2005105052A1; PT2275098E; AU2005237274B2; JP2014156495A; AU2011202264B2; PL1742618T3; AU2005237274A1; EP1742618B1; MXPA06012758A; JP2012149094A; DK2275098T3; AU2011202264A1; NO20065074L; CA2565134A1; USRE47316E1; KR20070005715A; CA2565134C; RU2006142706A; SI1742618T1; EP1742618A1

Description

ΡΕ1742618 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES LIQUIDAS ORAIS DE OSPEMIFENO"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com uma formulação de fármaco oral liquida na forma de solução compreendendo ospemifeno ou um composto intimamente relacionado como substância ativa.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

As publicações e outros materiais utilizados aqui para esclarecer os antecedentes da invenção, e em particular, os casos para providenciar detalhes adicionais com respeito à prática, são incorporados por citação.

Os "SERM"s (moduladores seletivos do receptor de estroqénio) possuem propriedades quer semelhantes a estro-génio e anti-estrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995). Os efeitos poderão ser específicos de tecidos como no caso de tamoxifeno e toremifeno que possuem efeitos semelhantes ao estrogénio no osso, efeito semelhante ao estrogénio parcial no útero e no fígado, e efeito anti-estrogénico puro no cancro da mama. 0 raloxifeno e o droloxifeno são semelhan- 2 ΡΕ1742618 tes ao tamoxifeno e ao toremifeno, exceto que as suas propriedades anti-estrogénicas dominam.

Com base em informação publicada, muitos SERMs são mais suscetíveis de causar sintomas de menopausa do que de os prevenir. Possuem, contudo, outros benefícios importantes em mulheres idosas: diminuem o colesterol LDL e o total, diminuindo assim o risco de doenças cardiovasculares, e poderão prevenir a osteoporose e inibir o crescimento do cancro da mama em mulheres na pós-menopausa. São também antiestrógenos quase puros em desenvolvimento. 0 ospemifeno é o isómero Z do composto de fórmula (I) O ^

O

.OH (I> e é um dos principais metabolitos de toremifeno, é conhecido como sendo um agonista e antagonista de estro-génio (Kangas, 1990; Publicações de Patente Internacional WO 96/07402 e WO 97/32574). 0 composto é também chamado (desamino-hidroxi)toremifeno e é também conhecido sob o código FC-1271a. O ospemifeno possui efeitos estrogénicos e anti-estrogénicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). Tem ações anti-osteoporose e 3 ΡΕ1742618 decresce os níveis de colesterol total e LDL em ambos modelos experimentais e em voluntários humanos (Publicações de Patente Internacional WO 96/07402 e WO 97/32574). Tem também atividade anti-tumoral no estágio inicial do desenvolvimento do cancro da mama num modelo de cancro da mama animal. O ospemifeno é também o primeiro SERM que tem mostrado possuir efeitos benéficos nas síndromas climacté-ricas em mulheres saudáveis. A utilização de ospemifeno para o tratamento de certas patologias climactéricas em mulheres em pós-menopausa, nomeadamente secura vaginal e disfunção sexual, é revelada em WO 02/07718. O pedido de patente publicado WO 03/103649 descreve a utilização de ospemifeno para inibição de atrofia e para o tratamento ou prevenção de doenças ou patologias relacionadas com atrofia na mulher, especialmente na mulher durante ou após a menopausa.

OBJECVO E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objevo da presente invenção é providenciar uma formulação de fármaco melhorada contendo ospemifeno, em que a absorção de fármaco é essencialmente aumentada e a variabilidade no nível do plasma está essencialmente diminuída.

Assim, a invenção diz respeito a uma formulação de fármaco oral líquida na forma de solução que compreende um composto terapeuticamente ativo da fórmula (I) 4 ΡΕ1742618 ^ΟΗ Ο

ou um isómero geométrico, um estereoisómero, um sal farma-ceuticamente aceitável, um seu éster ou um seu metabolito, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a concentração no soro de ospemifeno versus tempo após uma dose única de 60 mg de ospemifeno administrada como um comprimido de 60 mg (círculos), duas cápsulas duras de gelatina de 30 mg (triângulos) ou uma solução (estrelas).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O termo "formulação líquida" refere-se aqui particularmente a uma solução. A formulação de fármaco líquida é uma solução de composto I num veículo apropriado, que pode ser um veículo único ou uma mistura de vários veículos. Os compostos de 5 ΡΕ1742618 fórmula I possuem uma solubilidade em água muito baixa. 0 veículo deverá consequentemente compreender preferencialmente uma ou mais substâncias lipofílicas. De modo a se conseguir uma biodisponibilidade aumentada é preferível utilizar lípidos digeríveis tais como triglicéridos, diglicéridos, ácidos gordos, fosfolípidos, ou semelhantes em vez de óleos não digeríveis tais como óleos minerais (Porter and Charman, 2001). Um grupo especial de veículos ou substâncias úteis aqui poderão ser derivados de colano. A patente US 4,117,121 revela um grupo de derivados de colano úteis para diminuir o nível de colesterol e para aumentar o fluxo da bílis. As substâncias intensificadoras da biodisponibilidade são, contudo, não restringidas às mencionadas acima.

Embora as formulações líquidas possam ser embaladas em frascos maiores para várias doses, poderá ser preferível ter a formulação de fármaco embalada num forma de dosagem unitária, tal como uma cápsula. Tais formulações de cápsulas são chamadas cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina macia (ou cápsulas de gelatina mole) consistem de uma matriz líquida dentro de um invólucro exterior de uma só peça, tal como um invólucro de gelatina. O composto de fármaco ele próprio em solução na matriz de enchimento da cápsula. As características da matriz de enchimento poderão ser hidrofílicas (por exemplo poli-etilenoglicóis) ou lipofílicas (tais como óleos vegetais de triglicéridos), ou uma mistura de ambas substâncias hidrofílica e lipofílica. 6 ΡΕ1742618 A cápsula de gelatina mole consiste por exemplo de gelatina, água e um plastif icante. Este poderá ser transparente ou opaco, e pode ser colorido e aromatizado se desejado. Os conservantes não são requeridos devido à baixa atividade da água no produto acabado. A gelatina mole pode ser revestida com material entérico resistente ou de libertação retardada.

Embora virtualmente qualquer forma de gelatina mole possa ser feita, as formas ovais ou oblongas são as normalmente selecionadas para administração oral. A formulação de fármaco melhorada de acordo com esta invenção é particularmente útil no tratamento de mulheres durante ou após a menopausa. Contudo, o método de acordo com esta invenção não está restringido a mulheres naquele grupo etário. 0 termo "metabolito" deverá ser entendido para cobrir qualquer metabolito de ospemifeno ou de (desamino-hidroxi)toremifeno já descoberto ou a descobrir. Como exemplos de tais metabolitos podem ser mencionados os metabolitos de oxidação mencionados em Kangas (1990) na página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI e TORE XVIII, e outros metabolitos do composto. O metabolito mais importante de ospemifeno é 4-hidroxiospemifeno, que tem a fórmula 7 ΡΕ1742618

A utilização de misturas de isómeros do composto (I) deverá também ser incluída nesta invenção. 0 composto (I) é preferencialmente ospemifeno. A formulação de fármaco melhorada de acordo com esta invenção é útil em qualquer aplicação de ospemifeno, especialmente quando o composto é utilizado para tratamento ou prevenção de osteoporose ou para tratamento ou prevenção dos sintomas relacionados com atrofia da pele, ou com a atrofia do epitélio ou da mucosa.

Uma forma particular de atrofia que pode ser inibida pela administração de ospemifeno é a atrofia uro-genital. Os sintomas relacionados com a atrofia urogenital podem ser divididos em dois subgrupos: sintomas urinários e sintomas vaginais. Como exemplos de sintomas urinários podem ser mencionados patologias de micção, disúria, hematúria, frequência urinária, sensação de urgência, infeções do trato urinário, inflamação do trato urinário, noctúria, incontinência urinária, incontinência de urgência e perda urinária involuntária. Como exemplos de sintomas vaginais podem ser mencionados irritação, prurido, ardor, descarga ΡΕ1742618 fétida, infeção, leucorreia, prurido vulvar, sensaçao de pressão e hemorragia pós-coito.

De acordo com dados prévios, a dose clinica ótima de ospemifeno deverá ser superior a 25 mg diários e inferior a 100 mg diários. Uma dose particularmente preferível foi sugerida no intervalo de 30 a 90 mg. A doses mais elevadas (100 e 200 mg diariamente), o ospemifeno exibe propriedades mais semelhantes àquelas de tamoxifeno e toremifeno. Devido à biodisponibilidade intensificada de acordo com o método desta invenção, pode ser previsto que possa ser conseguido o mesmo efeito terapêutico com doses inferiores às recomendadas anteriormente. A invenção será revelada mais em detalhe no seguinte Exemplo não restritivo.

Exemplo

Foi levado a cabo um estudo clínico de modo a avaliar a biodisponibilidade de ospemifeno dado como um comprimido, cápsula de gelatina dura e como uma solução

Os indivíduos Caucasianos machos saudáveis (n=23), de 18 a 35 anos de idade, foram sujeitos a 3 testes diferentes em que foram dados a) duas cápsulas de gelatina dura, contendo cada 30 mg de ospemifeno; b) um comprimido contendo 60 mg de ospemifeno; ou c) 3,7 g de uma solução contendo 60 mg de ospemifeno. Em c) o solvente foi uma 9 ΡΕ1742618 mistura de etanol-PEG-propilenoglicol (2,7:1:2,5). Os testes foram separados um dos outros por um período de eliminação de duração de pelo menos uma semana. Foram recolhidas amostras de sangue para a determinação de concentrações de ospemifeno no soro durante cada teste a diversos pontos de tempo após a administração. As concentrações de ospemifeno no soro foram determinadas utilizando HPLC em fase reversa com detecção por fluorescência após ativação fotoquímica.

Os resultados são mostrados na Figura 1, que revela a concentração média no soro de ospemifeno versus o tempo após administração após uma dose oral única de 60 mg de ospemifeno dada como duas cápsulas de gelatina dura de 30 mg (triângulos), como um comprimido de 60 mg (círculos) ou como uma dose de uma solução contendo 60 mg de ospemifeno (estrelas). Pode ser observado que as concentrações pico foram muito mais elevadas após a administração de solução ( 700 ng/mL) do que após o comprimido e as cápsulas duras, as quais foram muito semelhantes, 280 e 277 ng/mL, respetivamente. Concordantemente, os valores de AUC foram substancialmente superiores após a solução (aproximadamente 3000 ng h/mL) quando comparados com os valores de AUC de comprimidos e cápsulas duras (aproximadamente 2000 ng h/mL). Consequentemente pode ser concluído que a absorção de ospemifeno a partir da solução foi muito mais rápida e a biodisponibilidade muito mais elevada do que a partir dos comprimidos e das cápsulas duras. Adicionalmente, a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos diminuiu. 10 ΡΕ1742618

Entender-se-á que os métodos da presente invenção podem ser incorporados na forma de uma variedade de concretizações, apenas algumas das quais são reveladas aqui. Será claro para o perito na área que existem outras concretizações e que não se afastam do espirito da invenção. Assim, as concretizações descritas são ilustrativas e não deverão ser construídas como restritivas.

REFERÊNCIAS

Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Câncer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990 .

Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.

Christopher J H Porter and William N Charman. Lipid-based formulations for oral administration: opportunities for bioavailability enhancement and lipoprotein targeting of lipophilic drugs. J. of Receptor and Signal Transduction Research, 21(2&3), 215-257 (2001).

Lisboa, 2 de outubro de 2012

Claims

ΡΕ1742618 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de fármaco oral líquida na forma de solução que compreende uma quantidade terapeutica-mente ativa de ospemifeno

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
2 . A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, em que referida formulação é embalada numa forma de dosagem unitária.
3. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 2, em que a forma de dosagem é a formulação encapsulada numa cápsula macia.
4 . A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 1 compreendendo adicionalmente um agente promotor do fluxo biliar. 2 ΡΕ1742618
5. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo compreende um lípido digerível selecionado a partir do grupo que consiste de um triglicérido, um diglicérido, um ácido gordo, ou um fosfolípido.
6 . A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 2, em que a referida forma de dosagem é uma forma de dosagem diária superior a 25 mg e inferior a 100 mg.
7. A formulação de fármaco de acordo com a reivindicação 2, em que a referida forma de dosagem é uma forma de dosagem diária na gama de desde 30 mg até 90 mg.
8. Uma formulação de fármaco oral líquida na forma de solução compreendendo uma quantidade terapeutica-mente ativa de ospemifeno ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável e um agente promotor do fluxo biliar. Lisboa, 2 de outubro de 2012