NO343582B1 - Oral medikamentformulering omfattende ospemifen - Google Patents

Oral medikamentformulering omfattende ospemifen Download PDF

Info

Publication number
NO343582B1
NO343582B1 NO20161206A NO20161206A NO343582B1 NO 343582 B1 NO343582 B1 NO 343582B1 NO 20161206 A NO20161206 A NO 20161206A NO 20161206 A NO20161206 A NO 20161206A NO 343582 B1 NO343582 B1 NO 343582B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formulation according
formulation
medicinal
ospemifene
treatment
Prior art date
Application number
NO20161206A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20161206A1 (no
Inventor
Veli-Matti Lehtola
Markku Anttila
Original Assignee
Quatrx Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20161206A1 publication Critical patent/NO20161206A1/no
Application filed by Quatrx Pharmaceuticals filed Critical Quatrx Pharmaceuticals
Publication of NO343582B1 publication Critical patent/NO343582B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører oral medikamentformulering omfattende ospemifen.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
”SERM” (selektive østrogenreseptor-modulatorer) har både østrogenlignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Virkningene kan være vevsspesifikke som i tilfelle tamoksifen og toremifen, som har østrogenlignende effekter i ben, partielt østrogenlignende effekt i uterus og leveren, og ren antiøstrogen effekt ved brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoksifen og toremifen bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Basert på den publiserte informasjon er mange SERM mer tilbøyelige til å forårsake menopausale symptomer enn å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler hos eldre kvinner: de senker total- og LDL-kolesterol og minsker derved risikoen for kardiovaskulære sykdommer, og de kan forhindre osteoporose og inhibere vekst av brystkreft hos menopausale kvinner. Også nesten rene antiøstrogener er under utvikling.
Ospemifen er Z-isomeren av forbindelsen med formel (I)
og er en av hovedmetabolittene av toremifen, og er kjent for å være en østrogenagonist og -antagonist (Kangas, 1990; International patent publications WO 96/07402 og WO 97/32574). Forbindelsen betegnes også (deaminohydroksy)-toremifen og er kjent under koden FC-1271a. Ospemifen har relativt svake østrogene og antiøstrogene virkninger i de klassiske hormontestene (Kangas, 1990). Den har antiosteoporose-virkninger og senker total- og LDL-kolesterolnivåer i både forsøksmodeller og hos forsøkspersoner (International patent publications WO 96/07402 og WO 97/32574). Den har også antitumoraktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutvikling i dyremodeller av brystkreft. Ospemifen er også den første SERM som har vist seg å ha fordelaktige effekter i klimakteriesyndromer hos friske kvinner. Anvendelsen av ospemifen til behandlingen av visse klimakterieforstyrrelser hos postmenopausale kvinner, nemlig vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon, er omtalt i WO 02/07718. Den publiserte patentsøknad WO 03/103649 beskriver anvendelsen av ospemifen til inhibering av atrofi og til behandlingen eller forebyggelsen av atrofirelaterte sykdommer eller forstyrrelser hos kvinner, spesielt kvinner under eller etter menopausen.
FORMÅL OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret medikamentformulering som inneholder ospemifen. Absorpsjonen av medikamentet er vesentlig økt og variabiliteten i plasmanivåer er vesentlig minsket.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en oral medikamentformulering omfattende en terapeutisk aktiv mengde av ospemifen i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel lipidbærer, hvor den orale medikamentformuleringen er en suspensjon, en emulsjon eller et halvfast stoff.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er en
suspensjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er en
emulsjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 3 hvor emulsjonen er en
mikroemulsjon eller nanoemulsjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er et halvfast
stoff.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 5 hvor formuleringen er en gel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre
medikamentformulering ifølge krav 5 hvor formuleringen er en pasta.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er pakket i en enhetsdoseform.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 8 hvor doseformen er formulering innkapslet i en myk kapsel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 1 hvor lipidbæreren omfatter et fordøyelig lipid valgt fra gruppen bestående av et triglycerid, et diglycerid, en fettsyre eller et fosfolipid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av vaginal tørrhet eller seksuell feilfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse for behandling av seksuell feilfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet eller seksuell feilfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av seksuell feilfunksjon.
Den flytende eller halvfaste perorale medikamentformuleringen omfatter en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester av denne eller en metabolitt av denne, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGEN
Figur 1 viser serumkonsentrasjonen av ospemifen versus tid etter en enkelt dose på 60 mg ospemifen, administrert som en 60 mg tablett (sirkler), to hårdgelatin 30 mg kapsler (trekanter) eller en løsning (stjerner).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Betegnelsen ”flytende formulering” refererer seg her spesielt til en løsning, en suspensjon hvor faste partikler er dispergert i en væske, en emulsjon med flytende dråper dispergert i en væske, eller en sirup.
Betegnelsen ”halvfast formulering” refererer seg spesielt til gel og pastaer. I henhold til en foretrukket utførelsesform er den flytende medikamentformuleringen en løsning av forbindelse I i en egnet bærer, som kan være en enkelt bærer eller en blanding av flere bærere. Forbindelsene med formel I har meget lav løselighet i vann. Bæreren skal derfor fortrinnsvis omfatte én eller flere lipofile ingredienser. For å oppnå forbedret biotilgjengelighet foretrekkes det å benytte fordøyelige lipider som triglycerider, diglycerider, fettsyrer, fosfolipider eller lignende i stedet for ufordøyelige oljer som f.eks. mineraloljer (Porter & Charman, 2001). En spesiell gruppe egnede bærere eller ingredienser i disse kan være kolan-derivater. US-patent 4.117.121 angir en gruppe kolan-derivater som er egnet til å nedsette kolesterolnivået og øke gallestrøm. Ingrediensene som forbedrer biotilgjengeligheten er imidlertid ikke begrenset til de ovennevnte.
Den flytende medikamentformuleringen er fortrinnsvis en suspensjon av fine, faste partikler av forbindelse I i en væske. Væsken kan være en lipofil eller hydrofil væske eller en blanding av flere væsker. Nevnte væsker kan også omfatte oppløste ingredienser. Ved å minske partikkelstørrelsen av den dispergerte medikamentforbindelse økes det overflateareal som er tilgjengelig for fordøyelse og medikamentfrigjøring. Fortrinnsvis bør minst 90% av medikamentsubstansen ha en partikkelstørrelse mindre enn 150 mikrometer, og 50% av medikamentsubstansen bør ha en partikkelstørrelse mindre enn 25 mikrometer. Spesielt er det å foretrekke at 90% av medikamentsubstansen har en partikkelstørrelse mindre enn 50 mikrometer og 50% av medikamentsubstansen har en partikkelstørrelse mindre enn 15 mikrometer.
Væskeformuleringen er fortrinnsvis en emulsjon. Siden vannløseligheten av forbindelse I er meget lav, er emulsjonen fortrinnsvis en dispersjon av en lipofil fase (f.eks. en løsning av forbindelse I i en lipofil væske) i en vandig fase (olje-ivann-emulsjon). Emulsjonen kan omfatte ytterligere komponenter så som stabilisatorer (overflateaktive midler), emulgeringsmidler og fortykningsmidler. I henhold til en særlig foretrukket utførelsesform er emulsjonen en mikroemulsjon eller nanoemulsjon. Mikro- og nanoemulsjoner er, i motsetning til konvensjonelle emulsjoner, isotrope, transparente og termodynamisk stabile. Den gjennomsnittlige størrelse av de dispergerte dråpene er i en mikroemulsjon typisk ca. 10000 nm eller mindre og i en nanoemulsjon 100 nm eller mindre.
Den flytende formulering kan være en sirup.
Typiske eksempler på halvfaste perorale formuleringer er gel og pastaer. Gel dannes ved å tilsette et gelatineringsmiddel som f.eks. gelatin eller et polysakkarid, til en løsning, suspensjon eller emulsjon som omfatter forbindelse I. I henhold til en foretrukket utførelsesform dannes gelen ved tilsetning av et gelatineringsmiddel til en mikroemulsjon i henhold til EP 760651 B1.
Selv om de flytende formuleringene som f.eks. løsninger, emulsjoner og suspensjoner, kan pakkes i større flasker for mange doser, kan det være fordelaktig å pakke medikamentformuleringen i en enhetsdoseform, så som en kapsel. Slike kapselformuleringer kalles mykgelkapsler. Myke gelatinkapsler (eller mykgelkapsler) består av en flytende eller halvfast matriks inne i et udelt ytre skall som f.eks. et gelatinskall. Selve medikamentforbindelsen kan enten være i løsning, suspensjon eller emulsjon i kapselfyllmatriksen. Egenskapene til fyllmatriksen kan være hydrofile (for eksempel polyetylenglykoler) eller lipofile (så som vegetabilske triglyceridoljer), eller en blanding av både hydrofile og lipofile ingredienser.
Det er i de siste år gjort betydelige fremskritt i formuleringene av fyllmatrikser. Som eksempel kan nevnes mikroemulsjoner eller nanoemulsjoner av medikamentet innkapslet som prekonsentrater i kapselen. Dette betyr at fyllmatriksen er en konsentrert mikro- eller nanoemulsjon, dvs. en kombinasjon av en lipofil væske som inneholder det hydrofobe medikament, en liten mengde hydrofil væske og et overflateaktivt middel. Etter peroral administrering vil mikroemulsjonen bli fortynnet i gastrointestinalvæsken. Alternativt kan matriksen omfatte kun ingrediensene, dvs. medikamentet, et lipid eller en lipid blanding og ett eller flere overflateaktive midler. Ingrediensene vil etter administrering, spontant danne en mikroemulsjon (eller nanoemulsjon) i gastrointestinalvæsken.
Den mykgel-kapselen består for eksempel av gelatin, vann og en mykner. Den kan være gjennomsiktig eller opak og kan om ønskes være farget og tilsatt aroma. Konserveringsmidler fordres ikke som følge av den lave vannaktivitet i det ferdige produkt. Mykgelen kan drasjeres med enterisk motstandsdyktig materiale eller materiale med forsinket frigjøring.
Selv om praktisk talt enhver mykgelform kan fremstilles, velges vanligvis ovale eller avlange former for peroral administrering.
Den forbedrede medikamentformulering er særlig anvendelig ved behandling av kvinner under eller etter menopausen, men er imidlertid ikke begrenset til kvinner i denne aldersgruppe.
Betegnelsen ”metabolitt” skal forstås å dekke enhver ospemifen eller (deaminohydroksy)toremifen-metabolitt som allerede er oppdaget eller som gjenstår å oppdage. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes oksydasjonsmetabolittene nevnt i Kangas (1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII, og andre metabolitter av forbindelsen. Den viktigste metabolitt av ospemifen, 4-hydroksyospemifen, har formelen
Forbindelsen (I) er ospemifen.
Den forbedrede medikamentformulering heri er egnet for enhver anvendelse av ospemifen, spesielt når forbindelsen benyttes til behandling eller forebyggelse av osteoporose eller til behandling eller forebyggelse av symptomer med relasjon til hudatrofi, eller epitel- eller slimhinneatrofi.
En særlig form av atrofi som kan hemmes ved administrering av ospemifen er urogenital atrofi. Symptomer relatert til urogenital atrofi kan deles i to undergrupper: urinveissymptomer og vaginale symptomer. Som eksempler på urinveissymptomer kan nevnes miksjonsforstyrrelser, dysuri, hematuri, urineringshyppighet, urge-følelse, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, urge inkontinens og ufrivillig urinlekkasje. Som eksempler på vaginale symptomer kan nevnes irritasjon, kløe, brenning, luktende utflod, infeksjon, leukoré, pruritus vulvae, trykkfølelse og postkoital blødning.
I henhold til tidligere data forventes den optimale kliniske dose av ospemifen å være høyere enn 25 mg per dag og lavere enn 100 mg per dag. En særlig foretrukket døgndose har vært foreslått i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg per dag) oppviser ospemifen egenskaper som mer ligner de av tamoksifen og toremifen. Som følge av den forbedrede biotilgjengelighet kan det forventes at den samme terapeutiske effekt kan oppnås med doser som er lavere enn de tidligere anbefalte.
Oppfinnelsen vil bli omtalt mer detaljert i det etterfølgende eksempel.
Eksempel
En klinisk studie ble foretatt for å evaluere biotilgjengeligheten av ospemifen gitt som tablett, hårdgelatinkapsel og som løsning.
Friske hvite menn (n=23), alder 18 til 35 år, ble underkastet 3 forskjellige tester hvor de ble gitt a) to hårdgelatinkapsler, hver inneholdende 30 mg ospemifen; b) en tablett inneholdende 60 mg ospemifen eller c) 3,7 g av en løsning inneholdende 60 mg ospemifen. I c) var løsningsmidlet en blanding av etanol-PEG-propylenglykol (2,7:1:2,5). Testene ble adskilt fra hverandre ved en utvaskingsperiode som varte minst én uke. Blodprøver for bestemmelse av ospemifenkonsentrasjoner i serum ble tatt under hver test til flere tidspunkter etter administrering. Serum-ospemifenkonsentrasjoner ble bestemt ved omvendt fase HPLC med fluorescensdeteksjon etter fotokjemisk aktivering.
Resultatene er vist i Figur 1 som angir den gjennomsnittlige serumkonsentrasjon av ospemifen versus tid etter administrering, etter en enkelt peroral dose på 60 mg ospemifen gitt som to 30 mg hårdgelatinkapsler (trekanter), som én 60 mg tablett (sirkler) eller som en dose av en løsning inneholdende 60 mg ospemifen (stjerner). Det fremgår at maksimalkonsentrasjonene var meget høyere etter administrering av løsning (700 ng/mL) enn etter tablett og hårdkapsler, som var meget like, henholdsvis 280 og 277 ng/mL. AUC-verdiene var således betydelig høyere etter oppløsning (ca.3000 ng h/mL) sammenlignet med AUC-verdiene for tabletter og hårdkapsler (ca.2000 ng h/mL). Det kan derfor konkluderes med at absorpsjonen av ospemifen fra løsning var meget hurtigere og biotilgjengeligheten meget høyere enn fra tabletter og hårdkapsler. Dessuten avtok variabiliteten av de farmakokinetiske parameterne.
REFERANSER
Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12,1990.
Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.
Christopher J H Porter and William N Charman. Lipid-based formulations for oral administration: opportunities for bioavailability enhancement and lipoprotein targeting of lipophilic drugs. J. of Receptor and Signal Transduction Research, 21(2&3), 215-257 (2001).

Claims (16)

Patentkrav
1. Oral medikamentformulering omfattende en terapeutisk aktiv mengde av ospemifen i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel lipidbærer, hvor den orale medikamentformuleringen er en suspensjon, en emulsjon eller et halvfast stoff.
2. Medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er en suspensjon.
3. Medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er en emulsjon.
4. Medikamentformulering ifølge krav 3 hvor emulsjonen er en mikroemulsjon eller nanoemulsjon.
5. Medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er et halvfast stoff.
6. Medikamentformulering ifølge krav 5 hvor formuleringen er en gel.
7. Medikamentformulering ifølge krav 5 hvor formuleringen er en pasta.
8. Medikamentformulering ifølge krav 1 hvor formuleringen er pakket i en enhetsdoseform.
9. Medikamentformulering ifølge krav 8 hvor doseformen er formulering innkapslet i en myk kapsel.
10. Medikamentformulering ifølge krav 1 hvor lipidbæreren omfatter et fordøyelig lipid valgt fra gruppen bestående av et triglycerid, et diglycerid, en fettsyre eller et fosfolipid.
11. Medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av vaginal tørrhet eller seksuell feilfunksjon.
12. Medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet.
13. Medikamentformulering ifølge krav 1, for anvendelse for behandling av seksuell feilfunksjon.
14. Medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet eller seksuell feilfunksjon.
15. Medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av vaginal tørrhet.
16. Medikamentformulering ifølge krav 10, for anvendelse for behandling av seksuell feilfunksjon.
NO20161206A 2004-05-04 2016-07-21 Oral medikamentformulering omfattende ospemifen NO343582B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56752504P 2004-05-04 2004-05-04
PCT/FI2005/000131 WO2005105052A1 (en) 2004-05-04 2005-03-02 Novel oral formulations of ospemifene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20161206A1 NO20161206A1 (no) 2006-11-29
NO343582B1 true NO343582B1 (no) 2019-04-08

Family

ID=35241411

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065074A NO338736B1 (no) 2004-05-04 2006-11-03 Nye flytende orale formuleringer av ospemifen
NO20161206A NO343582B1 (no) 2004-05-04 2016-07-21 Oral medikamentformulering omfattende ospemifen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065074A NO338736B1 (no) 2004-05-04 2006-11-03 Nye flytende orale formuleringer av ospemifen

Country Status (19)

Country Link
US (1) USRE47316E1 (no)
EP (2) EP1742618B1 (no)
JP (3) JP5497983B2 (no)
KR (1) KR101278934B1 (no)
CN (1) CN1950071A (no)
AU (2) AU2005237274B2 (no)
BR (1) BRPI0510465B8 (no)
CA (1) CA2565134C (no)
CY (2) CY1113280T1 (no)
DK (2) DK2275098T3 (no)
ES (2) ES2391626T3 (no)
HK (1) HK1151227A1 (no)
MX (1) MXPA06012758A (no)
NO (2) NO338736B1 (no)
PL (2) PL1742618T3 (no)
PT (2) PT2275098E (no)
RU (1) RU2006142706A (no)
SI (2) SI2275098T1 (no)
WO (1) WO2005105052A1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610754A (zh) * 2007-02-16 2009-12-23 Aska制药株式会社 含有微粒油性混悬液的药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO2002007718A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Hormos Medical Corporation Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause
WO2003103649A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Hormos Medical Corporation Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117121A (en) 1977-04-22 1978-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels
JPH0616556A (ja) * 1992-07-02 1994-01-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 難溶性薬物含有製剤
JPH07196483A (ja) 1993-11-25 1995-08-01 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口吸収性を改善した製剤組成物
JPH07165610A (ja) 1993-12-15 1995-06-27 Hiroshi Maeda 血圧制御剤
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
FI100692B (fi) 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
CA2195623A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 Rajeev D. Gokhale Self-emulsifying drug delivery system
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5597582A (en) * 1995-09-12 1997-01-28 Sanofi Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
FI101305B1 (fi) * 1996-03-18 1998-05-29 Map Medical Technologies Oy Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa
CA2282411A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fat emulsion for oral administration
US6525084B2 (en) 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
US6245352B1 (en) 1999-04-27 2001-06-12 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
FI20010115A0 (fi) * 2001-01-18 2001-01-18 Orion Corp Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi
JP2003137814A (ja) 2001-08-10 2003-05-14 Takeda Chem Ind Ltd ＧｎＲＨアゴニストの併用剤
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
JP2004045373A (ja) 2002-05-21 2004-02-12 Tanita Corp 電気化学式センサ
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8642079B2 (en) 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO2002007718A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Hormos Medical Corporation Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause
WO2003103649A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Hormos Medical Corporation Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005105052A1 (en) 2005-11-10
PT2275098E (pt) 2012-08-29
AU2005237274B2 (en) 2011-02-17
JP2014156495A (ja) 2014-08-28
AU2011202264B2 (en) 2012-03-15
PL1742618T3 (pl) 2013-01-31
AU2005237274A1 (en) 2005-11-10
EP1742618B1 (en) 2012-08-22
MXPA06012758A (es) 2007-01-16
JP2012149094A (ja) 2012-08-09
DK2275098T3 (da) 2012-08-20
AU2011202264A1 (en) 2011-06-09
NO20065074L (no) 2006-11-29
CA2565134A1 (en) 2005-11-10
USRE47316E1 (en) 2019-03-26
KR20070005715A (ko) 2007-01-10
CA2565134C (en) 2013-05-21
RU2006142706A (ru) 2008-06-20
SI1742618T1 (sl) 2012-12-31
EP1742618A1 (en) 2007-01-17
NO20161206A1 (no) 2006-11-29
DK1742618T3 (da) 2012-10-01
BRPI0510465B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0510465A (pt) 2007-11-06
AU2011202264A8 (en) 2012-04-05
EP2275098A1 (en) 2011-01-19
JP5834111B2 (ja) 2015-12-16
PT1742618E (pt) 2012-10-11
PL2275098T3 (pl) 2012-12-31
BRPI0510465B1 (pt) 2019-08-27
ES2392344T3 (es) 2012-12-07
AU2011202264B8 (en) 2012-04-05
CY1113280T1 (el) 2016-04-13
KR101278934B1 (ko) 2013-06-26
CY1113284T1 (el) 2016-04-13
NO338736B1 (no) 2016-10-17
HK1151227A1 (en) 2012-01-27
CN1950071A (zh) 2007-04-18
JP5497983B2 (ja) 2014-05-21
JP2007536351A (ja) 2007-12-13
SI2275098T1 (sl) 2012-12-31
EP2275098B1 (en) 2012-07-25
ES2391626T3 (es) 2012-11-28
JP5643255B2 (ja) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1713458B1 (en) Method for enhancing the bioavailability of ospemifene
US8758821B2 (en) Oral formulations of ospemifene
KR20080075157A (ko) 피스페미펜 제제
JP2019206540A (ja) プロゲステロン製剤
NO343582B1 (no) Oral medikamentformulering omfattende ospemifen
MX2008006171A (en) Formulations of fispemifene

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: QUATRX PHARMACEUTICALS, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees