PT1725528E - Sulfonilpirróis como inibidores de hdac - Google Patents

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PT1725528E
PT1725528E PT57169898T PT05716989T PT1725528E PT 1725528 E PT1725528 E PT 1725528E PT 57169898 T PT57169898 T PT 57169898T PT 05716989 T PT05716989 T PT 05716989T PT 1725528 E PT1725528 E PT 1725528E
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Thomas Beckers
Thomas Maier
Matthias Vennemann
Petra Gimmnich
Frank Dullweber
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Description

DESCRIÇÃO
SULFONILPIRRÓIS COMO INIBIDORES DE HDAC A presente invenção tem por objecto novos derivados de N-sulfonilpirrol, que são utilizados na indústria farmacêutica para a produção de composições farmacêuticas.
Antecedentes técnicos conhecidos A regulação transcricional nas células é um processo biológico complexo. Um principio básico é a regulação por modificação pós-tradução das proteínas histonas, nomeadamente das proteínas histonas H2A/B, H3 e H4 que formam o complexo octamérico com um núcleo de histona. Estas modificações do terminal N do complexo, nos residuos de lisina, por acetilação ou metilação e nos resíduos de serina por fosforilação, constituem parte do chamado "código de histona" (Strahl e Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). Num modelo simples, a acetilação de resíduos de lisina, de carga positiva, diminui a afinidade para o ADN carregado negativamente, que assim se torna acessível à entrada de factores de transcrição. A acetilação e a desacetilação das histonas são catalisadas por histona acetiltransferases (HAT) e histona desacetilases (HDAC). As HDAC estão associadas aos complexos repressores transcricionais que transformm a cromatina numa estrutura silenciosa, inactiva sob o ponto de vista da transcrição (Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001) . O inverso é verdadeiro para as HAT que estão associadas aos complexos activadores da transcrição. Já foram descritas até agora três classes diferentes de HDAC, nomeadamente a classe I (HDAC 1-3, 8) com o Mr = 42-55 kDa, 1 localizadas principalmente no núcleo e sensíveis à inibição por tricostatina A (TSA), a classe II (HDAC 4-7, 9, 10) com Mr = 120-130 kDa e sensibilidade a TSA e a classe III (homólogas de Sir2), que são bastante distintas pela sua dependência de NAD+ e insensibilidade a TSA (Rui j ter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003) . Clonou-se, recentemente, a HDAC 11 com Mr = 39 kDa que exibiu homologia com os membros da família das classes I e II (Gao et al. J Biol Chem 277, 25748-25755, 2002) . As HAT e as HDAC existem em grandes complexos, juntamente com o factor de transcrição e proteínas de plataforma em células (Fischle et al. Mol Cell 9, 45-47, 2002). Surpreendentemente, apenas cerca de 2 % de todos os genes são regulados pela acetilação das histonas (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Novos estudos com SAHA em células de mieloma múltiplo mostraram que essas alterações da transcrição podem ser agrupadas em classes distintas de genes funcionais importantes, por exemplo, para a regulação da apoptose ou da proliferação (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sei 101, p 540, 2004) .
Existem diferentes substratos de proteínas de histona. Para as HDAC os substratos incluem factores de transcrição, como p53 e TFII e/ou acompanhantes como Hsp90 (Johnstone e Licht, Câncer Cell 4, 13-18, 2003). Portanto, o nome correcto para as HDAC seria deacetilases proteicas específicas de lisina. Como consequência destes resultados, os inibidores de HDAC afectam não só a estrutura da cromatina e a transcrição de genes, mas também a função e a estabilidade da proteína, regulando, em geral, a acetilação de proteínas. Esta função das HDAC na acetilação de proteínas também pode ser importante para a compreensão da repressão imediata dos genes por meio do tratamento com HDI (von Lint et al. Gene 2
Expression 5, 245-253, 1996) . A este respeito, as proteínas envolvidas na transformação oncogénica e no crescimento de células malignas são de particular importância.
Diferentes publicações sublinham a importância da acetilação das histonas no desenvolvimento do cancro (revisto por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Câncer Rev 1, 194-202, 2001) . Estas doenças incluem: (i) mutações da proteína de ligação (CBP) do elemento de resposta a cAMP de HAT associadas à síndrome de Rubinstein-Taybi, uma predisposição para o cancro (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001), (ii) o recrutamento aberrante da actividade de HDAC1 por factores de transcrição na leucemia promielocítica aguda (LPA) pelo gene de fusão do receptor α do ácido retinóico-PML (He et al. Nat genet 18, 126-135, 1998) (iii) o recrutamento aberrante da actividade de HDAC pela proteína BCL6 sobre-expressa no linfoma não Hodgkins (Dhordain et al. Nuceic Acid Res 26, 4645-4651, 1998) e finalmente (iv) o recrutamento aberrante da actividade de HDAC pela proteína de fusão da LMA-ETO na leucemia mielóide aguda (LMA do subtipo M2; Wang et al. Proc Natl Acad Sei EUA 95, 10860-10865, 1998). Neste subtipo de LMA, o recrutamento da actividade de HDAC1 causalmente leva ao silenciamento do gene, a um bloco de diferenciação e à transformação oncogénica. (v) O gene de HDAC1 em murganhos transgénicos mostrou que HDAC1 tem uma profunda função na proliferação de células estaminais embrionárias reprimindo os inibidores de cinase p21waft e p27kiP1 dependentes de ciclina (Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002) . Dado que p21waft é 3 induzido por HDI em muitas linhas celulares de cancro, a HDAC1 pode também ser um componente crucial na proliferação de células cancerosas. Experiências de inactivação de genes iniciais (knock-down) de ARNsi em células HeLa suportam esta hipótese (Glaser et al. 310, 529-536 (2003) (vi) A HDAC2 é abundantemente expressa no carcinoma do cólon após a activação constitutiva da via de sinalização de wnt/p-catenina/TCF pela perda funcional da proteina da célula de polipose adenomatosa (CPA), como relatado recentemente por Zhu et al. (Câncer Cell 5,455-463, 2004) .
Ao nivel molecular, uma infinidade de dados publicados com vários inibidores de HDAC, como tricostatina A (TSA) mostrou que muitos genes relevantes de cancro são sobre- ou sub-regulados. Incluem p21CIP1, ciclina E, factor β transformador do crescimento (FBTC), p53 ou genes supressores tumorais de von Hippel-Lindau (VHL), que são regulados positivamente, enquanto Bcl-XL, bcl2, factor la induzivel por hipóxia (FIH), factor de crescimento endotelial vascular (FCEV) e ciclina A/D são desregulados pela inibição de HDAC (revisto por Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Os inibidores de HDAC bloqueiam as células em G1 e G2/M no ciclo celular e destroem as células em fase S, tal como mostrado para o depsipéptido, como um exemplo (Sandor et al., British J. Cancro 83, 817-825, 2000). Os compostos inibidores de HDAC induzem a apoptose, independente de p53 e de caspase 3/8, e têm uma ampla actividade anti-tumor. A actividade anti-angiogénica foi descrita também, o que pode estar relacionado com a desregulação de FCEV e de FIHla. Em resumo, a inibição de HDAC afecta as células tumorais a diferentes niveis moleculares e atinge proteínas celulares múltiplas. 4 1Q de linh di. S celular res de cancn d.0 TU 3 ma, por uma n ova . síntese ? da prc rteína dos glóbu 1 o s a gc jrdura cio leite 0 oMC-jL ) ? }- rrotein as e lipi dos la gordura i) . cio leite (1 •tunster et al., /-·» ... .ncer R es, ai cre: q g, ç. ate para a sine: trcjia dc ;S ]_ nibido res .gent es qui mio terapêut icos, ar pS 1.1:1 C C ,τγ; f', L: f f á.rma cos direcciona d. os para c 3 ca.nc.ri o . P o r 0 > templo, 3. sido demo j. 1 ilo L rada por AH3A com o inibidor de avop: iridol (Alemenara et ai., Leukemia 16, 13 31- para LA.Q-8 2 4 com o i: nibidor de ci.n ase bcr-a bl, 1 u 1 a s CMIj (Ni mmanapal .i. 1. Θ t. 3... 1.. , Can cer Re s. 63, '08) e par Γ 0. AHSA e tricost 00 .1 O: 0. η\ r~\ (TSA) com "16) , cisplat ina e c loxorubií cina ( Kim et. a 1., : 2 91 - 7 3 oo, 2003) e i LBH589 com o in ibidor de 1 - am i no-dei nein o x i - gu e 1 d a n am i. c i n a (17 -AA; G; Ge o rge r-\ on1ine f 2 8 Ou t. 2004) Também se tem ue a inibição de HDAC P ]C Ο V O C 3 uma nc ) V cl expres o cL O r de : estrc ugénio ou de androgénio em célu las .5 mr ima e ix d prósta ta com potenc riai clo r 0 - o de stes tumo. res para uma te: rapia s mti -hormonal É interessante notar que se verificou que os inibi dores de HDAC induzem a diferenciação celular e esta actividade farmacológica pode contribuir também para a sua actividade anti-cancerígena, Por exemplo, verificou-se, recentemente, que o ácido hídroxâmico de suberoilanilida (A.HSA) induz a diferenciação exemplificada da membrana d Há um c z ri a s e / c; Câncer Pr iemonstradc (Yang et al., Câncer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakayama et ai,, Lab invest 80, 1789-1796, 2000) .
Os inib: 1 r] η τρ,ς (Ιθ n 1-).0.0 de várias ciasses químicas estáo u.tos na 1 i ter atura e constituem as quatro ciasses mais L, 0 i i t tí f nomea; á.0]TL0H00 [ Í ) 3. Π cl ± O Cf O s de ácido hidroxâmico, (i i) análogos de benzamida, (iii) péptidos/peptólidoí 5 ("' ó C i i C 0 s e (1 . V ) anái ogoi o G 0 ci C i d.c \ Ci • gordo8» Re ce ntement e fõi pubi içado um re sumo C- c ;mpreens ;ÍV< dos inibis lo: ses de 1-3 ' RA J\^ vi conh ecidos (M :ille t ai - * ^ J M* ed C liem 4 6, 509 ~j 5116, 2 00 0 \ Há i apenas um ί i.ll. imerc ; ]U .mi fado de dados pubi i c ados no que resp Θ 1.1 3 3. I 8Sp8 : c i f i . c .i. d.3. de de; 31 e S in ibid.ores de b..is tona- de s 3. cetilas e* Em ge.i e i. f a mai 0 Γ pa.rte d.os I id: t 5. lo Cl 6 b 8 de hidr oxamato 3 não são esi )S no que respe: lt Cie ΙΊ DAG da cl Q C; >r: : I c : da classe II * Por exemplo ·' f ISA ini be 3. S HDAC 1, 3, 4, 6 e 1C ) Q 0 m valor 08 c le Ciso próx: i m< 3 o 00 2 0 Cl· r-j Q“! 1 anto a I τρτ, i.iJA'·.., 8 foi inibi d 3. com uma Ci do - 0, 4 9 ]jM. (Tat amiya ·; Ί” al. , A? iCR Annuai Me ting 2G04, Re sumo #2 /: γλ D . Mas isto sâo excepções como a tubacina experimentai de HDI, s e 1 e c t i va para a HDAC 6 da 01 ima da c 1. a. s s e II (Hagga .rty et a i, , u: roc Nati Ac a d S c 1. I. ..1 S A 10 0, < 1389-439 4, 2003) Além G1S3G f estão a aparecei iado S íd obre a selectii Pdade da 01 d- 3 3 8 I de HD I de ben zamida. 1\ Λ MS- 2" / d inibiu ; ; c-, 3. flbJfV'..- 1 e 3 da c 1 a s s e I com Ciso = Λ c ί v..' f d ,J. e -1- / 7 uM, respect :iva.mente. pp Ί Q contrár .1. O / d. 3 .Γ IDAC 4, 3, 8 Cl· Ί 0 da cJ .asse II foram ir ii.bi.das com vad .ores de Ciso > 1C 30 ] jM f >100 u .M, 82,5 U.M e 94 / ‘ 0 ; t respect rvamente (latam: iya e- £ d.. I . , AAC R Annuai Meeting 2004, Re s umo 42451) . Até ago ra nã d e stá cls mo se a especificidade para ao ; enzima s de HD AC de cd ..asse I ou II ou uma £ rirnpl.es isoensi ma de f 1.1: Λ .1.d3. G0O rem ser súperio res no que resp eita à eficáci d- Θ d- O d indices te > r ap , p ^ lt icos„ E s t a o inibidores ácido :m corso < de HDAC, alpróico, tudos clínicos referentes ao cancro com nomeadamente, com A.HSA (Merck Inc,} , FK228/depsipéptido (Gloucester
Pharmaceut (Novartis) (Methylger: Pharmaceut evidência respostas icals/KCI) , MS-27b (Berlex-Schering) , bVP LBH-58 9 , PXD-101 (Topotarget/Curagen), MGCD0103 ia eficácia e Inc.) e pivaioil.oximetrlbuti.rato/piva.nex (Titan içais) . Estes estudos mostraram. uma primeira clinica, recentemente sublinhada pelas completas com FK228/depsipéptido em 6 doentes com liníoma das células T periféricas (Piekarz at al., Blood, 98, 2865-2868, 2001),
Puj blícaçc 3 e s rece uti lín ica. H 3 7“ e.r. 'en •Γ 0 0 Q r-> cano eri te :ma toso s: L 3 L( írnico 552 2 0 03; Re ill y et art .1' i te reuma tói d.e ( 200 N rshida 0 0 3.1 . , 200 4) doença C; ή . n f 1 ai es tamoem uem niosuraco uma possível clínica. dos inibidores de HDAC em. doenças
Estas doenças incluem o lúpus iishra et al., J Clin Invest 111, 5.39-L., J. Immunol. 173,4171-4178, 2004), mg et al., Mol Therapy 8, 707-717, al., Arthrrtis & Rheumatology 50, 3365-3376, sírias (Leonr et al. , Proc Nat.1 Acad S c i USA Q Q 2995- 3000, 2 0 0 )2) e doenças neurodegene rativas, tal como d; vença de Hunt: ington (Steff a.n et al. , Nature 413/ 7 3 9-7 43, 2 0 01, Hockly e- c. a .1.» , Proc Na .ti Acad Sei, EUA 100 (4) : 2041 O t 2003) A quimioterapia do cancro foi estabelecida cora base no conceito de que as células cancerosas com uma proliferação descontrolada e uma elevada proporção de células em mitose são mortas preferencialmente. Os fármacos-padrão quirn.1 oterapêuticos para o cancro finalmente matam as células cano er C'· S as após a inc luçã.o d.a morte célula Ύ- programada í"ap -q to ... >/ \ i utilrzande p τ o n e /1 sos e molécul 3. S celulares bási ca s , v~\ vmeadamente ARN/ADN (agente s de cl _L quitação e C) cl IX) am .11 a çãc a, análogos de p Uatina e ír: iik /dores de topo is om era í se), metabo) .ismo (f arrnacos desta classe são de s i. grr cid O 8 por antimeti 3 .ò O.i I- tOS } assim como, ã\ aa.rel.hos de rota r* S 0 mi tóticos (es tabilizac âo e desesta! f-\ g lizacão de inibidores de tubulina). Os inibidores de histona-desacetilase ÇHDI) constituem uma nova ciasse de fármacos antr-cancerigenos com. actrvfdade de diferenciação e indução de apoptose. Ao visar as histona-desacetilases, as HDI afectam a acetilaçâo da histona (proteína) e a estrutura da cromatina, induzindo uma reprogramação transcricional 7 complexa, exemplificada pela reactivação dos genes supressores de tumores e pela repressão de oncogenes. Para çao de res: Lduos teinas d.a hz ston; ís que 3 d 0 impe tais cc amo, a pre HspBO) ou a pro • p p ' tar a acetilaç r'·. p núc ]. e o das prot 1 ρ ae h i. stona ma .1 υ 1 .ar do cancro, i (Pc ϋ 90 , e m inglês 5 ^ 'Λ utilização arem lrsina aue nac de choque 3 Up ΙΓ 0 S 8 Ο X d das HDI pode não se restringir à terapia do cancro, dado que se tem demonstrado a sua eficácia em modelos para doenças inflamatórias, artrite reumatóide e neurodegeneração.
As pro peridlTliddS í d β' pirrol ilo SUbSti P !j íca s por b ei η z o í io ou a ceti1o estão dí a 0 r'"' :itas em literz rti zra I- zubiic a co mo i n ibi dores de HDAC, e: n q; ue a ]. igaq l d O 'd ϋ gr "upo d cilo 0 £ na posrç ão 2 o ;u 3 da est rut ura do pr: rrol, (Mal et . a i. ,, j( ourn al Med. Chiem * 2004, Vol, , 4 7, N°. f 1098- 11 G. O 9 ^ / • Tambéi Tl est d O Oto s o X rtos c ’ί Θ X X V 3- θ’ O S C io ácido hid roxâmic ;o 311. O 3 titule :1o s o or pirro iilo na paten te i'104^5078 7, cc >mo in: ibidore O de 1 rpox igenas· e ou na. c •ate unte U S643 O O G G .x J .3 f c c )mo 1; :z ibi dor es de p p | p -oxiçe Π d 8 Θ » V d 1' 10 S compostos '•-Ί ti e são £pf eridos orno i nibidox ’ e s de HDAC estão rpiPT"! π n p. na paten. te i dO 01/ 3 8. 322; uourru al Me d 0 " 0 JjJ 2003, '7 o 1 . 4 6, N° , , 24, 5097 ’ - 5116; u p-jj y' Π d 1 Me d • o h cz m, 2003, Vol. 46, N°. 4, 5i: 2-524; Journal Mc 2d. 0 r iem i, 2 0 0 S - i Vo r» 4 6, N O “ * O f O O v, „ O 0 v, , C' ‘J C‘ -j ‘J ? Vã na Curren t Op union Dri ug I jíscover y 200 g, ui f vol. 5, 487-499 A. patente WO 01/38322 AI descreve alguns compostos específrcos que estão descritos em relação com a inibição de histona-desacetilase.
Miller et a.l, (J. Med, Chem., (2003) , 46, 24, 5097-5116) descreve alguns inibidores específicos de histona-desacetilase.
Mai et al. (J. Med. Cheire, (2004), 47, 5, 1098-1109) descreve algumas 3-(4-aroí1-1-m.etr1-1Η-2-pirroli1)-N-hidroxi-2-propenamidas específicas como inibidores sintéticos de histona-desacetilase.
Mai et ai. (J. Med. Chem., (2003), 46, 4, 512-524) descreve algumas 3-(4-aroil-l-metil-lH-2-pirrolil)-N-hidroxi-2-alquilam.! das especificas, como uma nova classe de inibidores sintéticos de histona-desacetilase. : s p o j:... β β ím ecificos como i., 5, (2002), pequenas de ica, de novos ;ue sejam mais
Bouchain et al. (J. Med. Chem., (2003), 4í descreve alguns derivados de suifonamida esp inibidores de histona-desacetilase.
Remiszewski (Curr. Opin. Drug Discov. Deve 487-499) dá uma visão geral das moléculas inibidores de histona-desacetilase.
Permanece ainda urna necessidade, na. técn inibidores de HDAC que sejam bem tolerados e c di ferem e são e têm
Verificou-se agora que os derivados de N-sulfoni que estão descritos com grande detalhe a seguir, profundamente dos compostos da. técnica anterior inibidores eficazes de hrstona-desacetiiases propriedades surpreendentes e particularmente vantajo 9
Assim, a presente invenção tem por objecto, num primeiro aspecto (aspecto 1), um composto de fórmula I
N—R7 N RS (5) em que RI representa hidrogénio, alquilo Ci-4, alCOXÍ Cl-Ar R2 representa hidrogénio ou alquilo Ci-4, R3 representa hidrogénio ou alquilo Ci-4, R4 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, alcoxí R5 representa hidrogénio, alquilo Ci-4, alcoxi C;i -4 / R6 representa -T1.Q1, em que TI representa uma ligação ou alquileno C Q1 representa Arl, Aal, Hhl ou Ahl, em q Ari representa ienilo ou fenilo substiti Θ / o i j R 6 2. f Θ mi que C cL 0. cl R61 representa alquilo Cm ou -T2-N (R611) 1 — d r ui d o c o m R61 um , halogéneí T2 representa uma ligação e R611 representa hidrogénio, alquilo Ci-«, hidroxi a.].oui lo C? -4, (alcoxi Ci -4) -alquilo C2--4, fenil alquilo Ci- 4 ou Harl-alqui Io C1-4, em que 10
Harl está eventua.Im.ente substituído por R6111 e/ou R6112 e representa um anel heteroaromático insaturado, com 5 a 10 átomos no núcleo , monocíclico ou bicíclieo .fundido, contendo um a três heteroátomos, cada. um dos quais seleccionado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, em que R 6111 representa hal ogéneo ou alquilo ^ 1 r R 611 2 representa aiq ui lo Cf -4 e R 612 representa h ic Irogénio, alquilo C '1-4, ( alcoxi Ci-4) ~ alquilo C2-4 ou hidroxi-alquilo C 2-4, ou R611 e em conjunto 0 com a inclusão do átomo de azoto ao R612 C{ 'U ci 1. 0 16 L ci O li gados rormam um a j . i θ a. n Het.1, em qu 0 He ti representa mc irfolino, tiomorfc ;Iino, O "" C·' Λ. O "" t J_ 0 morfolino, Q ,S-dioxo-tiomorfol: ino, piperidino. pi rrol.id.ino / piperazino ou 4N- (a.l .quil C1-4) - piperaz ino T2 representa alquileno 0.-4 ou alquileno C2-4 interrompidos por oxigénio e R61I repre senta hrc Irogénio, alquilo C1-4, hidroxi·-- alqui lo 0 2 - 4, ( ô. -L C 0 X i X- 1-4) “alquilo 02-4, fenil- alcrui lo C-i-4 ou Harl-alaui .lo C-i-4, em. aue Harl está even tualiri· 0 Πt Θ SubS tituído por R61 11 e/ou r> c * 1 0 1\ Kj A. 1 esenta u; m anel heteroa romático insaturado, com 5 a 10 átomos no núcleo, monocíclico ou biclclico fundido, contendo um a três heteroátomos, cada. um dos quais seleccionado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, em que R6111 representa halogéneo ou alquilo C1-4, 11 R 6112 R 612 ou R 611 R 612 He ti R62 As 1 Hh 1 representa alquilo Cu-4 e representa hidrogénio, alquilo Ch-4, (alcosi C1-4) -alquilo C2-4 ou hidroxi-aiquiio C2-4, eni conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estão ligados fornam. u;a anel heterociclico Het.l, em que representa morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tio-morfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, prperazino, 4M-(alquil C1-4) -piperazi.no, imidazol, pirrol ou pirazoi, representa alquilo C1-4, aicoxi C1-4, halogéneo, ciano, (aicoxi Ci-^) -alquilo C1-4, (alquil C1-4) -carbonilamino ou (alquil C1--4)-sulionilamino, representa um radical bis-arilo constituído por dois grupos arilo, que se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em fenilo e na.fti.lo e que estilo ligados por via de uma ligação simp1es, representa um radical bis-heteroarilo, constituído por dois grupos heteroarilo, que se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em radicais heteroarilo monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se selecciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e que estão ligados por via. de uma liga.ção simples, representa um radical heteroaril-arilo ou um radicai arrl-heteroaríio, constituído por um grupo heteroarilo, seleccionado num grupo que consiste em radicais heteroarilo monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, ca.d.a um d.os quais se sereccronam no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e um grupo arilo seleccionado num grupo que 12 CG nsis te em f eni .1. o e naftilo, em que os referidos gr UpOS hetero ari lo e arilo estão iigados por via de uma ligaça 0 s imples , R7 re pres enta bi dro x i 1 o ou Ciei, em que /“* 2 Ί rp pres enta um s X ste ma de anel de fórmula Ia f
Η em que
7\ r~\ representa. C B representa C (carbono), (carbono), R71 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo alcoxi C1-4, R7 2 represent a hic irogénfo, h; 3.IO cfénec 2 f a.. IquiIo Cl-4 0 u alcoxi Ci- M com inclx isão d.0 A 0 B 20; 'Pr e senta ur n. anel Ar 2 o 1 \X um anel H ar 2, em que Ar 2 represent a. um anel de ben zeno, Harl : represent a um anel bete roaromá' tico , rnsa furado ! monocícli co, com 5 ou b at omos no núcleo ' r contendo um a três het .er; sá tom; o s, cada um do iS quais se lecci . ο π a cl o s π o gr ijp Q que C 0 Π S j. ste e m azoto, ox içéni . o e enxofre OU l im seu sal. A presente invenção tem por obj ec to, n .um s egundo aspec to \ Ci. lio Γ- meto 2), um comp )OStO de fórmula I, em g me Ri representa bid ’ί'ΌΟ’ρ a i cí , a j .qu i I o ; 01-4, ha 1 o o éneo ou a 1 c o x i f 13 R2 representa hidrogénio ou alquilo Cl-í, R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-4, R4 representa hidrogénio, alquilo Ci-i, haiogéneo ou alcoxi Ci-4, R.5 representa hidrogénio, alquilo Ci- 4, halogéneo ou alcoxi Ci-4, R6 representar -Tl.Qi, em que TI representa uma ligação ou aiquíieno C1-4, Q1 represes 1./j. ar _l , ,η.οί. 1, .nh i. ou a.u.J., em que
Ari representa fenilo ou fenilo substituído com R61 0 /ou R62 , em ; cz·. R 61 repres ent a ai quilo Ci-4 ou -T2-N (R6. 11)R612, em < que !'fl O 'epre senta s ura; s ligação, ai quiieno Cl "4 OU alqu í le Γ1 f'. c: 2-4 interr omp id.o por oxigér ilO, P 611 representa hidrogén: LO, alquile ) 0 ’ - d hid rox í... 3. 1 qu rio C; '-4 ? (a] -COXO Cl-l) ~al quilo C2- -4, fen: Ll-al qu 1 lo c 1-4 ou Har 1-a Iqui lo Ci-4f eir i. qu H 3..7Γ J. está a. venta uaImente subi stituído por Pu ò J. 11 ... / tí / ou e representa um anel beteroarc imát roo insatur ’ 3. d O y a 10 átomos no núclec monocí ciico c íU bicic :Iicc
fun drd o, conter. ido um a tr es hetc iroátomos, Ccl·· .X.CI um cl 0 qua is seleccionado no gr Upo qu β 0 0 n s .1 s t. :e em azo t;. 0 oxi gén io e enxo ire, em que R6i 11 represent a halogéneo ou cl 1Q ;uilo C1 -4, P? V | 12 represent cl cl _L '3, id X _L 0 X 1-4 , R61 2 r apresenta hidrogénio, a í 1 qu.: I--I.O C1-4 , ( cl 1.C ox i Ci- -4) al qu i. 1 O C 2 - 4 ou hidroxi-alq uil 0 C d - 4 / r·? Íq / r epresenta alquilo í 1 - 4 / cl J Lcoxi C1-4 f l- i3.1 CT. C~·. . 2.2. eo cia no , { 3.1C O X i C'í-4 ) -alquil 0 c Ί- 4 ? (aiquíi C; 1-4) - ca rbon il anu. no ou {a.Iqui 1 Ci-4} -sul.f oni la mi n 0 , Aal re presenta um radical bi s -a ri Io constir tule 1.0 por ar dor s grupos arilo, que S Θ 0 Cl· ! 0 c. :ci on am rnd ndentemen te, num gri .LpO que consiste em f e n i I; D 14 naftilo e que estão ligados por via de urna l.igaçã.o simples,
Hhi representa um radicai bis-heteroariio, constituído por até dois grupos heteroarilo, que se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em radicais heteroarilo monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se serecciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e que estão ligados por via de uma ligação simples,
Ahl representa um radical heteroarii-arilo ou um radical aril-heteroarilo, constituído por um grupo heteroarilo, seleccionado num. grupo que consiste em ra.d.ica.rs heteroarilo monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos qu a is se seieccr ona no gr UP 0 que con sis te em 3- Z Cd t, O f ox gén io e enxof re e um g rupo arilo 3 g Θ .1.6 C C roru ado num QT u po que consir ste em fe; n d. 1 o e na.ft i 1 o, que os re f e r i dos grupos heteroari] n p arilo eí stão 1 . .1. C[ 3. d.os por vi CL de uma J—L Cf d. 'v- cl o simples, R7 represe nta hid .roxilo ou , em que C i C um sistema de ; anel de f 6 rinu 1 a I 3. !
em que A representa C (carbono), B representa C (carbono), R / J. representa. hidroaénio, halogéneo, a 1qur1o 15 i\ / z
Cu-4 ou. a 1 c oxi C1 -4, represí znta hidrogénio, halogéneo, alquilo C1 -4 ou ale· oxi C1 -4,
M
Ar 2 com inclusão de A e B representa, quer um anel Ar2, quer um anel Har2, em que representa, um anel de benzeno, representa um anel heteroaromático, insaturado, monocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um a três heteroátomos, cada. um d.os quais seleccionado no grupo que consiste em azoto, oxiaénio e enxofre, ou um seu sai im seu sal.
Alquilo Ci-4 representa um radical, alquilo de cadeia, linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que se podem mencionar são radicais butíio, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropiio e, preferencialmente, os radicais etilo e metilo. de carbono. Exemplos qr j C; cl Z S JU LL L Z 0 f isobutilo, ICC ·· ropizo, : s opropi i 0 e,
Alquilo Cú-4 representa um radical de ca.d.eia. linear ou ramificada, com 2 a 4 átomo podem mencionar são os radica, butilo, terc-butilo, preferencialmente, os radicais etilo e propilo
Alquileno Ci-4 representa um radical alquileno ramificado ou f part i cu 1. a. rme n í se, de oa.d.eia. Z A. f ιΘ 0 Γ ? com 1 a 4 átomos de ys j-x ono. Exemplos que podem, sei : mencion ados sáo oí í radicais meti. leno (-CH.2-) , etrieno (CHi" " C H 2 ~) , t rimet: i leno (~CH2~CH2- e imetileno (CH2-CH2-CH2-CH2 -) 16
Alquileno C2-4 i nterrompido por oxigénio indica um radical alquileno, cie cadeia linear, com lai átomos de carbono, que está aproprradamente interrompido por um átomo de oxigénio, tal como, por exemplo, o radical [-CH2-CH2-O-CH2-CH.2~ ] .
Alcoxi Ci-4 representa radicais que para além do átomo de oxigénio contêm um radicai alquilo de cadeia linear ou ramificada, com lai átomos de carbono * Exemplos que podem ser mencionados são os radicais butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi e,
os radicais etoxi e metoxi. (Alcoxi C1-4)-alquilo Cru representa um dos radicais alquilo C1-4 mencionados antes, que está substituído por um dos radicais alcoxi C1-4 mencionados antes. Exemplos que podem
isopropoxietilo, particularmente, os ra.d.ica.xs 2-metoxi.etii.o e 2-isopropoxietilo. (Alcoxi Ci-4) -alquilo C2-4 representa um dos radicais alquilo C2-4 mencionados antes, que está substituído por um dos radicais alcoxi C1-4 mencionados antes. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais metoxietilo, etoxietilo e isopropoxretilo, partrcularmente, os radicais 2-metoxíetrlo, 2-etoxietilo e 2-isopropoxietilo.
Hidroxi-aiquílo C2-4 representa um dos radicais alquilo C2-4 mencionados antes, que está substituído por um radical hidroxí. Um exemplo que pode ser mencionado é do radical 2-hi.droxieti.lo ou 3-h.idroxípropi lo .
Fenil-alquilo C1-4 representa um dos radicais alquilo C1-4 mencionados antes, que está substituído por um radical 17 íenilo, Exemplos que podem ser mencionados são os radicais benzilo e fenetilo.
Halogéneo, dentro do âmbito da presente invenção, indica bromo ou, em particular, cloro ou flúor. (Alquil C1-4) -carbonilo representa um radical que, para além do grupo carbonilo, contém um dos radicais alquilo C1-4 mencionados antes. Um exemplo que pod.e ser mencionado é o do radical acetllo. (Alquil Ci~4)-carbonilamino representa um radical amino, que está. substituído por um dos radicais alquilo C1-4) -carbonilo mencionados antes. Um exemplo que pode ser mencionado é o do radical acetamido [CI-IsC (0) -NH- j . (Alquil C1-4) -sulfonilamino é, por exemplo, um radical propilsulfonilamino [C4H7S (OJ^KH-j, et.il.suifonilamino [C2H5S (0) ?NH~] e metilsul.foni.lami.no [CH3S (Ο) 2NH-] ,
Aal representa grupos arilo, que um radical bisariio constituído por dois se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em fenrlo e naftilo e que estão lrga.d.os por via de uma ligação simples.
Aal ood.e incluir. sem estar j. s s o res um cal. bifenilo, por exemplo, um radical 1,1/-bifen-4-ilo ou 1,1'-bifen-3-ilo.
Hh'J r e 0 r' e s e n t a uni r a d i c a 1 bi S" 1 0 cor;st i tu í do por doi s grupos be teroar.il . O ^ que se seleccionam, independe ntemente, num grupo que consiste em radicais heteroarilo monociclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais 18 seleccionacios no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e que estão ligados por via de uma ligação simples.
Hhl pode incluir, sem estar a isso restrito, um radical bitiofenilo, bipiridilo, pirazo1il-piridini1o (partrcularmente, pira zol-l-i I-piridinilo) , im.idazo.lil~ piridinilo (particularmente, imidazol-1-il-piridinilo) ou piridinil-tiofenilo, por exemplo, o radical 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ilo,
Num detalhe especial, exemplos de radicais Hhl podem incluir piridinil-tiofenilo, por exemplo, 5- (piridin-2-il)-
Ahl representa um radical heteroarilarilo ou um radical aril-heteroar rio constituído por um grup o hetero arilo, seleccionado no q.] uupo que eons is te em ra.d.ic au.s heter oa.ri lo monociclicos, com 5 ou 6 á torne )s no núcleo, contendo um ou dois heteroát CMOS, cada um dos quais selecci onados no grupo que consiste em az oto, oxrgénro ou enxofre, e ! um grupo arilo seleccionado num grupo que consiste em fenilo e naftilo, em que os referidos grupos heteroarilo e arilo estão ligados por via de uma ligação simples. 0 radicai Ahl pode estar ligado por via da referida parte heteroarilo ou por via da referida parte arilo ao grupo molecular parental. Uma modalidade particular dos referidos radicais Ahl refere-se aos radicais heteroarilo-fenilo, por exemplo, os radicais 3-(heteroaril)-fenilo ou 4-(heteroaril)-feni lo *
Ahl pode incluir, sem estar a isso restrito, os radicais fenil-tiofenilo ou fenii-piridiio. 19
Alternativamente, Abl pode incluir, sem. estar a isso restrito, os radicais furanil-fenilo, pirazolil-fenilo (por exemplo, pirazol-l-il-feniio ou iH-pirazol-4-il-feniio), imidazolil-fenilo (por exemplo, imrda.zol.-1-i.i-fen.ilo) ou piridini1-fenilo,
Num detalhe especial, exemplos dos radicais Abl podem incluir 3-(pirazolil)-fenilo, 4-(pirazolil)-fenilo, 4-Çpíridínil)-fenilo ou 3-Çpiridinil)-fenilo*
Num outro detalhe especial, exemplos dos radicais Ahl podem incluir 3-(pirazol-l-il)-fenilo, 4-(pirazol-l-il)-fenilo, 4(piridin-4-il)-fenilo, 3-{piridin-4-il)-fenilo, 4-{pi.rid.in-3-i..I)-fenilo, 3-(piridin-3-il)-fenilo, 3-(1H-pirazol)-4-rl)-fenilo ou 4-(lH-pirazol-4-il)-fenilo.
Deve entender-se que caria um dos radicais Hhl e Ahl está. ligado, preferencralmente, por via de um átomo de carbono do anel ao radical Tl,
Hari está eventualmente substituído por R6111 e/ou R6112 e é um radical, heteroarilo insaturado (heteroaromático) , com 5 a 10 átomos no núcleo, monociclico ou biciclico fundido, contendo um a três heteroátomos, cada um dos quais se selecciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Num detalhe, os radicars heteroarilo, com. 9 ou 10 átomos no núcleo, biciciícos, fundidos com um. radical benzeno, contendo um a três, em particular, um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se selecciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, também podem ser mencionados. Exemplos não restritivos de Harl. incluem trofenilo, furanilo, prrroiilo, oxazoii.lo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 20 prrazrnilo ou piridazinilo; e, em pa rticular, os seus Cí G1Γ u- V ôl o' o s estáveis fundidos com um anel de benzeno, tal como, por exem pio, benzotiofenilo, benzofu ranilo, indolilo, benzoxazolí Ιο, benzotia.zoIi.Io, indazolílo, benzlinidazolilo, ben z i s oxa z o1iIo, ben z i s ot i a z οIi1o, benzofu ra z a n11 o, qu i η o ]. d. nilo, iso qu i η o 1 i n ilo, qu i nazo 1 i n ilo, qu inoxal i n ilo, ftaiazinilo ou cinolinilo; e puriniio, indoiizinilo, naftiridinilo ou pteridinilo.
Num detalhe especial, exemplos de radicais Harl podem incluir piridinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e indolilo, tal como, por exemplo, pirídin-2-ilo, piridin-3-i.lo, pí.rid.ín-4-ilo, benzimidazol~2”ilo, benzoxazo.I~2~i.lo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo ou indol-5-ilo.
Num outro detalhe especial, Harl pode ser indolilo, tal corno, indol~3-ilo ou indol-5-ilo. am exemplo de um radical por exemplo, indo.l~2~.ilo,
Ainda nour.ro <. detalhe esoecíal, um exemplo de Harl oode ser piri .dinilo, tal como, P1 3i exemplo, iro, piridin-3-ilo ou piridin-4-ilo.
Como outros exemplos substituídos com R6111 e/ou de Harl, podem mencionar-se os aa.rl mencionados anteriormente R6112.
Harl-alquilo Ci-4 indica u ΓΓ! Θ11O A. OI! o G O S ο Γ1 "L Θ S f 'L d. .1. S ϋϋΐϊι.Ο ,, substituídos por um dos radicais como, por exemplo, imidazolilo, pirrolilo e similares ou os seus :n dos radicais alquilo Ci-4 metilo, etilo ou propilo, a a r J. m e rn c .i. o n a o. os a n. t e s, ta i s benzimidazolilo, indolilo ou derivados substituídos. Como 21 ex emplo s ρο dem. i nclr :ir, sem e sta ..r a i .sso res t r i. t o , piridir m. 1- me trio (pcu : e> templo , pi ridin- .. 'q ... 11-me tilo), imi da zoiilmeti -lo, pr rroir Imet .rio , 2-iir iidaLZ til o (pc ;r exemp .lo, 2 -imídazoj _-5- 1 ]. -et.il. o) , 9 -,· ri ridl n ile t-í. lo, ç. - (ben; rofuran- -2-i 1) propilo, 3- (b enzirn idaz o!- 2 - i i ) r >ropi .1. O , 4 1“1: a do! a letrlo (por exemplo, 2 - indo.I-2-il-etilo ou 2-ind.ol-3-i1-etilo) , indolilmetíio (por exemplo, indoi~2~il~metilo, indol~3~il-metiIo ou indol-5-ii-metilo), 2-benzimidazoliletilo (por exemplo, 2-ben z imi da z o1-2-íl-eti.lo) , benzrmidazolrlmetilo (por exemplo, benziml.da.zol-2-il-metiIo) e similares,
Num detalhe especial, exemplos de radicais Harl-alquílo /-·» _ podem 1 r ;clu; ;.r prr idm j (por 6 íxemplo, pirid in-3-.il- meti. .1. 0, pi. ridi η-4-i1 .-met r lo ou ρ i r i. dín-4-1. l~met.il Lo) , 2- pirr dinr 1 eti .lo (por e ixemp ± 0 ; 2 -pir idin- 3-il-et.iio) , indolii- meti lo (p or 0 bb 0. mpio, indo 1-2- i1-me t; ilo, índol-3-ii-m etilo ou 1 ηαο 1 o ir meL,-í..Lcp ou z. inoolrletrlo ^po.r exemplo, 2 indolrl 2-il-etrio ou 2-indoli1-3-il-etrlo) .
Num outro det. a lhe especial, exemple ;s de rad .leais Ha ri- alqi iiio 1 O incli iir p i r i d i n - 3 - i 1 - m .etilo, pi .ridin-4- ii" me t: ilo, 2-pi r 1 din-. 3-11- eti lo, indol-2-ί.Ι -metlio, indo1-3- ri- met: :. .1. O , ind.ol-5-i 1- -meti | r\ v- f 2-indolii-2-rl .-etilo or i 2-indo 1 1.1- 3 -1; L-eti lo.
No contexto do radrcal Harl-a.lqui.lo Cise que a porção Harl está. preferencialmente um átomo de carbono ao radical alquilo Ci-«. 4, deve entender-ligada por via de
Uma modalidade desses radicais H.ar'i-alquilo C1-4, em que o radical Ha rd representa um anel bicíclieo .fundido contendo um anel de benzeno, refere-se aos radicais nos quais o radrcal Harl está Irgado preferencialmente ao radical alquilo 22
Ci-4 por via de um átomo de carbono do anel, contendo um ou mais heteroátomos.
Outra modalidade desses ra.d.ica.rs Harl-alquilo Ci-a, em que o radical Harl representa um anel bicíclico fundido contendo um anel de benzeno, refere-se aos radicara nos quais o radicai Harl está ligado preferencialmente ao radical aiqu ir o Ci- i por via de um á tor IO d-0 carb .o no do £ mel de benz ΘΠ r', H ar 2 indica urr ; anel Í30t :er; _·' cL i- omátr: co, ir. L 3 3 tarado, mono cr ciico t C OITL O O li 6 átomos no nú eia ;o, co ntendo um a três bete ro aromo s, cada um dos qual s ; S0. ieccic . : O O T " upo que cons i s te em azoto, oxi génio e er 1X0 f re L H ar2 p ode incluir g sem ser 1: Lmi tat IÍ V O , tioí :eno f oxazol, 1 sox az c "i -L. / 11 a z o ]., i s otiazol, im ida 1. z o / ò i . razol, X. r 1 a z o 1, ti. a d. ia z o 11 Ο X 3 G 1.3. Z O J-. f pir1drn 'Z· t P η v i ..midin. a, Pir G Z ina ou Pi ri da N Uill der malhe espe; ciai, um exç =mp. ]_ Q do rt idiCc :x j_ Ha. r2 pode ser P-i r 1 drn a, c rei i ndica um s: Lstema de 3.13 ei de fórmula Ia, Q" ue está liga do cL Cl atomu Clói 3 zoto do c :jru po carboxa: mi da pc ) τ V J_ Cl do 7" pi <3 C'' .-U .1 A. Cicl pode incluirg í 5 em e; -;ta r a i sso res ito, 2- am.in of Ο ΤΊ ] ϊ p subst rtuí d. o por R71 e / ϋ R7; / * 0 naf t .ilo, isoladamente ou c lOITl·. 0 } parte de out r o grupo, i n c I u. i naft a.len-1-i Io e naf talei ··,_0 -11 ro v N o s s 1. ΟΠ ο. T. I. C g G 0 S da preser ··. -p cl· ir ave nção, en t end Cl· — se que, qu 3. π do duas porções es truturais do ilb C :orrn postos de acord .o com a presente invenção estão ligadas por via de um constituinte 23 que tem o significado de "ligação", então as referidas dua.s porções estão directamente ligadas uma à outra por via de uma ligação simples.
Em geral, salvo indicação em contrário, os grupos heterocícl icos mencionados aqui referem-se a toda.s as suas ror mas r somé: ricas po ssív 8i3 . Os gruc )os bete roei clico! s mern sal vo in yd g r'' -p. Ç 3 Ο Θ Kl C :ontu: •ário, em pi pos sívei 3 3 & ómeros τ ? osic iiionai s. As pir idrlo ou pir idini 0 1 -i isola idamen· gr mciui prrrarn- aqui.o rezerem-se, - r-\ yd yn o r\ rmc sim, por exemplo, o :;e ou como parte de out ilo, piríd.in-3-ilo e p.iríd.in-4-ilo, ue Θ 3 L cl O 1 evento laimente substit UÍdos p iif podem estar substituídos, S cl 1V o em. qualquer pos: ição possível. conforme se refere n :-e τ n r\r\ ro r\ <
Os grupos carbocíclicos, isoladamente ou como parte de outros grupos mencionados aqui, podem estar substituídos pelos seus respectivos substituístes ou grupos moleculares parentais, salvo indicação em contrário, em qualquer átomo de o o a n e. j. g íj. e sei a s· u o s r. i o u v ei.
Os grupos heterocíclicos, isoladamente ou como parte de tros gr upos menc i. O I i cX d O S oi C LJ. í, podem pr C] .1. o s seu s respecti .VOS substit: j. int.es ou g.r. rent ars, salvo in; iicaçâo em c· ontrário, em 3 c; y. t, cl 1 como / por exemplo. em QualQi rer carbono do anel substituí xyiUs ·; o og tomos de azoto do
Os anéis que contêm átomos de azoto no anel do tipo imino quaternizável (-N=) podem, preferencialmente, não ser Quaternizados nestes átomos de azoto do anel de tipo imino 24 pelos substituintes mencionados ou por grupos moleculares parentais. .Assume-se que qualquer heteroá tomo de um anel heterociclico com valências insatisfeitas, aqui mencionado, tenha átomos de hidroaénio para satisfazer as valências.
Quando qualquer variável ocorre ma is do que uma vez em qualquer constituinte, cada uma das definições é independente . i r a o s conq rostos de £ ó rmula I - s ã o t odos o s s a i s de a. d i c á o d e om oa S 0 0 Deve f a: ;er- se menção bas es ino rcfânic: os e orgânicos
Os sais apropriados para consoante a substituição ácido ou todos os sais rticuiar aos ácidos ;7i leráveis S 0.0 o ponto de iIi zados em 1 íarmácra. de vista farmacológico, normalmente ί s que são apropriados, por um lado, insolóveis em água e, particularmente, sais de adição de ácido solúveis em água com ácidos, tais como, por exemplo, ido bromid rico, ácido fosfc >rí co, ácido ico, ácido acético, ácido ci' L e o F ácido benzóico, ácido 2- (4-hidra oxiben z o i 1. ) - nítrico, acrdo suií D-gTucónico, ácid; benzóico, ácido butirico, ácido sulfo-salicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácrdo tolueno-sulf ónrco, ácido nieta.no- S t: if ón ico ou ácido 3 -hidroxi-2 -naf tóico, sendo : y ácidos ut ir izado; s em preparaç; 5es de sai C consoante está C.·. V. T /olvido um l á icrdo mono - ou pol ibásico e C 0 Π; s o a n t e o s a 1 df ^ cç ui i ado - nu ma. pro porçí no equzr ar. iv a equirnol .ar de uma Si U cl forma t-i .L. T rente • Por o ti e ir í d lado. os sais c om t ' (3. S Θ 8 S ci o COl ISO ente cí S u .bs titui. cão - - também , apropriado s. C omo exemplos c|^ cç ç: iís com 25 bases mencionam-se os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidínio, sendo também, aqui utilizadas bases de preparação de sais numa proporção equitativa equimolar de uma sua forma diferente.
Podem obter-se sais intoleráveis sob o ponto de vista farmacológico, por exemplo, como produtos do processo durante a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção ou a uma. escala industrial e convertem-se em sais toleráveis sob o ponto de vista farmacológico por processos conhecidos pelos especialistas na matéria.
De acordo com o conhecimento pericial existente, os compostos da presente invenção assim como os seus sais podem conter, por exemplo, quando isolados numa forma cristalina, quantidades variáveis de dissolventes. Incluídos no âmbito da presente invenção são por isso todos os solvatos e, ern particular, tod.os os bidratos dos compostos de fórmula I, assim como, todos os solvatos e, ern particular, todos os hidratos dos sais dos compostos de fórmula I,
Os substituint.es R61 e R62 dos compostos de fórmula I podem ligar-se na posição orto, meta ou para no que se refere-se à posição da ligação na qual o anel de fenilo está ligado a Tl, sendo dada a preferência à ligação na posição meta ou, partfcularmente, na posição para.
Noutra modalidade, Arl representa fenilo que está mono-substituído por E61, sendo dada preferência à ligação de R6Í na posição meta ou para em relação à posição de ligação, em que o anel de fenilo está ligado a Tl.
Ainda noutra modalidade, Arl representa fenilo que está mono-substituído por R61, sendo dada preferência à ligação de 26 R61 na posição para em relação à posição de ligação, em que o anel de fenilo está ligado a TI. .Ainda noutra inod.alid.ade, Ari representa fenilo que está mono-substituído por R61, sendo dada preferência a. ligação de R61 na posição meta em. relação à posição de ligação, em que o anel de fenilo está ligado a Tl.
Os compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invenção que mais tas sentido serem mencionados são os compostos de fórmula I em que
Ri representa hidrogén io ou a iquiio Ci-4; R2 representa hidroçíén í o ou a Iquilo Ci-4 , R3 representa bidrogén 1 o ou a Iquiio Ci-4, Rã representa hidrogén io ou a iquiio C;; -4 , R.5 representa bidrogén i o ou 3 Iquiio Ci-4, R6 representa ... Τ' 1 n: u- J. . v: r em que Ti representa uma liga çac ou alquileno Cnç Q1 representa A r 1, A a i , H hl o u Ahl, em que Ari representa fenilo c i 1J. fem lo substituído em que R61 representa alquilo Ci-u ou -Ϊ2-Ν(R611)R612, em que cada um de T2 representa uma ligação, R 611 representa hidrogénio, O .1. C[ U. A. .1. O C 1 - 4 ! j- Θ Π A. 1 ô A. C[ Li -J- O Ci-4 ou Ha.r! .-alcruilo Ct~4 , em que Ha rd representa quer um anel he teroaromáticc ) insaturado, com 5 át omos no núcleo, monociciico, contendo um, dois ou três 27 fundido, contendo um ou dois heteroá tomos, ca.d.a um dos quars seleccionado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, e R612 representa hidrogénio, alquilo Ct-u ou hidroxi- alouo.lo C2-4, ou R611 e em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao R612 qual estão ligados formam um anel heterocíclico
Hetl, em que
Hetl representa morfoiino, T2 R61
Hat heteroámomo s, cada um dos quais seleccro r-j ^ r-\ r-> no grupo que c ‘.onsiste em azoto, oxig énio e s inxof V pi -L. ·- ; ou um ane! L heteroaromático ins; aturado, com ί b átomos no núcleo, monociclico, contendo um O Li dois átomos de azoto ou um anel hei .eroaromátíco insaturad- 0, com 9 áto mos j núcleo, bicíclico, fundido, contendo um, dois ou t.'. T. Θ S i ietei :oat< omos, cada um. dos qu a i s sei .eccionado r-j gr upo que co ns iste em azoto, oxi _génio e enxo fre, ou um ane 1 net; sroaromátrco inc saturado, com 10 átomos no núcleo , biciclico representa alquileno Ci-4, representa hidrogénio, alquilo Ci-4, ienil-alqniio Ci-4 ou Harl“alquilo C1-4, em que representa quer um anel heteroaromá tico insaturado. com 5 átomos Γ! O núcleo, monocrcm i.co, contendo um, doi: s ou três het leroátomos, cada um dos quais sei Θ O C i ..onado no gri ipo que consiste em azoto, oxigéni .0 e enxofre, ou representa um anel heteroaromático insaturado, 28 cora 6 átomos no núcleo, monociclrco, contendo um, ou dois átomos de azoto, ou representa um anel R612 ou R6: R 612 heteroar omático insaturado, com 9 átomos no núcleo, bicíelico fundido, contendo um, do 0. S C'· li três hetei 'oátomos, cada um dos quais sei eccion ado no grupo que consiste í sm azoto, ox igénio 0 enxofre, ou representa un i anel het ero aromát ico insaturado >, com 10 átomos no núclec b i c i c 1 ico fundido, í sontendo um ou d oi s beteroároí V; r·', c ^ ('· cX li cl. um dos qu ais seleccionado no grupo < qu e con si ste em azoto, oxigénio e enxofi :e e representa hidrogénio, al< auilo Ci-4 ou hidro xi- alquilo C2--4, em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto qual estão ligados formam um Hetl, em que heterocícli
αϋ CG
Het representa morf ·., 1. i. j. ·., f Aal representa um r adiçai bifenii /--n ; Hh 1 representa um radie a.l bip 9 “C· i 0 η .1. o, pi·· uazoií .1- piridiniio, im idazoli 1-pirid. in: ilo ou pr: ridini .1- tiofenílo, Ah 1 representa l um. r 'a.d.ica.i pi . rídi: n i. i - -feri i 1 r' - / pirazoiil-í :eni 1 o OU ÍIT ii da. z o li 1~ f en r 1 o, R7 representa hidr oxiio c >u 2-ami no f en ilo, 0 G s sai. s destes compostos ; - compostos de acordo com o as ΡΘ cto prese nte inv ençao que mais f az ; sentido serem n m·, p, ·’ rq ^, '} S S il O 0 s com p G S L O. s de fórmula ] em que Ri representa hidr oqénio ou aiqu ii 0 0 1-4, R2 representa hidr ogénio ou alqu il o C 1-4 , 29 R3 representa hidrogénio ou alquilo Cl- 4, R4 representa hidrogénio ou alquile Cl-4 , R5 representa hidrogénio ou alquilo C1 - 4 , R6 representa -T1.Q1, em que τι representa urna ligação ou alquil. θ Ώ O L- ] - 4 01 representa Arl ou Aal, em que Arl representa fenilo ou fenrlo sub stituido com R61, em que R 61 representa a.1 crui lo Ci-4 ou -T2-M R 6 Ί 1) R 61 2, em que T2 representa urna l.igaçã.o ou alquil θ Ώ O L- ] - 4 / R611 representa hidrogénio, alquile o , '-· i - 4 / ou Harl- alquilo Ci- em que Harl representa i mi da. z o 1 i 1 o, ben z irni da z o 1 i 1 o, indo111o ou pirroiil p - ·-' / R 612 representa hidrogénio ou alquilo Cl-4 , Aal representa um raaicax bífeníro, R7 representa hidroxilo ou 2-arnino.f enilo, Θ '> ·~;ει·:·3 aeSi- 0 s ^ c )ΐηρο Q T“ p ° * QS COnipO; stos de ao· ordo com o aspecto 1 d i :r reação que ma. is pa rt ic- ul arm ente faz sent mencionados sã O C"] Ά, (•ί p jr>· pos t.OS i de t. 0 uiíu 1 a. I em que Rr um, R2 representa. h idre jaén R3 representa hidr; sgén io, Ri representa hidr; io. R.5 representa hidr; oaén 1 o, R6 representa -TI A ri -· f Aci 1 , Hh ’-ί- ou Ahl, em que Ti representa uma ' liga ção 0 u ai qu .1 1Θ Ώ 0 0 ] - 2 f v: u- representa Arl, que v- 1 representa ien: ilo 0 \X f eni io 0 LI .bs t i tu ido com R6. 30 R.61 representa alquilo Ch~4 ou -T2-N (R.611) Rô 12, em que cada ara de T2 representa uma ligação, R.611 representa hidrogénio, alquilo Cr-4, fenil~a.lqui.lo C1-2 ou π ar 1 a 1 qui 1 o C1-2, em que
Harl representa piridinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzo.furani.lo, benzotiofenilo ou indolilo e R612 representa hidrogénio, alquilo C1-4 ou hidroxi~aiquilo C2-3,
ICO R61I e R612, em conjunto e com a inclusão do átomo de a: ao qual estão ligados formara ura anel heterocícl Hetl, em que
Hetl representa morfolino,
12 rer >resen ta cX i. 0'Ll .1.1 ΘΓ1 0 Cu- 1 / R 611 γ- rj resen L ci h idrogén io, alquilo C1-4, fen.il ~a.' iquilo L- ] · 2. ou Harl- alqu ilo C'l-2 , em que Harl rep jr p q ρ -p; ta P irídiní 10 f benzimidazolilo, benz oxazol: Lio, U-ti 7" izo fu r π n i 1 ] cr, benz 0 t i 0 ferri 1 0 ou indolilo e R.612 rep resen "C. 3. h .idrogén .IO, alquilo Cr-4 ou hidro x.i -alqi Í i O C2-4, ;mo de anel um ou R611 e R612 em conjunto e com a inclusão do átc azoto ao qual estão ligados formara heterocícl.ico Hetl, em que Hetl representa morfolino,
Aal representa um radicai bifeniio, 31
Hhl representa ura radicai foip.irid.ilo, pirazoli.I~piridi.nilo, ímidazolíi-píridínilo ou piridinil-tiofenilo,
Ahl representa um radicai piridinii-fenilo, pirazolil-fenilo o a imida z o1r1-feni1 o , R7 representa hidroxilo ou 2~a.trrinofen.iio e os sais destes compostos.
Qs compostos de acordo com o aspecto 2 da presente .J. Π V 01 ]. O cX o que mau. s parti cuiarmente faz sentido serem mencionados são os compostos de fórmula. I em que RI representa hidrogénio, R2 representa bidrogénio, R3 representa hidrogénio. R4 representa hidrogénio, R5 representa bidrogénio. R6 representa -Tl.Qi ou bifenilo, em que Ti representa uma ligação ou alquileno C1-2, Qí representa Arl, em que Ar 1 representa feniio ou fenilo substituído com R61, em que R61 representa aiquiio C1-4 ou -T2-N(R611)R612, em que R62 representa uma ligação ou alquileno C1-2, R611 representa alquilo C1-4 ou Harl-aiquíio Ci-s, em qu e Ha ri representa benzim.idazoI.iio ou indoiíio, R 612 representa aiquiio C1-4, P.7 representa hidroxilo ou 2-aminofenilo, e os sais destes compostos 32 compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invenção que mais partrc ularmente faz sentic io serem mencionados são os cot vpostos de fórmula I em que RI representa h idr ogénio, R2 representa hidr ogénio, R3 representa hidr ogénio. Ri representa hidr oaénio, R5 representa hidr ogénio, R6 representa -TI . Ql, Aal, Hhl ou Ahl ca α benzilo, em Ti representa uma ligação, Q1 representa hr 1 , em que Ari 1 represent a fen lio ou feniio substitx sido com R.61, R61 representa alquilo C1-4 ou -T2-N (R611)R612, em q em que T2 representa uma ligação, R611 representa alquilo C1-4 e R61.2 representa alquilo C1-4, T2 representa a iqu 11 0 r\ q c ' 2 , R611 representa hidro gén io. alc 0 \x 11 arl-alquilo C 1-2, e m q \X s'Jl Harl representa p i ridi n r 1 0 ou in R 61 2 representa hidro gén 1.0, alc C2-3, Ou R611 ou R612 em c 0 r- i unt lo azoto ao guaJ 0 3 t :ão heterocícli co He tl, em Q -j -j O Het 1 representa. morf 0 1 i n 0, Aal representa 1, 1 l·-· fen ...4... ilo Hhl representa um i radi cal Pi ridi grilo Ci-4; f enil-aiquílo C1-2 doli lo e grilo C1--4 ou hidroxi-alquiIo com a inclusão do átomo de ligados formam um anel ou 1,1'-bifen-3-ilo, nil-tiofenilo, 33
Ahl representa um radical 3-(piridinf1)-fenilo, 3 (pirazoiil )-fenilo, 4- (piridinii)-fenilo ou 4 (pirazolii )-f en r1o, R.7 representa hld .roxilo ou 2-am; Ínofenilo
Os compost invenção que mencionados são em que
os de acordo cora o aspecto 2 da presente ma. is particnlarmente faz sentido serem os compostos de fórmula I RI representa hidroaénio, R.2 representa b i d r o g éη í o, R3 representa hidrogénio. R4 representa hidrogénio, R5 representa hidrogénio, R6 representa -T1.Q1, bife nilo ou benzido, em que TI representa uma ligação, Qi representa Arl, em que Arl representa fenilo si ibstituído com R61, em particular, 4-(R61)-fen ilo, em que R 61 representa metilo, dimetilamino ou -T2- N(R611)R&12, em que Ϊ2 representa metileno, R611 representa metilo ou 2- (indoI-2-.il)eti] o ? Rb 12 representa metilo, R7 representa hidroxíio ou 2-aminofenilo. e os sais destes compostos *
Os compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invenção que se enfatizam são os compostos de fórmula I em que 34 RI representa h idr ogénio, R2 representa hrdr ogénio, R.3 representa hrdr ogénio. Ri representa hidr oaénio, R5 representa h idr ogénio, R6 representa -TI. Q J-, A a. 1, r ibl ou Ahl ou benzil.o, em aue Ti representa uma 1 r tf a ç ci o, Qi representa Ar 1, em que Ari l represent o J-. Θ Ώ .1. 1. O f 3 V - 16Í)-fenrl.o ou 4- (R61) -fenilo, Q“! 1 Cl· R61 representa metilo ou -T2-N(R611)R612, em que cada urn de T2 representa uma ligação, R61I representa metilo e R612 representa metilo. T2 re jpresenta m· etileno, R.611 represent a hidroaénio, me t i .1. o, is ;0bul r 1. o, beru ί Λ. 1 ο, Harl- -metilo ou 2- (Harl)-etiio, em que I-Iarl representa piridinilo ou indolilo, e R612 representa hidrogénio, metilo ou 2-hidroxi-etilo,
Ou R611 e R612 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíelico Hetl, em que
Heti representa morfolino,
Aal representa 1,1'-bifen-4-ilo ou 1,1'-bifen-3-ilo,
Hhl representa, um radical pirid.inil-tiofen.ilo, 3- 4-
Ahl representa um radical 3- (piridinil) -fenilo, (pirazolrl)-fenilo, 4-(piridinil)-fenilo ou (pirazolil)-fenilo, 35 R7 representa hidroxíio ou 2-aminofenilo e os sais oestes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invenção que se rnais enfatizar são os compostos de fórmula I em que RI representa hidr ogénio, R2 representa hidr ogénío, R3 representa hidr ogénio. R4 representa hidr oaénio, R5 representa hidr ogénio, R6 representa -Tl. Qlf Aai, Hhi ou Ahl ou benzilo, e Tl C( U 0 representa uma .1. .1. CJ cl. Ç cl O ? 0 i representa Ari, em que Arl representa f en .11 o, 3- ( R61) -fen.il' o ou 4 -(R61) feniio, em que R61 representa merr le ou -T2 -N (R611) R6^ 12, em que cada um. de Ϊ2 representa uma 1 JLdj cLÇãO f R611 representa meti 1 o e R 612 representa me t i lo, T2 representa me: :„i leno, R 611 representa hidroaénio, metilo, benzilo, Harl-metiro ou 2·· (Harl)-etilo, Harl representa pi: ridin-3-iro, piridin-4-ilo 36 ilo, indo1-3-ilo ou indoi-5-il.o e R 612 ou R61I e representa hidrogénio, metilo ou 2-hidroxi-et.iro, era conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao R 612 qual este io ]. r. gados r :orm.am um a n e 1 Γ.ΙΘ ter ' O c 1 c .1. r. c o Hetl, em qu Θ Hetl represent a mc irfoiino, Aal represent a 1, 1'-bifen r, -ilo ou 1, 1' - bifen ... S, ·' -ilo, Hh 1 represent cl 5- - (piridin -2- -il) - -t iofe n-2 - i.) ! >. f Ahl represent a 3- - (pirrdir t-3 -il) -fenii o, 3- (P-i V 1 dm-4- il)-fenii ( 3-íprr :az 1-1 —1 Q -il) " í :eni .lo t 3- (IH- pírazoi-4 -1 1) -fenilo, 4 - (pij ridin- 3-i D -fe ni j Q Z — R7 {piridin-4-iI) -fenilo, 4- (pirazol-l-il) -.fenilo 4- (IH-pírazoi-i-il)-fenilo, representa hidroxíio ou 2-aminofenilo. sais destes compostos aspecto 1 da presente se enfatizam são os
Os compostos de acordo com invenção que particularmente ma compostos de fórmula I em que RI representa hi dr ogén io, R2 representa hl dr ogén . Í C; R3 representa b r dr CJCOí r'·. io, Ri representa hi dr ogén 10, R5 representa hr dr ogén io, R6 representa ~T 1. Ql, Aal, Hhi ou Ahl c >u benzilo, em que TI representa um liga ção, Q1 representa Ar 1, em que Ar) 1 represent α ' f ei ni lo , 3-(R61)-fenilo ou 4-ÍR61)-fenilo, que R61 representa metil .J V-' '-J- -T2-N(R611)R612, em aue 37 cada. um de T2 representa uma ligação, R611 represen ta met i lo e R 612 representa rnetilo, 12 representa metileno, R 611 representa hidrogénio, isc :but.íio, benzi lo, ou 2-(Harl)-etilo, em que Har I representa piridin-3- rio, piridin-i-ilo, indol-3-il.o ou indol-5 - i 1 o Θ Rb 12 representa h i d r o g éη í o,
Harl-meti lo ndol-2-ilo, 12 representa m etileno, R611 representa rnetilo ou 2- - (Harl ) 0t u. 1. O / Θ ia que Harl representa indol-2-iio e R612 representa rnetilo 12 representa metileno. R 611 representa 2- (Ha.τη ]. } θ L, u. 1. O f . que Harl representa indol-. íí-i.l.o Θ R612 representa 2-hidroxi-etii;: 12 representa metileno e 38 R61.1 e R61.2 em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico Hetlf em que
Hetl representa nior.fo.li.no,
Aa.l representa. 1, 1' -bifen-4-ilo ou 1, 1' -bifen-3-ilo,
Hhl representa 5- (piridiri~2~.il) ~tio.fen~2~.ilo,
Ahl representa 3-(piridin-3 — í1)-fenilo, 3- (piridin-4-il)-fenilo, 3-(pirazol-l-il)-fenilo, 3-(lH-pira2ol-4-il)-fenilo, 4- (piri.áin-3-ί 1) -fenilo, 4- (piridin-4-il} - fenilo, 4~ (pirazol- 1-il)-fenilo ou 4 - (l.H-pira zol-4-i 1) -fenilo, R7 representa hidroxilo, e os sais destes compostos,
Arnda os compostos de acordo com o aspecto 1 da presente invenção que particularmente se mais enfatizam são os compostos de fórmula I em que
Ri representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio, R3 representa hidrogénio, R4 representa hidrogénio, R5 representa hidrogénio, R6 representa -TI„Q1, Aal, Hhl ou Ahl ou benzi lo, em que TI representa uma ligação, Q1 representa Arl, em que
Arl representa fenilo, 3-(R61)-fenilo ou 4-(R61)-fenilo, em que R61 representa, metllo ou -T2-N ÇR611) R612, em que cada um de 39 Τ2 r Rôl 1 R 612 epresenta uma ligação, representa metilo e representa metilo T2 r R 611 Harl R612 epresenta metileno, representa hidrogénio, isobutilo, benzilo, Harl“metilo ou 2-(Harl)-etilo, em que representa pi.ridin~3~i.lo, pirid.in~4~.iio, indo 1-3-i.Io ou indol-5-ilo e representa hidrogénio. T2 r R 611 Harl R 61 2 epresenta metileno, representa me t i ]. o ou 2 - í Har. 1)-eti i. lo, em que representa indo1-2 ~ 11 o e representa me t i ]. o T2 r Rôl 1 Harl R 612 epresenta metileno, representa 2-(Harl)-etilo, representa indol-2-ilo e representa 2-h i dr o x1-e 111 o em que T2 r Rôl 1 He ti epresenta met ileno e e R612 em co: njunto e com a ] inclusão do átomo de azoto ao qual. estão ligados forma m um anel. heterocíclico Hetl, em que representa m orfoiino, 40 R7 representa 2-aminofeni)
Cl· O
Ahl “ Ό 7” ' 0 s θ n l 3. 1,1' ~bifen-4~.il 0 f")"!! 1 y .1. f O U. 3 θ Ώ - 3 ~ 1 i f- ' f tpr esenta 5-(piridin-2-ii ) -ti O fen-2-ilo, represent· a 3- (piridin-3· -il) Lenilo, 3- (Pi r i din -4- - i 1) - 'en .11 o, 3- (pirazol-l-il) -f eni • lo, 3- (1H -pi ra zol -4- -il) ~ :en ilo, 4~ (p1rid1n~3~i .1) - f c nilo, 1” • T""' 1 -4- -il)- .en rio, 4 - (pírazol-l~.il) - feni 1 o ou 4-(lH -pi ra z o 1 -4- -il)- en ilo, ;a..·;.s aesL.es composi
Um especial interesse cios compostos de acordo com a presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção que estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção por um ou, quando possível, por uma combinação de mais do que uma das seguintes modalidades:
Uma mod.alid.ade d .os co rnpost O 8 ( de acordo com a presente inv enção crue diz resp eito 3 O S compostos de f órmula I, nos quais Rl, R2, R3, R4 e R5 represent ;am todos hid roçénio. Uma outra modal idade dos cor: ipostos de acor do com a pre sente invençãc D di z respe 5 i t. O aos compostos c ie fórmula I, em que R/ representa hidroxilo.
Uma. outra modalidade d.os compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em que R7 representa Cicl, em que numa sub-modalidade o e s l. a, '.. i c i r e ρ r. e s e η 1 u. /. — f e n i. j. o .
Uma outra modalidade d.os compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em que R7 representa 2-aminofenilo. 41
Uma. r-> utra mo da: 1. idade dos compost. o s de a.cor (d c-* C om. a pres .te i .nvençc LO diz respeito aos compo s t o s c ! fó: rmuia X e m que R6 rep resent a Aal. Uma utra mo d a.'. ;. idade dos compost o s o e acor r\ r-' c om a pres Cl· r-j .te a .n vença íO diz respeito aos compo stos c !θ r o: rmu 1 a. Ir e m qu e Rb rep resent a Arl ou -CH2- -Ari.
Uma outra modalidade d.os compostos de acordo com. a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula If em que Arl representa feniio substituído com R61.
Uma outra modalidade dos compostos de acordo com a pre sente r rever ção diz ré esperto aos compostos de f órm.u 1 a 1, em que Arl representa feniio Eon: o-substituído por R61 na posição meta em. reiaç âo à posiçã» o de ligação era que o anel de feniio está ligado a Tl.
Uma outra modalidade d.os compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula If em que Arl representa feniio mono-substituido por R61 na posição para em relação â posiçã.o de ligação em que o anel d.e feniio está ligado a. Tl.
Uma o íi c L α moc .IcL X 1 CJí.cíO.0 dos C1 ompost o s de acordo - om presen te : ..nven ição diz τρςη e i t . O cl ϋ S compo stos ae f ó rmu. ]. I f em Q“! 1 Cl· R 6 r epresent. a. Hrt 1.. Uma o \X L X' cl moc iaiidade dos C· ompost o s cie acordo c om presen .te c .nven í ccd.ο αχ x resp e i t -0 cl. OS compo s t, o s d e Γ. 0. rmu i I, em C[U0 R6 r a AlU l.. 42
Uma. o utra modal . idade cio s C.C )mpost. o s cie a.cor p; ,·-·λ C om. a presen .te i .nvença o di z resp ei ti 0 cl O 3 compo S t O S 0 ! fó: rmuia I , em que T'2 rep. resent a um; a la . Ί] cL Ç 3.0 • Uma o utra modal idade dos cc rmpost O S G 0 a cor f \ r-> c om a p T 0 3 0 Ώ .te i .nvença. o di z respei t· o aos compo stos c !θ tO.' rmu 1 a. tal como, po: I, em que T2 representa alquileno exemplo, metileno. ade dos COl apostos de acordo com a di z resoc sito aos compostos de fórmula
Uma outr: presente I, em que R6 representa Arl, em que ;m que
Arl representa fenilo substituído com R61, R61 representa -T2-N(R611)R612, em que T2 representa urna .1.1 oração.
Uma. r-\ irl—x- : modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em que
Rb repres enta Arl, em que Arl repres enta fenii o substituído < R61 repres enta -Ϊ2-Ν (R611)R612, em ΐ 2 repres enta. alqu: 1 leno Gnu, tal me t i 1. e no. Uma outra mo da iiidadf a dos composto presente invenç ciO O. J- /. r respeito aos .1 f ΘΠ1 O, L10 Ru, R2, Ru, R4 . p p 3 i" epresentam tod< R6 repres enta rir j_ , em que compostos de acordo com a impostos de fórmula 43 onados
Ari representa qualquer um dos compostos selecci no aruco que consiste em 3 ~ met i1-renilo, 4- met ,J. J. ” J.. Θ ]."] X .1. O y J " dim te t i ]. am i no-fen i 10, 4... dim iet i lamino -fení Io , 3~ ami nometil-feniio, 4- ami n0me t i1-fen11o, 3~ (mo rfoIin-4-ii-metii) -fenilo, 4... (mo r f 01 i n - 4 - i I - me t. i I) - f e n i 10, 3 “ ('N- benzilamino-metil)-fenilo, 3- 4- (N- j sobuii1ami no-meti 1)-feni10 (N- benzi lamino-meti 1)-feni1 o, 4... (N- isobutilamino-metii)-fenilo f 3- [N- (piridinilmetil)amino-metil ]-fenilo. [ N -[N~ í i ndo 1 i 1 met:i 1 ) ami no-meti 1 ] - feni10, 4- (p i r i d. i n i 1 me t. i .1) am i n 0 - me t. i .1 j-fenilo, 4- [N- (ind.olilmet.il) amino-metiiJ -N - dime t i I ami n 0 - me t i 1) - f e η í 1 feni10, s — (N, ( 4- ÍN, N-diiuetilamino-metil) -fenil .1.1 o , 3- ['N,N- {2-in.d.ol.iletil) -metil-amino-metil ] -fen 9- [N, N- (2 -i ndo.J. r leti D - -met. i I -amino- meti I j - f e 3- l'N, N- (2 ... j_ ndol ileti D - (2-hi droxiet - i 1) - ami no rnetil j -fe ni 10 Θ 4- [N, N- (2 -i ndol r leti D - - (2-hi droxiet • -i-1) - ami no meti I 1 -fe Γ: 1 i O Uma 0 \X L X' cl moc i o. _ Lidac ie dc )S compo stos d e a; tordo pres ent Θ .X nven f'' X . O Cí.J. .z rei q q çi ito a< as comp 0 s 10 0. ci 1 f e rn q U0 Ri, R2, R.3 , R.4 e p 1 repre sentam t odos hi -drog énio. R6 re ser· t: cl ildf j. f em q ue com a órmuIa e 44
Aal γ- -p rj r'0 S θ Π L cl um radreai .01 í e ri l r J. o , Uma 0 \X L ra mo da lidad ie dos c om; JOStOS θ'θ aco rdo CC )m a pres ente nvenç; dO li J. z respeito aos co mpos tos ci Γ. 0 ,T.‘ mu I a I / e rn qu 0 Rl, R2 r R3 , R4 t t. P H - represe ntam todos hidr ogér lio 0 R6 rep 0 senta i i cd j. f em gue Hal y-pip; rp Um Γί idi oal o] ric Η η Π -r .i ofe : ri i ] o v Uma -i - -R mo da iidao ie dos corar !OStOS de acordo cu )m a pres ente 1 nvenç; io di z respeito aOS co mpos tos de f ór ταυ r a I, e rn qa Θ Ri, R2, R3 , R4 í a, P U - represe ntam todos hidr ogér iio., . e R6 rep senta Ahr, em gue .A hl y-pip; rp um. .0 cl O i C c nl 3 -(pira . z o ri ] '> -f :eni . 1. o, 4- (pi ra soliI) -fen: \. 1 o, 4- (pi ridini I) -h en i I 0 O "· " 3~ (pi r .i. dini1) -fen: Lio. Uma out 1'cl ΠΙΟ 0 cl lidad ie dos comi; JOStOS de aco rdo com a pres ente nvenç; dO li.J. z respeito aos co mpos tos ci Γ. 0 ,T.‘ mu I a I, em qir e Rl f R2, R 3, R4 < s R5 rep; :e senta.; TI t r ') d hidr ogén io e R7 representa nidre >xilo. ;os ae acorao com a
Uma outra modalidade dos eompos presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em que Rl, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e R7 representa Cicl. aos ae acorao com a
Uma outra modalidade dos eompos presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em que Rl, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e R7 representa 2-aminofenilo. 45
Uma outra modal ida.d.e do s COT apostos de acordo com. a. presente invençã 0 di z resp eito aos compostos de fórmula I, em que Rl, P-d f R3, R4 e R5 representam ί todos hidrogénio e R7 representa aminopiridilo, cora a. I , em
Uma modalidade especial dos compostos de acordo presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula RI, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e R6 representa Ari, em que
Arl representa qualquer um dos compostos seieceionados no grupo que consiste em 3- metil-fenilo, 4- metil-fenilo, 3 - d r m e t r 1 arai η o - f e η ί 1 o, 4-dimetilamino-fenilo, 3-amiη ome t i1-f e n i io, 4 -aminometii-feniio, 3- (morfolin-4-ii-metil)-fenilo, 4- Çm.orzol.in-4-il-metil5 -fenilo, 3" (N~benzrl.amrno~m.etir) -fenilo, 3- (N-isobutilamino-metil)-fenilo, 4- (N-benzilamino-metil)-fenilo, 4- (N-rsobutilamino-metil)-fenilo, 3- [N- (prrid.rn-3~rl-m.et.il) amino-met.ilJ -fenilo, 3-[N-(piridin-4-il-metii)amino-metil]-fenilo, 3- [N-(indol-5-il-metil)amino-metil]-fenilo, 3 - [N-(indol-3-i1-metí1)amino-metil]-fenilo, 4- [N - (piridin-3-il-metil)amino-metil]-fenilo, 4[N-(piridin-4-il-metil)amino-meti1]-fenilo, 4··· [N- (indol-5-il-metil) amino-metil] -fenilo, 4-[N-(indol-3-il-metil)amino-metil]-fenilo, 46 3- (N, N-dimetiiamd.no-metrl) -feniio, 4··' (N, N-dímetí lamíno-metil) -feniio, 3~{N,N~ [2- (j Lndol- -il) -et: .1] -m et i J .-amino-metil}-feni Lio, 4- [N,N- Γ ·') __ ( :.ndoI- -2 -il) ' -et J J. ] -m e t i ] . -amino-metil}-ienl 1 o, 3- {N,N- lndol- -2 ” i I) ' "Θt .Ί ..!]-( 2-h: ..droxietil) -anino- meti1}~ f eni .1 L 0 Θ 4 {N, N - [ 2- (indo 1-0 l - il) -< Ξ t í J - .1 (2 - hít iroxietii)-amino- me ti 1} - f eni] Lof e represe nta r 'ii dro: t Ί 1 o,
Outra modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em P2- r R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio, e Rb representa A.al, em que Aal representa 1,1'-brfen-l-ii o ou 1,1f-bifen-3-íro e R7 representa hidroxilo, Cl· p o 3 Θ "L: S S 3 .1. 3 * Outra modal idade especial dos compostos de acordo pres ente invençâ o diz respeito aos compostos de fórmula Q“! 1 Cl· Ri, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e Rb representa Hal, em que Hal representa 5- (piridin-2-il )-tiofen-2-ilo e R7 representa hidroxilo o seus sais. 47 pres )utra modalidade especial, ite invenção diz respeito aos aos ompostos de acordo ampostos de fórmula I, em com a RI, R2, R3, R4 e k5 representam todos hidrogénio e Rb representa A.hl, em que representa 3 " {ρ í x d. z c )1-1-11)-fenilo, 4- (pirazol ... ]_... il) fenilo, 4 -(piridin -4-11)-fenilo, 3“ (piridin -4- rl) i e n 11 o, 4 -(piridin -3-il)-fenilo, 3- (oirídin -3- r 1) fenilo, 3- r. I.H-pí r azol L-4-il)-fenrlo ou :. 4-(lH-pir a z o 1-4 il)-fenrlo, R7 representa hidroxilo, e os seus sais. com a I, em
Qutra modalidade especial dos compostos de acordo presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula que
Rl, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e R6 representa Ari, em. que Ar 1 representa, qualquer um dos compostos sereccronados .1 x o grupo que consiste em 3- metil-fenilo, 4- me til-fen11o , 3-dimet ilamino-fenilo, 4 -dimetilamino-fenilo, 3- aminometii-fenilo, 4- ami nome 111 - f e n i 1 o, 3- (morfolin-4-ί 1-metil) -fenilo, 4- (morfolin-4-il-metil)-fenilo, 3-(N-benzrlamrno-metí1)-fenilo, 3-(N-isobutilamino-metil)-fenilo, 48 /1 - (N- Γίί^Τ'! V Ί .. n n — j r> Θ d i. 1) - eni 1 o, 4- " (N- isobu t: LIc im ino - m til ) — T 0 nilo, 3- fN- (prrr d: Ln- -j “ii -m At til \ ) ami no-me til ]-fenilo, 3- - [N- (Pi ri. H ;.n- -4 -rl —m e til ) arni no-me ti 1 ]-leni lo, „ [N- (indo 1- -5- - i 1-m i 1) a m .ino -meti U- fenilo, 3 " [N- (indo 1- " 3" -.1 1-m Θ d i. i.) a m ino -meti 1]- J_. 0 1Ί n. 1. O y 4- " [N- (pir i d; Ln- " 0 -ii - m til ) ami no-me til ]-fenilo. 4”[Ν-(piridin-4-il-metil)amino-metil]-fenilo, 4-[N-(indol-5-iI-metíI5amino-metil]-fenilo, 4 -[N-rndol-3-ri-met i .1}amino-meti11 -fenilo, 3-(Ν,Ν-dimetilamino-metil)-fenilo, 4 ~ <N,N- -dim etílamine -me t i 1) -f· suifl - ^ fr 3 - {N, N~ -Í2- (indo1-2- 11) -eti 1] -me’ ;rl -ami no- -meti1)-fenilo Δ - -{N,N- f O _ (indol-2- ri) -eti 1 ] -me" : 1.1 -ami no- -metil}-fenilo *3 . -J {N,N·· [ 2- (indol-2- rl) -etr lj (2- hi droxie' :il)-amino- metil}-fenilo, e 4- [N, N- [2- {indo.l-2-il.} -etil ] - (2-hidrox.ieti.l) -amino-metil}-fenil e R7 representa 2-aminofenilo, e os seus sais.
Outra modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em QU6
Rl, R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e R6 representa Aai, em que
Aal representa 1, 1' -bi.fen-4-ί lo ou 1,1'-b.ifen-3-i.io e R7 representa 2-ami.noíenilo, >ai! 49 pres )utra modal i dade es ite invenção diz re peeia1 speito aos compostos de acordo s compostos de fórmula I, em com a
Rl, R2, R3, R4 e R5 representa Rb represe : t a. U a J. , em que Hal represe nta 5- (ρ iridin-2-i R7 represe nta 2-am inofenilo, hidroaénio e
O lo e S 3. .1.
Outra modalidade especial dos compostos de acordo com a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula I, em aue
Ri, Rb .A hl R7 R2, R3, R4 e R5 representam todos hidrogénio e representa Ahl, em que representa 3-(pirazol- 1-rl) -f enilo, 4- {pira.zol-1- -il) r e n r lo, i-(piridin-4· -il) " fenílo, 3- (piridin-4- -r 1) fenilo, i- (piridin-3· -il) - fenilo, 3- (piridin-3- il) fenilo, 3-{lH-pirazol-4-il)-fenilo ou 4-(lH-pira20i-4-i i) -1 e n 11 o, representa 2 - a m iηo f e nri o,
LIS
Exemplos de compostos de acordo com a presente invenção podem ínclurr qualquer um dos compostos seleccionados entre 1. ÇE) -ISf-Hidr.Ox.i-3- [ 1- {tolueno-4-sulfonil) -1-H-pirroI-3-il]-acrilamida 2 , N-Hid.roxi-3- (1-fenilmeta.no-sulf onil~lH~p.irro.l~3~ 11)-acrilamida 50 1..:. 3 , (Ε) ~3" [ 1 - (Bifenil-4-sulfonil) -1. H-pir.ro 1-3- hidroxi-acrilamida 4 . t jA ) - 3- [1-{4-Dimetilamino-benzeno-s ulfonil) pi. rrol ~ 3 - i 1 ] -N-b.rdroxi.-acr i lam ida 5. ( ) -N- (2-AtTiino-fenii) -3~ [1- (toluen ο-4-suI.f pir.ro 1 ~ 1-1 ] ” d. C a.' a. .1. ó.Tt.la. G ó. b c (E ) -n~ (2-Amino-feníl)~3~(1-fenilme tano-sul pirrol -j -ii) -acrilamida ~ ; v {K ) -ISÍ- (2-Amino-feni.i ) -3- [1- {bifem. 1-4-sulf pirrol -3 -ir] -acrilamida “111“ ο η 1.1) :οηιΐ )πί 1) 8, (E)~N~ (2-Amino-fenil) - 3-[1-(4-di meti lamino sulfonil)-IN- -pirrol-3-il]-ac r i I arai da 9. (E)-N-í lidroxi-3-(1-[4- í ( [2-(IH-i ndoi - 2 - i 1) ttiet.il~aml.no) acrilamida -metil)-benzeno- sulfonil]- 1 H.-p 10. (Ε) - 3- [ 1~ {4-Dimetilaminometil-benzeno-sulfonii) pir-rol-3-il]-N-hidroxi-acrilamida 11. (Ε) ~N~H.idroxi.~3~ [ 1 - (4 - [ [ (pirid.in~.3~il.rnet 1.1) -arai tne~t.il ] -benzeno-sulroni 1) ~1 H-pi.rrol.-3~ 1.1 ] ~acri.la.ttii.da. 12. (E)-N-Hidroxi-3-[1 —(4 —{ [(1H~indol-3-ilmetil)-aramo] -me-til} -benzeno-sulfonil) -lH-pirrol-3-il] - a cri raiai da 13. (Ε) ~3~ [1- [4- (Benzilamino-rnetil) -benzerio-salfoni IH-prrro i ~ 5 - 11} -N-hidr oxr cL ·_- riiamida 14» (Έ ) -N- -Hidroxi-3- { i. “ [4- (isobutilamino-m> benzeno- sai- f on i. 1 ] - 1H- p i. r rol -3-i 1} -acri .1. arai d 1 b e (E ) -N- Hid.rox.i~3~ [1- {4- { [ (l.H-indol-5-ii; amino]-me-til}-benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]- acrilaraida eno- 0 » ÍE) -N-Hidroxi- 1 oO I 1 1 -{ Γ (pi.ridin-i-ilm.etil) me -ti 1} -benzeno-sai: fonil)-11 í-pir.ro.l-3-i 1.] -acrilati 17 . í g) ". j [ j. í 4 " A.r ninomet. ii .-benzeno-sui f oni1)-11 3-il)-N-hidroxi-acrilamida 51 18. <E)-N- Hidroxi- 3- [a- (4-pi suafonal)-1H -parroi- 3-il]-acri 19. (E)-N- Hidroxi- 3-{i- [4-íl sulaonil]-1H -pirrol- 3-il}-acri |\jl O Ví i 1 (2-Amino -fen.il) - 3- sulaonil)-1H -pirrol- 3-il]-acri 21. (Ξ)-N- (2-Amino -feníi)-3- sulfonil)-1H -parroi- 3-il]-acri O O / p"· j _ -\j „ (2-Amino -fenii)-3- benzeno-sulf o n .a 1 j - i. H ρ _i_ r r o .1. 3 1 -(4-ρ i ri di η-4 -iI-be nzen (u) -3 ·· [ 1 - (Bifenil- 3-sulfonil) ··· lH-pirrol-3-il] -N- hídroxi-acrilamida 4. (E)-N-Hidroxi - 3 - [ 1 - (5-pirid.in-2-i.i· -tioieno-2 ulfonil)-lH-pirrol -3-il] -acri 1 arrd.da 5. (Ξ)-N-Hidroxi -3- [1- (4-pirazol-l-ii -benzeno- ulfonil)-IH-pirroi -3-il] -acrilamida 0 * (E) -N- {2 ΔιΓ;.. η o “ f eni. ! 5 ~ -3-[1- (5-pir.i din- 2-i 1-tio'f eno - sulfoni I)- 1H -pi: aro -3-i 1) -acri i a.mida. '7 . (E) -N- Hi d.rcn :. i - 3 -[a- (4- •morfo lan-4-n irnet ii-benzeno- u ifonal) -1H -p arr·: dí- "Ê -alj cl C arilair Ida 8 e (ji ) -N“ Hi dro: :1- 3 -{1- [4- í { (2- hidroxi - 01; 3 1)-[2-(1H- indo.I-2-il} -et 11 ] -ann.no } -metal} -benzeno-sul.f onil ] — 1H.-pirro.l-3-i 1} -acri .Iam ida 29. (E)-N-Hidroxi"3-f1-(3-piridin-4-ii-benzeno- ui fonil) · -1H -par rol- 5-i lj -acri! arn .ida 0 . 1 : b_'( ) - -N- í2 ~ -A mino -fe n :i. 1) - 3 - [ 1 - (3-p i. r i . d.in-4-i. 1-benzeno ul fon: 11)· -1H -p: L r rol- 3-i 1] -acri1 a.m .ida. 1 . 1 (Ξ) -N- (2- A mino -fe ni 1)-3- [ i - (3-p iri .din-3-i 1-benzeno ui fon: 11) · -1H -p: LT rol- 3-i 1] -acrii am .ida o 1 ÍE) - -ISÍ-] Hi c ir oxi - 3 - { 1- [3- (1H -p i raz ol- ' 4 ~ .1 Á. ) ~ Í.J enzeno- u ]. fon: 1 ] -1H -p: ! ^ rol" 3-i 1] -acri1 am ..i d. a, 0 1 ;e) -N- (2- -A mino -f e ni 1) - 3 - { 1- [ 3 ” ( 1H- -pi razol - 4 - i 1) - benzeno-sulfonilj-IH-pirroi-3-il}-acrílamída e os seus 52
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, conforme se mostra nos esquemas de reacçao que se seguem e de acordo com as etapas de reacção especificadas a seguir ou, particularmente, de uma forma descrita a titulo de exemplo nos exemplos que se seguem ou de uma forma análoga ou similar utilizando procedimentos de preparação e estratégias de sintese conhecidas dos especialistas na matéria.
No esquema de reacção 1, a cadeia, de carbono dos compostos de fórmula V, em que Rl, R2, R4 e R5 têm os significados mencionados antes, é alongada, por exemplo, por meio de uma reacção de condensação (com um derivado de ácido maiónrco) ou por meio de uma reacção de Wittig ou Julia ou, particularmente, no caso em que R2 representa hidrogénio, por meio de uma reacção de Horner-Wadsworth-Emmons (com um éster draiquiiico do ácido β- (alcoxicarbonil)-fosfónico) , para se obter compostos de fórmula IV, em que Rl, R2, R3, R4 e R5 têm os significados mencionados antes e GP1 significa, um grupo de protecção apropriado, temporário, para o grupo carboxilico, por exemplo, terc-butilo ou um dos grupos de protecção conhecidos na técnica e mencionados em "Protective Groups In Organic Synth.esis" by T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ou em "Protecting Groups (Thleme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thleme Medicai Publishers, 2000). 53
Esquema de reacção 1
1. Artivaçâo/Acopiamsnfo com Η,Ν^Ο" GP2 ou Κ7Ί
—M-GP3 H72 2, Desprotecção de GP2 ou, respoctivatnente GP3
Os compostos de fórm .U ±3. V f em que Rl, R2, R4 e : R5 têm os Q gnificados mencionados antes são conhecidos ou podem ser pr eparados de acordo com procei iimentos conhecidos na técn ica 011 podem ser obtidos conf orme s e descreve nos exemp los συ e se G Θ guem para o caso de R2 repres entar hidrogénio, a partir dos compostos de fórmula VI. conhecidos ou estão estão descritos nos
Os compostos de fórmula VI s acessíveis de uma maneira acessível exemplos que se seguem. 54
Os compostos de fórmula IV, em que Rl, R2, R.3, R4 e R5 têm os significados mencionados antes e GPI significa o referido grupo de protecção apropriado, podem reagir com compostos de fórmula R6-SO2-X, em que R6 tem o significado mencionado antes e X representa um grupo elirnrnável apropriado, tal como, por exemplo, cloro, para dar origem aos comsostos de fórmula III corresoondentes, ha etapa ae reacçao seç } u 1 n l e, 0 grupo 0.0 protecç; :ompostos de f ó mu Ia III pode ser elimir: ia.de de uma rme descrito nos exemple d s que se seguem ou de acor GPI na técnica, para se obter :om procedimentos conhecidos compostos de fórmula II.
Os compostos de fórmula R6-SO2-X são conhecidos ou podem ser preparados de uma formai, conhecida.
Os compostos de fórmula II, em que Rl, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados definidos antes, podem ser acoplados aos compostos de fórmula H2N-O-GP2, em que GP2 representa um grupo de protecção de oxigénio apropriado, tal como, por exemplo, um grupo de protecção de sililo ou tetra-hidropiran-2-ilo apropriado ou lia, em que GP3 indica um grupo de protecção de azoto apropriado, tal como, por exemplo, o grupo de protecção de terc-butiloxicarbonilo, por reacção com reagentes que se ligam à ligação de arai da, eventualrnente, na pr 0 3 011C 8. de 3. G I Lt iv OS d 0 8. C O p .1. arnento c O ' nhecidc ) 3 do c.·. C; pe ciai istas n ci ’ matê irra. Exemplos de re ag< 7, -j- 0c; 0 q, heci do qu 0 liga .m a li maçã .0 df a amida conheci dos dc iS 0 si seciali s tas n ma té .T 0 ps O'! '! e p oderr :. ser menciona idos t Pio f por e xemp 1.0 r'' rb od:i- imidas (por e :xempl 0, dícicl o-bexi leu odi-im: ida O Li pr ef 0 Τ0Γι cralrnente, C.:. .or.id.rato de ) i-etiI- -3“ ( - -dimeti lami no pr op 11) c arbodi imi da) , derivados do ácid; D CL 7; sdicarb oxil ic / -N } r-' or exe ímpio, azo; '1c 0 -C .O G X X j_ cl i- O G0 C lietiic , \ ' / f cç 3 j_ 3 Q0 urc til 55 r .1. azo J. ~ 1 - í 1) - [por exemplo, tetrafluoroborato de 0~ (benzot N,N,Nf,Ν'-tetrametílurónio ou hexafluoro-fosfato triazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametii-urónio] e N,N imi.da zol, η\ r~\ Ite v r-1 a. ti vau ent e, os comp ost 61 O ·.· d0 fó rm.u1a actr V 3. dos ant Θ 3 0- o. r eacção de G.C opi amento, ha lIo ge net 0 de ác: LClO ou um ani .dri -CiO de ácido, nu ;m O 006 vi.J. .men 3 O in O 7 f .J- . U. S Θ ΓΓ!. S e 1 sol; o haloge. i - i. Q a n r d r i do de ácr cio, 0 s c om ip O s tos de fó nulas í Ϊ2Ν" -0-GP2 ou IIa s r-',' p o d em se r p rep ara d O S de acos "ri r' com pr ocessos li podem ser formando um 0.0'.ri de ac.i.do ão conhecidos conhecidos na técni A eli: mi Π cl C 3. C : d o s O' J rupos de : proa ecção GP2 ou GP3 P oáem se Ύ- rRv !" i ri ri o o um; .. f 0 rma conheci .da do 8 0 3060.' ralisti i s na ma té r i a r') 1 “ r·' :onf OI :me se descreve Th Q S í exemplos que 0 0 3 0 g uem, pa V· -p. S0 ob j- ^ r os co mpos! zos de f órim ílc I, em que RI, R2 R 3, R4 t R5, R6 e R7 t êm C' 0 ignifica dos me sncionados ar ites. Os com; p O S L ϋ s de fórmula I, ,-.w. rfi O 0ΓΓ:. O, li O .1. repres ent a. cl J-. Q-Ι ] i le Tl r'\ --1-4 f part .1 cularmen te, metíleno, podem ser pr 0 p arados c onior me se lemonstre l no 3 esquemas de reacçâ o 2 a qi ;e ; segr ter n e são 0 S P ecificad os 3. seguir ou c onf orm· e 3 ci vi ΟΘ s c ri t os, a. ti tu ..lo o C rxemplo r 1 Ο Λ ex emplos que s e segu et Ti. ou de urna forma análoga ou similar
Como se mostra no esquema de reacção 2, os compostos de fórmula VII, em que T2 representa aiqniieno Ci-4, particularmente, metíleno e YI representa um. grupo eliminável apropriado, tal como, iodo, cloro ou, partícularrnente, bromo e GP4 indica um grupo protector, temporário, apropriado para o grupo carboxilo, por exemplo, terc-butilo, podem reagir com 56 os compostos de fórmula HN(R611)R612, para se obter uma reacção de substituição nucleofílica conhecida na técnica dos compostos de amino correspondentes, que são desprotegidos por meio da elimina.ção de GP4, pa.ra se obter os correspondentes ácidos livres de fórmula VIII, que podem, ser acoplados com os compostos de fórmula EbN-O-GPf ou lia, conforme descrito antes, para se obter, após a eliminação de GP2 e GP3, os compostos correspondentes de fórmula Ia.
Alternativamente, conforme se mostra no esquema de reacção 3, os compostos de fórmula VII, em que T2 representa alquileno C1-4, partícularrriente, metíleno e Y1 representa um grupo eliminável apropriado, tal como, por exemplo, iodo, cloro ou, particularmente, bromo e GP4 indica um grupo de protecção, temporário, apropriado para o grupo carboxilo, por exemplo, terc-butilo, podem reagir com uma amina protegida temporariamente (uma amina primária ou, particularmente, uma amina secundária), tal como, por exemplo, ftaiimida, para se obter os compostos de amino correspondentes a uma reacção de substituição nucleofílica conhecida na técnica, que são desprotegidos por meio da eliminação de GP4, para se obter os correspondentes ácidos livres de fórmula IX, que podem ser acoplados com os compostos de fórmula H2N-O-GP2 ou lia, conforme descrito antes, para correspondentes de fórmula X, se obter os compostos 57
Esquema de reacção 3
T2-NHi Q radical ami no dos c ompostos de fórmui a > í Ϊ ao de G 0' 2Γ s pr ' O t Ç J Cj „L 0-0 íltt : uma l forma cc mhecida na técnica paa Γ 3. or igj anar ό ·- C í οιαρ ostos c orre spon. dente p pp fórmvii a XI, i U cl 1. C ( amo , por ex Cl· mp d.o, . quando se utiliza o grupo de pr otecção de f t 3. .1. .L.rn.. Ci O , £0 C; t 0 PO· de ser removido de i ama forma da ibi t.ual cor ihecida. d. OS m· o P 0 C -laJ L 1 31 cL 3 na matéria, por exempi o, com Cl a j uda 0iTi hi '•.J. r a .zír ; a.
Os compostos de fórmula XI podem ser protegidos para originar os compostos correspondentes de fórmula Ib.
Alternativamente, conforme se mostra, no esquema de reacção 4, os compostos de fórmula XI podem reagir com compostos de fórmula R611-Y1 e/ou R612-Y2, em que R611 e R612 têm os significados mencionados antes e são diferentes de hidrogénio e Y1 e Y2 representa grupos elimináveis 58 apropria dos, ΤΓ. 3.. i como, por exemp lo, um grupo el.iminá.ve' 1. de cloro. broir 10, iodo ou um sir Lfonato (por exemplo, um triflato ) , p • ara se obter os compo stos correspo ndentes de uma reacção d.0 S u.b s 1 •.ituição nucleofidm p a p ρ n li <=> p i d a na técnica f de fórmula XII ou XII".
Os compostos de fórmula XII ou XII' podem ser desprotegidos para originar os compostos correspondentes de fórmula Ic ou Id, respectivarnente.
K: -8S11 osi -RS12
S: -R611 ou -RÔ12 dssprotecçio de R7
Ainda, alterna tivam.ente, conforme se mostra no esquema de reacção 5, os compostos de fórmula XI podem reagir com aldeídos ou cetonas numa reacção de aminação redutora, tal como, por exemplo, os compostos de fórmula XI podem reagir comi benzaldeido ou os compostos de fórmula (alquilo C1-3) -CHO 59 para
significado mencionado mpostos correspondentes a uma reacç de fórmula XIII antes em que Harl tem o -e obter os corro: rostos correspon áo redutora con: lecída nar técnic,
Os compostos de fórmula XI i I podem ser desprotegido: para dar origem aos compostos correspondentes de fórmula le.
R‘: benzfle ou -CH^-Bar! ou afsjufe Cj 4
Os compostos de : L ó nau I a VII p·. o ciem s e r 0 Pt1 o fo Q de aco rdo co m a ' ria de sini :.ese rlustr ada n 0 0 0 rquema de re 1 a c ç a. 0 1 !. Θ de sc: rrt a antes, Os compostos de : fórmula HN (R 6 11) R 612, R 611- Y1 p p 0 „ f c. Y2f 3. -i- Qil i lo Cr-c-CHO ou Ha: rl-CHO n ip»·;·'; C' 1 0 Π eido s antes sã 0 conheci dos ou í- rode m ser obtic ios de acor· do cor r pr ocedrment0 C; conheci dos na: t écn i C cl , Os compostos de f ó rmuIa j., err 1 que R.6 repre 0 rr Cito Ag 1 O " "! A A 1, po dem ser prepar ados cor forme : SUÍ alinhado n; D esquema 0iTi re ac Ç 3.0 6 que se s egu« ro e que se e s ρ 0 c ificaL a se g-u ir ou c orno GG s c ri t 0, a título rle exemplo ^ nos exe: mplos que 8Θ seguem. ou nu ma fo rrna análoga ou. s irai lar 60 reaccao
Tal como se mostra no esquema, de reacção 6, os compostos de fórmula XIV, em que Y3 representa um grupo elrminável apropriado, tal como, po r exemplo, rodo ou bromo e GP5 indicai um grupo d e protecçao, temporário, apropr iado par •a o grupo carboxílo, por exemplo, terc-butilo, podem reagir com ácidos borónicos de formula I lf-B(0H)2, em. que R/ rep rese nta o radical arilo ou heteroarilo terminal dos radicais Aal ou Hal mencionados antes ou os seus ésteres do ácido borónico (por exemp -L. \.j f C- )S és t er pinacol) , para s e obter os c ompos tos acopl ados cc correspc /ridentes a uma. reacção d.0 Snzukí conhe cída na té·: cru ica, qi jg sao 0-Θ sprotegr; dos por « slimi: nação de ρ. ρ ^ •-J r -· / para cg o'c ;ter o »S corres ipondente s ácido s a vres de forniu. ia X' /, gu e podem ser acc 1P .1. a o o s - som os compo stos de f órmu Ia H; -N-O-G P2 T I a c o n r o: rme de s c rito aní ses, para se obter y ap ; 0 0 0 ação Ge GP2 e G P 3 / c )S c ompos tos orrespondentes de fórmula If.
Alternativamente^ conforme se mostra no esquema de v θ Π O 0. reacção 7, o s compostos de fórmula. XIV, e; m que Y3 rep um grupo eli minável aprc )priado, tal como, por exemple ou bromo e GP5 indica um cjrupo de prol secção, temp apropriado ρ ara o grupo carboxilo, por ex emplo, terc- podem ser d esprotegidos por eliminação de GP5 e c oxílico livre pode então ser acoplado aos compo iodo de 61 obter e o rapo a H2N-0-GP2 ou 1.1. a x, ei J-. como des ;cri t 0 antes, para se os compostos correspc jndentes de fórmula XVI. Os tos de fórmula XVI re agem com áci dos borónicos de a R' -B (OH) 2; em. que R' represem; .1 um radical, ariio ou. heteroa.rilo terminal cios ra.dica.is A.al ou Hal mencionados antes ou os seus ésteres de ácido borónico (por exemplo, os ésteres de pinacol), para se obter os correspondentes compostos acoplados CG de uma reacção de Suzuki conhecida na técnica, que são desprotegidos por eliminação de GP2 ou. GP3 para se obter os compostos correspondentes de fórmula If, «Μ O VmJ VA “ϋ*ι ιΛη V*» rãv> v*y vni
O
A reacção de Suzuki pode ser realizada da forma habitual e conhecida dos especialistas na matéria ou conforme descrito nos exemplos que se seguem ou de uma forma, análoga, ou srmilar.
Qs compostos com a via de sír descrito antes. iórmula XIV podem ser obtidos de acordo ilustrada, no esquema de reacção 1 e : to o ci
Os compostos de fórmula R'-B(OH)2 mencionados a conhecidos ou podem ser obtidos de acordo com processo; conhecidos na técnica. 62
As reacções mencionadas antes podem ser realizadas de uma forma expedita, analogamente aos processos conhecidos dos especialistas na matéria ou conforme descrito, a titulo de exemplo, nos exemplos que se seguem.
Além disso, é sabido por parte dos especialistas na. matéria que se houver um certo número de centros reactívos no composto inicial ou no composto intermédio pode ser necessário bloquear, tempor ar i amente, um ou miais centros reactívos, por meio de grupos de protecção, de forma, a permitir que a reacçâo prossiga especificamente no centro de O rn ! ç a o cie seja cio , E ;ncont ra se uma ; ,ic 3 s C X . í. z acão '30 um gran de nú rne ro d0 •a. d. r\ c: v-· / por exemplo, em ' ' ρ r; o p 0 ' ct ia .he g /.< o by T , Gi :eene and P . Wut ( J: h 3rd Ed.) i ou em " P ‘roteei ;ing G rou] .ni P fV, em. is ;try Serie; s N G: roup" por f'' Pi 1 Pui jlis hers, 2000 ) . rição detalhada sobre a protecção ;ive Groups in Organic
Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (Jonn wney & tons, inc P. Kocienski ('Th.leme 0 isolamento e a purificação das substâncias de acordo com a presente invenção é feito de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por destilação do dissolvente ín vácuo e recristalização do resíduo resultante num dissolvente apropriado ou submetendo a processos normais de purificação, tais como, por exemplo, cromatografia em coluna num material de suporte apropriado. convertidos nos ser compostos de fórmui 1ivres. os compostos de fórmula I podem ser sais aos compostos sais ou, eventualmente, os I podem, ser convertidos em >btêm- se pc -uçâo do compc vre num dissolvente apropriado (por exemplo, uma cetona, tal como, 63 ace tona, m e t i ]. -et ri- -ceton a ou metil -ί s obuti1- cetona, um éter, tal como, éte: r die tilicc tetra-h rdr ofurano ou di· oxano, um hrd rocarboneto C J_ 080100 f tal como, c 1oreto de π ie i, ο1 e ;no ou cio rof órrnr o ou um t ricool arifático ; baixo peso n: lole cu. lar, tal como, etan ol. ou 1 c; q o y opanoI) que c ontérn c í ácido O G a .D 3 8; 0 de s 0 Í 3 G O S O G cl O CfG a J-. se c dicrona o ác ido ou a. base de s 0 a o o o 0 8 sais S o. C obi tidos por fil _tre í Ç. â 0 / re-prec dpi tação, pre cípitaç âo c om um não~s orvente para o sai G0 dUiy ao ou por eva poraçao do d.i S ;so.lver Pe, Os sai . S ob t. i. dos p odei n ser con vert ido s po r a 1 c alizaç :ão ou por ac id.ificaçã.o em com postos Irv res que , po -C S G cl ve z, ; podem ser con vertide )3 em sais. Desta for ma, o s sar s que SãO intolerávc 11 s sob o ponto de vista f ar macoiog ί C 0 podem S Θ Γ c :onvert idoí i ei n s a i s toleráv eis sob o ροη to cie V ista f anrii acoióg ICO . De f orma apr opriad -a, as c; onversões meneio na d· as na pre sente .1 .nven Ç' :n q rj odeii: ; ser realrz a da s de uma form a a náloga Xj similar com . proc e s s o s que sejam .saí ri 1iare s per s e p ara os Θ3ρ0CI.0 J. 1 S10.S ri68tcl ΓΠ810I. ."i.0 -
Lista na matéria c onhece, com base no seu com t ;ase nas via.s ; de síntese, αν. le estão cri tas na deserrção da presente inven ção como 1 v 1 cl 0 possíveis de síntese para os c ompostos conhecimento ilustradas e descritas encontrar outi de fórmula I,
Os exemplos que se seguem servem para. ilustrar melhor a presente invenção. Do mesmo modo, outros compostos de fórmula I, cuja preparação não está explícrtamente descrita, podem ser di eps miados de uma forma análoga. ou de uma forma que seja farrh 1 i ri r per se para os especialist processuais habituais. as na matéria, u t i 1 I z a n d o técnic a d1 64
Qualquer orno produtos •r.' çy ,o cj p; C; um ou todos os compostos que são mencionados finais nos exemplos que se seguem, assim como, ão a matéria preferida da presente invenção.
Nos exemplos, SM significa espectro de massa, M significa, ião molecular, TSP significa, ionização por termo-pulverização, ESI significa ionização por electro-pulverização, IS significa ionização do eiectrâo, h significa horas, rrd.n significa minutos. Outras abreviaturas utilizadas aqui têm os significados habituais conhecidos d.os especialistas na matéria.
Produtos finais 1. (E) ~N“Hidro2si- 111 3~[1“{tolueno~4“Sul£onil)~l~H~pirrol“3-
Drssorveu-se u,z8i q do acido tE)- 3-í1-ítolueno-4 sulfo nil) -1 I-T-p dr rol-3- il ]“í icr: π 1 r 1 o rome b cX no ^ C í tempf cs r a tu ira 5 0 μϊ G 0 M , N- id g metiif o r man ar d. ácido ox d -L icc ' f disse ; reu· se adicionou -s 0 go ta-a-g 0 l. cL 0 Adiei onou -s 0 â s o 1. u ç;a c, l hid.ro xi I ami c: : aoii - 1 y - s Θ lico (composto Ai), em 8 mL de ambiente. Depois, adicionou-se (DMF), 0,275 g de cloreto de em 2 mL de diciorometano, agitou-se durante 1,5 horas, 133 g de O-(trimetilsilil)-durante 15 minutos. Depois, adieionou-s e 2 0 mL de ácíd Γ·, } Lorídricc 3 O"1"! C' Ό 0 (concentra ção de I M) e 0 xtraiu~ se com t icetc ato de e tilo. Se cou-se a f ase orgânica co m binada sob re su If at o de sbd io. DepoJ ..s, nitrou -se e evaporou- -se em α Ϊ ci C L ío . P ·; Ί m 1 -f icou-se o prodm ;o imouro por cromatoçraí i a rá.pd .do. 0TU gel de & .1 . .1. _i. C 3. y Ό .ti 1 izando um gradiente d .e diclor o me tano e me tanoi de sde 98:2 até 6:4, p 3.Γ cl 65 se obter 0,050 g do composto do titulo, sob a forma, de um sólido branco. EM (TSP) : 307, 0 {MH+, 100 %) ISO-d 5): 2,37 (s, 3H) ; 6, 12 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) ; 7,25 {r rg J - 16,1. — f P-· 13- } > ' y dl zt \ d / ϋ '7 Ί O. f ' -· (m, 1H) ; 7,85 (d, J -8,2 Hz, 2H.) ; 8,96 largo, permutável, 1H); 10,61 (s largo, permutável, 1H) acrilamida
Dissolveu-se 0,189 g de (E)-3-(1-fenilmetano-sulfonil- l.H-pi rrol-I 3-1.1) -N- (te tra-hidrc ipr ran-2-ί ! Õ7 x 1) - a .cri lambda (com- posto A 2) , em 5 0 mL Ge urna solução c le meta: no1/água (3/2) . Depoi s, ad .icionou-se 0,102 g de uma re sina permutadora de iões ói c z da ambexlyst IR15 e a igitou-se cL mis t; ura, durante 91 horas , à temperatur a ambien te, Filt . Jl O u-se a. mistura. 0 f 1.1 trado evaporou-se. O resíduo cristalizou, em metanol, para se obter 0,144 g do composto do titulo, sob a forma de cristais brancos, EM (TSP): 307, 0 (MIM, 100 %) RMN do m (DMSO-dõ): 5,00 ís, 2H); 6,11 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 6,50 (m, 1H) ; 6,36 (m, 1 H) ; 7,11 (m, 2H) ; 7,32 (m, J - 17 Hz, 5H); 8,90 (s, permutável, 1H); 10,60 (s, permutável, 1H) 3 . (E) -3- [1- (Bifenil-4-sulfoíiil) -lH-pirrol-3-il] -H-hidrossi- acrilamida 0 i >rocí ÍSSO Uti .1 d_ Z 3.do pa ra a preparação deste composto é a. π a i ogo a o x. g r; 0 c esso aescr zto para 0 composto 9 Mate : r 1 a 1 . s i n i c 1 í. a i s ( pt ) — 3- í 1- (bi fen i 1.-4-sul foni1) -IH-pirrol- 3-1.1 ) -N- - Od; r. ,t.' a ” hi d.r O' -pira n - / · -r iox r)-acrilami da (cc unposto A3) i r\ ç v \J / d- Ç· r\ g), me tano d. /água Cv O / 0 -) / zd (50 mL), am.be riyst IR15 66
Condiçõ es cie j Γ 3 C~ τ -âo: ternp era.t ur ' 3. 3 mbr ente , 34 horas. Rendime nto: 0, ,041 g, crist ar s cr nze nto 3 " O _L aros EM (ESI \ v 7 Q 1 / * -d ± , , 1 (MH':'-C MRKO2 , 10 0 ) RMN do (DMÍ ’ n ~ 3 3 i\.) aO ) : 1 δ, 14 (d, 7’ = 1 5,8 Hz, 1H) ; 6,58 (m, 1H); 7,31 (d } ϋ — . O i ' Hz, 1H) ; 7, 4 (m, T U ^ 6, 9 Hz, 4H); 7,70 {m, J - 6, i \ Hz, 3 H) ; 7,9: L (d, ~r ; ; 0 Hz, 2H) ; 8,02 (d, t - 8,1 Hz, 2H) ; 8,92 í \ “-2 / per: mutáv | ---- / 1 H) ; 10 , 60 (s, permutável, 1H) 4 . (£} -3- [1- (4-Dimefcilaitiino-ben2:eno-sulfonil) -lH-pirrol-3- il] -H-hidroxiacriXamida, 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto 2,
Materiais inrciars: (E) -3- [1- (i-dimetilamino-benzeno-sulfo- nil)~IH-p irro _L -L I1~N~(tetra -hidro~piran~2-ilc )xi)-acriiamid (composto •λ A 1 / c ! \ ‘-J ,200 g), metanol/água a 3 / 2 ( 5 0 mL) amberlyst IR1 5 (0, 402 g), Condições da reacç ã.o: tempera tura ambiente, 34 horas, Rendi rn.en.t o: 0 , 0 9 8 g, cristais vermelho claros EM (ESI) : 33 6 ,0 (K 11% 100 %) RMN do Hl (DM SO-dõ ) : 6,10 (m, J - 16,5 Hz 1H) ; 6,4 9 (m, 1H) £ 7 R ( H ·?· _ Q 7 '0 z, 2H); 7,2 4 Çm, 2H) ; 7,64 (; n, Ji = 8,6 Hz Ti, .... Ί Ί "/ d',: “ .i. t , , Hz, 3 H) ; 8,89 (s ]. argo, permutável, 1H), 10,59 ( .cirqo lermutáve’ -H) rol-3-il] '"Scrílsini.dâ
Di 3 sorveu se 1 .16 g do ést er terc~b utili; 30 do ácido (2- [ (E)-3- r 1- (toluenc 1-4- -su Ifonil)-i -H- pirrol-3-ίr ] -a .1. cli no r larni - no}-fen 1}-carbâmr co (composto A 5) , em 20 n d, de cl .1 c 1 o r o - metano, à tempera tur 3 ambiente. Ac licionou-se 2 TTíL do ác ido trifluc :r oacético / rpi pn LX } e agito u - s e a soluçc lO , d urante 3 3 horas. 0 dissolves Hce 0 V aporou-se at é à secagem 0 cl cl IL C 0 Ο Π 0 u — C; ,Ο 67
0 r 'esid.no : / ^ jp L de água.. Extra. a. U S Θ 3 fase a. que ) s 3 :xaus tivamente : com acetato de e t i 10 . Depois, secaram-se as ' cl S 0 S orgâni: ZcLS combinadas 3 obre sulfato de sódio O d. Itr aram-se, 0 £:. i. .1 trado evap Orou-se em vác m 0 * bepo í. s f O res a. G 0 0 cri stai izoe :. em metanol, para. 3 0 obter 0, 050 g d.c com -Q O s 10 do t i tu.lo, sob a forma de C Γ .1. c 11. 8 brancos. EM (E SI) : 382, 0 (MH' " r C i0 %) RMN cl O G :i (I OMS O-dõ) : 2, 38 (s, 3H); 4 4 - f + 0 (s, per mu tá" rei, 2H); a s c •j (m, 3H ) ; 6,71 (m, 1H) ; 6,90 Çm, 1F 0 ; 7,40 (m, -7- _ q Hz, r. Ή) ; / 7 0 (m, 1H) ; 7,89 (d, J ^ 8, 3 l Ç. Z ; -1., .63. ; f 9,20 (s, per mu táv·; m | --- ; 1H ) rol-3- I- (2-.&mino-£enil} -3- (l-fenilmetano-sulfonil-lE-pir--acrilamida 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto 5 com. a excepção do produto ser purificado por cromatografia. rápida em gel de sílica, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol desde 39:1 a 95:5.
[1- (ferri.lmeta.no-su.lfoníl-l-H-pírrol-3-í 1) -alanoilamino] -fe-nil} -carbârnrco (composto A.6) (0,146 g) , CH2CI2 (20 rnL) , TF.A (2 mL),
Condições da reacção: temperatura ambiente, 65 horas. Rendimento: 0,037 g, cristais brancos EM (ESI): 382,0 (MH+) RMN do ;H (DMSO-dõ) : 4, 90 (s, 2H); 5,01 (s, permutável, 1H); 6,58 (m, J - 5,7 Hz, 3H) ; 6,74 (m, J - 6,7 Hz, 2H) ; 6,90 (m, 1H) ; 7,01 (mi, 1H) ; 7,11 (m, J = 5,6, 2H) ; 7,34 (m, Ji = 5,7 Hz, J2 =6,7 Hz, 5H} ; 9,25 (s, permutável, 1H) 68 7. (S)-Η"(2"Amino“fenil)~3~[1~(bi£enil~4“Sul£cmiX)-IR-pir- rol”3~il] “acrilairdLda. 0 OO cesso rt i ]. .i .zado par a a prei ta.raçãz 'Ί f i U S te com pos- ·... O an áloço ao process 0 O p ο ,'·'' ν· t to i tara 0 ornpost o 5, Ma 10 .0 λ. a i. s λ. π i. c λ. a i. s éster te. rc-bu til ico dx ) ácR do (2 - { (E ) ” 3 fl -(bifeni 1-4-sulf oni .1) -1I-] i-pirrol- 3 - i 1]"ala noila .mino} fen il } ca rbâmico (compost ,o A 7) (0,4 6 0 m. mo 1 e), Cl· Í2CI2 í 5 0 m] 0) , r;i ; 5 mL) . r* ... S..U nd.ições da reacç a.o: temp >era iura a.mb rente, 18 h oras, Rendimento : 0 , 0 b 1 g, O riS L ,cli3 bran cos EM (ESI) : 444,0 (M ER) RM N do ]H (DM S 0- d 5 ] ) : á o, fi ( 3 Largo f P erma. tá ve ]. f 2H.) ; 6 , 58 m T-. - 51,4 1 Hz, Jz - '1 I 1 / - 3 Hz, 3H) ; 6, ‘ 71 ! ρ'ί 77 \ Ll'·; •O'·: ~~ s L i Hz, 6 7* '2 ~ h, f Hz , 1K); 6 , 90 (m, 77 ’-J g :==: 1 , 4 Hz, ~r u2 " f O t 6 Hz, 1H) ; 7,40 í T u 1 7, 5 Hz, d 2, zl f 6H) ; r-η r-j ! í ! 8 (m, • Ϊ ' Hz, 3H) ; 7 O c: ( d 7’ - 0,6 Hz, 2.H) f >< 0 R (d, J = 8,8 H z, 2f H) ; 9, 23 1 \ 3 permutável, 1H) ~H~ (2"AKiino"fenIl) ~3~ [1~ {4~dimetilamino~benzeno~-8ul" 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto 5 com a excepção do produto ser purificado por cristalização em acetato de e t i 1 o .
Materiais iniciais: éster terc-butílico do ácido (2-{(E)-3-[1-(4”dimetilamino”benzeno”Sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-alanoil- amino] -±e mi ) ~ CdlD âmíco (composto A8) (0,141 g) , CH2CI mL), TFA (1 ml. ) - Condições da r eacç ã 0: te znDeratura ambiente, 20 horas * Rendiment 0: 0, 10 9 rr (-ί v ϊ 0 f . s a a 1. s v0 ama i. Jd. o ·~ c J. a τ o s EM (ESI) : 41 1, 0 (M IR, 10 0 %) 69 RR í.N do 1H (Dl iSO-dô): 3,00 (s, 6H) ; 3,97 (s, permutável ir> 7 9 (m, J ------ 15,1 Hz, 2 H); 6, 7 9 (d, J -- 9,2 Hz, 2H) ; 7, T. (.d J. Z f ! Hz, Jy 8 , ! R z, u'3 1.-J f 5 Hz, 3H) ; 7,40 (m 15 ,6 Hz, ·? = 8,6 Hz, 3H) 7,7 0 (m, J\ = 2,9 Hz, JZ = 9 > H ) y, / 4 ( s r permutável, 1 H) 9. (E)~H-Hidroxi-3“(1-[4-{([2-ClH~indol-2~il)~etil]-metil- amino) -metil) -bensseno-sulfonil] ~XH~pirrol“3~il) -acrilamida
Dissolveu-se 81 mg de (E)-3-(1-[4-(([2-(lH-indol-2-iI)-etil]-metil-amino)-benzeno-sulfonil]-IH-pirrol-3 — 11)-N- (te-tra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida (composto A9), em 5 mL de metanol. Depois da adição de 15 mL de ácido clorídrico 0,1 N, agitou-se a mistura, durante 21 horas. Depois, a mistura reaccional evaporou-se. Lavou-se o resíduo com acetato de Ot.ilo e secou-se em vácuo, a -50 °C.
Rendimento: 55 mg, sólido amarelo claro XO (E) -3- [1- {4-Dimetilaminomefcil-benzeno-sulfGnil) -IH-pir-rol-3"·^·^^ -N-hidroxi-acrilamida O orocesso utilizado para a preparação deste composto é análogo Materna ao processo iniciais sulfoníD"1Π prrroi amida (composto MO) descrito para o composto 9. : (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benseno- 3-il]-N-tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acril- 11. til] (E) ~N~Hidroxi-3~ [1- (4- [ [ (piridin~3~ilmetil) -amino] benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida me- p partir do cor iposto lizado ps£& a prep araçãc a o compostc ) 9. 0 produ a análises b. iológic as.
Ml, o processo que pode é análogo ao processo desc 3 impuro é suficientemente ser mito puro 70 ΜΗ4 = 413, Ο 12, (Ε) -N~Hidroxi~3- [1- (4~ [ [ (lH-indol~3~ilmafcil) -amino] -~me- Α partir do composto AI utilizado para a preparação é para o composto 9. 0 produto para análises biológicas. MHf - 449,0 0 ,'Ί r;r '-· ! -· >J-·· •ocesso que pode ser análogo ao pro cesso descrito imoiiro é S u I ÍCi entemente ouro 13. (E)~3"[1-[4~(Benzilamino-metil)"benzeno-sulfonil] ~1H-pi r rol-3-11} -N-hidroxi - acr ilamida A partir do composto A13, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9. MHf - 412,1 14, (E)~H-Hidrox±-3~{1-[4~(isobutilamino-metil)-benzeno-sul-fonil] -IH-pirrol-3-11] -acrilaiítida A partir do composto AI 4, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9. MH+ = 37 8,1 15, (E)"N-Hidroxi-3"[1-(4-[[(IH-indol-S-ilmefcil)-amino]~m&~ til]-benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilamida A partir do composto Ai 5, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9. MH- - 44 9,1 71 1β. (S)”H“Hidroxi“3~[1~(4~{[(piridin~4-ilmetil)-amino]-me- til}-ben^eno-sulfonil)-IH-pirrol-S-il] acrilamida A partir do composto A16, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 3. MI-d === 413,1 17 , (E) 3 [ 1” (4”^ϊϊΐ1ποϊϊΐ6ΐίl“benzeno“Sulfonil) ~lH™pirrol“3” il] -H-hidroxi-acrilamida
A partir do composto B6, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9, Purificou-se o produto impuro por lavagem com metanol. Obteve-se um sólido com um rendimento de 69 %. Ponto de fusão: 227,0-228,6 °C 18 , (E) “N~Hidroxi”3“ [1~ {4~piridin~4“iX~foenz;eno~S'uXfQnil} -IH- A partir do composto AI7, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9, A mistura rea.cci.onal evaporou-se parcialmente e filtrou-se a suspensão resultante. Isolou-se o produto sob a forma de um sólido incolor.
Ponto de fusão: 219,3-221,4 °C 19 , (E) “N”Hidroxi”3“ [1- [4- (lH-piras:ol“4“il) -benzeno-sulfo- nil]-lH-pirrol-3-il]-acrilamida
A p, art i r d o composto Ai 8, o processo que ruode ser u ti 1: L zado para 3. preoaração é anáioco ao processo descrito para o co mposto 9. Ponte fusão: 26 3,3-211,9 °C 72 20 . (£} -Η" (2"Amino“fenil) -3" [1- {4“piridin~4~il“ben^eno“Siil“ fonil)-lH~pirrol~3-ilJ-acrilamida A partir do composto A19, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 21,
Ponto de fusão: 244,2-246,5 °C fonil)”lH~pirrol~3”il]acrilamida
Preparou- se O o topos to por tratamento do éster terc- buti 1 roo do ac i d. o (2-1 {E)-3-[ l-{4- piridin-3-ί Ί — •'ãii :nzeno-su l.f o- nri) -IH-prrrol -3- .11 j " 8 ianoi I a mino} -fenil)-car í'' (A { í'' O jTl jp O -l “Γ Q A20) , em dioxa no, com HC1. De pois da reacção ter terminado, o
produto precipitou na mistura reaccional. Ponto de fusão: 199,7-202,3 °C 22 , {£) -Η- (2-~Amino”fenil) -3 - {1- [4- (IH-pirazol-4--11) “benzeno™ snlfonil]-IH-pirrol-S-il}-acrilamida A partir do composto A21, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 21,
Ponto de fusão: 232,3-240,9 °C 23, (£} -3“ [1" {Bifenil“3-siilfonil) -IH-pirrol--3-11] “H-hidroxi-- acrilamida. A partir do composto A22, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9.
Ponto de fusão: 114-159,4 °C, Sinterização a 83 °C 73 24 . (S) ”H“Hidroxi“3~ [1~ {S-pi.ri.dí.n^-iX-fci.oÊeno-^-suXfGnil} ~ lH”PÍrrol~3”ill -a.c:rí.l&ni:Ld.a.
A partir ; dc ) composto A23, o oroce sso que : pode se ut i 1 i a preparação é análogo ao ρ roces.: só descri t para o composto c „ 0 produto crrstad.izou i ao seio da. mistur reacc lonaic Ponto de fusão: 1 81,3-182 °C 25 , (E) ~N”Hidroxi”3“ [1- {4-pirazGl~l“il~benzeno~sul£onil5 -1H~ A partir do composto A24, o processo que pod.e ser
u ti I i zad· o para a preoaração é análooo ao processo descrito par a o compost.' o 9. 0 produto impuro foi purificado por lav a gera com arcr .orometano. Pon "L O G6 fusão: 1 ò 0,7 -16 6, 6 ° C 26 . {£) -H- (2-~Amino”fenil) -3- [1- {S“piridin~2~il--tio£eno--2~ sulfonil)~lH~pirrol~3~il]-acrilamida A partir do composto A25, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 21. 0 produto foi purificado por lavagem do produto impuro com acetato de etiio.
Ponto de fusão: 171,3-174,7 °C 27 , (E) -N-Hidroxi-3- [1- {4-srior£olin~4”ilnietil”ben2:en©”Sul£o~ nil) -lH-pirrol~-3-il] -acrilaaiida A partir do composto A2 6, o processo que pod.e ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o composto 9. Isolou-se o composto do título por processos de liofilizaçâo. 74
Ponto de fusão: 168-170 °C 28, (E)~M~Hidroxi“3~{1-[4-({(2-hidroxi-etil)-[2-{lH~indol~2~ il) -etil] -amino} -irietil) -benzeno-sulfoíiil] -lE-pirrol-3-il] -acrilamida A partir do composto A 27, o processo que pode ser utilizado para a preparação é análogo ao processo descrito para o comp O s to 3 • ' â tn istura . reaccíonal e vaporou-se e isolou se o c· ompos t- d. O t í tul o sob a forma de um óleo, MH4 ::: 5 0 9,1 Ά part i r do co nipc >sto LA 5, podem . prep; srar-se os composto que se seçu em por v: de sí ntese qi x 0 3 ,2 Q análogas . às vias d‘ síntes· e res ui tant β 3 do s exeir mios 18 a 22 , pirrol“3"il]-acrilamida 30 , (E) -H~ (2"AKiino"fenil) -3- [1- C3~piridin~4~il”benzeno”eul” 31, (E) -Η- (2“Asnino"fenil) -3- [1- {S-piridin-S-iX-foenzano-saX- fonil) -lH-pirrol-3-il] -acrilamida 32 , (E) -N-Hidroxi-3 -{1- [3- (lH-pira2:ol-4-il) -benzeno-stilfo- nil]-IH-pirrol-S-il}-acrilamida 33, (E)(2”Amino~fenil)~3~{1-[3-(lH~pirazol“4~iX)-benzeno~ sulfonil] =XH-pirrol-S-il} -acri laxai da 75
Materiais iniciais AI Ácido (E) -3- [1” (toluerto~4"Sulfonil) -lH~-pirrol~3-il] -
Dissolveu-se 1,60 g do éster terc-butílico do ácido (E)-3- (1- (tolueno-4--sulfonii) - lH-pirrol-3-il] -acrílico (composto
Cl), em 7 0 mL de dl C _L 0 X O me' ta; 8 O , à teng aeratura amb rente • Depoi s, ?: a.d.icionou-s : 0 7 mL d Le cXC :.id tr i . f 1 U : 0.0 O 8 C Θ 0.1. C O í Γ.ΕΑ) 0 agito u-se :, d.ura.: ate A i~, >-} y- p. s * 0 ri ! 1 s SC ul. ve nte evaporou-se ci L Θ 0 secagem e adicionou -se cL O T P ! 0 du o "·> r\ -s ·· mL de água. Extrai u-se a .c _ ... _L 8. 0 0 dl C-í Li O S cl f 0 Λ :aus ti vamen te f cc ;m oeti ato de etilo. D epois ? secou -se a. t a. s e or; lâni s o br P sn If ato de sódio, 0 fi evapo rou- CJ Ci p Q ecou-se em váí -Ί i r f P ara 80 obter 0,951 g d -Λ compo sto do títr :1o, sol: > cl fc • rm a ae u m s ólic io cínzento-c raro . EM (ϊ SP) : 2 90,0 (M- ϋ f 100 ) RMN' d o :1H. (DMS 0 ~ dõ) : 2, 3 6 í s l 3H .) ; 6 ,20 (, d, J = 15,9 Hz , 1H) f 6,74 (m, J — 3,1 . Hz , 1E d ; ' > A. 1 ( m, a 1 = 3 λ Hz, JD- 8,2 Hz, T ^ 16, 1 Hz , 4 H.) ; Γ-, .-) ' ? S (;r ], 1 H) / f 8 7 ( 0 —'· > J — 8,4 Hz, 2H.) ; 11, 8 0 (s largo, permutável, 1H) A2 (£}~3“(l"Fenilmetano"Sulfonil“lH"pirrol~3“il)-N-(tetra-hidropiran-2"iloxi)-acrilamida
Dissolveu-se 0,295 g do ácido (E)-3-(1-fenil-metano-sulfonil-ÍH.-pirrol-3-i.l)-acrílico (composto BI), 0,152 g de hrdra.to de N-hidroxifoenzotriazol (HOBtVHsO) e 561 uL de tríetilamina, em 20 mL de N,N-dímetíiformamída (DMF), à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 0,601 g de clo.rid.rato de N- (3-d.ímetí lamínopropil.} -Nf -etilcarbodi-imida (EDC7HC1) e agitou-se, durante 1 hora, à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se 0,152 g de 0- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina e agitou-se, durante 2 horas, A DMF evaporou-se em vácuo forte. Adicionou-se água e extraiu-se a 76 mi st ura r'' orn acet. ato t le e i I o . 3ec ·") 1 1 - -se 3 fase o rgânic 3. S obr sulf ato d e s ódio , Depois filt: tou -se e e\ 'apor ou - G; ;7T ;n>p~ vácuo Pun rrc OU “80 o p rodut o r: π puro p ox cr OfilcL 3 O C j r a f i a rápida em ge H 0 M ] 1 r'' :: ; 11 ] : z a n d n ('f Ύ- pi H ' te 0 o T o roir met a η o G 0 9:1 3 3 a : x, para. se r bter J / 8 9 g c lo corpos to do t i t. j.lo sob 3. J-. o r ma ie u: n s 61 .r ci o oinzen 3 O ~ - r'' ! aro • EM ( ESI } » 3 9 9, 9 (ΜΗ-, 10 0 %) RMN cio I (. jMS 0 -dó) : 1, '0 0 (m, 6H) ; 3, 51 (m, 1 H) ; 3 91 (rr 1H) ; 4, 8 9 (m , 1H ) ; 5 00 í s, 2 H 5 ; 6, 1 8 (d f ~ 15,3 H z, 1H) fc, bO (s 1 1 Ό ; 8 9 b (m, J = 5 / G Hz , 1 T T \ ; /, J. u .'rp - \*u/ -'t Hz, Tt - u2 ' /, 9 H S7 -- — r 2H) ; * s 0 (m. Jl 5,1 Hz, J2 == ’"! P : i ; r \ E7 - — r U 3 co l·-1 llz, / - o ·'. li Z f Jb - 15,2 i ri ^ 5 H) ; ]_ r i,60 (s , perrr Utá V ·° J_ 1H) ; 11 ,0 8 ( s la tgo, per: n utável ϊ H) Α3 (Ε)~3”(1-(Bi£enil-4~sul£onil)~lH-pirrol“3~il)(tetra™ hidro™piran~2™iloxi)-acrilamida 0 processo utilizado para a preparação deste composto análogo ao processo descrito para o composto A2 com excepção do produto ser purificado por cristalização em águ e metanol. Mí b t. e ra : i c: .ais: ácl do í E) - .1 - [1- íb if eni 1-4 “ s u If oní 1) - P - rrol- 3-iIj -ac rilico ( composto B2) (0,3 0 0 g) f HOBtf / , ç), t rre tílamina (668 uL), DMF ( 2 0 ml ), EDC ?H 31 (0, g f) — / f V/ \ tetra -hídro-2H-pi ranil)hid roxiia mina V U r 089 g } e Condiçõ es la reacção: temper atura amb -L. Θ Π 3 Θ / 1 ho tempera tura a.mb rente, 18 horas, R< sndime nto: 0,3 45 g, sói ido cinze nto cl aro Eí 3 (ESI ) : 4 5 2,8 (MH+) ; 3 19,0 (MH:, -Cuba 0, 10 t % Rl 1b do 0. (DMS 0 -dó) : 1,6 l Çm, 6) ; 0 a íi Çm, 1 H) ; —1 s 92 (m, 1 z J· 8 7 (ir , 1H) ; fc v21 (d, ” f ' u. z i 1. F Ό ; 6 , bO ( 3 / 1H) ; 7 (r t, J - 6, 9 Hz, 5H); 7,1 O (Pá T. Gll; U \. -7,0 : : £.* f Τ'" 14 / 1 Hz, 3 9 8 (d t d·' O 5 Hz, 2H) , Q r\ r i r t T) $ \j ^ } T — v f ’-j 8, 6 R z,, 2H ) ; 11, 06 largo, permutável, 1H) 77 Α4 (S) ~3“ [1" {4~Dimefcilasftino"benz:eno"S'ulfonil} -IH-pírroX-S-ill -Η- ί^β1^ϊΓ^.·~}ιχ<ΐΓθ”Ρί-Γ·8,π·~2”ϋοχχ) “acril&irdLda.
J \ W W W JT W ^ ^ν^ΛΙ,Λ,ΛΛ WV>V 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto A2 com a excepção do produto ser purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 99:1 a 98:2.
Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino-benzeno-sulfonil) ~lH~pirrol~3“il) ~a.cri.lico (composto B3) (0,150 g) , HOBt!H20 (0,072 g), trietilamina (259 uL), DMF (10 mL), EDC9HC1 (0,269 o), 0-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0, 049 g) .
Condições da reacção: temperatura ambien temperatura ambiente, 17 horas. te, hor;
Rendime nt Ο ΐ 0,187 g, sólido vermelho c laro ρμ ( ·ρ ς τ \ , 41 9,2 (MH-) cgr π / _c,-r oO '! 0 0 a- RMK do ]-H (DMSO-dõ): 1,61 (m, 6); 3,02 (s, 6H) ; 3,92 (m f 1H) ; 4,85 (n .1 f o. tí) f 6 j i 3 \ in / 1H) ; 6,5C
(m, 1H); 1H) ; 6, 75 Hz, 3 H) ;
(m, J ------ 9,2 Hz, 2H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,64 (m, J 11,01 (s largo, permutável, 1H) A5 Ésfcer terc™butíXico do ácido (2-{(E)~3~[1~(tolueno~4~ sulfonil) ”l~H”pirrol”3-~il] -alanoilamino}-fenil) -carbâmíco 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto Ά2 com a excepção do produto ser purificado por cromatografia rápida em gel de sílica, utilizando um gradiente de diclorometano/metanol de 99:1 a 98:1.
Materlais pir.rcl-3-(0,285 g) iniciais: ácido (E)-3-(1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-.] -acrílico (composto M) (0,400 g) , HOBt/ H2O trietilamina (652 yL), DMF (25 mL), EDC2HCI (0,698 g), N-BOC-1,2-fenilenodiamina (0,286 g). 78
Condições d. a (1) Ò ao: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura amb r ente, 2 horas. Rendimento: 0, 60 9 g, £ ;61ído cinzento-claro EM (ESI): 481,7 (MHç 10 0 %) RMN do 04 (S DMSO- dõ) : L, 4 0 (ία, 9H) ; 2,3 9 (s, 3R) ; 6, 61 (m, Ji - 1 , 7 Hz, J2 - 2,2 Hz, Ji - 5,0 Hz, 2H) ; 7,0 9 (m, J; - 1,8 Hz, Th u 2 ™ 2,3 Hz, 2H); --- ^ ! f *-> ! (m, Ji ::: 2,0 Hz, Jl ::: 5,0 Hz, Ji 8,0 Hz, 4H) ; 7,64 (m, 1 H - n oq / r ' ? O '·-> (d, J - 8,4 Hz, 2H) ; 3,41 (s, perm u. t a v e 1, 1 H} ; O ^ ~ (s, perm iutáve.1, 1 H) Άβ Éster fcerc-butilico do ácido {2-[(E)~3~[1~(fenilmetano-solfonil"lH~pirrol"3"il)-alanoilaminG]-fenil}-carbâmico 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o compc ;sto A2 com a excepçâo do produto ser purificado por croma- tograf ia rápida em crel de s lírica utilizando um crradien t e d e dicloro: metano/ metanol de 9 9:1 a 95:5,
Materiais iniciais: ácido (S)-3-(i-feniImetano-sulronil-1H- pirroi _L 1)-acrílico (composto Bi) (0 r 18 0 σ) , HOBt1 H20 / Ci - 0 f: \ r v .s w g), trietílamina (295 uL), DMF ( 10 mH) , EDC?Í ICi (0,315 g) , N-: BOC- 1,2-fenilenod: La.md.na (0,! 081 g) - Cond.iç õ Θ S da reacção : tempera atura ambiente, .1. \l O .F 3 / temperatur a ambien te, 17 horas, Rendimento : 0,218 g, sói ido cinzento claro F M i F s T ) * ^ Π ά Γ) ([Vi |\: :¾ + 1 í 8 0 %) ; 4 81,8 ÇMH+) RMN do mH (DMSO-dd ) : 1,4 2 (m, 9H) ; 5,0 4 (s, 2H) ; 6,56 (m, J, ::: 2,2 Hz, J2 === 102 Hz, 21 1) ; 7,14 (m, Ji === 2,2 Hz, Ji ------ 5,5 Hz, Js ~ lvf í Hz, 4H) ; 7,36 (m, Ji - 5,5 Hz, Ji - 7,2 Hz, 4H); 7,52 (rn, 0 h = 2,2 Hz, J2 = 7,2 hz, 2H) ; 8,49 (s, permutável, 1H); 9,67 (s, perm u t a v e 1 , 1H) 79 ΑΊ Éster terc-butilico do ácido (2~{(E)~3~[1~(bi£enil~4~ sulfonil) -IH-pirrol-S-il] -alanoilamino] -fenil) -carbâmico G 02 mcesso utili: ea.d.o para a prep aracao deste comj - O S u- Ο Θ ogo ao processo descrito para o composto A 2 com a excepção do produto ser purificado por cromatografia rápida eit gei de sílica, utilizando um gradiente de toiueno/acetato de etilo de 99:1 a 9:1.
Materials iniciais: ácido <E)-3-[1-(bifenil-4-sulfonil)-1H-pi.rrol“3“i..I)-acrílico (composto B2) (0,30 0 ç) , HOBt'H.iO (0,130 g) , trietilamina (668 uL), DMF (20 mL), EDC7HC1 (0,508 g), N-BOC-1,2-fenilenodiamina (0,176 g). da reacção: temperatura ambien β / 1 hora; ar ibiente, 17 hc ras, 0, 285 g, sólido cinzento ciar o 54 3,8 í MH O. \ i) ; 4 3 7,9 (MH -C MM) ; 3 3 6,1 (MH r 0 — d õ) : 1,4 7 m, 3 H) ; 6,50 (m, a ~ V.Í f /m.i Hz, 1H) ; ' / / ; ; f 2H) ; 7,10 (m, Ji - 5,4 Hz ~r / 2 ” > y ! Hz, m, Ji - - - Jz TM — Uj === 3,6 Hz, 5H) r / / / O (m, 2H) ; 7,81 Μ (d, J - 8,6 i Iz, 2H) ; 8,08 (d, J - 8,6 Hz, 2H) ; rrm. .tável, !.H) ; 8 ,59 (s, permut ável, 1H)
Condições da EM (ESI) C11Π14 N 2 O 2 , 1 0 i 6, 63 (m, 3H) ; 7,5 (m, í H) ; 8,41 (s, AB Éster terc-butílico do ácido (2~{(E)~3~ [1-(4~ diraetilamino-benzeno-sulfonil) -IH-pirrol-S-ilJ -alanoil- G processo utilizado para a preparação deste composto é análoçjo ao processo descrito para o composto A2 com a excepção do produto ser purificado por cristalização em acetato de etilo*
Materiais iniciais: ácido (E)-3-[I -(4-dimetilamino-benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrílico (composto B3) (0,150 g) , 80 HOBt/ H20 í ^ ^ g), trietií amina (259 uL ) / DM.F ( 0 . 0 ml D , EDCPHCl ( 0,269 σ ) , N- BOC-1,2- fenile nodiamina (0 , 049 g) • Condições da reacc :ão: te mperat ura amb. ierv te, ί hoj C 8. r temperatu ra ambi θ Π L β / 21 hora s, Rend.iment o: 0,14 2 g, sólido V erre Ih o - c 1 a r o EM (ESI) : o J. 0 } g (MH+, 100 %) RMN do dl (DMS 0- dõ) : 1,42 (m, 9H) ; 3,00 (s, 6H) f r >- f Ό r » ) i (m, ( dl) 6,79 (d, J - 9,2 : Hz, ?H’· ♦ 7 í 0 9 (m, J -5,5 11 ri ^ 2H) ; 0 ,36 (m, 2H) ; 7,50 f 7 Hz, 2H) ; 7,70 (rr:., J = Q ? Hz, 2H ) ; 8 j .41 (s, permu ΤΓ. 3. V Θ -t / 1H) ; Q ss -'s permu tâv0.i. ί J. i“! ) Α9 (Ε)~3~(1"[4~{([2-(lH-Indol~2-Il)-etilj-metil-amino)~ben~ geno-sulfonil] -lH-pirxol-3-il) -N~ (fcefcra-hidropiran-2-ilossi) -acril&mida
Dissolveu se 82 5 mg de ácido (E [4-(((2-(1H- rndol- 2 — i.I.) -etil] -rnetil- -amaino} - benzeno-su 1: fonil]- lH-pirrol .-3- 1.1) - acrílico (compost ο B4 ) , 165 mg de HOBt'I bO e 1,24 ml, d.e trietilamina, em 7 0 rnL G0 .UM 11 f à. temp eratura amb lente. Depois, adicionou·· se 72 6 mg de EDC2H·: SI e ag itou-se, dur ante 1 hora. Depois, adicionou-se 140 mg de O-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-hi droxilamina e agito u-se, dui vante 18 horas. A DM evaporou ι-se em vácuo forte • Demo I. S y adicionou-se á Q"U 0. 0 resíduo e extraiu-se com ac etato ie etiio. Secou-se a f as orgânica í sobre sulfa to de sódio 0 0 V ci"p G i, O \X “ ie 0 0ΓΠ. vácuo Depois, a mistura evar >orou-S; í e pur Γ. _L cou-se o produto rmpur por cromatogram ia rápida em gel de sílica., utilizando ura gradiente de diclorometano/metanol de 98:2 a 9:1,
Rendimento: 289 mg, sólido vermelho claro 81 AIO (E)~3“[1"{4”Dimefcilasftinosftetil“benzeno~sulfonil)-IH-pir-rol-3-il] “H”tetra“hidro”piran~2”ilo5si) -acrilamida O processo utilizado para a preparação do composto do título é análogo ao processo descrito para o composto A9, Materiais iniciais: ácido (E)-3-[1-{4-dimetJ.lamdnometiI- benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-il]-acrílico (composto B5) (1,78 g) , HOBtM-EO (366 mg) , trietilamina (2,1 mL) , DMF (80 mL) , EDC3HC1 {1,54 g} , O- {tet.ra-hidro-2H-piran-2-il) -hrdroxilamd.na (306 mg),
Condições da reacção: temperatura ambiente, 1 hora; temperatura ambiente, 48 horas.
Rendimento: 835 mg, sólido amarelo claro
All (E) ~3” [1- (4- { [ {Pirid.in-3-ilmetil} -amino] -meti!} -benzeno-sulfonil) -lH-pirrol-3-il]-M-(tetra-hidro-plran-2-iloxi)-
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura cio composto metanol e 3-piridir evaporou-se e repa. Pu.ri f icou-se o produt de sílica. Obteve-se A part 1. r do c obtiveram-se os compc com o compos to All. ocarboxaldeido. mistura reaccional entre acrua. rometar raticamente incolor. B6 e do aldeído apropriado a AI 6 que se seguem, de acordo 82 Α12 (£}~3“[1-(4-{[(IH-Indol-S-ilmetil)-amino3-metil}-benze-no-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A13 (E)-3-(l-[4-(Benzilamino-metil)-benzeno-solfonil]-1H- pirrol-3~il}-H-{tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A14 (E)-3-(1-[4-(Isobutilamino-metil)-benzeno-sulfonil]-1H- pirrol-3-il]-N(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A15 (E)-3-[1-(4-{[(lH-Xndol-5-ilmatil)-amino]~raetil} -benze- no-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-(tetra-hidro-piran-2-ilo-xi)- A16 (E)-3-[1-(4-{[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-metil)-benzeno- snlfonll)-lH-pirrol~3-il]-N~(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida AI 7 (E)-3-[1-{4-Piridin-4-il~£enilsul£onil)-IH-pirrol-S-il]- M-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B7, obteve-se o composto do titulo de acordo com o composto A2. AIS (E)-3-{1"[4-(lH-Pirazol-4-il)-fenilsulfonil]-IH-pirroX-3 11} =23- (tetra-hidropiran-2-iloxi) -acrilamida partir do composto B8,
' /tSTjo. ... Q ;Γϊ· ν' O composto ao titui ;ck com :omposto A2 A19 Ester terc-butilico do ácido [2-{(E)-3-(1-[4-piridin-4-il-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-alanoilamino)-fenil]-carbámico 83 A partir do composto B7 obteve-se o composto do título de acordo com o composto A5. A2G Ésfcer fcerc-butilico do ácido [2-{(E)-3-{1-[4-piridin-3-il-benzeno-sulfonil]“IH-pirrol-3-11}-alanoilax&ino)-fe-nil]-carbâmico A partir do composto 39 obteve-se o composto do título de acordo com o composto A5. A21 Ésfcer fcarc-bufcilico do ácido [2~({E)-3-{l-[4~(lH~ pirazol~4~il) -benaseno-sulfonil] -IH-pirrol-S-il}-alanoilami-no)-fenil]-carbâmico A partir do composto 38 obteve-se o composto do título de acordo com o composto Δ5. A22 (E)-3”(1-(Bifenil-3-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-N-{tetra- hidro-piran~2-ilo5si) -acrilaxaida A partir do composto B10 obteve-se o composto do título de acordo com o composto A2. A23 (E)-3-(1-{5-Piridin-2~il~tio£eno~2-sul£onil)-IH-pirrol- 3-il)-H-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto Bll obteve-se o composto do título de acordo com o composto A2. A24 (£} -3- {1- (4-Firarol-l-il-ben2:eno-sulfonil) -lH-pirrol-3- íl)-M-{tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A partir do composto B12 obteve-se o composto do título de acordo com o composto Δ2. 84 Α25 Ésfcer terc-butilico do ácido (2-{(E)-3-[1-(5-piridin~2~ il"-tiofeno~2~-il-sulfonil) -lH~pirrol-3~il3 -alanoilamino} -fértil) -carbâmico A partir do composto Bll obteve-se o composto do título de acordo com o composto A5. A26 {£}-3-{1-[4-(Morfolin-4-il-metil)-benzeno-sulfonil]-1H- pirrol-3-il] -N-tetra-hidro-piran-^-iloxi) -acrilamida de A partir do composto B ;ordo com o comoosto A2 ;eve - ::omposto atuic A27 (E)-3~{1~[4-({[2-Hidroxi-etil]-[2-(lH~indol-3~il)-efcil]- amino}-metil)-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-M~(te-tra-hidro-piran~2~iloxi)-acrilamida
Dissolveu-se (E)— 3 —{1—[4-({[2-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol-3-il)-et11]-amino}-metil)-ben-zeno-sulíoni1]-IH-prrroi-3-il}-N-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acrilamida (composto B14) (120 mg, 0,169 mmole) em THE (20 mL) . Depois, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (203 μΐ, 0,203, 1 M em THF) e trietilamina (47 uL, 0,338 mmole) e agrto água fase se, P gel d u-se a mistura (o u mL) e e x v,. orgânica sobre urificou-se o p e sílica, utilr , durante 17 horas. Depois da adição de racçâc cora acetato de etilo, secou-se a sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-roduto impuro por cromatografia rápida em zando diclorometano/metanol como eluente. BI Acido (E)-3-(l-fenilmetano-sulfonil-lH-pirrol-3-il)- acrilico 0 processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto AI com a 85 excepção no facto do produto ser isolado por cristalização no seio de uma mistura de acetona (29, '7 g) , água (10,8 g) e HC1 {Cífici; = 1 mole/L, 5,3 g) .
Materiais iniciais: éster terc-butílico do ácid.o ( E) — 3 — (1 — fenrImetano-sulfoni1-1H-pi rrol-3-iI)-acrílico (composto C2) (1,45 g) , CH.2CI.2 (80 inL) , TFA (8 mL) ,
Condições da reacção: temperatura ambiente, 2 horas.
Rendimento : 0, 660 g, crr stai s cinze :nto-claros EM ( TSP) : 289, 9 (M-H+ , lí 30 %) RMN do ]H (DMSO-dõ): 5,0! 0 (s, 2H); 6,21 (d, J - 15,9 Hz, 1H) /*· -Ç, O r /21 (m, J i === 1,9 Hz, "T .. u2 - === 3,4 Hz, 1 H) ; 7,01 (m, J - 5,3, 1H) 7,10 (m, J -1,6 Hz, 2H) ; 7,31 (m, 7,41 (m, Ji - 1,6 Hz, v U2 1, 9 Hz, J3 = 3f4 KZ? ' M = 5,3 Hz, J5 = 76,1 Hz, 4H) B2 Ácido CE)“3~ [1™ (bi£enil~4- sulfonil) ~lH~pirrol"3· ~il] acrílico O processo utilizado para a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto A.1.
Materiars iniciais: éster terc-butilico do ácido (E)-3-[l-(bifenil-4-sulfonil)-lH-pirrol-3-il)-acrilico (composto C3) (1,05 g} , CH2CI2 (100 rnL) , TFA (10 m.L} ,
Condições da reacção: temperatura ambiente, 21 horas, Rendimento: 0,710 g, sólido amarelo claro EM (ESI RMN d.o 1,2 Hz, 7,7 Hz, 72 8, (MN a .00 3 '0 4, (MH 9 H (DMSO-dõ) : ,71 - 1,8 Hz, 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,81 (rn Js - 3,0 Hz, 1H) ; 7,49 (m, Ji - 3 Hz 5H) Hz
(m, J
Hz, 8,09 (d,
Hl) ; 6 r 7,85 (s, 1H) ; 7,95 (d, J = 8, , 2H}; 12,17 (s largo, permutám ϋΖ, 2ϋ2, 1 H) 86 rol-3-il)-acrílico
0 prc C 6 6 s o nt idmm 00.0 para. a. pre paraçao de ste composto é aná lo go 3.0 y oc 0 3 s o f'* v o to para o composto AI Mci 10 .0 0 0. I. S d. n d. c d. a i s * 0 3 ter c0rC'”bir ; d. du (•Ί 0 f', -p. eido (E)-3-[: .- (4- dimet il ami no- 1'r-·, Γι Z 0 no-s uifonrl) -1H· -pi- :ror-3-i 1) acrílico (com- posto C 4) V ^ r 8 0 1 Çj ) f c í-RCl 2 (100 m JM y / TFA (IC ml 0 } . Condi cõ es '\J. CÁ re acção: ternp era.tura. aml jiente. 1 6 horas, Ren.d.ime n t o : C f 50 g, s ólic o verme’. lho c 1 a r o EM (E 51 \ b b2 / ' (2 MNa~; 10 0 3 \ e 'y; \j 0 } f O ri -L t (MíR) RMN d o d-i (DM 30 -dõ ) : 2 , 98 ís, 6H); 6, 16 (d, d “ 1 0 Γ< H 1H) ; 6, 68 (ΙΓ / *·-· = ò / 2 1 íz, : • H) ; 6,7 5 (m ·? = 92 H Z , 2H) ; 72 9 (m, J - 2,9 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J - 15,9 Hz, 1H) ; 7,70 (m, J - 9,1 Hz, 3H) ; 12,11 (s largo, permutável, 1 H)
Dissolveu··se 1,01 g do éster terc-butíiico do ácido (h) -3- (1-[4- ( ( [2- (lH-indoi-2-il) -etil]-metil-amino) -benzeno-sul-fonil ]-IH-pirrol-3-il) -acrílico (composto C5) , em 100 m.L de dicio.rotrieta.no e agitou-se, durante 5 minutos, Adicionou-se 10 mL de TFA e agitou-se a mistura, durante 19 horas. A solução evaporou-se em vácuo. Depois, adicionou-se tolueno ao resíduo (pequena quantidade para purificar o sal de TFA) e evaporou-se em vácuo.
Rendimento: 1,32 g, sólido castanho-claro IH-pirrol-il]-acrílico O processo análoao ao proce lizado para a preparação deste compost descrito para o composto B4. 87
Materiais iniciais:
El-(4 éster terc-butílico do ácido (E)-3-dimetilaminometr1-benzeno-sulfonil) -lH-pirrol-ii] -acrílico (composto C6) (2,13 g), TFA (10 mL); 24 horas.
Rendimento: 3,21 g (com 3 sais de TFA)f sólido castanho claro Ββ {£)~3~[1"(4-Aminometíl-benzeno-sulfonil)-IH-pirrcl-S-11]-H-(tetra-bidro-piran-2-iloxi)-acrilamida A ama mistura de 1 g do composto C7 e 50 mL de etan O j. adi cion ou-se 0,57 rn j.j d.0 ti i. dl’ 3.O O 06 Π idra Z ι.Πα (, 8 U %) . F e z - s e refluxo da mrstura , durante 2,5 h. Depois, ar ref iceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e f 11 trou-se cL suspensão branca. resultante. uurmcou-se o O '1' oduto do filtrado por cromatografia rápida em gel de sílica. B7 Acido (E)-3-[1-(4-piridin-4-il-fenilsulfonil)-IH-pirrol- composto do A partir do composto C8 pode obter-se título de acordo com o composto AI. pirrol~3~il}-acrílico A partir do composto C9 pode obter-se o composto do título de acordo com o composto Aí, B9 Ácido (E)~3~[1-(4~píridín~3~il~£enilsulfonil)-lH~pirrol~ 3-il]-acrílico partir do composto CÍO p< oc titulo i d.0 acorao com o composto AI i. * obter -se o composto do 88 acrilico A partir do composto Cll obteve-se o composto do título de acordo com o composto AI. BIX Ácido (E)~3~(1"{5~piridin~2"il”tiofeno“2-sulfonil)~1H~ pirrol-3-il)-acrilico emposso ao tiru.ro A partir do composto Cl2 ie acordo com o composto AI. A partir do composto C13 obteve-se o composto do titulo de acordo com o composto Al. B13 Ácido (E)-3-{1-[4-(morfolin-4“il“raetil)-ben^eno-sulfo-nil]-IH-pirrol-S-il}-acrilico A partir do composto C14 obteve-se o composto do título de acordo com o composto Al. B14 (E)[4-({[2-(terc-ButiX-dimetiX-silaniloxi)-etil]- pirrol-S-il)}-M-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-acri.lami.da d i m e t i 1. - s i 1. a n i 1. o x i) - e t me til} -benzeno-sulfoni. 11 ] - [2 - (lH-indol-3-il.} -et 1.1 ] -ann.no } -1]-1H-pirrol-3-i1}-acrilico (composto
Cl5} (1,15 g, 1,16 mmole) , H0Bt.H?0 (171 mg, 1,16 mmole) e trietilamina (2 mL), em DMF (100 mL), à temperatura ambiente. Depois da adição de EDC HC1 (786 mg, 3,48 mmole), agitou-se a 89
mistura, durante 1,5 horas. Depois, adicionou-se 0-(tetra- hl dro -2H-piran- .. 2 - il) -hid roxrlamrna (136 mg, 1 ,16 mmole) e ag i toi use, duro anc e 1 Ί V; iras. Após a evaporação e a adição de 2 0 0 ri L de água 1 f ext raiu -se a mis; ;ura com acet 8 t O de e 11 lo. Se cou- - s e a. f a. se V Cf 3.11 _i. ca. sobre S U J-. T. 810 G Θ i sódí 0, Den , p, -1 Q filtrou-se e evaporou-se. Purifi cou-se c produto impuro por cromatograf ia rápida em σβ 1 c ;e sílrc a, utrli zando comc eluente dic 10 r ornetano/meta .nol. Cl Éster terc-butilíco do ácido (E)-3-[1- (tolueno-4- sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico ppr ’v ~ oj pr uma susc ) Θ Π S cá G de 0, 230 g de r lidreto de sódio (60 %) em 6 ml. de tetra -hid.ro furau 0, em atmo sfera de azoto, a - 30° C. Adie GoncG-se 1,01 g do éster ter c-butílico do ácido (E)-3-(IH-p irrol-3-i 1)acrí lie o (COÍttpO sto Dl) à suspensão e aqueceu-se lentament :e par; a a t emperat oura ambiente e agitou- se, H 1 Ί “C c Cl· i0 mrrr ato °C e adi c _i r ! T'\ ' vu-se 1, 1 cl Cf í L ou s e, durant. itA len tamen te / - 1 temp •era: uma s 01 u ç;a 0 a quosa sa; mis tura. c om acet a com binada sor ;re sir 0 V. : V cip '8 1 - G '·. i“S ( a em V il C cr 01 ma to cr ra T.' a. 8 ráp ida . Deoos volta a arrelecer. s-e irara. ou g de cloreto de p-toiueno-suifonilo e 2,5 noras. Aqueceu-se a suspensão urad.a de cloreto de sódio. Extraiu-se a de etilo. Secou-se a fase orgânica o de sódio (NasSCu) ° Depois, filtrou-se 10. Purificou-se o produto impuro por rápida em gel de sílica, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etilo de 9:1 a 1:1, para se obter 1,60 g do composto do título, sob a forma de um solido amarelo claro. EM (ESI): 347, 6 ÇMtb) ; 291,9 (EDA, -C4H3, 100 %) EMN do ]-H (DMSO-dd) : 1,43 (s, 9H) ; 2,37 {s, 3H) ; 6,21 Çd, J = 15,9 Hz, 1H) ; 6, 74 (m, J - 3,1 Hz, 1H) ; 7,40 (m, Ji - 15,9
Hz, J2 12,7 Hz, J3 3,2 Hz, 4H) ; 7,82 (m, J ------ 12,6 Hz, 3H) 90 C2 Éster terc~buti.li.CQ do ácido (E) ~3~ (l-fenilmetano-sulfonil-lH-pirrol-3-il)-acrílico 0 pr 006 sso -ti li za.d.o pa ra a preparaç qn d^St·3 OT;1 post Ο Θ an á logo 8 0 Ό 1'; ocesso des /•Ί V" 1 ..to para o composto Cl cor: 1. 0. ex cepção do prc jduto ser f jij.r ifiçado por c romatografia ráp ida. em gel dí 2 S ilií "a, ut J_ J—L/.d .ndí o um gradient< e de hexanc/ acet ato il0 etilo de 3 :1 a 5:1 • Ma temais i n ; i e i ais: h idret 0 de sódio a 60 % {0,240 q) , é.S ter te rc-buti I ic do áci d o (E)-3- (IH-pi . r r ο I ™ 3 ” i 1} - a. cri I ico l ,·-< r- reposto Dl 1 (1,01 90' > C-L< sreto de a- 101 ueno-sulfonil V -i- f 19 g) . Condições da 1' Θ 8 cção: -30 °c, 3 0 min; - 30 0 /-- 2,5 horas * Rendimento : 1 ,45 q, só 1 ido ama r e 10 c 1 a r 0 EM (TSP) : 34 6 O f 'd (M~H\ 100 0 \ RME i do dl {DM, S 0 - í dó) : 1 r "i ' ( r· O H) ; 5,00 (s, 2H) ' S 9 Ί fr] , T r f -c- \ t L-· 15, 8 Hz, 1 H) ; 6, 72 (m, Jl = \ rs 7 J- / 0 Hz, J2 = Ç X ... f : : d. f 1H) ; 6,98 (m T — U — ; 50, 1 H) ; ' f 0 9 (m, Ji -’· ; -1- U r-7 ~l~r. 7, 3 Hz, 5- -00- } t ' f -t- Ύ-, — j. :) z, 0 2 1 — "< s / ... : : /., f U3 - 5,4 Hz, , T/ 7,7 Hz, J5 - 15, Hz, 5H) C3 Éster terc~buti1ico do ácido (E) ~3" [1-(bifenil-4 sulfonil)-lH~pirrol~3“il]-acrilico 0 p roce sso utili zado pa a prei paraç ão des te com posto 0 01.1 álogo 8. O 0 r 0 c e s s 0 descri Lto para O ( sor npost so Cl com 0 ex cepção do produto ser pur if i cado 5 30 r c ro ma 10 grafia rá.pi d 8. em gel c ί m s utiliza indc 5 um çrad 1 c:·. nte de é ter de pe tróieo / éte r dietiii co de 7 : 1 a 1:1. Ma t. e .r. r a .L. s in iciais: h idreto de SÓdio a 60 0.. V f 2 0 7 g) / éS t β Γ 1- zCs .rc-but í Ί ί nn ria 0 r i ή n E)-3- ( IH-pi rr " o \ ~ ”5 -il)-a .cri I i nc- ( C' \ ompost O D 1) (0,55 »1 g), c. loreto de L ! -bif eniIsu 1.0 ;'0 H '·} /] n )
Condições da reacçâo: -30 °C, 10 min; - 30 °C, 30 min. 91
Rendi m ento : 1, 0 5 ç, sólido ϋ.ΓΠο relo c 18 r 0 EM (ES I) : Ο ΓΛ /> -) ^ f 0 (MHd --C4H3, 10 0 %) RMN do d-i (DMS J~í ίδ) : 1,45 ( Λ r 9H) ; 6,26 (d, J - 15,9 Hz, 1H) 6,80 ( ri, ã = 1 f ' U ... 1Π5 « 7 r 47 (m, J = 95,7 Hz, 5H); 7,72 (m J = 1, 8 Hz, ο pT ) ; 7,87 (m, 1 H) , 7, 9; - (d, J — 8 , / Hz, 2H); 8,0 (d, J ^ 8, 6 Hz 2 H) C4 Éster tare-butilico do ácido (E)-3-[1-(4-dimetilamino- Q pr oce ss 0 r til -E zÉ d io pe ira a preparação deste composto Θ análogo 3.0 P- roc e s s ( ') cl^ s c τ ito para O composto Cl com cL excepçã 0 do p-j :od.’ .'! t;. 0 s e r pur i f 1 c; a do r ) V cromatogr alia rapi da em ge 1 de s i I i ca, ut . i ]. 1. z 8. Π G O um gr adiente d e éter de petróle 0 / éte r die til ico CUS / » -L 8. i : I , Matéria is in i c i a i s * Midi :eto de s ódio cL 1 50 % (0,03 r g), ést er fcerc-bu ti 11c O c lo cá O .1 d 0 1 ' \ -1--1 > >-3 - (1H- pirrol-3-i 1)-acríli c 0 (compos fc- Dl } \ 9 , 10Í ) g) , c .1 . oret O G 0 4- dimetilami no-benzen o- sulfon1 i O ( / Π. 4 5 q) . Condiçõ es 0. cl r eac ção : - 30 0 C, 4; 3 mrn ; - 30 °C, 2,5 horas, Rendime nt O ' 0, 160 gf sói ido verrm 5 lho c 1 a IO EM (ESI \ * 37 & 8 ( MH d ' ; 3 21,0 (MH3 _/-- - - 9 / 100 %) RMN do ]-H (DMS 0 ~d δ) : 1,4 2 (s , 9H) t b / 0 0 (s, 6H) ; 6 ,19 (d, J - 15,8 Hz ' f 1H) > &, ·? r·. (m, J === 9,2 H s7 -- — r 3 H) ; 7,2 5 (m, y _L í I ; Γ ! p s7 (d, J - 1 5,8 1H) ; 7, b 9 ( rn, J - 9, _L Í1 z, 3 H) C5 Éster terc-bctilico do ácido (£)~3~(1~[4-{{[2~(IH-indol-2~il)-etil]-mefcil~am.no)-benseno-sulfonil]-IH-pirrol-S-il)~ acrílico
Dissol veu-se 1,50 c ϊ do éster terc-butilieo do ácido (E)- 3- [ '1- (4-b.ro mometi 1 -benze in0-sυ 1.f0nr 1) -1H-prrr01 -3-r 1 i -acrílico (cc imposto Γ Ύ2) , em 7 0 m] t de etanol, à temperatura ambiente. Def >ois da adição de 0, 486 mL de trietrlamrna e 696 mg de 92 om.eça-metrlt.rrpt.am.inaagitou-se durante 21 horas. Depois a solução evaporou··se em vácuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida em gei de silrea utilizando um gradiente de hexa.no/aceta.to de etilo de 5:1 a 2:1.
Rendimento: 1,06 g, sólido amarelo claro C6 Éster terc-butílico do ácido (E) -3- [1- {4-diHietilamino~ raefcil-benzeno-sulfonil)-IH-pirrol-il]-acrílico 0 processo utilizado para to a preparação deste composto é análogo ao processo descrito para o composto C5 com a exeepçao do produto cristalizar em etanol.
Materiars iniciais: éster terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(4-b romome t i 1 - b e n z e η o - s u 1 f o n .11) -1H - p r r r o 1 - 3 - r 1 ] -acrílico (composto D2) (3,94 g) , etanol (150 mL) , dimetilamina / d Q O \ \ ^ Vi /
Rendimento: 2,19 g, sólido amarelo-claro C7 Ácido (E)~3~{1-[4-(1,3-dioxo-l,3”di”hidro”isoindol“2-il” snefcil)-benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrílico A partir do composto D3 o processo que pode ser utilizado para esta preparação é análogo ao processo descrito para o composto B4. Purificou-se o composto do título por meio da lavagem com tolueno. A partir do éster terc-butílico do ácido (E)-3-[l-(4-bromo-benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto D4) e do derivado apropriado de ácido borónico, obtiveram-se os compostos C8 e C9 que se seguem de acordo com o composto 93 4-11-. C8 Ésfcer terc-bufcilico do ácido (E) -3- [1~ { fenilsulfonil)~lH~pirrol~3~il]“acrílico ácido (E)-3- C9 Éster terc-butilico 11}-fenilsulfonil]-IH-pirrol-S-il}-acrílico il~ CIO Éster terc-butílico do ácido (E) -3- [1- Í4~pirid,^w fenilsulfonil}-IH-pirrol-S-il]-acrílico
Dissolveu-se 0,lí 3 g do ést er terc-butílico do ácido "D ... -J [1- (4-bromo-benzeno sulfonil) -IH-pírrol--'3-í 11 -acrd i ^ ^ — — o (composto D4) e 62 r sg do ácido 3-p iridíIboróni co, em 10 rnL DME. Adicionou-se i orna qu.»:: tidade cataiitica de cloreto ois- (tri.feni.Ifos.fin- -pa íádio (II) Θ 0/6 n;u, c ie uma soluc de de cl aquosa de carbonato de sódio e aqueceu-se a mistura par» temperatura de refluxo, durante a noite. Isolou-se o compos do título por meio de cromatoqrafia.
Cll Ester fcerc-butilico do ácido (E)“3~[1~(bi£enil~3~ sulfonil)-IH-pirrol-S-ilj-acrílico Ά pa bifenilsui composto descrito p rtir do éster
terc-butílico do ácido (E .1) crilico (composto Dl) e de cloreto .ronxlo conhecido na técnica, pode obt« co títuro de uma forma análoga ou sim >ara o composto ci. )-3-í1.H-de 3-er-se o dlar ao C12 Ester terc-butílico do ácido (E)-3-[1-(S-piridin-S-il-tiofeno-2-sulfonil) -lH-pirrol-3-ii;| -acrílico A parti r do ést P-i rroi-3-rí} - -acrí1ico ii -tiofeno-2- suifonrlo (E)-3-(lH-p.iridin-2-obter-se o terc-butílico do ácido \composto Dl) e do cloreto í connecído na técnica, pode 94 composto do título de uma forma, análoga ou similar ao descrito para o composto Cl. benzeno-sulfonil)-IH-pirrol-S-il]-acrílico A partir do éster terc-butriíco do ácido (Ξ)-3-(1H-pirrol-3-il)-acrílico (composto Dl) e cloreto de 4-pirazol-l-il-benzeno-sulíonilo conhecido na técnica, pode obter-se o composto do título de uma forma análoga ou similar ao descrito para o composto Cl. C14 Èefcer terc-butílico do ácido (E) -3-{1-[4-(niorfolín-4-il- A partir do composto D2 e de morfolina, pode obter-se o composto do título de uma forma análoga à descrita para o composto C5. C15 Acido (E)“3”{1~[4-({[2~(terc"butil"dimetil"SÍlaniloxi)-
Dissolveu-se o éster terc-butriíco do ácido (E)-3-{3-[4-{{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(lH-indol-3- acr11ico (COJ aposto D5) , em d 3 1 o r orne t ano (50 ml) . Depois, adicionou·· se TFA e agítou-se s. mistura, durante 26 horas. Depois da eva poração, lavou-se o residuo cc ;m toiueno. 95 acrilico “ Θ z-se i. ima suspensão de 5,29 q de hidreto de sódio a 6C , em 1 0 0 mL de tetra-hidrofura.no. em atmosfera G 6 a Z 01 0 ; 3. ~ 7,81 g de acetato de te.rc-bu.tilo e difosfono à suspensão e aqueceu-se, lentamente, para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 30 minutos. Depois, ar re f eceu - se 3 mi S t.'. ura nova rnen t.'. Θ para -3* j ° C Θ 3í λ i. C. zono a-se f 24 g de 1H· -pr V f* • ! -3-c 3. G O 3 Ide: 1. do (compos Tm L. U L.i 1} e ag: i.tou -se, a -3 0 ° C, c iur an te 3 0 min uto C' sU> o Aqueceu - se. ien tam ente ; ^ Q '| '| spensão par C 3. cL t s ;mperatur a ambr ente e adie ronou -se 2 0 0 mL G6 uma. sola ção aq- GO it c. de arnón i a . Depo ,j. s f extr aiu -se comi ac etato de e .. 0 . Seco' u-se a G 3 S e orgân. i f'' p combi G 3 d 3. S1 obre Na 2504, filti :ou- - s ( Ξ e e vapo: rou- -se em vác uo. Purific C·' U. e o pr oduto impu r o P< jl crc mato· gra: L JL 3. rápida em gel de síl i c a f ut í 11 za r.ld.0 ura gradiente de n- hexa.no/ac erato de e t rio de 2:1 a 1:1 > pa ra S Θ obter 9,bb g do composto dO t. .tulo, O O O 3 forma d.e urn s 61 r cio amarelo cia ΓΟ * EM (E I) : I O, G s t 1 (M! ) ; 137 , 1 (M q -Cdiy, 100 %) RMN iH {DM 30-dõ): 1,4 5 (s, 9H) ; 5,9 6 (d, J - 1 G / ! -íi Zi ; 1H) ; G íx vy f j. o (n. , 1 H) ; 6,78 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1H$ ; 7,47 (d, j = .1. G f ! Hz, 1 H } / 11, 11 (s largo , per mutável, 1 H) D2 Éster terc-butilico do ácido {&}-3-[1-(4-bromoraetil-ben^eno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrilico
Fez-se uma suspensão de 4,25 g de hidreto de sódio (rendimen· to de 60 %) , em 30 0 mL de THE, em atmosfera i de azoto, a. -30 °C. Adie tionou-se 9,78 g do éster terc-butí rico O O d O i. do de (E) -3 - í 1; H-pir.roI-3-iI) -acr rilico (composto Di i. ; à suspensão e aqueceu -se, lentamente, para a tempera tura. ambiente, durante 55 min. Depois, ar refeceu-se, novame nte, para -30 °C e adií oronou-se 13,93 g de cloreto de 4- 96 (bromometil) -benzeno-sulfoni Io e agitou-se, durante 45 min. Depois, aqueceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se
dur a. n t e z la o r a. s . Depois de s e arrefecer pa ra 0-5 °C, ad.í cionou-se água.. Depois, extraiu -se a mistura C ϋ ííl ti C β X, cl T.'. O o;e etilo e secou-se 3. T. 3. S 0 orgânica sobre sulfato de sódio. A fase orgânica evaporou-se em vácuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida em gei de sílica, utilizando um gradiente de hexano/acetato de etíio de 9:1 a 7:1. Rendimento: 17,21 g, sólido amarelo claro D3 Ester fcerc-butilico do ácido (E)-3~{1-[4-(1,3-dÍGxo-l,3~ di"hidro"isoindol~2-ilraetil) -benzeno-sulfonil] -IH-pir-rol-S- D 7 O so iveu — o <:> 1 1 d. 0 g d e és ter tG [1- (4- br orr tomet il-be nzeno -s ui f oni D í COítTpO st G D 2) , erri. r acero; . 1 cl Θ adi ci G 0 p Ο ΤΓ. 3. S si C' ^ agito u-se 0. mi stur a, 3. 8 U S p 0 X\ S 3 O 0 purr f icou- se O pro H 1 Ί rc-butiiico do ácido (r)-3- onou-se 6,5 g de ftalimida durante 17,5 h. Filtrou-se to por cristalização, D4 Ester fcere-butilieo do ácido (E)-3-[1~{4-bromo-benseno-sulfonil)-lE-pirrol-3-il]-acrílico A partir do composto Dl e de cloreto de 4-bromo-benzeno-sulfoniio, pode obter-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita para o composto D2. D5 Éster terc-butilico do ácido CE)-3-(1-Γ4-ClÍ2~ fterc-bufcil-diraefcil-silaniloxi) -etil] - [2- (lH-indol-3-il) ~etil] - ani loxi)-et ri]-(830 mg, 2,6 0
Dissolveu-se [2- (terc-butii-dimetii-si [2-(ll-I-indoi-3 — 11) -etil]-amina (composto E2) mmoie), em etanol (200 mL). Adicionou-se 97 butílico do ácido (E)-3" [ 1-p-bromom.et.il-benzeno-sulfonrl) -lH-pirrol-3-il]-acrílico (composto D4) (1,01 g, 2,37 mmole) e agitou-se a mistura, durante 43 horas e evaporou-se. Puri.ficou.-se o resíduo por crornatograf ia rápida ern gel de sílica, utilizando como eluente éter de petróleo/éter. D6 Éster terc-butilico do ácido (E)~3~[1-(S-bromo-benzeno-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-acrílico A. partir do composto Dl e de cloreto de 3-bromo-benzeno-sulfonilo, obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita para o composto D4.
Ei lH-Pirrol“3”Carbaldeido
Dissolveu-se 4,70 g de cloreto de dimetil-(lH-pirrol-3-il-metileno) -amónio {composto Fl) , em 500 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódro a 5,0 % e aqitou-se, durante 4 horas, á temperatura ambiente. Depois extraiu-se a mistura, reaccional, exaustivamente, com CH2CI2. Secou-se a fase orgânica combinada sobre NaaSCg. Depois, filtrou-se e evaporou-se em vácuo. Purificou-se o produto impuro por
cr omat 0 cr v· -p. -f- .1. 0. rápida em ç Cl· G 0 S i lica. ut 2. .1. i 2 ando como i uent e Ί” c.·. r d e petró leo/éte r d e dieti lo a -L e U- ; pai Cl P 0 obter O f 01 g do COI aposto do tív ulc; , sob a fo rma (G:> um s ϋ _L í do a n arei O cia I. p EK (EI ) ° 95 1 (Mb 10 0 %) RR N dc ' i V D MS( j-dô): 6,52 (d Ji — ± f 5 Hz, d 2 ::: 6, 5 Hz, 1H) ; 90 ( m, li 7,69 ( dd, Ji = 1 ? ^ Π z 7 Jy ^ 6,4 Hz, 1H) ; 9, 68 : s , 1H ) ; 11 5 9 (s lar ('τη mut ável, 1 H 98 Ε2 [2- {Èexc-Butil-dimetil-silaniXoxi} -etil] - [2- {lH-indol-3-11} -etil] -amina.
Dis solveu-se tri ptai rirru a : ’ 0 '< — f -'S Δ r-·: 3 f 20, 35 rnrrro I e) e t; - but r Id.i m et.i Isil il Of <i la .cet ald η H ; a ( 2,44 g, i 3, 3 9 mmoie), em Η η r'' I p1 Ci]T! etano (2 C !0 mL ) , d.ura.n t e 1 0 rnir ratos , . A. rrefeceu-se 3. mis tura para 0 ° c: e adi CIO nou — p P tria cetox íbO ro-hidreto de sóci IO (5,38 g, 2 5 ,33 rr imol e) . j\ .-v, , eceu- .8 ,Ο a mistur af lerv tamerr te, para a ter rperati: ira ΟΠΙΟ j O r-, ;· p e ag ritou-se, duran tf. Θ 16 horas s . Depois, f -p, p η r'' 1 o i•'j (d'jj -se ág- ua e extraiu- -se a. mistura com dicl orometano • QpPQU- ' 3 0 cl t (ase orgâ nica sob re sulfato de sóci 1 ϋ f filtrou-s 0 0 0 V OpO rou- “80 c pl]£ J_ il _L p v ; U — S ;e o produ to ímp- oro p or cr orna t O· gral : i a ráp «ida em oe 1 06 3.1 1 ic a., utilizan do co;no eluente diclorometano/metarrol F1 Cloreto de dimetil-(IH-pirrol-S-ll-metileno)amónio
Fe z -se uma suspens; ao r f;0 10, 60 g r (e cloreto d ie ( p | r-> y O" me t i I e n o) d i me t d. 1 am .òn.io i 3 6 / 3 5 g oe N- ( 8 r i - r s opror 3Í .1 Ls il r 1 \ „ pir rol, em 200 mL de CH2 Cl 2 f ?m ai :mosf er a de a z oto, a p -5 o 0 , Aqueceu- se a susp ensão par a 60 O r-ΐ e £ .gi .tou-s e, o. rir ar \ 1’ e 3 0 rnin atos . Depois, arreie ce U. - ~ S{ e a rn i s t ur a. para a te rape ratu ra amb rente Filtrou -se a ε u 8 Tf) •ensã o e av ou-se com ét 0 T de die tifo. para se obter 5, C ' ol "7 g dc :> compc «st o do titu lo ; SOb a for. ma de um sólido cinze nt O EM (ESI) : 12 3,3 (M :h+, io 0 · 1) RMN d O J- H (DMS0-d5 ») : 3,55 ( k-: f 3 H) f G f o 3 ( s, 3H ) ; 6, • w / (m, U J. === 1 , 4 Hz , Jrz --- 1, r - · 'G±Z f -J Ã === 4, 8 MZ f 1H) ; 7,22 (dd T, / 'S ± Δ. Ί ? ' Hz, T-, — a o. 1H) , 3, o o (dd, T u Ί - X 6 Hz, T-, KJ c-_ 1, r 7 H Z f 1H) ; 8,7 8 (s, 1H); 12, 94 ( s argo , per finu rtá vel, I H) 99
Utilidade comercial V 3 .1. 'Ϊ. O S 0 8 s ob O G' onto d< 3 C t .1. VI. α 3. G β Θ da. 1. b meão d
Gs derivados de N-suifonilpirrol de fórmula I ou os sai; destes compostos têm propriedade vista farmacológico por inibição da actrvidade e da hrstona~d.esacetilase .
Histona-desacetilase (HDAC) tma enzima com act | y .1. a de pa .ra O Q Γ ijp Q s-a.cet.i.1 .o do; b resíduos de li sín G 0 Π ã--V G d.e uma pro terna de um. subst. .0 3. t G * Os substrat O 8 de RDA s a. o a prot ei; ias i-T 9 Ti H2B ? 1Ί 3 G U i 1 4 da histona e as is Q O rma mas Q ao pro te; lUS;S de s ubs tratos di ferent :es das hist ona 3 C orno por exemplo, mas ; a o >e limitando, a proteína de c té rmi 90 (Hsp90), tu bui rna ou a proteína supr •essora de tu mor p5 3 que existem em i hi -Stona-d· esacetilases part ICdlcr (ri 3 Θ ca tal isa m a hidrólise do grupo ε-acetilo d€ ; re siduos de 1 r s i. n 3 S dent ro destas pro ternas de substrato s, f brmando o grupo ard.no livre de lisina. A inibição de histona-desacetilase pelos compostos de acordo com a presente invenção significa a inibição da
HDAC -U i V. c" .de e d. a .L. L. nção de uma C'· li ΙΓ a. is í; ;oen zimas : : ;·\ ?\ /-·» ... .ruja·...., «m cui . 30 / r soe 8: Z Ι.ΤΠ0 8 S 0 . .eccrc na.d.as Ί. 3. S histona- et: das 9 8 ]á CC mhecidas ilci mu i t c tempc íTi desig nadas por _L f 2, 3 0 0 (classe I ) e HDAC 4, o, 0 >—) g ' f ^ 0 (classe HD *0—· .1, 0. ssr m como, G 8 d d. C 0 asse .11 depen dentes de (h omó.I og ri. 3 d.0 S1 r 2) . Nai guma s mo da. . ida des % i .8 0 8 0 0 o. G d. 3 esta inibição é de, pelo menos, cerca de 50 %, mais preferencialmente, pelo menos 75 % e, ainda mais pref erencialrnente, superior a 90 %. Preferencialmente, esta cetilases : , ρ o r e x selecçâo c ie is o; s o ponto de v; inibição é especifica de uma ciasse específica de histona-desacetilases (por exemplo, as enzimas da classe I de HDAC), ;imas com a mais elevada relevância sobre o ponto de vista patofisiológico (por exemplo, as 100 enzimas HDAC 1, 2, 3) ου. uma única, isoenzima (por exemplo, a enzima HDAC 1). A expressão, inibidor de histona-desacetilase é utilizada para identificar um composto capaz de interagir com uma histona-d.esa.ceti lase e inibir a sua actividade, em particular, a sua actividade ensimática. Neste contexto, "grupo principal" define os resíduos dentro de um inibidor de histona-desacetilase responsável pela interacção com o sítio activo da enzima, por exemplo, o ião Ζη2+. A inibiçã.o de histona-desacetilase é determinada, em ensaios bioquímicos de vários formatos e com várias fontes de actividade enzimática. A actividade de HDAC é utilizada quer derivando de extractos nucleares ou celulares ou por expressão heteróloga de uma isoenzima de HDAC definida em E. coli, células de rnsectos ou células de mamíferos. Dado que as HDAC estão activas em complexos mui ti-proteicos e formam: homo- e heterodímeros, preferem-se extractos nucleares derivados de células de cancro huma.no, por exemplo, a linha de células do carcinoma cervical humano, HeLa. Estes extractos nucleares contêm enzimas da classe I e da classe II, mas são ricos em. enzimas da classe I. Para a expressão de isoenzimas recotrbi.nanf.es de HDAC, preferem-se sistemas de expressão de mamíferos semelhantes às células HEK293. A isoenzima HDAG é expressa como uma proteína de fusão com um marcador de actividade, como o epitopo FLAG. Por crom.atoqra.fra de afinidade, purifíca-se a proteína alvo isoladamente ou num. complexo com. proteínas endógenas (por exemplo, outras isoenzimas de HDAC e co-activadores/proteínas de plataforma),
Os ensaios bioquímicos estão bem descritos e são conhecidos dos especialistas na. matéria. Como substratos, utilizam-se proteínas de histona, péptidos derivados de proteínas de histona ou outros substratos de HDAC, assim 101 como, produtos que mimetizam a li sina. acetilada. Um substrato de HDAC promíscuo preferido é o tripéptido Ac-NH-GGK(Ac) , acoplado com o fluoróforo 7-aminometiicoumarina (AMC). 0.0 v A presente invenção ainda tem por objecto a utilização compostos de acordo com a presente invenção para a dade de histona í - de s acetilase em células hiper acetilaçao das proteínas do substra sncíonaís, por ^ exemplo, a i. indução ou ssão de genes, a in dução da degradação agem do ciclo ,·-< CZ'. lular, a indução proteínas, a ps diferenciação e/ou a indução de apootose. A actividade celular de um inibidor de histona-desacetrlase significa qualquer efeito ceiuiar relacionado com a inibição de histona-desacetilase, em particular, hrperacetrlação de proteínas, repressão transcripcional e activação de proteínas, indução de apoptose, diferenciação e/ou citotoxicidade. A expressão "indução de apoptose" e termos análogos são utilizados para identificar um composto que executa a morte programada das células, em células que contactam com esse composto. A apoptose define-se por um conjunto de eventos bioquímicos complexos dentro da célula contactada, tal como aspecífícas de cist ei na ("caspases") ma.tina.. A. indução de apoptose em com o composto pode não estar a à inibição da prol j_ X 0 X cl Ç 3.0 Q0 e a r ragmenra.çao da cj células que contactam necessariamente associa élulas ou d cl. U.J. 1.0.1. ΘΓ1C . t c! C ci O G( nibíçao da ] proliferação, a i ΓΙG U Ç α 0 G o. apoptose é espec rescimento celular aberrante. de células. Preferencialmente, a ução da diferenciação e/ou a i.ca das células que têm um 102 "Citotoxicidade", em geral, significa a. paragem da proliferação e./ou da indução da morte celular apoptótica, in vitrOf em células de mamíferos, em particular, em células de cancro humano. "Indução da. d.if erenciação'' significa um processo de reprogramação celular, que leva a uma paragem reversível ou irreversível do ciclo celular em GO e re-expressâo de um subconjunto de genes típicos para nm certo tipo de células normais especializadas ou de tecidos (por exemplo, a. re-expressão de proteínas da gordura do leite e gordura em células de carcinoma mamário).
Os ensaios para a quantificação da proliferação das células, da apoptose ou da diferenciação são bem conhecidos dos especialistas e estão estabelecidos na técnica. Por exemplo, a activxda.de metabólica que está ligada à proliferação celular é quantificada utilizando o ensaio de azul de Alamar/resazurina (ChBrian et al. Eur j Biochem 267, 5421-5426, 2000) e a indução de apoptose é quantificação medindo a fragmentação da cromatma com a detecção da morte celular por meio da EUSA comercializada pela. Roche. Exemplos de ensaios celulares para a determinação da hrperacetrlação de substratos de HDAC são dadas medindo o núcleo da acetilação da histona utilizando anticorpos específicos por "Western blotting", ensaios de genes-repórter utilizando os respectivos promotores responsáveis ou elementos desses promotores (por exemplo, promotor p21 ou sítio spl como elemento que dá resposta) ou, finalmente, por análise das imagens novamente utilizando anticorpos de acetilação específicos para as proteínas de histona nucleares.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser aplicados sob o ponto de vista comercial devido à sua 103 activrdade inibidora de HDAC, actividade anti~proIife.ra.tiva. e/ou actividade indutora de apoptose, que podem ser benéficos na terapia de doenças que lhes respondem, tais como, por exemplo, qualquer uma das doenças mencionadas aqui.
Também se descreve aqui um processo para a inibição ou o tratamento de neoplasia celular por meio da administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção a um mamífero, em particular, a um ser humano que necessite desse tratamento, Uma "neoplasia" define-se pelas células exibirem uma proliferação celular aberrante e/ou uma sobrevivência aberrante e/ou um bloqueio na diferenciação, 0 termo neoplasia. incluí "neoplasia benigna." que é descrita peia hiperproliferaçao de células, incapaz de formar um tumor agressivo ou metastizante in vivo e, peio contrário, "neoplasia maligna" é descrita por células com anomalias celulares e bioquímicas múltiplas, capazes de forma.ção uma doença sistémica, por exemplo, a formação de metástases de tumores em órgãos distantes.
Qs derivados de N-sulfonilpirrol da presente invenção são utilizados, preferencialmente, para o tratamento de neoplasia maligna, também descrita como cancro, caracterizada por células tumorais que acabam por metastisar em órgãos ou tecidos distintos. Exemplos de neoplasia maligna tratada com derivados de K-sulfonilpirroI da presente invenção incluem tumores sólidos e hematológicos. Os tumores sólidos são exemplificados pelos tumores da mama, da bexiga, dos ossos, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas endócrinas (por exemplo, tíróide e córtex das suprarenaís), isófago, endométrio, células germinais, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmões, laringe e hipofaringe, mesoteiioma, ovários, pâncreas, próstata, recto, rins, intestino delgado, tecidos moles, testículos, estômago, 104 pele, u reter, vagina e vu .1 V cl * Â ΠΘΟΌ.. i a s ir 3. TUc • ligr ra i n clui cancr os hereditár dos ( exemp Irfrr nados pe :1o reti nobl . d. io L C nr ia e t urno r de Wilms. Além ,d c· «.o. -c. O so, a neopl asia ma lrgn a r n clui tumor 0 3 primários Γ! O 'o ref ^ r idos órgãos e o í s corres pond 0 nr.es tumor 6S secundári 0 G Θ O: ÓI vgãos dr stan tes ("m e t á s tase s do tumor "'). Os turno res 1 aemat ológi ocos sãc ex empl i f i c :ados por forma G; agressivas e i ndole ·. vo i- Gi o .ii LPU de leu cerni a e de lin f orna, nomeadas rente, a doença de não f [odgkins, a leucf smia mie 1 órde crórii ca e aauda (HMC 7fOAd· ; enoerrn a Ί í r., p nh Ί á s t i crucia (LLA) f ' doença de Ho dg.' r ,i n s, mie iorna mui . O 1 p . 0 Θ 1 i: ί t orna das célul a s T. Também estão inci .urdo s o sind roma mie lodi lio O 1 d. lio SCO , neoplasia de células do plasma, as sindrorn.es paraneoplásicas, os cancros de sítios primários desconhecidos, assim como, situações malignas relacionadas com a SIDA, proliteração de células neopiásicas pode também af ec tar 0 compo rtarnen a. o das célul as rrorm; ais e a. funçá ; 0 do S ór gã os, Por exetr :.pio, a :. fC ; rma ção de novos v asos sar; guín 0 ( ··> ri - t um Pr oc & 3 Q O d escri to co jr~j η θ o v a s c i j a ..ari zaçãc r, é ir: i.d.U Z ί V í 3 por tu mo JC tf 3 ou por il L0 t d. iio tas V '·_ o de tumores. C )s deriv a do 3 de N- su lf oni Ipir rol, tal corno aqu i Ο.Θ S C ritos, p odem ser uti 1: rza .dos co me r a r a. o tratar nento c Í0 ΡΓΟΟΘ ssos rei evarr tn i o. S ob po nto de vi st. a pato f i s d j : sgico, causado s pela p u;ol i fera ção de rréli rias beni .gnas ou nec ) P 1 d- iÍO d- G d- iÍO f L. 3. i. como, ma s V-l ão d ^ limitando, a neovascuiarização por proliferação não-fisiolóqíca. de células endoteliais vasculares. A resistência aos fármacos é de parti cular importância no que respeita ao falhanço f requente de terapêuticas normalizadas do a mero, Hsua re sistênci a. aos fármacos é causada por vários mecanismos cel ulares e moleculares, tal. como, a sobre-expressão das bombas de efluxo de fármacos, a mutação dentro da proteína celular·· alvo ou as proteínas de fusão formadas por translocaçoes crornossómícas. A utilização 105 comer ciai r-\ r ) 3 de ri ,va.c ios d.e M- -sulfoni Ipiu: :rol de aco. rdo com a prese nte ir iVO nçâo não se Irmita a primeira linha de tratament O 0 Los doe nte s. Os doentes com r esrstência a agentes aulmi o ter apê u.t .1. C o s ri o cancro ou os f árma eos anticar: icer ígenos espec - T 0 f'' OS d .e um determir iado al vo , também p odem ser u.t i 1 i zado s pa ra o tratamen to com 6S tes compos tos, por exemp -L 0 f 0rp ciclos d e tratam ento de 2 a ou de 3Λ linha. Um exemp lo p r c >mi nent o é Oado pelos OdOí entes com leucemia promi eloc iti (03 agi :j.d.a, , com a prote: L.na de fusão PML-R.ARa, res.i.s tente 3. ter apr a norma 1i zada com retinóide s, Estes doentes podem ser novamente sensibilizados para os retinóides por trats imenso cc im f ári na; 3 O; s ini biclore s de HDAC, tal como os 06 o. .IV 3.0.0 S de N-; sul Lf on r 1: p i rrol, d0 í reorde n com a prese nte inv 031030 * X 3100)6031 3 0 G.0 s c. reve 3 qu i um proces so pa ra o tr; atamento de um mamif ero, em •0 ar ti ·, dm rr, c l.e um. ser humano. que s eia por ta dor de uma ( doen ça d.if er ente da neoplasi; a ceiul ar, sen sível à temper 3 tu 3.3' 3 co m inibi G0 Π X .stona-dí ssaceti .1 3 8 0 qu Θ compr ΓΘ ΘΓΊ0.Θ 3 cl dmrn L -L 3 tr cL 0'- 3. 0 ao re ferrd o mamif e r c; de uma e toler :áv el p ef ics lz sol j 0 ponto ae vi sta ter apêuti ca e act a so iv o ponto de vi sta f arma coi; ÓG X CO d.0 um composto d Θ 3. C O -3’ G O 'Ί (“·, jjd 3 -Q esent θ X:"iv0ncâo ( Estas ; doenças não mal ignas incluem (i) artropa- tir :.i s e estadoí c 1 í r licos O S t. Θ Ο O i atológic o s, X, 3 I. S como, art.ri 1“ 0 reurns itóide, 08' teoa.rtri .te, gota, poria 3 - ν' f- te J“N sorrá ti ca, (ir) lúpus e. rit rema to s O sist émico. í i 1 I ) prol ife. r; 3 ( cão da s célu.1 ,q ri ri músc alo liso inclui nclo distúrbios proliterativos vasculares, aterosclerose e restenose, (iv) estados clinicos inflamatórios e estados clinicos dérmicos, tais como, colite ulcerosa, doença de Chron, 106 rinite alérgica, dermatite alérgica., fibrose quística, bronquite crónica e asma, (v) endometriose, fibróide uterina, hiperplasia do endomét .rio e hi'j; lerplasia benig; aa da próstata, (vi) d i sfunção cardíaca., (vii) i nib.íção de estados rmu nossupressores, tais como, infecções por VIH, (viii) distúrbios neuropatológicos, tais como, doença de Parkinson, d.oença de Alzheimer ou distúrbios relacionados com poiigluta.trri.na., (is) estados clínicos patológicos que se podem tratar potenciando a expressão aumentado a expressão de endógena de genes, assim como, transgenes na terapia genética * ;.so par cl 0 tratar vento de que s ofre m de um GO S ;of rem d.0 U rn d O S esta d O S os ou '•S Π Cl· r-j Çc ã 3 cl 6 4 o C"1 v· i tos > pelo fc IC to G0 ume. l farma coió g: ICO fc ; efi CcLZ 'ãpêutí •"i r~- -m t-- V.4 ·.> le um ou m .ais : .1. o n a d o s ar; tu as or ; ura sal
Também se descreve aqui um processo ps mamíferos, incluindo seres humano estados clínicos descritos antes qut clínicos, estados de doença, distúr antes. 0 processo é cara.cteri.zado quantidade activa sob o ponto de vir e tolerável sob o ponto de vista terapêutíc dos derivados de N-sulfonripirrol mt . ... . ... .. . dos referidos compostos de fórmula I, que funciona por inibição de histona-desacetilases e por regulação da acetiiaçao das proteínas, induzir vários efeitos celulares, em particular, a indução ou a repressão da expressão de genes, a paragem da proliferação celular e/ou a. indução de apoptose, ser administrado a um indivíduo que necessite desse tratamento,
Ainda, se descreve aqui um processo para. o tratamento da doenças e/ou distúrbios que respondem ou são sensíveis i inibição de histona-desacetilases, particularmente as doençaí mencionadas antes, tais como, por exemplo, neoplasia celulaj 107 ου doenças deferentes da neoplasia celular tal como foram indrcadas antes, em mamíferos, incluindo seres humanos, que sofrem dessas doenças e que compreende a administração aos referidos mamíferos que dn.sso necessitam de uma quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico e eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção.
Também se descreve aqui urn processo terapêutico útil para regular a acetilação de proteínas, a expressão de genes, a proliferação de céluias, a diferenciação de células e/ou a apoptose in vivo nas doenças mencionadas antes, em particular, no cancro, e que compreende a administração a um indivíduo que necessite dessa terapia de uma quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico e eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou mais aos derivados de N-sulfonilpirrol mencionados antes ou dos sais dos referidos compostos de fórmula I, que funcionam por mero da inibição de histona-desacetilases.
Ainda se descreve aqui um processo para regular a actividade endógena ou heteróloga. do promotor por contacto de uma célula, com um composto de fórmula I conforme mencionado antes.
Ainda se descreve aqui um processo para. o tratamento de doenças, particularmente as doenças mencionadas antes, em mamíferos, incluindo seres humanos, que sofrem dessas doenças e que compreendem a administração aos referidos mamíferos que disso necessitam, de uma quantidade eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção, eventualroente, simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um ou 108 rnais outros agentes terapêuticos, tais corto, por exemplo, os que se mencionam a seguir. A presen te invenção a: i n d a ;· pir n por obi e cto α U ti li zaçao dos composto s de acordo com. 3. prese nte 1 n v θ nçãc ) P cl ΙΓ 3. cl pro d IIÇ â O CÍ0 C lomposições far ;m.acêr iti cas q U0 3 0 uti li- am para o tra tamento e, /ou a profira .xia de doen ç a s f dis' túrt ;ios e/ou est ados clini s que St lo mencionados aqu í. A presen .te invenção a: i.nda ter n por ob j e c t o a u ti 1 isa.çâo dos composto s de acordo com ci prese nte inve nçãc P 31Γ ci 3 pro dação de c :omposíções farmacêr X L· J_ cas q ue se uti .lizi am p a r a o t ra. tamento e/ ou a prorrlax. i a de ti oença: 3 e/o u dl stu: rb ios que Γ0 8 pondern oi a são sensí veis 5. i ri ib.içã 0 í jÍ0 h istona- Cídcd 3 aCtítll ci 3 0 S , partrcularme nte, as doenç :as meneie :>nad as antes, tal s como, por exemplo, >plas ia celu lar ou doenças 0 '! 1' erentes da neoplasia cel ular, tal como se ind:i -COU antes * A presen te invençã.o a: inda 0T t por ob j e cto 3. Xj. t r li zaçã.o dos composto s de acordo com. a prese nte inve nçãc para a pro ducao de composições larma Cê U11' cas com a ct ivíclade iníbidora. de histona-d.esa.cetilases. 7^ pr c.·. c; rt te invenção ainda te m por ob de COI προ stos de acordo com a presente pr od.uç ão de c somposições farmacêut icas par tr atame ent o de neoplasia celular, +- pi : f' t C ua -·. ne opla 3 3 ci ben igna ou maligna, por exemplo jecto a utilizaç invenção para a a inibição ou orno, por exertpi um cancro, ac r', A presente invenção de compostos d.e acordo produção de composições uma doença diferente de ainda tem por objecto a utilizaç com a presente invenção para farmacêuticas para o tratamento uma neoplasia celular e sensivei ;:i .o de 109 terapia cora inibidores de histona-desacetilases, tal como as doenças não malignas mencionadas antes. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de compostos de acordo com a presente invenção para a produção de composições farmacêuticas para a inibição da actividade de histona-desacetilases no tratamento de doenças que respondem à referida inibição ou às suas consequências funcionais *
Ainda se descreve aqui um processo para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças, distúrbios, infirmidades e/ou estados clínicos mencionados aqui, num mamífero, em particular, num doente humano, que compreende a administração de quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico e eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou maís compostos, de acordo com a presente invenção, ao referido mamífero que disso tem necessidade. A presente invenção ainda tem por objecto os compostos de acordo com a presente invenção para serem utilizados no tratamento e/ou na profilaxia de doenças, especialmente nas doenças mencionadas. por objecto composições dos compostos de acordo ou um diluente aceitável A presente invenção ainda tem farmacêuticas que contêm um ou ma is com a presente invenção e um veículo sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, que tenham actividade inibidora de hrstona-desacetilases. 110 farmacêuticas, de acordo com a actividade indutora de apoptose tem por obj ecto composições presente invenção, que tenham A presente invenção ainda tem por objecto composições farmacêuticas, de acordo com. a presente invenção, que tenham actividade antiproliferativa. A prese n te i .nvenç ã.o ; i i n tem por objecto a G 0 u. rna comp o si çâo f 3..ΠΤ1 1.3.001.1 : t ί ca que compr eende u m comp ostos de acor 'do cc )m a p 2 :es ente inve: G ç ã O 0 um um o dluente aceit -ável s ob Q po nto de vi sta far ma f abr íco de ’ im pr oauto fai :ma Cêl J tico , tad . como, P1 uma embai age íin co ΙΠΘ I.‘ c. i. a.r, pa r a ser .. i z a cl 3. Π 0 a utiiizacã; or exemplo, :/ou na profilaxia das doenças mencionadas. um veicul ou i eficaz, sob o ponto rfeitos ( ias histona- um ar sth rbio iiiedi ado aterial ‘ de embalagem lagem qu e rndica que enir ou para tratar :ilases e em que o ou rna is compostos de
Além. disso, a. presente invenção tem por objecto urn artigo fabricado que compreende um material de embalagem e um agente farmacêutico contido dentro do referido material de embalagem, em que o agente farmacêutico é eficaz, sob de vista terapêutico, para inibir oí desacetilases, melhorando os sistemas por hrstona-desacetilases e em que o contém um rótulo ou uma inserção na ei o agente farmacêutico é útil para p. distúrbios medrados por histona-desa referido agente farmacêutico contém u fórmula I, de acordo com a presente invenção. 0 material de embalagem, o rótulo e as inserções da embalagem são de alguma forma paralelos ou parecem-se com o que é normalmente entendido como um ma.terial-padrão de embalagem, rótulos e inserções na embalagem para produtos farmacêuticos que têm as utilizações relatadas. 111
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preparadas por processo que são conhecidos per se e familiares para os especialistas na matéria. Como composições farmacêuticas, os compostos da presente invenção compostos activos) ou são utilizados tal qual ou, preferencialmente, são utilizados em combinação com auxiliares e/ou excipientes apropriados sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, supositórios, adesivos (por exemplo, sobre a forma de TTS) , emulsões, suspensões, géis ou soluções, estando o teor do composto activo, com vantagem, entre 0,1 e 95 % e em que, através de uma escolha apropriad.a dos produtos auxiliares e/ou dos excipientes, pode-se chegar a uma forma de adminu.stração farmacêutica (por exemplo, uma forma de libertação retardada ou uma forma entérica) que é exactamente apropriada ao composto activo e/ou ao início da acção desejada.
Um especialista na. matéria está fam.il ia.riz,a.d.o com agentes auxiliares, veiculos, excipientes, diluentes ou adjuvantes que sâo apropriados para as formulações, preparações ou composições farmacêuticas desejadas, tendo em conta o seu conhecimento, Para além dos dissolventes, formadores de gel, bases de pomadas e outros excipientes de compostos activos, por exemplo, pode-se utilizar anti-oxidantes, dispersastes, emulsionastes, conservantes, solubrlizant.es, corantes, agentes de compiexação ou promotores de permeação.
Consoante a doença particular a ser tratada ou prevenida pode, eventualmente, co-administrar-se a agentes adicionais activos sob o ponto de vista terapêutico, que são normalmente administrados para tratar ou prevenir essa doença, com os compostos de acordo com a presente invenção. Tal como se 112 utiliza aqui, os agentes terapêuticos adicionais que se administram normalmente para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidos como sendo apropriados para essa doença a ser tratada.
Num outro aspe neto d a presente invençã. o, os der i vários ; de 3 Li lfoni Iprrroi, < de ac( :;rdo com a presen te ir ivenç â 0 0 U os is dos referidos compo stos de fói mula I, que func ronam por ib ição da.s basto: ea-des acet1lases, podem s e r c :ombi nados com agentes terapêuticos normalizados utilizados para o tratamento de doenças como as mencionadas antes. Numa modalidade particular, os derivados de N-sulfonilpirrol podem ser com um ou mais agentes anticancerígenos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anticancerigenos especificos para um determinado alvo que são conhecidos na técnica.
Exemplos de agentes anticancerígenos quimioterapêuticos conhecidos utilizados na. terapia do cancro incluem, mas não se limitam, a (i) agentes de aiquíiação/carbamoilaçâo, tal como, cíclofosfamida (Endoxan©), ifosfamida (Hoioxan®), tiotepa (li niotehpa I ,ederle®) , me Ifalan (Aikeran©) ou cloroetiInit roso-ureia (BCNU); (ii) G 0 η.' η. V 3. dos de platina, tais como, crsplatina (Piatinex® BEM) , oxalipiatína ou c a rb op1a ti n a {Cabropl at® BEM) ; (ií 1) agentes anti- mitót icos/iníbidores de tu.bul.ina, tais como, alcaloides de vrne 3. (vmci •rstdu "a, v i. n ib .1. a s t i como ; taxoi (Pac iit axel ©) , ta assr m como, η o v a lS formui açõe.
O ."u 0 .[. .0 .1 :1 cL ; / "C. 3. X ci T.\ O 3 / Lei -L S (Docetaxei®) e análogos, respectivos conjugados; Ο η. d OI. Θ '3 de topoisornerase, tais como, a: unas l. j. 3 i). ci S por do x o r ub i c i n a / Ac iriblastin®), epipodof: ilo- utopophos©} e aná topotecano, /Hycamt de camptotecina (exemplificados por (v) antagonistas de pirimidina, tais como, 5-fiuorouraí 113 ¢5-FU), capecitabina (XeIoda®), arabinosilcitosina/citarabina (Alexan©) ou gencitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina, tais como, 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®) , 6-tioguanina ou f lud.ara.bína. (Fludara®) e, finalmente, (vii) antagonrstas de ácido fólico, tais como, metotrexato (Farmitrexat®).
Exemplos de classes de íármacos anticancerígenos específicos de um determinado alvo, utilizados numa terapia do cancro experimental ou normalizada, incluem, mas não se limitam, a (i) inibidores de cinase, tais como, por exemplo, giivec (Imatinib®), ZD-1839/iressa (Gefitinib®) , Bay43-9006 (Sorafenib®), SU11248 (Sutent®) ou OSI-7741/tarceva (Erlotinib®); (ii) inibidores de proteasoma, tais como, PS~ 341 (Velcade®); (iii) inibidores de proteína 90 de choque térmico, tais como, 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes direccionados para a parte vascular (VTAs) e fármacos anti-anqiogénicosf tais corno, o anticorpo de FCEV de avastina (Beva.cizu.mab©) ou o inrbidor de tirosina-cinase de KDR PTK787/ZK222584 (Vatalanib©); (v) anticorpos monoclonais, tais como, herceptína (Trastuzumab©) ou mabtera/rituxano (Rituximab®), mutantes, assim como, conjugados de anticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpos; (vi) agentes terapêuticos à base de oligonucleótidos, tais como, G-3139/genasenso (Oblimersen®); (vii) inibidores de protease; (viri) terapêuticas hormonars, tai como, anti-estrogénios (por exemplo, tamoxifeno), anti-androgénios (por exemplo, flutamida ou casodex), análogos de LHRH (por exemplo, leuprolida, goserelina ou triptorelina) e inibidores de aroma tase.
Outros agentes anticancerígenos conhecidos que podem ser utilizados para uma terapia de combinação incluem bleomicina, retinóides, tais como, todos os ácidos trans-retinóicos 114 (ATRA), inibidores da metiltransferase do ADN, tal como, o derivados de 2-dexoxicitidina, decitabina (Docagen®), aianosina, citocinas, tais como, interleucina-2, interferões, tais como, interferão-o<2 ou interf erão-y, TEAIL, anticorpos antagonistas DPRJ/5, agonistas de FasL e FNT-R e, finaimente, inibidores de histona-desacetilase diferentes dos derivados de sulfoníipirrole, tal como descritos na presente invenção, tais como, AHSA, PXD101, EM275, MGCD0103, depsipéptido/FK22 8, NVP-LBH589, ácido valpróico (VPA) e butiratos.
Como exemplos de agentes anticancerigenos a serem utilizados em combinação com os compostos de acordo com a presente invenção, nas co-terapias mencionadas aqui, podem mencionar-se os fármacos que se seguem, embora de forma não-restritiva, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLA--RUBICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINO-GLUTETIMIDA, AMIPRILOSE, AMRUBICINA, ANASTROZOL, ANGITABINA, ARTEMISNINA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BI-GALUTAMIDA, BLEOMICINA, BROXURIDINA, BUSULFAN, CAPECITABINA, CARBOPLATINA, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCIL, CLORMETINA, CISPLATINA, GLABRIBINA, CLOMIFENC, GICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, BACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DAUNORUBICINA, DESLORELIN, DEXRASOXANO, DOCETAXEL, DOXI~ FLURIDINA, DOXORUBICINA, RROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDEL-FOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINA, ERBITUX, ESTRAMUSTTNA, ETGRÓSIDO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTRGL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANTO, GEFITINIB, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSEREUN, GUSP.ERIMUS, HERGEPTINA, IDARUBIGINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMATINIB, IMPRO-SULFANO, INFLIXIMAB, IRINOTECANO, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTINA, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBO-PLATINA, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, 115 MITOLACTOL, MITOMICINA, MI TOXANIRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFINA, NARIOGRASIIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINA, NILUIAMIDA, NIMU5TINA, OCIREOIIDA, QRMELOXIFENO, OXALIPLATINA, PACLITAXEL, PALI-VIZIJMAB, PEGASPARGASO, PEGFILGRASTI.MA, PENTETREÓTIDO, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFANO, PIRARUBICINA, PLICAMICINA, PREDKIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMANIO, CLORETO DE PROSPÍDIO, RALIIIREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASO, RASEURICASO, RAZOXANO, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFANO, romurti.de, RUBOXISTAURINA, sargramostim, satraplatina, SIROLIMTJS, SOBUZOXANO, ESPIROMUSTINA, ESTREPTOZOCINA, TAMOXIFENO, TA S ONE RMIN, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDA, TENIPÓSIDO, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTECANO, TRIAZIQUONA, TOREMIFENO, TRIMETREXATO, TRASTIJZUMAB, TRIPTORELINA, IREOSULFANO, T RO F 0 SFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA e VOROZOL.
Um especialista na matéria está ciente, cora base no seu conhecimento de perito, da dose diária total e das formas de administração dos agentes terapêuticos adicionais co-administrados. As referidas doses diárias totais podem variar dentro de uma vasta gama.
Na prática da presente invenção e consoante dos detalhes, caracteristicas ou finalidades das suas utilizações, mencionadas antes, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapia de combinação separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente, alternadamente (por exemplo, como formas de dosagem unitária combinadas, corno formas de dosagem unitária separadas ou como formas de dosagem unitárias discretas adjacentes, tal como, combinações fixas ou não-fixas, como partes de uma embalagem ou como misturas) , com um ou mais agentes terapêuticos normalizados, em particular, agentes 116 de quimioterapêuticos ou anti cancerígenos específicos de um determinado alvo, tal como, os mencionados antes.
Assim, um outro aspecto da presente invenção consiste numa combinação ou numa composição farmacêutica que contenha um primeiro principio activo que é um derivado de N-sulfoníipirrol, de acordo com a presente invenção, ou um seu sal, um segundo principio activo que é um agente terapêutico normalizado conhecido da técnica, um agente químioterapêutíco ou um agente anticancerígeno específico de um alvo, conhecidos da técnica, tal como os mencionados antes e, eventuairnente, um veiculo, diiuente e/ou excipiente aceitável S ob O ponto de v is t a f arma iCO lógico, para uma u tilr zaç a o seq ; -j (' :r a.r, separad; m· / si .multânea ou S _i. "C. Θ rna cr o nolc :gicame nte, em t e r ap í a / numa determinada oi :dem, O or exe mp r c ·, par; ~í tratar, prevenir ou melhorar doençr as c le um d. 06 nte que re spondem ao tratai ito com. inibi dor de H na·,.., t. ci r s com o, c ioenças , distúrbi os ou pr oblemas de saúde men Ο Ί O ’ ado ·-> ! em pa.rt d cular , o cancro e
Neste contexto, a presente invenção tem por objecto uma combinação que compreende um primeiro princípio activo, que é pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e um segundo principio activo que é pelo menos um agente terapêutico normalizado conhecido na técnica, por exemplo, urn agente anticancerígeno conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais dos mencionados aqui antes, para uma utilização em terapia separada, sequencial, simultânea ou alternada cronologicamente, tal como, por exemplo, na terapia das doenças mencionadas aqui. 0 termo "combinação", de acordo com a presente invenção, pode estar presente como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou uma embalagem com várias pautes. 117
Uma. "combinação fixa" é definida como uma combinação em que o referido primeiro principio activo e o referido segundo princípio activo estão presentes em conjunto numa dose unitária ou numa entidade única.. Um exemplo de uma "combinação fixa." é uma. composição farmacêutica em que o primeiro principio activo e o referido segundo principio activo estão presentes numa mistura para administração simultânea, tal como numa formulação, Outro exemplo de uma "combinação fixa" é urna combinação farmacêutica em que o referido primeiro principio activo e o referido segundo principio activo estão presentes numa unidade sem estarem misturados.
Um "conjunto de peças" define-se como uma combinação em que o referido primeiro principio activo e o referido segundo princípio activo estão presentes em ma is do que uma unidade. Um exemplo de "conjunto de peças" é uma combinação em que o referido primeiro princípio activo e o referido segundo principio activo estão presentes separadamente, Os componentes do conjunto de peças podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou alternados cronologicamente, 0 primeiro e o segundo princípios activos de uma combinação ou de um conjunto de peças de aoordo com a presente invenção podem ser providenciados como formulações separadas (isto é, independentemente um dos outros), que se juntam subsequentemente para uma utilização em terapia de combinação simultânea, sequencial, separada ou alternada cronologicamente; ou embalados e apresentados em conjunto como componentes separadas de uma embalagem de combinação para utilização em terapia de combinação simultânea, sequencial, separada ou alternada cronologicamente. 118 f orrrvu lação 0 tipo de formulação farmacêutica do primeiro e do segundo principio activo de uma combinação ou de um conjunto de peças, de acordo com a presente invenção, pode ser semelhante, isto é, ambos os ingredientes são formulados em comprimidos ou cápsulas separados ou podem ser drferent.es, isto é, apropriados para drferent.es formas de administração, tais como, por exemplo, um principio activo é formulado sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula e o outro é formulado, por exemplo, para administração intravenosa.
As quantrdades do primeiro e do segundo princípios activos das combinações, composições ou conjuntos de acordo com a presente invenção podem conter, em conjunto, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento, a profilaxia ou a melhoria de uma doença que responde ou que é sensivel à inibição de histona-desacetilases, particularmente uma das doenças mencionadas aqui ,
Um outro aspecto da presente invenção consiste numa combinação que contém, numa forma não rixa, um ou mais derivados de N-sul.f oní Ipirrol de acordo com o a presente invenção ou os seus sais e um ou mais agentes terapêuticos normalizados conhecidos na técnica, em particular, agentes químioterapêutícos ou agentes anticancerigenos específicos de um alvo conhecidos da técnica, tais corno, mencionados antes, para utilização em terapia, por qualquer ordem, sequencialmente, separadamente, simultaneamente ou alternada cronoiogicaLmente, por exemplo, para transar, prevenir ou melhorar num determinado doente, doenças que respondem ao tratamento com inibidores de HDAC, tal como as doenças e distúrbios mencionados, em particular, o cancro. Eventuaimente, a referida combinação contém instruções para a sua utilização em terapêutica. 119
Um outro aspecto da presente mvençao consiste numa m coniunto de preparação cc íitbrnada, tal c o ití o y p c :r exemplo, um c peças que cc mtérn uma p x a ρ a x a ç a o de um primeiro activo que Θ um compos to de acordo com a presente um. au t { um ou mais c los compostos da presente composições farmacêutica s que contêm e um ou m ais agentes terapêuticos
Um outro aspecto da presente invenção rarmacêutrco que contém invenção ou uma ou mais um ve 1 c ulo r') 1 “ dr lue nte a. C'' Cl· ' l t a v el sob 0 ροη r a rm .acêu t rco / bi ma. pre para.çã r-' de r arn segu rido prii GU Θ é um age V~. -1“ 0 X erapêutic IO conheci do na Part icul ar, um agente anticanc e r i c j 0 P 0 y t C li C( amo, um d.0 S men cro; nados antes Θ um veiei J O ou a c θ x táve i S ob ponto d.0 vista farina even tual ment ·- r instri ições pa r d utilização em srmu ltân e a f sequencial, separada ou cron olog icam entí a, po r et; smp ; i O f para tr atai: ΓΠ8 11. çjtí a s Cl· 0*^1 rtignas ou c ioenças ; d.if e.i rentes celu lar Cí 010 respondem ou são s ΊΡ Q " .veis à inrl aiçã de s a cetr 1 a s e s. Um. i-) 1 i i—í ispectc ; d. a r iresent. e inver ação Cl· vá ri 0 S 0 1emento s que contém. na d ose uni tári . a d< prín cipr C·' cL cti\ / O y OjJ .e é um derivado de N-s menciona ClO c ante !S ou um se u sal, uma ( iose un segu nd.o prir: ;cip _L. O Cf C U -1.VG Q'u 1.0 é ur n agent e terão; conh e c i d. d 3. té cr ti ca, rm particular, anti canc erig tP 0 , tal como, pc ) T xemplo. um dOÍ ante Q e, 6V entualmente, rns truçoes n )ara iutico; e, terapêutica ΓΊ 0 ϋ'Ρ .1. ci 8 .1 cl o de cmca, em ..rneirc ár ia de um 11 co normal um. a q e n t e me nc ionados .tr 1 r z õ. ç a o >or e xemplo, terapêutica simultânea, sequencial ou separada, por exemplo, para tratar distúrbios que respondam ou que sejam sensíveis a inibição de histona-desacetilases, tais como, por exemplo, neoplasia maligna ou benigna, por exemplo, cancro. 120 conhecidos na técnica, em particular, agentes cancerígenos conhecidos na técnica ou uma ou mais composições farmacêuticas que contêm os referidos agentes terapêuticos. tais como, por exemplo, terapêutica simultânea, para tratar as doenças cancro. Eventualmente, instruções para a sua Relacronado com isto, as mencionadas antes, pa.ra utilização sequencial ou separada, por exemplo, mencionadas antes, em. particular, o este produto farmacêutico contém utilização na referida terapêutica. a presente invenção tem. ainda, por objecto combinações, composições, formulações, preparações ou estojos de acordo com a presente invenção que tenham actividade inibidora de histona-desacetilases.
Um outro aspecto da presente invenção consiste numa composição farmacêutica sob a forma de uma dosagem unitária contém, em mistura, um primeiro princípio activo que é um derivado de N-sulfoníiprrrol, de acordo com a presente invenção ou um seu sai, um segundo princípio activo que é um agente terapêutico normalizado conhecido na técnica., em particular, um agente quimíoterapêutico ou um agente anticancerígenos especifico de um determinado alvo, conhecidos na técnica, tais como os mencionados antes e, eventua.lmen.te, um veículo, diiuente ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico.
Um outro aspecto da presente invenção consiste numa embalagem comercial que contém, um ou mais compostos de acordo com a presente invenção, em conjunto com instruções para utilização simultânea, sequencial ou separada com um ou mais agentes terapêuticos normalizados conhecidos na técnica, em particular, agentes anticancerígenos, tais como os mencionados antes. 121 7\ ... r~\ ,'p. cornpo sições, coi m.b inações , preparações, formu1ações farmacê uticas, bd 3 L 0 j 0 3 ; produtos ou embalagens. mencionados antes, podem também incl u i r ma i s do que um dos compostos de acordo com a presente invenção e/ou mais do que um dos agentes terapêuticos normalizados conhecidos na técnica, em particular, agentes terapêuticos anticancerigenos conforme mencionado. .Além disso, também se descreve aqui um processo para o tratamento de doenças e/ou distúrbios que respondem ou sâo sensíveis à inibição de histona-desacetilases, tars como, por exsnv ro, em terapia de combinaç ão nurr i d oente c omp reendendo a aamínistração activa sob o ponto de vi st f a rm acolóçico e eficaz e tol .erável sob o ponto d.0 vi st tera; pêutico de uma quantidade de uma composi ção, cc )mbi n ci ç ã o rormuiação, p re 5 ρ 31 r ei ç 3. o f 3 r m a.o referido acêuticas cs a um < estojo, conforme em necessidade. o.e s c .rL o a n o.oente que < fe .1. d L Abri d. a se d escreve aqui um processo para. o tratamento co- terapêutico de doenças que respondem o u que são sensíveis à inibição de his tona-desaceti .lases, tais como, por exemplo, as doenças mer q ,·'* ·; γ íadas antes, num doente qu e necessite d.esse tratamento e que consiste na a dm í n j. s o r a. c a o o e υ.ΓΠο quantidade activa sob o ponto de vista farmacológico CZ'. eficaz e t o 1 e r a v e 1 s o b o ponto de v ísta terapêutico, frs :& ou n ao~fixa, de um ou ma.is compostos de acordo com a presente invenção e de uma quantidade sob o ponto de vista farmacológico e eficaz e tolerável sob o ponto de vista terapêutico de um ou irais agentes terapêuticos conhecidos na técnica, em particular, agentes anticancerigenos, tais como os mencionados antes, administrados ao doente separadamente, sequencialmente, simultaneamente. 122
Além disso, podem utilizar-se os compostos de acordo com a presente invenção em tratamentos pré- ou pró-cirúrgicos do cancro,
Além disso, ainda, 0 S com postos d. a p >resente invenção podem ser utilizados em (•Ί (djjd j orna ção coin tera i p i a de r a d i a ç ã o, em particular, na sensíb ilização de doer :tes i com cancro para a terapia de radiação normalizada. A administração dos compostos de acordo com a presente invenção, as combinações e as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode ser realizada num qualquer dos modos de a.dmini stração geralmente a.ceites, disponiveis nos exemplos ilustrativos da técnica de modos apropriados de administração incluindo a administração intravenosa, oral, nasal, parentética, tópica, transdérmíca e libertação rectal. Prefere-se a administração oral e intravenosa .
Para o tratamento de dermatoses administra-se particularmente os derivados de N-suifonilpirrol da presente invenção sob a forma de composições farmacêuticas que são 3x0 .T Qp X .1 3 G 3. S para aplic ação tópica. i"' 3..7Γ 3. a produção das composições farmacêutica s, os compostc jS da presente invenção (^compostos activos) sí lo misturados pref erencrairnente com auxr1iares farmacêuticos » apropriados e dep >ois tratados para se obter formulações > farmacêutii G 3 S apropriadas, As formulações farmacêutica s apropriadas S ã 0 , por exemplo, pós, emulsões, suspensões, aerossóis, ól eos, pomadas, pomadas gordas, cremes, pastas, géis ou soluções.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preparadas por processos conhecidos per se. A dose dos compostos actívos é determinada de forma a ter a 123 magnitude habitual para os inibidores de historia-desacetilases. As formas de aplicação tópica (tais como, pomadas) para o tratamento de dermatoses contêm assim os comp O s t o s a c tc Lvos numa conce; atração. por exempl o, de 0,1- 99 o. 71 v r iose hab i tua 1 no caso d .e terapia S Λ. í ítémicc 3. (p . o . ) es tc a entr & Θ 3 0 I: ng/kg por dia, (ir V . ) está tre 0,3 0 30 m g/ kg/h • Λ .Cf 0 'Cj C :olhí a do regime de dosagem ópti _ rp. Q 0 a duração da medi f'' ç a o, pa rt. .1 Cl il a.rmente, a. d.ose ôpt: ma θ a τη rm- de admi nr G C ir a. O cL O dos c aompostos a ctivos ne: G td 3 3 ários em cada cas o, :om podem ser determinados por um especialista na matéria base no seu conhecimento da especialidade.
Isolamento da actividade de HDAC a. partir de núcleos de ce.j. u 1 a. s He Li a i
Isolou-se a actividade de HDAC a partir de extractos por Dignam et ai. (Nucl, Acids Res. 11, pp, 1475, 1983). Em resumo, os núcleos isolados das células HeLa. (CIL SA., Seneffe, Bélgica) foram novamente suspensos em tampão C (Hepes 20 mM, ρΗ 7,9, glicerol a 25 % v:v, NaCl 0,42 M, MgCi-1,5 mM, EDTA 0,2 mM, PefaBloc 0,5 mM e DTT 0,5 mM) e agitou-se, durante 30 min, em gelo. Após a centrifugação, fez-se a diál r £ |p| /*·, C; 0 Q renadante < sm fun Cão d· e tampão D ( rn ν' - s-HCl 40 mM, ΡΪ 1 7,4, KCl . 100 mM, E iPTA π 2 mM, DTT 0,5 mM 0 gi icerol a 2 5 % v : v) , d; arante 5 h, a 4 °C Após a cl.i t 41: ise e a cent . fugação, arma zenou •se o sobrei nadante em al .1. u o r a s, a — 8 0 3 e utili rou-se par a anád . i se d .e "Western bl O 0 ", assim como ; se fez o ensaro enz imátici o que se descreve a se ;guir. 124
Isol amento de HDAC Ir: HDAC1 hun ia na fundid .a com ; n epítopo flag é exj oressi 3 de f Q ΓίΙΊ .a estável em c élulas Hek2 93. Após uma cultura em mass α em DM 30 com suple rnent o s e s c ;ro bovi .no feta.l a 2 %, fez- s e e I i O Cl das células Θ purificou-se flaa-HDACl por me i o de cr cm .ci r o ç rdii ci por afinidade em M2-agarose conforme de 3 c ri r o (3 i g ma Art. K° . A-222 0) . An alísaram-se as fra cções da pari freação por " Westerr i blot" f ci & s a. rn o o j.ii o f ΰθ o. i aal is ou a cL C t .1. vidade enz .1 mát ica conforme £ ;e descreve a seguir. Ensa io fluororn 5 j.. v. co da c iictividc ide de HDAC: 0 ensaio d ^ activi dade er izimá-tica da enzima HDAC ç oi feit o tal como de s crito por Wegener et al. (Chem. & Biol . 1 'J ί 6I“6 3, 2003). Em resumo. adicií onou-se 4 0 pL de um extr ac to nu cl ear de Hei :,a a uma du .1 nição de 1:100 {= 0,4 pL) (mis cura. G0 HD.XC dei s c ]. a s ses I e II) , 2 9 pL de tampão c le en Zl ma (T r η ns-HCl 15 mM, a p.H w / Λ. f SDT.A 0,2 5 mM, KaCI 2 5 0 m M, glic eroi a 10 "C p \ 7 ° v) e 1 pL do composto do ensaio a um ΡΟ ço de ama placa microtitu ladora com 96 poços e a 2Γ ^ cl cç ão i n i. c iou-se pe la £ a.d.içã.o de 3 0 pL de um subs trate Λ / Ά ·- -N H- GGK ( Ac) -AMC; concentraçã' o final de z ο μ.Μ Θ voi ume f r na.' 1. de 1G 0 pL) . .Após a i n cubaçãc >, durar ite 90 min, a 30 °C, termi no u- 50 { a reacçáo por me i o dcL cl Cl í ϋ d. O de XO ií j_í O-O ly c )luçáo de para gera (Tris- -H.C1 5 0 mM, a pH 8, NaCl 100 mM, 0,5 mg /m T, de trip sina e T SA 2 :J.M) , Zà γη A o J. Λ P-· kU a incubação, à te tura. ambr ente, dur ante ma is 40 mi· n, mediu-se a fluo rescê nc 1 cl util íz cindo um C Ο Γ i tador de róti aios múltiplos Wallc ic Vi ct ΟΓ 142 0 (V x 3 3 d r zm, : Sm 4 60 nm) para a quantificaçao dí a AMC / \ 7- ami n o-4-meti1c ouma .rina) < gerada pera clivagem da tr: i.ps m; d. do pépt id.o d.esao et i 1 cidO - i:*' ara o cálculo dos valores i de Cl 50 cons iderou-se os valores de fl -uorescência nos poç OS St sm o comp osto de e nsai o (DM3 0 a 1 %, o controlo negat livo) .ç oi 125 f .1. x ado com .o a act; !. V .Í.O.BG6 enzi mái :.ica a. lí )0 % Θ 0. fluores cência nos poços com T5A 2 μΜ, (contro' Lo posi ti -V o) foi trxada como a act ividade enzimát cica Cl 0 %. Os valore Q de ciso c orresoo ridente aos compostos para a activrda.de iníbidora. de HDAC .foram determinados a partir das curvas de concentração-efeito por meio de uma regressão não linear. valores de a presente em que os exemplos. A actividade inibidora de HDAC expressa pelos Ciso para os compostos seleccionados de acordo com Invenção está ilustrada no quadro 1 que se segue, números dos compostos correspondem aos números dos actividade de HDAC de HeLa)
Quadro 1: Actividade inibidora de HDAC isolada de um extracto nucle;
0 ensaie ; enzimá tico de HDA( :i é feito com ligeiras modificações com a fl ag recomi sinar ite- •proteina HDACi isoiaLda de iisados de células HHK233. Fez- se uma incub ação de cerca de 14 nq/poço de f lag- HDAC I cor; i sufc > s t r ato Ac-NH- -GGK(Ac)-AMC 6 μΜ, durante 3 h, a 30 °C. O fim da reacção e todas as outra; etapas são feitas conforme foi descrito para os extracto; 126 nucleares das células HeLa como fonte da activ.id.ade enzimática de I-IDAC. A H.DAC1 humana recombinante expressa em células Hek2 93 é inibida pelos exemplos 4, 5, 8 a 11, 25 e 28 com uma Ciso ^ 0,95 nM.
Ensaio de higeracetilaçâo de historia celular H3:
Para avaliar a eficá.cia celular de um inibidor de hrstona-desacetilase, fez-se um ensaio em placas com fundo negro-claro de 96 poços e optimizou-se para se utilizar numa plataforma Ceilomics "ArrayScan II" para o cálculo quantitativo da acetilaçao de histona. O protocolo utiliza um anticorpo policlonal de coelho, que se liga especificamente a lisina 23 acetilada da histona humana H3 em células fixadas com IgG de anti-coelho marcada com Alexa Fluor 488 para a contra-coloração (Braunqer et a.l, , AACR, conferência anual de 2003, Resumo 4556), Semeou-se 5 x 103 células de carcinoma cervical HeLa/poço (ATCC CCL-2), em 200 pL de meio de Eagle modificado por Dulbecco (MEMD) contendo soro bovino fetal a 10 %, no dia 1, em placas de visualrxaçáo Packard. e fez-se a sua incubação, durante 24 h, em condições normalizadas de cultura de células. No dia 2, adicionou-se 2 uL do composto de ensaio (100x concentração final) e continuou-se a incubaçáo, durante mais 24 h. No dia 3, elimínou-se o meio de cultura e fixaram-se as células ligadas durante 15 min, à. temperatura ambiente, por adição de 100 pL de tampão de fixação (formaldeido em solução salina tamponada com: fosfato/SBF a 3,7 %, v:v). Depois de se eliminar o tampão de fixação e de uma lavagem com SBF, perrneabilizaram-se as células, á temperatura ambiente, por adição de 100 pL de tampão de permeabilização (NaCl 30,8 mM, NazHPCh 0,54 mM, KH2PO4 0,31 mM, Triton X-100, a 5 %, v: v) /poço, durante 15 127 min f à t empere Lt.lJ ra 81 nb.ien É0 Depor s de se eliminar ta: rrip ã.o QG perr iie abiliz aç ão e de s iicionar 100 pL/poço c ie ol UÇ CL O θ'θ bloc 3 3 O { 3. BF co m Tweer. ; 20 a 0, 0 5 %, v:v e leite em "P 0 cl -J o, "c f P:v) d.ura.fi te 30 rn rn, a í temperatur a ambiente, adi .cr r·', .1 x o u- se 1 0 ar; t; ocorpo (c snt .1 Cu orpo de t ils tona H.3 an.ti-K2 3, sr ..na .1 r z aç a; o de cél a .1 as N° , 367 3 ) «rrrr; / '.-Ju.. sol ução de bloqueio (50 p.L / -Q O (•Ί \ 7\ v-, Λ 3 cl i ncubac , dui :ante 1 h 3 7 f ^ ·-· . ' C, ravaram-se os po ço b f -J V ezes > / duran te c: mi n, à temr >eratura ambiente, com ta .rn p a O de la vagem (SBF com Tween 2 0 a Π Γ: *7 S ^ ~'J %, v:v) antes da CLvÀ.J. O Ci O VÀ' o - anticorpo (de coelho ant.i -cafor a Arexa Fluor 48 6 ; MoBi.Te M ° . A-11008), em solução 0iTi bloqu ;eio (50 pL/poço). Após um in cubação, durante mars 0 ! 0 mi n, a 0 1 Oc -j ‘ '-· ϊ — avaram-se OS p o ç o s vezes, durante 5 min, à TA, com 100 pL de tampão de lavagem, à tempera tara ambiente Fi nalmente adicio nou-se 100 pL/poço de SBF e realizou-se uma análise de imagens na plataforma Celi omic s "ArrayScan II" . Para o cálcul o dos valores de CEso, C 0 nsraerou-se a fluo rescência. nuciea m: nas células tra. L 0.d:3. S com . e sem um inib i d. o r de referência de HDAC, tal como, AH.SA ou NVP-LBH-68 9 como controlo posit .1. V Ο Θ negativo, respe iCtl v amente. Para a c leterminação de 'tli .5 G / determinou-se a cálculo d.e CEso por meio de uma. percentagem de células positivas e fez-se o a partir das curvas de concentração/efeito regressão não linear:, potência celular de hiperacetiiação de histc expressa pe los valores O o CEso para. os compostos se.lecciona dos de acordo com a presente invenção está ilustrada no quadro 2 que se s egue, em que os números dos compostos cor respondem aos númeri os dos exemplos. 128
Quadr 2: indução de hiperacetilaçã.o de histona. H3K23 em le carcu ima ;rvical HeLu -U-
En iio de totoxicidade celular: A actividade anti- -pro 1 i ferativa dos com]; iostos inibi e histona-desacetíia O ·_ r conforme aqui descritos, vairada com a linha » de c· élulas de carcinoi .na cervical :oi )0). A resazurina é reduzida para resorufina or meio da actividade celular da desidrogenase, (ATCC CCL2) utilizando o ensaio de viabilidade de células Mamar Blue (resazurina) (CdBrien et ai,, Sur J Biocbem 267, 5421-5426, correlacionando com células viáveis de orolíferacão.
Drssolveram-se os compostos de ensaio sob a forma de soluções 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e, em seguida, foram drluídos em e tapas semi-logari .tmica s. Semear am- õ vf ci S O tf j- DL 1 M 0 HeLa em placa .s de fundo piano com 96 poços, a uma densidade de 3.000 célu las por poço, nurr voiu me de 200 μ] .1 por poço. 24 horas após a sementeira, adie -j 0 IP jj -se 1 uh d.0 cada uma das diluições dos μ- o mposto s ci μ- ei cí a um dos poços d a placa de 9b poços. Anal isou-se cada diiu: 1-0 cl O do composto em auadrupliçado . Cs compostos qu< e conl vinham cél ul. as de controlo não-tra.tada.s foram cheios com 200 uL d.e me; : r'\ MEMD contendo DMSO a
Depois, fez-se a incubaç :élul< com 129 3. S ; substância C1 / durante . /j O horas, 3. d ; 7 ° f ‘ f em atmosfera húmi cia conten; io diosido de : carbono i a 5 % . Pa ra determinar a v 3 aio ílidacle dc :j Q célul Q V.U V.V f a ç\ cionou-Si s 2 0 uL cic ; uma solução de Τ' P. 3 zurina (S:. Ígir ia; 90 mg í/L) „ Após 4 hora s de incu.oaça.o, a 3/ °c. mediu-se ci flúor Θ 3 C enci a para. r ma. ext. i. n ç '3.0 de 54 4 nm e uma emissão c ie 5 9 0 nm. Pa.7 r a o c a i cu lo Cí a V1.3.0 d. .1. ,J. CÍ 3 d Θ Cí ó. 3 célu 1 cí. 3 r 11X G U..ίο Θ 0 V alo r de emissão das cé lui .33 nãO"' LITa.t'3-O-CvS como 100 % de viabrl idac 10 0 as taxa s de pr rds são das células trat adas fora tm estai oeiecid? 3 s em r el. a.ç cX O 3. í cs valores das cé 1 u ias não t ;ra t 3 Cí 3.3 T« !— s v; i.abr 1 raac ;ies 1 r n r am expressas como valo res perce nti 1 cliS . Os cor respondentes V 3. J- O res de Cl 50 dos comp ostos par. a ; a act avr. dade citctóx i c a foi : am determinados a paro ir das rvas G0 concentraç áo-e:. fei t;. o por mero da regr essão não 1 i near, A potênc; la anti - -prc )iif e ;r at i va/c itot óxi .ca expressa pelos v a 1 o res de Cl · 5 0 para O s cor postos se ler :ci oru idos, de acordo com a present n .1 Ώ V 0 Π ção f es tá ilustrada r-i juadro 3 que se segu e, em qu n o s n úme ros dos comp o st. d o. cc srrespondem aos núme -C O 3 Cí O 3 0 r ieir iplos ,
Quadro 3: Citotoxicidade esw células HeLa. de carcinoma cervical
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Indução de apoptose A indução de apoptose mede-se por meio da utilização do ensaio de ELISA de detecção da morte de células (Art. N° . 1774425, Roche Biochemicals, Mannherm, Alemanha) , Semearam-se células A.54 3 KSCLC em placas de fundo plano com 96 poços, a uma densidade de 3 x 10 células E3/poço, num volume total de 1G0 pL/poço. 24 Horas apó; ;ementeira, adicionou-se 1 pL de cada uma das diluições dos compostos em MEMD, num volume total de 100 pL em cada poço e num volume final de 2G0 pL/poço. Fez-se a análise de cada diluição dos compostos, pelo menos em triplicado. Os poços que continham células de controlo não tratadas foram cheios com 200 pL de MEMD contendo DMSO a 0,5 % em volume, Incubaram-se as células com o composto de ensaio, durante 48 horas, a 37 °C, em atmosfera húmida contendo dióxido de carbono a 5 %, Como controlo positivo, para a indução de apoptose trataram-se as células com cisplatina 50 pM (Gry Pharmaceutleais, Kirchzarten, Alemanha) . Removeu-se então o meio e fez-se a lise das células em 200 pL de tampão de lise. Após a centrifugação, tal como descrita pelo fabricante, tratou-se 10 pL do lisado de células, tal como descrito no protocolo. Calcula-se o grau de apoptose corno se segue: fixa-se a densidade óptica a 405 nm, obtida com os lisados das células tratadas com cisplatina 50 μΜ, como 100 ucp (unidades de cisplatina), enquanto a densidade dptiea. a 405 nm de 0,0 foi fixada em 0,0 ucp. O grau de apoptose é expresso como ucp em relação ao valor de 100 ucp atingido com os lisados obtidos de células tratadas com cisplatina 50 pM. É expectável que os compostos de acordo com a presente invenção, analisados nos ensaios anteriores, tenham um efeito indutor de apoptose quando analisados neste ensaio.
Lisboa, 20 de Setembro de 2013. 131

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula
    <í) c aract :erizado p >elo faci "0 de RI rep resentar hidrogé η 1 o, 3. J. qu 1 ! Q 1-4, had .oçéneo ou ai coxr Cl- 4 r R2 repi esentar n Lidrogén; b vd ou al qu i lo o , - 4 f R3 repr 'esentar h iídrogén: ·; r>i CRI 1 al crui lo \s ] · -4, R4 rep resentar hidrogé nr o, ai qui | r-> r; J. -- 4 / Π cl} ..ocfèneo ou cil coxi Cl-4, R5 rep resentar hidrogé ni ai quí lo c 1-4 , ha J -ogénso OU al coxr C1 - 4 λ R6 reor Ti -Q1, em que TI repr esenta, uir a. ligaçi 3.0 r') 1 “ al qu d. ler IO } - 4 ! Qi repr 'esent Arl Aal, í ih I ou j\ hl, en r q ;ue Arl representa fenilo ou fenilo substituído com R61 e/ou R62, em que R61 representa alquilo Ci~4 ou -T2-N(R611)R612, em que T2 representa uma ligação e 1 R611 representa hidrogénio, alquilo Cr-4, hidroxi-alquilo C-2-4, (alcoxi C1-4) -aiquíio C2-4, fenil-alquilo C1-4 ou Hari-alquilo C1-4, em que Harl está eventualmente substituído por R6111 e/ou R6112 e representa um anel ' heteroaromático insatu .rado, com 0 3. 10 átomos nc a nú cieo, monocíclico ou bícíc lico fundi do, contendo um cl três heteroátomos, cada um dos qu g i C . 0 seleccíonado no grupo que consiste em azot 0, oxigéni 0 e enxofre, em Q'U6 R6111 repres enta haiogéneo ou alquilo C1-4, R6112 repres enta alqu ilo Cd-4 e R612 represe mta hidrogénio, aiquíio Ci-4, (alcoxi Cr “é } alquilo C2--4 OU h idrox i-a.lqu.ilo C2-4, e com a inclusão do átomo de ligados, formam um anel R611 e R.612, em conjunto azoto ao qual estão heterociclico Hetl, em que Het 1 representa morfolino, tiomor f olino, S-oxo-tiomorfolino, S, S-d.roxo-tiomorfol.ino, piperidino, pirroiidi.no, piperazino ou 4N-(alquil. C1-4) -piperazino T2 representa a.lquileno C1-4 ou alquileno C2-4 interrompidos por oxigénio e R611 representa hidrogénio, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C2-4, feni1-alquilo C1 -4 ou. Harl-aiquiio C1-4, em que Harl está eventuaimente substituído por R6111 e/ou R6112 e representa um anel heteroaromático insaturado, com 5 a 10 átomos no núcleo, monoclclico ou bicíclico 2 fundido, contendo ura a. três heteroátomos, cada u;n dos quais seieccionado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, em que R6111 representa, haiogéneo ou alquilo Ci-4, R6112 representa alquilo Ch-u e R61.2 representa hidrogénio, alquilo Ct-a, (alcoxi Cua) ~ alquilo C2-4 ou hidroxi-alquilo C2-4, Ou R.611 e R612, em conjunto e com a inclusão c lo átomo d azoto ao qual estão 1 içados, formam um ane heterociclico Hetl, em que Hetl representa morfolino, tiornorf olino, S-oxo-tiomorfolino, S, S~dioxo~tioTrior.foli.no, piperidrno, pirrolídino, piperazíno, 4N- (alquil C1-4) -piperazino, ímidazol, pirrol ou pirazol, R.612 representa alquilo Ci-a, alcoxi Cia, haiogéneo, ciano, (alcoxi C1-4) -alquilo Ci-a, (alquil Ci-a)~ carboniiarni.no ou (alquil Ci-a)-sulfonílamino, Aal representa um radical bis-arilo constituído por dois grupos arilo, que se seleecionam, independentemente, num grupo que consiste em feniio e naftilo e que estão ligados por via. de uma ligação simples, Hhl representa um radical bis-heteroarilo, constituído por dois grupos heteroarilo, que se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em radicais heteroarilo monocíciicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se selecciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e que estão ligados por via. de uma ligação simples, Ahl representa um radical heteroaril-arilo ou um radical aril-heteroarilo, constituído por um grupo 3 beteroari1c seleccionado aue consiste em grupo radicais heteroarilo mono-cíclicos, com 5 ou 6 átomos nutri no núcleo, cont enclc j um ou do i s hetei roátomc ·, Q ' ° r C Cl '· .Λ Cl um ri o s quais se S Θ .1.6 : C C m.ona no g. rupo que c oro li st -0 em az oto, oxigéni r-> Θ θ Π X 0 f .1' Θ v m qr UpC j a ri ! C' se leccionado m im gr upo que c onsis' te em f eni lo 0 na ftilo, em qu e c 1 C' o refe ridos grupe )S het .eroari .lo e ar ilo estão ligados P :or vi a de u ma ligação ; sim ple Q V.V f R7 representa h: id.ro xi lo ou C1 c 1, em qt ue Cl cl representa um s i stema. de an e i ci θ fórmu. la .1. 0. 1
    em que 1\ representa C (carbono), B representa C (carbono), R71 reoresenta 1 vi drogénio, hal ogéne0, alquilo Cr-4 0 u alcoxi C;i-4, R72 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo Cl-4 ou alco XÍ Cl-4 ( M com inc iusâo d e A e : B ora repre senta um anel. Ar2 ou um a nel Har2, em que Ar 2 represe nta um 0 η θ 1 de benzeno, Har2 represe nta um anel heteroaromá t ico, in-saturado, monocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um a três beteroátomos, cada um dos quais seleccionado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. 4
  2. 2, Composto de fórmula i, de acordo com a reivindicação caracterízado pelo facto de RI representar hidrogénio, alquilo Ci-4, halogéneo O LI a i n o X s Pa /' R2 representar hidrogénio o u alquilo Ci-4, R3 representar hidrogénio o u alquilo Ci-i, R4 representar hidrogénio, alquilo Ci-i, halogéneo ou al C O X .1. C i - 4 , R5 representar hidroaénio, alquilo C ;i - 4, halogéneo ou alcoxi Ci-4; R6 representar -T1.Q1, em que TI repre sen ta um.a ]. iga.ção o u al qu i leno / 01 repre senta Ari, Aal, Hhl ι·")Ί Ί Ah 1, em qu e Ar 1 repr esenta f en 1 io ou fe niio C' r-' com . R6 i R61 repr esenta alq u ilO Ci-4 ou - T2 -N (R. 61 i ) R ò ΐ 2, em qu e 12 repre senta uma 1 . igaçao. alq’ ;; 1. ’ Leno C; i-4 ou al qui le .1 X O C 2 - 4 inte rrompi d. ο p r oxigén g ( R 61 1 represen ta h idroaéni o, ai qu i 10 C i- · X. ; h idr 0 x i - aiq uiio ίΆ-ί, (aic xr Ci-4) " alquilo C2-4, ΐ J- en .rl- âiQ ;ui lo Ci-4 ou H arl-ai quii Q C i - 4 / em que Har j. e s i r a e v e n t u n 3.1 .mente s ub.St it U 1 do ] oor 1611 Θ / O LI R 61 12 Θ repres enta um anel. bete ro aromát ico 1 n s a .tur -q, cd o, com 5 a 10 átc uno s r io núcle·: s, m 0 Γ11 ocicir co ou br c 0 c Ir co íun vi -L 0. Ly j ϋ 0 Π '2 0 li 0.0 um a três he teroátoim ·'·, Q — f c ada um Ly. os qua is seleccionadc y no gru.] PO c ru e : cons is t ps em 3 0 ot /Λ •r f O X i génio e enx of re em que R61 11 re1 presen ta h a iogéneo ou a iq uiio C 1-4 f R61 12 represen 0 3. Ó11 quilo Cr -4 r R612 reoresenta hidrogénio, alquilo C1-4, (alcox: L Cl-4 alquilo C2-4 ou h idroxi-alquilo C2-4, R62 representa alquilo Cru, alcoxi Ci-p halogéneo, (alcoxi Ci-4) -alquile ; C1 - 4, (alquil Ci- carbonil -arnino ou íalquil Ci-4) -sulfonilamino, 5 Aal representa um radicar bis-arilo constituído por até dois grupos arilo, que se seleccionam, independeutemente, num grupo que consiste em fenilo e naftilo e que estão ligados por via de uma ligação simples, Hhl representa um radicai bis~het.eroa.rilo, constituído por até dois grupos heteroaríio, que se seleccionam, independentemente, num grupo que consiste em radicais heteroaríio monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais se seleeciona no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e que estão ligados por via de uma ligação simples, um grupo ariro Ί O -i- f~\ _u O O em fenilo e :;pos r iete.roari.lo e 1igaçã o simples, que rrnula Ia Ahl representa um radical heteroa.riI~ari.Io ou um radical aril-heteroarilo, constituído por um grupo heteroaríio, seleccionado num grupo que consiste em radicais heteroaríio monocíclicos, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo um ou d.ois heteroátomos, cada um d. o s quais se seleeciona. no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre seleccionado num grupo que co naftilo, em que os referidos < arilo estão ligados por via de um R7 representa hidroxíio ou Cicl, reoresenta um sistema de anel de fórmula Ia
    H H em que 6 3 Ti representa C / f'' Pi y' n \ \ v-' '-A ·'· ·'· } t P representa C (carbono), R7i representa hidrogénio, haiogéneo, alquilo Ci-4 ou alcoxi /-·» _ R72 representa r ridrogénio, haiogéneo, aiquilo Ci-4 ou alcoxi /“* ^ M com inclusão de A e 3 representa quer um anel Ar2f que r um amei Har2, em que Ar 2 representa i im aner c le benz eno ^ r a r 2 representa um anel heteroaromático insaturado, monocic lico, com 5 ou 6 átomo no núcleo, contende . um a três heteroátomos cada um dos quais ; Θ16 C C .1 onado no grupo qu consiste em azoto, oxigénio e enxofre, um seu il. Composto de f ormula I, de acordo com i a reivindicação caracterizadc > pelo facto de RI representar hidrogénio ou a 1quilo C j. -Ar R2 representar hidrogénio ou a rquiro Cl-4, R3 representar hidrogénio ou a iquilo Cl-4, representar hidrogénio ou a i qu iro Cl-4 ( ρ S representar hidrogénio ou a 1quilo C1-4 , R6 representar -T1.Q1, em qu TI representa uma. ligação ou a 1 qu i 4. e no Ci-4 Q1 representa Ti i- 1 7\ - 1 h hl ou Ahl, em que Ar i reoresenta feníio ou fen il o subs tituid com Rfci, em que em R61 representa alquilo Ct-4 ou -T2-K (R61 que aue 7 T2 representa uma _L 1 Cí cl q ci 0 f R6I1 representa hidrogénio, a1qu i10 ^ i “é r feni alquilo C1--4 ou Harl-alquilo Ct~4, em que Harl representa, quer urn anel heteroaromático insaturado, cora 5 átomos no núcleo, monocíciico, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais seleccionado no grupo que consiste ern azoto, oxigénio e enxofre, quer um anel heteroaromático insaturado, com 6 átomos no núcleo, monocíciico, contendo um ou dois átomos de azoto, ou um anel heteroaromático insaturado, com 9 átomos no núcleo, bicíclico fundido, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais seleccionado no grupo que consiste em azoto. ox igénio e ΘΠΧ 0 fre, ou u m. ane’ ί het :ero aromãt ico rn sa.tura.d.o, com 10 átomos no : súclec ' f b i c í c 1 ico fu: ndido, cont .endc ) um. ou d.oi s η θ t. e roátoi nos, C 3. dei um do s quars se aiecc sionado no grupo qu 0 cor rsiste em az· oto, oxigén io e enxofre, e R6 12 represen ridrogénio, aiquii O Ci-4 ,-'ΧΙ i h id.ro xi- alquilo C2-4, 0 u f il e R612, em conjunto e com a inciu são do át orno d.0 az oto ao q· u a 1 estão lig a dos, f 0 rm. ara um a nel het ero cíclico Het 1 / m que Η .0 · tl represen ta m orfolino. T2 representa alquileno 8 R611 representa hidrogénio, alquilo Ci-e, fenil-alquilo C1-4 ou Harl-alquilo C1-4, em que representa quer ura anel heteroaromátieo insaturado, com 5 átomos no núcleo, monocíclico, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada. um dos quais seleccronado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, quer representa um anel heteroaromátieo insaturado, com. 6 átomos no núcleo, monoci.cli.co, contendo urn, ou dois átomos de azoto, ou representa um anel heteroaromátieo insaturado, com 9 átomos no núcleo, bíciclico fundido, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um dos quais seleccronado no grupo que consiste em. azoto, oxigénio e enxofre, ou representa um anel heteroaromátieo insaturado, comi 10 átomos no núcleo, bíciclico fundido, contendo urn ou dois heteroátomos, ca.d.a um dos quais seleccronado no grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, e R612 representa hidrogénio, alquilo Cuu ou hidroxi-alqurlo C2-4, a i η o r ua o do· formam um anel ou R611 e R612, em conjunto e com átorno de azoto ao qual estão ligados, heterocíclico Hetl, em que Hetl representa morfolino, Aal representa um radical bifenilo, pirazol1 piridini Hhl representa um radical bipir.idi.io, piridin ilo, imidazolil-piridinilo ou tíofenilo. 9 .A h i representa. ura ra.dica.1 píridrnil-fenilo, pirazoiii-fenilo ou imidazolil-fenilo, R7 representa hidroxilo ou 2-aminofenilo, e os sais destes compostos.
  3. 4, Composto de fórmula I, de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado pelo facto de RI represe n t a r h i d r 0 g énlo. R2 representar hidrogénio, R3 representar hidrogénio, Ri representar hidrogénio, LO tf representar hidrogénio, R6 representar -T1.Q1, A.al . , Hhl OU .Ahl, em que TI representa uma ligação ou aiquíieno Ci-2, Q1 representa Ari, em que Ar 1 representa fenilo ou fenilo substituído com R61, em que RH representa alquilo ( Ii-U OU “ Ϊ 2 ~ N(R611)R612, em que cada um de rfi O representa uma ligação, Rol 1 represe n ta hidrogénio, alquilo C1-4, fenil-aiquílo C1-2 ou Harl-alquilo C1-2, em que Harl representa piridinilo, benzimidazoliio, benzoxazolilo, benzo-furanilo, benzotiofenilo ou indolilo, e R612 representa hidrogénio, alquilo C -j. - < ou 10 hidroxi arq- a i r O 02-3, ou R611 e R612, em conj unto Θ com a inclusão do át. omo ilci d Z ϋ Γ. .o ac > q uai esti ao ligados for mam um anel betí ero cr clico Hetl., em qi je He tl represe Π L 0 ] mo r t o J. r η o, r-'} ί r rr> O represe nta . 3.1Q uileno Ci-2, R 6 11 represe nta hl droqénr o, a1qu i 1 o C i-m leni1-a iqu i Ί Cu-2 ou .Harl-alqui 1 o C 1 -2 / em que Har 1 represe nta pirid ini lo. benzimi oazo lil 0 f benzoxaz oli lo, ben z o.fu rani .ί. O , ben zotiofen1lo ou indoli 1 0 0 l··? ím 12 represe nta hic irogénio , alquilo C1-4 ou hidroxi -arq- ui r O C 2 - 4 , ou R611 e R612 em conj unto 0 com a inclusão do át omo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociciíco Hetl, em sue um seu saJ et 1 Ih j
    γ-ps r) ·[·' (Or o, p r át 0 mo rfolu . η o, repr Θ8ΘΓ :t 3. um .0 0 d . I cal b o. t € ; n r 1 o, repr esent cl um radi cal .0 _L 0 . irid: ilo. pirazolil rir idini .lo, imií 0 cx Z 0. lil- O j Γ "! dinl L 1 0 ou p i r i .dinl 1-tr . ofeni .1. O , γ- e Ό Τ' eser ;.t 0. um 0 0 d.. i cal pi r idi: sil- f eni lo. pira zoai 1-fe niro ou imio azo J Li 1“ -fe iií±G r γ-pi r) ·[·' 0 3 0 r j 3 0 h.l or ου, ί .lo ou 2- -ami no deu i Ί /-o .J. f 11 Composto de fórmula j. , de acordo com a. reivindicação caracterízado pelo facto de RI representa r hl droaénio, R2 representa r hr drogénio, R3 representa r hr droaénio, p 4 representa r hr drogénio, Rb representa r hi drogénio. R6 representa _r ΓΙ.01, Aal, Hh 1 ou Ahl . ou benzil em Q“! 1 Cl· TI representa uma ligação. Q1 representa Ar 1 , em que Ar 1 . reoresent a f e ni.io ou fenilo substit aí d o com R6 em que R61 representa alquilo C1-4 ou -T2-N (R611) R612 , em que uer T2 representa 1 díUcl J_ 1 Cf 3. Ç R611 represente i alquilo R612 represente r alquilo ou T2 representa alquileno C1-2, R611 representa hidrogénio, alquilo Cr-u, fenil-alqurlo C1-2 ou Harl-alquilo C1-2, em que Harl representai piridinilo ou indoiilo, e R612 representa hidrogénio, alquilo Cu-4 ou hidroxi-a 1 qu 11 o C 2 - 3, 12 ou R611 e R612, em conjunto e com a. inclusão do átomo de azoto ao < qual estão ligados, formam um anel h e t e r o c 1 c i i c o Hetl, em qut 0 Hetl representa, ir.orfol.ino, Aa.l representa 1,1'-bifen-4-ilo ου 1,1'-bifen-3~ilo, Hhl representa um radicai piridinil-tiofenilo, Ahi representa um radical 3-(piridinil)-fenilo, 3- (prrazol.il) - fenílo, 4- (; piridinil) - r e n r 1. o o u. 4 (pirazolri)- fenilo, R7 representa hidroxilo ou 2-aminofenil ;eus cipos to de fé rmul cL T ,··^ íTi / '-s- ·- a c o i :do com a reivindic ação 1, ί X cl G X. .erizado pelo : facto de RI r; 0 p p 0 0 0 x\ . t 3 .C h: i.droqé nio, R2 represen tar h: i droaé R3 represen tar h: Ldrogé: nio, R4 represen tar h: Lílroçé nio. w ^ represen tar h: i droaé η i o, R6 rpp ];-0 0 0 i t 3. X - T11 01 A a 1 f Hhl ou Ah 1 ou b enzi lo, em qu Θ TI represen ta u nt ;l 1 í a a ÇáO s Q1 represen ta A r' )., em qu e ϋ y' | represi en ta fenrio ; a ” (R 61) - fen. .rio ou 4 ~ (R 61) - fen iro, em que R 61 Γ0ΟΓ030 nta mc ri i 1 o ou -Ί '2- N(R611) Róii, em que r representa t inici ±2. q 3. ç 3. o; 1 represente l me t i1o e 13 κ612 representa meti Ιο, T2 representa meti.leno, R611 representa hidrogénio, metilo, isohutilo, benzilo, Harl-metilo ou 2-(Hsrl)-etiio, em que Harl representai piridinilo ou indolilo, e R612 representa hidrogénio, metrlo ou 2-hídroxi-etiio, ou R6I1 e R612, em conjunto e com a inclusão do átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico Hetl, em que Hetl representa morfolino, Aa! representa 1,lf-bifen-4-ilo ou 1,lf-bifen-3-ilo, Hhl representa um radicar pirid.ini.I~tiofen.ilo, Ahl representa um radical 3~ (piridinil.)-fenilo, 3~ (pirazolil)-fenilo, 4-(piridinil)-fenilo ou 4~ (pirazolil)-fenilo, R7 representa hidroxilo ou 2-ami.n.ofen.iio, e os seus sais. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação caracter: izado pelo fac to de RI representar hidrogénio, R2 representar bidrogénio, R3 representam hidrogénio, R4 representar bidrogénio, R5 representar hidrogénio. R6 representar -T1.Q1, Aal, Hhl ou Ahl ou 14 benziIo, em que TI representa nma ligação. Q1 representa Ar 1, em que Arl representa r. β n r 1 o, .3 - (R61)-renilo ou 4- (R61)-f eni1 .o, em que K 61 representa metilo ou -T2 ~N (R611) R61.2, em que cada um de rp O representa. uma ligação, R611 representa metilo e R 612 representa metilo ou T2 representa metileno, R611 representa hidrogénio, metilo, isobutiio, benzilo, Harl-metilo ou 2-(Harl)-etilo, em que Harl representa piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-iio, indoi-3-ilo ou indol-5-iio e R612 representa hidrogénio, metilo ou 2-hidroxi- et. i lo, ou R611 e em conjunto e com a inclusão do átomo de R612 azoto ao qual estão ligados, formam um anel beterocíclico Hetl, em que Hetl representa morfolino, Aal representa 1,1/-bifen-4-ilo ou 1,1/-bifen-3- ilo, Hhl representa 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-ilo, Ahl representa 3-(pirrdin-3-íi)-fenilo, 3- (piridin-4-il)-fenilo, 3-(pirazol-l-il)- 15 A fenilo, 3- (IH-pirazol-i-il)-fenilo, (piridin-3-il)-fenilo, 4-(piridin-4-il)- fenilo, 4- (pirazol-l-il) -fenilo ou 4-(11-1-pirazol.-4-il) -fenilo, representa, hidroxilo ou 2-amin.ofen.í lo, ou um seu sal. Composto de fórmula I, de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado pelo facto de RI representar hidrogénio, R2 representar hidrogénio, R3 representar hidrogénio, R4 representar hidrogénio, R5 representar hidrogénio, R6 representar -Tl-Ql, Aal, Hhl, Mil ou benzilo, em que TI representa uma ligação, Q1 representa Arl, em que Arl representa fenilo, 3-(R61)-fenilo ou 4- (R61)-fenilo, em que R61 representa, metíio on -T2-N (R611) R612, em. que cada um de T2 repres R6Í1 repres R6I2 repres en.ta uma ligação, enta metíio e enta metilo, ou T2 representa metíieno, R6I1 representa hidrogénio, ísobutiio, benzilo. 16 Harl~m.et.ilο ου 2-(Harl)-etilo, em que Harl representa pirrdin-3-iro, piridin-4-ilo, indol-2-iio, indoi-3-ilo ou indol-5-iio e p P '! O representa hidrogénio, ou T2 representa metileno, R611 representa meti.lo ou. 2-(Harl) -etilo, em que Harl representa. indol-2-ilo e R612 representa me t i1o, ou T2 representa metileno, R611 representa 2~(Harl)-etilo, em que Harl representa 1 n d o 1 - 2 -11 o e R61 2 representa. 2-hidroxi-etilo ou T2 reoresenta metileno e R611 e em conjunto e com a inclusão do átomo de R612 azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociciico Hetl, em que Aal Hhl Ah. 1 representa morfolino, representa 1,1'-bifen-4-ilo ou 1,1'-bifen-3-i 1 o, representa. 5- {pirid.in-2-ii ) -tiofen-2-ilo, representa 3- (piridin-3-il)-fenilo, 3-(píridín-i-il)-fenilo, 3- (pirazol-i-il)- fenilo, 3- (lH-pirazol-4-il)-fenilo, 4- 17 (pi ridii Ί ” 3 ” 11) -f et 1 i I 4- (pi ridin- -4-il) - fenilo. 2- (pi raiz oi .-ϊ 11) - fe nilo ou 4- (1H- pirazol- -4-í: Ϊ) fen: 11 O, yp r·) 'i"Pí pr ; li d: roz: í. 1 O f :m 3011 S 3 .1. o IpO sto d e tórmul a I f de : a c OJ ido com a r e i v indica cão I f :ac teriz ado pele > tae p 0 de RI repr esentar hidr ogé nio r R2 repr esentar hidr ogé nio í R3 repr esentar hidr oaé η i o l R4 repr esentar h 1 dr ogé ri 1 o / repr esentar hidr 0 Cí 0 nio ί R '0 repr esentar -11. Q1 f Ac •1 , i- Ihl, Ah 1 ou benzi lo, em qu. TI repr esenta u ma 1 iga ção Q1 repr esenta A v 1 / 0 JT1 que Ar I representa f en L Í i C ' f O .. -j (R 61) -f en ilo ou 4 - (R 61) - fe nilo, em que R6 1 rep resenta meti lo ou Ί d d (R 61 . 1.) R612, , em q oe ΓΛΊ Τ2 representa urna ligação, R611 representa metido e R612 representa metiro. T2 representa metileno, R611 representa hidrogénio, isobutilo, benzilo, Harl-metilo ou 2-(Harl)-etilo, em que 18 Ha.rl representa pirrciiη-3-iio, pirid.in-4-ilo, ind.ol-3-iIo ou indol-5-ilo e R612 representai hidrogénio, m o representa m etiieno, R '0 11 representa me tilo ou 2- (Harl )“etilo, em qa Ha rl representa i n d ο I - 2 - i 1 o, e n f. 12 representa. me t i ]. o T2 representa meti leno, R611 representa 2-(Harl)-etilo, em que Harl representa indol-2-ilo e R612 representa 2-hídroxi-etilo. 12 r epresenta meti leno e R61 1 e 1612, em conju nto e com 3 incli .são do át orno de a z o to 3.0 Q"U3l estão 1 iga Ci. O 3 ^ f <; )rma m um anel he t erocí clico Het 1, em que Ha.U r; 0 p 7;- 0 57 0 t a mo r 10 J. r n 0, i-icl-L represent a 1,1 f -bifer rio ou 1 , i' bif sn- 3 -ilo. Hhl represent a 5- ( ρ1r i di r .“2~ rl) - t. i 0 f en-d :-ri 0 r Ahl represen1 .a 3- í p i r i d i n - 3 -i 1 -fen ilo, 3- {p i r i d.ín- 4-i.l } ~ f e n i _i 0, 5·~(pira z 01 -1 -. .1) -fenil ϋ f 3 - (1H - pira zol-4-.il) -f eni ! n A ... f - (p iric lin-3- - i 1) -ter r 10, 4 - (pir idin-4-ii ) -fen ilo, 2- (pi raz 01 - 1 - ir) fen ilo ou 4- <1H- p i r a z 01 - 4 -rl) - fenrio, 19 κ7 representa 2-aminofenilo ou um seu S ci. 1 » * 10. Composto de fórmula If de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de RI representar hidrogénio, R2 represe n t a r h i d r o g éη i o, R3 representas: hidrogénio, R4 representar hidrogénio, R5 representar hidrogénio, R6 representar -T1.Q1 ou bifenilo, em que TI representa uma ligação ou alquileno Cru, Q1 representa Arl, em que Ar 1 representa fenilo ou fenilo substituído por R61, em que η Π representa, alquilo C1-4 ou -T2-N (R611) R612, em que m o representa uma iigaçào ou aiquíieno C1-2, R611 representa alquilo Cim ou Harl-alquilo C1-2, em que Harl representa, benzimidazolilo ou indolilo, R612 representa alquilo C1-4, R7 representa hidroxilo ou 2-aminofenilo ou um seu S 3 1 o 11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, í.zado pelo facto de RI R2 representar hidrogéni0, representar hidrogénio. R3 representar hidrogénio, 20 R4 representar hidrogénio, Rõ representar hidrogénio, R6 representar -Tl.Qi bifeniio ou benzrlo, em que TI representa uma ligação, Q1 representa Arl, em que Ari representa fenilo substituído por R61, em que R61 representa metrlo, dd.me ti lamino ou -T2- N {R 611) R 612, em que T2 representa metiieno, R611 representa metíio ou 2-{indol-2-il)-etilo, R612 representa, metilo, R7 representa hidroxilo ou 2-aminofeniio ou um seu sal. 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri representar hidrogénio, R2 representar hidrogénio, R3 representar hidrogénio, Ri representar hidrogénio, R5 representar hidrogénio, R6 representa Arl, em que compostos Arl representa qualquer um do no grupo que consiste em 3 - me t r 1 - f e n i 1 o, i-me til-fenrio, 3-dimet ilamino-fenilo, i-dimetilamino-fenilo, 3-aminometil-feniio, 21 /1 — a mi. r·, me t i L-f 011 do > *3 ... -J (mo r f o 11 n -4- il -m et ii) -fenilo, r, {mo rf o 11 n - r, ii -m et ii) -fenilo, 3- (N- ΟΘ nzilí uni no -m Θ L- d. 1) - r.en1. o, (N- 18 obut: Lia mi no -m .e 11 J-. } ”1011 U- 1.0 y /j „ (N- no -m 0 fc 11) — t en.1. o, 4~ (N- IS obut: ila mi no - m .et i 1)-fenilo. 3- [N- (P iriO: Ln~ -j ii ~m .eti 1)amino-met i i] -fenilo, 3- [N- (P Ύ· Ϊ H ' ;.n- i- d. 1 -m .et 1 1)amino-met d. 1] -f enilo, O „ [N- (i ndo 1 - ~5~ d. 1 -m cl· 0 11) amino-met. i 1 J -f enilo, -s " [N- (i ndol -3- ii - m ii) amino-metii 1 ... f enilo. 4 “ [N- (P irid: lo- 3- ii -rn .eti i)amino-met i 1] -fenilo. 4- [N- (P .L. - L n - 4 ~ 1 ]. -m .et d. 1)amino-met d. 1] ~ J-. Θ Π -Ί- 1. O y Δ — [N- (i n ci o J. -5~ 1 ]. -m 0 t d. 1) amino-metii 1 -f 0 Ώ ?í. 1. 0 y 4~ [N- (i ndol- .. *3 ... -J il -m et ii) amino-metii .1 -í enilo, 3- (N, N- dimet :ii am in me t il)-fenilo, 4 ~ (N, N — d.d.met :.i 1 a.m d.n. — met il.) -fenilo, „ {N, N- [2- (: Lnd. ! -2 -i I) - etil]-metii - a.m .ino-meti 1} -f eni lo, /j „ [N, N- O m ( - Lnd O i -2 “1 1) - etil1-metii - am ino-metil}-fenilo, O ... -j {N, N- [2- (: Lnd ol -2 D - etil]- (2-hi d ro xietil)-amino- metii}-fenilo, e 4{N,N-[2-(indol-2-il)-etil]-(2-hidroxietil5-amino-rnetil}-fenilo e representa hidroxilo, ou um seu sal Composto de tórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterízado pelo facto de se seieccionar entre 1. (E) -N-Hidrox.i-3- [1- (tolueno-4~sulfon.il) -1-H-pirrol- 3 — í1]-acrilamida 22 N-Hidroxi-3 fen i lrneta.no s υ 11 o n i 1 - 1Η - ρ i r r o 1 - 3 - il)-acrilamida / v,1\ - 0 - \ ) -j [i- (Bifenil-l-sulf onil)-1H -pirrol- 3-i1]-N- hi droxi- cX ϋ .T. n. larnida (E)-3- [i- (4-Dirneti.Iamino· -benzeno -sijlton i 1)-IH-pd .r- rol-3- il] -N-h.id.roxi-a.cri larnida (Ξ)~N~ {2- Amrno-fenii)-3- [ 1- (tolu eno-4-su Ifonii)- 1H il]-acrilamic porre (E) -N- - (2 - Am i no -f Θ n £1 ) -3- (l-fen: i. J. me ta. n o - sul ron i i.1. -1H pir rol -3 -il) -a· cr i 1 a.m .ida (E) -N-- V ^ ~Ami .no -f nil ) -3- ti- (bi: leni 1- 4 - s ulf oni d L) -1H pia rol .-3 “il 1 “ cl cr i iam .ida (E) -N- - ! ? -Anu .no -f e n.i.1 ) -3- [1-(4-( irme r i. Iam n.no -ber Tzeno sul. for ;i 1 ) -1K í-p T- oi- 3-il ] ”âC-T-’a. . 1. ami cl 3. (Ξ) -N- 1-Ii drox :i- O ... c V i ~ I. i- ( ( [2- (1H- -ind oi O Zl il) — Ci Τ' Z 11] - me- til - “ cl. mino ,) -1 me t il) “ d θ n zeno-sx nlfo ni lj ” 1H- Pin ' C· ϊ “3 1.1) -acrilainida (E) - 3 — ti” ( 4 - D irnet i J. oiTl.j. η o me td 1 -benz í O CÍ) su l.f onil) -1. prr rol ” 3 “ i lj- N-hid roxi " 3 >—« V il a mi da (Ξ) ~N— I-Iidr DXÍ -3- fl ... (4... t E (p ir i din- 3 -ilm et il )-amino me t il] -ben zen o-sul f oni 1) -i H- P irroi _ _ ·: lj “c cri1ami (E) -N- Hidr ox.i -3- [1 “(4- {t í1 H- d. ndo.l- 3-i 1 me r.r D - ami Ti C '· -m.et i i-} -benz 0) 1 S Li If i. 1) -1.H -pir ro 1- 3 - i. .1 ] - acrilamida (E)-3-ti”[4-{Benzilamino-metil)-benzeno-sulfonil]-1Η - p 1 r r o 1 - 3 -11} - Ν' - h. i d r o x i - a c r 1.]. am 1 d. a (E) -N-Hidroxi-3- {1- [4- {isobutila.iTiino~iri.etil) -benzeno-sulfonil]-lH-pirrol-S-il]-acrilamida (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4~{[(lH-indol-5-ilmetil)-amino] -inetíl}-benzeno-sulfonil) -lH-p.irro.l-3-.il] -acn larnida (E) -N-Hidroxi - 3- [1- (4 - { [ (piridin-4-i lmet.il) -amino 1 -metil}-benzeno-sulfonil)-lH-pirroi-3-il]-acrilamida 23 17 . (E) -3 - [1- (4-A minometi1- benzeno-sul fonil) -l.H-pir.ro 3 - i 1) -N-hidro xi-acrilam .ida 18 . (E) -N -Hidroxi -3-[1-(4-p iridin-4-ί1 -benzeno-sulfo- nil) - IH-pirro 1 - 3 - i 1. ] - a c ri1amida 1 9 , (E) -N -Hidroxi -3-{l-[4-( IH-pirazol- 4-il)-benzeno- ui ” f on 11 ] -1 IH- pir rol 3 - i 1} - a cri 1amida Ξ) -N í \ 2- Am] Lno -fe ni j .) .. *3 ... -j [i- ( 4-p iridin- 4 - i 1 - -benzeno ul fo nr 1) -11 i-p irr ol- -j -11 ] -ac ril ami da E) -N _ 1 \ 2- Am 1 Lno -fe n 1. ] ) ~ -3- [- (4 -pi r.idin-3 -il-> jenzeno- ul fo η i 1) -11 1 — Ό .1 r r ol- -3- -11 j ri ]. ami da E) -N V o... Ami Lno ... f e nil -) - 3 - {i - i 4- ( IH-pira z o 1 - < 1 - í 1) - ben-zeno-sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-acrilamida 23. (E) - 3- [ 1- (Bifenil-3-su.lfonil) -IH-pir:rol-3-.il] -ISf-hi-dr o x i - a c r .11 ami d a 2 4 , (Ξ) - N-Hi .droxi-3 - [ I - (5-piridin-2-ii -tiofeno -2-suifo nal) - IH- pirroi-3-il j-acrilamida o c a. * (E) - N-Hi droxi-3-[1- (4-p.irazol-l-i 1 -benzeno -sulfo- nil) -IH- pirro1-3-il 1 -acr 1 la.mi.da 2 6 * (E) - N- {2 '-Amino-f en i 1) — 3 — [ 1 - (5 — ρ 1. r i d.in-2-ί 1 -tiofeno 2-sulfonil) -lH-pirrol-3-ii) -acrilamida 27. (E)-N-Hidroxi-3-[1-(4-morfolin-i-ilmetil-benzeno-sulfoníl) -lH-pí.rrol-3-íI ] -acrilamida 2 8, (E) -N-H.idroxi-3 - {1 - [4 - {{ (2- hidroxi - eti .1) - [2- (1. H-indol-2-il)-etil]-amino}-metil)-benzeno-sulfonil] lH-pirrol-3-il}-acrilamida 29, (E) -N-H.idroxí-3 - [ 1 - (3-pirid.in-4-iI-benzeno-sulfo- o r, -j» (Ξ) -N - (2 -Ami no-fenil ) - D ... [ 1 - (3-piridin·· 4 - i 1 -benzeno sulfo nil ) - IH -oirrol- -j i-acrilamida 31 , (E) -N - (2 - Am i no-feni1 5 ~ 3- [ 1- (3-piridin- - 3 - i 1 -benzeno sulfo nil ) - IH -pirrol- 3- | -a.cr.il ami da 32 * (E) -N -Hi, drox 1-3-{1- [ (11 I-pi.razol-4-ί.Ί .) -be nzeno- sulfo nil .1 -IH -pirrol- A " ii; l·-acrilamida, pi 24 33. (S)-N-(2-Amino-feniI)—3—{1—[3-(lH-pirasol-4-il)-benzeno-sulfonil] ~lH~pirrol ~ 3---Í1 } -acrilamida ou um seu sal.
  4. 14. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, tolerável sob o ponto de vista farmacológico, caracterizados pelo facto de se utilizarem no tratamento de doenças.
  5. 15. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de conter um ou mais compostos de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, tolerável sob o ponto de vista farmacológico, em conjunto com os excipientes e/ou veiculos habituais.
  6. 16. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, tolerável sob o ponto de vista farmacológico, caracterizado pelo facto de se destinar ao fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças que respondem ou que são sensíveis à inibição da actividade da histona-desacetilase.
  7. 17. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, tolerável sob o ponto de vista farmacológico, caracterizado pelo facto de se destinar ao fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento de neoplasia celular, compreendendo neoplasia benigna e maligna.
  8. 18. Utilização, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de a neoplasia maligna se seleccionar entre tumores sólidos, tumores 25 hematológicos q cancros hereditários, compreendendo tumores da mama, v f da bexiga , dos ossos, do cérebro, do sistema nervoso central e periférico, do cólon, das glândulas endócr; Lnas, compa reenderulo a t iróide e córtex suprarrenal, do isófago, do endométri o, das células :>, do rim, do fígado, da hipofaringe, do germinais, da cabeça e do pescc cios pulmões, da laringe e me s ote] .ioma, do s o vá ri • ’β ^ f do pâncreas , da pró st ata , do rec to, dos i ú.r Us> f do in t tf: 'o 1- .1 .no delq cíCíO F d <"> tec O o s mo 1 es, dos te st í cu. ! ;··\ O ·- O O , este unago, dc i pel e, d l.o ure ter, ,··Ν .Ά V cl QI Lna e c la vul V d f ret inob lastoma e tumor de Wi lms, for mas agres β JL vas 0 indole ntes de J_ 0 1 acera ia e de iinfoma, doença de não-Hodgkins, leucemia mielóide crónica e aguda (LMC/LCA) , leucemia linfoblástica aguda (LLA), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo, 1inferna das células T, síndrome mielodisplásica, neoplasia das céiuias do plasma, sindrornes paraneoplásicas, cancros tíe sitios primários desconhecidos e doenças malignas re1acionadas com a SIDA,
  9. 19. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, tolerável sob o ponto de vista farmacológico, caracterizado pelo facto de se destinar ao fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença diferente de neoplasia celular e sensível à terapia inibidora de histona-desacetilase. /Λ Utili z a ç á o, de acordo com a carac teri zadí 3. pel o facto de a d s e. J. θ c cionar no g1 rupo que consis estad os clín icos osteopato lógicos reuma tóide, osteo artrite, gota, p psoriática, lúpus erítematoso sií reivindicação 19, oença não-maligna se te em artropatias e , tais como, artrite >oiiartrite e artrite stémico, proliferação 26 pi p; C; células do músculo I i s o i ncluindo distúrbios proli ΐ ΘΙΓ ci o. i. V G 8 V cl S C U 8 cl m Θ 8 f aterosc rúerose e restenose, estad os clínicos inflama tórios e estados clinicos dérmicos, tais como, colite uicerosa, doença de Chror riníte alérgica, dermatite alérgica, fibrose quística, bron gu i te crónica e asma, endometriose, fibróide uter ina. hiperplasia do endométrio e hU nerplasia beni gna da próstata, disfunção cardíaca, estados clínicos imunossupressores, tais como, infecções por VIR, distúrbios neuropatoiógicos, tais corno, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou distúrbios relacionados com poiiglutamina, estados clínicos patológicos que se podem tramar potenciando a expressão endógena de genes, assim como, aumentado a. expressão de transgenes na terapia genética. Lisboa, 20 de Setembro de 2013 27
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