PT1581535E - Derivados de pirrolopiridazina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDAZINA"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a novos derivados de pirrolopiridazina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que inibem a actividade enzimática da fosfodiesterase IV (PDE IV) e a produção de factor-α de necrose tumoral (TNF-α).
ANTECEDENTES DA TÉCNICA O monofosfato de adenosina cíclico (monofosfato de 3',5'-adenosina cíclico, "AMPc" ou "AMP cíclico") é conhecido como um segundo mensageiro intracelular, o qual é intermediado por um primeiro mensageiro (hormona, neurotransmissor ou autacóide) e pelas respostas celulares. 0 primeiro mensageiro estimula a enzima responsável pela síntese de AMPc e depois o AMPc intervém em muitas funções, tais como metabólicas, contrácteis ou secretórias. 0 efeito de AMPc finaliza quando é degradado por fosfodiesterases de nucleótido cíclico, em particular fosfodiesterase-4 (PDE4 ou PDE-IV), o qual é específico para o AMPc. 0 PDE-IV foi identificado em muitos tecidos incluindo o sistema nervoso central, coração, músculo liso vascular, músculo liso das vias aéreas, linhas mielóides, linfóide e semelhantes. A avaliação do nível de AMPc utilizando o inibidor de PDE-IV produziria efeito benéfico na activação 1 imprópria do músculo liso das vias aéreas e uma vasta variedade de células inflamatórias.
Uma importante preocupação com a utilização de inibidores de PDE-IV é o efeito colateral da emese que foi observado em diversos compostos candidatos, como descrito em C. Bumouf et al., (Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109(1998)). Burnouf descreve a grande variação de gravidade dos efeitos colaterais indesejáveis apresentados por vários compostos. São conhecidos alguns derivados heterocíclicos condensados que têm a actividade inibidora de PDE-IV, por exemplo, nos documentos FR-A-279293 W003/016279, WO03/018579, WO03/000679 e semelhantes. Contudo, permanece uma necessidade para novos compostos que inibam a PDE-IV com efeitos colaterais mínimos. Embora sejam conhecidos alguns derivados de pirrolopiridazina que têm actividade inibidora da hidroximetilglutarilo (HMG) CoA redutase, por exemplo, no documento WO91/18903, não são conhecidos derivados de pirrolopiridazina que têm actividade inibidora de PDE-IV.
Outro documento que descreve compostos de pirrolopiridazina é a publicação de Plitsch e Krámer na Tetrahedron letters 1968; 12: 1479-1484. Um composto específico contém um grupo fenilo não substituído na posição 4 do núcleo de pirrolopiridazina. Não existe nenhuma referência a qualquer actividade biológica específica. 2
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a novos derivados de pirrolopiridazina.
Os compostos desta invenção inibem enzimas fosfodiesterases de AMPc, em particular a enzima fosfodiesterase-4, e também inibem a produção de factor-α de necrose tumoral (TNF-α), uma glicoproteina sérica.
Desta forma, um objectivo desta invenção é proporcionar os novos e úteis derivados de pirrolopiridazina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem uma forte actividade inibidora de fosfodiesterase-4 (PDE-IV) e uma forte actividade inibidora da produção do factor de necrose tumoral (TNF).
Um outro objectivo desta invenção é proporcionar processos para a preparação de derivados de pirrolopiridazina e os seus sais.
Um objectivo adicional desta invenção é proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo os referidos derivados de pirrolopiridazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro objectivo desta invenção é proporcionar uma utilização dos referidos derivados de pirrolopiridazina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um medicamento para o tratamento profiláctico e terapêutico de doenças mediadas por pde-iv e TNF, tais como doenças inflamatórias crónicas, doenças auto-imunes especificas, lesão de órgãos induzida por sépsia, e semelhantes, em seres humanos e animais. 3
Os derivados de pirrolopiridazina, objecto da presente invenção, são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral (I): r!
R2 (D R3 em que R1 é (1) mono- ou dialquil(inferior)amino, (2) fenilo, (3) grupo heteromonociclico saturado ou insaturado de 5 a 6 membros seleccionado do grupo consistindo em pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo e piridinilo, ou (4) alquilo inferior opcionalmente substituído com (i) grupo alcoxilo inferior ou (ii) grupo heteromonociclico saturado de 5 ou 6 membros seleccionado do grupo consistindo em piperazinilo e morfolinilo, em que alcoxilo inferior é opcionalmente substituído com cicloalquilo(inferior) ou piridinilo R2 é R7 ou -A2-R7, em que A2 é - (CH2)n - ou -(CH=CH)m- [em que n é um número inteiro que pode variar de 2 a 6 e m é um número inteiro de 1 ou 2, e R7 é hidrogénio, alquilsulfonilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado ou piridinilo, 4 R3 é (1) fenilo opcionalmente substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, halogéneo, ciano ou carbamoílo; ou (2) quinolinilo; ou piridinilo substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, carbamoílo ou halogéneo, e R4 é alquilo inferior, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto (I) em causa são sais não tóxicos convencionais e podem incluir um sal com uma base ou um sal de adição de ácido, tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (e. g., sal de sódio, sal de potássio, etc.), um sal de metal alcalino-terroso (e. g., sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio; um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina orgânica (e. g., sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etc.); um sal de adição de ácido inorgânico (e. g., cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.); um sal de adição de ácido orgânico carboxílico ou sulfónico (e. g., formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.); um sal com um aminoácido básico ou acídico (e. g., arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.). "Pró-fármaco" significa os derivados do composto (I) em causa que têm um grupo quimicamente ou metabolicamente 5 degradável, os quais se tornam farmaceuticamente activos após transformação química ou biológica.
As formas de realização preferidas do composto (I) em causa são como se seguem.
Rl
R2 R3 (I) R1 é fenilo, grupo heteromonocíclico saturado ou insaturado de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo (s) seleccionados de átomo(s) de azoto, oxigénio ou enxofre (de um modo mais preferido, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, etc.) ou alquilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior ou grupo heteromonocíclico saturado ou saturado de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomo (s) de azoto e também contendo opcionalmente átomo de oxigénio (de um modo mais preferido, piperazinilo ou morfolinilo), em que alcoxilo inferior é opcionalmente substituído com cicloalquilo(inferior) ou grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo, pelo menos, um átomo (s) de azoto (de um modo mais preferido, piridinilo), R2 é -(CH2)n-Fw em que n é um número inteiro que pode variar de 2 a 5, e R7 é carboxilo ou carboxilo protegido, 6 R3 é (1) fenilo opcionalmente substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, halogéneo, ciano ou carbamoílo; ou (2) grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 membros contendo, pelo menos, um átomo (s) de azoto (de um modo mais preferido, 3-piridinilo e 4-piridinilo) substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, carbamoílo ou halogéneo, e R4 é alquilo inferior. 0 composto concreto preferido de fórmula (I) é: (1) 3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo, (2) 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2—b]piridazin-4-il]benzonitrilo, (3) 4-[7-Etil-2-meti1-3-(metilsulfonil)-pirrolo [1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo, (4) 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida, (5) 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo, (6) 2 — {[4 —(3-Clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2 — b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol, 7 (7) Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (8) Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(β-quinolinil)pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (9) Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2- metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (10) Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (11) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (12) Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (13) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4- morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (14) (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo, (15) Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2- metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanóico (16) Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (17) Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico, 8 (18) Ácido 5-[2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirirolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (19) Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-iljpentanóico. (20) Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[ (4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanóico, (21) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4- morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (22) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (23) Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, ou (24) Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3- il}pentanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O composto concreto mais preferido de fórmula (I) é: (1) 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-meti]pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo, (2) Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo [1, b]piridazin-3-il]propanóico, (3) Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil- metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (4) Ácido 5-[7-etil-2-(metboximetil)-4-(5-metil- piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (5) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (6) Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil- piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (7) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-( morfolinilmetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (8) Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil- metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}hexanóico (9) Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (10) Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (11) Ácido 5-[2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4-( metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, e 10 (12) Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico, (13) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico, ou (14) Ácido 5 - [4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 composto (I) em causa da presente invenção pode ser preparado através dos seguintes processos.
Processo 1
(II) ou um seu sal (I) ou um seu sal 11
Processo 2 r!
Hidrólise R1
Processo 3 r1
R2 R3
Remoção do grupo protector de carboxilo em Rj σ (l~c) ou um seu sal
Processo 4
r2 r3 (I-d) ou um seu sal, ou um derivado reactivo no grupo carboxilo
Amidação
12
Processo 6
Hidrólise
Rl
Processo 7
Rl
Remoção do grupo protector de carboxilo em r£
D ----—► (I-i) ou um seu sal (I-j) ou um seu sal
Processo 8
(I j) ou um seu sal, ou (I-k) ou um seu sal um derivado reactivo no grupo carboxilo 13
Processo 9
Rl
sal
Remoção do grupo protector de hidroxilo em r2 e
Processo 10
Processo 11
Rl
X-R12 (IV)
Rl
14
Processo 12 NH« i 'Hl
(V) ou um seu sal (VI) ou um seu sal
Rl
Processo 14 R1
Remoção do grupo protector de amino em r3
Processo 15
15
Processo 16
Rl
R2 r3
Reacção com aminas ·► (I-u) ou um seu sal, ou um derivado reactivo no grupo hidroxilo
Processo 17 R1
Reacção com compostos que têm unidade de metileno activada —-
Rl
Processo 18
(I-h) ou um seu sal
16
Processo 19
(J-âa) ou um seu sa.1
Processo 20
(I-ab) ou um seu sal
Processo 21
17
Processo 22
Processo 23
Processo 24 r!
r2 m R3 (I-ai) ou um seu sal
Remoção do grupo protector de amíno -JB-
18
Processo 25
Processo 31
Processo 32
19
Processo 33
Processo 34
Processo 35
(I-af) ou um seu sal (I-ax) ou um seu sal 20
Processo 36
Processo 37
R1
Rl
Processo 38
R3 R1
21
Processo 39
Rl
R2
Rl
Rl
R2 r3 m
Trialquil(inferior)-(alcen~l-il inferior)estanho ou trialquil(inferior)-(1-alquil(inferior)-(alcen-l-il inferior)estanho r4 (I-z) ou um seu sal (I-ba) ou um seu sal
Processo 40
(I-r) ou um seu sal (I-bb) ou um seu sal em que R1, R2, R3 e R4 são cada um como acima definidos, R1a é igual a R1 acima tendo a unidade carboxilo protegida, R2b é igual a R1 acima tendo a unidade carboxilo, R2c é -CONR5R6, R2e é amino, mono- ou dialquil(inferior)amino-, alcoxi(inferior)alquil(inferior)amino, grupo heterociclico contendo azoto, aminoalquilo(inferior), mono- ou dialquil(inferior)aminoalquilo(inferior), alcoxi(inferior)-alquil(inferior)aminoalquilo(inferior), heterocíclico- alquilo(inferior) contendo azoto, R2f é alquil(inferior)tioalquilo(inferior), R1 g é alquil(inferior)sulfonilalquilo(inferior), 22
Rxh é trifluorometanossulfoniloxilo ou trifluorometanossulfoniloxialquilo(inferior), R1! é alcoxilo inferior ou alcoxi(inferior)alquilo(inferior), RXj é hidroxilo ou hidroxialquilo(inferior), R2b é igual a R2 acima tendo a unidade carboxilo protegida, R2c é igual a R2 acima tendo a unidade carboxilo, R2d é igual a R2 acima tendo a unidade carbamoílo, R2e é igual a R2 acima tendo a unidade hidroxilo protegida, R2f é igual a R2 acima tendo a unidade hidroxilo, R2g é igual a R2 acima tendo a unidade hidroximetilo, R2h é -0R12, R2í é alcoxicarbonilo inferior ou alquilsulfonilo inferior, R2j é alcenilo inferior substituído ou não substituído como mencionado no R2 acima, em que o referido alcenilo inferior é um 1-alcen-l-ilo inferior, r\ é igual a R2 acima tendo a unidade hidroxialquilo(inferior), R2i é igual a R2 acima tendo a unidade oxoalquilo(inferior), R2m é igual a R2 acima tendo a unidade amino protegida, R2n é igual a R2 acima tendo a unidade amino, R20 é igual a R2 acima tendo a unidade hidroxilo protegida, R2p é igual a R2 acima tendo a unidade hidroxi(inferior)-alquilaminoalquilo(inferior), R2q é igual a R2 acima tendo a unidade alcoxi(inferior)-carbonilalquilo(inferior), R2, é igual a R2 acima tendo a unidade alcoxi(inferior)-carbonilmetilcarbonilo, R3a é igual a R3 acima tendo a unidade ciano, R3b é igual a R3 acima tendo a unidade carbamoílo, R3c é igual a R3 acima tendo a unidade carboxilo, R3d é igual a R3 acima tendo a unidade sulfamoílo protegida 23 R3e é igual a R3 acima tendo a unidade sulfamoílo, R3f é igual a R3 acima tendo a unidade -CONR10R11, R3g é igual a R3 acima tendo a unidade halo-heterocíclico, R3h é igual a R3 acima tendo a unidade alcoxi-heterocíclico, tioalcoxi-heterocíclico ou hidroxilo, R3í é igual a R3 acima tendo a unidade 1-alcoxi(inferior)-alcen-l-il(inferior)-heterociclico, R3j é igual a R3 acima tendo a unidade alcanoil(inferior)-heterociclico, r\ é igual a R3 acima tendo a unidade aminometil-heterocíclico, R3i é igual a R3 acima tendo a unidade mono- ou dialquil(inferior)amino-heterocíclico, R3m é igual a R3 acima tendo o grupo alcen-l-il (inferior) heterociclico ou a unidade 1-alcoxi-l-(inferior)alcen-l-il(inferior)-heterociclico, R4b é formilo, R4c é 1-alcen-l-ilo inferior, R4d é alquilo inferior, R12 é alquilo inferior ou grupo derivado de açúcar protegido ou desprotegido por remoção do grupo hidroxilo dai, e X é um grupo abandonante 0 composto (II) de partida da presente invenção pode ser preparado de acordo com um modo convencional ou de um modo semelhante como descrito nas seguintes Preparações e/ou Exemplos.
Outro ponto a ser assinalado é que a unidade pirrolopiridazina do composto (I) pode também existir na forma tautomérica e, esse equilíbrio tautomérico pode ser representado, por exemplo, pela seguinte fórmula. 24 OH Ο
em que R1 R2, R3 e R4 são cada um como acima definidos.
Ambos os isómeros tautoméricos acima estão incluídos no âmbito da presente invenção e na presente descrição e reivindicações, contudo, o composto (I) em causa é representado por questões de conveniência por uma expressão das possíveis formas tautoméricas do anel de pirrolopiridazina.
Nas descrições acima e subsequentes da presente descrição, os exemplos adequados e a ilustração das várias definições que a presente invenção pretende incluir no seu âmbito são explicados em detalhe como se segue. 0 termo "inferior" é utilizado para significar um grupo que tem 1 a 6, de um modo preferido 1 a 4, átomo (s) de carbono, salvo referência em contrário. "Alquilo inferior" e "unidade alquilo inferior" adequados podem incluir uma unidade linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomo(s) de carbonos, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, hexilo e semelhantes, em que no exemplo mais preferido pode ser alquiloCi_C4. "Alcenilo inferior" adequado pode incluir vinil(etenil), l-(ou 2-)propenilo, l-(ou 2 ou 3-)butenilo, l-(ou 2 ou 3- ou 25 4- )pentenilo, l-(ou 2 ou 3- ou 4- ou 5-)hexenilo, 1-metilvinilo, 1-etilvinilo, l-(ou 2-)metil-l-(ou 2-)propenilo, l-(ou 2-)etil-1—(ou 2-)propenilo, l-(ou 2- ou 3-)metil-1-(ou 2 ou 3-)butenilo, e semelhantes, em que no exemplo mais preferido pode ser alceniloC2-C4. "Alcinilo inferior" adequado pode incluir etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1 ou 2 ou 3-butinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4-penlinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5- hexinilo e semelhantes. "Alquileno inferior" adequado pode incluir aqueles lineares ou ramificados, tais como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, propileno e semelhantes, em que no exemplo mais preferido pode ser alquilenoCi_C4 e o mais preferido pode ser metileno.
Exemplo de hidroxi(C4—C2)alquileno é hidroximetileno, (hidroximetil)metileno ou l-(ou 2-)hidroxietileno. "Alcoxilo inferior" adequado pode incluir metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, t-butoxilo, pentiloxilo, t-pentiloxilo, hexiloxilo e semelhantes. "Halogéneo" e "unidade de halogéneo" adequados podem incluir flúor, bromo, cloro e iodo. "tri-haloalquilo(inferior)" adequado pode incluir triclorometilo, trifluorometilo, tricloroetilo, tribromoetilo e semelhantes. 26 "Mono- ou dialquil(inferior)amino" adequado podem incluir o grupo amino substituído com um ou dois alquilos inferiores, tais como metilamino, etilamino, dimetilamino e semelhantes. 0 exemplo de "mono- ou dialquil(inferior)amino substituído com alcoxilo inferior" pode ser metoximetilamino, metoxietilamino, metoxietil(metil)amino, metoxietil(etil)amino, di(metoxietil)amino, etoximetilamino, etoxietilamino e semelhantes. "Alquiltio inferior" adequado pode incluir aqueles convencionais, tais como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e semelhantes. "Alquilsulfinilo inferior" adequado pode incluir aqueles convencionais, tais como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo e semelhantes. "Alquilsulfonilo inferior" adequado pode incluir aqueles convencionais, tais como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo e semelhantes. "Tri-halo(inferior)alquilsulfoniloxilo" adequado pode incluir o grupo sulfoniloxilo substituído com tri-haloalquilo(inferior), tais como trifluorometilsulfoniloxilo, trifluoroetilsulfoniloxilo, triclorometilsulfoniloxilo e semelhantes. "Carboxilo protegido" e "unidade carboxilo protegida" adequados podem incluir carboxilo esterifiçado e semelhantes. 27 E exemplos adequados do referido éster podem ser aqueles, tais como éster de alquilo inferior (e. g., éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster t-pentílico, éster hexílico, etc.); éster de alcenilo inferior (e. g., éster vinílico, éster alílico, etc.); éster de alcinilo inferior (e. g., éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster de alcoxi(inferior)alquilo(inferior) (e. g., éster metoximetílico, éster etoximetílico, éster isopropoximetílico, éster 1-metoxietílico, éster 1-etoxietílico, etc.); éster de alquil(inferior)tioalquilo(inferior) (e. g., éster metiltiometílico, éster etiltiometílico, éster etiltioetílico, éster isopropoxitiometílico, etc.); éster de mono (ou di ou tri) haloalquilo (inferior) (e. g., éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster de alcanoil(inferior)oxialquilo(inferior) (e. g., éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílico, éster 1-acetoxietílico, éster 2-acetoxietílico, éster 2-propioniloxietílico, etc.); éster alcoxi(inferior)carboniloxialquilo(inferior) (e. g., éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloximetílico, éster propoxicarboniloximetílico, éster l-(ou 2-)-[metoxicarboniloxi]-etílico, éster l-(ou 2-)-[etoxicarboniloxi]etílico, éster l-(ou 2-)- [propoxicarboniloxi]etílico, éster l-(ou 2-)- [isopropoxi-carboniloxi]etílico, etc.); éster de alcano(inferior)sulfonilalquilo(inferior) (e. g., éster mesilmetílico, éster 2-mesiletílico, etc.); 28 éster de alcoxi(inferior)carboniloxialquilo(inferior) (e. g., éster metoxicarboniloximetílico, éster etoxicarboniloximetílico, éster propoxicarboniloximetílico, éster t-butoxicarbonil-oximetílico, éster l-(ou 2-)metoxicarboniloxietílico, éster 1- (ou 2-)etoxicarboniloxietílico, éster l-(ou 2-)-isopropoxi-carboniloxietílico, etc.); éster de ftalidilideno(inferior)alquilo; éster de (5-alquil(inferior)-2-oxo-l,3-dioxol-4- il)alquilo(inferior) [e. g., éster (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4- il)metílico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilico, éster (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)etílico, etc.]; éster de mono(ou di ou tri)arilalquilo(inferior), por exemplo, éster de mono (ou di ou tri) fenilalquilo (inferior) que pode ter um ou mais substituintes adequados (e. g.r éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzo-hidrbenílico, éster bis(metoxifenil)metílico, éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzílico, etc.); éster de arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, tais como éster fenílico substituído ou não substituído (e. g., éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, éster 4-clorofenílico, éster 4-metoxifenílico, etc.); éster de trialquil(inferior)sililo (e. g., éster trimetilsilílico, éster trietilsilílico, etc.); éster de trialquil(inferior)sililalquilo(inferior) (e. g., éster 2- trimetilsililetílico, etc.); e semelhantes, em que no exemplo mais preferido pode ser um éster de alquilo inferior, i. e., um alcoxicarbonilo inferior (e. g., etoxicarbonilo, etc.). 29 0 termo "amino protegido" significa um grupo amino ligado ao grupo protector de amino. 0 exemplo desse grupo protector de amino inclui alcoxicarbonilo inferior (e. g. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.); alceniloxicarbonilo inferior (e. g., viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.); arilalcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente substituído (e. g., benziloxicarbonilo etc.); ftalimida; e semelhantes. Mais exemplos de grupos protectores de amino são bem conhecidos na síntese orgânica e são descritos por T. W. Green e P. G. M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda Edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.I. que é incorporado por referência. 0 termo "sulfamoílo protegido" significa um grupo sulfamoílo que tem o grupo protector de amino acima mencionado no átomo de azoto. Um grupo protector de amino preferido é arilalcoxi(inferior)carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo, etc.); e semelhantes. "Acilo" e "unidade acilo" adequados podem incluir um grupo acilo alifático e um grupo acilo contendo anel aromático que é referido como acilo aromático, ou anel heterocíclico que é referido como acilo heterocíclico.
Exemplos adequados do referido acilo podem ser ilustrados como se segue:
Acilo alifático tais como alcanoílo inferior ou superior (e. g., formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2,2-diinetilpropanoílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, 30 tridecanoílo; tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, etc.); em que "alcanoílo inferior" preferido pode incluir aquele linear ou ramificado, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes. alcenoilo inferior ou superior (e. g., acriloilo, 2-(ou 3-)-butenoilo, 2-(ou 3- ou 4-)pentenoilo, 2-(ou 3- ou 4- ou 5-)-hexenoilo, etc.); alcadienoílo inferior (e. g., heptadienoílo, hexadienoílo, etc.); cicloalquil(inferior)carbonilo (e. g., ciclopropil-carbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, etc.); alquilglioxiloílo inferior (e. g., metilglioxiloílo, etilglioxiloílo, propilglioxiloílo, etc.); alcoxiglioxiloilo inferior (e. g., metoxiglioxiloilo, etoxiglioxiloilo, propoxiglioxiloílo, etc.); ou semelhantes;
Acilo aromático tais como aroilo (e. g., benzoílo, toluoilo, naftoilo, etc.); arilalcanoilo(inferior) [e. g., fenilalcanoilo(inferior) (e. g., fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutanoilo, fenilpentanoilo, fenil-hexanoilo, etc.), naftilalcanoílo(inferior) (e. g., naftilacetilo, naftilpropanoilo, naftilbutanoilo, etc.), etc.]; arilalcenoilo(inferior) [e. g., fenilalcenoilo(inferior) (e. g., fenilpropenoilo, fenilbutenoílo, fenilmetacriloílo, fenilpentenoilo, fenil-hexenoílo, etc.), naftilalcenoílo(inferior) (e. g., naftilpropenoilo, naftilbutenoílo, etc.), etc.]; 31 ariloxialcanoílo(inferior) fenoxipropionilo, etc.); arilglioxiloilo (e. naftilglioxiloilo, etc.); Acilo heterociclico tais como heterociclicocarbonilo; heterociclicoalcanoílo(inferior) acetilo, heterociclicopropanoilo, heterociclicobutanoílo, heterociclico-hexanoílo, etc.); heterociclicoalcenoílo(inferior) heterociclicopropenoilo, heterociclicopentenoílo, heterociclicoglioxiloilo; semelhantes; (e. g., fenoxiacetilo, g., fenilglioxiloílo, (e. g., heterociclico- heterociclicopentanoílo, (e. g.t heterociclicobutenoílo, heterociclico-hexenoílo, etc.); heterociclicooxicarbonilo; ou em que "unidade heterociclica" adequada pode incluir um grupo heterociclico, monociclico ou policiclico, saturado ou insaturado, contendo, pelo menos, um heteroátomo, tais como átomo de oxigénio, enxofre, azoto e semelhantes, como mencionado abaixo e, de um modo preferido, "heterociclicocarbonilo" pode incluir um grupo carbonilo substituído com grupo heterociclico como mencionado abaixo, tais como pirrolidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo e semelhantes. "Halocarbonilo" adequado pode incluir clorocarbonilo, bromocarbonilo e semelhantes. 32 "Cicloalquilo(inferior)" e "unidade cicloalquilo(inferior)" adequado pode incluir aquele que tem 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. "Arilo" e "unidade arilo" adequado pode incluir ariloC6-Cio, tais como fenilo, naftilo e semelhantes. "Unidade heterocíclica" adequada pode incluir um grupo heterociclico, monociclico ou policiclico, saturado ou insaturado contendo, pelo menos, um heteroátomo, tais como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e semelhantes.
Grupos heterociclicos preferidos podem ser um grupo heterociclico, tais como (1) grupo heteromonociclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 4 átomo(s) de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, di-hidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (e. g., 1H-1,2,4-triazolilO, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3- triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (e. g., ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; (2) grupo heteromonociclico saturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 4 átomo(s) de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.; (3) grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 4 átomo(s) de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, 33 indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, tetra-hidroquinolilo (e. g., 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, etc.), isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzopirimidinilo (e. g., benzo[b]pirimidinilo, etc.), etc. ; (4) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e 1 a 3 átomo(s) de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (e. g., 1.2.4- oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; (5) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e 1 a 3 átomo(s) de azoto, por exemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.; (6) grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e 1 a 3 átomo (s) de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; (7) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 2 átomo(s) de azoto e 1 a 3 átomo(s) de enxofre, por exemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (e. g., 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1.2.5- tiadiazolilo, etc.), di-hidrotiazinilo, etc.; (8) grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 2 34 átomo(s) de azoto e 1 a 3 átomo(s) de enxofre, por exemplo, tiazolidinilo, etc.; (9) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo 1 a 2 átomo(s) de enxofre, por exemplo, tienilo, di-hidroditiinilo, di-hidroditionilo, etc.; (10) grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomo (s) de azoto e 1 a 3 átomo (s) de enxofre, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.; (11) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, furanilo, etc.; (12) grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomo(s) de oxigénio, por exemplo, benzodioxolilo (e. g., metilenodioxifenilo, etc.), benzofuranilo, etc.; (13) grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 membros (de um modo mais preferido 5 ou 6 membros) contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomo(s) de enxofre, por exemplo, di-hidrooxatiinilo, etc.; (14) grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomo(s) de enxofre, por exemplo, benzotienilo (e. g., benzo[b]tienilo, etc.), benzoditiinilo, etc.; (15) grupo heterocíclico condensado insaturado contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomo(s) de enxofre, por exemplo, benzoxatiinilo, etc.; e semelhantes. 35 "Grupo heterocíclico" e "unidade heterocíclica" adequados, nos termos "heterociclicocarbonilo" podem-se referir àqueles como acima mencionado. "Grupo heterocíclico contendo N" e "unidade heterocíclica contendo N" adequados podem-se referir àqueles como acima mencionado, em que o grupo heterocíclico contém, pelo menos, um átomo de azoto, tais como 1-pirrolidinilo, morfolinilo e semelhantes.
Um grupo derivado de um açúcar pode ser o grupo derivado de, por exemplo, gliceraldeídos; uma aldose, tais como eritrose, treose, arabinose, ribose, xilose, lixose, glucose, manose ou galactose; uma cetose, tais como frutose ou sorbose; ou um dissacárido, tais como maltose, lactose ou sacarose.
Os grupos protectores para o grupo hidroxilo dos açúcares acima mencionados são um grupo acilo alifático, tais como formilo ou acetilo; um grupo éter cíclico, tais como tetra-hidro-2-furanilo ou tetra-hidro-2-piranilo; um grupo 1-alcoxietilo, tais como 1-metoxietilo ou 1-etoxietilo; e um grupo sililo, tais como trimetilsililo, trietilsililo ou t-butildimetilsililo. "Alquilo inferior substituído ou não substituído" adequado para R1 pode incluir alquilo inferior linear ou ramificado (e. g. metilo, isopropilo, neopentilo, etc.) opcionalmente substituído com; (1) halogéneo (e. g., fluoro, bromo, etc.), (2) carboxilo, (3) carboxilo protegido (e. g., carboxilo esterifiçado, tal como etoxicarbonilo, etc.), (4) ciano, (5) carbamoílo, (6) -OCONR15R16 36 [em que R15 e R16 cada um representa independentemente hidrogénio, arilo opcionalmente substituído com arilo ou alquilo inferior, ou R13 e R14, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo heteromonocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomo(s) de azoto e também contendo opcionalmente átomo de oxigénio.] (de um modo mais preferido, dimetilcarbamoíloxilo, metil-fenilcarbamoíloxilo, morfolinilcarboniloxilo, pirrolidinilcarboniloxilo, etc.); (7) alquiltio inferior (e. g. metiltio, etc.), (8) alquilsulfonilo inferior (e. g., metilsulfonilo, etc.), (9) alquilsulfoniloxilo inferior (e. g., metilsulfonioxilo, etc.), (10) alquilsulfonilamino inferior (e. g., metilsulfonilamino, etc.), (11) mono- ou dialquil(inferior)amino substituído opcionalmente com hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo (e. g., fenoxilo, etc.), ou arilo substituído ou não substituído (e. g., benzilamino, etc.), (12) amino; (13) acilamino (de um modo mais preferido, alcanoílamino inferior, tal como acetilamino, aroílamino, tal como benzoilamino, ou heterociclicocarbonilamino, tal como pirazinilcarbonilamino, ou semelhantes), (14) amino protegido (e. g., metoxicarbonilamino, ftalimida, etc.), (15) hidroxilo, (16) aciloxilo (de um modo mais preferido, alcanoíloxilo inferior, tal como acetiloxilo, ou semelhantes), (17) cicloalquil(inferior)oxilo, (18) ariloxilo (e. g. fenoxilo, etc.) (19) arilo substituído ou não substituído (de um modo mais preferido, fenilo), (20) grupo heteromonocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 átomo(s) de azoto e também contendo opcionalmente átomo de oxigénio ou átomo de enxofre (de um modo mais preferido, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou triazolilo) substituído opcionalmente com alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior), arilo ou oxo, (21) alcoxilo inferior 37 (e. g., metoxilo, etoxilo, iso-propoxilo, etc.) opcionalmente substituído com carboxilo, carboxilo protegido (e. g., terc-butoxicarbonilo, etc.), hidroxilo, hidroxilo protegido (e. g. tetra-hidro-2H-piran-2-iloxilo, etc.), cicloalquilo(inferior) (e. g., ciclopropilo, ciclo-hexilo, etc.), arilo substituído ou não substituído (e. g., fenilo opcionalmente substituído com ciano, carboxilo, carboxilo protegido ou carbamoílo, tal como fenilo, 2-, 3- ou 4-cianofenilo, 2-, 3- ou 4-carboxifenilo, 2-, 3- ou 4-(metoxicarbonil)fenilo, 2-, 3- ou 4-carbamoilfenilo, etc.), grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomo(s) de azoto opcionalmente substituído com inferior (de um modo mais preferido, 2-, 3- ou 4- piridinilo, pirazinilo ou 4-metilpiperazinil)(e. g. 2-, 3- ou 4-piridinilo, pirazinilo, etc.) ou -CONR13r14 [em que R13 e R14 são cada, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com arilo ou R13 e R14, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo heterocíclico contendo N] (e. g., morfolinocarbonilo, dimetilcarbamoílo, etc.) e semelhantes. "Arilo substituído ou não substituído" adequado pode incluir arilo C6-Cio (e. g., fenilo,naftilo, etc.) opcionalmente substituído com o substituinte seleccionado do grupo consistindo em (1) halogéneo (e. g., fluoro, cloro, etc.), (2) carboxilo, (3) carboxilo protegido, (4) ciano, (5) -CONR15R16 [em que R15 e R16 representam cada, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído com hidroxilo] (e. g., carbamoílo, hidroxietilcarbamoílo, ele.), (6) alquilo inferior (e. g., metilo, etc.), (7) cicloalquilo(inferior) (e. g., ciclopropilo, etc.) (8) alcoxilo inferior (e. g., metoxilo, etc.), (9) tri-haloalquilo(inferior) (e. g., trifluorometilo, etc.), (10) grupo heterocíclico, tal como oxazolilo, (11) 38 alquilsulfonilo inferior (e. g., metilsulfonilo, etc.), (12) nitro, (13) amino, (14) sulfamoílo, e (15) sulfamoílo protegido, tal como arilalcoxi(inferior)carbonilsulfamoilo e semelhantes.
Em que, um exemplo preferido de "arilo substituído ou não substituído" para R1 é arilo opcionalmente substituído com o substituinte seleccionado do grupo consistindo em halogéneo (e. g., fenilo, 4-fluorofenilo, etc.); um exemplo preferido de "arilo substituído" para R3 é arilo substituído com o substituinte seleccionado do grupo consistindo em halogéneo (1), (2) carboxilo, (3) carboxilo protegido, tal como carboxilo esterificado (e. g., benziloxicarbonilo, etc.), (4) ciano, (5) -CONR15r16 [em que R15 e R16 são cada, independentemente, hidrogénio, hidroxilo opcionalmente substituído com alquilo inferior], (6) alquilo inferior, (7) cicloalquilo(inferior), (8) alcoxilo inferior, (9) tri- haloalquilo(inferior), (10) grupo heterocíclico, (11) alquilsulfonilo inferior, (12) nitro, (13) amino, (14) sulfamoílo, e (15) sulfamoílo protegido e semelhantes, (e. g., 2 ou 3-clorofenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 3- ou 4-fluorofenilo, 3- ou 4-cianofenilo, 3- ou 4-carbamoilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-(benziloxicarbonilsulfamoil)fenilo, 3-carboxifenilo, 3-(N-(2-hidroxietil)carbamoil)fenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-(5-oxazolil)fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, etc.); e um exemplo preferido de "arilo substituído ou não substituído" para R7 é arilo substituído com alcoxilo inferior (e. g., fenilo, 2-, 3- ou 4-metoxifenilo, etc.). "Grupo heterocíclico substituído ou não substituído" adequado pode incluir o grupo heterocíclico acima mencionado (de 39 um modo mais preferido, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, quinolinilo, benzofuranilo e benzotienilo), que é opcionalmente substituído com o substituinte seleccionado do grupo consistindo em (1) alquilo inferior (e. g., metilo, etc.), (2) cicloalquilo(inferior) (e. g., ciclopropilo, etc.) (3) alcoxilo inferior (e. g., metoxilo, etc.), (4) acilo (e. g., alcanoílo inferior, tal como acetilo, etc.), (5) amino, (6) mono- ou dialquil(inferior)amino (e. g., dimetilamino, etc.), (7) amino protegido (e. g., alcoxicarbonilamino inferior, tal como terc-butoxicarbonilamino, etc.), (8) ciano, (9) carboxilo, (10) carboxilo protegido (e. g., benziloxicarbonilo, etc.), (11) -CONR15R16 [em que R15 e R16 são cada, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído com hidroxilo] (e. g., carbamoílo,hidroxietilcarbamoílo, etc.), (12) alcenilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior (e. g., vinilo, 1-etoxivinilo, etc.), (13) halogéneo (e. g., cloro, bromo, etc.), (14) alquiltio inferior, (15) hidroxilo e semelhantes.
Em que, um exemplo preferido do "grupo heterocíclico substituído ou não substituído" para R1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo inferior ou halogéneo (e. g., 2 -piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, l-metil-2-pirrolilo, 1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 3-metil-2-tienilo, 2-tienilo, 2 ou 3-furanilo, 2-tiazolilo, 5-oxazolilo, 5-metil-isooxazolilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, etc.); e um exemplo preferido de "grupo heterocíclico substituído ou não substituído" para R3 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com, pelo menos, um substituinte seleccionado do grupo consistindo em (1), alquilo inferior (2) cicloalquilo(inferior), (3) alcoxilo inferior, (4) acilo, tal 40 como alcanoílo inferior, (5) amino, (6) mono- ou dialquil(inferior)amino, (7) amino protegido, tal como alcoxicarbonilamino inferior, (8) ciano, (9) carboxilo, (10) carboxilo protegido, tal como carboxilo esterifiçado (e. g., benziloxicarbonilo), (11) carbamoilo, (12) alcenilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior, (13) halogéneo, (14) alquiltio inferior, e (15) hidroxilo (e. g., 3- ou 4- piridilo, 2-pirazinilo), 6-metoxi-2-pirazinilo, 4- ou 5- oxazolilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 3- ou β-quinolinilo, 2-cloro-4-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-cloro- 2- tienilo, 5,6-dicloro-2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5-ciano- 3- piridilo, 5-carboxi-3-piridinilo, 5-carbamoil-3-piridilo, 5-(benziloxicarbonil)-3-piridilo, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-piridinilo, 5-amino-3-piridinilo, 2-metoxi-4-piridilo, 3-metoxi-5-isoxazolilo, 2-metiltio-4-piridinilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 5-etil-3-piridilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 5-vinil-3-piridilo, 2-vinil-4-piridilo, 5-acetil-3-piridilo, 2-dimetilamino-4-piridilo, 5-(1-etoxivinil)-3- piridilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridilo ou 2-metiltio-4- piridilo, etc.). "Aril(inferior)alcenilo substituído ou não substituído" adequado pode incluir arilalcenilo(inferior)C6-Cio que é opcionalmente substituído com halogéneo (e. g., 2-fenilvinilo, 2 —(2 — ou 3-clorofenil)vinilo, etc.). "Grupo abandonante" adequado pode incluir o resíduo ácido, alcoxilo inferior como acima exemplificado e semelhantes.
Os processos acima podem ser realizados de acordo com um modo convencional, tal como aquele descrito nas Preparações e/ou Exemplos ou de um modo semelhante ao mesmo. Entre os Processos 41 acima, são importantes os processos de formação do anel heterocíclico fundido (tais como Processos 1 e Processos 12) para realizar esta invenção e são explicados mais detalhadamente. De acordo com 0 Processo 1, os derivados (I) de pirrolopiridazina podem ser preparados fazendo reagir o derivado (II) de l-amino-2-acilpirrole ou um seu sal e o composto (III) ou um seu sal, na presença de uma quantidade catalítica de catalisador ácido num solvente inerte, de um modo preferido com a remoção concomitante da água que é produzida por meios físicos (e. g., armadilha de Dean-Stark) ou químicos (e. g., crivos moleculares). 0 catalisador ácido adequado é, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, etc. 0 solvente inerte adequado é, por exemplo, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano e semelhantes.
Outro processo de formação de anel é descrito no Processo 12. Neste processo os derivados (1) de pirrolopiridazina podem ser também preparados fazendo reagir o derivado (V) de 1-aminopirrole ou um seu sal e o derivado de β-dicetona ou um seu sal, sob condições semelhantes àquelas anteriormente mencionadas no Processo 1, e deste modo as condições de reacção podem ser reportadas àquelas do Processo 1.
Os compostos da presente invenção podem ser purificados através de quaisquer métodos convencionais de purificação utilizados para purificar compostos orgânicos, tais como recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia líquida de elevado desempenho e semelhantes. Os compostos podem ser identificados através de métodos convencionais, tais como espectrometria de RMN, 42 espectrometria de massa, espectrometria de IV, análise elementar e medição do ponto de fusão.
Os sais adequados dos compostos em causa e dos compostos iniciais nos Processos de 1 a 40 podem ser reportados àqueles como exemplificados para o composto (I).
Os novos derivados de pirrolopiridazina (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem dificilmente uma forte actividade inibidora contra a fosfodiesterase III (PDE III), mas possuem uma forte actividade inibidora contra a fosfodiesterase IV (PDE IV) e uma forte actividade inibidora no factor de necrose tumoral (TNF).
Isto é, os derivados de pirrolopiridazina (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são inibidores selectivos da fosfodiesterase IV (PDE IV) e inibidores da produção de factor de necrose tumoral (TNF).
Desta forma, os novos derivados de pirrolopiridazina (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser utilizados para o tratamento profiláctico e terapêutico de doenças mediadas por PDE-IV e TNF, tais como doenças inflamatórias crónicas (e. g., artrite reumatóide, osteodistrofia, enfisema, bronquiolite crónica, rinite alérgica, etc.), osteoporose, rejeição de transplantes, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), eosinofilia, doença fibrótica (e. g., fibrose quistica, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, etc.), hepatite fulminante e aguda (induzida por álcool, virus, fármaco), esteatose hepática (esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica), hepatite crónica (virai e não virai), cirrose hepática, hepatite auto-imune, pancreatite, nefrite, choque por endotoxina, doenças 43 auto-imunes específicas [e. g., espondilite anquilosante, encefalomielite auto-imune, distúrbios hematológicos auto-imunes (e. g., anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura dos glóbulos vermelhos, trombocitopenia idiopática, etc.), lúpus eritematoso sistémico (LES), policondrite, esclerodermia, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica (doença de Wilson, etc.), miastenia gravis, diarreia idiopática, doença inflamatória intestinal auto-imune (e. g., colite ulcerosa, doença de Crohn, etc.), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), síndrome de Reiter, uveíte não infecciosa, queratoconjuntivite auto-imune (e. g., queratoconjuntivite seca, queratoconjuntivite primaveril, etc.), fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, etc.], distúrbios dermatológicos associados com a enzima PDE-IV (tal como psoríase e outras doenças proliferativas benignas ou malignas da pele, dermatite atópica, e urticária), distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla aguda e crónica, caquexia cancerosa, infecção virai, caquexia da SIDA, trombose e semelhantes.
Para a administração terapêutica, o composto (I) ou o seu pró-fármaco ou um seu sal pode ser administrado isoladamente ou na forma de uma mistura, de um modo preferido, com um veículo ou transportador farmacêutico. 0 ingrediente activo desta invenção pode ser utilizado na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, numa forma sólida, semi-sólida ou líquida que contém um composto (I), como um ingrediente activo, em mistura com um veículo ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas 44 (tópica), entérica, intravenosa, intramuscular, parentérica ou intra-mucosa. 0 ingrediente activo pode ser formulado, por exemplo, com veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis convencionais para unguento, creme, emplastro, comprimidos, granulados, cápsulas, supositórios, solução (por exemplo, soro fisiológico), emulsão, suspensão (por exemplo, azeite), aerossóis, pílulas, pós, xaropes, injecções, trociscos, cataplasmas, águas aromáticas, loções, comprimidos bucais, comprimidos sublinguais, gotas nasais e qualquer outra forma adequada para utilização. Os veículos que podem ser utilizados são a água, cera, glucose, lactose, goma de acácia, gelatina, manitol, goma de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, parafina, sílica coloidal, amido de batata, ureia e outros veículos adequados para utilização em preparações de produção, em forma sólida, semi-sólida ou líquida, e além disso podem ser utilizados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, corantes e aromatizantes. O composto activo é incluído numa composição farmacêutica numa quantidade eficaz suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou estado das doenças. 0 ingrediente activo pode ser formulado, por exemplo, em preparações para aplicação oral, preparações para injecção, preparações para aplicação externa, preparações para inalação e preparações para aplicação às membranas mucosas.
Além disso, o composto desta invenção pode ser utilizado em combinação com outros compostos terapêuticos. Em particular, as combinações do composto inibidor de PDE4 desta invenção podem ser utilizadas vantajosamente em combinação com i) antagonistas do receptor de Leucotrieno, ii) inibidores da biossíntese de Leucotrieno, iii) inibidores selectivos da COX-2, iv) estatinas, 45 v) NSAID, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticoesteróides, viii) antagonistas do receptor de Hi (histamine), ix) agonista do adrenoceptor 2 beta, x) interferão, xi) fármacos antivirais para o virus da hepatite C (VHC), tais como inibidor de protease, inibidor de helicase, inibidor de polimerase, ou semelhantes, xii) fármaco antiviral para o virus da hepatite B, tais como lamivudina, xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicirrizina, xv) factor de crescimento humano (HGF), xvi) ácido aminossalicilico, tais como salazossulfapiridina, mesalazina ou semelhantes, xvii) esteróides, tais como famesilato de prednisolona, xviii) imunossupressor, tais como azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus e semelhantes.
Os mamiferos que podem ser tratados pela presente invenção incluem mamiferos do tipo gado, tais como vacas, cavalos, etc., animais domésticos, tais como cães, gatos, ratos, etc. e humanos, de um modo preferido, humanos.
Embora a dosagem de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (I) varie dependendo da idade e estado de cada doente individual, um dose única média a um doente humano de cerca de 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (I) pode ser eficaz para tratar as doenças acima mencionadas. Em geral, podem ser administradas diariamente quantidades entre 0,01 mg/corpo e cerca de 1000 mg/corpo.
De modo a mostrar as utilidades dos derivados (I) de pirrolopiridazina e um seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção, são ilustrados a seguir dados de testes farmacológicos do composto representante dos derivados (I) de pirrolopiridazina. (a) Inibição da fosfodiesterase IV (PDE IV) de U937 1. Método de teste: Células U937 cultivadas foram lavadas duas vezes e recolhidas com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) por meio de um raspador de células. Após centrifugação, o sedimento celular foi suspenso em tampão de homogeneização (0,5% de desoxicolato [DOC], 5 mM de 2-mercaptoetanol, 1 μΜ de leupeptina, 100 μΜ de PMSF, 20 μΜ de p-tosil-L-lisina-clorometilcetona [TLCK] em PBS). A suspensão de células foi depois sonicada durante um par de minutos e homogenizada vinte vezes com um homogenizador de vidro-Teflon. O homogenato foi centrifugado a 200 xg durante 30 minutos, e o sobrenadante foi ainda ultra-centrifugado a 100000 xg durante 90 minutos (4 °C) . O sobrenadante final foi dializado contra tampão de diálise, que tinha os mesmos componentes que o tampão de homogeneização mas sem DOC. O dialisado da preparação enzimática foi armazenado a -20 °C até ao ensaio. A actividade PDE4 foi estimada com um Sistema de Ensaio Enzimático da Fosfodiesterase [3H]AMP SPA (Amersham Pharmacia BioteCH), utilizando uma placa Opti de 96 poços. As reacções foram iniciadas por adição de 0,025 pCi/poço de [3H]AMP à mistura enzimática contendo 50 mM de Tris-HCl (pH 75), 8,3 mM de MgCl2, 1,7 mM de EGTA, e várias concentrações do composto de teste ou veiculo. Foi também adicionado à mistura da reacção um inibidor especifico de PDE3, CI-930 (10 μΜ final). Após incubação a 30 °C durante 15 minutos, foram adicionados 50 pL da suspensão de esferas SPA a cada poço. A placa de poços foi depois agitada durante 20 minutos com um agitador de placas. A radioactividade em cada poço foi contada através de um Top Counter. 47
Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido a 100% (DMSO) e diluídos em concentrações respectivas, com a solução final contendo 1% v/v de DMSO.
Os valores de iC5o dos compostos de teste para a actividade enzimática de PDE4 foram determinados por análise de regressão para valores de conversão log-log de percentagem de inibição, nos tubos tratados com composto comparativamente àqueles de controlo. A percentagem de inibição foi calculada com a seguinte equação: Inibição (%) = {1-(C-B) / (A-B) } x 100; em que A, B e C significam valores médios de contagens de radioactividade (dpm) do controlo, branco e tubos tratados com composto, respectivamente. 2. Resultados do teste A seguinte tabela ilustra a actividade inibidora sobre PDE-IV do composto representante de fórmula (I):
Exemplo Nome do composto IC50 (μΜ) 107 ácido 6—{4—[4—(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}hexanóico < 1 48 (b) Inibição da produção de TNF-alfa em células mononucleadas humanas 1. Método de teste (1) Preparação de células mononucleadas de sangue periférico humano (PBMC) 0 sangue (30 mL por cada pessoa) recolhido da veia cubital mediana de voluntários saudáveis foi dividido em 15 mL em tubo cónico contendo heparina e foi adicionado o mesmo volume de RPMI1640 a cada tubo. O sangue diluído foi depois colocado sobre 20 mL de Ficoll-Paque PLUS (Amersham Pharmacia BioteCH) em tubo de poliestireno de centrifugação. Após centrifugação a 1600 rpm durante 30 minutos, as células presentes na área central foram recolhidas do gradiente através de capilar e lavadas diversas vezes com 40 mL de RPMI1640 com centrifugação a 1200 rpm durante 10 minutos. As PBMC finalmente sedimentadas foram suspensas em RPMI1640 contendo 1% de soro fetal de bovino e antibióticos. Após contagem das células, foi preparada uma suspensão final com 3 x 101 2 3 4 5 células/mL em meio de cultura. 49 1
Produção de TNF-alfa a partir de PBMC estimuladas 2
As PBMC humanas preparadas pelo método do gradiente de densidade utilizando Ficoll-Paque PLUS foram suspensas no meio de cultura acima mencionado, com a concentração de 3 3 x 105 células/mL, e foram inoculados 0,5 mL de suspensão em 4 cada poço de uma placa de cultura de 24 poços. As células foram 5 incubadas numa estufa de C02 durante 24 horas com 0,25 mL de LPS, para além de 0,25 mL das concentrações dos fármacos ou veículo no início da incubação. A concentração final de LPS no meio de incubação foi 1 pg/mL. Após 24 horas, o sobrenadante de cada poço foi centrifugação a 1700 rpm durante 10 minutos e armazenado a -80 °C até ao ensaio. Os níveis de TNF-alfa no meio foram medidos através de ELISA.
Os valores de IC50 dos fármacos sobre as produções de citocina em PBMC estimuladas com LPS foram estimados por análise de regressão, para os valores relativos do nível de citocina nos poços tratados com fármaco comparativamente àqueles tratados com veículo. 2. Resultados do teste
Exemplo Nome do composto IC50 (nM) 107 ácido 6 — {4—[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanóico < 100
Melhor Forma de realizar a Invenção
Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar adicionalmente detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os exemplos não pretendem, de qualquer forma, ser limitações ao âmbito da presente invenção, e não devem ser interpretados como tal. Além disso, os compostos descritos nos seguintes exemplos não são para serem interpretados como formando a única forma que é considerada como invenção, e qualquer combinação dos compostos ou das suas unidades, pode por si própria constituir uma forma. Os especialistas na técnica 50 compreenderão prontamente que podem ser utilizadas variações conhecidas das condições e processos dos seguintes processos preparativos para preparar estes compostos.
Os materiais iniciais e intermediários são preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou seus equivalentes quimicos óbvios.
As abreviaturas, símbolos e termos utilizados nas Preparações, Exemplos e Fórmulas têm os seguintes significados.
DMF EtOAC OU AcOEt THF Et3N MeOH EtOH BuOH DCM Pd/C N,N-dimetilformamida
Acetato de etilo
Tetra -hidrofurano
Trietilamina
Metanol
Etanol
Butanol
Diclorometano
Paládio em pó de carbono
Preparação 1 A uma suspensão de 2-piridinotiol (17 g) em tetra-
hidrofurano (200 mL) foi adicionada trietilamina (155 g) num banho de água gelada sob N2. A esta foi adicionada uma solução de cloreto de 4-cianobenzoílo (25,3 g) em tetra-hidrofurano (80 mL) abaixo de 10 °C durante 30 minutos. Após 15 minutos, o banho foi removido e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo. O 51 resíduo foi submetido a partição entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. 0 resíduo (38 g) foi triturado com éter do isopropílico para produzir 4-cianobenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) (32,5 g) como um sólido castanho pálido. 4-Cianobenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) RMN (CDC13, δ): 7,38 (1H, t, J=7 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7,87 (3H, m), 8,11 (2H, d, J=8 Hz), 8,71 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 241 (M+H) 0(s) seguinte(s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 1.
Preparação 2 2-Cloro-4-piridinocarbotioato de S-(2-piridinil) RMN (CDCI3, δ): 7,40 (1H, m) , 7, 65-7, 75 (2H, m) , 7,75-7,90 (2H, m), 8,62 (1H, d, J=5 Hz), 8,70 (1H, m) 52
Preparação 3 3-Cianobenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) RMN (CDCI3, δ) : 7, 39 (1H, m), 7, r 66 (1H, t, OD II *~D Hz) , 7,72 (1H, t, J=8 Hz), 7, 83 ( aí \—1 m), 7,91 ( 1H, OD II T3 Hz) , 8,24 (1H, d, J= =8 Hz) , 8,29 aí \—1 s) , 8 ,71 1 (1H, m) MS (ESI+): m/z 241 (M+H)
Preparação 4 3-Metoxibenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) RMN (CDC13, δ): 3,87 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,32-7, 44 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,71-7,83 (2H, m) , 8,69 (1H, m)
Preparação 5 A uma solução de 2-etil-lH-pirrole em tolueno (120 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio a 1 M em tetra-hidrofurano (170 mL) num banho de gelo seco-acetona abaixo de -60 °C durante 30 minutos. Depois, a mistura foi agitada num banho de água gelada durante 40 minutos. A esta mistura reaccional foi adicionado 4-cianobenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) (15,2 g) em fracções durante 10 minutos num banho de gelo seco-acetona. Após 1,5 hora de agitação, foi ai adicionado cloreto de amónio saturado (100 mL) e a mistura reaccional foi deixada à temperatura ambiente. A mistura foi 53 submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N (100 mL) duas vezes, água, e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter isopropílico para produzir 4-[(5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (12,7 g) como um sólido amarelo pálido. 4-[ ( 5-Etil-lH- -pirrol- -2—il) 1carbonil]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ) : 1,32 (3H, t, J= =8 Hz ), 2,75 (2 H, q, J=8 Hz), 6,11 (1H , d, J=5 Hz), 6,76 (1H, d, J=5 Hz), 7, 77 (2H, d, J=8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8 Hz), 9,49 (1H, br s) MS (ESI + ) : m/z 225 (M+H) O seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 5.
Preparação 6 (2E)-1-(S-Etil-lH-pirrol-2-il)-3-fenil-2-propen-l-ona RMN (CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 2,73 (2H, q, J=7 Hz), 6,10 (1H, m), 7,02 (1H, m) , 7,27 (1H, d, J=16 Hz), 7,35-7,43 (3 H, m), 7,63 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=16 Hz) MS (ESI+): m/z 226 (M+H) 54
Preparação 7 A uma solução de 4-[ (5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo (12,5 g) em N,N-dimetilformamida (63 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (2,68 g) num banho de água gelada sob n2. Após 30 minutos, foi adicionado à mistura 1-(aminooxi)-2,4-dinitrobenzeno (13,3 g) . Após 2 horas, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL) 3 vezes, hidróxido de sódio a 1 N (100 mL), e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 500 mL) eluído com hexano-clorofórmio = 1-2, 1-5 e 1-10 seguido por trituração com éter isopropílico para produzir 4-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (8,1 g, 60,7%) como um sólido amarelo. A fracção misturada e a camada mãe (7 g) foram repurifiçadas por cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 200 mL) eluído com hexano-clorofórmio = 2-1 e 1-1 seguiram triturado através com o éter isopropílico para produzir 4-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (2,0 g, 15%) como um sólido amarelo pálido. 4-[(l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J=8 Hz), 2,77 (2H, q, J=8 Hz), 5, 75 (2 H, br s) , 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 6,59 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 76 (2 H, d, J=8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 240 (M+H) 55
Os seguintes compostos foram obtidos, substancialmente, do mesmo modo que aquele da Preparação 7.
Preparação 8 (l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)(2-cloro-4-piridinil)-metanona RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7 Hz), 5,71 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,50 (1H, d, J=4 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,52 (1H, d, J=4 Hz) MS: (m/z) 250 (M+H)
Preparação 9 3-[(l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo RMN (CDCI3, δ) : 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,77 (2 H, q, J=7 Hz) , 5, 74 (2 H, s) , 5, 94 (1H, d, J=5 Hz) , 6,59 (1H, d, J=5 Hz) , 7,59 (1H, t, J=8 Hz), 7, 82 (1H, d, J=8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz) , 8, 06 (1H, s) 56
Preparação 10 (2E) —1—(l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)-3-fenil-2-propen- ona 1- RMN (CDCI3, δ) : 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2, 73 (2 H, q, J=7 5, 93 (1H , d, J=5 Hz), 6,99 (1H, d, J= =5 Hz) , 7,30 (1H J=16 Hz) , 7, 37-7,43 (3H, m), 7, 62 (2H, m), 7, 74 (1H, d, J=16 Hz) , d, Hz) MS (ESI+): m/z 241 (M+H)
Preparação 11 (l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)(3-metoxifenil)-metanona RMN (CDC13, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,75 (2H, q, J=7 3,86 (3H, s), 5,79 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H J=4 Hz), 7,07 (1H, m), 7,29-7,40 (3H, m) MS (ESI + ) : m/z 245
Hz) , , d,
Preparação 12 (l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il) (5-bromo-3-piridinil)-metanona RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7H 5,72 (2H, s), 5,96 (1H, m) , 6,65 (1H, m) , 8,19 (1H, m) , (1H, m), 8,89 (1H, m) z), 8, 70 57
Preparação 13 A uma solução de 3-oxobutanoato de terc-butilo (20,0 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (5,56 g) em fracções durante 20 minutos num banho de água gelada sob N2. Após 40 minutos, foi adicionado à mistura 5-iodopentanoato de etilo (35,6 g) à temperatura. Após 15 minutos, a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reaccional foi aquecida a 50 °C durante 24 horas. A mistura arrefecida foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (sílica gel, 1 L) eluindo com hexano-acetato de etilo = 50-1, 20-1, 10-1, e 8-1 para produzir 7-etil-2-acetil-heptanodioato de 1-terc-butilo (27,3 g, 75,4%) como um óleo incolor. 7-Etilo 2-acetil-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,20-1,38 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,71 (2H, m), 1, 75-1,87 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=8 Hz), 3,30 (12H, t, J=8 Hz), 4,11 (2H, q, J=8 Hz)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 13. 58
Preparação 14 2-Acetil-hexanoato de terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 0,90 (3H, t, J=8 Hz), 1,28-1,40 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1, 73-1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,30 (1H, t, J=8 Hz)
Preparação 15 8-Etil-2-acetiloctanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,21-133 (7H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,69 (2H, m), 1, 74-1,85 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (2H, t, J=8 Hz), 3,29 (1H, t, J=8 Hz), 4,12 (2H, q, J=8 Hz)
Preparação 16 A uma suspensão de cloreto de magnésio (133 g) em diclorometano (40 mL) foi adicionado 7-etil-2-acetil-heptanodioato de 1-terc-butilo (4,0 g) à temperatura ambiente sob N2. A esta mistura foi adicionada, gota a gota, piridina (2,26 mL) num banho de água gelada. Depois, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Foi adicionada, gota a gota, à mistura reaccional uma solução de cloreto de 3-cianobenzoílo (3,01 g) em diclorometano (6 mL) durante 2 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado à mistura cloreto de hidrogénio a 1 N e acetato de etilo num banho de água gelada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de hidrogénio a 59 1 N, água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para produzir um sólido. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 300 mL) eluindo com hexano-acetato de etilo = 10-1, 8-1, 5-1, e 3-1 para produzir 7-etil-2-acetil-2-(3-cianobenzoil)heptanodioato de 1-terc-butilo (4,23 g, 72,9%) como um óleo incolor. 7-Etil-2-acetil-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ) : 1,25 (3H, t, J= =8 Hz) , 1,28-1,40 (11H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 7, 56 (1H, t, J=8 Hz) , 7,80 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 8,06 (1H, br s) MS (ESI+): m/z 416 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 16.
Preparação 17 7-Etil-2-acetil-2-[3-(trifluorometil)benzoil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,32 (9H, s), 1 36- 1,75 (4H, m), 2,15-2,36 (4H, m) , 2,45 ( :3H, s), 4,11 (2 H, q, J=7 Hz), 7,56 (1H, t, J=8 Hz), 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz ), 8,04 (1H, s) 60
Preparação 18 7-Etil-2-acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,27- -1, 42 (2 H, m), 1, 34 (9H, s), 1, 65-1, 77 (2 H, m), 2,16- -2,35 (4H, m) , 2,39 (3 H, s) , 2,43 (3H, s), , 4,10 (2 H, q, J=7 Hz), 7, 87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s) MS (ESI+): m/z 406 (M+H)
Preparação 31 7-Etil-2-acetil-2-[3-(1,3-oxazol-5-il)benzoil]heptanodioato de 1- -terc- -butilo RMN (CDCI3, δ) : 1,23 (3H, t , J=7 Hz), 1,33 (9 H, s), 1,30- 1, 43 (2H, m), 1, 62-1, 76 (2 H, m) , 2,17-2,35 (4H, m) , 2,44 (3H, s), 4, 09 (2 H, q, J=7 Hz) , 7, 42 (1H, s), 7, 48 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 82 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,09 (1H, m)
Preparação 19 7-Etil-2-acetil-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,23-1,30 (3H, m) , 1,25 (9H, s), 1,40-1,58 (2 H, m), 1, 65-1, 77 (2H, m) , 2,10-2,21 (2H, m) , 2,35 (2H, t, 61 J=7 Hz), 2,61 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,39 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI+): m/z 426 (M+H)
Preparação 20 7-Etil-2-acetil-2-(6-quinolinilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,21 (3 H; t, J=7 Hz) , 1,30 (9 H, s), 1 ,32 1,47 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m) , 2, 26-238 (4H, m) , 2,46 (3H, s) 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 7,48 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz) 8,13 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (1H, d, J=8 Hz), 8,28 (1H, d J=2 Hz), 9,00 (1H, m) MS (ESI+): m/z 442 (M+H)
Preparação 21 7-Etil-2-acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,20-1,40 (14H, m), 1,61-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2 H, m) , 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,31 (2H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 7,41 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7,55 (1H, d, J=1 Hz), 8,50 (1H, d, J=7 Hz) 62
Preparação 22 2-Acetil-2-(4-cianobenzoil)hexanoato de terc-butilo m) , (2H, RMN (CDC13, δ): 0,90 (3H, t, J=8 Hz), 1,20-1,44 (13H, 2,15-2,25 (2H, m), 2,45 (3H, s), 7,70 (2H, d, J=8 Hz), 7,83 d, J=8 Hz)
Preparação 23 7-Etil-2-acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo ,32-, t, 8,80 RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 1 1,45 (2H, m), 1, 65-1, 77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m) , 2,32 (2H J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 8,20 (1H, m), (2H, m) MS: (m/z) 470,472 (M+H)
Preparação 24 2-(4-Fluorobenzoil)-3-oxobutanoato de etilo r t, RMN (CDCI3, δ): (mistura dos tautomers) 0,97 e 1,02 (3H J=7 Hz), 2,07 e 2,42 (3H, s), 4,01 e 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 7 7,18, 7,56, e 7,85 (4H, m) MS (ESI+): m/z 275 (M+H) 63 , 06-
Preparação 25 8-Etil-2-acetil-2-(3-cianobenzoil)octanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,21-1,46 (16H, m), 1, 56-1, 70 (2H, m), 2,15-2,25 (2 H, m) , 2,29 (2H, t, J=8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=8 Hz), 7,56 (1H, t, J=8 Hz), 7,80 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 8,05 (1H, br s)
Preparação 26 7-Etil-2-acetil-2-[(6-cloro-2-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (9H, s), 1,20- 1,78 (4H, m), 2,08 (2H, t, J=7 Hz), 2, 26-2, 40 (2H, m) , 2,69 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,81 (1H, t, J=8 Hz), 7,96 (1H, d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 426
Preparação 27 7-Etil-2-acetil-2-(3-metoxibenzoil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, m) , 1,34 (9H, s), 1,20-1, 92 (4H, m), 2,10-2,38 (4H, m) , 2,41 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,04-4,22 (2H, m) , 7,08 (1H, br), 7, 23-7, 40 (3H, m) 6 4
Preparação 28 7-Etil-2-acetil-2-(3-fluorobenzoil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ) : 1,23 (3 H, t, C-I 11 Hz), 1, 35 (9H, s), 1,35 1, 45 (2H, m), 1, , 6 4 -1,74 (2 H, m) , 2,16- -2,35 (4H, m) , 2,42 (3 H s) , 4,09 (2H, q, J= 7 Hz) , 7, 24 (1H , m) , 7,35- -7, 43 (1H, m) , 7, 46 7,53 (2H, m)
Preparação 29 7-Etil-2-acetil-2-(3-quinolinilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ) : 1,22 (3H, t, J= -7 Hz), 1,33 (9H, s) f 1,33- 1,53 (2 H, m), 1, 65 -1,78 (2 H, m), 2, ,25-2,43 (4H, m) , 2, 47 (3H, s), 4, 08 (2 H, q, J= = 7 Hz) , 7,63 (1H, t, J=8 Hz) , 7, 81- -7, 87 (1H, t, J=8 Hz), 7,91 (1H, d, J=8 Hz), 8,56 (1H, m), 9,24 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 442
Preparação 30 7-Etil-2-(2-cloroisonicotinoil)-2-(metoxiacetil)-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1, 24 (3H, t, J=7 Hz), 1,32-1, 45 (2 H, m) , 1,36 (9H, s), 1,64-1,78 (2H, m), 2,16-2, 28 (2 H, m), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 3,36 (3 H, s), 4,11 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,25 (1H, d, 65 J=17 Hz), 4,39 (1H, d, J=17 Hz), 7,39 (1H, d, J=5 Hz), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 456
Preparação 31 7-Etil-2-(metoxiacetil)-2-(3-metoxibenzoil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,22 (3H, t, J=7 Hz) , 1,25-1,33 (2 H, m) 1,34 (9H, s), 1, 60-1,75 (2 H, m) , 2,15-2,40 (4H, m) , 3,38 (3H s), 3,83 (3 H, s) , 4,08 (2 H, q, J=7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17 Hz) 4,55 (1H, d, J=17 Hz), 7,07 (1H, m), 7, 26-7, 34 (3H, m) MS (ESI + ) : m/z 451
Preparação 32 7-Etil-2-(metoxiacetil)-2-(6-quinolinilcarbonil)-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ) : 1,25 (3H, t ;, J= -1 Hz), 1 ,32 (9 H, s) , 1 ,30- 1, 50 (2H, m), 1, 65-1, , 78 (2 H, m) , 2, 26- -2,44 (4H, m), 3, 38 (3 H, s) r 4, 11 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,38 (1H, d , J=17 Hz) , 4,57 (1H, d, J= d 7 Hz) , 7, 47 ( ;ih, m) , 8, 03 (1H, d, , J=8 Hz), 8,13 (1H, d, J= 3 Hz) , 8,28 (1H , d, J=8 Hz), 8, 27 (1H, s) , 9 ,01 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 472 66
Preparação 33 7-Etil-2-(3-clorobenzoil)-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ) : 1,25 (3H, t, J= =7 Hz), 1 ,35 (9H, s) , 1 N) O 1 1, 50 (2H, m), 1, 60-1, , 73 (2 H, m), 2, 25-2,35 (4H, m) , 3, 37 (3 H, s) 1 4, 12 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,35 (1H, d, J=17 Hz) , 4,50 (1H, d, J= d 7 Hz) , 7,34 ( ;ih, m) , 7,48 (1H, d, J=8 Hz), 7,59 (1H, d, J= =8 Hz) , 7,73 (1H , m)
Preparação 34 7-Etil-2-acetil-2-(3-metilbenzoil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,30- O τ—1 (2 H, m), 1, 33 (9H, S), 1, 60-1,72 (2H, m) , 2,10-2,38 (4H, m) , 2,21 (3 H, s) r 2, 39 (3H, s), . 4,10 (2 H, q, J=7 Hz), 7,26- -7,36 (2 H, m), 7,48- 7, 62 (2 H, m) MS (ESI + ) : m/z 405
Preparação 35 7-Etil-2-(metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,30-1,45 (2H, m), 1, 62-1, 76 (2H, m) , 2,20-2,36 (4H, m) , 2,40 (3H, 67 s), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,34 (1H, d, J=17 Hz), 4,49 (1H, d, J=1 7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 436
Preparação 36 7-Etil-2-acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,32- 1,45 (2H, m), 1, 65-1, 77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m) , 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 8,20 (1H, m) , 8,80 (2H, m) MS (ESI+): m/z 470, 472
Preparação 37 7-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3 , δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,30- 1,44 (2 H, m) 1,37 (9H, S), 1, 65-1, 77 (2 H, m) , 2,18-2,36 (4H, m) , 3,36 (3 H s), 4, 10 (2 H, q, J=7 Hz), 4,28 (1H, d, J=17 Hz), 4,40 (1H , d J=17 Hz) , 8,18 (1H, m) , 8,80 (2H, m) MS (ESI + ) : m/z 500, 502 68
Preparação 38 7-Etil-2-acetil-2-[(5,6-dicloro-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, , δ) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,25-1,40 (2 H, m), (9H, S), 1, 65- 1, 75 (2 H, m) , 2, 18 -2, 27 (2 H, m), 2,28-237 m) , 2,44 (3 H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 8,13 (1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz)
Preparação 39 6-Etil-2-(metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-hexanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60- 1, 80 (2H, m), 2,20- LO C\1 (4H, m), 2, 39 (3 H, s), 3,38 (3 H, s), 4,1 2 (2 H , Ç|y J=7 Hz) , 4,38 (1H, d, J=18 Hz), 4,50 (1H, d, J= =18 Hz), 7, 87 (1H, s) , 8,55 (1H, s) , 8 ,73 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 422
Preparação 40 5-Etil-2-(metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-pentanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,23- 2,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 69 4,32 (1Η, d, J=18 Hz), 4,43 (1H, d, J=18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 408
Preparação 41 6-Etil-2-acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil] -hexanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 134 (9H, s), 1,60-1,75 (2 H, m), 2,20-2,39 (4H, m) , 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 392
Preparação 42 5-Etil-2-acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil] -pentanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3 , δ): 1, 24 (3 H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 2,39 (3 H, s), 2, 44 (3 H, s), 2, ,35-2 ,47 (2 H, m) , 2,56-2,70 (2H, m), 4,11 (2 H, q, J= 7 Hz), - 7, 88 (1H, S), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 378 70
Preparação 43 5-Etil-2-acetil-2-[(5-bronno-3-piridinil)carbonil]-pentanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,40 (2H, t, J=7 Hz), 2,59 (2H, t, J=7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7 Hz); 8,20 (1H, t, J=3 Hz), 8,81 (2H, dd, J=7, 3 Hz)
Preparação 44 7-Etil-2-(3-cianobenzoil)-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,20-1,41 (14H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,27-2,34 (4H, m), 3,37 (83H, s), 4,10 (2H, q, J=8 Hz), 4,29 (1H, d, J=16 Hz), 4,46 (1H, d, J=16 Hz), 7,55 (1H, t, J=8 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,04 (1H, br s)
Preparação 45 7-Etil-2- [ (acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)-carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,22-1,28 (5H, m) , 1,36 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 5,07 (1H, d, J=18 Hz), 5,34 (1H, d, J=18 Hz), 8,21 (1H, m), 8,81 (2H, m) 71
Preparação 46 A 7-etil-2-acetil-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato de 1-terc-butilo (4,2 g) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL) num banho de água gelada. Após 30 minutos, banho foi removido e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno e foi evaporado in vacuo para produzir 6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo (3,20 g, 100,4%) como um óleo incolor. 6-(3-Cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 1,28-1, 40 (2H, m) , 1,60-1,74 (2H, m), 1,91-2,14 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, t, J=8 Hz), 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 4,39 (1H, t, J=8 Hz), 7,64 (1H, t, J=8 Hz), 7,87 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 8,20 (2H, dd, J=8, 1 Hz), 8,26 (1H, br s) MS (ESI-): m/z 314 (M-H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 46.
Preparação 47 7-Oxo-6-[3-(trifluorometil)benzoil]octanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,32-1, 43 (2H, m) , 1, 62-1, 77 (2H, m), 1,96-2,17 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,44 (1H, t, J=7 Hz), 7,64 (1H, 72 t, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8 Hz), 8,24 (1H, s)
Preparação 48 6-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H# t, J=7 Hz), 1,27- -1, 44 (2 H, m), 1, 65 -1, 75 (2H, m), 1, .90-2, 12 (2 H, m), 2,17 (3 H, S), 2,25-2,34 (2 H, m) , 2,43 (3 H, s), 4 ,10 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 42 (1H, t, J=7 Hz), 8,03 (1H, s), 8, 63 (1H , s) , 8,98 (1H, - s) MS (ESI+): m/z 306 (M+H)
Preparação 49 6-[(4-Cloro-2-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,34-1, 48 (2H, m) , 1, 62-1, 77 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 2,34 (3 H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4, 83-4, 92 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J=2 Hz, 5 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 326 (M+H) 73
Preparação 50 7-Οχο-β-(6-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1, 48 (2H, m) , 1,65-1,78 (2H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (1H, t, J=8 Hz), 7,54 (1H, m), 8,18 (1H, d, J=8 Hz), 8,28 (1H., dd, J=2 Hz, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J=8 Hz), 8,51 (1H, d, J=2 Hz), 9,05 (1H, m) MS (ESI+): m/z 342 (M+H)
Preparação 51 7-(1,3-Oxazol-5-il)-7-oxo-heptanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t, J=7 Hz), 1,41 (2H, m) , 1,76 (2H, m) , 2,03 (2H, m) , 2,31 (2H, m) , 3,20 (2H, m) , 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (1H, s)
Preparação 52 6-(2-Cloroisonicotinoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 1,30-1, 40 (2H, m) , 1,60-1,71 (2H, m) , 1,90-2,14 (2H, m) , 2,27 (3H, s), 2,25-2,74 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 4,32 (1H, t, J=8 Hz), 7,15 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7,76 (1H, d, J=1 Hz), 8,09 (1H, d, J=7 Hz) MS (ESI + ) : m/z 326 (M+H) 74
Preparação 53 4-(2-Acetil-hexanoil)benzonitrilo RMN (CDC13, δ): 0,90 (3H, t, J=8 Hz), 1,18-1,44 (4H, m) , 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s), 4,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz), 8,08 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI-): m/z 242 (M-H)
Preparação 54 6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,32-1, 43 (2H, m) , 1, 60-1, 76 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,36 (1H, t, J=7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, br), 9,07 (1H, br) MS: (m/z) 370, 372 (M+H)
Preparação 55 7-(3-Cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,21-1,44 (7H, m) , 1,55-1, 69 (2H, m), 1,89-2,15 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, t, J=8 Hz), 4,12 (2H, q, J=8 Hz), 4,39 (1H, t, J=8 Hz), 7,64 (1H, t, J=8 Hz), 7,87 (1 H, dd, J=8, 1 Hz), 8,20 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,27 (1H, br s) 75 MS (ESI+): m/z 330 (M+H)
Preparação 56 6-[(6-Cloro-2-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ) : 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1, 63-1, 75 (2 H, m), 1, 77-2, 06 (2H, m) , 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,82 (1H, t, J=7 Hz), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (1H, t, J=8 Hz), 7,97 (1 H, d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 326
Preparação 57 6-(3-Metoxibenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz) , 1,30-1,43 (2 H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1 ,92-2,12 (2 H, m) , 2, 15 (3H, s), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,12 (2 H, q, J= 7 Hz), 4,42 (1H, t, J=7 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz) , 7, 40 (1H, t, J=8 Hz), 7,46-7,58 (2 H, m) MS (ESI + ) : m/z 321 76
Preparação 58 6-(3-Fluorobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,28-1, 42 (2H, m) , 1, 60-1, 75 (2H, m), 1,90-2,13 (2H, m) , 2,14 (3H, s), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,37 (1H, t, J=7 Hz), 7,26-7,33 (1H, m), 7,43-752 (1H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 309
Preparação 59 7-Οχο-δ-(3-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,35-1, 47 (2H, m) , 1, 63-1, 77 (2H, m), 1,98-2,18 (2H, m) , 2,20 (3H, s), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,55 (1H, t, J=7 Hz), 7,66 (1H, t, J=8 Hz), 7,87 (1H, t, J=8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8 Hz), 8,78 (1H, d, J=2 Hz), 9,43 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 342
Preparação 60 6-(2-Cloroisonicotinoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,28-1,43 (2 H, m), 1,66 (2 H, t, J=7 Hz), 1,73-1,86 (1H, m), 1,93-2,07 (1H, m) , 2,73 77 (2Η, t, J=7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,89 (1H, d, J=17 Hz), 4,00 (1H, d, J=17 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (1H, t, J=7 Hz), 7,66 (1H, d, J=5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI+): m/z 356, MS (ESI): m/z 354
Preparação 61 8-Metoxi-6-(3-metoxibenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J= -1 Hz) , 1, 30- -1, 43 (2 H, m), 1,60-1,73 (2 H, m), 1, 79-2, 04 (2H, m) , 2/ , 28 (2 H, t, J=7 Hz) , 3,27 (3 H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (2 H, m), 4, 12 (2H, q, J=7 Hz) , 4,66 (1H, t, J=7 Hz), 7,13 (1H, m) , 7,39 (1H, m) , 7, 45-7, 55 (2H, m)
Preparação 62 8-Metoxi-7-oxo-6-(6-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 -1,47 (2 H, m), 1,60 -1, 75 (2H, m) , 1,86-2,10 (2 H, m) , 2 ,27 (2 H, t , J=7 Hz) , 3,24 (3 H, s), 4,02-4,10 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,83 (1H, t, J=7 Hz) , 7,48-7,55 (1H, m), 8,16 -8, 33 (3 H, m), 8,49 (1H, m) , 9, 02 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 372 78
Preparação 63 6-(3-Clorobenzoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,23 (3H, t, J=7 Hz) , 1, ,30- -1, 44 (2 H, m), 1 0 T-1 -1,74 (2H, m) , 1,75-1, 92 (1H, m) , 1 ,94-2, 10 (1H, m), 2,28 (2 H, t, J=7 Hz), 3, 25 (3 H, s) , 3, 93 (1H, d, J= = 17 Hz) , 4, 02 (1H, d, J= =17 Hz) , 4,12 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 63 (1H, t, J=7 Hz) , 7, 43 (1H, t, J=8 Hz), 7 ,57 (1H , d, J=8 Hz), 7, 83 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, s)
Preparação 64 6-(3-Metilbenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,29- -1,42 (2 H, m) 1, 60-1, 73 (2 H, m) , 1,90-2. 06 (2 H, m), 2,13 (3H, s), 2,28 (2H t, J=7 Hz), 2,42 (3 H, s), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,42 (1H, t J=7 Hz), 7,31-7,43 (2H, m) , 7, 73-7, 78 (2H, m)
Preparação 65 8-Metoxi-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3 H, t, J=7 Hz), 1,30-1,47 (2H, m) , 1, 60-1, 74 (2H, m), 1, 75-1,93 (1H, m) , 1,93-2, 08 (1H, m) , 2,26 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,95 (1H, d, J=17 Hz), 4,03 (1H, d, J=17 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (1H, t, J=7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s) 79 MS (ESI + ) : m/z 336
Preparação 66 6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,32-1, 43 (2H, m) , 1,60-1,76 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,36 (1H, t, J=7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, br), 9,07 (1H, br) MS (ESI+): m/z 370, 372
Preparação 67 6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,23 (3H, t, J=7 Hz) , 1,30- -1,47 (2 H, m), 1,60- -1,72 (2H, m) , 1, 75-1, 93 (1H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,27 (2 H, t, J=7 Hz), 3, 25 (3 H, s) , 3, 93 (1H, d, J=17 Hz), 4, 02 (1H, d, J =17 Hz), 4,10 (2 H r Ç[, J=7 Hz) , 4,63 (1H, t, J=7 Hz) , 8,38 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,07 (1H , m) MS (ESI + ) : m/z 400, 402 80
Preparação 68 6-[(5,6-Dicloro-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1, 43 (2H, m) , 1, 60-1, 77 (2H, m), 1,95-2,17 (2H, m) , 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,32 (1H, t, J=7 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz), 8,82 (1H, d, J=2 Hz)
Preparação 69 7-Metoxi-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1, 60-1, 75 (2H, m) , 1,78-1,95 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,44 (3 H, s), . 3,25 (3 H, s) , 3 , 94 (1H, d, J=18 Hz) , 4, 02 (1H, d, J=18 Hz) , 4,12 (2H, q/ J=7 Hz), . 4,69 (1H, t, J=7 Hz) , 8,04 (1H, s), 8, 63 (1H, s) , 9, 00 (1H, s) MS (ESI + ) : m/ z 322
Preparação 70 6-Metoxi-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2, 08-2,55 (4H, m) 2,44 (3 H, s), 3, 23 (3H, s) , 3,94 (1H, d, J=18 Hz), 4,01 (1H, d 81 J=18 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,88 (1H, m) , 8,12 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 308
Preparação 71 5-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J= =7 Hz), 1,60- -1, 75 (2 H, m) 1, 96 -2, 13 (2H, m) , 2,18 (3 H , s), 2, 36 (2H, t, J=7 Hz), 2, 43 (3H s), 4, 12 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 43 (1H, t, J=7 Hz) , 8, 04 (1H, s) 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, s) MS (FSI + ) : m/z 292
Preparação 72 4-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,20 (3H, s), 2,26- 2,48 (4H, m) , 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,62 (1H, t, J=7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,02 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 278 82
Preparação 73 4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (2H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 8,65(1H, s), 8,94 (1H, s), 9,22(1H, s)
Preparação 74 6-(3-Cianobenzoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1, 19- -1, 43 (12H, m) , 1,57- -1, 70 (2H, m) , 1, 80 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2, 28 (2 H, t, J=8 Hz) , 3, 24 (3H, s), 3, 91 (1H, d, J=16 Hz) , 4,01 (1H, d, J=16 Hz) , 4,09 (2 H , Çb J=8 Hz), 4,65. (1H, t, J= 8 Hz) , 7, 6 4 (1H, t, J=8 Hz) , 7, 87 (1H, dd, J=8, 1 Hz) , 8,18 (1H, dd, J= 8, 1 Hz) , 8,25 (1H , br S)
Preparação 75 8-(Acetiloxi)-6-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN (CDCI3 , δ) : 1, 25 (3 H, t c-l II Hz) , 1 ,37 (2 H, m), 1 ,67 (2 H, m) , 1,98-2 :, 06 (5H, m), 2,30 (2 H, t, J=7 Hz) , 4,11 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 47 (1H, t, J=7 Hz), 4,66 (d, J= =17 Hz), 4,74 (d, J=17 Hz) , 8, 37 (1H, m) , 8,88 (1H, m), 9, 06 (1H, m) 83
Preparação 76 A uma solução de ácido de Meldrum (30 g, 0,208 mol) em diclorometano (420 mL) foi adicionada piridina (33,7 mL, 0,416 mol) durante 3 minutos num banho de metanol gelado sob atmosfera de azoto (-9 °C) . A esta mistura foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de metoxiacetilo (24,8 g) em diclorometano (180 mL) durante um período de 1 hora à temperatura. Após a adição, a mistura reaccional foi agitada à temperatura durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi terminada com ácido clorídrico a 1 N (600 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para produzir 5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona como um óleo alaranjado escuro (38,1 g, 84,7%) . 5-(Metoxiacetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona RMN (CDC13, δ): 1,75 (6H, s), 3,53 (3H, s), 4,87 (2H, s)
Preparação 77
Uma solução de 5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (38 g) em terc-butanol (120 mL) e tolueno (120 mL) foi submetida a refluxo durante 2 horas sob atmosfera de azoto. A mistura foi evaporada in vacuo para produzir um óleo castanho (32,5 g). 0 resíduo foi dissolvido em hexano-acetato de etilo = 2-1 (200 mL) e foi aí adicionada sílica gel (65 g) . Após agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi 84 filtrada e lavada com hexano-acetato de etilo = 2-1 (200 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 4-metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo como um óleo amarelo pálido (30,1 g, 91,0%) . 4-Metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,50 (9H, s), 3,41 (2H, s), 3,43 (3H, s), 4,08 (2 H, s)
Preparação 78
Uma mistura de 1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona (500 mg), 5-(iodometil)-2,2-dimetil-l, 3-dioxano (716 mg), e carbonato de potássio (351 mg) em dimetilsulfóxido (2,5 mL) foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente e 7 horas a 40 °C. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (10 x 2 mL) e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo castanho. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-10 a 2-5 produziu 1-(3-clorofenil)-2-[(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)metil]-1,3-butanodiona como um óleo amarelo (614 mg). 1-(3-Clorofenil)-2-[(2,2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il)metil]-1,3-butanodiona RMN (CDCI3, δ) : : 1,39 (6H, s), 1, 70 (1H, m), 1,91-2, , 15 (2 H m), 2, 16 (3 H, s), 3,61 (2 H, m), co 00 00 CM m) , 4, 46 (1H, t II *~0 Hz), 7, 44 (1H, t, J=9 Hz), 7,57 (1H, m), CD OO (1H, d J=9 Hz), 7,96 (1H, m) 85
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 78.
Preparação 79 7-Etil-2-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,32-1,38 (11H, m), 1,67 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,86 (1H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s)
Preparação 80 7-Etil-2-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,33-1,41 (11H, m) , 1,64 (2 H, m), 1,93 (2H, m), 2,30 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 2,69 (2H, s), 3,79 (1H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q; J=7 Hz)
Preparação 81
Uma mistura de pentano-2,4-diona (5,0 g), 7-bromo-heptanoato de etilo (11,1 g), carbonato de potássio (13,8 g), e carbonato de césio (1,63 g) numa mistura de acetonitrilo (150 mL) e dimetilsulfóxido (30 mL) foi agitada a 20 °C de um dia para o outro, depois foi adicionada pentano-2,4-diona (5 g). 86
Após agitar a 20 °C de um dia para o outro, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 0,5 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:5) para produzir 8-acetil-9-oxodecanoato de etilo (55 g) como um óleo. 7-Acetil-8-oxononanoato de etilo (mistura de tautómeros, demasiado complicada para ser atribuída)
Preparação 82 A uma mistura de 7-acetil-8-oxononanoato de etilo (4,0 g) e cloreto de magnésio (1,27 g) em diclorometano (70 mL) foi adicionada piridina (2,15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora, depois foi adicionada uma solução de cloreto de 4-cianobenzoílo (2,87 g) em diclorometano (10 mL) . Após agitar durante 3 horas a 20 °C, a mistura foi submetida a partição entre éter e ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:5) para produzir 7-acetil-7-(4- cianobenzoii)-8-oxononanoato de etilo (3,52 g) como um óleo. 8-Etil-2-acetil-2-(4-cianobenzoil)octanodioato de 1-terc-butilo 87 RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,25-1, 45 (4H, m) , 1,30 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2,28 (2H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,72 (2H, t, J=9 Hz), 7,83 (2H, d, J=9 Hz)
Preparação 83
Foi dissolvido 7-acetil-7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (35 g) em ácido trifluoroacético (12,6 mL) e a mistura foi agitada a 20 °C durante 15 minutos. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso e solução salina, seca sobre MgS04 (sulfato de magnésio), e evaporada para produzir 7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (2,25 g) como um óleo. 7-(4-Cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,25-1, 45 (4H, m) , 1,55-1,70 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,40 (1 H, t, J=7 Hz), 7,80 (2H, t, J=9 Hz), 8,07 (2H, d, J=9 Hz)
Preparação 84
Uma mistura de 4-(aminossulfonil)benzoato de metilo (5,10 g) e carbonato de potássio (6,55 g) em dimetoxietano (50 mL) foi submetida a refluxo durante 5 minutos. Após arrefecimento da mistura, uma solução de clorocarbonato de benzilo (5,25 g) em dimetoxietano (30 mL) e a mistura resultante foi submetida a 88 refluxo durante 1 hora. A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (100 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo amarelo pálido, o qual solidificou após repouso. O sólido foi triturado em éter diisopropílico (30 mL) para produzir 4-({[(benziloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoato de metilo como um pó branco (3,38 g) . 4-({[(Benziloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoato de metilo RMN (CDC13, δ): 3,98 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,64 (1H, s, br), 8,08 (2H, d, J=9 Hz), 8,16 (2H, d, J=9 Hz)
Preparação 85
Uma suspensão de 4-({[(benziloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo (3,38 g) e hidróxido de potássio a 85% (1,28 g) em metanol (40 mL) foi agitada durante 35 minutos. O metanol foi removido por evaporação, e à mistura foi adicionado ácido clorídrico a 1 N (20 mL) . Formou-se um cristal branco que foi recolhido por filtração e lavado com água e éter diisopropílico, e seco sob vácuo. o ácido 4-({[(benziloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzóico foi obtido como um cristal branco (2,92 g). Ácido 4-({[(benziloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzóico RMN (DMSO-d6, δ): 5,06 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,33 (3H, m), 8,00 (2H, d, J=9 Hz), 8,15 (2H, d, J=9 Hz) 89 MS (ESI-) : m/z 334 (M-H)
Preparação 86 A uma suspensão de 3-cianobenzenocarbotioato de S-(2-piridinil) (2,40 g) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloreto de titânio (1,99 g) sob um banho de metanol gelado durante 5 minutos (-7 a -2 °C) . Após agitar durante 10 minutos, foi adicionado uma solução de 2-etil-lH-pirrole (1,00 g) em tolueno (10 mL) durante 5 minutos (-4 a 0 °C) . A mistura heterogénea resultante foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etilo (20 mL) e água (20 mL) e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etilo (80 mL) e água (30 mL), e o extracto orgânico foi lavado com água (30 mL), hidróxido de sódio a 1 N (50 mL), e solução salina (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para produzir um cristal de cor escura (2,46 g). O cristal foi triturado em éter diisopropílico (10 mL) para produzir 3-[(5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo como um cristal castanho (1,57 g, 70,1%) . 3-[(5-Etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo RMN (CDC13, δ): 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 2,75 (2H, q, J=7 Hz), 6,12 (1H, m) , 6,78 (lH,-m), 7,60 (1H, t, J=8 Hz), 7,82 (1H, d, J=8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8 Hz), 8,14 (1H, s), 9,50 (1H, s, br) 90
Preparação 87 A uma suspensão de cloreto de magnésio (3,01 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado 3-oxobutanoato de terc-butilo (5,00 g) . A mistura foi arrefecida sob um banho gelado. Depois, foi adicionada piridina (5,00 g) durante 15 minutos. Após agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura resultante foi arrefecida sob banho gelado. Foi adicionada uma solução de cloreto de 2-clorobenzoílo (4,98 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) durante 15 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (65 mL) . A mistura foi filtrada, e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (150 mL). O extracto foi lavado com água (100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), e solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para produzir 2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo como um óleo amarelo (8,82 g). 2-(3-Clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN (CDC13, δ): mistura de tautómeros: 1,20 e 1,27 (9H, s), 2,16 e 2,44 (3H, s), 7,33-7,71 (4H, m), 13,66 (1H, s)
Preparação 88
Uma solução de 2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo (8,82 g) em ácido trifluoroacético (40 mL) foi agitada durante 1 hora sob um banho gelado. O volátil foi removido ín vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo (150 mL) e bicarbonato de sódio saturado. A 91 camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona como um cristal alaranjado pálido (533 g). 1-(3-Clorofenil)-1,3-butanodiona RMN (CDC13, δ): 2,21 (3H, s), 6,14 (1H, s), 7,38 (1H, t, J=9 Hz), 7,48 (1H, d, J=9 Hz), 7,75 (1H, d, J=9 Hz), 7,85 (1H, s)
Preparação 89 A uma mistura de 2-(trimetilsilil)etanol (205 g) e piridina (18,7 g) em diclorometano (40 mL) foi adicionada uma solução de dicloreto de etanodioilo (10,0 g) em diclorometano (20 mL) durante 30 minutos sob um banho gelado (6 a 20 °C) . O banho foi removido, e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi submetido a partição entre acetato de etilo (200 mL) e ácido clorídrico a 1 N (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir bis[2-(trimetilsilil)etil]oxalato como um óleo amarelo pálido (25,1 g). bis[2-(Trimetilsilil)etil]oxalato RMN (CDCI3, δ): 0,08 (18H, s), 1,12 (4H, m), 4,38 (4H, m) 92
Preparação 90 A uma suspensão do dimetilossulfona (7,00 g) em éter dietílico (50 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (8,76 g) . À mistura resultante foi adicionado bis[2- (trimetilsilil)-etil]oxalato (23,8 g) . A mistura resultante foi agitada durante 36 horas à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico a 1 N (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo alaranjado escuro. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-25 a 8-5 produziu 3-(metilsulfonil)-2-oxopropanoato de 2-(trimetilsilil)etilo como um óleo castanho pálido (8,37 g). 3-(Metilsulfonil)-2-oxopropanoato de 2-(trimetilsilil)etilo RMN (CDC13, δ): 0,08 (9H, S), 1,14 (2H, m) , 3,11 (3H, s), 4,43 (4H, m), 4,56 (2H, s) MS (ESI-): m/z 265 (M-H)
Preparação 91
Uma mistura de ácido 4-oxo-4-fenilbutanóico (5,00 g), etanol (2,59 g), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,46 g) e 4-(dimetilamino)piridina (171 mg) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico a 1 N (75 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (75 x 3 mL), bicarbonato de 93 sódio saturado (75 mL) e solução salina (75 mL), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 4-oxo-4-fenilbutanoato de etilo como um óleo incolor (4,19 g). 4-Oxo-4-fenilbutanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 2,76 (2H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, t, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 7,47 (2H, t, J=9 Hz), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,98 (2H, d, J=9 Hz) MS (ESI + ) : m/z 207 (M+H) O seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 91.
Preparação 92 5-Oxo-5-fenilpentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,08 (2H, m) , 2,44 (2H, t, J=7 Hz), 3,06 (2H, t, J=7 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 7,46 (2H, t, J=9 Hz), 7,56 (1H, d, J=9 Hz), 7,97 (2H, d, J=9 Hz) MS (ESI+): m/z 221 (M+H)
Preparação 93
Uma mistura de 2-benzoilciclo-hexanona (1,00 g), etóxido de sódio (404 mg) em etanol (5 mL) foi agitada durante 35 horas à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por adição de 94 ácido clorídrico a 1 N (1 mL) . 0 solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 7-oxo-7-fenil-heptanoato de etilo como um óleo castanho (1,33 g). 7-Oxo-7-fenil-heptanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,42 (2H, m) , 1,63- 1,81 (4H, m) , 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,47 (2H, t, J=9 Hz), 7,54 (1H, d, J=7 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz)
Preparação 94 A uma solução de 7-cloro-7-oxo-heptanoato de etilo (131 g) em diclorometano (25 mL) foi adicionada uma solução de 2-(trimetilsilil)-1,3-tiazole (500 mg) em diclorometano (5 mL) sob azoto. Após agitar durante 3 horas, a reacção foi terminada por adição de bicarbonato de sódio saturado (5 mL). A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (30 mL) e bicarbonato de sódio saturado (30 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo incolor. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-10 a 2-5 produziu Ί-οχο-Ί-(1,3-tiazol-2-il)heptanoato de etilo como um óleo incolor (778 mg). 7-Oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)heptanoato de etilo 95 RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, 1, J=7 Hz), 1,44 (2H, m) , 1,64- 1,85 (4H, m) , 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 3,17 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,66 (1H, d, J=3 Hz), 8,00 (1H, d, J=3 Hz) MS (ESI+): m/z 256 (M+H)
Preparação 95 A uma solução de ácido 7-metoxi-7-oxo-heptanóico (1,00 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de anidrido trifluoroacético (1,33 g) em diclorometano (2 mL) . Após agitar durante OS horas, foi adicionada uma solução de 1-metil-lH-pirrole (1,49 g) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas e 40 minutos à temperatura ambiente e 2 horas a 35 °C. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo castanho. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-20 a 4-5 produziu 7-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-7-oxo-heptanoato de metilo como um óleo incolor (615 mg). 7-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-7-oxo-heptanoato de metilo RMN (CDCI3, δ): 1,34 (2H, m), 1,61-1,77 (4H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,77 (2H, t, J=7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,93 (1H, m) MS (ESI+): m/z 238 (M+H) 96
Preparação 96 A uma suspensão de ácido 4-({[(benziloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzóico (2,90 g) em diclorometano (30 mL) foi adicionada N,N-dimetilformamida (19,0 mg) e seguida por cloreto de oxalilo (1,15 g) sob um banho gelado. A mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente e submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura resultante foi submetida a refluxo durante mais 5 minutos após ter sido adicionado cloreto de oxalilo (439 mg). O volátil foi removido por evaporação para produzir um sólido branco. O sólido foi triturado em éter diisopropilico para produzir [4-(clorocarbonil)fenil]-sulfonilcarbamato de benzilo como um pó branco (2,40 g), o qual foi utilizado para a reacção seguinte sem purificação adicional.
[4-(Clorocarbonil)fenil]sulfonilcarbamato de benzilo
Preparação 97 A uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (29,4 g) em diclorometano (200 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (54,6 g) durante 3 minutos num banho de metanol gelado sob uma atmosfera de azoto. Formou-se um precipitado branco após a adição. Após agitar durante 1 hora sob o banho, foi adicionada uma solução de cloreto de difenilfosfinico (20,0 g) em diclorometano (20 mL) durante 60 minutos. Um cristal branco formou-se após a adição. A mistura foi aquecida a 0 °C durante 1 hora com agitação. A reacção foi terminada por adição de água (200 mL) durante 3 minutos. Após agitação da mistura durante
0,5 hora, o cristal foi recolhido através de filtração. O 97 cristal foi lavado com água (50 x 3 mL) seguido por éter diisopropilico (50 x 3 mL) . O cristal recolhido foi seco de um dia para o outro ao ar e 3 horas sob uma pressão reduzida com ligeiro aquecimento (4 °C) para produzir um produto em bruto. O produto em bruto foi triturado em EtOH (etanol) para produzir óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina como um cristal branco (15,3 g). Óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina RMN (CDCls, δ): 7,54-7,58 (6H, m) , 7, 74-7, 83 (4H, m), 8,20- 8,33 (2H, m)
Preparação 98 A uma solução de 1-(lH-pirrol-2-il)etanona (5,00 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (6,17 g) numa banho de água sob uma atmosfera de azoto. Após agitar durante 1 hora, foi adicionado óxido de (aminooxi) (difenil)fosfina (12,8 g) durante 2 horas. Após agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água (4 mL) durante 3 minutos para produzir uma solução límpida. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 x 5 mL), e o extracto orgânico combinado foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para produzir um óleo castanho (6,01 g) . O óleo foi dissolvido em éter diisopropilico (30 mL), e foi adicionado à solução hexano (15 mL) para produzir um cristal amarelo pálido. Após agitar durante 1 hora, o cristal foi removido por filtração. O filtrado 98 foi evaporado para produzir um óleo castanho (5,69 g) . 0 óleo foi dissolvido em acetato de etilo (45,5 mL), a solução foi arrefecida sob um banho gelado. À solução arrefecida foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 N em acetato de etilo (11,5 mL) durante 15 minutos para produzir um precipitado castanho pálido. Após agitar a mistura durante 0,5 hora sob o banho, o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo (5x3 mL) para produzir um pó castanho pálido (5,33 g) . O pó foi suspenso em acetato de etilo (37 mL) e aquecido a 3 °C. A suspensão foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O pó foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo (5 x 3 mL) para produzir cloridrato de 1-(l-amino-lH-pirrol-2-il)etanona como um pó castanho pálido (5,25 g) .
Cloridrato de 1-(l-amino-lH-pirrol-2-il)etanona RMN (CDC13, δ): 2,37 (3H, s), 5,22 (2H, s, br), 6,07 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,15 (1H, m)
Preparação 99
Sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (530 g) a etanol (1,7 L) durante 55 minutos. À mistura foi adicionado cloridrato de 1-(l-amino-lH-pirrol-2-il)etanona (170 g) durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e aquecida à temperatura de refluxo durante 55 minutos, e submetida a refluxo durante 15 minutos. Após arrefecimento da mistura sob um banho de água, foi adicionada água (1,7 L) à mistura (30 a 31 °C). O etanol foi removido por evaporação, e a mistura resultante foi extraída com 99 clorofórmio (0,85 x 4 mL) . O extracto orgânico combinado foi lavado com solução salina (1,3 L). A solução salina foi extraída com clorofórmio (0,85 L) . O extracto orgânico combinado foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para produzir hidrazona de (1E)-1-(l-amino-lH-pirrol-2-il)etanona como um cristal castanho (112 g).
Hidrazona de (1E)-1-(l-amino-lH-pirrol-2-il)etanona RMN (CDC13, δ): 2,10 (3H, s), 5,11 (2H, s, br), 5,83 (2H, s, br), 5,98 (1H, m) , 6,25 (1H, m) , 6,79 (1H, m) MS (ESI+): m/z 139 (M+H)
Preparação 100 A uma suspensão de hidrazona de (1E)-1-(1-amino-lH-pirrol-2-il)etanona (110 g) em tolueno (1,1 L) foi adicionado terc-butóxido de potássio (93,8 g) durante 5 minutos sob uma atmosfera de azoto, e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 45 minutos. Após refluxo durante 15 minutos, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e submetida a partição entre acetato de etilo (1,1 L) e água (1,1 L). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (1,1 L) . O extracto orgânico combinado foi lavado com solução salina (1,1 L) e a solução salina foi extraída com acetato de etilo (0,5 L). Toda a camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para produzir 2-etil-lH-pirrol-l-amina como um óleo castanho (94,4 g) . 2-Etil-lH-pirrol-l-amina 100 RMN (CDC13, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 21,62 (2H, q, J=7 Hz), 4,53 (2H, s, br), 5,80 (1H, m), 5,99 (1H, m), 6,67 (1H, m)
Preparação 101 A uma suspensão de 4-metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo (3,09 g) e carbonato de potássio (250 g) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 5-iodopentanoato de etilo (4,62 g) e a
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (20:1-5:1) para produzir 7-etil-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo como um óleo incolor (433 g). 7-Etil-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1, 44 (2H, m) , 1,45 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,47 (1H, t, J=7 Hz), 4,02 (4H, m) MS: (m/z) 317 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 101. 101 ,52- Preparação 102 6-Etil-2-(metoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,46 (9H, s), 1 1,73 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7 Hz), 3,42 s), 3,50 (1H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) (3H,
Preparação 103 5-Etil-2-(metoxiacetil)pentanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,47 (9H, s), 2 2,25 (2 H, m) , 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,62 (1H, J=7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=7 Hz) ,10- r t,
Preparação 104 6-Etil-2-acetil-hexanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,47 (9H, s), 1 1,75 (2 H, m) , 1, 79-1, 93 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 2,33 (2H, ,57- t, J=7 Hz), 3,33 (1H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) MS (ESI + ) : m/z 273 102
Preparação 105 5-Etil-2-acetilpentanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,08- 2,22 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,33-2, 42 (2H, m), 3,45 (1H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz)
Preparação 106 A uma solução de 2-etil-lH-pirrole (7,00 g) em tetra-hidrofurano (14 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio a 0,93 M (198 mL) sob um banho gelado. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, a solução resultante foi adicionada a uma suspensão de cloreto de 5-bromonicotinoílo (22,3 g) em tetra-hidrofurano (110 mL) durante 50 minutos sob um banho gelado. Após agitar durante 15 minutos sob o banho, a reacção foi terminada por adição de cloreto de amónio saturado (30 mL). A mistura foi submetida a
partição entre acetato de etilo (350 mL) e água (350 mL) . A
camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir uma goma de cor escura (33,9 g) . A goma foi dispersada em acetato de etilo/hexano (1:3, 150 mL) na presença de sílica gel (150 mL) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir um cristal amarelo (20,6 g) . A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-20 a 4-5 produziu (5-bromo-3-piridinil)(5-etil-lH-pirrol-2-il)metanona como um sólido amarelo pálido (7,11 g) . 103 (5-Bromo-3-piridinil)(5-etil-lH-pirrol-2-il)metanona RMN (CDC13, δ): 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 2,75 (2H, q, J=7 Hz), 6,14 (1H, m), 6,83 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,82 (1H, m), 8,98 (1H, m) MS (ESI+): m/z 279 (M+H)
Preparação 107 A uma solução de 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo (30,0 g) e 5-iodopentanoato de etilo (35,5 g) em N, N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (19,2 g) à temperatura ambiente. Após agitar durante 4 horas, a mistura foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (140 mL) sob um banho gelado. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (450 mL) e água (300 mL) . O extracto orgânico foi lavado com água (500 mL, três vezes) e solução salina, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para produzir um óleo castanho contendo 7-etil-2- [(acetiloxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butilo (63,4 g, 43% de pureza em peso). 7-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,20-1,37 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 3,39 (1H, t, J=7 Hz), 4,11 82H, q, J=7 Hz), 4,73 (1H, d, J=17 Hz), 4,82 (1H, d, J=17 Hz) 104
Preparação 108 A uma solução de etiltiofeno (2,00 g) e 7-cloro-7-oxo- heptanoato de etilo (5,39 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de estanho a 1 M em diclorometano (38,9 mL) durante 0,5 hora sob um banho gelado (5 a 8 °C) . Após agitar durante 0,5 hora, a mistura foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etilo (100 mL) . O extracto orgânico foi lavado com água (100 mL) e solução salina, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para produzir um óleo castanho. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-10 a 3-10 produziu 7-oxo-7-(2-tienil)heptanoato de etilo como um óleo castanho (5,79 g) . 7-oxo-7-(2-tienil)heptanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,42 (2H, m) , 1,63- 1,72 (4H, m), 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 2,91 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,612 (1H, m), 7,70 (1H, m)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aqueles de Preparações 76 e 77.
Preparação 109 3-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-3-oxopropanoato de terc-butilo RMN (CDCI3, δ): 1,47 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,68 (2 H, s) 105
Preparação 110 3-(1,3-Oxazol-5-il)-3-oxopropanoato de terc-butilo RMN ( CDC13, δ) : (uma mistura da forma ceto e enol) ; forma ceto: 1,45 (9H, s) , 77 3 (2 H, S), 7,85 (1H, s), 8,04 (1H, s); forma enol : d 1,45 (9H, S), 5,54 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,91 (1H, s)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 86.
Preparação 111 (2-Cloro-4-piridinil)(5-etil-lH-pirrol-2-il)metanona RMN (CDCI3, δ): 1,32 i (3 H, t, J=7 Hz), 2,74 (2 H, q, J=7 Hz), 6, 13 (1H, m), 6, 79 (1H, m) , 7, 56 (1H, d, J=5 Hz), 7,69 (1H, s), 8, 54 (1H, d, J=5 Hz), 9,40 (1H, br)
Preparação 112 (5-Etil-lH-pirrol-2-il)(3-metoxifenil)metanona RMN (CDCI3, δ): 1,32 (3 H, t, J=7 Hz), 2,74 (2 H, q, J=7 Hz) 3, 87 (3 H, s), 6, 08 (1H, m), 6, 83 (1H, m) , 7,08 (1H, dd, J=2 Hz 8 Hz) , 7, 33-7,42 (2H, m) , 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 9,58 (1H, br) MS (ESI + ) : m/z 230 106
Preparação 113
Uma mistura de 3-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2- il)carbonil]benzonitrilo (300 mg), ácido metanossulfonilacético (208 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (361 mg) e 1-hidroxibenzotriazole (254 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada durante 1,5 hora. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um sólido castanho pálido. A cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1/2 a 1/0 produziu N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-lH-pirrol-l-il]-2-(metilsulfonil)acetamida como uma espuma castanha pálida, a qual solidificou após repouso (505 mg). N-[2-(3-Cianobenzoil)-5-etil-lH-pirrol-l-il]-2-(metilsulfonil)acetamida RMN (CDC1 3 , 5) : 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,62 (2H, q, J=7 Hz), 3,28 (3H, s) , 4,15 (2H, s), 6,12 (1H , d, J=5 Hz), 6,75 (1H , d, J=5 Hz), 7,58 (1H, t, J=9 Hz), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8 ,01 (1H, d, J=9 Hz), 8,06 (1H, s)
Exemplo 1
A uma solução de 4-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2-il) carbonil] benzonitrilo (100 mg) em tolueno (1 mL) foram adicionados 1-(4-metoxifenil)acetona (103 mg) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (16 mg) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A 107 mistura foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com hexano-acetato de etilo = 20-1 e 15-1 para produzir 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2—b]piridazin-4-il]benzonitrilo (31 mg, 20,2%) como um sólido amarelo. 4-[7-Etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDC13, δ): 1,40 (3H, t, J=8 Hz), 231 (3H, s), 3,16 (2H, q, J=8 Hz), 3,77 (3H, s), 6,10 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 6,75 (2H, d, J=8 Hz), 6,93 (2H, d, J=8 Hz), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 7,53 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 368 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 1.
Exemplo 2 3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 2, 32 (3H, s), 3,08 q, J=7 Hz), 6,15 (1H, , d, J=5 Hz), 6,67 (1H , d, J=5 Hz), (2 H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, m) , 7,57 (2H, m), 8,50 (2H, d, J=9 Hz) 108
Exemplo 3 3-(7-Etil-2-neopentilpirrolo[l,2-b]piridazin-4-il)benzonitrilo RMN (CDC13, δ): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, q, J=8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,51 (1H, t, J=8 Hz), 7,75 (1H, br d, J=8 Hz), 7,92-8,01 (2H, m) MS (ESI+): m/z 318 (M+H)
Exemplo 4 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il]-benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,44 (3H, t, J=8 Hz), 3,11 (2H, q, J=8 Hz), 6,52-6,60 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d, J=5 Hz), 7, 56-7, 68 (2H, m) , 7,78 (1H, dd, J=8,l Hz), 7,96 — 8,08 (2H, m) MS (ESI+): m/z 314 (M+H)
Exemplo 5 4-[7-Etil-2-meti1-3-(metilsulfonil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4—i1]benzonitrilo 109 RMN (CDC13, δ): 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00- 3,11 (5 H, m) , 6,09 (1H, d, J=5 Hz), 6,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,45 (2H, d, J=8H z), 7,76 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 340 (M+H)
Exemplo 5-2 4-{7-Etil-2-[(metilsulfonil)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il}benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 2, 96-3, 09 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=5 Hz), 7,79 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 340 (M+H)
Exemplo 6 3-[7-Etil-2-meti1-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2 —b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J=5 Hz), 6,73 (1H, d, J=5 Hz), 7,54-7,63 (3H, m), 7,77 (1H, m) 110
Exemplo 7 A uma solução de 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo (22 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foram adicionados hidróxido de sódio a 1 N (0,12 mL) e peróxido de hidrogénio a 30% (0,07 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, a mistura reaccional foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em coluna de sílica gel (sílica gel, 30 mL) eluindo com hexano-acetato de etilo = 5-1 e 0-1 para produzir 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida (18 mg, 78,0%) como um sólido amarelo. 4-[7-Etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[l,2-b]piridazin-4—i1]benzamida RMN (CDC13, δ): 1,41 (3H, t, J=8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,17 (2H, q, J=8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,61 (0,2H, br s), 6,02 (0,4H, br s), 6,13 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 6,75 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8 Hz), 7,31 (2H, d, J=8 Hz), 7,68 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 386 (M+H) O seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 7. 111
Exemplo 8 3-[2-(Dimetilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il]benzamida RMN (CDCI3, δ) : 1 .,32 (3 H, t, J=7 Hz), 2,90 (6 H, s), 2,95 q, J=7 Hz), 3, 36 (3H, , s), 6,21 (1H, d, J=5 Hz) , 6,79 (1H, =5 Hz), 7,44 (1H, s, br), 7, 52-756 (2H, m) , 7, 90 (1H, s), 7, 94-8, 06 (2H, m) MS (ESI+): m/z 387 (M+H)
Exemplo 9 3-(7-Etil-2-neopentilpirrolo[l,2-b]piridazin-4-il)benzamida RMN (CDC13, δ): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, q, J=8 Hz), 5,70 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,41 (1H, s), 6,52 (1H, d, J=5 Hz), 6,65 (1H, d, J=5 Hz), 7,59 (1H, t, J=8 Hz), 7, 85-7, 93 (2 H, m) , 8,15 (1H, br s) MS (ESI + ) : m/z 336 (M+H)
Exemplo 10 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il]benzamida RMN (CDCI3, δ): 1,43 (3H, t, J=8 Hz), 3,10 (2H, q, J=8 Hz), 5,70 (1H, br s), 6,13 (1H, br s), 6,53-6,60 (2H, m) , 6,71 (1H, 112
d, J=5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=5 Hz), 7,55-7,65 (2H m), 7,79-7,98 (2H, m), 8,02 (1H, br s) MS (ESI+): m/z 332 (M+H)
Exemplo 11 A uma solução de 6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo (3,18 g) em tolueno (30 mL) foram adicionados 2-etil-lH-pirrol-1-amina (1,17 g) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (96 mg) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 200 mL) eluindo com hexano-acetato de etilo = 20-1, 15-1, e 10-1 para produzir 5—[4— (3— cianofenil)-7-eti1-2-metilpirrolo[1,2 —b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (3,29 g, 83,8%) como um óleo amarelo. 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, 1, J=8 Hz), 1,32-1,58 (7H, m), 2, 18 (2 H, t, J=8 Hz), 2, 35-2,45 (2 H, m), 3, 01 (2 H, q, J=8 Hz), 4, 10 (2 H, q, J= >8 Hz) , 5,79 ( ;iH, d, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,75 (1 H, m)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 11. 113
Exemplo 12 5-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,38-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J=7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,38-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,51 (1H, d, J=4 Hz), 7,50 (1H, s), 839 (1H, s), 8,53 (1H, s) MS (ESI+): m/z 380 (M+H)
Exemplo 13 5-[4-(4-Cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3 , δ) : 1 ,24 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 44- -1,67 (4H, m) , 2, 15-2 ,26 (2 H, m) , 2, 42- -2,56 (2H, m), 2,56 (3 H, S), 3, 01 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 10 (2H, q, J=7 Hz) , 5,95 (1H, d, J= =3 Hz) , 6, 54 (1H, d, J=3 Hz) , 7,40 (1H, dd, J=2 Hz, 4 Hz) , 7, 54 (1H, d, J= --Ί Hz), 8,67 (1H, , d, J=4 Hz) MS (ESI + ) : m/z 400 (M+H) 114
Exemplo 14 5- [ 7-Etil-2-metil-4- ( 6-quinolinil) pirrolo[l,2-b] piridazm- 3—11]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,18 (3H, t 1,39-1,55 (4H, m), 2,14 (2H, d, (3H, s) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz) , d, J=4 Hz), 651 (1H, d, J=4 Hz), J=2 Hz, 8 Hz), 7,84 (1H, d, J=2 (1H, m) , J=7 Hz) , 1,39 (3 H, t, J=7 Hz) , J=7 Hz), 2 , 44-2 ,55 (2 H, m) , 2,58 4, 03 (2H, q, 1 = 7 Hz) 1 5, 86 (1H, 7, 45- -752 (1H, m) , 7, 69 (1H, dd, Hz) , 8,20 (2 H, d, J= ;8 Hz) , 9,00
Exemplo 15 2-{[4-(3-Clorofenil)-7-eti1-2-metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]metil}-l,3-propanodiol RMN (CDCI3 , δ) : 1, 26 (3 H , t , J=7 Hz), 1,38 (3 H, t, J=7 Hz) 1,64 -1, 82 (3H, m), 2,59 (3 H, S), 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 45 (2H m), 3,63 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz), 5 ,93 (1H, d), J=5 Hz) 6,53 (1H, d, J=5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m)
Exemplo 16 5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=8 Hz), 1,30-1, 62 (7H, m) , 2,21 (2H, t, J=8 Hz), 2,35-2, 45 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=8 Hz), 4,10 (2H, q, J=8 Hz), 5,85 (1H, d, J=5 Hz), 6,53 115 (1Η, d, J=5 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7,35 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J=7 Hz) MS (ESI+): m/z 400 (M+H)
Exemplo 17 4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2 —b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN (CDC13, δ): 0,98 (3H, t, J=8 Hz), 2,55 (3H, s), 4,05 (2 H, q, J=8 Hz), 6,35 (1H, m) , 6,81 (1H, m) , 7,12-7,22 (2H, m) , 7,41-7,50 (2H, m) , 7,76 (1H, m) MS (ESI+): m/z 359 (M+H)
Exemplo 18 4- (3-Butil-7-e til-2-metilpirrolo [1,2 —lo ] piridazin-4-il)benzonitrilo RMN (CDCI3, δ) : 0,78 (3H, t, J=8 Hz), 1,12- -1, 43 (7H, m) , 2,31-2,40 (2H, m) , 2,56 (3 H, s), 3, 00 (2 H, q, J=8 Hz) , 5,79 (1H, d, J=5 Hz) , 6,50 (1H, d, J=5 Hz), 7,47 (2 H, d, J=8 Hz) , 7, 77 (2H, d, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 318 (M+H) 116
Exemplo 19 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1, 24 (3H, 11 H) 4-> 7 Hz) , 1, 37 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1, 65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J=7 Hz) , 2, 37 -2,49 (2 H, m), 2,56 (3 H , s) , 3,00 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 10 (2H, q, J=7 Hz), 5 ,87 (1H, d, J=4 Hz) , 6 ,53 (1H, d, J=4 Hz), 7, 85 (1H, m) , 8,53 (1H, d, C-i II Hz) , 8,77 (1H, d, q =2 Hz) MS : (m/z) 444, 446 (M+H)
Exemplo 20 6-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1, 2-b]pindazin-3-il]hexanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,15-1,29 (5H, m) , 1,32-1,61 (7H, m) , 2,20 (2 H, t, J=8 Hz), 2, 33-2, 43 (2H, m) , 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J=8 Hz), 4,10 (2H, q, J=8 Hz), 5,79 (1H, d, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 7,5 7-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m) MS (ESI+): m/z 404 (M+H) 117
Exemplo 21 5- [4- (6-Cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1, 46-1, 65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2, 46-2, 57 (2H, m) , 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 5,95 (1H, d, J=4 Hz), 6,51 (1H, d, J=4 Hz), 7, 38-7, 47 (2H, m) , 7,80 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 400
Exemplo 22 5-[7-Etil-4-(3-metoxifenil)-2-metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1, 40-1, 62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J=7 Hz), 2, 43-2, 52 (2H, m) , 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,49 (1H, d, J=4 Hz), 6,87-6,99 (3H, m), 7,37 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 395 118
Exemplo 23 5-[7-Etil-4-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDC13 , δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), . 1,39 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 38- í, 50 (2H, m), 1,50- 1, 63 (2H, m), 2,17 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 39- -2, 48 (2H, m) , 2,54 (3H, s) , 3,03 (2H , q, J=7 Hz), 4,09 (2H, q/ J= = 7 Hz), 5, 88 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,50 (1H, d, J=4 Hz), 7, 03- 7, 16 (3 H, m) , 7 ,38-7,47 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 383
Exemplo 24 5-[7-Etil-2-metil-4-(3-quinolinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDCI3 , δ) : 1, 18 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 38 (3 H, t II Hz), 1 O T—1 1, 60 (4H, m), 2,16 (2H, t, , J=7 Hz), 2 ,44 -2 ,56 (2 H , m) , 2,59 (3 H, S) , 3,04 (2 H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, q, J= =7 Hz), 5, 89 (1H, d, J: =4 Hz), 6, 53 (1H, d, J=4 Hz) , 7,62 (1H f t, J=8 Hz) , 7, 80 (1H, t, J=8 Hz; >, 7 , 90 (1H, d, J=8 Hz), 8, 21 (2 H, m), 8, 90 (1H, II •"D T3 --2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 416 119
Exemplo 25 5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1, 63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2, 48-2, 63 (2H, m) , 3,03 (2 H, q, J=7 Hz), 3,45 (3 H, s), 4,09 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 62 (2 H s), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7,26 (1H, m) 7,37 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 430
Exemplo 26 5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(3-metoxifenil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,22 (3 H, t, J= 7 Hz) , 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 40 -1, 63 (4H, m), 2,16 (2H, t , J= = 7 Hz) , 2, 54 -2, 65 (2 H, m) , 3, 04 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 45 (3 H, s), 3 , 83 (3 H, s) , 4,08 (2H, r q, J= 1 Hz) , 4,62 (2H, ' s), 5, 96 (1H, d, J=4 Hz) , 6,56 (1H, d, J= A . Hz) , 6,87-7,00 (3 H, m), 7, 38 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 425 120
Exemplo 27 5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(6-quinolinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1,58 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 3,07 (2H, q, J=7 Hz), 3,48 (3H, s) , 4, 02 (2H, q, J=7 Hz) , 4, 66 (2 H, s), 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,56 (1H, d, J=4 Hz), 7, 45- -7, 50 (1H, m), 7, 72 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz) , 7, 86 (1H, d, J=2 Hz) , 8,16- -8,24 (2 H, m) , 8,98 (1H, m)
Exemplo 28 5-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 40-1,58 (4H, m), 2,17 (2H, t, J=7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,56 (1H, d, J=4 Hz), 7,25 (1H, m) , 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, m)
Exemplo 29 5-[7-Etil-2-metil-4-(3-metilfenil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J=7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,50 121 (2 H, m) , 2,54 (3 H, s), 3,03 (2 H, l-Q C-l II Hz), 4, 08 (2H, q/ J=7 Hz), 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6,49 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 10-7, , 15 (2 H, m), 7,24 (1H, m), 7,33 (1H, m) MS: (m/z) 379 (M+H)
Exemplo 30 5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3 , δ): 1,26 i (3 H, t , J= 1 Hz) , 1, 37 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 40 -1,60 (4H, m), 2, 18 (2H, t, J=7 Hz) , 2, 42 (3H, s) f 2, 48- -2,63 (2 H, m) , 3,05 (2 H, q, J=7 Hz) , 3 , 4 6 (3 H, s) , 4, 08 (2H, r C[, J= 7 Hz), 4,62 (2 H, s), 5, 90 (1H, d, J=4 Hz), 6, 57 (1H, d, J= 4 Hz) , 7,51 (1H, s) , 8, 41 (1H, s) , 8,53 (1H, . s) MS (ESI + ) : m/z 410
Exemplo 31 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 40-1, 65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J=7 Hz), 2, 37-2, 49 (2H, m) , 2,56 (3H , s), 3,00 (2 H, q, J=7 Hz) , , 4,10 (2H, q, J=7 Hz) , 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,53 (1H, d, J=4 Hz) , 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 d H, d, J=2 Hz) 122 MS (ESI+): m/z 444, 446
Exemplo 32 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ) : 1, 23 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz), O T—1 -1,63 (4H, m) , 2,19 (2H, t, J =7 Hz), 2, , 50 -2, 66 (2 H, m) , 3,03 (2 H, q, J =7 Hz), 3, 46 (3H. r S) , 4 ,10 (2 H, q, j= 7 Hz) , 4, 62 (2 H, s), 5, 91 (1H, d, J=4H z) , 6,60 (1H, d, J =4 Hz) , 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J=2 Hz) , 8 ,77 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI+): m/z 474, 476
Exemplo 33 5- [4- (5,6-Dicloro-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3 , δ) : 1,24 (3 H, t, J= 7 Hz) , 1, 37 (3 H, t, , J=7 Hz) , 1,36- -1, 60 (4H, m), 2,23 (2H, t, , J=7 Hz) , 2 , 37-2 ,50 (2 H, , m) , 2,55 (3 H, S) , 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 12 (2H, q, J= =7 Hz), 5, 87 (1H, d, J =4 Hz), 6, 53 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 81 (1H, d, J=2 Hz) , 8,30 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/ z 434 123
Exemplo 34 4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 65-1, 78 (2H, m) , 2,16-2,25 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 2, 53-2, 65 (2 H, m), 3,04 (2 H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (2H, m) , 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s) 8,54 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 396
Exemplo 35 3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,25 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 37 (3H, t, J=7 Hz), 2,35 -2,55 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2, 84- 2, 96 (2 H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz) , 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J =7 Hz), 4, 65 (2 H, s), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,61 (1H, d, J= =4 Hz) , 7, 51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,52 (1H, s) 124
Exemplo 36 4-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN (CDC13 , δ): 1,20 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 37 (3H, t, J=7 Hz), 1,66 -1, 82 (2H, m) , 2, 16- 2,28 (2 H, m) , 2, 42 (3 H, s), 2,44-2,53 (2H, m) , 2,59 (3 H, s), 3, 02 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J= 4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,51 (1H, S), 8, 41 (1H, d , J=2 Hz) , 8,53 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 366
Exemplo 37 3-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3 H, t, J= 7 Hz) , 1, , 37 (3 H, t, J=7 Hz) 2, 30 -2, 43 (2H, m), 2, 42 (3 H, s), 258 (3H, s) , 2, 76-2 , 86 (2 H, m) 3, 02 (2H / *3/ J=7 Hz) , 4,10 (2H, q, J=7 Hz) , , 5, 87 (1H, d J= =4 Hz) , 6,53 (1H , d, J=4 Hz), 7, 48 (1H, s) , 8, 40 (1H, d J= =2 Hz), 8,53 (1H, d, J= --Ί Hz) MS (ESI + ) : m/z 352 125
Exemplo 38 3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,21 2,35 (2H, t, J=7 Hz), 2,58 q, J=7 Hz), 4,08 (2H, q, (1H, d, J=4 Hz), 7,87 (1H,
Hz) , (2H, 6,55 (3H, t, J=7 Hz), 139 (2H, t, J=7 (3 H, s), 2, 74-2, 83 (2H, m) , 3,01 J=7 Hz), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), s), 8,53 (1H, s), 8,79 (1H, s) MS: (m/z) 416 (M+) , 418 (M+-2), 85 (bp)
Exemplo 39 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1 ,23 (3H, t, J =8 Hz), 1, 32-1,55 (5 H, m) , 2, 16 (2 H, t, J=8 Hz), 2, 46 -2, 57 (2 H, m) , 3,03 (2 H, q, J=8 Hz), 3, 4 6 (3 H, s), 4,09 (1H f Qa J=8 Hz) , 4,62 (2H, s), 5,34 (1H , d, J= =5 Hz) , 6,57 (1H, d, J=5 Hz) , 7,59- 7,64 (2 H, m), 7,68 (1H , br s) t 7, 75 (1H, m) MS (ESI+): 420 (M+H) 126
Exemplo 40 5-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,34-1,55 (7H, m), 2,11-2,22 (5H, m) , 2,47 (2H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4, 09 (2H, q, J=7 Hz )/ 5,29 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, m), 8,79 (1H, m)
Exemplo 41 A uma solução de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (1,20 g) em etanol (12 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (4,62 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi acidificada com cloreto de hidrogénio a 1 N e foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 100 mL) eluído com hexano-acetato de etilo = 3-1, 2-1 e 1-1 para produzir um sólido amarelo (846 mg) . O sólido foi recristalizado a partir de hexano-acetato de etilo (5-1) para produzir ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico como cristais amarelos pálidos (795 mg, 71,4%). Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanóico 127
pf: 109-110 °C RMN (CDC13, δ): 1,33-1, 60 (7H, m) , 2,42 (2H, t, J=8 Hz), 2,34-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J=8 Hz), 5,80 (1H, d, J=5 Hz), 6,52 (1H, d, J=5 Hz), 7, 56-7, 64 (2 H, m) , 7,66 (1H, br s), 7,76 (1H, m) MS (ESI+): m/z 362 (M-H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 41.
Exemplo 42 Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]propanóico RMN (CDCI3, δ): 1,36 (3H, t, J=7 H), 1,56 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,79 (2 H, m) , 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 6,01 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,40-7,53 (8H, m)
Exemplo 43 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz) , 1 ,45-1, , 67 (4 H, m), 2, 22 (2H, t, J=7 Hz), 2,42 (3 H, s), 2, 35-2,48 (2 H, m) , 2, 56 (3H, s) , 3, 02 (2H, q, J=7 Hz), 5, 83 (1H, d, J=4 Hz), 6,51 (1H, , d, J= '4 Hz), 7,53 (1H , s), 8,39 (1H, s) , 8, 53 (1H, s) 128 MS (BSI+): m/z 352 (M+H)
Exemplo 44 Ácido 5-[4-(4-cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 136 (3H, t, J=7 Hz), 1,47-1,66 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=7 Hz), 1, 45-2, 56 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,39 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz), 7,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,67 (1H, d, J=7 Hz) MS (ESI + ) : m/z 372 (M+H)
Exemplo 45 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,39 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 47- -1,61 (4H, m), 2, 14 -2,23 (2H, m) , 2, 44-2, 55 (2 H, m), 2,59 (3 H, s) , 3, 05 (2H r Ç[, J= 7 Hz), 5,86 (1H, d, J=4 Hz) , 6 ,51 (1 H. d, J= =4 Hz), 7 , 49 (1H, m) f 7, 73 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz) , 7,85 (1H, d, J: =2 Hz) , 8 ,23 (2H, m) r 8, 97 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 386 (M-H), 388 (M+H) 129
Exemplo 46 Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico
pf: 139-140 °C RMN (CDC13, δ): 1,32-1, 64 (7H, m) , 2,28 (2H, t, J=8 Hz), 2,36-2, 46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=8 Hz), 5,85 (1H, d, J=5 Hz), 6,52 (1H, d, J=5 Hz), 7,24 (1H, br d, J=7 Hz), 7,36 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J=7 Hz) MS (ESI+): m/z 372 (M+H)
Exemplo 47 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1, C\] kD T-1 1 0 (4H, m), 2,25 (2 H, t, J=8 Hz) , 2,35 - 2, 47 (2 H, m), 2, 56 (3H, s), 3,00 (2 H, q, J = 8 Hz) , 5,54 (1H, d, J=10 Hz) , 5, 86 (1H, d, J=5 Hz), 6,23 (1H, d, J=16 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz) , 6, 88 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7, 20 (1H, dd, J=6, 1 Hz) 1, 7,38 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J=6 Hz) 130
Exemplo 48 Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1, 03-1, 45 (4H, m), 1,36 (3 H, t, J=7 Hz) 1,97 (2 H, t, J=7 Hz) , 2 , 36-2, 48 (2 H, m) , 3,02 (2 H, q, J=7 Hz) 5, 96 (1H, d, J= -4 Hz), 6,64 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 31 (1H, d J=5 Hz), 7,39-7, 53 (6H, m), 8,55 (1H, d, J=5 Hz)
Exemplo 49
Acido 5-[4-(6-cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo- [1, 2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1 , 36 (3H, t, J=7 Hz) , 1,56-1, . 73 (4H, m), 2,29 (2 H, t, J=7 Hz) , 2,46-2,56 (2H, m) , 2,56 (3 H, s), 3,02 (2 H, q, J =7 Hz), 5, 96 (1 H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,38- -7, 48 (2H, m) , 7, 78 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 372 (M+H), MS (ESI-): m/z 370
Exemplo 50 Ácido 5-[7-etil-4-(3-metoxifenil)-2-metilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 46-1, 63 (4H, m) , 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2, 44-2,53 (2H, m) , 2,54 (3H, s), 3,01 (2H, 131 q, J=7 Hz), 3,82 (3H, s); 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,49 (1H, d, J=4 Hz), 6,87-7,01 (3H, m), 7,37 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI+): m/z 367, MS (ESI): m/z 365
Exemplo 51 Ácido 5-[7-etil-4-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1 ,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2, 23 (2H, t, J=7 Hz) , 2 ,41- -2, 49 (2H, • m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J= = 7 Hz) , 5,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,50 (1H, d, J=4 Hz), 7,03- 7, 16 (3 H, m), 7,38-7,47 (1H , m) MS (ESI+): m/z 355, MS (ESI ): m/z 353
Exemplo 52
Acido 5-[7-etil-2-metil-4-(3-quinolinil)pirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 1, 47 -1,65 (4H, m) , 2,20-2,30 (2 H, m), 2, 45-2,53 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 3,05 (2 H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, II •~d Ί3 Hz), 7,62 (1H, t, J=8 Hz), 7 ,79 (1H, t, J=8 Hz) , 7,87 (1H, d, C-i II co Hz), 8,21 (2 H , m), 8,88 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 388, MS (ESI) : m/z 386 132
Exemplo 53 Ácido 5-[7—etil—4—(3-metoxifenil)-2-fenilpirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1, 06-: L, 33 (4H, m) , 1,36 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 91 (2H, t, J=7 Hz) , 2 ,42- -2,53 (2 H, , m) , 3, 01 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 83 (3H, s), 6,03 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J= -4 Hz) , 6,93- 3 r 02 (3H, m) , 7,36-7,54 (6 H, m) MS (ESI + ) : m/z 429
Exemplo 54 Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1, 37 (3 H , t, J=7 Hz), 1,42-1,64 (4H, m) , 2, , 27 (2 H, t, J=7 Hz) , 2,48 -2, 62 (2 H, m) , 3,04 (2 H, q, J=7 Hz), 3, , 45 (3 H, S), 4,62 (2 H, s), 5, , 90 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H, d, J=4 Hz) , 7,27 (1H, m), 7, 38 (1H, s) , 8,53 (1H, d, J= =5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 402 133
Exemplo 55 Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(3-metoxifenil)pirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ) : 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2,55-2, 66 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 6,56 (1H, d, J=4 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,37 (1H, t, J=8 Hz) MS (ESI + ) : m/z 397, MS (ESI + ) : m/z 395
Exemplo 56 Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,20-1,50 (4H, m), 1,38 (3 H, t, J=7 Hz): 2,15 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 55-2, 68 (2H, m), 3,04 (2 H, q/ J=7 Hz), 5, 93 (1H , d, J=4 Hz), 6,64 (1H, d, J=4 Hz) , 7 r 13 (1H, t, LO II Hz) , 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,35- -7,47 (3 H, m), 8, 54 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 440 134
Exemplo 57 Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(6-quinolinil)pirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 60 (4H, m) , 2, 16 (2H, m), 1 LO LO CÁ 2, 75 (2 H, m) , 3,07 (2 H, q, J=7 Hz), 3,47 (3H, s) 1 4,66 (2 H, S), 5, 89 (1H , d, J=4 Hz), 6,57 (1H, d, J=4 Hz), 7, 45 -7,53 (1H, m), 7, 72 (1H, d, J=8 Hz), 7 ,86 (1H, s), 8,22 (2H, m) r 8,94 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 418, MS (Esr ): m/z 416
Exemplo 58 Ácido 5-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 63 (4H, m) , 2,23 (2H, t, J=7 Hz), 2, 53-2, 63 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (2H, m)
Exemplo 59 Ácido S-[7-etil-2-metil-4-(3-metilfenil)pirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1,23-1,63 (4H, m), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2,40 (3 H, s), 2, 40- LO CÁ] Έ ní CN 03 CÁ (3H, 135 s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,48 (1H, d J=4 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7, 23-7, 27 (1 H, m), 732-7,38 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 351
Exemplo 60 Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 44-1, 65 (4H, m) , 2,16-2,26 (2H, m) , 2,43 (3H, s), 2, 47 -2, 69 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, m) , 5,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,57 (1H, d, J=4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 382, MS (ESI-) : m/z 380
Exemplo 61 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 67 (4H, m) , 2,27 (2H, t, J=7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m) , 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 416,418 136
Exemplo 62 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 65 (4H, m) , 2,25 (2H, t, J=7 Hz), 2, 49-2, 68 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7,89 (1H, m) , 8,51 (1H, s), 8,79 (1H, m) MS (ESI+): m/z 446, 448 Exemplo 63 Ácido 5-[4-(5, 6-dicloro-3-piridinil)-7-etil-2-metil- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 43-1, 68 (4H, m) , 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m) , 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 8,31 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 406, MS (ESI-) : m/z 404 137
Exemplo 64 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45 -1,68 (4H, m) , 2, 23 (2H, t , J=7 Hz) , 2,38 -2,53 (2 H, m) , 2 , 56 (3 H, , s), 3, 02 (2H, q, J= =7 Hz), 5, 46 (1H, d, J=ll Hz), 5, 86 (1H , d, J=4 Hz) , 5,89 (1H, d, J= 17 Hz) , 6, 52 (1H, d, J =4 Hz) , * i, 72- 6,83 (1H, dd, J= dl Hz, 17 Hz) , 7, 77 (1H, . m), 8, 47 (1H, d, J=2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 364
Exemplo 65
Acido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 65 (4H, m) , 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2, 45-2, 73 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,44 (1H, d, J=ll Hz), 5,87 (1H, d, J=18 Hz), 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,57 (1H, d, J=4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J=ll Hz, 18 Hz), 78 7 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s) MS (ESI+): m/z 394 (M+H), MS (ESI ): m/z 392 138
Exemplo 66 Ácido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN (CDC13, δ): 138 (3H, t, J=7 Hz), 1,70-1,87 (2H; m), 2,26 (2 H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53-2,81 (2H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,46 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 368
Exemplo 67 Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN (CDCI3, δ) : 1, 37 (3H, t, J = 7 Hz ) , 2, 30-2, 60 (2 H, m) 2, 42 (3H, s), 2, 77- 3,13 (2 H, m), 3, 05 (2 H, q, J =7 Hz), 3,47 (3H s), 4,66 (2 H, s), 5, 91 (1H , d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz) 7,58 (1H, S), 8, 42 (1H, S), 8,54 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 354 139
Exemplo 68 Ácido 4-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 70-1, 88 (2H, m) , 2,22-23, 2 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 2,50-2,62 (2H, m) , 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,86 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,60 (1H, s), 8,42 (2H, m) MS (ESI + ) : m/z 338, MS (ESI-) : m/z 336
Exemplo 69 Ácido 3-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,40-2,53 (2H, m) , 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7 Hz), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,86 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,52 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 324, MS (ESI~) : m/z 322 140
Exemplo 70 Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico
pf: 181-182 °C RMN (CDC13, δ): 1,38 (2H, t, J=7 Hz), 2,4(2H, t, J=7 Hz), 2,58(3 H, s), 2, 74-2,85(2H, m) , 3,01(2H, q, J=7Hz), 5,89(1H, d, J=4 Hz), 6,55(1H, d, J=4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,77(1H, s) MS: (m/z) 388 (M+) , 390 (M++2), 114(bp)
Exemplo 71
Acido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2 —b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ) : : 1,30-1,57 (5H, m), 2,21 (2 H, t, J=8 Hz) 2, 47-2,57 (2H, m) , 3 ,03 (2 H, q, J=8 Hz) , 3,45 (3 H, s), 4,62 (2H s) , 5,84 (1H, d, J= 5 Hz), 6,57 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 59-7,64 (2 H m) , 7,68 (1H, br s), 7,75 (1H, m) MS (ESI+): 392 (M+H) 141
Exemplo 72 Ácido 5-[4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2—to]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,30-1, 70 (5H, sobreposto com h20) , 2,20- 2, 50 (4H, m), 1 0 00 CM 2,93 (2 H , m), 3, 03 (2 H, q/ J=8 Hz), 3, , 46 (3H, s) f 4,54 (1H, d, 1 =10 Hz), 4, 77 (1H, d, J=10 Hz) , 5,80 (1H, d, J= =5 Hz), 6,55 (1H, d, J=5 Hz) , 7 ,43-7 ,50 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J= 8 Hz), 7, 77 (1H, br s), 7, 88 (1H, br s), 7, 99 (1H, br d, J=8 Hz) MS (ESI + ) : 410 (M+H)
Exemplo 73 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3,δ) : 1, T—1 1 co 0 26 (4H, m), 1,3 6 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 94 (2H, t, J=7 Hz), 2, 40 (2H, m) , 2,99 (2 H, q, J=7 Hz), 5,96 aí \—1 d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,40-7, 52 (5H, m), 7, 93 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8, 77 (1H, s) 142
Exemplo 74 Ácido 5-[7—etil —4—(5-etil-3-piridinil)-2-fenilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico m) , 2,41 (2H, 5,93 (1H, d, 7,62 (1H, m) , RMN (CDC13, δ): 1,05-1,42 (10H, m), 1,92 (2H, m) , 2,75 (2 H, q, J=7 Hz), 3,01 (2 H, q, J=7 Hz), J=5 Hz), 6,55 (1H, d, J=5 Hz), 7, 37-7,54 (5H, m) , 8,45 (1H, m), 8,52 (1H, m)
Exemplo 75
Acido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,25-1,48 (7H, m) , 2,12 (2H, t, J=7 Hz), 2, 62 (2 H, m), 3, 03 (2H, q, J=7 Hz) , 5,93 (1H, d, J=5 Hz) , 6,64 (1H, d, J=5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,37 (1H, d, J= =5 Hz), 7,43 (1H, Ί3 =5 Hz) , 7,92 (1H, s) 8,58 (1H, m) , 8,79 (1H, m) MS (ESI+): m/z 484 (M+H)
Exemplo 76 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinil- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,20-1, 38 (5H, m) , 1,4 9 (4H, m) , 2,24 (2H, q, J=7 Hz), 2,59 (4H, m) , 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 3,70 (4H, m) , 143 5,88 (1Η, d, J=5 Hz), 6,55 (1H, d, J=5 Hz), 7,90 (1H, m) , 8,55 81H, m), 8,78 (1H, m)
Exemplo 77 Ácido 5—{4—[5—(aminocarbonil)-3-piridinil]-7-etil-2- metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-ilJpentanóico a partir de 5 — [4 — (5-ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,10-1, 70 (4H, m) , 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 2,24-2,77 (4H, m) , 2,59 (3 H, s), 3, 02 (2 H, q, J=7 Hz), 5,77 (1H, d, J=4 Hz), 6,52 (1H, d, J=4 Hz), 7,57 (1H, br), 7,97 (1H, br), 8,07 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 381
Exemplo 78
Acido 5-[4-[5-(aminocarbonil)-3-piridinil]-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1. 16-1,72 (4H, m) , 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,25-2,50 (3 H, m), 2, 83-2, 97 (1H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,56 (1H, d, J=17 Hz), 4,77 (1H, d, J=17 Hz), 5,81 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,52 (1H, br), 7,82 (1H, br), 8,11 (1H, m), 8,70 (1H, d, J=2 Hz), 9,18 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 411 144
Exemplo 79 A uma solução de 4-fosfonocrotonato de trietilo (2,13 g) em tetra-hidrof urano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (solução a 1,1 mol/L em hexanos, 15 mL) a 2 °c sob azoto, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-(4-fluorofenil)-2- isopropilpirrolo[1,2 —b]piridazino-3-carbaldeído (1,2 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) . Após ser agitada durante 3 horas a 2 °C, a mistura foi vertida em cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; acetato de etilo a 3% em n-hexano) para produzir o composto do título (1,06 g) como cristais amarelos. (2E,4E)—5—[4—(4-Fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]-2, 4-pentadienoato de etilo RMN (300 MHz, CDC13, δ): 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 3,30 (1H, quinteto, J=7 Hz), 4,19 (2H, quarteto, J=7 Hz), 5,63 (1H, d, J=16 Hz), 5,94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,16 (1H, dd, J=4,4, 1,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J=4,4, 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=16 Hz), 7,11-7,23 (3H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=2,6, 1,5 Hz) MS (ESI+): m/z 379 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 79. 145
Exemplo 80 (2E)-3-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo [1,2 — b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (6H, d, J=7 Hz), 3,38 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,57 (1H, d, J=15 Hz), 6,25 (1H, d, J=5 Hz), 6,74 (1H, d, J=5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=15 Hz) MS (ESI'): m/z 385 (M-H)
Exemplo 81 A uma solução de (2E,4E)-5-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato de etilo (300 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) e ácido acético (lmL) foi adicionada, gota a gota, N-clorossuccinimida (106 mg) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura resultante foi concentrada e submetida a partição entre hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; acetato de etilo a 1% em n-hexano) para produzir o composto do título (110 mg) como um óleo. (2E, 4E)-5-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato de etilo 146 RMN (300 MHz, CDC13, δ): 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (6H, d, J=7 Hz), 3,33 (lH, quinteto, J=7 Hz), 4,19 (2H, quarteto, J=7 Hz), 5,64 (1H, d, J=16 Hz), 5,94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,18 (1H, d, J=4, 4 Hz), 6,71 (1H, d, J=4,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=16 Hz), 7,13-7,23 (3H, m) , 7, 32-7,37 (2H, m)
Exemplo 82 A uma mistura de 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (130 mg) em tolueno (5 mL) foi adicionada uma solução em metanol de metilato de sódio a 28% (536 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução foi acidificada a pH 4 com ácido clorídrico a 1 N e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. Ao resíduo em etanol (5 mL) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio a 1 N (1 mL) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. A solução foi acidificada a pH 4 com ácido clorídrico a 1 N e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (1:1) para produzir ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-(2- tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico como um pó amarelo (50,0 mg). Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-(2-tienil)- pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico 147 RMN (CDC13, δ): 1,30-1, 48 (4H, m) , 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,13 (2H, t, J=7 Hz), 2, 58-2, 69 (2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,02 (3H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H, d, J=4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=5 Hz), 7,12 (1H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,42 (1H, d, J=5 Hz), 8,29 (1H, d, J=5 Hz)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 82.
Exemplo 83 Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-metilpirrolo- [1,2 —b]piridazin-3-il]pentanóico
RMN (CDCI3, δ) : 1,31-1 , 6 4 (7H, m) , 2,25 (2 H, t, J=8 Hz) 2, 43 (2 H, br t, J=8 Hz) , 2 ,54 (3 H, s) , 3,00 (2 H, q, J=8 Hz) 4, 04 (3 H, s) , 5, 60 (1H, br s), 5, 90 (1H, d, J=5 Hz), 6,51 (1H d, J= =5 Hz) , 6, 81 (1H, br s), 6, 93 (1E [, br d, J=7 Hz) , 8,30 (1H d, J=7 Hz) MS (ESI+): m/z 368 (M+H)
Exemplo 84 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridinil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,29-1, 67 (7H, m) , 2,29 (2H, t, J=8 Hz), 2,35-2, 60 (5H, m) , 3,00 (2H, q, J=8 Hz), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 148 6,54 (1Η, d, J=5 Hz), 6,64 (1H, br d, J=7 Hz), 6,84 (1H, br s), 7,70 (1H, br d, J=7 Hz) MS (ESI+): m/z 354 (M+H)
Exemplo 85 Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-fenilpirrolo- [1,2 —b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDCI3, δ): 1,08-1,30 (4H, m) , 1, 36 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 95 (2 H, t, J=7 Hz), 2,48-2,53 (2H, m) , 3, 03 (2 H, q/ J=7 Hz) , 4, 01 (3 H, s), 6,02 (1H, d, J=4 Hz) , 6,63 (1H, d, J= =4 Hz) , 6,82 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=5 Hz), 7, 42- -7,54 (5H, m), 8 ,29 (1H , d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 430
Exemplo 86 Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(2-metoxi-4-piridinil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 40-1, 64 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=7 Hz), 2, 53-2, 64 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=5 Hz), 8,28 (1H, d, J=5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 398, MS (ESI~) : m/z 396 149
Exemplo 87
Uma mistura de 3-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2- il)carbonil]benzonitrilo (3,00 g), 6-benzoil-hexanoato de etilo (5,07 g) e ácido trifluorometanossulfónico (376 mg) em tolueno (60 mL) foi submetida a refluxo durante 1 hora e 20 minutos com dispositivo de Dean-Stark. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (60 mL) e água (60 mL), e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (60 mL) e solução salina (60 mL), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo de cor escura. A cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com acetona = 1-100 a 7-100 produziu 5-[ 4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo-[1,Ιό] piridazin-3-il] pentanoato de etilo como um óleo alaranjado (4,45 g, 78,6%) . 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,01-1,27 (7H, m) , 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,86 (2H, t, J=7 Hz), 2,40 (2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 6,61 (1H, d, J=5 Hz), 7, 44-7,53 (5H, s), 7, 60-7, 69 (2H, m), 7, 74-7, 79 (2H, m) O seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 87. 150 2-
Exemplo 88 5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[l, b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
Hz) , 3, 04 Hz), Hz), , d, RMN (CDC13, δ): 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 1,25-1,48 (4H, m), 2,07 (2H, t, J=7 Hz), 2,57-2,68 (2H, m), (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,93 (1H, d, J=4 6,64 (1H, d, J=4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J=1 Hz, 5 7,37 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=5 Hz), 8,55 (1H J=5 Hz) MS: (m/z) 468 (M+H)
Exemplo 89 5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1, 05-1,17 (2 H, m) , 1,19-130 (2 H, m), (3 H, t, . J=7 Hz), 1 ,36 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 91 (2 H, t, J=7 2, 38 -2, 48 (2 H, m) f 3,02 (2 H, q, J= 7 Hz) , 4,12 (2 H, q, J=7 5, 96 (1H, d, J= A Hz) , 6,64 (1H, d, J= -4 Hz), 7,31 (1H, J= 2 Hz, 5 Hz), 7, 41- -7, 54 (6H, m), 8, 56 (1H , d, J: =5 Hz) 1, 28 Hz) , Hz) , dd, MS (ESI + ) : m/z 462 (M+H) 151
Exemplo 90 [4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]acetato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,36 (2H, s), 3,93 (2H, q, J=7 Hz), 6,09 (1H, d, J=5 Hz), 6,66 (1H, d, J=5 Hz), 7,33 (1H, m) , 7,41-7,50 (8H, m) MS (ESI+): m/z 419 (M+H)
Exemplo 91 4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[l,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,06 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 3,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 6,34 (1H, d, J=5 Hz), 6,53 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=5 Hz), 6,97 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 752 (2H, m) MS (ESI+): m/z 395 (M+H) 152
Exemplo 92 4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(2-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 0 , 94 (3 H, m), 1, 41 (3 H, m), 3,08 (2 H, J=7 Hz), 3,11 (2H, m) , 4,00 (2H, m), 6,36 (1H, m), 6,76 (1H, 7,26-755 (4H, m), 7,84 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8 ,57 (1H, m) MS (ESI+): m/z 406 (M+H)
Exemplo 93 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(1,3-tiazol-2-il)pirrolo [1,2 — b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,33-1,50 (7H, m), 2,14 (2H, t, J=7 Hz), 2,46 (2H, m) , 2,97 (2H, q, J=7 Hz), 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,8 8 (1 H, d, J=5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,43 (1H, d, J=3 Hz), 7, 64-7, 67 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=3 Hz)
Exemplo 94 3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo(1,2-b)piridazin-3—11]propanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,02 (2 H, m), 2,80 (2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,89 (2H, q, 153
J=7 Hz), 6,01 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,31 (1H m) , 7,41-7,54 (8H, m)
Exemplo 95 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(l,3-oxazol-5-il)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,17-1,49 (10H, m) , 2,08 (2H, t, J=7 Hz), 2,57 (2 H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 6,66 (1H, d J=5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,62-7,68 (3H, m), 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, s)
Exemplo 96 5- [ 7-Etil-4- (3-metoxif enil) -2-f enilpirrolo [1,2 —lo] piridazin-3—i1]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,05-1 ,29 (4H, m), 1,18 (3H , t, J=7 Hz) , 1,36 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 86 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 42- 2,52 (2 H, m), CM O cn (2 H, q, J=7 Hz) , 3, 84 (3H, s), 4,02 (2 H, q, J=7 Hz) , 6,02 (1H, d, J =4 Hz), 6,60 (1H, d, J =4 Hz), 6,95-7, 02 (3 H, m) , 736- 7,56 (6H, m) 154
Exemplo 97 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,12- 1,28 (7H, m), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,89 (2 H, . t, J=7 Hz), 2,43 (2H, m) , 3, 01 (2H, m), 4,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,97 (1H, d, J=5 Hz), 6, 65 (1H, d, J=5 Hz), 7 ,43-7,55 (5H, m) , 7,93 (1H, m), 8,61 (1H, m) , 8, 79 (1H, m)
Exemplo 98 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1, 16-1,46 (10H, m), 1,57 (2H, t, J=7 Hz), 2,62 (2H, m) , 2,30 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,93 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,91 (1H, m)
Exemplo 99 A uma solução de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2—b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (1,00 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (531 mL) durante 1,5 hora. A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (6 mL) sob um banho gelado. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 x 2 mL) e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e 155 evaporada. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1/3 a 1/1 produziu ácido 5 — [4 — (3 — cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico como um sólido amarelo (668 mg). Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,03-1,25 (4H, m) , 1,36 (3H, t, C-| II <1 Hz) 1,93 (2H, , t, J = =7 Hz), 2,39 (2H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz) 5,91( 1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,26-7,53 (5H, s) 7,56-7, 69 (2H, m) , 7, 72-7, 79 (2H, m) MS (ESI+): m/z 424 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 99.
Exemplo 100 Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(1,3-tiazol-2- il)p lirrolo [1,2· -b]piridazin- 3-il]pentanóico RMN (CDC1 3, δ): 1 ,20-1 ,52 (7H, m), 2 ,19 (2H, . m), 2, 98 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7 Hz) , 4,05 (2H, q, J=7 Hz) , 5,38 (1H , d, J=5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,43 (1H, d, J=3 Hz), 7 j , 60- 7, 64 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7, 76 (1H, m), 7,92 (1H, d, J=3 Hz) MS (ESI + ) : m/z 431 (M+H) 156
Exemplo 101 Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(1,3-oxazol-5- il)pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ) : 1,31-1,49 (7H, m) , 2,17 (2 H, t, J=7 Hz), 2,57 (2 H, m), 3,04 (2 H, q, J=7 Hz) , 5,42 (1H, d, J=5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 56 (1H, s), 7, 64 (2 H, m), 7,67 (1H, s), 7, 78 (1H, m), 8,07 (1H, s)
Exemplo 102 A uma solução de N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-lH-pirrol-l-il]-2-(metilsulfonil)acetamida (2,70 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (601 mg, 60% em óleo) sob um banho gelado. Após agitar durante 40 minutos, a reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (15 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) e o extracto foi lavado com água (50 x 2 mL) e solução salina (50 mL), seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para produzir um sólido amarelo acastanhado (3,36 g) . O sólido foi triturado em éter diisopropílico (20 mL) para produzir 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l,2-di-hidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo como um pó amarelo (231 g, 90,1%). 3-[7-Etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l,2-di-hidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2, 46- -3,07 (5H, m), 6, 81 (1H, d, J=5 Hz), 6, 70 (1H, d, J=5 Hz), 7, 60- -7, 69 (3 H, m), 7, 83 (1H, d, J=9 Hz) 157
Exemplo 103 A uma solução de 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-l, 2-di-hidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo (1,30 g) e trietilamina (578 mg) em diclorometano (18 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (g) 1,61 sob um banho gelado durante 30 minutos (3 a 7 °C) . Após agitar durante 0,5 hora, a reacção foi terminada por adição de água (100 mL). A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (200 mL) contendo clorofórmio (200 mL) e ácido clorídrico a 1 N (50 mL) . Um sólido amarelo insolúvel foi recolhido por filtração (0,542 g). A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um sólido amarelo escuro (g) 1,27. Ambos os sólidos foram combinados e triturados em éter diisopropilico (30 mL) para produzir trifluorometanossulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3- (metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo como um pó amarelo acastanhado (1,67 g, 92,6%).
Trifluorometanossulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3- (metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo RMN (CDC13, δ): 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,22 (3H, s), 6,40 (1H, d, J=5 Hz), 6,93 (1H, d, J=5 Hz), 7,63 (3H, m), 7,82 (1H, m)
Exemplo 104
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo (150 mg) e pirrolidina (45,6 mg) em tetra- 158 hidrofurano (1 mL) foi submetida a refluxo durante 15 horas. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e ácido clorídrico a 1 N (10 mL) . O extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para produzir um sólido de cor escura. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-4 a 1-2 produziu 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-(1-pirrolidinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo como um óleo amarelo, o qual cristalizou em repouso (112 mg, 89,6%). 3-[7-Etil-3-(metilsulfonil)-2-(l-pirrolidinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ) : 1,38 (3H, t, J=7 Hz; >, 1,99 (4H, m ), 3,99 2H, q, J=7 Hz), 3, 22 (3 H, s), 3, 42-3,70 (4H, m) , 6,28 (1H, d, J=5 Hz), 6,68 (1H, d, J=5 Hz), 7,57 (1H, t, J=9 Hz), 7,69- 7,78 (3H, m) MS (ESI+): m/z 395 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 104.
Exemplo 105 3-[2-(Dimetilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2— b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDC13, δ): 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 2,97 (6H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=5 Hz), 6,69 (1H, d, J=5 Hz), 7,57 (1H, t, J=9 Hz), 7,66- 7,79 (3H, m) 159 MS (ESI+): m/z 369 (M+H)
Exemplo 106
Uma mistura de 7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (2,2 g), 2-etil-lH-pirrol-l-amina (809 mg) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (64 mg) em tolueno (40 mL) foi submetida a refluxo durante 20 minutos. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:5) para produzir o produto que foi triturado com hexano para produzir 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo-[1,2—b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo (2,21 g) como cristais amarelos. 6-[4-(4-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3—i1]hexanoato de etilo RMN (CDCls, δ): 1,15-1,25 (2H, m) , 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1, 45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 65 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2,38 (2H, t, J=7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,80 (1H, d, J=4 Hz), 6,51 (1H, d, J=4 Hz), 7,48 (2H, t, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz) 160
Exemplo 107 A uma solução de 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo (15 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado hidróxido de potássio a 2 N (7,4 mL), seguido por metanol (7,4 mL). Após agitar a 50 °C durante 2 horas e a 60 °C durante 3 horas, a mistura foi submetida a partição entre ácido clorídrico a 1 N e acetato de etilo. Os precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etilo. A camada orgânica e as lavagens foram combinadas, lavadas com água e solução salina, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi triturado com acetato de etilo e os precipitados foram filtrados. O filtrado foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:1) e triturado com éter isopropílico para produzir ácido 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanóico (650 mg) como cristais amarelos. Os dois precipitados foram combinados e recristalizados a partir de acetato de etilo para produzir ácido 6—{4—[4—(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanóico (550 mg, 37,6%) como cristais amarelos. Ácido 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]hexanóico RMN (CDC13, δ): 1 ,15-1 co 0 (2H, m), 1 ,35-1, 45 (2H, m), 1, 38 (3H, t, 1=7 Hz), 1,45- 1, 60 (2H . m), 2,26 (2H, t, J=7 Hz), 2,38 (2H, t, J=7 Hz), 2,56 (3H, S), 3, 02 (2H, q, J= =7 Hz), 5, 80 (1H, d, J =4 Hz) , 6,51 (1H, d, J=4 Hz), 7,48 (2H, t, J=9 Hz), 7, 79 (2H, d, J=9 Hz) . 161 Ácido 6 — {4—[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo- [1,2-b]piridazin-3-il}hexanóico RMN (CDCI3, δ) : 1,1-1, 20 (2H, , m) r 1,29 (3 H, t, J=7 Hz), 1,30- -1, 45 (4H, m ), 2,10 (2 H f t, J= = 7 Hz ), 2,37 (2 H, t, J=7 Hz), 2,51 (3H, s), 2, 92 (2H, q, J= 7 Hz) , 5, 73 (1H, d, J= =4 Hz), 6,51 (1H, d, J= =4 Hz), 7, 45 (2H, t, J=9 Hz) , 7 ,47 (1H, s) , 7,80 (2H, d, J= =9 Hz) , 8,09 (1H :, s)
Exemplo 108 A uma solução de (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo (50 mg) em tolueno foi adicionado, gota a gota, hidreto de diisobutilaluminio a 15 M (0,277 mL) em tolueno (24 mL) num banho de gelo seco-acetona. Após a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas (-10 °C). A mistura reaccional foi terminada com tartarato de sódio e potássio e foi filtrada com Celite. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 40 mL) eluído com hexano-acetato de etilo = 10-1, 5-1, e 3-1 para produzir (2E)—3 — [7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propen-l-ol como um sólido amarelo (30 mg). (2E)—3— [7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2 — b]piridazin-3-il]-2-propen-l-ol RMN (CDC13, δ): 1,38 (6H, d, J=7 Hz), 3,31 (1H, m) , 4,05- 4,11 (2H, m), 5,48 (1H, dt, J=15, 6 Hz), 6,11 (1H, d, J=5 Hz), 162 6,45 (1Η, d, J=15 Hz), 6,68 (1H, d, J=5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,29-7, 40 (2H, m) MS (ESI ) : m/z 345 (M+H).
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 108.
Exemplo 109 [4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]metanol RMN (CDC13, δ): 1,45 (1H, t, J=5 Hz), 2,65 (3H) , 4,47 (2H, d, J=5 Hz), 6,13 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,14-7,28 (2H, m), 7,43- 751 (2H, m), 7,70 (1H, m) MS (ESI+): m/z 257 (M+H)
Exemplo 110
Uma suspensão de hidreto de sódio (74,4 mg) em dimetilsulfóxido (1,4 mL) foi agitada durante 1 hora a 60 °C. A mistura foi adicionada a uma solução de brometo de metiltrifenilfosfónio (1,11 g) em dimetilsulfóxido (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitar durante 0,5 hora, foi adicionado à mistura 4-(4-fluorofenil)-7-formil-2-isopropilpirrolo[1,2 —b]piridazino-3-carboxilato de etilo (500 mg) . Após agitar durante 15 horas, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e água (5 mL) . A 163 camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada para produzir uma goma alaranjada. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-7 a 3-1 produziu 4— (4— fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo como uma goma amarela, a qual solidificou após repouso (361 mg, 72,6%). 4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN (CDC13, δ): 0,97 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (6H, d, J=7 Hz), 3,32 (1H, septet, J=7 Hz), 4,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,35 (1H, dd, J=2 e 12 Hz), 6,11 (1H, dd, J=2 e 18 Hz), 6,34 (1H, d, J=5 Hz), 6,99 (1H, d, J=5 Hz), 7,16 (1H, t, J=9 Hz), 7,25 (1H, dd, J=12 e 18 Hz), 7,45 (2H, d, J=4 e 9 Hz)
Exemplo 111
Uma mistura de 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo (450 mg) e hidróxido de potássio a 85% (3,01 g) numa mistura de etanol (3 mL) e água (2 mL) foi submetida a refluxo durante 25 horas. A mistura reaccional foi arrefecida sob um banho gelado, e terminada por adição de clorídrico concentrado (5 mL). A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um sólido amarelo (388 mg) . O sólido foi triturado em hexano para produzir ácido 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo [1,2-b]piridazino-3-carboxílico como um pó amarelo (361 mg, 86,4%). 164 Ácido 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo [1,2- b]piridazino-3-carboxílico RMN (CDC13, ò) : 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 6,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,55 (1H, m) , 6,76 (1H, d, J=3 Hz), 7,40-7,55 (5H, m) 3,08 (2H, q, J=7 Hz), (1H, d, J=5 Hz), 7,02 MS (ESI+): m/z 367 (M+H)
Exemplo 112 A uma solução de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico (100 mg) em dioxano (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (25,2 mg) seguida por uma solução de cloreto de pivaloilo (30,1 mg) em dioxano (0,5 mL). Formou-se um precipitado. Após agitar durante 40 minutos à temperatura ambiente, 0 precipitado foi removido por filtração e lavado com dioxano (2 mL). À lavagem combinada foi adicionada uma solução de ácido 2-aminoetanossulfónico (38,6 mg) em hidróxido de sódio a 1 N (0,247 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (15 mL) e água (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. A cromatografia em camada fina preparativa de silica gel eluindo com clorofórmio-metanol = 5-1 produziu ácido 2-({3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2- fenilpirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoiljamino)-etanossulfónico como um sólido amarelo (104 mg, 82,0%). Ácido 2-({3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2- b]piridazin-3-il]propanoil}amino)etanossulfónico 165 RMN (CDC13, δ): 1,27 (5H, m) , 2,59 (4H, m) , 2,90-3,14 (4H, m), 5,96 (1H, m), 6,06 (1H, m), 7, 06-7, 40 (9H, m)
Exemplo 113 A uma solução de [4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)acetato de etilo (114 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de diisobulilaluminio a 1 M em tolueno (0,816 mL) sob um banho gelado. Após agitar durante uma hora à temperatura ambiente, foi adicionado mais hidreto de diisobutilaluminio a 1 M (0,41 mL) . A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (1 mL) após 1 hora. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e ácido clorídrico a 1 N (1C mL) e filtrada através de celite. A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir uma goma amarela. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-20 a 2-50 produziu 2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol como um óleo amarelo, que cristalizou em repouso (107 mg, 104%). 2-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin- 3-il]etanol RMN (CDCI3, δ): 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,77 (2H, t, J=7 Hz), 3,01 (2 Η, q, J=7 Hz), 3,26 (2H, m) , 3,26 (2H, m), 6,00 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,34 (1H, m), 7,41-7,55 (8H, m) 166
Exemplo 114 (comparativo) A uma mistura de 2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol (105 mg), brometo de 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (299 mg), carbonato de prata (154 mg) em tolueno (2 mL) foi adicionado triflato de prata (3,58 mg) sob um banho de gelo. Após 40 minutos, foram adicionados brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (114 mg), carbonato de prata (229 mg) e a mistura foi agitada durante 50 minutos. A mistura foi agitada durante mais 50 minutos após se ter adicionado brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (114 mg), carbonato de prata (154 mg). A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi submetido a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir uma goma amarela. Cromatografia flash em coluna de silica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-10 a 7/10 produziu acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6-[(acetiloxi)metil]—2 — {2— [4- (3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3- il]etoxi}tetra-hidro-2H-piran-3-ilo como uma goma amarela (115 mg, 58, 4%).
Acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6- [(acetiloxi)metil]—2—{2—[4 —(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo-[1, 2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetra-hidro-2H-piran-3-ilo RMN (CDC13, δ): 1,35 (3H, t, J=7 Hz), 70 de J (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,78 (2H, m), 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 3,10 (1 H, m), 3,46 (1H, m), 3,62 (1H, t, J=6 Hz), 3,79 (1H, d, J=8 Hz), 3,98 (2H, m), 4,83 (1H, dd, J=3 e 10 Hz), 4,97 167 (1Η, dd, J=8 e 10 Hz), 5,28 (1H, d, J=3 Hz), 6,02 (1H, d, J=5 Hz), 6,64 (1H, d, J=5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,56 (8H, m)
Exemplo 115 (comparativo) A uma solução de acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6- [ (acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetra-hidro-2H-piran-3-ilo (113 mg) em metanol (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,86 mg) à temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, o solvente foi removido por evaporação e a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e água (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir uma espuma amarela (77,3 mg). A espuma foi triturada em hexano para produzir (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2- fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triol como um pó amarelo (48,3 mg, 89,7%). (2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triol RMN (CDC13, δ): 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,92 (1H, m) , 2,06 (1H, m), 2,56 (1H, s, br), 2, 76-2, 92 (3H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,24 (2H, m), 3,38-3, 50 (3H, m), 3, 63-3, 84 (3H, m), 2,41 (1H, s, br), 6,01 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,41-7,57 (8H, m)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 115. 168
Exemplo 116 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo a partir de 5—[2— [(acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,34-1,50 (5H, m), 1,54 (2 H, m) , 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2,37 (2H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,71 (1H, t, J=5 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,86 (2H, d, J=5 Hz), 5,97 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,79 (1 H, m)
Exemplo 117 A uma suspensão de ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanóico (590 mg) em água (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (1,5 mL) à temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura transformou-se numa solução límpida. A solução foi filtrada através de filtro de membrana, lavada com água (0,4 mL x3) e foi liofilizada durante 15 horas para produzir o sal de sódio do ácido 6 — {4— [4— (aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-iljhexanóico (612 mg, 98,2%) como um pó amarelo pálido.
Sal de sódio de ácido 6 — {4—[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-ilJhexanóico RMN (DMSO-de, δ): 1,10-1,15 (2H, m), 1,20-1,40 (7H, m), 1,74 (2H, t, J=8 Hz), 2,25-238 (2H, m) , 250 (3H, s), 2,91 (2 H, q, 169 J=8 Hz), 5,72 (1H, d, J=5 Hz), 6,50 (1H, d, J=5 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,97 (2H, d, J=8 Hz), 8,26 (1H, br s)
Exemplo 118
Uma solução de ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico (100 mg), trietilamina (29,4 mg) e azida de difenilfosforilo (79,9 mg) em terc-butanol (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 8 horas. A mistura reaccional arrefecida foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado através de p-TLC (hexano-acetato de etilo = 3-1) para produzir 4-[4-(3-cianofenil)-7- etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato de terc-butilo (28 mg, 23,4%) como um óleo amarelo. 4-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato de terc-butilo RMN (CDC13, δ): 1,27- -1,47 (14H, m), 2,34 -2, 45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, br s), 5,79 (1H, d, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 7,56- 7,67 (3H, m), 7 ,75 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 433 (M+H) 170
Exemplo 119 A OO 1 1 -cianofenil) -7-etil- -2-metilpirrolo[1, 2-b] - piridazin- 3-il]butilcarbamato de terc-butilo (25 mg) foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 N em acetato de etilo (1 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter isopropílico para produzir cloridrato de 3-[3-(4-aminobutil)-7-etil-2-metilpirrolo[1, 2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo como um amorfo verde escuro (18 mg).
Cloridrato de 3-[3-(4-aminobutil)-7-etil-2-metilpirrolo-[1,2—b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN (CDCI3, δ): 1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 2,55 (3 H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, br s), 5,79 (1H, d, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m) MS (ESI + ) : m/z 333 (M+H)
Exemplo 120 A cloreto de lítio (16,5 mg) foi adicionada uma solução de 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b] piridazin-3-il]pentanoato de etilo (65 mg) e tributil(vinil)estanano (56,7 mg) em dioxano (1 mL) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (1,9 mg). A mistura foi submetida a refluxo. Após 4 horas, foram adicionados tributil(vinil)estanano (50 mg) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (1,9 mg). Após submetida a refluxo de um dia para o outro, a mistura reaccional foi 171 terminada com fluoreto de potássio (1,8 mmol) em H20. A mistura foi filtrada com Celite e foi lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada ín vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash em silica gel (sílica gel, 50 mL) eluído com hexano-acetato de etilo = 5-1 e 3-1 para produzir 5-[ 7-etil-2-metil-4-(2-vinil-4- piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (18 mg, 28,3%) como um óleo amarelo. 5-[7-Etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,15-1,70 (10H, m), 2,18 (2H, t, J=8 Hz), 2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J=8 Hz), 4,08 (2H, q, J=8 Hz), 5,54 (1H, d, J=10 Hz), 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,25 (1H, d, J=16 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 6,87 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7,16 (1H, dd, J=6, 1H z), 7,33 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J=6 Hz) MS (ESI+): m/z 392 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 120. 172
Exemplo 121 5—{4—[5—(1-Etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H , t, J=7 Hz) , 1, 37 (3 H, t, , J= = 7 Hz) , 1, 42 (3 H, t, J=7 Hz), 1,40-1 ,60 (4H, m) , 2,20 (2 H, t, J= = 7 Hz) , 2, 38- -2,52 (2H, m) , 2,56 (3 H, s), 3,03 (2 H, q, J = 7 Hz) 1 3, 96 (2H, q/ J= = 7 Hz) , 4,09 (2 H, q, J= = 7 Hz), 4 r 34 (1H, d, J= 2 Hz) r 4,76 (1H, d, J= =2 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,52 (1H, d, J= =4 Hz) , 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,93 (1H, d, J=2 Hz) MS: (m/z) 436 (M+H)
Exemplo 122 5-[7-Etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,22 (3H, t, J=7 Hz) , 1,: 37 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 40- 1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J= = 7 Hz) , 2 :, 40- -2,53 (2 H, m) , 2,56 (3 H, s), 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 08 (2H, q. J=7 Hz), 5, 43 (1H, II Ί3 = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J=4 Hz) , 5 r 89 (1H, d, J=18 Hz), 6,52 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,71-6,83 (1H , dd, J=ll Hz, 18 Hz), 7, 73 (1H, m), 8 ,47 (1H, d, J= 2 Hz), 8,68 (1H, , d, J=2 Hz) 173
Exemplo 123 5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,17 (2H, t, J=7 Hz), 2,52-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,63 (2H, s), 5,43 (1H, d, J=ll Hz), 5,88 (1H, d, J=18 Hz), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J=ll Hz, 18 Hz), 7,75 (1H, m), 8,49 (1H, d, J=2 Hz), 8,71 (1H, d, J=2 Hz)
Exemplo 124 5-[7-Etil-2-fenil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ) : 1,15- 1,31 (7H, m), 1 r 37 (3H, t , J =7 Hz), (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (2H, - m), 3,01 (2H, q, J=7 Hz ), 3,98 q, J = 7 Hz), 5, 45 (1H, d, J=ll Hz), 5, ,88 (1H, d, J= 18 Hz), (1H, d, J=5 Hz), 6,62 (1H, d, J =5 Hz), 6, 78 (1H, dd, J= =11 e :), V, 44· -7, 55 (5 H, m) , 7, 81 (1H, m), 8, 55 (1H, m), 8, 72 (1H,
Exemplo 125 A uma solução de [4-(4—fluorofenil)-2-metilpirrolo-[1,2-b] piridazin-3-il] metanol (505 mg) e trietilamina (997 mg) em diclorometano (4 mL) e sulfóxido dimetilo (2 mL) foi adicionado complexo de piridina de trióxido de enxofre (941 mg) num banho 174 de água gelada sob azoto. Após 30 minutos, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada a cerca de 1/3 do volume. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada ín vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 30 mL) eluído com hexano-clorofórmio = 3-1 e 2-1 para produzir 4-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído como um sólido amarelo (340 g, 67,9%). 4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído RMN (CDC13, δ): 2,77 (3H, s), 6,50 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,44-7,54 (2H, m), 8,89 (1H, br s), 9,79 (1H, s)
Exemplo 126
Uma mistura de 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo (8,9 g) e paládio a 10% sobre carbono (900 mg) em etanol (180 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (3,5 atm) à temperatura ambiente. Após 10 horas, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro. Foi adicionado à mistura, paládio a 10% sobre carbono (900 mg) e foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (3,5 atm) à temperatura ambiente. Após 12 horas, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro. Foi adicionado à mistura, paládio a 10% sobre carbono (900 mg) e foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (35 atm) à temperatura ambiente durante 175 8 horas. A mistura foi filtrada com Celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 7-etil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo como um óleo amarelo (9,0 g, 100,5%). 7-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN (CDC13, δ): 0,96 (3H, t, J=8 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 3,05 (2H, q, J=8 Hz), 4,01 (2H, q, J=8 Hz), 6,27 (1H, d, J=5 Hz), 6,64 (1H, d, J=5 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,41-7,49 (2H, m) MS (ESI+): m/z 362 (M+H)
Os seguintes compostos foram obtidos substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 126.
Exemplo 127 Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanóico a partir de ácido 5-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC1 3, δ) : 1,30 (3H, t, J=7 Hz) , 1 ,37 (3H, t, J=7 Hz), 1/ 45 -1,65 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,35-2 ,50 (2 H, m) , 2 ,56 (3H, s) , 2, 75 (2H, q, J=7 Hz), 3, 00 (2 H, q, J= 7 Hz), 5 ,84 (1H, d, J= = 4 Hz), 6,52 (1H , d, J=4 Hz), 7,57 (1H, S) , 8, 42 (1H, d, J= =2 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz) MS ( ESI + ) : : m/z 366 (M+H), MS (ESI-) : m/ z 364 176
Exemplo 128 Ácido 5-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)- pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN (CDC13, δ): 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 64 (4H, m) , 2,17 (2H, m) , 2, 45 -2, 67 (2H, m) , 2,73 (2H, q, J=7 Hz), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, m), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,59 (1H, s), 8,44 (1H s), 8,54 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 396
Exemplo 129 5-[7-Etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo J=7 Hz), m), 2,74 J=7 Hz), (5H, m), RMN (CDCI3, δ): 1, 04-1,23 (7H, m), 1,32 (3H, t, 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,86 (2H, t, J=7 Hz), 2,42 (2H, (2H, q, J=7 Hz), 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 3,99 (2H, q, 5,97 (1H, d, J=5 Hz), 6,62 (1H, d, J=5 Hz), 7,45-7,53 7,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, m)
Exemplo 130
Uma solução de 5-{4-[5-(l-etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-iljpentanoato de etilo (190 mg) em metanol (5 mL) e ácido clorídrico a 1 N (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluída com 177 uma solução salina e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (10:1-2:1) para produzir 5-[4-(5-acetil-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo como um óleo amarelo (160 mg). 5-[4-(5-Acetil-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, 1=7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 5,81 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 8,23 (1H, m), 8,78 (1H, d, J=2 Hz), 9, 23 (1H, d, J=2 Hz) MS: (m/z) 408 (M+H)
Exemplo 131
Uma mistura de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (167 mg) e cianeto de cobre(I) (37 mg) em l-metil-2-pirrolidinona (3 mL) foi agitada a 170 °C durante 4 horas. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo-(20:1 - 5:1) para produzir 5-[4-(5-ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2- 178 b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo como um óleo amarelo (88 mg). 5-[4-(5-Ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,21 (2H, t, J=7 Hz), 2,35-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,79 (1H, d, J=4 Hz), 6,54 (1H, d, J=4 Hz), 7,98 (1H, m), 8,80 (1H, d, J=2 Hz), 8,97 (1H, d, J=2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 391.
Exemplo 132 A uma solução agitada de ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanóico (60 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (35,3 mg) e 2- animopiridina (20 mg) e a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (2 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e n-hexano (1:2) para produzir 5-[4-(3-cianofenil)-7-5-[4- (3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il] -N- (2-piridinil)pentanamida (55,7 mg) como um amorfo amarelo. 179 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[l,2-b]piridazin- 3— i1]-N-(2-piridinil)pentanamida
pf: 67-70 °C RMN (CDC13, δ): 1,12 (2H, quinteto, J=7 Hz), 1,30 (2H, quinteto, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,95 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (2H, q, J=7 Hz), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,43-7,54 (5H, m) , 7, 59-7, 77 (6 H, m), 8,11 (1H, d, J=75 Hz), 8,24 (1H, d, J=4 Hz) MS: (m/z) 499 (M+), 45 (bp)
Exemplo 133
A uma solução de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (100,0 mg) e (bromometil) benzeno (111 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (17,4 mg) sob um banho gelado. Após agitar durante 25 horas, a reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 1 N (1 mL), e a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (10 mL) e água (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N (5 mL), água (5 mL, três vezes), e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1/40 a 20/40 produziu 5-[2-[(benziloxi)metil]- 4- (5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3- il]pentanoato de etilo como uma goma amarela (47,7 mg, 39,9%). 180 5-[2-[(Benziloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC1 3r 5) : 1,23 1 ;3H, t, J=7 Hz), 1,34-1,48 (5 H, m), 2,09 (2H, m) , 2,53 (2 H, m) i , 3,04 (2H, q, J=7 Hz) , 4, 07 (2H, J=7 Hz), 4,65 (2H, s) , 4,72 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7, 29-7, 38 (5H, m), 7,86 (1H, s), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m) 0 seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 133.
Exemplo 134 5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-{[(4-cianobenzil)oxi]metil}-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo RMN ( CDC13, δ) : 1, 23 (3H, J =7 Hz :), 1, 35- -1,55 (7H, m), 2,12 F t f J= --1 Hz), 2,57 (2H, ), 3, 02 (2H, qf J=7 Hz), 4, 07 (2H, J=7 Hz) , 4,49 (2H, s), 4, 76 (2H, s), 5, 93 (1H, d, J=7 Hz), 2 ( 1H, d, j= =7 Hz) , 7, 48 ( 2H, d, J =8 Hz), 7,65 (2H, d, Hz) , 7 ,86 (1H , m) , 8,54 (1H, m) , 8, 78 (1H , m)
Exemplo 135 A uma solução de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (200 mg) e trietilamina (65,9 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (54,7 mg) sob um banho gelado. Após agitar durante 1 hora, a reacção foi terminada por 181 adição de ácido clorídrico a 1 N (1 mL). A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (20 mL) e ácido clorídrico a 1 N (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2 —b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo como uma goma amarela (247 mg). 5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]-metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo RMN (CDC13 , δ): 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 1, 34- 1, 65 (7H, m), 2,20 (2H, t, J= =7 Hz), , 2,55 (2 H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,15 (3H, s), 4,07 (2 H, q, J=7 Hz) , 5 ,42 (2H, S ), 5, 99 (1H, , d, J=5 Hz), 6,68 ( 1H, d, J=5 Hz), 7 ,87 (1H, m) , 8 54 (1H, m), 8,81 (1H, m)
Exemplo 136
Uma mistura de 5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo (50,0 mg), benzilamina (29,8 mg) em dicloromatano (1 mL) foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca, e evaporada. A cromatografia em camada fina preparativa eluindo com acetato de etilo-hexano = 1:2 produziu 5-[2-[(benzilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo como uma goma amarela (19,1 mg). 182 5-[2-[(Benzilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1, 30- -1,50 (7H, m), 2,13 (2H, t, J=7 Hz), 2,42 (2H, , m), 3,03 (2H, J=7 Hz), 3,96 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz) , 5,89 (1H, d, J= =5 Hz) , 6,57 (1H, d, J= =5 Hz ), 7,23-7,42 (5H, m), 7,86 (1H, m), 8, , 53 (1H, m) , 8, 77 (1H, m) 0 seguinte composto foi obtido substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 136.
Exemplo 137 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,31-1,56 (7H, m), 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2, 45-2, 65 (6H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3, 60-3, 75 (6 H, m) , 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 5,88 (1H, d, J=5 Hz), 6,57 (1H, d, J=5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m)
Preparação 114 A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (8,79 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado ciclo-hexanol (10 g) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. À mistura foi adicionado ácido bromoacético (13,9 g) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após adicionar água à mistura, o solvente orgânico foi evaporado 183 in vacuo. A solução aquosa foi diluída com água, lavada com éter, acidificada com ácido clorídrico a 1 N, e extraída com éter. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para produzir ácido (ciclo-hexiloxi)acético como um óleo incolor (13,3 g). Ácido (ciclo-hexiloxi)acético RMN de XH (CDC13) δ 1,18-1,47 (5H, m), 1,52-1,63 (1H, m), 1, 72-1, 85 (2H, m), 1, 90-2,03 (2H, m), 3,36-3, 47 (1H, m), 4,13 (2H, s) . 0(s) seguinte(s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 114.
Preparação 115 Ácido isopropoxiacético RMN de :Η (CDC13) δ 1,24 (6H, d, J=7 Hz), 3,68-3, 82 (1H, m) , 4,11 (2 H, s) . 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 76 e Preparação 77. 184
Preparação 116 4-Isopropoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN 2H, s), de XH (CDC13) δ 3,60-3,70 (1H, 1,20 (6H, d, J=7 m), 4,08 (2H, s). Hz) , 1, 47 1 (9H, s), 3,45 0 (s) seguinte(s) composto(s) foi ( [foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 101.
Preparação 117 7-Etil-2-(isopropoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 20 (6 H , d, J=7 Hz), 1 ,25 (3 H, t, J=7 Hz), 1,25-1,45 (2 H, m), 1, 45 (9H, s) , 1,60-1, 72 (2H, m) , 1,75-1,95 (2 H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz) , 3,54 (1H, t, J=7 Hertz), 3 , 60-3, 68 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4, 12 (2H, q, J=7 Hz). MS ( ESI + ) : m/z 345. 0 (s) seguinte(s) composto( :s) foi (foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 16. 185
Preparação 118 2-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 0,96 (3H, t, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,0 3 (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (1H, t, J=7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 250.
Preparação 119 6-Etil-2-acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1, ,36 (9 H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 2,23 -2,35 (2H, m), 2,38 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 48 (3 H, s), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz), 8,20 (1H, m), 8, 78 (1H, m), 8,81 (1H, m) .
Preparação 120 5-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (9H, s), 2, 40-2, 47 (2H, m), 2,55-2,67 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (1H, d, J=17 Hz), 4,40 (1H, d, J=17 Hz), 8,21 (1H, m), 8,79 (1H, d, J=2 Hz), 8,82 (1H, d, J=2 Hz). 186 MS (ESI + ) : m/z 472 474.
Preparação 121 7-Etil-2-(isopropoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)-carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,12 (6H, d, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1,55 (2 H, m) , 1,37 (9H, s), 1, 63-1, 77 (2H, m) , 2,19-2,28 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7 Hz), 2,39 (3H, s), 3,53-3,64 (1H, m) , 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,31 (1H, d, J=18 Hz), 4,42 (1H, d, J=18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,74 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 464.
Preparação 122 7-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isopropoxiacetil )heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDC13) δ 1,10 (6 H, d, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,18-1,48 (2H, m) , 1, 64-1, 77 (2H, m) , 2,18-2,37 (4H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (1H, d, J=17 Hz), 4,36 (1H, d, J=17 Hz), 8,19 (1H, t, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2 Hz), 8,83 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 528 530. 187
Preparação 123 7-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)-carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,20- -1,42 (2H, m), 1,63-1 ,74 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,38 (4H, m) , 2, 40 (3 H, s), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 5, 08 (1H, d, J=18 Hz), 5, 36 (1H, d, J= =18 Hz), 7,84 (1H, s) , 8,56 (1H, s), 8, 75 (1H, s) MS (ESI + ) : m/z 464. 0(s) seguinte(s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele da Preparação 46 .
Preparação 124 5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de :H (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,78 ( 2H, m) 1,98-2,12 (2H, m) , 2,20 (3 H, s), 2,36 (2H, t, J=7 Hz), 4, 12 1 (2H q, J=7 Hz) , 4, 39 (1H, t, J=7 Hz), 8,38 (1H, m) , 8,87 (1H, d J=2 Hz), 9,08 ( 1H, d, J=2 Hz) . 188
Preparação 125 4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-metoxi-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,04-2,16 (1H, m) , 2,20-2,34 (1H, m), 2, 40-2, 48 (2H, m) , 3,22 (3H, s), 3,93 (1H, d, J=17 Hz), 4,00 (1H, d, J=17 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,85 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 372 374.
Preparação 126 8-Isopropoxi-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN de (CDCI3) δ C co σ^ (3 H, d, J=7 Hz), 1, 02 (3 H , d, J=7 Hz) , 1,23 (3 H, t, J r=7 Hz), 1,30-1 ,48 (2 H, m) , 72 1, 60-1 (2H, m), 1,72 -1,88 > (1H, m), 1,95 -2,07 (1H, . m), 2, 27 (2 H, t, J=7 Hz) , 2,43 (3H , s), 3, 44- -354 (1H, m) , 3, 95 (1H, d, J=18 Hz) f 4, 03 (1H, d, J=18 Hz) , 4,08 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 73 (1H, t, J= 7 Hz) , 8,06 (1H , s), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H( , s) . MS (ESI + ) : m/z 364. 189
Preparação 127 6-[(5-Bromo-3-pixidinil)carbonil]-8-isopropoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN de 1H (CDCla) δ 0,88 (3H, d, J=7 Hz), 1,03 (3H, t, J=7
Hz), 1,23 (3 H, t, J=7 Hz), 1,20-1, 46 (2H, m) , 1,58-1,72 (2H, m), 1, 73-1, 87 (1H, m), 1,95-2,07 (1 H, m) , 2,27 (2H, t, J=7 Hz), 3,46-3,58 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=17 Hz), 4,03 (1H, d, J=17 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (1H, t, J=7 Hz), 8,40 (1H, t, J=2 Hz), 8,86 (1H, d, J=2 Hz), 9,08 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI+): m/z 428 430.
Preparação 128 8-(Acetiloxi)-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7- oxooctanoato de etilo RMN de :H (CDCI3) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1, 60-1, 77 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1, 97-2, 08 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,52 (1H, t, J=7 Hz), 4,68 (1H, d, J=18 Hz), 4,76 (1H, d, J=18 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,98 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 364. O(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 11. 190
Exemplo 138 7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 0,96 de CDCI 3) (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 6,30 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H, d, J=4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=2 Hz), 8,51 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 324.
Exemplo 139 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1 ,21 (3 H, t, J=7 Hz), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,67-1, 78 (2 H, m) , 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2, 42- 2,54 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 3,01 (2H. r *3/ J=7 Hz) , 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 653 (1H, d, J=4 Hz) , 7,87 (1H, m) , 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 430 432. 191
Exemplo 140 3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,42 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 85-2, 97 (2H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,87 (1H, m) , 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,78 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 446 448.
Exemplo 141 4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,75 (2 H, m), 2,17 (3H, s), 2, 10-2,28 (2H, m), 2,45-2,60 (2 H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz) , 4,05 (2 H, q, J=7 Hz), 5,32 (2 H, s), 5,95 (1H, d, J=4 Hz) , 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8, 78 (1H, m) . MS (ESI+): m/z 488 490. 192
Exemplo 142 3-[2 - [ (Benziloxi)metil]-7-etil-4-(5-meti1-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de :H (CDC13) δ 1, 16 (3 H, t, J=7 Hz), 1,38 (3 H, , t, J=7 Hz) , 2,36 (2 H, t, J= 7 Hz) , 2, 42 (3 H, s), 2,80 1 U) 0 0 (2 H, m), 3, 06 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 03 (2H, Ç[, J=7 Hz) , 4, 65 (2 H, S), 4,75 (2 H, s), 5,92 (1H, d, J= =2 Hz), 6,59 (1H , d, J=2 Hz), 7,26- 7,38 (5 H, m) , 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=2 Hz) , 8, 53 (1H, d, Cs] II Hz) . MS (ESI + ) : m/z 458.
Exemplo 143 5- [ 7-Etil-2-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de :Η (CDC13) δ 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (6H, d, J=7 Hz), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,38-1, 62 (4H, m) , 2,17 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2, 68 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,76-3,88 (1H, m), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,57 (1H, d, J=4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 438. 193
Exemplo 144 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isopropoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de 1 LH (CDC13) δ 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,25 (6 H, d, J= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz) , 1,37- 1,64 (4H, m) , 2,15 (2 H , t, J= 1 Hz), 2,54- -2,72 (2 H, m) , 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 3 I, 75-3,87 (1H, m) r 4, 09 (2 H, q, J=7 Hz), 4,6 6 (2H, s), 5,89 (1H , d, J=4 Hz) , 6, 58 (1H, d, J=4 Hz), 7, 88 (1H, m) , 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,78 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 502 504.
Exemplo 145 5-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1 ,23 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 37 (3H, t J= 1 Hz), 1,30- -1,58 (4H, m), 2,13 (2H, t, J=7 Hz), 2, 18 (3H, s) 2, 44 (3H, s), 2,40· -2, 55 (2H, m), 3, 02 (2H, q, J=7 Hz) , 4 ,08 (2H q, J=7 Hz), 5 ,29 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6, 62 (1H, d j= 4 Hz), 7, 52 (1H, s) , 8 ,42 (1H, s) , 8 ,53 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 438. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 120. 194
Exemplo 146 3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,40 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 84-2, 98 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=ll Hz), 5,87 (1H, d, J=18 Hz), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J=ll Hz, 18 Hz), 7,74 (1H, m), 8,49 (1H, d, J=2- Hz), 8,72 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 394.
Exemplo 147 4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo RMN de :H (CDCI3) δ 1, 38 (3 H, t, J=7 Hz) , i, , 65- -1, 78 (2 H, m), 2, 23 (2H, t, J=7 Hz) , 2 ,54- 2, 70 (2 H, m) , 3, 05 (2 H / *3, J=7 Hz) , 3, 47 (3H, s), 3,58 (3 H, s), 4, 67 (2H, s) , 5, 4 6 (1H, d, J=ll Hz) , 5, 88 (1H, d, J=18 Hz), 5, 93 (1H, d, J=4 Hz) , 6,58 (1H, , d, J= 4 Hz) , 6,73- -6,83 (1H, dd, J= =11 Hz, 18 Hz) , 7, 77 (1H, m), 8,51 (1H, d, J=2 Hz), 8,71 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 394. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 125. 195
Exemplo 148 Ácido 3-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)- pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de (CDC13) δ 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2, 45-2, 58 (2H, m) , 2,73 (2H, q, J=-7 Hz), 2,82- 3,02 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESr): m/z 366, MS (ESI + ) : m/z 368.
Exemplo 149 Ácido 4-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)- pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de 1R (CDCI3) δ 1,31 (3 H, t, J=7 Hz), 1,38 (3 H, t J=7 Hz), 1,69-1, 85 (2 H, m) , 2, 20-2, 31 (2 H, m), 2,52-2,75 (2H m), 2, 77 (2H, q, , J=7 Hz), 3, 06 (2 H, q, J=7 Hz), 3,46 (3 H, s) 4, 6 0-4,80 (2 H, m), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,44-8,53 (2H, m). MS (ESI + ) : m/z 382. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 115. 196
Exemplo 150 4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,65-1, 79 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7 Hz), 2,39-2,53 (2H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,61 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,79 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 432 434.
Exemplo 151 5-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,. 23 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, , t, J= 7 Hz), 1,35- -1,60 (4H, m), 2 ,17 (2H, t, J=7 Hz), 2,35- 2, 45 (2H, m) r 2,43 (3H, S), 3,04 (2H, q, J=7 Hz) , 3, 83 (1H, t, J=7 Hz), 4, 10 (2H r Ç|v J=7 Hz), 4, 85 (2H, d, J=7 Hz) , 5, 96 (1H, d, J= •4 Hz), 6,57 (1H, d, J= =4 Hz) , 7,50 (1H, S), 8, 42 (1H, S) , 8,54 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 396 . 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 133. 197
Exemplo 152 4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,65-1, ,79 (2 H, m) , 2, 24 (2H, t, J=7 Hz) , 2 , 52- 2, 70 (2 H, m) , 3, 04 (2 H, q, J=7 Hz) , 3, 4 6 (3H, s), 3,60 (3H, s) , 4, 76 (2H, , s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz) , 6, 62 (1H, d, J=4 Hz), 7, , 88 (1H, m) , 8,56 (1H, d, J= =2 Hz), 8,79 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 446 448.
Exemplo 153 5-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 0, 20-0 ,32 (2 H, m), 0,53-0,63 (2 H, m) , 1, 07- -1, 20 (1H, m), 1, 22 (3H, , t, J=7 H z) , 1,: 37 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 40- -1, 60 (4H, m), 2,15 (2H, t, J=7 Hz) , 2, 43 (3 H, s), 2 ,53- -2, 68 (2 H, m) , 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 41 (2H, d, J=7 Hz), 4 , 08 (2H, q, J= = 7 Hz), 4, , 70 (2 H, S), 5, 89 (1H , d, J=4 Hz) , 6,56 (1H , d, j= A Hz) , 7,52 (1H, S) , ! 8, 43 (1H, s) , 8,53 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 450. 198
Exemplo 154 5-[2-[(Ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de :H (CDC13) δ 0 ,88-1 , 05 (2 H, m), 1,16 -1, 35 (4H, m) , 1, 25 (3 H, t, J =7 Hz), 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 38 -1, 59 (4H, m) , 1, 60- -1,87 (5 H, m) , 2,16 (2H , t, J=7 Hz), 2, 43 (3 H, s), 2 ,54- 2,67 (2 H, m) , 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz), 3,35 (2H , d, J=7 Hz) , 4 ,10 (2H, q, J= =1 Hz), 4, 64 (2 H, S), 5, 89 (1H , d, J=4 Hz) , 6 ,56 (1H, , d, j= :4 Hz), 7,52 (1H, s) , 8 ,43 (1H, d, J=2 Hz) , 8, 53 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 492.
Exemplo 155 5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(3-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo [1,2-b]piridazin-3-ilJpentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1 , 22 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 39 (3 H, t, J= = 7 Hz) , 1,35- -1,54 (4H, m), 2,12 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 43 (3 H, S), 2, 50 -2, 63 (2 H, m) , 3,03 (2 H , q, J=7 Hz), 4,08 (2 H r q, J=7 Hz), 4, 66 (2 H, s) , 4, 76 (2 H, s), 5, 92 (1H , d, J=4 Hz), 6 ,60 (1H , 3, J= =4 Hz) , 7, 28 (1H, m), 7, 52 (1H, S), 7,72 (1H, d, J= = 8 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 487. 199
Exemplo 156 5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de XH (CDCla) δ 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7.
Hz) , 1,36 -1, 54 (4H , m), 2,12 (2H , t, J= 7 Hz), 2, 42 (3H, S) , 2, 56 -2,68 (2H, m), 3,03 (2H, q, J= = 7 Hz) r 4, 08 (2H, q, J=7 Hz), 4, 77 (2 H, s) , 4,85 (2H, s), 5 , 92 (1H, d t J= =4 Hz), 6,58 (1H , d, J= 4 Hz), 7,22 (1H, m), 7, 43- 7, 54 (2H, m) f 7, 66-7, . 74 (1H, m), 8, 42 (1H, d, J=2 Hz) , 8,54 (1H, d, J= =2 Hz) , 8 ,57 (1H, d, J=5 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 487.
Exemplo 157 5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1, 22 (3H, t, J=7 Hz), 1, 39 (3H, t J= =7 Hz), 1,38- •157 (4H, m), 2 ,12 (2H, t, J=7 Hz), 2, 43 (3 H, s) 2, 52 -2, 68 (2H, m), 3,05 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 08 (2 H, q, J=7 Hz) 4, 66 (2 H, s), 4,77 (2 H, s), 5,93 (1H, d, j= 4 Hz), 6 ,60 (1H , d J= =2 Hz), 7,28 (2 H, d, J=7 Hz) , 7,52 (1H, s), 8, 42 (1H, d J= =2 Hz), 8,53 (1H, d, J= =2 Hz) , 8, 58 (2H, d, J: =7 Hz). MS (ESI + ) : m/z 487. 200
Exemplo 158 5-[4-(3-Cianofenil)-2-(etoximetil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo rmn de XH (CDC13) δ 1,18-1,29 (6H, m), 1,34- -1,53 (7H, m), 2,14 (2H, t, J=7 Hz), 2,52 (2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,53 (2H, q, J=7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (1H, s), 5, 73 (1J, d, J= =5 Hz), 6,56 (1H, d, J=5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, m)
Exemplo 159 A uma solução de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2- (hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (70,0 mg) e trietilamina (18,5 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (20,9 mg) sob um banho de gelo. Após agitar durante 1 hora, foi adicionada à mistura 1-metilpiperazina (27,0 mg). A mistura foi agitada durante 0,5 hora sob um banho de gelo de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. A cromatografia em camada fina preparativa de sílica gel (clorofórmio-metanol = 20-1) produziu 5-{4-(5-bromo-3- piridinil)-7-etil-2-[(4-metil-l-piperazinil)metil]pirrolo[1,Ιό] piridazin-3-il}pentanoato de etilo como uma goma amarela (52,4 mg, 63,5%). 201 5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-metil-l-piperazinil)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) : 1,23 (3 H, t, J=7 Hz), 1,33- 1,60 (7 H, m), 2, 16 (2H, t, J= =7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,34 -2, 65 (6 H, m), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 3, 54 (2 H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz) , 5,86 (1H, d, j= =5 Hz) , 6,55 (1H, d, J=5 Hz9, ' 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m) . 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 44.
Exemplo 160 Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,65-1, 85 (2H, m) , 2,31 (2H, t, J=7 Hz), 2, 45-2, 63 (2H, m) , 2,59 (3H, s), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,75 (1H, s). MS (ESI-): m/z 400 402, MS (ESI+): m/z 402 404. 202
Exemplo 161 Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de 1 H (CDCI3) δ : L, 37 (3 H, t, J=7 Hz), 2, . 49 (2H, t, J=7 Hz) , 2,80- co 0 0 (2H, m), 3,05 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 4 6 (3 H, s), 4,66 (2 H , s), 5, 94 (1H , d, J=4 Hz) , 6,62 (1H, d, J= -4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), CO (1H, S) . MS (ESI“) : m/z 416 418, MS (ESI+) : m/z ! 418 420.
Exemplo 162 Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,46-2,58 (2H, m) , 2,83-3,03 (2H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=ll Hz), 5,88 (1H, d, J=18 Hz), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 6,68-6,82 (1H, dd, J=ll Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, m), 8,47 (1H, d, J=2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 364, MS (ESI + ) : m/z 366. 203
Exemplo 163 Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,68-1, 82 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 2, 55-2, 75 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H, d, J=4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,56 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI-): m/z 430 432, MS (ESI+): m/z 432 434.
Exemplo 164 Ácido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)- pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,72-1, 87 (2H, m) , 2,26 (2H, t, J=7 Hz), 2, 53-2, 80 (2H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3 H, s), 4,68 (2H, m) , 5,47 (1H, d, J=ll Hz), 5,88 (1H, d, J=18 Hz), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J=1 1 Hz, 18 Hz), 7,81 (1H, m) , 8,50 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI): m/z 378, MS (ESI+): m/z 380. 204
Exemplo 165 Ácido 5-[7-etil-2-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,25 (6H, d, J=7 Hz), 1,37 (3H, r t, J= 7 Hz) r 1,44- -1,63 (4H, m), 2 ,15-2,27 (2 H, m), 2, 43 (3H, s) , 2, 47 -2, 60 (1H , m), 2,60 -2, 73 (1H, m), 3,03 (2H # q/ J=7 Hz), 3, 75 -3, 87 (1H, m), 4,67 (2H, s) , 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,56 (1H, d, J =4 Hz; >, 7, 55 (1H, s), 8, 41 (1H, s), 8,53 (1H, S) . MS (ESI-) : m/z 408, MS (ESI + ) : m/z 410.
Exemplo 166 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isopropoxi metil )pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de (CDC13) δ 1,25 (6H, d, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,45-1. 65 (4H, m) , 2,23 (2H, t, J=7 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 658 (1H, d, J=4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 474 476. 205
Exemplo 167 Ácido 5-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de *H (CDC13) δ 0,23-033 (2H, m), 0,55-0, 64 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1, 45-1, 68 (4H, m) , 2,19 (2 H, t, J=7 Hz), 43 2 (3H, s), 2,50-2, 75 (2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,40 (2H, d, J=7 Hz), 4,70 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,56 (1H, d, J=4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 422.
Exemplo 168 Ácido 5-[2-[(ciclo-hexiimetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de XH (CDC13) δ 0, 87-1, 04 (2H, m), 1,10-1,82 (13H, m), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,18 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47- 2,72 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,33 (2H, d, J=7 Hz), 4,63 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,56 (1H, d, J=4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s). MS (ESI ): m/z 462, MS (ESI+): m/z 464. 206
Exemplo 169 Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(3-piridinil- metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,35-1,57 (4H, m), 2,13 (2H; t, J=7 Hz), 2,42 (3H, s), 2, 47-2, 66 (2H, m); 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,77 (2H, m) , 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz), 7, 28-736 (1H, m) , 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8 Hz); 8,41 (1H, d, J=2 Hz), 8,53 (2H, m), 8,63 (1H, s). MS (ESI-) : m/z 457, MS (ESI + ) : m/z 459.
Exemplo 170 Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinil- metoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-iljpentanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,45-1,65 (4H, m) , 2,23 (2H, t , J= =1 Hz), 2, 41 (3 H, s) , 2 ,48- -2, 74 (2H, m), 3, 03 (2H, q, J= =7 Hz), 4, 80 (2 H, s), 4, 82 (2H, m), 5,88 (1H, d, J=4 Hz) , 6,57 (1H, d , J= =4 Hz), 7,26 (1H, m), 7 ,47- -7,53 (2H, m) , 7, 69- -7, 77 (1H, m) , 8, 42 (1H, d, J=2 Hz), 8,50 (1H, . d, J=2 Hz), 8,58 (1H, d, J=7 Hz). MS (ESI ): m/z 457, MS (ESI+): m/z 459. 207
Exemplo 171 Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1, 62 (4H, m) , 2,16 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,48-2,71 (2H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,79 (2H, m) , 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7,32 (2H, d, J=7 Hz), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,55 (2H, d, J=7 Hz). MS (ESI"): m/z 457, MS (ESI + ) : m/z 459.
Exemplo 172 A uma solução de 7-etil-2-rnetil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo (682 mg) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução (10 mL) de hidróxido de potássio (5 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A solução foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N a pH 3-4 e diluida com solução salina, e extraída com clorofórmio duas vezes. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vácuo. O produto em bruto foi triturado com acetato de etilo para produzir ácido 7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilico como um pó amarelo (590 mg). Ácido 7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo [1,Ιό] piridazino-3-carboxilico 208 RMN de XH (CDC13) δ 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 6,29 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H, d, J=4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,41 (1H, s), 858 (1H, s). MS (ESI): m/z 294, MS (ESI+): m/z 296. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) substancialmente do mesmo modo que aquele do Exemplo 99.
Exemplo 173 Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-2-(etoximetil)-7-etilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,34-1,53 (7H, m) , 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2,53 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,62 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 6,57 (1H, d, J=5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, m) 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 13.
Preparação 129 7-Etil-2-(isobutoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (300 MHz, CHCI3) δ 0,95 (6H, d, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,31-1,41 (2 H, m) , 1,46 (9H, s), 1,66 (2H, tt, J=7, 7 Hz), 1, 75-1, 98 (3H, m) , 2,31 (2H, t, J=8 Hz), 3,26 (2H, d, J=7 Hz), 3,56 (1H, t, J=7 Hz), 4,06-4,17 (4H, m). 209
Preparação 130 6-Etil-2-(isobutoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,93 (6H, d, J=7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,59-1,69 (2H, m), 1,80-1,95 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,25 (2H, d, J=7 Hz), 3,57 (1H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz). O(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 16.
Preparação 131 6-Etil-2-acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,26 (3 H, t, J= =7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60 -1, 73 (2H, m) , 2,22-2, 32 (2 H , m) , 2, 39 (2H, t , J=7 Hz), 2,49 (3 H, S), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) , 7, 43 (1H, d, J=5 Hz) , 7,57 (1H, S), 8,50 (1H, d , J= :5 Hz) . MS ( ESI + ) : m/ z 412 . 210
Preparação 132 5-Etil-2-acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 1, 37 de CDCl 3) (3 H, t, J=7 Hz), 1,72- 1,84 (2H, m), 2,33 (2 H / t, J=7 Hz), 2, 47- 2, 57 (2 H , m) , 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,88 (1H, d, J=4 Hz) , 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8, 53 (1H, d, J=5 Hz) . MS (ESI-) : m/z 356, MS (ESI + ) : m/z 358.
Preparação 133 5-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)-carbonil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (9H, s), 2,14 (3 H, s), 2, 40 (3 H, s), 2, 40-2, 48 (2H, m) , 2,62-2 ,70 (2H, m), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz), 5,12 (1H, d, J=18 Hz), 5, 34 d H, d, J=18 Hz) , 7,85 (1H, S), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 436 . 211
Preparação 134 6-Etil-2- [ (acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)-carbonil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDCI3) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz) , 1,34 (9H, S), 1,60 - 1,75 (2H, , m), 2,14 (3 H, s), 2, 26-2,39 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4, 12 (2H, q, J=7 Hz), 5,13 (1H, d, J=18 Hz), 5,40 (1H # d, J=18 Hz) , 7,86 (1H, s), 8, 57 (1H, s), 8,78 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 450.
Preparação 135 7-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,26-1, 46 (2H, m), 1, 66-1, 77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,26-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,06 (1H, d, J=18 Hz), 5,42 (1H, d, J=18 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 H z), 7,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H, s).
Preparação 136 6-Etil-2- [ (acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)-carbonil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (9H, s), 1, 60-1, 74 (2H, m), 1, 85-1,96 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,28-2,42 212 (2Η, m) , 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (1H, d, J=17 Hz), 5,42 (1H d, J=17 Hz), 8,23 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,83 (1H, m).
Preparação 137 5-Etil-2- [ (acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)-carbonil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,14 (3 H, s), 2,41-2,51 (2H, m) , 2,66 (2H, t, J=7 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,11 (1H, d, J=18 Hz), 5,33 (1H, d, J=18 Hz), 822 (1H, m), 8,82 (2H, m). MS (ESI + ) : m/z 500 502.
Preparação 138 5-Etil-2-[(ciclo-hexilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de ] Ή (CDCI3) δ 0 co 0 1 0 ,98 (2 H, m), 1, 00- -1,32 (3 H, m), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (9H, s), 1, 46- -1, 62 (6H, m) , 2,39 (3H, s), 2,4 0-2, 72 (4H, m) , 3,19 (2H, d, J=7 Hz), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,31 (1H, d, J=17 Hz) , 4,39 (1H, d, J=17 Hz) , 7, 88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,77 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 490. 213
Preparação 139 5-Etil-2-[ (5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclo-hexilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 0, 78-0, 98 (2H, m), 1,10-1,33 (3H, m), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,38-1, 83 (6H, m), 2,35-2,75 (4H, m), 3,22 (2H, d, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (1H, d, J=17 Hz), 4,37 (1H, d, J=17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,86 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 554 556.
Preparação 140 6-Etil-2-[ (5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclo-hexilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 0, O 1 0 OO .97 (2 H, r m), 1, 12- -1,35 (3 H, m), 1,25 (3H, t, J= "7 Hz), 1,39 (9H, s) , 1 , 46-1,80 (1 Oh, m) , 2,22- 2, 45 (2 H, m) , 3 ,20 (2 H , d, J=7 Hz) , 4, 12 (2 H, q, J=7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17 Hz) , 4,38 (1H, d, J =17 Hz) , 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), l 3, 85 (1H, s) , MS (ESI + ) : m/z 568 570. 214
Preparação 141 6-Etil-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (CDC13) δ 0,16-0,28 (2H, m), 0, 48-0,59 (2H, m), 0 00 -1,12 (1H, m), 1,24 (3H, t, J= =7 Hz) , 1, 37 (9H, s), 1,55- -1, 80 (4H, m), 2,18-2,40 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3 ,31 (2H, m), 4,12 (2H, q, J= -7 Hz), 4, 38 (1 H, d, J= 17 Hz), 4,53 (1H, d, J=17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 462.
Preparação 142 5-Etil-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 0, 15-0,23 (2 H , m) , 0, 48- -056 (2 H, m), 0, 95 -1,10 (1H, m), 1,24 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 39 (9 H, s), 2,39 (3H, s), 2,40-2,68 (4H, m), 3, 28 (2H, m) , 4, 12 (2H , q, J=7 Hz) , 4,36 (1H, d, J=17 Hz), 4,48 (1H, d, J=17 Hz), 7, 88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8, 75 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 448. 215
Preparação 143 2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,22, 1,30 (9H, s), 2,22, 2,45 (3H, s), 7,96, 8,13 (1H, s), 8,66, 8,76-8,80 (2H, m).
Preparação 144 6-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]-2-[(5-cloro-3-piridinil)-carbonil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1, 25 (3H, t, J=7 Hz) , 1,36 (9 H, S), 1,63-1, 71 (2 H, m), 2,14 (3H, s), 2,27- 2,40 (4H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz) , 5, 11 (1H, d, J=18 Hz) , 5,38 (1H, d, J =18 H z), 8, 07 (1H, dd, J=2 Hz), 8, 71 (1H, d , J=2 Hz), 8, 80 (1H, d, J=2 Hz).
Preparação 145 7-Etil-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclopropil-metoxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz , CHCI3) δ 0,15- 0, 20 (2 H, m), 0,49-0,58 (2 H, m) , 0,95-1,04 (1H, m), 1,24 (3 H, t, J=7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,68 (2H, tt, J=7,7 Hz) , 2,14-2,33 (4H, m), 3,26-3,29 (2 H, m), 4,07- -4,19 (4H, m), 431 (1H, d, J=17 Hz) , 4, 45 (1H, d, J=17 Hz), 8,05 (1H, dd, J=2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz), 8,78 (1H, d, J=2 Hz). 216
Preparação 146 6-Etil-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclopropil-metoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (300 MHz, CHC13) δ 0,14-0 ,21 (2 H, m) , 0, 49- 0, 55 (2 H, m), 0,92-1,04 (1H, m) , 1, 25 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 39 (9 H, s), 1, 62- -l, 74 (2 H, m), 1,82-1 , 90 (2 H, m), 2, 21- 2,33 (2 H, m), 3 ,27- 3,31 (2 H, m), 4,12 (2 H, q, , J= 7 Hz), 4,34 (1H, d, J=18 Hz) , 4,46 (1H, d, J=18 Hz), 8,07 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8, 68 (1H, d, J=2 Hz), 8,80(1H, d, J=2 Hz).
Preparação 147 7-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxi-acetil)heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 0,85 (6H, d C-I 11 Hz) , 1, 24 (3 H t, J=7 Hz), 1, nu 05 OO OO , s) , 1,67 (2 H, t, = 7 Hz), 1, 75 -1, 93 (3 H m) , 2,24 -2 , 33 (4H, m) , 3, 17 (2 H, d, J= --Ί Hz) , 4, 11 (2H, q J=7 Hz) , 4, 28 (1H, d, J=17 Hz), 4,38 (1H, d, J=17 Hz) , 8, 20 (1H dd, J=2, 2 Hz) , 8,79 (1H, d, J=2 ! Hz), co co (1H, d, J=2 Hz) ,
Preparação 148 5-Etil-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxi-acetil)pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,84 (6H, d, J=7 Hz), 1,24, (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,80 (1H, quarto, J=7 Hz), 2,34- 217 2,71 (4Η, m) , 3,17 (2H, d, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,28 (1H, d, J=18 Hz), 4,36 (1H, d, J=18 Hz), 8,07 (1H, s), 8,69 (1H, s) , 8,83 (1H, s) .
Preparação 149 5-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]-2-(3-clorobenzoil)-pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1h (300 MHz, CHC13) δ 1, 24 (3 H , t, J=7 Hz) , 1,34 (9 H, S), 2, 14 (3 H, s) , 2,35-2,44 (2 H, m) , 2, ,60-2,68 (2 H, m), 4,11 (2 H, q, J=7 Hz), 5 ,11 (1H, d, J=18 Hz) , 5,35 (1H , d, J=18 Hz), 738 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7,53 (1H , d, J=8 Hz), 7, 60 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 79 (1H, s) .
Preparação 150 6-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (300 MHz , CHCI3) δ 0,85 (6 H , d, J=7 Hz), 1, 25 (3 H, t, J= = 7 Hz) , 1 ,39 (9H, s) , 1,59-1,72 (2H, m), 1,80 (1H F quarto, J=7, 7 Hz) , 2 ,19-2,39 (4H , m), 3,18 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 12 (2H, q, J= = 7 Hz) , 4 ,31 (1H, d, J=17 Hz), 4 ,40 (1H, d, J=17 Hz) , 8,22 (1H, dd , J=2 r 2 Hz), 8, 79 (1H, d, J=2 Hz), 8,85 (1H, d, J= =2 Hz) . 218
Preparação 151 6-Etil-2-[ (acetiloxi)acetil]-2-(3-clorobenzoil)hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,56-1. 72 (2H, m) , 2,15 (3H, s); 2,20-2,41 (4H, m) , 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 5,13 (1H, d, J=18 Hz), 5,40 (1H, d, J=18 Hz), 7,38 (1H, t, J=8 Hz), 7,52 (1H, br d, J=8 Hz), 7,60 (1H, br d, J=8 Hz), 7,79 (1H, br s).
Preparação 152 7-Etil-2-(metoxiacetil)-2-[(5-metoxi-3-piridinil)-carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de \ H (CDCI3) δ 1,23 (3H, t, J=8 Hz; ) , 1,27- -1, 43 (11H, m), 1, 6 C 1-1, 74 (2 H, m), 2,15-2 r 34 (4H, m) , 3 r 37 (3 H f s), 3, 90 (3H, - s), 4,10 (2 H, q, =8 Hz), 4,35 (1H, d, J= 18 Hz), 4, 48 ( 1H, d, J=18 Hz) , 7,58 (1H, m) , 8, 43 (1H, d, J =3 Hz) , 8, 50 (1H, d, J=1 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 452 (M+H). 219
Preparação 153 7-Etil-2-acetil-2-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=8 Hz), 1 ,27-1, ,40 (11H, m), 1,60-1,74 (2 H, m), 2,15-2,34 (4H, m), 2,44 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,10 (2H, q, J=8 Hz), 7,61 (1H, m), 8, 43 (1H, d, J=3 Hz), 8,49 (1H, d, J=1 Hz). MS (ESI+): m/z 422 (M+H).
Preparação 154 6-Etil-2-(metoxiacetil)-2-[(5-metoxi-3-piridinil)-carbonil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,24 (3 H, t, J=8 Hz), 1,37 (9H, s) 1,52- -1, 75 (2H, m), 2,18-2 ,39 (4H, m), 3,38 (3 H, s) , 3 , 90 (3 H s), 4, 11 (2 H, q, J=8 Hz), 4,37 (1H, d, J=18 Hz), 4, 51 (1H, , d J=18 Hz) , 7,60 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=3 Hz), 8,50 (1H, d J=1 Hz). MS (ESI+): m/z 438 (M+H). 220
Preparação 155 6-Etil-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J=8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,57-1, 74 (2 H, m) , 1,78 (2H, br t, J=8 Hz), 2,23-2,41 (2H, m) , 3,38 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=8 Hz), 4,33 (1H, d, J=18 Hz), 4,45 (1H, d, J=18 Hz), 8,07 (1H, m) , 8,71 (1H, br s), 8,80 (1H, br s) . MS (ESI+): m/z 442 (M+H).
Preparação 156 5-Etil-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 1,39 (9H, s), 2,37-2, 48 (2 H, m), 2,53-2, 65 (2 H, m) , 3,36 (3 H, s), 4,13 (2H, q, J=8 Hz), 4,26 (1H, d, J=18 Hz), 4,40 (1H, d, J=18 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,70 (1H, br s), 8,80 (1H, br s). MS (ESI+): m/z 428 (M+H). 221
Preparação 157 7-Etil-2-[ (5-cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-heptanodioato de 1-terc-butilo rmn de 3h (CDCI3) δ 1,24 (3H, t, J= =8 Hz), 1, 31-1, 4 8 (11H, m), 1,55-1, 75 (2H, m), , 2,15-2 ,35 (4H, m) , 3,36 (3 H, s), 4,10 (2 H, í3 C-i II co Hz) , 4 ,27 (1H, d, J=18 Hz), 4 ,43 (1H , d, J=18 Hz), 8, 03 (1H, t, C\] II Hz), CO to (1H, d, J= =2 Hz), CO (1H, d, C-i II N) Hz) . MS (ESI :+) : m/ z 456 (M+H).
Preparação 158 6-Etil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)-hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,55-1, 75 (2 H, m), 2,23-2, 45 (4 H, m) , 3,38 (3 H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,34 (1H, d, J=18 Hz), 4,47 (1H, d, J=18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,81 (1H, d, J=2 Hz), 8,83 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 486 488. 222
Preparação 159 2-(2-Cloroisonicotinoil)-3-oxobutanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 0,91-1,00 (3H, m), 2,24 (1,2H, s), 2,48 (1, <x> s), 4, 02 (1, 2H, q, J=8 Hz), 4,10 (0,8H, q C-i II co Hz) , 7,24 (0, 6H, m), 7,39 (0, , 6H, S), ní 0 LO r~~ m), 7,54 (1H, s), 8, 49 (1H, m) . MS (ESI+): m/z 298 (M+H). 0(s) seguinte(s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 46.
Preparação 160 5-(2-Cloroisonicotinoil)-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1, 73 (2H, m) , 1,98-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,35 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,37 (1H, t, J=7 Hz), 7,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,77 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=5 Hz). MS (ESI + ) : m/z 312. 223
Preparação 161 4-(2-Cloroisonicotinoil)-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,26 (3 H, t, J=7 Hz), 221 (3H, s), 2,22 2, 35 (2H, m) r 2, 36-2, 47 (2 H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,57 (1H t, J= = 7 Hz) , 7, 76 (1H, dd, J= =2 Hz, 5 Hz), 7,83 (1H, d, J=2 Hz) 8, 61 (1H, d, 17 =5 Hz) . MS (ESI + ) : : m/z 298 .
Preparação 162 6-(Acetiloxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,98 (3H, s), 2,2 3-234 (2 H, m), 2,40-2,50 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, m) , 4,82 (1H, t, J=7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,07 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 336 .
Preparação 163 7-(Acetiloxi)-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1, 80 (2H, m) , 2,02 (3H, s), 1,97-2,13 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, 224 s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) , 4,56 (1H, t, C-l II Hz), 4,69 (1H, d J=17 Hz), CO (1H, d, J=17 Hz) CO 0 05 (1H, s), 8,66 (1H, s) 9,00 (1Η, s) . MS (ESI + ) : m/z 350.
Preparação 164 8-(Acetiloxi)-6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,35-1,50 (2H, m) , 1,60-1,78 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,00-2,12 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,49 (1H, t, J=7 Hz), 4,68 (1H, d, J=17 Hz), 4,75 (1H, d, J=17 Hz), 7,66 (1H, t, J=8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=8 Hz), 8,26 (1H, s). MS (ESI ) : m/z 372.
Preparação 165 7-(Acetiloxi)-5-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1, 82 (2H, m) , 2,04 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m) , 2,35 (2H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,51 (1H, t, J=7 Hz), 4,70 (1H, d, J=17 Hz), 4,75 (1H, d, J=17 Hz), 8,39 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,07 (1H, s). MS (ESI ) : m/z 4,14 4,16, MS (ESI + ) : m/z 414 416. 225
Preparação 166 6-(Acetiloxi)-4-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J=7 Hz) N) O O (3 H, S), 2,22-2,36 (2 H, m), 2,43-2, 53 (2 H, m) , 4,13 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 70 (2 H, m), 4,80 (1H, t, J=7 Hz), 8,48 (1H, s), 8, 90 (1H, s) , 9,19 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 400 402.
Preparação 167 6-(Ciclo-hexilmetoxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo
RMN de XH (CDCI3) δ 0,60-0,82 (2 H , m), 0,93-1,10 (3 H, m) 1,12-1,65 (6H, m), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,07-2,17 (1H, m) 2,22-2,35 (1H, m) , 2,42 (2H, m), 2,44 (3 H, s), 3,05-3,23 (2H m), 3,96 (2H, s), 4 ,12 (2 H, q, J=7 Hz), 4,92 (1H, m) , 8,16 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9, 08 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 390 226
Preparação 168 4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-(ciclo-hexilmetoxi)-5-oxo-hexanoato de etilo (2 H, m), O co -1,88 (3 H, m), m), 2, 02- -2, 14 (1H, m) , 2,20 ), 3 , 04-3 ,20 (2 H, m), 3,95 4,93 (1H, m) , O LO 03 (1H, m), RMN de 1H (CDC13) 1,25 (3H, t, J=7 Hz) , -2,36 (1H, m), 2,44 (2 H, s), 4,13 (2H.q, 9,20 (1H, d, J=2 Hz). 8,88 (1H, d, J=2 Hz), MS (ESI+): m/z 454 456.
Preparação 169 5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-(ciclo-hexilmetoxi)-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 0 ,75-0,86 (2 H, m), 0 ,95-1, , 15 (3 H, m) , 1, 24 (3H, t , J=7 Hz), 1, 40- 1,90 (10H , m) , 2, 36 (2H, t, J=7 Hz) , 3 , , 12 (2 H, q, J=7 Hz) , 3, 97 (2 H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) , 4, 71 (1H, t, J=7 Hz), 8,41 (1H, s), 8, 88 (1H, s) , 9, , 12 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 468 470. 227
Preparação 170 7-(Ciclopropilmetoxi)-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ -0, 08-0, 00 (1H, m), 0,00-0,15 (1H, m), 028-0, 49 (2 H, m) , 0, 72 -0, 87 (1H, m) , 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,58-2,13 (4H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,10-3,26 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,77 (1H, t, J=7 Hz), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 362.
Preparação 171 6-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ -0 1 OO 0 0, 00 (1H, m), ( O O r~·) -0,13 (1H, m) ; 0, 23- -0,47 (2 H, m), 0, co 1 0 84 (1H, m) , 1,24 (3H , t, J=7 Hz) , 2, 03- -2,17 (1H, m), 2,22 :-236 (1H , m) , 2, 40 (2H, m), 2, 44 (3 H, s), 3, 12 (2H, m), 3 ,98 (1H, d, J=17 Hz) , 4,06 (1H, d, J=17 Hz) , 4,12 (2 H, q, J = 7 Hz) , 4, 93 (1H, m), 8,12 (1H, s) , 1 3, 65 (1H, s) , 9,08 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 348. 228
Preparação 172 1-(5-bromo-3-piridinil)-1,3-butanodiona RMN de XH (CDC13) δ 2,25 (3H, s), 6,18 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,96 (1H, s). MS (ESI+): m/z 242 244.
Preparação 173 7-(Acetiloxi)-5-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de 1H (300 MHz, CHCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,60-1,70 (4H, m), 2,04 (3H, s), 2,35 (2H, t, J=6 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,52 (1H, t, J=7 Hz), 4,69 (1H, d, J=18 Hz), 4,78 (1H, d, J=18 Hz), 8,24 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,05 (1H, s).
Preparação 174 6-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-8-(ciclopropilmetoxi)-7-oxooctanoato de etilo RMN de 1 H (300 MHz , CHCI3) δ - -0, 09- -0,11 . (2 H , m) , 0,25 -035 (1H, m), 0,37-0,46 (1H, . m) , 0, 70-0,79 (1H, m) , 1, 24 (3 H, t, J=7 Hz), 1,29 -1,41 (2 H, m) , 1, 64 (2 H , t, J=7 Hz), 1, 72- -1, 84 (1H, m) , 1, 96- -2,08 (1H, m), 2 ,28 (2 H, t, J=7 Hz) , 3,12 (1H, dd, J =10, 7 Hz) , 3 ,21 (1H, dd, J= =10, 7 Hz) , 3, 97 (1H, d, J=12 Hz), 4,05 (1H, d, J=12 Hz), 4,11 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,70 (1H, t, J=7 Hz) , 8,26 (1H, , dd, J=2, 2 Hz), 8 ,77 (1H, dd, J=2 Hz), 9, 09 (1H, dd, C\] II *~D Hz) . 229
Preparação 175 5-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-7-(ciclopropilmetoxi)-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de ; 1H (300 MHz, CHC13) δ -o, 07- 1 O O \£> (2H, m), 0, 24- 0, 46 (2H, m), 0, 68-0,79 (1H, m), 1, 23 (3 H, t, J=7 Hz), 1,47- -1,84 (3H, m), 1, 98- -2, 10 (1H, m), 2 ,33 (2 H, t, J= -1 Hz) , 3,12 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3 ,21 (1H, dd, J= :10, 7 Hz), 3, 97 (1H, d, J=17 Hz), 4,06 (1H, d, J= 17 Hz), 4,10 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,73 (1H, t, J=6 Hz) , 8,27 (1H r dd, J=2 ,2 Hz) , 8 ,77 (1H, d, J=2 Hz), 9,10 ' (1H, , d, J=2 Hz) .
Preparação 176 6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-8-isobutoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 0, 72 (3 H , d, j=7 : Hz), 0, 77 (3 H, d, J= = 1 Hz) , 1, 24 (3H, t , J=7 Hz), 1, 30 -1 ,42 (2 H, m), 1,54- -1, 70 (3 H, m), 1, 75- -1, 87 (1H, m), 1, 95- -2, 08 (1H, m), 2,28 (2 H , t, J=8 Hz), 3,10 (1H, dd, J=9, 7 Hz) f 3, 14 (1H , dd =9, 7 Hz) , 3, 98 (2H, - s) r 4,11 (2 H, q, J= = 7 Hz) r 4, 70 (1H, , t, J=6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=2 Hz), 8, 87 (1H, d, J=2 Hz) f 9, 08 (1H, d , J= 2 Hz) . 230
Preparação 177 4-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-6-isobutoxi-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de 1H (300 MHz, CHC13) δ 0,68 (3H, d, J=7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 7 Hz) , 1, 25 (3 H, t , J= =7 Hz), 1, 52 (1H quarto, J= = 7, 7 Hz) , 2, 02 -2,13 (1H, m) , 2,20- -2,32 (1H, m), 2, 44 (2 H, t , J= = 7 Hz) , 3, 07 (1H, dd, i J=9, 7 Hz) , 3 ,12 (1H, dd, J=9, 7 Hz) , 3, 98 (2H, s) , 4, 14 (2H, q, J= -7 Hz), 4, 90 (1H, d, J= 9 Hz), 4, 92 (1H, • d, J= =9 : Hz), 8 ,34 (1H :, dd, J=2 Hz) , 8,78 (1H, d, J=2 Hz) / 9, 15 (1H, d, J=2 Hz) .
Preparação 178 6-(Acetiloxi)-4-(3-clorobenzoil)-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1,26 (3H, , t, . J= Π Hz) , 1,95 (3 H, s), 2,20- 2, 29 (2 H, m) , 2, 41-2, 47 (2H, m) , 4, 15 (2 H, q, J=7 Hz), 4,64 (1H r d, J=17 Hz) , 4,71 (1H, d, J= =17 Hz) , 4, 78 (1H, t, J=6 Hz) , 7, 48 (1H, dd, J= =8, 8 Hz), 7, 60 (1H , d, , J=8 Hz) , 7 , 96 . (1H, d, J = 8 Hz) , 8, 04 (1H, s) .
Preparação 179 5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-isobutoxi-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,72 (3H, d, J=7 Hz), 0,77 (3H, d, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,61-1,73 (3H, m);l,77-l,88 231 (1Η, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J=7 Hz), 3,10 (1H, dd, J=9,7 Hz) , 3,15 (1H, dd, σδ II •"D Hz), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 4,73 (1H, t, J= =7 Hz), 8,40 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8, , 87 (1H, d, J=2 Hz), 9,10 (1H, d, J=2 Hz).
Preparação 180 7-(Acetiloxi)-5-(3-clorobenzoil)-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=8 Hz), 1,57-1, 75 (2H, m) , 1,90-2,12 LO m) , 2,34 (2H, t, J=8 Hz) , 4, 11 (2H, í3 C-i 11 co Hz) 4,52 (1H, t, OD II •~d Hz) , 4,71 (2H, q, J=8 Hz), 4, 65 (1H, d J=16 Hz), 4, 75 (1H, d, J= =16 Hz), 7,43 (1H, t, J=8 Hz), 7,60 (1H br d, J=8 Hz) , 7, 84 (1H, br d, J=8 Hz), 7,96 (1H, br S) .
Preparação 181 8-Metoxi-6-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo t, J=8 Hz), 1,27-1, 43 (2H, m) , , 2,00 (1H, m), 2,27 (2H, d, s), 3,98 (2H, d, J=5 Hz), 4,10 Hz), 7,71 (1H, m), 8,50 (1 H, RMN de XH (CDCI3) δ 1,23 (3H, 1,55-1, 70 (2 H, m), 1,84 (1H, m) J=8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, (2H, q, J=8 Hz), 4,67 (1H, t, J=8 d, J=3 Hz), 8,78 (1H, br s). MS (ESI+): m/z 352 (M+H). 232
Preparação 182 6-[(5-Metoxi-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=8 Hz), 1,27-1,41 (2H, m) , 1, 60-1, 73 (2H, m), 1,90-2,14 (2H, m) , 2,18 (3H, s), 2,24-2,84 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=8 Hz), 4,40 (1H, t, J=8. Hz), 7,71 (1H, m) , 8,51 (1H, d, J=3 Hz), 8,78 (1H, br s) .
Preparação 183 7-Metoxi-5-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDCI3) δ 1, 23 (3 H, t, J=8 Hz) , 1,54- -i, , 74 (2H, m), 1, 84 (1H, m), 2, 02 (1H, m) , 2,32 (2H, , d, J=8 Hz), 3, 26 (3H, s), 3, 92 (3 H, s), 3, 99 (2 H, d, J=5 Hz), 4,10 (2 H, q, J= =8 Hz), 4,70 (1H, t, J=8 Hz), 7,71 (1H, m) , 8,51 (1H, d, J=3 Hz), 8,79 (1H, br s) . MS (ESI+): m/z 338 (M+H).
Preparação 184 5-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-7-metoxi-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,24 (3 H, t, J=8 Hz) , 1,52-1,74 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,02 (1H, m), O C\] 1 00 C\] (2 H, m), 3,25 (3H, s), 233 3,92 (1 H, d, J=16 Hz), 4,01 (1H, d, J=16 Hz), 4,11 (2H, q, J=8 Hz), 4,68 (1H, t, J=8 Hz), 8,23 (1H, br s), 8,78 (1H, br s), 9,05 (1H, br s) . MS (ESI+): m/z 342 (M+H).
Preparação 185 4-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-6-metoxi-5-oxo-hexanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=8 Hz), 2,09 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,38-2, 49 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,91 (1H, d, J=18 Hz), 4,00 (1H, d, J=18 Hz), 4,14 (2H, q, J=8 Hz), 4,85 (1H, m) , 8,33 (1H, br s), 8,78 (1H, br s), 9,14 (1H, br s). MS (ESI+): m/z 328 (M+H).
Preparação 186 6-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,23 (3 H, t, J=8 Hz), 1,27-1, 43 (2 H, m), 1, 50-1,71 (2 H, m), 1, 82 (1H, m), 2 ,00 (1H, m) , 2, 27 (2 H, d, J= 8 Hz), 3, 25 (3H, s ), 3,92 (1H, d, J=16 Hz), 4, 02 (1H, d, J= 16 Hz) , 4 ,10 (2H, q, J=8 Hz), 4,63 (1H, t, J=8 Hz) , 8 ,23 (1H, br s) , 8, 78 (1H , br s), , 9,03 (1H, br s) . MS (ESI+): m/z 356 (M+H). 234
Preparação 187 5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-metoxi-6-oxo-heptanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1,56-1, 73 (2H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,96-2,10 (1H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J=17 Hz), 4,02 (1H, d, J=17 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (1H, t, J=7 Hz), 8,39 (1H, m) , 8,87 (1H, d, J=2 Hz), 9,09 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 386 388. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 76 e 77.
Preparação 188 4-(Ciclo-hexilmetoxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 0, 89-1, .07 (2H, m), 1,13-1,40. (3 H, m) 1, 47 (9H, s), 1, 60-1,83 (6 H, m), 3,28 (2H, d, J=7 Hz) , 3,45 (2H s) , 4,06 (2 H, s) , 235
Preparação 189 4-(Ciclopropilmetoxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN de XH (CDC13) δ 0,20-0, 28 (2H, m) , 0. 55-0, 64 (2H, m) , 1,03-1,17 (1H, m), 1,47 (9H, s), 3,36 (2H, d, J=7 Hz), 3,45 (2H, s) , 4,15 (2H, s) .
Preparação 190 4-Isobutoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo RMN de 1H (300 MHz, CHCI3) δ 0,93 (6H, d, J=7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, quarto, J=7, 7 Hz), 3,26 (2H, d, J=7 Hz), 3,45 (2 H, s), 4,07 (2 H, s) .
Preparação 191 3-(3-Metil-2-tienil)-3-oxopropanoato de terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,47 (9H, s), 2,57 (3 H, s), 3,79 (2 H, 6,96 (1H, d, J=5 Hz), 7, 44 (1H, d, J=5 Hz).
Preparação 192 3-(5-Metil-3-isoxazolil)-3-oxopropanoato de terc-butilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 475-1,57 (9H, m) , 2,49 (3H, m) , 3,95 (2 H, s), 6,40 (1H, s) . 236 Ο(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 78.
Preparação 193 7-Etil-2-[(3-metil-2-tienil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo RMN de (CDC13) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,35-1,51 (11H, m), 1,65 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J=7 Hz), 2,58 (3H, s), 3,94 (1H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz ), 6,97 (1H, d, J=5 Hz), 7,44 (1H, d, J=5 Hz).
Preparação 194 7-Etil-2- [ (5-metil-3-isoxazolil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butilo (9H, s), J=7 Hz), RMN de XH (CDCI3) δ 11,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 1,67 (2 H, m), 1,98 (2H, m), 2,49 (3H, s), 4,10 (2H, q, 4,26 (1H, t, J=7 Hz), 6,37 (1H, s). 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 96. 237
Preparação 195
Cloridrato de cloreto de 5-metoxinicotinoílo
Preparação 196
Cloridrato de cloreto de 5-pirimidinocarbonilo
Preparação 197
Cloridrato de cloreto de 5-cloronicotinoílo 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 101.
Preparação 198 5-Etil-2-[(ciclo-hexilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de :H (CDC13) δ 0,85- 1,06 ( 2H, m), 1,13 -1,34 (3 H, m), 1,26 (3H, t , J=7 Hz), 1,45 (9H, s), 1 ,60-1,85 (6 H, m), 2, 08-2,23 (2H, m), 2, 36 (2H, t, J=7 Hz), 3,27 (2H, d, J=7 Hz) , 3,67 (1H, t, J=7 Hz ), 4,10 (2 H, s), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) . 238
Preparação 199 6-Etil-2-[(ciclo-hexilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butilo rmn de (CDC13) δ 0, 88-1,06 (2 H, m), 1,12-1,34 (3 H, m), 1,25 (3H, t, , J= = 7 Hz) , 1, 45 (9H, s) , 1, 54-1, 94 (10H, m), 2,32 (2H, t, J=7 Hz) 1 3,27 (2 H, d, J=7 Hz), 3,56 (1H, t, J=7 Hz), 4, 09 (2H, s)( - 4, 11 (2 H, q/ = 7 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 385.
Preparação 200 6-Etil-2- [ (ciclopropilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 0, 22 -033 (2 H, m), 054- 0 1 (2H, m), 1, 04 -1,18 (1H, m) , 1,25 (3H, t, J= -7 Hz), 1,45 (9H, f s), 1, 60-1,73 (2 H, m) , 1, 83- -1, 95 (2 H, m) , 2, 33 (2 H, t, J=7 Hz) , 3,33 (2H, d, J=7 Hz) , 3,53 (1H, t, J =7 Hz), 4, 12 (2 H; q, J=7 Hz) , 4,18 (2H, m) . MS (ESI + ) : m/z 343 . 239
Preparação 201 5-Etil-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1H (CDC13) δ 0,20-0,35 (2H, m), 0, 56-0, 64 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,12-2,24 (2H, m), 2,38 (2H, t, J=7 Hz), 3,36 (2H, m), 3,65 (1H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,19 (2H, s) .
Preparação 202 5-Etil-2-[(2-metoxietoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de 1R (CDCI3) δ 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,46 (9H, s), 2, IO· -2,23 (2H, m), 2,38 (2H, t, J=7 Hz), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, m) f 3, 62 (1H, t, J=7 Hz), 3,70 (2 H, m) , 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4, 23 (1H, d, J= 17 Hz), 4,30 (1H, d, J=17 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 333. 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 106 . 240
Preparação 203 2-Bromo-4-[(5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzoato de metilo RMN de lh (CDC13) δ 1, 32 (3 H, t, J=7 Hz), 2, 72 (2H, q, J=7 Hz) , 3,97 ( :3h, s), 6,10 (1H, m), 6, 77 (1H, m) , 7,81 (1H, d, J=8 Hz), 7, 85 ( 1H, d, J= =8 Hz) , 8, 11 ( 1H, s), 9,32 (1H, s, br) .
Preparação 204 A uma suspensão a 60% de NaH (2,66 g) em DMF (20 mL) foi adicionado hidroxiacetato de metilo (5,00 g) sob arrefecimento de água gelada, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A esta foi adicionado 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (12,8 g) sob arrefecimento de água gelada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi submetida a partição entre AcOEt e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e o AcOEt (10:1-3:1) para produzir [2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato de metilo como óleo amarelo pálido (4,45 g) .
[2-(Tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato de metilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,48-1, 95 (6H, m), 3, 46-3, 57 (2H, m), 3, 64-3, 75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82-3,97 (2H, m) , 4,20 (2H, s), 4,66 (1H, m). 241
Preparação 205
Uma mistura de [2-(tetra-hidro-2H-piran-2- iloxi)etoxi]acetato de metilo (1,07 g) e p-toluenossulfonato de piridínio (24,6 mg) em MeOH (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e AcOEt (10:1-1:3) para produzir (2-hidroxietoxi)acetato de metilo como um óleo incolor (555 mg). (2-Hidroxietoxi)acetato de metilo RMN de XH (CDC13) δ 3,69 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, s) .
Preparação 206 A solução de (2-hidroxietoxi)acetato de metilo (540 mg), imidazole (411 mg) e trifenilfosfina (137 g) em éter (2 mL) e CH3CN (1 mL) foi adicionado iodo (1,43 g) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas.
Depois, os insolúveis foram removidos por filtração, os filtrados foram diluídos com o AcOEt, lavados com solução aq de Na2S03 e solução salina, secos sobre MgSOí e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura o hexano e AcOEt (20:1-5:1) para produzir (2-iodoetoxi)acetato de metilo como um óleo incolor (898 mg). (2-Iodoetoxi)acetato de metilo 242 RMN de XH (CDC13) δ 3,30 (2H, t, J=7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,84 (2H, t, J=7 Hz), 4,17 (2H, s) .
Preparação 207 A uma suspensão a 60% de NaH (1,02 g) em THF (50 mL) foi adicionado 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo (5,00 g) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A esta foi adicionado 3-iodopropanoato de etilo (554 g) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 8 horas. A mistura foi submetida a partição entre AcOEt e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com uma mistura de hexano e AcOEt (20:1-3:1) para produzir 5-etil-2- [(acetiloxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo como um óleo amarelo (4,27 g). 5-Etil-2-[(acetiloxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butilo RMN de (CDCI3) δ 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,14-2,24 (2H, m), 2,17 (3H, s) 1, 2,36 (2H, t, J=7 Hz), 3,60 (1H, t, J=7 Hz), 4, 12 (2H, q, J=7 Hz), 4,73 (1H, d, J=18 Hz) , 4,83 (1H, d, J=18 Hz). 243
Preparação 208 A uma solução de 4-tiomorfolinocarboxilato de benzilo (4,8 g) em metanol (30 mL) e H20 (20 mL) foi adicionada oxona (16,2 g) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi evaporada in vacuo e submetida a partição entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e EtOAc para produzir 1,1-dióxido de 4-tiomorfolinocarboxilato de benzilo como um sólido incolor (3,8 g) . 1,1-Dióxido de 4-tiomorfolinocarboxilato de benzilo RMN de 1H (300 MHz, CHC13) δ 3,02 (4H, br s), 4,01 (4H, t, J=5 Hz), 5,16 (2H, s), 733-7, 40 (5H, m) .
Preparação 209 A etanol (66 mL) e DMF (66 mL) foi adicionada Et3N (29,4 mL), 1,3-propanodiilbis(difenilfosfina) (3,48 g) e acetato de paládio (1,9 g) em banho de água gelada. A isto foi adicionado trifluorometanossulfonato de 5-cloro-3-piridinilo (22,1 g) à temperatura. A mistura foi agitada a 50 °C durante 4 horas sob CO (1 atm). A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada três vezes com água, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatograf ia em coluna de sílica gel (sílica gel, 200 mL) 244 eluído com hexano-etoac = 15-1 e 10-1 para produzir 5-cloronicotinato de etilo (10,5 g) como um óleo castanho pálido. 5-Cloronicotinato de etilo RMN de (300 MHz, CHC13) δ 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 4,43 (2H, q, J=7 Hz), 8,28 (1 H, dd, J=3, 3 Hz), 8,74 (1H, d, J=3 Hz), 9,09 (1H, d, J=3 Hz) .
Preparação 210 A 5-cloronicotinato (10,5 g) foi adicionado NaOH a 1 N (84,9 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida s 60 °C durante 1 hora. A mistura reaccional foi ajustado a pH 4-5 com HC1. O precipitado foi filtrado para produzir ácido 5-cloronicotinico (6,9 g) como um sólido incolor. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (1H, dd, J=3 Hz), 8,88 (1H, d, J=3 Hz), 9,01 (1H, d, J=3 Hz), 13,8 (1H, br s). Ácido 5-cloronicotinico RMN de :Η (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (1H, dd, J=3, 3 Hz), 8,88 (1H, d, J=3 Hz), 9,01 (1H, d, J=3 Hz), 13,8 (1H, br s). 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 210. 245
Preparação 211 Ácido 5-pirimidinocarboxílico RMN de XH (DMSO-d6) δ 9,20 (2H, s), 9,37 (1H, s). MS (ESI+): m/z 148 (M++Na).
Preparação 212 A uma solução de diisopropilamina (5,41 g) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução em hexano de n-butil-litio a 15 M (35 mL) sob arrefecimento de acetona/gelo seco e a mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos. A esta foi adicionado acetato de terc-butilo (5,87 g) sob arrefecimento de acetona/gelo seco e a mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos e adicionada, gota a gota, a uma solução de ácido 5-bromonicotínico (3,00 g) e N,N-carbonildiimidazole (2,65 g) em THF (30 mL) sob arrefecimento de acetona/gelo seco. A mistura foi agitada a -78 °C durante 0,5 hora. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e solução aq de NH4C1. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aq de NaHC03 e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter isopropílico para produzir 3-(5-bromo-3-piridinil)-3-oxopropanoato de terc-butilo como um pó incolor (3,71 g) . 3-(5-Bromo-3-piridinil)-3-oxopropanoato de terc-butilo
Forma de enol: RMN de 1H (CDCI3) δ 1,54 (9H, s), 5,62 (1H, s), 8,19 (1H, m), 8,72 (1H, d, J=2 Hz), 8,86 (1H, d, J=2 Hz). 246
Forma ceto: RMN de XH (CDC13) δ 1,44 (9H, s), 3,90 (2H, s), 8,37 (1H, m), 8,86 (1H, d, J=2 Hz), 9,03 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 300 302.
Preparação 213 A uma solução de 2-bromo-4-[(5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]benzoato de metilo (330 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (58,4 mg) num banho gelado durante 5 minutos. Após agitar durante 1 hora, foi adicionado em fracções óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (340 mg) durante 40 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora no banho. A reacção foi terminada por adição de água (10 mL) . A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo-hexano (1-5), e à solução foi adicionada sílica gel. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para produzir 4-[(l-amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-2-bromobenzoato de metilo como um sólido alaranjado (310 mg). 4-[(l-Amino-5-etil-lH-pirrol-2-il)carbonil]-2-bromobenzoato de metilo RMN de :H (CDC13) δ 1,29 (3H, t, J=7 Hz) , 2,76 (2H, q J= = 7 Hz), 3,97 (3 H, s), 5,73 (2 H, s, br) , 5,93 ( 1H, d, J=5 Hz) 6, 62 (1H , d, J=5 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7, 84 (1H, d J= =8 Hz), 8,02 ( 1H, s) . 247
Preparação 214
Uma solução de 7-etil-2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-heptanodioato de 1-terc-butilo (12,6 mg) em ácido trifluoroacético (1 mL) foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. 0 volátil foi removido por evaporação, e submetido a azeotopia com tolueno para produzir ácido 7-etoxi-2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-7-oxo-heptanóico como um óleo alaranjado pálido (106 mg). Ácido 7-etoxi-2-[(5-metil-3-isoxazotil)carbonil]-7-oxo- heptanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 ( |2H, m), 1,65 (2 H, m), 2,02 i (2 H, m), 2,30 ( 2 H, m), 2,50 (3H, s), 2,55 (1H, br do s 4,10 ( : 2H, q, J=7 Hz ), 4, 47 (1H, t, J=7 Hz ), 6,40 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 296 ,22 (M- -H) e 593 ,52 (2m-h)
Preparação 215 A uma suspensão de dimetilsulfona (5,43 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado n-butil-lítio a 1,59 M (36,3 mL) num banho de gelo seco-acetona sob uma atmosfera de azoto. Após agitar durante 0,5 hora, foi adicionada uma solução de metoxiacetato de metilo (2,00 g) em tetra-hidrofurano (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas no banho e deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e ácido clorídrico a 4 N. A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico a 248 4 N em EtOAc (15 mL) . A mistura foi submetida a partição entre EtOAc (100 mL) e solução salina (100 mL) . A camada aquosa foi lavada com EtOAc (100 mL, cinco vezes). A camada orgânica foi combinada e os extractos combinados foram secos sobre MgS04 e evaporados. A cromatografia flash em coluna de sílica gel (EtOAc-hexano = 50-200 a 300-100) produziu 2-(metilsulfonil)-1-metoxietanona como um óleo incolor (2,24 g). l-metoxi-3-(metilsulfonil)acetona RMN de 2H (CDC13) δ 2,99 (3H, s), 3,08 (2H, s), 3,47 (3H, s), 4,19 (2H, s) . 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 1.
Exemplo 174 3-[7-Etil-2-(metoximetil)-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN de XH (CDCls) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,98 (2H, q, J=7 Hz), 3,18 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=5 Hz), 6,71 (1H, d, J=5 Hz), 7,65 (1H, t, J=8 Hz), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 370 (M+H) 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 7. 249
Exemplo 175 Ácido 5-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2- fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,02 (4H, m) , 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,92 (2H, q, J=7 Hz), 5,87 (1H, d, J=5 Hz), 6,66 (1H, d, J=5 H z), 7, 46-7, 67 (5H, m) , 7,96-8,08 (3H, m). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 11.
Exemplo 176 4-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,37 (3H, t, J= =7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,22 (2H , t, J=7 Hz), 2 ,40- -252 (2 H, m) I 2, 58 (3 H, s), 3,03 (2H, q( , J=7 HZ) , 4,05 (2H, q, J=7 Hz) , 5, 86 (1H , d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J =4 Hz), 7, 25 (1H, d, J= =5 Hz), 736 (1H, s), 8, 53 (1H, d, j= 5 Hz) MS (ESI + ) : m/z 386. 250
Exemplo 177 3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo t, m) , d, s),
RMN de 1H (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H J=7 Hz), 2,30- -2,39 (2 H, m) , 2, 57 (3 H, S), 2,74-2,83 (2H, 3, 03 (2H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) , 5,88 (1H, J=4 Hz) , 6,55 (1H, d, J=4 Hz), 724 (1H, d, J= =5 Hz), 735 (1H, 8,53 (1H, d, J=5 Hz). MS (ESI + ) : m/z 372.
Exemplo 178 3-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-meti1-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo t, ,77- 5,31 (1H,
RMN de XH (CDCI3) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H J=7 Hz) , 2, 16 (3 H, s), 2,32-2 ,42 (2 H, m) , 2,44 (3 H, s) , 2, 90 (2 H , m) , 3, 03 (2 H, q, J= 7 Hz) , 4,12 (2H, q, J=7 Hz) , (2 H, s), 5, 96 (1H, d, 07 =4 Hz) , 6,63 (1H, d, J=4 Hz) , 7,53 s), 8, 42 (1H, d, J= 2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 410 . 251
Exemplo 179 4-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,25 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,37 (3H, t, J= =7 Hz), 1,64- -1,78 (2 H, m), 2, 10-2,23 (2 H, m), 2,17 (3H, s), 2, 43 (3H, s), 2, 43- -2,58 (2H, m), 3, 02 (2 H t Çp J=7 Hz), 4,12 (2H, q/ J=7 Hz), 5 ,33 (2 H, 3), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, j= -4 Hz), 7,53 (1H, s), 8 ,43 (1H, s) , 8 ,55 (1H, S) . MS (ESI + ) : m/z 424.
Exemplo 180 5-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-cianofenil)-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,24 (3 H, t, J=7 Hz), 1 ,37 (3 H, t J= -1 Hz) , 1,40- -1 , 60 (4H, m), 2,16 (2H , t, J=7 Hz), 2 ,17 (3H, s) 2, 40 -2,52 (2 H, m), 3,03 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) 5, 29 (2 H, s) , 5 ,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J= 4 Hz), 7 , 60 7, 68 (3 H, m) , 7, , 75- 7, 83 (1H, m). MS (ESI + ) : m/z 448. 252
Exemplo 181 4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,22 (3 H, t, J=7 Hz), 1, ,37 (3H , t, J= 1 Hz) , 1,65- 1,82 (2H, m), 2 ,17 (3 H, s), 2,21 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 45 -2, 63 (2H, m), 3,02 (2 H, q. J=7 Hz) , 4, 05 (2 H, q, J=7 Hz), 5, 33 (2H, s), 5,95 (1H, d, J= =4 Hz) , 6,63 (1H, d, J= -4 Hz), 7, 90 (1H, m), 8,57 (1H, d, J= 2 Hz), 8, 80 (1H, d , J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 488 490.
Exemplo 182 3-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de ] Ή (CDCI3) δ 1,23 (3 H, t, J=7 Hz), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz) , 2,16 (3H , s), 2,36 (2 H, t, J=7 Hz) , 2,77- -2, 95 (2 H, m), 3, 02 (2 H r q? J=7 Hz) , 4,06 (2 H, q, J=7 Hz) , 5 31 (2 H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 6,64 (1H, d, J= =4 Hz), 7, 88 (1H, s), 8 ,56 (1H, m) , 8, 80 (1H, m) . MS (ESI + ) : m/ z 474 476 . 253
Exemplo 183 3-[2-[(Ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 0, 88-1, 06 (2H, m), 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 1,15-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 58-1, 85 (6H, m), 2,42 (2 H, m) , 2,43 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m) , 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,38 (2H, d, J=7 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2 Hz).
Exemplo 184 3-4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo [ 1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 0,85 -1, 06 (2H, m), 1,20 (31 I, t, J=7 Hz) , 1,37 (3 H , t, J=7 Hz), 1,16-1 , 46 (3 H, m), 1 ,55-1,84 (6H, m) , 2, 43 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 82- -3, 00 (2 H , m) , 3,06 (2 H, q, J= 7 Hz), 3,37 (2 H, d, J=7 Hz) , 4, 06 (2H, q, J = 7 Hz), 4 , 6 6 (2 H, s) , 5,93 (1H, d, J: =4 Hz), 6,62 (1H, d, J= =4 Hz), 7,87 (1H, m) , 8, 55 (1H , d, J=2 Hz), 8,78(1H, d, J= =2 Hz) MS (ESI + ) : m/z 528 530. 254
Exemplo 185 4—{4 —(5-Bromo-3-piridinil)-2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 0, 87-1, 06 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m) , 1, 50-1, 85 (8H, m), 2,23 (2 H , t, J=7 Hz) , 2 1 LO LO 2, 75 (2H, m) , 3,04 (2 H , Ç[, J=7 Hz), 3,38 (2 H , d, J=7 Hz), 4 , 08 (2 H, q, J=7 Hz), 4,67 (2 H, s), 5,92 (1H, d, J=4 Hz) , 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, C\] II •“D Hz) , 8,79 (1H, d, J =2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 542 544 .
Exemplo 186 4-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil]-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de :H (CDCI3) δ 0,22-0,32 (2H, m), 0,53-0, 65 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m) , 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,65-1, 80 (2H, m) , 2, 14- -2, 30 (2 H, m) , 2 ,43 (3 H, s) , 2, 57-2,74 (2 H , m) , 3,05 (2 H, q, J= -Ί Hz), 3,43 (2H, d, J=7 Hz), 4, 03 (2H, q, J=7 Hz) , 4 ,74 (2 H, s ), 5,90 (1H, d, J=4 Hz) , 6,57 (1H, d, J=4 Hz) , 7,53 (1H, s), 8, 43 (1H, s), 8 ,54 (1H, S) . MS (ESI + ) : m/z 436 255
Exemplo 187 3-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de xh (CDCI3) δ 0,22-0, 32 (2H, m), 0, 54-0,63 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m) , 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 2,40-2,50 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2, 86-2, 98 (2H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,42 (2H, d, J=7 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 422.
Exemplo 188 4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina RMN de (2 H, q, J=7 d, J=4 Hz), :H (CDC13) δ 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,04 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H, 8,17 (1H, m), 8,76 (1H, d, J=2 Hz), 8,86 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 316 318. 256
Exemplo 189 4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de *Η (300 MHz, CHCl3) δ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 70 (2H, tt J=7, 7 Hz), 2,17 (3H, s) , 2,20 (2H , t, J= -1 Hz), 2, 45- 2,54 (2H, m), 3, 02 (2H / q* J=7 HZ); , 4,04 (2H r q* J= --1 Hz), 5, ,33 (2H, s), 5, 94 (1H, d, j= -4 Hz), 6,63 (1H, d, J= --4 Hz), 7, 74 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8, 53 (1H, d, J=2 Hz), 8,70 (1H, d, J=2 Hz) .
Exemplo 190 5—{4—(5-Cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,23- 0, 26 (2H, m), 0 ,54- 0,59 (2 H, m), 1,07- -1,16 (1H, m), 1,23 (3 H, t , J= 7 Hz) , . 1,37 (3H , t, II •“D Hz), 1,41- 1,56 (4H, m), 2,17 (2 H, t, J=7 Hz) , 2,53-2, r 64 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,41 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 09 (2H, - q. J=7 Hz), 4,70 (2 H í s), 5, 90 (1H, d, J=5 Hz) , 6,58 (1H, d, c-l II CXI Hz), 7, 72 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,68 (1H , s) . 257
Exemplo 191 4—{4 —(5-Cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de :H (300 MHz, , CHCl 3) δ 0,24 (2 H, II 4-> T3 7 Hz), o, 56 (2H, dt, J= = 7, 7 Hz) , 1 ,07-1, 15 (1H, m), 1, 20 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,72 (2 H, tt, J=7, 7 Hz), 2 ,21 (2 H r t, J=7 Hz), 2, 55- 2,66 (2 H, m) , 3, 02 (2H, q, J= = '7 Hz), 3 ,43 (2 H r d, J=7 Hz) , 4 / , 04 (2 H; q, J=7 Hz) , 4, 73 (2 H, s), 5, 91 (1H, d, J=5 Hz) , 6, 59 (1H, d, J=5 Hz), 7, 74 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8, 52 (1H, d, J =2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz) .
Exemplo 192 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13 ) δ 0 ,92 (6 H, d, J=7 Hz), 1, 26 (3 H, t, J=7 Hz) , i, 34 (3H, t, J=7 Hz), 1, 38-1,56 (4H, m), 1, 92 (1H, quarto, J= = 7, 7 Hz) , 2,15 (2H, t, J=7 Hz), 2,51-2,63 (2 H, m), 3, 03 (2H, q, J = 7 Hz) , 3,33 (2H, d, J=7 Hz), 4,09 (2 H r q, J=7 Hz), 4,65 (2 H, s), 5,90 (1H, d, J=7 Hz), 6,59 (1H, d, J=7 Hz) , 7, 88 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8,55 (1H, d, J=2 Hz), 8,77 (1H, d, 07 =2 Hz) 258
Exemplo 193 3-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de 1H (300 MHz, CHC13) δ 0,92 (6H, d, J=7 Hz), 1,19 (3H, t, J= = 7 Hz) f 1,37 (3 H, t, J= = 7 Hz) , 1,91 (1H, quarto, J= 7, 7 Hz) , 2, 41 (2H, t, . J=8 Hz), 2, 84 -2, 94 (2 H, m) , 3, 03 (2 H, q, J= -1 Hz), 3, 35 (2H, d/ , J=7 H), 4, 05 (2 H, q, J= -7 Hz), 4,68 (2H, s) r 5,92 (1H, d, J= -4 Hz) , 6,61 (1H, d, j= 4 Hz) , 7,72 (1H, dd, J =2, 2 Hz) , 8, 51 (1H, d, J=2 Hz) , 8, 69 (1H, d , J=2 Hz) .
Exemplo 194 3-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-clorofenil)-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1,19 (3 H, t, J=7 Hz), 1, ,36 (3 H, t, J=7 Hz), 2 ,15 (3 H, s ), 2,33 (2 H, t, J=8 Hz) , 2,82 (2 H , t, J=8 Hz) , 3,02 (2 H , *1, d- -1 Hz), 4, 06 (2 H, q, J=7 Hz), 5, 31 (2H, s), 5, 97 (1H, d, J=4 Hz) r 6,61 (1H, d, 65 =4 Hz), 7,23-7, 26 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,44-7, 4 6 (2 H, m) .
Exemplo 195 4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,92 (6H, d, J=7 Hz), 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,71 (2H, tt, J=8, 8 Hz), 1,91 259 (1H, quarto, J: = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,56-2, 66 (2 H, m), 3, 03 (2H, q, J= 7 Hz) , 3,34 (2H, , d, . J= 7 Hz) , 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2 H, S), 5, 91 (1H, d, J=5 Hz) , 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7, 89 (1H, S), 8, 56 (1H, d, J=2 Hz), 8, 78 (1H, d, J=2 Hz) .
Exemplo 196 4=[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-clorofenil)-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
RMN de XH (CDC13) δ 1,19 (3H, t, J=8 Hz), 1,34 (3 H, t C-i II co Hz) , 1, 63-1, 76 (2 H, m) , 2,10-2,22 (5 H, m), 2,45-2 , 55 (2H m), 3, 01 (2H, q, J=8 Hz), 4,04 (2 H, q, J=8 Hz), 5,32 (2 H, s) 5, 95 (1H, d, J=5 Hz), 6, 59 (1H, d, J=5 Hz), 7,21-7, , 29 (1H sobreposto com CDC13), 7,36 (1H, br s), 7, 38-7, 46 (2H, m) . MS (ESI+): m/z 443 (M+H).
Exemplo 197 5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,23 (3 H, t, J=£ 5 Hz), 1,33- O \—1 1 (7H, m) , 1, 55 -1, 70 (2 H, m), 2, 17 (2H, t , J=8 Hz), 2, 46 -2, 64 (2 H, m) , 3, 04 (2 H, d, J=8 Hz), 3, 4 6 (3 H, s), 3 ,90 (3 H, s), 4, 09 (2H, q, J= 3 Hz) , 4,62 (2 H, s), 5, 93 (1H, d, J=5 Hz) , 6,59 (1H, d, J= = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8, 22 (1H, d, J=1 Hz), 8, 40 (1H, d, J=3 Hz) . 260 MS (ESI+): m/z 426 (M+H).
Exemplo 198 5-[7-Etil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de 1H (CDCI3) δ 1,23 (3H , t, C-i II co Hz) , 1,33 -1,62 (7H, m), 2,18 (2H, t, J=8 Hz), 2,38-2,49 (2 H, m), 2, 56 (3 H, s), 3 ,01 (2H, q, J=8 Hz) , 3,90 (3H , s), 4,08 (2 H, q, J=8 Hz), 5, 89 (1H, d, J=5 Hz), 6,51 (1H, d, J=5 Hz) , 721 (1H, m) , 8, 21 (1H, d, J=1 Hz), 8,40 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI + ) : m/z 396 (M+H) .
Exemplo 199 3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J=8 Hz), 1,38 (3H, t, OD II •“D Hz), 2,40 (2 H, t, J=8 Hz), 2 ,81- 2, 96 (2 H, m) , 3,04 (2H, d, c-l 11 co Hz) , 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4, 05 (2H, q, J=8 Hz), 4,65 (2H# ' S), 5, 96 (1H, d, J=5 Hz), 6 , 60 (1H, d, J= =5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,23 (1H, br s) , 8, 40 (1H, d, J=3 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 398 (M+H). 261
Exemplo 200 4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J=8 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1, 64-1, 79 (2H, m) , 2,14-2,24 (2H, m) , 2,53-2, 66 (2H, m), 3,04 (2H, d, J=8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,04 (2H, q, J=8 Hz), 4,67 (2H, br s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 6,59 (1H, d, J=5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=1 Hz), 8,40 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI+): m/z 412 (M+H).
Exemplo 201 4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1, 21 (3 H, t, J=8 Hz), 1 r 37 (3H , t, J= 8 Hz) , 1,62- -1, 76 (2 H, m) , 2,21 (2 H, t, J=8 Hz) , 2, 49- 2,67 (2 H, m) f 3, 04 (2 H, d, J=8 Hz), 3, 46 (3 H, s) , 4,06 (2 H, q. J=8 Hz) , 4, 67 (2 H , br s), 5,92 (1H, d, J=5 Hz), 6,61 (1H, d, J=5 Hz) , 7, 74 (1H, m) , 8,53 (1H, d, J=1 Hz), 8 , 69 (1H, d, J=2 Hz) • MS (ESI + ) : m/z 414 (M- -H) . 262
Exemplo 202 3-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de :H (CDC13) δ 1, 20 (3H, t, C-i II co Hz) , 1,38 (3 H, t, C-i II co Hz) , 2,40 (2 H, t, J=8 Hz), 2,82' -2, 94 (2 H, r m) , 3, 04 (2 H, d, C-i II co Hz), 3,47 (3H, s), 4, 06 (2H, q, J=8 Hz) , 4, 65 (2 H, s), 5, 93 (1H, d, J=5 Hz) , 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7, 73 (1H, br s), 8, 51 (1H, br s) , 8 ,70 (1H, br s) . MS (ESI+): m/z 402 (M+H).
Exemplo 203 5-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 23 (3 H, t, J=8 Hz), 1 r34-1, 60 (7H, m) 2, 19 (2H, t, J=8 Hz), 2, ,47-2, 64 (2H, m), 3,04 (2 H, d, J=8 Hz) 3, 4 6 (3 H, s), 4,10 (2 H, q, J= =8 Hz) , 4,62 (2H, s), 5 , 90 (1H , d J= =5 Hz) , 6,60 (1H, d, J =5 Hz) , 7,73 (1H, m), 8,51 (1H, br s) 8, 68 (1H, br s) . MS (ESI + ) : m/z 426 (M+H) . 263
Exemplo 204 4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de :H (300 MHz, r CHC13 ) δ 1,23 (3H, t, r J=7 Hz) 1 1 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 65-1, 78 (2H, m), 2,23 (2H r t, J=7 Hz) f 2, 54- 2,72 (2H; - m), 3 r 04 (2 H, - q< , J=7 Hz), 3, 46 (3H, s), 4, 06 (2H, q, J=7 Hz), 4, 66 (2 H, S) , 5,93 (1H, d, J= =4 Hz), 6, 62 (1H, d, J=4 Hz), 7, 89 (1H, m) , 8,55 (1H, d, J= =2 Hz), 8, 77 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 460 462.
Exemplo 205 4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN de :H (CDCI3) δ 0,99 (3H, t, J=8 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 HZ), 2,63 (3 H, s), 3, 05 (2H, q, J=8 Hz), 4, 07 (2H, q, J=8 Hz), 6,27 (1H, d, J =5 Hz), 6, 70 (1H, d, J=5 Hz), 7 ,30 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 7, 41 (1H, br s), 8,49 (1H, d, J=5 Hz). MS (ESI + ) : m/z 344 ( ;m+h). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 41. 264
Exemplo 206 Ácido 4- [4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de :Η (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,72-1, 84 (2H, m) , 2,33 (2H, t, J=7 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,88 (1H, d, J=4 Hz), 6,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=5 Hz). MS (EST) : m/z 356, MS (ESI + ) : m/z 358.
Exemplo 207 Ácido 3-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz); 2,36-2, 47 (2H, m) , 2,58 (3H, s), 2, 76-2, 88 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,55 (1H, d, J=4 Hz), 7,25 (1H, d, J=5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=5 Hz).
Exemplo 208 Ácido 4- [4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1, 2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (CDCI3) δ de 1,2 4 (3H, t, J=7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,35 (9H, r S) , 1,63-1,76 (2H, m), 2,22-2,37 (4H, m), 3,93 (1H, d, J=17 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz) , 4,29 (1H, . d, J=17 Hz), 265 7,22 (2Η, d, J=8 Hz), 7, 26-7, 36 (4H, m) , 7,50 (1H, s), 8,42 (1H d, J=5 Hz) . MS (ESI ): m/z 418, MS (ESI+): m/z 420.
Exemplo 209 Ácido 3-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de XH (CDC13) δ 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 2,06 (2H, t, J=7 Hz), 2,78 (2H, t, J=7 Hz), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 5,99 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H, d, J=4 Hz), 7,28 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,55 (5H, m), 8,53 (1H, d, J=5 Hz). MS (ESI-): m/z 404, MS (ESI + ) : m/z 406.
Exemplo 210
Acido 3-{7-eti1-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de :H (CDCI3) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,33-2,50 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2, 80-3, 00 (2H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7,36 (2H, d, J=7 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (2H, d, J=7 Hz), 8,53 (1H, s) . MS (ESI+): m/z 429 431. 266
Exemplo 211 Ácido 3-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de :H (CDC13) δ 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz) , 2,43 (3 H, S), 2,50 -2,60 (2 H, m), 2, 88-3, , 05 (2 H , m) , 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 81 (2 H, s) , 4,87 (2 H, s) , 5, 82 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H/ , d, J=4 Hz), 7, 27 (1H, m) , 7, 48 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 56 (1H, s), 7, 77 (1H, t, >1 = 8 Hz) , 8,43 (1H, s) , 8, 54 (2 H, m) .
Exemplo 212 Ácido 4-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 1, 70-1, 85 (2H, m) , 2,16-2,31 (2H, m) , 2,44 (3H, s), 2, 53-2, 83 (2H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,72 (2 H, s), 4,83-4, 98 (2H, m) , 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38- 8,55 (4H, m). MS (ESI): m/z 443, MS (ESI+): m/z 445. 267
Exemplo 213 Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1, 63 (4H, m) , 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2, 52-2, 68 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,35 (2H, d, J=6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, d, J=6 Hz), 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m).
Exemplo 214 Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de 1h (CDCI3) δ 1,38 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,40- -1, 62 (4H, m) 2, 17 (2H , t, J=7 Hz) , 2,50- 2,67 (2 H, m) , 3,04 (2 H r *1/ J=7 Hz) 4, 69 (2 H , s), 4, 76 (2 H, s) , 5,92 (1H , d, J=4 Hz), 6,61 (1H , d J= 4 Hz) , 7,32= = 1,38 (1H, m) , 7,77 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 88 (1H, m) 8, 55 (2 H, r m), 8, 65 (1H, m) , 8,78 (1H, m) . MS (ESI-) : m/z 521 523, MS (ESI+) : m/: z 523 525. 268
Exemplo 215 Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinil metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanóico
RMN de 1H (CDC13) δ 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,48-1,67 (4H, m) 2, 26 (2H, t, J = 7 Hz) , 2,53- -2,75 (2H, m) , 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz) 4, 82 (2H, . s), 4, 83 (2 H, s) , 5, 90 (1H, d , J= 4 Hz), 6,61 (1H , d J= 4 Hz), 7,26- 7, 34 (1H, m) , 7,53 (1H, d, J=8 Hz), 7,75-7 , 83 (1H m) r 7, 87 (1H, m) , 8, 55 (1H, d, J= =2 Hz), 8, 62 (1H, m), 8 ,77 (1H d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 523 525.
Exemplo 216 Ácido 4—{4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinil metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il)butanóico RMN de :H (CDCI3) δ 1, 39 (3H, t, J=7 Hz) , 1,69- -1, 84 (2 H, m) 2, 27 (2H, t, J=7 Hz) , 2 , 56-2 ,80 (2H, m) , 3, 02 (2 H r Ç[, J=7 Hz) 4, 73 (2 H, s), 4,92 (2 H, m), 5,94 (1H, d, J= =4 Hz), 6,63 (1H , d J= -4 Hz), 7,31 (2 H, d, J=6 Hz), 7,90 (1H, m) , 8, 46 (2H, d J= =6 Hz), 8,57 (1H, d, J= 2 Hz) , 8,78 (1H, d, J =2 Hz) MS (ESI ): m/z 507 509, MS (ESI+): m/z 509 511. 269
Exemplo 217 Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinil- metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,66-1, 83 (2H, m), 2,26 (2H, t, J=7 Hz), 2, 53-2, 77 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,7 1 (2 H, s), 4,86 (2H, m) , 5,92 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, II *~D Hz) , 7,33 (1H, m) , 7, 78 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 90 (1H, m), 8 O LO (1H, m) , 8,56 (1H, d, C-i II N) Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 509 511.
Exemplo 218
Acido 4—{4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinil- metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-iljbutanóico RMN de :H (CDCI3) δ 1 ,37 (3H , t, J=7 Hz) , 1, 70- -1, 85 (2 H, m), 2, 23 -2,34 (2 H, m), 2, 57-2, ,76 (2 H , m), , 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 81 (2 H, s) , 4,90 (2 H, m) , 5, 91 (1H, d, J=4 Hz) f 6,62 (1H, d, J= 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,· 49 1 (1H, d, J=7 Hz) r 7, 77 (1H, t, J= 8 Hz) , OD OD r~~ (1H, m) , 8, 55 (1H, d, J=2 Hz) , 8, 57 (1H, m) , 8,74 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 509 511. 270
Exemplo 219 Ácido 4—{4—(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)-metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de :H (CDC13) δ 0 , 22 (2H, m), 0, 57 (2H, m), 1 τ—1 1 0 ,22 (1H, m), 1/ 37 (3 H, t, J= = 7 Hz), 1, 72-1, 87 (2H, m) , 2,28 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 58- 2,77 (2 H, m) , 3, 03 (2H, q, J= 7 Hz) , 3,41 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 72 (2 H, s), 5 r 92 (1H, d, J= = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7, 93 (1H, m), 8 , 56 (1H, d, J= =2 Hz), 8, 77 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI-): m/z 470 472, MS (ESI+): m/z 472 474.
Exemplo 220 Ácido 3 — {4 —(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinil- metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de :Η (CDCI3) δ 1 ,39 (3 H, t, J=7 Hz) , 2, 38 (2H, t, J=7 Hz), 2,83-2, 98 (2H, m), 3,07 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 74 (2 H, s), 4,83 (2 H, s), 5 r 95 (1H, d, J=4 Hz) , 6,65 (1H , d, J= 4 Hz), 7,38 (2 H, d, J=6 Hz), 7, 8 8 (1H, S), 8,43 (2 H, d, J=6 Hz) r 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, s) . MS (ESI-): m/z 493 495, MS (ESI+): m/z 495 497. 271
Exemplo 221 Ácido 3-[2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de 1H (CDC13) δ 0, 88-1, 06 (2H, m), 1,10-1,36 (3H, m), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,58-1, 85 (6H, m) , 2,42 (3H, s), 2,48-2,60 (2 H, m), 2, 80-3, 02 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,39 (2H, d, J=7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s). MS (ESI~) : m/z 434, MS (ESI + ) : m/z 436.
Exemplo 222 Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclo-hexilmetoxi)-metil]-7-etilpirrolo[1,2—b]piridazin-3-iljpropanóico RMN de XH (CDCI3) δ 0, 88-1, 05 (2H, m) , 1,10-1,36 (3H, m) , 1 37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 56-1,83 (6H, m) , 2,51 (2H, t, J=7 Hz), 2, 80-3, 07 (2 H, m) , 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,37 (2H, d, J=7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,79 (1H, s). MS (ESI): m/z 498 500, MS (ESI+): m/z 500 502. 272
Exemplo 223 Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclo-hexilmetoxi)- metil]-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de 1 H (CDC13) δ 0,86 -1 O U) (2 H, m), 1, ,10-1, 35 (3 H; m) , 1, 37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 60-1, 82 (8H, m) , 2,28 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 55- -2, 76 (2 H , m), 3,05 (2 H, q, J= -7 Hz) , 3,36 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J= -4 Hz) , 6,62 (1H, d, J= -4 Hz), 7, 91 (1H, m), 8,55 (1H, d, J=2 Hz) , 8, ,76 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI-): m/z 512 514, MS (ESI+): m/z 514 516.
Exemplo 224 Ácido 4-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (CDCI3) δ 0,22- -032 (2 H, m), 0, 55- -0, 63 (2 H, m) , 1, 10 -1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 73- 1, 86 (2 H, m), 2, 20 -2,35 (2H, m), 2,46 (3 H, s) , 2, 55-2, 86 (2 H, m) , 3,04 : (2H, q, J= = 7 Hz) , 3,43 (2 H, d, J=7 Hz) , 4, 70-4, 85 (2 H, m), 5, 88 (1H, d, J= -4 Hz), 6,57 (1H, d, J=4 Hz), 7,62 (1H, s), 8 ,42 (1H, s) , 8 , 46 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 408. 273
Exemplo 225 Ácido 3-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de 1H (CDC13) δ 0,23-035 (2H, m), 0,54-0, 65 (2H, m), 1,08-1,24 (1H, m), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,65 (2H, m), 2, 70-3,05 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,44 (2H, d, J=7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s). MS (ESI-): m/z 392, MS (ESI + ) : m/z 394.
Exemplo 226 Ácido 4—{4—(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1, 73 (2H, tt, J=7, 7 Hz), 2, 25 (2 H, t, J= =7 Hz), 2,37-2,73 (2 H, m), 3, 04 (2 H, q, J= = 7 Hz), 4,72 (2 H, s) , 4,89 (2 H, s), 5, 93 (1H , d, C-i II Cn Hz) , 6, 63 (1H, d, J=5 Hz) f 731 (2H , d, J=6 Hz) , 7, 76 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8,46 (2H, d, J =6 Hz), 8, 53 (1H, d , J=2 Hz) , 8,67 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 465 (M+H). 274
Exemplo 227 Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinil- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico rmn de 1H (300 MHz, CHC13) δ 1, 37 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 73 (2 H, tt, J=7, 7 Hz) , 2,26 (2 H, t, J= = 7 Hz), 2, 54-2,72 (6 H, m) , 3, 03 (2H, q, J=7 Hz), 3, 66-3, 73 (6 H, m) , 5,90 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz), 7,79 (1H, s), 8, 53 (1H, s) , 8,67 (1H, s) . MS (m/z) 443 (M+H).
Exemplo 228 Ácido 5-{4-(5-cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)- metil]-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de XH (300 MHz, CHC1 3) δ 0, 24 (2 H, dt, J= =7,7 Hz) , 0,57 (2 H, dt, J= 1, 7 Hz), 1 07-1, 17 (1H, m) , 1, 38 (3 H , t, J=7 Hz) , 1, 45- -1,61 (4H, m) , 2,23 (2H, t, J =7 Hz), 2,52-2,66 (2 H # , m) , 3, 02 (2 H, q, J=7 Hz) 1, 3,41 (2 H, d , J= 7 Hz) , 4, 70 (2 H, s), 5, 90 (1H, d, j= =4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 74 (1H, dd, J= =2,2 Hz) , 8,52 (1H, d, J=2 Hz) f 8,68 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 442 (M+H). 275
Exemplo 229 Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)- metil]-7-etilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de 1H (300 MHz, CHC13) δ 0,23 (2H, dt, J=6, 6 Hz), 0,56 (2 H, dt, II •“D Hz) , 1, 05- -1, 17 (1H, m) , 1,: 37 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 75 (2H, tt, j= 7, 7 Hz) , 2,28 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 57- 2,70 (2 H, m), 3 , 03 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 42 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 73 (2 H, s), 5, 91 (1H, d, J=5 Hz) , 6,60 (1H, d, J =5 Hz) , 7, 77 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8, 52 (1H, d, J= =2 Hz) CG Ob Ob (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 428 (M+H).
Exemplo 230 Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de XH (300 MHz , CHCI3) δ 0, 93 (6H, d, J= = 7 Hz) r 1,37 (3 H, t, J =1 Hz), 1,42-1,59 (4H, m), 1, 92 (1H, quarto, j= 7, 7 Hz) , 2, 24 (2H, t, . J=7 Hz) , 2, 48- -2, 69 (2 H, m), 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz) , 3, 33 (2 H, d, J=7 Hz), 4,66 (2H, s) f 5,91 (1H, d, J= A Hz) , 6,60 (1H, d, J=4 Hz), 7,90 (1H, dd, J= -2, ,2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz), 8, 77 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 489 (M+H). 276
Exemplo 231 Ácido 3-(4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico. RMN de 1H (300 MHz, CHC13) δ 0, 92 (6 H, d, 6t =7 Hz), 1,37 (3 H, t, J= = 7 Hz) , 1, 91 (1H, quarto, J= = 7, 7 Hz) , 2, 49 (2 H, t, J=8 Hz) , 2, 82- -2, 98 (2H, m) , 3,03 (2 H, q, J= -1 Hz) , 3,35 (2 H, d, J=7 Hz), 4, 69 (2H, s) , 5, 92 (1H, d, J= 4 Hz) r 6,61 (1H, d, J=4 Hz), 7, 72 (1H, dd, J= =2, 2 Hz) , 8,51 (1H, d, J= =2 Hz) , 8, 69 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 416 (M+H).
Exemplo 232 Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinil-metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1,36 (3 H , t, J=7 Hz) , 2,55 (2 H, t, J=8 Hz) , 2, 66 (4H, br s), 2, 79-2, 97 (2 H, m) , 02 3 (2H, r q, J=7 Hz) , 3, 70-3,74 (6H, m), 5, 92 (1H, d, J=4 Hz) , 6, 61 (1H , d, J=4 Hz) , 7, 90 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8 ,55 (1H, d, J=2 Hz) , 8,79 (1H , d, J=2 Hz) , MS (m/z) 474 (M+H). 277
Exemplo 233 Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinil- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico rmn de :H (300 MHz , CHC13) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 73 tt, J=7, 7 Hz) , 2, 26 (2H, t, J=7 Hz), 2, 57-2, 70 (6 H, m) , (2 H, q, J=7 Hz), 3, 69 (6 H, m), 5,90 (1H, d, J= -4 Hz) , 6,58 d, J =4 Hz), 7, 93 (1H, dd, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz), (2H, 3, 02 (1H, 8,77 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 488 (M+H).
Exemplo 234 Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 0,91 (6H, d, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz) , 1, 74 (2 H, tt, OO II *"0 8 Hz) , 1,91 (1H, quarto, J= -3, 7 Hz) , 2,27 (2 H, t, J=8 Hz), 2, 56-2,73 (2 H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz) , 3, 33 (2 H , d, J- = 7 Hz) , 4,68 (2 H, s) , 5,92 (1H, d, c-i II Cn Hz) , 6, 60 (1H, d, J=5 Hz) , 7,92 (1H, dd, J=7 , 7 Hz), 8, ,56 (1H , d, J=2 Hz) , 8, 77 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 475 (M+H). 278
Exemplo 235 Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 2,39-2, 48 (2 H, m), 2, 83-2,94 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7,24 (1H, m), 735 (1H, br s), 7,40-7,46 (2H, m). MS (ESI+): m/z 373 (M+H).
Exemplo 236 Ácido 4-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo- [1,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 1,64-1, 78 (2H, m) , 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2, 56-2, 66 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 6,59 (1H, d, J=5 Hz), 7,21-7,29 (1H, sobreposto com CDC13), 7,36 (1H, br s), 7, 39-7, 46 (2H, m) . MS (ESI+): m/z 387 (M+H). 279
Exemplo 237 Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico
pf 111-112 °C RMN de (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 1,41-1,60 (4H, m) , 2,21 (2H, br t, J=8 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, d, J=8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,63 (2H, br d, J=5 Hz), 5,92 (1H, d, J=5 Hz), 6,58 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (1H, m) , 8,22 (1H, d, J=1 Hz), 8,40 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI+): m/z 398 (M+H).
Exemplo 238 Ácido 5-[7-etil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-2-metilpirrolo- [1,2 —b]piridazin-3-il]pentanóico
pf 133-134 °C RMN de XH (CDCI3) δ 1,37 (3H, t, C-i II co Hz) , 1,40- -1, 62 (7H, m) , 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,35-2,49 (2H, m), 2, 56 (3 H, s), 3 ,01 (2H, q, J=8 Hz), 3,89 (3H, s), 5,87 (1H, d, J=5 Hz) , 6,51 (1H, d, J=5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,20 (1 H, d, J=1 Hz), 8,39 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI+): m/z 369 (M+H). 280
Exemplo 239 Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolo[1,2—to]piridazin-3-il]propanóico
pf 164-165 °C RMN de (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 2,44-2,54 (2H, m) , 2,80-3,00 (2H, m), 3,04 (2H, d, J=8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,66 (2H, br s), 5,95 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7,25 (1H, m) , 8,22 (1H, d, J=1 Hz), 8,38 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI+): m/z 370 (M+H).
Exemplo 240
Acido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico
pf 140-141 °C RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=8 Hz), 2, 52-2, 75 (2H, m) , 3,04 (2H, d, J=8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,65 (2H, br d, J=7 Hz), 5,94 (1H, d, J=5 Hz), 6,59 (1H, d, J=5 Hz), 7,29 (1H, m) , 8,23 (1H, d, J=1 Hz), 8,37 (1H, d, J=3 Hz). MS (ESI+) : m/z 384 (M+H). 281
Exemplo 241 Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico
pf 112-113 °C RMN de (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1, 66-1, 7 9 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=8 Hz), 2,52-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, d, J=8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, br s), 5,92 (1H, d, J=5 Hz), 6,61 (1H, d, J=5 Hz), 7,77 (1H, m) , 8,53 (1H, d, J=1 Hz), 8,67 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 388 (M+H).
Exemplo 242 Ácido 3-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico
pf 159-160 °C RMN de 1H (CDCI3) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2, 47 (2 H, br t, J=8 Hz) , 2,79- 2,98 (2H, m), 3, 04 (2H, d, J =8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2 H, s), 5,93 (1H, d, J= =5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,74 (1H, m) , 8,51 (1H, d, J=1 Hz), 8, 68 (1H, d, J=3 Hz) • MS (ESI + ) : : m/z 374,376 (M+H) 282
Exemplo 243 Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico
pf 118-119 °C RMN de (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 1,40-1, 62 (7H, m) , 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2, 45-2, 64 (2H, m) , 3,04 (2H, d, J=8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J=1 Hz), 8,67 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI+): m/z 402, 404 (M+H).
Exemplo 244 Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de 1h (CDCI3) δ 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,68-1,84 (2 H, m), 2, 28 (2H, t, J=7 Hz) , 2 ,56-2, 74 (2 H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3, 4 6 (3 H, s), 4,66 (2 H, s), 5 ,93 (1 H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H , d, J= 4 Hz) , 7, 92 (1H, m), 857 (1H, d, J=2 Hz), 8, 78 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI): m/z 430 432, MS (ESI+): m/z 432 434. 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 87. 283
Exemplo 245 4-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo rmn de :H (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J=7 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1, 35- 1,45 (2 H, m), 1,88 (2H, t, J=7 Hz) , 2,43-2,55 (2 H , m), 3, 03 (2 H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q. J=7 Hz), 5,98 (1H, d, J=4 Hz), 6, 65 (1H, d, J=4 Hz), 7 ,33 (1H, d, J=5 Hz) , 7,42- 7,55 (6H, m), 8,55 (1H, d, J=5 Hz). MS (ESI + ) : m/z 448.
Exemplo 246 3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-eti]-2-fenilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,09 (3 H, t, J=7 Hz), 1,36 (3 H, t J=7 Hz) , 1, 98 -2, 08 (2 H, m) , 2,75-2, 85 (2 H, m) , 3,03 (2H, q J=7 Hz) , 3,92 (2 H, q, J= = 7 Hz) , 6,00 (1H, , d, J=4 Hz), 6, ,67 (1H d, J=4 Hz), 7 ,32 (1H, d, , J=5 Hz), 7, , 42 (1H, s), 7, 43-7, ,57 (5H m) , 8,55 (1H, d, J=5 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 434. 284
Exemplo 247 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de metilo RMN de XH (CDC13) δ 1,21-1,47 (7H, m) , 2,04 (2H, t, J=7 Hz), 2,60 (2H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,61 (3H, s), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,62-7,78 (4H, m).
Exemplo 248 3-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, , 08 (3 H, •"D -P =1 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,98 (2H, m), 2, 75 (2H, m), 3, 02 (2H, q, J=7 Hz), 3,89 (2H, q, J=7 Hz) , 5,93 (1H, d, J=5 Hz) , 6 ,63 (1H, r d, J=5 Hz), 7,41-7,55 (5 H, m), 7,57-7,78 (4H, m). MS (ESI+): m/z 424 (M+H)
Exemplo 249 5-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 02-1, 25 (7H, m), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,88 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (2H, m) , 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 4,00 285 (2Η, q, J=7 Hz), 5,96 (1H, d, J=5 Hz), 6,60 (1H, d, J=5 Hz), 7,29 (1H, m), 7, 37-7, 54 (8H, m) , MS (ESI + ) : m/z 461 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 99.
Exemplo 250 Ácido 5 — {4 —(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1, 57 (4H, m) , 2,16 (2H, t, J=7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,87 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H, d, J=4 Hz), 7,35 (2H, d, J=5 Hz), 7,61 (2H, d, J=5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, m), 8,54 (2H, d, J=5 Hz). MS (ESI-): m/z 467, MS (ESI + ) : m/z 469.
Exemplo 251 Ácido 5-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi) metil] pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico RMN de :Η (CDCla) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,47-1, 68 (4H, m) , 2,15-2,40 (2H, m) , 2, 40-2,56 (1H, m), 2,82-2, 96 (1H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,72 (1H, d, J=17 Hz), 4,93 (1H, d, J=17 Hz), 5,83 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,31 286 (2Η, d, J=5 Hz), 7,39 (1H, br) , 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,58 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, br), 7,77 (1H, br), 7,98 (1H, d, J=8 Hz), 8,57 (2H, d, J=5 Hz) . MS (ESI): m/z 485, MS (ESI+): m/z 487.
Exemplo 252
Acido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-iljpentanóico RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m) , 2,15 (2H, t, J=7 Hz), 2, 49-2, 62 (2H, m) , 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,85 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H, d, J=4 Hz), 7,33 (1H, m) , 7,62 (2H, m) , 7,67 (1H, s), 7,73-7,82 (2H, m), 8,53 (1H, d, J=5 Hz), 8,67 (1H, s). MS (ESI): m/z 467, MS (ESI + ) : m/z 469.
Exemplo 253 Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de XH (CDC13) δ 1,23-1,42 (7H, m), 2,07 (2H, t, J=7 Hz), OD LO CN (2 H, m) , 3,03 (2 H, l-Q C-l II Hz) , 5,87 (1H , d, J=5 Hz) , 6,56 (1H, d, J=5 Hz), 7,13 (1H, m) , 1, ,36 (1H, m), 7,43 (1H, d, LO II Hz) , 7, 62 (2H, m) , 7, .70 (1H, s) , 7,76 (1H, m) . 287
Exemplo 254 Ácido 3-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]propanóico RMN de 1H (CDC13) δ 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,99 (2H, m), 2,75 (2H, m) , 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 93 5 (1H, d, J=5 Hz), 6,63 (1H, d, J=5 Hz), 7, 42-7, 55 (5H, m) , 7, 57-7, 78 (4H, m) .
Exemplo 255 Ácido 5- [4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2- b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,9 0 (2H, t, J=7 Hz), 2,41 (2H, m), 3,00 (2H, q, J=7 Hz), 5,97 (1H, d, J=5 Hz), 6,59 (1H, d, J=5 Hz), 7,28 (IH, m) , 7,35-7,54 (8H, m) . MS (ESI+): m/z 433 (M+H) 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 104. 288
Exemplo 256 3-[2-(ciclopentilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN de XH (CDC1 3) δ 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 1,51 -1,80 (6H, m) 2, 15 (2 H, m), 2, 96 (2H, q, J=7 Hz), 3, 05 (3H, s), 4,27 (1H, m) 5, 94 d H, d, J=5 Hz), 6,47-6,53 (2 H, m), 7,53- 7,59 (3H, m) 7, 74 (1H, m) .
Exemplo 257 3-[7-etil-2-(metilamino)-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo RMN de 1H (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,94-3, 07 (8H, m), 5,95 (1H, d, J=5 Hz), 6,50 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m) . O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 113.
Exemplo 258 [4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]metanol RMN de XH (CDCI3) δ 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2, 53 (1H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, q, J=7 Hz) , 4,48 (2 H, m), 6,23 (1H, d, 289 J=5 Hz), 6,62 (1H, m) , 6,71 (1H, d, J=5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,64 (1H, m). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 114.
Exemplo 259 (comparativo)
Triacetato de (2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(acetiloxi)metil]-6-({5-(4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3- il]pentil}oxi)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triilo RMN de XH (CDC13) δ 0,82-1,18 (6H, m) , 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,92-2,17 (14H, m), 2,35 (2 H, m), 3,01 (2H, q, J=7 Hz), 3,16 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,85 (1H , m), 4,11 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 4, 96 ( 1H, m), 5,11 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,90 (1H, d, J=5 Hz), 6,62 (1H, d, J=5 Hz), 7,44-7,53 (5H, m), 7, 60-7, 80 (4H, m). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 115.
Exemplo 260 3-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1,19 (3H, t, J=7 Hz) , 1,39 (3 H, t, J=7 Hz), 233 (2 H, t, J= --1 Hz) , 2, 43 (3H, S) , 2, 70- -2,82 (2H, m), 3,04 (2H , q , J=7 Hz), 3,71 (1H, t, J=5 Hz), 4, 05 (2 H, q/ 290 J=7 Hz), 4,89 (2H, d, J=5 Hz), 5,98 (1H, d, J=4 Hz), 6,61 (1H d, J=4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 368.
Exemplo 261 4-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 1, 62-1, 78 (2 H, m) , 2,16-2,28 (2H, m) , 2,36-2, 53 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, q, J=7 Hz), 3,86 (1H, t, J=7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,90 (2H, m) , 5,96 (1H, d, J=4 Hz), 60 6 (1H, d, J=4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,56 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 382.
Exemplo 262 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1, 26 (3 H, t, j= = 7 Hz), 1,39 (3 H, t, J= 1 Hz), 1,46- -1,65 (4H, m), 2,16 (2 H, t, j= 7 Hz), 2,32- 2, 44 (2 H, m) , 3,04 (2 H, q, J=7 Hz), 4,12 (2 H, q, j= 7 Hz) , 4, 86 (2 H, S) , 5, 91 (1H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J =4 Hz) r 7, 58· 1 Oh co (3 H, m), 7,75-7,82 (1H, m). 291 MS (ESI + ) : m/z 406 .
Exemplo 263 4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ LO C\] !-1 (3 H, t, j= -1 Hz), 1,38 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,64-1, 79 (2 H, m), 2,23 (2H, t, j= 1 Hz) , 2, 42- 2,53 (2 H, m), 3, 04 (2H, q, J=7 Hz), 4,10 (2 H, q, j= Π Hz) , 4, 91 (2 H, s), 5,97 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J= =4 Hz) 1 7, 89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J =2 Hz), 8,80 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 446 448.
Exemplo 264 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (2H, m), 2,68-2, 90 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,10 (2H, m), 4,89 (2H, s), 6,03 (1H, m) , 6,65 (1H, m) , 7,90 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,83 (1H, m). MS (ESI + ) : m/z 432 434. 292
Exemplo 265 4 - [ 4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de :H (300 MHz, CHC13) δ 1,22 (3H, t, J =7 Hz), 1,38 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, ,67 (2H, tt, J= = 7, 7 Hz) , 2 , 20 (2 H, t, J=7 Hz) , 2, 37-2,79 (2 H, m) , 3,04 (2 H, q, J=7 Hz ) , 3, 77 (1H, t, J=4 Hz), 4, 07 (2H, q, J=7 Hz), 4, 91 (2H, d, J= 4 Hz) , 5, 96 (1H, , d, J= 4 Hz), 6 ,61 (1H, d, J=4 Hz) , 7,73 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8,52 (1H, d, J=2 Hz), 8,70 (1H, d, J=2 Hz).
Exemplo 266 3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (300 MHz , CHCI3) δ 1,20 (3 H, 1, J=7 Hz) , 1,38 (3 H, J=7 Hz), 2, 31 (2H t, J=8 Hz) LO OO C\] (2 H, t, J=8 Hz), 3, 04 (2H, J=7 Hz), 3 ,69-3,75 (1H, br s), 4 , 06 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,88 , S), 6, 00 (1H, d, J=4 Hz), 6,59 (1H, d, J=4 Hz) , 7,23- -7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7, 44-7, 46 (2H, m) . 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 119. 293
Exemplo 267 N-(2-aminoetil)-3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi-metil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanamida RMN de XH (CDC13) δ 1,37 (3H, 1, J=7 Hz) , 2,29 (2H, m), 2,72-3,07 (6H, m), 3,33 (2 H, q, J=7 Hz), 3,49 (3 H, s), 4,68 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=5 Hz), 6, 06 (1H, m, br), 6,62 (1H, d, J=5 Hz), 7,89 ( 1H, m), 8 ,55 (1H, m) , 8, 77 (1H, m) . MS (ESI+) m/z: 460 e 462 (M+H) 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 133.
Exemplo 268 3-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-pirazinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo
Hz), 1,38 (3H, t, 2,88-3, 03 (2H, m), 4,83 (2H, s), 4,90 J=4 Hz) , 7,53 (1H, H, S) . RMN de XH (CDC13) δ 1,16 (3H, t, J=7 J=7 Hz), 2,39 (2H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,01 (2H, q, J=7 Hz), (2H, s), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, s), 8,42 (1 H, m), 8,48-8-55 (3H, m), 8,76 (1 MS (ESI+): m/z 460. 294
Exemplo 269 3-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, r t, J=7 Hz) , 2,40 (2H, t, J=7 Hz), 2,42 (3 H, s), 2,88 1 U) 0 0 (2 H, m), 3, 03 (2H, J=7 Hz), 3,99 (2H, q, J=7 Hz), 4, 79 (2 H, s) , 4 ,86 (2 H, s) , 5, 92 (1 H, d, J=4 Hz), 6,60 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 16- -7 ,23 (1H, m), 7,45 -7,53 (2H, m), 7, 68 (1H, m), 8,42 (1H, m), 8 ,53 (2H, m). MS (ESI + ) : m/z 459.
Exemplo 270 4-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metiljpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,60- O co \—1 1 (2 H, m), 2,13-2, 25 (2 H, m), 2, 43 (3H, s), 2,53 -2, 76 (2 H, m), 3,03 (2 H, q, J=7 Hz) , 4, 03 (2 H, q, J=7 Hz), 4,68 (2 H, s), 4,83 (2 H, m), 5 ,92 (1H , d, J=^ l Hz), 6,61 d H, d, J=4 Hz), 7, 27 (2H, d, J= =5 Hz) , 7,53 (1H, S); 8, 42 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,55 (2 H, d, J= 5 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 473. 295
Exemplo 271 5-(4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1, 22 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,38 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,35- -1,58 (4H, m) , 2,11 (2H, t, J=7 Hz) , 2,55- 2,65 (2 H, m), 3, 03 (2H, q, J=7 Hz), 4,10 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 82 (2 H, s), 4^ CO (2H, s) , 5,86 (1H, d, J=4 Hz) , 6,60 (1H, d, J=4 Hz) , 7,62 (2H, m) , 67 7 (1H, S), 7 ,78 (1H, m) , í 3,51 (2 H, , m) , 8, 74 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 498.
Exemplo 272 5-(4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-iljpentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ : L, 22 (3 H, t = 7 Hz), 1,39 (3H, , t, J=7 Hz) , 1,32- 1, 66 (4H, m) , 2,10 (2H, t , J= -1 Hz) , 2, 48- -2,60 (2 H, m), 3, 03 (2 H, q, 0 =7 Hz), 4, 08 (2 H, q , J= = 7 Hz) , 4,66 (2 H, S), 4, 75 (2 H, s) , 5, 86 (1H, d, J=4 Hz) , 6, 61 (1H, d, J=4 Hz) , 7,28 (1H, m) , 7, 58 -7, 63 (2H , m) , 7, 66 (1H, s) r 7,66- -7, 80 (2H, m) , 8,54 (1H, m) , 8, 62 (1H, m) . MS (ESI + ) : m/z 497. 296
Exemplo 273 5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,23 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 38 (3H , t, J=7 Hz) , 1,40' -1,6 2 (4H f m) , 2 ,16 (2H, t, J=7 Hz) f 2,53- -2, 71 (2 H, m) , 3, 05 (2 H, q, J= = 7 Hz), 4, 09 (2H, q, J=7 Hz) 1 4,67 (2H, s), 4, 78 (2 H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz) , 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,31 (2 H, d, J=5 Hz), 7, 88 (1H, m) , 8,56 (1H, d, J= =2 Hz) , 8,58 (2H, d, J=5 Hz), 8,79 (1H, d, J=2 Hz).
Exemplo 274 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-ilJpentanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1, 23 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 40 (3 H, t, J=7 Hz), 1,30- -1,60 (4H, m) , 2,15 (2H, t, J=7 Hz), 2,50- 2,68 (2 H, m), 3, 06 (2 H, q, J=7 Hz), 4,12 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,68 (2 H, s), 4, 78 (2H , S) , 5,95 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,24-738 (1H, m), 7,75 (1H, m) , 7, 89 (1H, m) , 8,58 (2 H, s) , í 5, 64 (1H( , s) , 8, 80 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 551 553. 297
Exemplo 275 5—{4—(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,22 (3H, t, J= =1 HZ) , 1,38 (3H r t, J=7 Hz), 1,40- -1,62 (4H, m), 2,15 (2H, t, J= 1 Hz), 2, 53- •2, 72 (2H, m), 3, 05 (2H, q, J=7 Hz), 4,08 (2H, q/ J= --1 Hz), 4,82 (2H, s), co (2H, s), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,88 (1H, m), 8, 52 (2H, m), 855 (1H, d, , J=2 Hz) r 8, 74 (1H, m), 8,79 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI+): m/z 552 554.
Exemplo 276 4—{4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil] pirrolo [1,2-b] piridazin-3-il}l>utanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1,19 J=7 HZ), 1,60- O OO 1—1 (2 H, m), 2,22 m), 3, 05 (2 H, q, J =7 Hz), 4,06 4, 83 (2 H , s) , 5, 96 (1H , d, J=4 (2H, d, J=6 Hz), 7, 88 (1H, m), m), 8,80 (1H, m) . MS (ESI + ) : m/z 537 539. (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, - t, (2H, t, J=7 Hz), 2, 55- -2, 74 (2H, (2H, q. J=7 Hz), 4, 69 (2H, s), Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,30 8,56 (2H, d, J=6 Hz), 8, 57 (1H, 298
Exemplo 277 4—{4—(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo [ 1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1,26 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,38 (3 H , t, J=7 Hz), 1,55- -1, 82 (2 H, m) , 2,18 (2H, t, J=7 Hz), 2,52- 2, 72 (2 H, m), 3, 05 (2 H, q, t J=7 Hz), 4, 05 (2 H, q, J=7 Hz), 4,68 (2 H, s), 4,83 (2 H # s), 5, 94 (1H, d , J=4 Hz) , 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,28 (1H, m), 7, 73 (1H, d, J= =8 Hz), ' 7, 88 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,79 (1H, s)
Exemplo 278 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo [1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de 1 H (CDCI3) δ 1, 26 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,38 (3H, f t r C-l II ^1 Hz), 1,63- -1, 82 (2 H, m) , 2,18 (2 H, t, J=7 Hz), 2,55- 2, 75 (2 H, m), 3, 06 (2 H, q, J =7 Hz), 4, 00 (2 H, q, J=7 Hz) , 4,80 (2 H, S) , 4,88 (2 H, S) / 5,93 (1H, • d, J=4 Hz), 6 ,6 2 (1H, d, . J=4 Hz) , 7,22 (1H, m), 7, 48 (1H, d, J=8 Hz) , 7, 71 (1H r tf J=8 Hz) , 7, 89 (1H, m), 8,55 (2 H, m), 8, . 78 (1H, d, J= =2 Hz) , MS (ESI + ) : m/z 537 539. 299
Exemplo 279 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)-metil]pirrolo [ 1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de 1 H (CDC13) δ 1, 19 (3 H, t, J=7 Hz) , 1 ,38 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,70- -1.82 (2H, m) , 2,23 (2H, t, J=7 Hz) , 2, 56- 2,76 (2 H, m), 3, 06 (2H, q, J=7 Hz), 4, 04 (2 H, q, J=7 Hz), 4, 84 (2 H, s), LO 03 (2 H , m) , 5,94 (1H , d, J=4 Hz) , 6,63 (1H, d, =4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,50 (2H, m), 8,56 (1H, S) , f 3, 74 (1H, S) , 8, 79 (1H, m) . MS (ESI + ) : m/z 538 540.
Exemplo 280 4-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)butanoato de etilo RMN de :H (CDCI3) δ 1, 20 (3 H, t, J=7 Hz) . 1, 37 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,46-1 ,93 (8H, m) , 2,21 (2 H, r t, J=7 Hz) , 2,55- 2, 76 (2 H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,46-3,56 (1H, r m) , 3,60 -3, 68 (1H, m), 3, 74 -3.82 (2 H, m), 3,83-3, 96 (2 H , m) , - 4, 03 (2 H, q, J= -Ί Hz) , 4, 63 (1H, m) , 4,77 (2 H, s), 5, 91 (1H, d, J=4 Hz) , 6, 60 (1H, d, J=4 Hz) , 7, 89 (1H, m), 8, 56 (1H, d, J=2 Hz) , 8, 78 (1H, d, J=2 Hz) . 300
Exemplo 281 4-{4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 1,70 (2H, t, J=7 Hz), 2,19 (2H, t, J=7 Hz), 2,55- 2,67 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, q, J=7 Hz) ; (2 H, s), 4,83 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz ) , 6,63 (1H J=5 Hz), 7,29 (2H, d, J=6 Hz), 7, 73 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , (1H, d, J= =2 Hz), 8,58 (2H, d, J= 6 Hz), 8,69 (1H, d, J=2 Hz) .
Exemplo 282 3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 20 De (3H; t , J=8 Hz) , 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 2, 33- 2,44 (2H, m) , 2,84-2,94 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=8 Hz), 3,· 45 (3H, s), 4, 05 (2H, q, J=8 Hz) , 4, 6l. l (2H, s), 5,94 (1H, d, J=5 Hz ), 6,58 (1H , 1 d, J=5 Hz), 7 ,21-7, .29 (1H, sobreposto com CDCI3), 7,36 (1H, br s), 7,38-7,46 (2H, m). O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 137. 301
Exemplo 283 5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 1,23 (3 H , t, J= 7 Hz) , 136 (3 H, t, J=7 H2), 1, 40-1, 55 (4H, m), 2,18 (2 H, t, J=7 Hz), 2, 48- 2,66 (12H, m), 3,02 (2 H, q, J=7 Hz), 3,61 (2 H, t, J=5 Hz), 3, 66 (2H, s), 4, 10 (2H, q, J =7 Hz) , 5,88 (1H, d, J=4 Hz) , 6,57 (1H , d, II Hz) , 7,88 (1H, dd , J= 2,2 Hz), 8, 55 (1H, d, J=2 Hz), 8, 78 (1H, d, J=2 Hz) .
Exemplo 284 4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-tiomorfolinilmetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN < de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1, 21 (3H, t, J =7 Hz) 1, 1,37 (3 H, t, J =7 Hz), 1 ,70 (2H, tt, J= = 7, 7 Hz), 2,19 (2H, t, J= -1 Hz), 2, 50- -2,67 (6H, m), 2, 86 (4H, t, J= =5 Hz), 3,02 (2H, q, J= =7 Hz), 3, 70 (2H, s) 1 , 4, 05 (2 H, q, J= :5 Hz) , 5,89 (1H, d, J= =4 Hz) r 6,58 (1H, d, J =4 Hz), 7, 74 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J= --2 Hz), 8, 68 (1H, d, J= =2 Hz) . 302
Exemplo 285 4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-moifolinilmetil)-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de (300 MHz, CHC13) δ 1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,72 (2H, tt, J=7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2,56-2, 69 (6H, m), 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3,68-3,71 (6H, m) , 4,05 (2H, q, J=7 Hz) 5.89 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, d, J=4 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,69 (1H, d, J=2 Hz).
Exemplo 286
Exemplo 287
Uma mistura de ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]propanóico (1,07 g), azida de difenilfosforilo (1,14 g) e Et3N (0576 mL) em BuOH (30 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o residuo foi submetido a partição entre AcOEt e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aq de NaHCCb e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e AcOEt (20:1-3:1) para produzir {2-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo como um óleo amarelo (450 mg). {2-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo 303 RMN de XH (CDCI3) δ 1,37 (9H, s), 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 2,64 (3H, S) , 2,62- 2,75 (2H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz) , 3,10-3,27 (2H, m), 4, 40 -4,52 (1H, m), 5,8 9 (1H, d, J=4 Hz ), 6,55 (1H, d, J=4 Hz), 7,89 (1H, m), 8 ,53 (1H, m), 8,77 (1H, m) 1 .
Exemplo 288 A uma suspensão a 60% de NaH (74 mg) em dmf (3 mL) foi adicionado 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo (200 mg) sob arrefecimento de água gelada, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A esta foi adicionado
bromidrato de 3-(bromometil)piridina (234 mg) sob arrefecimento de água gelada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi submetida a partição entre AcOEt e água. A camada aquosa foi separada, acidificada a pH 3-4 com HC1 e extraida com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de CHCI3 e MeOH (100:1-20:1) para produzir ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}propanóico como um pó amarelo (110 mg). Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,39 (3 H, t, c-l 11 Hz) , 2, 41 (2 H, t, J=7 Hz), 2,80-2,98 (2H, m), , 3,04 (2 H, q, J=7 Hz), 4,70 ( 2H, s), 4,83 (2 H, s), 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,63 (1H, , d, J=4 Hz) , 7, 32- 304 7,38 (1Η, m), 7,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, m), 8,52 (1H, d, J=8 Hz), 8,53 (1H, d, J=2 Hz), 8,63 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=2 Hz). 0(s) seguinte(s) compostos (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 288.
Exemplo 289 Ácido 4—{4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-metoxietoxi)-metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il}butanóico RMN de :H (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1, 72-1.83 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7 Hz), 2, 60-2, 77 (2H, m) , 3, 03 (2H, q, J=7 Hz), 3,39 (3 H, s), 3, 62 (2 H, m), 3,77 (2H, m), 4,75 (2H, s) , 5,93 (1H, d, J=4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz), 7, 92 (1H, m), 8,56 (1H, d, j= =2 Hz) , 8, 77 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI-): m/z 474 476, MS (ESI+): m/z 476 478.
Exemplo 290 Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il}propanóico RMN de XH (CDCI3) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,48-2, 62 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=4 Hz), 6,63 (1H, d, J=4 Hz), 7,27 (1H, m) , 7,48 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (1H, m) , 8,56 (2H, m), 8,80 (1H, m). 305 MS (ESI+): m/z 495 497.
Exemplo 291 A uma suspensão a 60% de NaH (69,5 mg) em dmf (3 mL) foi adicionado 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (200 mg) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora. A esta foi adicionado cloreto de 4-morfolinocarbonilo (659 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi submetida a partição entre AcOEt e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada ín vacuo. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com uma mistura o hexano e AcOEt (20:1-1:1) para produzir 4-morfolinocarboxilato de [4-(5-bromo-3-piridinil)-3-(5-etoxi-5-oxopentil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il]metilo como um óleo amarelo (75 mg). 4-Morfolinocarboxilato de [4-(5-bromo-3-pixidinil)-3-(5- etoxi-5-oxopentil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il]metilo RMN de XH (CDC13) δ 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 1 ,37 (3H| - t, J=7 Hz), 1,40 -i, 60 (4H, m) , 2,18 (2H, t, J=7 Hz), 2, 42- 2,54 (2H, m), 3,03 (2 H, q , J=7 Hz), 3,53-3 v 57 (4 H, m), 3,63 -3 ,78 (4H, m), 4, 09 (2H, - q, j= 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J =4 Hz), 6,62 (1H, d, J=4 Hz) , 7,87 (1H, m), 8, 54 (1H, d, J=2 hz: ), 8, 78 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 573 575. 306 Ο (s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 291
Exemplo 292 3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-({[(dimetilamino)carbonil]-oxi}metil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de XH (CDCls) δ 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 237 (2H, t, J =7 Hz), 2, 82-2,93 (2H, m), 2,97 (6H, s), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz) , 532 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=4 Hz) , 6, 63 (1H, d, J= =4 Hz), 7, 88 (1H, m), 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,78 (1H, d, J=2 Hz).
Exemplo 293 A uma solução de hidreto de sódio (93,1 mg) em DMF (4 mL) foi adicionado 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2- (hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo (150 mg) sob arrefecimento de água gelada e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. A esta foi adicionado bromidrato de 4-(bromometil)piridina (196 mg) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por adição de água. A mistura foi extraída com CHC13. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSCh e evaporada ín vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de CHCl3-MeOH = 30-1 para produzir ácido 3—{4—(3-clorofenil)-7-etil- 307 2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanóico (18 mg) como um sólido amarelo. Ácido 3—{4—(3-clorofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de XH (300 MHz, CHC13 ) δ 139 (3H, t, J=7 Hz), 2,33 (2H, J=7 Hz), 2, 84- -2, 91 (2H, m) , 3,04 (2H, q/ J=7 Hz), 4, 73 (2H, , 4,82 (2 H, s] 1/ 5, 96 (1H, d, J=5 Hz), 6, ,62(1H, d, J=5 Hz), 23- 7,26 (1H, m) f 736 -738 (3H, m) , 7, 42- 7,44 (2H, m), 8,41 (2H, d, J=5 Hz). MS (m/z) 450 (M+H). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 293.
Exemplo 294 Ácido 3 — {4 —(3-clorofenil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanóico RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,4 (2H, t, J=7 Hz), 2,91-2,97 (2H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (2H, d, J=5 Hz), 6,62 (2H, d, J=5 Hz), 7, 23-7, 26 (1H, m) , 7,36 (1H, s), 7, 43-7, 44 (2H, m) , 8,51-8,53 (2H, m), 8,75 (1H, s). 308
Exemplo 295
Uma mistura de 5-[2-(bromometil)-4-(3-cianofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (70,0 mg), fenol (21,1 mg) e carbonato de potássio (31,0 mg) em N,N-dimetilformamida foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 5—[4—(3— cianofenil)-7-etil-2-(fenoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo como uma goma amarela (77,5 mg, 108%). 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(fenoximetil)pirrolo[1,2— b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ 1,21 (3 H, t, J=7 Hz), 1,35-1,53 (7H, m), 2,07 (2 H , m), 2,54 (2 H, m), 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,24 (2H, s) , 5,86 (1H, d, J=5 Hz), 6,65 (1H, d, J=5 Hz), 6,80- 7,01 ( 3H, m), 7,03 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, t, J=9 Hz), 7,55-7, 63 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,76 (1 H, m). MS (ESI+): m/z 482 (M+H) 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 16. 309
Preparação 216 2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo RMN de 1H (CDC13) δ 0,96-1,10 (3H, m), 3,23 (1,5H, s), 3,49 (1,5H, s), 4,00-4,34 (4H, m) , 4,57 (1H, s), 8,00 (0,5H, br s), 8,23 (0, 5 H, br s), 8,60-8,91 (2 H, m) . 0(s) seguinte (s) composto (s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 77.
Preparação 217 4-Metoxi-3-oxobutanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDC13) δ 1,28 (3H, t, J=8 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,09 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=8 Hz). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 11.
Exemplo 296 4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN de 1h (CDCI3) δ 1, 04 (3 H, t, J=8 Hz) , 1,38 (3 H, t J=8 Hz), 3,06 (2 H, q, J=8 Hz), 3,39 (3 H, s) , 4,10 (2H, q 310 J=8 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J=5 Hz), 6,74 (1H, d, J=5 Hz), 7,96 (1H, br s), 8,61 (1H, br s), 8,78 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 418, 420 (M+H). O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 41.
Exemplo 297 Ácido (2E)—3—[4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi- metil)pirrolo [1,2 —b]piridazin-3-il]acrílico RMN de XH (CDCls) δ 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 3,07 (2H, q, J=8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=15 Hz), 6,27 (1H, d, J=5. Hz), 6,74 (1H, d,J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J=15 Hz), 7,93 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=1 Hz), 8,70 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 416, 418 (M+H). O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 80.
Exemplo 298 (2E)—3—[4—(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 1,27 (3H, t, J=8 Hz) , 1/39 (3 H, t, J=8 Hz), 3,06 (2H, q, J=8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,1 7 (2 H, q, 311 J=8 Hz), 4,64 (2H, s) , 5,97 (1H, d, J=15 Hz), 6,24 (1H, d, J=5 Hz), 6,73 (1H, d, J=5 Hz) , 751 (1H, d, J= =15 Hz), 7,91 (1H, br s), 8, 57 (1H, br s), 8,70 (1H, br s) . MS ( ESI + ) : m/z 444 , 446 (M+H). 0 (s) seguinte( s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 108.
Exemplo 299 [4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxirnetil)pirrolo-[1,2 —Io] piridazin-3-il] metanol. RMN de XH (CDC13) δ 1, ,38 ( 3H, t, J=8 Hz), 3, 05 (2 H, q J= 8 Hz) , 3,45-3 ,55 (4H, m), 4, 40 (2H, br d, J=7 Hz) , 4, . 77 (2H br S) , 6, , 22 (1H , d, J=5 Hz) , 6,70 (1H, d, J=5 Hz) , 8, 11 (1H, m) 8, 74 (1H, br S), - 8, 80 (1H, d, J=2 Hz) . MS 1 ;esi+ ) : m/ z 376, 378 (M+H) O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 111. 312
Exemplo 300 Ácido 4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)- pirrolo[l,2-b]piridazino-3-carboxílico RMN de :H (CDCI3) δ 1,39 ( 3H, t, J= 8 Hz), 3,06 (2H, q, J=8 Hz), 3,44 ( 3H, s), 4,82 (2 H, s) , 6,36 ( 1H, d, J=5 Hz), 77 6 (1H, d, S) . J=5 Hz) , 8,09 (1H, br s), 8, 65 (1H, br s), , 8,72 (1H, br MS (ESI + ) : m/z 390, , 392 (M+H)
Exemplo 301 Ácido 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2- b]piridazino-3-carboxílico RMN de (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2,70 (3H, s), 3,06 (2H, q, J=8 Hz), 6,26 (1H, d, J=5 Hz), 6,72 (1H, d, J=5 Hz) 7,32 (1H, dd, J=5, 1 Hz), 7,43 1 ;iH, br s), 8, 50 (1H, d, J=5 Hz) . MS (ESI+): m/z 316 (M+H). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 125. 313
Exemplo 302 4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído RMN de :H (CDC13) δ 1,39 (3H, t, J=8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,09 (2H, q, J=8 Hz), 6,43 (1H, d, J=5 Hz), 6,78 (1 H, d, J=5 Hz), 7,34 (1H, br d, J=5 Hz), 7,46 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J=5 Hz), 9, 76 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 300 (M+H) .
Exemplo 303 4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído RMN de 1 H (CDCI3) δ 1, 41 ( :3H, t, J= =8 Hz), 3, 14 (2H, J=8 Hz), 3,55 (3H, s), 4, 94 (2H, s) , 6, 50 (1H, d, J= •5 Hz), 6,84 d H, d , J=5 Hz), 7, 95 (1H, br s), 8, 12 (1H, brs), . 8,84 (1H, brs), 9, 85 (1H , S) . MS (ESI + ) : m/z 374, 376 (M+H)
Exemplo 304
Uma solução de oxicloreto de fósforo (241 mg, 1,57 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi arrefecida a 0 °C e foi adicionada uma solução de 4-(4—fluorofenil)-2- 314 etilo isopropilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de (428 mg, 1,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,7 mL) . A mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada durante 45 minutos. Uma vez que permaneceu material inicial, foi adicionada uma solução de oxicloreto de fósforo (621 mg, 0,67 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,2 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura resultante foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e bicarbonato de sódio saturado. Toda a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado foi lavado com solução salina, seco sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporado para produzir um óleo azul. A cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com acetato de etilo-hexano = 1-20 a 1-10 produziu 4-(4—fluorofenil)-7- formil-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo como um óleo amarelo, o qual cristalizou em repouso (360 mg, 77,5%) . RMN de 1H (CDCls) δ 1,02 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 (6 H, d, J=7 Hz), 3,29 ( 1H, septeto, J=7 Hz), 4,10 (2 H, q, J=7 Hz), 6, , 42 (1H, d, J=5 Hz) , 7,20 i ( 2 H, t, J = =9 Hz), 7,45-7,51 (3H, m) , 10, ,56 (1H,S) . MS (ESI + ) : m/z 355 (M+H) 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 16. 315
Preparação 218 4-Metoxi-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 0,97 CDC13), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,40 (3 H, s), 3, 24, 3,35, 3,49 (3 H, s), 3,98-4,20 (2H, m), 4,11, 4,20, 4,54 (2 H, s), 5, 70 (1H, s), 7,67, 7,92, 8,02, 8,50-8,66, 8,77, 8,89 ( 3H, m) .
Preparação 219 2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo RMN de ΧΗ (CDCls) δ 1,00 CDCls), 1,06, 1,28, 1, 35 (3H, t, J=7 HZ) , 3,23, 3,43, 3 , 49 (3H, s), 4,05-4,33 (2H, m), 4,56 (2H, S), 7,85, 8, 05, 822, 8, 29, 8,58-8.82, 8,85, 9, 01, 9,10 (3H, m).
Preparação 220 A uma suspensão de litio (316 mg) em éter (10 mL) foi adicionado ciclopropilbrometo (2,50 g) em éter (10 mL) durante 20 minutos num banho de metanol-gelo sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 0,5 hora num banho de gelo. A mistura foi arrefecida num banho gelo seco-acetona. À mistura foi adicionada uma solução de triisopropoxiborano (5,05 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) durante 15 minutos. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi terminada por adição de ácido clorídrico. O solvente 316 orgânico foi removido por evaporação, e solução residual foi extraída com éter (30 mL, cinco vezes). O extracto combinado foi seco sobre MgS04 e evaporado para produzir um sólido branco (968 mg) . O sólido foi triturado em hexano frio para produzir ácido ciclopropilborónico como um pó branco (789 mg). Ácido ciclopropilborónico RMN de ΧΗ (CDCls) δ -0,40 DMSO-d6) (1H. m) , 0,32 (2H, m), 0,39 (2H, m), 7,28 (2N, s). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 11.
Exemplo 305 7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo [1,2— b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN de :H ( CDC13) δ 0, 99 (3 H, t, J=7 Hz) , 1,38 (3 H, t, Hz) , 2,41 (3H , s) , 3,06 (2H, q, J =7 Hz), 3, 38 (3 H, s), 4 , 06 , q, J = 7 Hz), 4, 75 (2 H, s), 6,33 (1H, d, J=4 Hz) , 6 ,71 ( 1H, J=4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2 Hz) . MS (ESI + ) : m/z 354. 317
Exemplo 306 4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 1,04 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3, 06 ( 2H, q, J=7 Hz), 3,39 (3H, s), 4,09 (2H, q, c-l II Hz), 4,76 (2 H, s) , 6,33 (1H, d, J=4 Hz), 6,75 (1H, d, C-l II Hz), 7,81 (1H, dd, J=2, 2 H z), 8,57 (1H, d, J=2 Hz), 8,68 (1H, d, J=2 Hz) . MS (m/z) 374 (M+l). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 41.
Exemplo 307 Ácido (2E)-3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]acrílico RMN de :H (CDCI3) δ 1,39 (3H, t, J=7 Hz) , 2,43 (3H, s), 3,07 (2 H, q, J=7 Hz), 3, 51 (3H, s), 4, 65 (2H, s), 5, 97 (1H, d, J=16 Hz), 6,27 (1H, d, J=4 Hz), 6 ,71 (1H , d, J=4 Hz) , 7 ,61 (1H, s), 7, 72 (1H, d, J=16 Hz), 8,46 (1H , d, J=2 Hz), 8, 57 (1H , d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 352. 318
Exemplo 308 Ácido (2E)—3—[4—(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]acrílico rmn de :H (300 MHz, CHC13) δ 1, 39 (3H, t, J=7 Hz) , 3,07 (2 H, q, J: =7 Hz), 351 (3H, s) , 4,65 (2 H, f s), 5 ,97 (1H, r d, J=16 Hz), 6,27 (1H, d, J=4 Hz), 6,75 (1H, d, J= :4 Hz), 7, 69 (1H, d, J=16 Hz) , 7 ,78 (1H, dd, J=2, 2 Hz) , 8,54 (1H, d, J=2 Hz), 8,71 (1H, d, J=2 Hz) MS (m/z) 400 (M+l).
Exemplo 309 Ácido 4-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico RMN de XH (CDCI3) δ 0,78 (2H , m), 1,10 (2H, m) , 1 ,37 (3 H, t, J=7 Hz) , 1, 73 (2H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,23 (2H, m), 2, 62 (2H, m), 3, 02 (2 H , q, J=7 Hz9, 3,46 (3 H, s), 4,6 5 (2H, q, J= 7 Hz), 5,88 (1H, d, J=5 Hz) , 6,57 (1H, d, J= =5 Hz) , 7, 36 (1H, m), 8,41 (1H, m) , 8, 47 (1H, m). 319
Exemplo 310 Ácido 5-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metboxi-metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico RMN de :H (CDC13) δ 0 CDCI3 ) . 75 (2H, m) , 1, 08 (2 H, m), 1,37 (3 H, t, J=7 Hz), 1,40-1, 57 (4H, m), 1, 96 (1H, m), 2,18 (2H, m) , 2,51 (2 H , m) , 3,02 (2H, q. J=7 Hz) , 3, 45 (3H, s) , 4,61 (2H, m), 5,87 (1H , J= 5 Hz), 6,56 (1H , d, J=5 Hz), 7, 34 (1H, m) , 8,39 (1H, m), 8,50 (1H, m).
Exemplo 311 Ácido 3- [4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi- metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ 0, 76 (2 H, m), 1, 08 (2H, m), 1,37 (3 H t, J=7 Hz) , 1,95 (1H, m) , 2, 48 (2H, m) , 2, 87 (2H, m) , 3,02 (2H q/ J=7 H z), 3,47 (3H, s) , 4,66 (2H, m) , 5, 90 (1H, d , J=5 Hz) 6, 59 (1H, d, J=5 Hz), 7,35 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,48 (1H, m).
Exemplo 312 Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanóico RMN de :H (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1, 73-1.85 (2H, m) , 2,26 (2H, t, J=8 Hz), 2,36 (2H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, q, J=8 Hz), 6,33 (1H, d, J=5 Hz), 6,70 (1H, d, J=5 Hz), 7,34 (1H, br d), 7,45 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J=6 Hz). 320
Exemplo 313 Ácido (2E)—3—[4—(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metil- pirrolo[1,2—to]piridazin-3-il]acrílico RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,05 (2H, q, J=8 Hz), 5,79 (1H, d, J=15 Hz), 6,19 (1H, d, J=5 Hz), 6,67 (1H, d, J=5 Hz), 7, 24-7, 29 (1H, sobreposto com CDC13), 7,40 (1H, br s), 7,51 (1H, d, J=15 Hz), 8,55 (1H, d, J=5 Hz). O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 79.
Exemplo 314 (2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo RMN de XH (CDCI3) δ 1, 27 (3 H, t =8 Hz), 1,38 (3 H, t, c-l II 00 Hz), 2,65 (3 H, s), 3 ,04 (2H, q, J= 8 Hz), 4,17 (2H, q, C-l II 00 Hz), 5,76 ( 1H, d, J= 15 Hz), 6,16 0 1H, d, J=5 Hz), 6, 65 ( 1H, d, J=5 Hz), 7,2 4-7,29 ( 1H , sobreposto com CDCI3), 7,40 (1H, br s), 7,53 (1H, d, - J=15 Hz) r 8,53 (1H, d, J=5 Hz) . MS (ESI+): m/z 370 (M+H). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 80. 321
Exemplo 315 (2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo RMN de XH (300 MHz, CHCI3) δ 1,27 (3H , t, J=7 Hz) 1, 1. r 3 9 (3H, t, J=7 Hz), 3, , 07 ( 2H, q ;, J=7 Hz), 3,51 (3 H, r S) , , 4, r 18 (2H, ' q, J=7 Hz), 4,64 (2H, S) , 5, 97 (1H, d, J =16 Hz), 6, 24 (1H, d, J=4 Hz), 6,72 (1H, d, J= 4 Hz), 7,61 (1H, d, J=16 Hz) , 7, . 76 (1H, dd, J=2,2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2 Hz) , 8,68 (1H( , d, J=2 Hz) . 0(s) seguinte(s) composto(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele da Preparação 96.
Exemplo 316
Cloreto de 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metil- pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbonilo 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 244.
Exemplo 307 7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2- b]piridazino-3-carbaldeido ;, J=7 Hz) , 2,45 (3H, s) , 3,12 4,96 (2 H, s), 6,51 (1H, d, RMN de XH (CDC13) δ 1,40 (3H, (2H, q, J=7 Hz), 3,56 (3H, s), 322 J=4 Hz), 6,80 (1H, d, J=4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,79 (1H, s) . MS (ESI + ) : m/z 310.
Exemplo 318 4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído RMN de XH (300 MHz, CHC13) δ 1,41 (3H, t, J=7 Hz), 3,12 (2H, q, J=7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,5 0 (1H, d, J=4 Hz), 6,84 (1H, d, J=4 Hz), 7,81 (1H, dd, J=2, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J=2 Hz), 8,74 (1H, d, J=2 Hz), 9,85 (1H, s). O(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 258.
Exemplo 319 [7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol RMN de XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,05 (2 H, q, J=7 Hz) , 3,52 (3 H, s), 4,37-4,51 (2H, br) , 4,66-4,78 (2 H, br), , 6,20 (1H, d, J=4 Hz), 6,67 (1H, d, J=4 Hz), 7,75 (1H, s), 854 (1H, s), 8,60 (1H, s). MS (ESI + ) : m/z 312. 323
Exemplo 320 [4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol RMN de (300 MHz, CHC13) δ q, J=7 Hz), 3,53 (3H, s), 4,41 6,22 (1H, d, J=4 Hz), 6,70 (1H, 2 Hz), 8,69-8, 71 (2H, m). MS (m/z) 332 (M+l). 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 3,05 (2H (2H, d, J= =6 Hz), 4, 77 (2H, s) d, J= =4 Hz) 7,97 (1H, dd, J=2
Exemplo 321
Uma mistura de 7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazino-3-carbaldeído (48 mg) e (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (56,8 mg) em THF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com uma mistura de hexano e AcOEt (5:1-2:1) para produzir (2E)-3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo como um pó amarelo (30 mg). (2E)-3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 126 (3H, t, J=7 Hz), 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,07 (2H, q, J=7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=16 Hz), 6,24 (1H, 324 d, J=4 Hz), 6,70 (1H, d, J=4 H z), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=16 Hz), 8,47 (1H, d, J=2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2 Hz). MS (ESI + ) : m/z 380.
Exemplo 322 A uma mistura de 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo (75,0 mg), ácido ciclopropilborónico (18,2 mg), triciclo-hexilfosfina (4,57 mg) e fosfato de potássio (104 mg) em tolueno-água (1 mL-0,2 mL) foi adicionado acetato de paládio (1,83 mg) . A mistura foi agitada durante 2 horas a 100 °C. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSCh e evaporada. A cromatografia em camada fina preparativa de sílica gel (EtOAc-hexano = 1-3) produziu 4-[4-(5-ciclopropil-3- piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo como uma goma amarela (60,9 mg). 4-[4-(5-Ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo RMN de XH (CDC13) δ 0 ,76 (2H, m) Γ" O 1—1 ;2H, m), 1,20 (3 H, t, J=7 Hz), 1, 37 (3 H, t, J= = 7 Hz) , 1,68 (2H, m), 1,96 (1 H, m), 2,17 (2 H, m), 2, 56 (2H, m) , 3, 02 ( 2H, q, J=7 Hz) , 3,46 ( 3H, s), 4,03 (2 H, q, J=7 Hz), 4,65 1 ;2H, m) , 5,90 (1H, d , J=5 Hz ), 6,57 (1H, d, J=5 Hz), 7,30 (1H, m) f 8,40 (1H, m), 8,51 (1H, m). 0(s) seguinte(s) compostos(s) foi(foram) obtido(s) de modo semelhante àquele do Exemplo 322. 325
Exemplo 323 5-[4-(5-Ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo RMN de :Η (CDC13) δ 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,23 (3H, 1, J=7 Hz), 1, 35-1, 57 (7 m), 1,96 (1H, m), 2,16 (2H, t, J=7 Hz), 2,53 (2 H, m) , 3,03 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89 (1H, d, J=5 Hz), 6,56 (J H d, J=5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,52 (1H, m).
Exemplo 324 3-[4-(5-Ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo RMN de :H (CDC13) δ 0,76 (2H, m) , 1, 08 (, 2H, m) , 1,19 (3H, t, d = 7 Hz) , 1,37 (3H, t, J= = 7 Hz), 1,97 (1H, m) , 2, 38 (2 H, m), 2, ,85 ( 2H, m) , 3,02 (2H, q, J=7 Hz), 3, , 4 6 (3 H, s), 4, 04 (2H, q, d = 7 Hz) , 4,64 (2 H, s), 5,92 (1H, d, J=5 Hz) , 6,59 (1H, d, d =5 Hz) , 7,29 ( 1H, m), - 8, ,40 (1H, m), 8,53 (1H , m) .
Exemplo 325 A um balão de 3 tubuladuras contendo o par Zn—Cu foi adicionada uma solução de 4-iodobutanoato de etilo (369 mg) em tolueno (3 mL) e N,N-dimetilacetamida (0,2 mL), à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura durante 1 h e depois a 60 °C durante 3 h. Uma suspensão de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (44 mg) em tolueno (0,5 mL) 326 foi adicionada e agitada durante 5 minutos. Após remoção de um banho de óleo, a mistura foi arrefecida num banho de água gelada. A esta mistura foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo [1,2-b]piridazino-3-carbonilo (212 mg) em DCM (1 mL) . Após 10 minutos, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi submetida a partição entre AcOEt e H20. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. e solução salina, seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel (sílica gel, 80 mL) eluído com hexano-AcOEt = 10-1 e 5-1 para produzir 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo(7,2—b)piridazin-3-il]-5-oxopentanoato de etilo como amorfo amarelo (143 mg). 5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoato de etilo RMN de (CDC13) δ 1,23 (3H, t, j = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J=8 Hz), 1,71-1.84 (2H, m), 2,17 (3H, t, J=8 Hz), 2,32 (3H, t, J=8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, q. J=8 Hz), 4,06 (2 H, q, J=8 Hz 6,32 (1H, d, J=5 Hz), 6,70 (1H, d, J=5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=5, 1), 7,46 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J=5 Hz).
Exemplo 326 A uma solução de ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanóico (47 mg) em EtOH (1 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (5 mg) num banho de água gelada sob N2. Após 10 minutos, a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionado mais 327 boro-hidreto de sódio (5 mg). Após 2 h, a mistura reaccional foi submetida a partição entre CHC13 e H20. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CHCI3. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de p-TLC (CHCl3-MeOH = 10-1) para produzir ácido 5—[4—(2— cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-hidroxipentanóico como amorfo amarelo (28 mg). Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-hidroxipentanóico RMN de (CDCI3) δ 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,46-1.83 (3H, m), 1,95 (1H, m) , 2,70 (3H, br s), 3,01 (2H, q, J=8 Hz), 4,63 (1H, m) , 5,85 (1H, m) , 6,55 (1H, d, J=5 Hz), 7,18-7,29 (1H, sobreposto com CDC13), 7,34 (1H, d, J=2 Hz), 8,49 (1H, d, J=5 Hz) .
Lisboa, 30 de Novembro de 2007 328
Claims (11)
- (1) mono- ou dialquil(inferior)amino, (2) fenilo, (3) grupo heteromonocíclico saturado ou insaturado de 5 a 6 membros seleccionado do grupo consistindo em pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo e piridinilo, ou (4) alquilo inferior opcionalmente substituído com (i) alcoxilo inferior ou (ii) grupo heteromonocíclico saturado de 5 ou 6 membros seleccionado do grupo consistindo em piperazinilo e morfolinilo, em que alcoxilo inferior é opcionalmente substituído com cicloalquilo(inferior) ou piridinilo R2 é R7 ou -A2 R7, em que A2 é - (CH2)n— ou -(CH=CH)m- [em que n é um número inteiro que pode variar de 2 a 6 e m é um número inteiro de 1 ou 2] e 1 R7 é hidrogénio, alquilsulfonilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado ou piridinilo, R3 é (1) fenilo opcionalmente substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, halogéneo, ciano ou carbamoilo; ou (2) quinolinilo; ou piridinilo substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, carbamoilo ou halogéneo e R4 é alquilo inferior.
- 2. Composto da reivindicação 1, em que R1 é fenilo, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com alcoxilo inferior, piperazinilo ou morfolinilo, em que alcoxilo inferior é opcionalmente substituído com cicloalquilo(inferior) ou piridinilo, R2 é -(CH2)n-R7/ em que n é um número inteiro que pode variar de 2 a 5, e R7 é carboxilo ou carboxilo esterificado e R3 é (1) fenilo opcionalmente substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, halogéneo, ciano ou carbamoilo; ou (2) piridinilo substituído com alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxilo inferior, carbamoilo ou halogéneo. 2
- 3. Composto da reivindicação 1, o qual é (1) 3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[l,2-b]-piridazin-4-il]benzonitrilo, (2) 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo, (3) 4 - [7-Etil-2-meti1-3-(metilsulfonil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo, (4) 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[l,2-b]piridazin-4-il]benzamida, (5) 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2 —b] — piridazin-3-il]pentanoato de etilo, (6) 2 — {[4—(3-Clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2 —b] — piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol, (7) Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo-[1,2 —b]piridazin-3-il]propanóico, (8) Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)- pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (9) Ácido 5-[ 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metil-pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (10) Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, 3 (11) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (12) Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (13) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4- morfolinilmetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il]pentanóico, (14) (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-pirrolo[1,2 —b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo, (15) Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2- metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-iljhexanóico (16) Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]propanóico, (17) Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (18) Ácido 5-[2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4- (5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3- il]pentanóico, (19) Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il}pentanóico, 4 (20) Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3- il}butanóico, (21) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il]butanóico, (22) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (23) Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1, 2-b]piridazin-3-il]pentanóico, ou (24) Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinil-metoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 4. Composto da reivindicação 1, o qual é (1) 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il]pentanoato de etilo, (2) Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo-[1,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (3) Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, 5 (4) Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (5) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoxi-metil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]pentanóico, (6) Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3- piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]propanóico, (7) Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4- morfolinilmetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il]pentanóico, (8) Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2- metilpirrolo[l,2-b]piridazin-3-iljhexanóico, (9) Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil) pir rolo [1,2 —b]piridazin-3-il]propanóico, (10) Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico, (11) Ácido 5-[2-[(ciclo-hexilmetoxi)metil]-7-etil-4- (5-metil-3-piridinil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il]pentanóico, (12) Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4- piridinilmetoxi)metil]pirrolo[l,2-b]piridazin-3- il}pentanóico, 6 (13) Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[l,2-b]piridazin-3-il]butanóico, ou (14) Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2- (metoximetil)pirrolo[1,2—b]piridazin-3-il]pentanóico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 5. Processo para a preparação de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 compreendendo (1) a reacção de um composto (II) de fórmula geral[em que R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1] ou um seu sal com um composto (III) de fórmula geral X* [em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1] ou um seu sal para obter um composto (I) de fórmula geral Rl
- 6. Composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente activo, um composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
- 7. Composição farmacêutica da reivindicação 6, para inibir a actividade da enzima fosfodiesterase IV (PDE-IV) e/ou inibir a produção do factor de necrose tumoral (TNF). 87 [em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1] ou um seu sal, ou (2) a reacção de um composto (V) de fórmula geral NH' ""O [em que R4 é como definido na reivindicação 1] ou um seu sal com um composto (VI) de fórmula geral [em que R1, Rzsão como definidos na reivindicação 1] ou um seu sal para obter um composto (I) de fórmula geral r1reivindicação 1] ou um seu sal.
- 8. Composição farmacêutica da reivindicação 6, para prevenção ou tratamento de doenças para as quais é relevante a terapia por um inibidor de PDE-IV ou inibidor da produção de TNF.
- 9. Composição farmacêutica da reivindicação 6, para a prevenção ou tratamento da asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença fibrótica, hepatite aguda e fulminante, esteatose hepática (esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica), hepatite crónica (virai ou não virai), cirrose hepática, hepatite auto-imune, doença inflamatória intestinal auto-imune, dermatite atópica, doenças de Alzheimer e infecção virai.
- 10. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças, para as quais é relevante a terapia por um inibidor de PDE-IV ou inibidor da síntese de TNF.
- 11. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento da asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença fibrótica, hepatite aguda e fulminante, esteatose hepática (esteato-hepatite alcoólica ou não alcoólica), hepatite crónica (virai ou não virai), cirrose hepática, hepatite auto-imune, doença inflamatória intestinal auto-imune, dermatite atópica, doenças de Alzheimer e infecção virai. Lisboa, 30 de Novembro de 2007 9
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