PT1572175E

PT1572175E - Formulação que pode ser administrada gastrintestinalmente, que contém extracto de chá verde e um dador no

Info

Publication number: PT1572175E
Application number: PT03779907T
Authority: PT
Inventors: Heinz Schneider
Original assignee: Fresenius Kabi De Gmbh
Priority date: 2002-12-09
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2007-01-31
Also published as: RU2314824C2; NO20052978D0; WO2004052352A1; NO20052978L; IL168854A; HK1087913A1; CN100367941C; ATE345116T1; BR0315075A; TWI349563B; HRP20050511B1; IS2432B; NO332734B1; PL375734A1; EP1572175A1; IS7836A; US20060121125A1; CN1703210A; ZA200501924B; ES2276136T3

Description

1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO QUE PODE SER ADMINISTRADA GASTRINTESTINALMENTE, QUE CONTÉM EXTRACTO DE CHÁ VERDE E UM DADOR NO"

Formulação administrada gastrintestinalmente e a sua utilização. A presente invenção refere-se a uma formulação medicinal ou nutritiva a qual pode ser administrada gastrintestinalmente e à sua utilização para evitar ou reduzir o risco de complicações pós- operatórias.

Deve-se esperar frequentemente que o procedimento cirúrgico sério se associe com complicações pós-operatórias. Este último pode ter vários sintomas, mas muitas vezes pode ser atribuído à circunstância de que o tecido afectado pela operação tem um fornecimento de sangue inadequado. Os assim chamados fenómenos de isquémia/reperfusão podem levar a condições que ameaçam a vida em pacientes cirúrgicos.

Até à data, tais complicações têm sido principalmente tratadas só quando elas já ocorreram.

No entanto, as aproximações para a redução do risco da ocorrência ou dos efeitos de complicações pós-operatórias por se preparar um paciente antes de uma operação através da administração de formulações seleccionadas já foram descritas.

Assim, a patente norte americana No. 5 656 608 descreve um método 2 para o tratamento de endotoxeirda, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um arrd.no ácido seleccionado tal como a glicina, alanina ou serina. O suplemento tem lugar pelo menos três dias antes da operação. A patente norte americana No. 5 731 290 revela um método para melhorar a resposta imune ou a resistência a infecçoes depois de procedimentos cirúrgicos, implicando a administração pré-operatória de um suplemento dietético. O último tem uma quantidade, que estimula o sistema imune, de ácidos gordos ómega-3 (ácidos gordos altamente não saturados) combinado com L-arginina, L-ornitina ou os seus precursores. A administração do suplemento tem lugar durante o período de pelo menos três dias antes da operação. 0 documento WO-A 96/25 861 descreve a utilização de glicina ou dos precursores de glicina a alania e a serina para a preparação de um medicamento ou de uma formulação nutritiva para diminuir o conteúdo do factor de necrose de tumor (TNF) em pacientes em que a homeostasia ou inflamações locais estão presentes. Esta publicação menciona a possibilidade do suplemento durante um período de pelo menos três dias antes de uma operação. O documento WO-A 99/62 508 revela a utilização de glicina para a fabricação de um medicamento para o tratamento de choque hemorrágico. A possibilidade de administração pré-operatória é descrita. A patente norte americana No. 5 902 829 revela um método para influenciar a microcirculação em pacientes, em que a L-arginina ou um seu precursor ou um outro dador NO o qual é um substrato de sintetase NO ou um seu precursor são administrados pré- 3 operatoriamente. 0 suplemento tem lugar durante o período de pelo menos um dia antes da operação. A patente norte americana No. 6 013 273 descreve um método para o tratamento de choque endotóxico o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de colina. A administração tem lugar durante o período de pelo menos um dia antes da operação e vulgarmente de um a seis dias antes da operação. É comum a todos estes tratamentos que eles devem ser executados durante pelo menos um dia, vulgarmente uma pluralidade de dias, antes de uma operação. Para os pacientes com uma necessidade aguda de cirurgia em casos de emergência (por exemplo ferimentos), o período disponível é frequentemente insuficiente para se conseguir um resultado satisfatório com os métodos conhecidos.

Começando a partir do estado da técnica, a presente invenção fornece uma formulação com a qual o suporte de um paciente imediatamente antes de uma operação é possível para reduzir o risco da ocorrência ou os efeitos de complicações pós-operatórias. A presente invenção fornece além disso um meio para a profilaxia de complicações pós-operatórias o qual é apontado em particular para o suporte de pacientes de emergência. A formulação de acordo com a invenção pode ser utilizada em casos nos quais só um curto período, por exemplo algumas horas, está disponível; também pode ser, naturalmente, utilizada em períodos mais longos antes de uma operação. A formulação de acordo com a invenção compreende o extracto de chá 4 verde como um ingrediente. É conhecido há muito tempo que o extracto de chá verde pode ser empregue no tratamento de certas doenças e que este extracto tem propriedades anti-bacterianas.

Assim o documento JP-A 73/30 599 descreve a utilização de polifenóis do chá verde para a terapia do cancro. O documento Neuroscience Letters 287 (2000), 191-4, revela o efeito protector de gaiato de (-)-epigalocatecina, o principal constituinte dos polifenóis do chá verde, contra o dano da isquémia/reperfusão no cérebro. O documento Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2002, 283 (4): G957-64, revela que o dano da isquémia/reperfusão ao fígado pode ser prevenido através da administração de extracto de chá verde. O documento JP-A 10/248 538 descreve uma composição para aumentar a actividade das ondas de alfa do cérebro que compreende o extracto de chá verde, amino ácidos, vitaminas e açúcares. 0 documento EP-A 1 174 143 revela o emprego de extractos de chá verde para utilização no tratamento da insuficiência renal induzido por cíclosporinas ou ascomícinas. Esta publicação também revela composições as quais compreendem o extracto de chá verde e amino ácidos seieccionados tais como a glicina, a L-alanina, a L-serina ou a L-argínina.

Em "Chemistry and Applications of Green Tea" (T. Yamamoto et al.) descrevem o efeito benéfico do extracto de chá verde na flora intestinal e a sua influência positiva no sistema imune. 5

Além do mais, F. Yang. et al., reportara em J. Nutr., 1998, 128: 2334-2340 "Green Tea polyphenols block endotoxin-induced TNF-production and lethality in a murine model", que os polifenóis do chá verde têm propriedades anti-inflamatórias e anti-cancerigenas e que a administração de polifenóis de chá verde reduz o conteúdo de soro de TNF-alfa.

Foi agora verificado, surpreendentemente, que o suporte de pacientes cirúrgicos é possível por se administrar uma composição que compreende extracto de chá verde e outros componentes seleccíonados tais como amino ácidos ou derivados de amino ácidos seleccionados, e que o risco de complicações pós-operatórias pode ser distintamente reduzido, e os efeitos de tais complicações podem ser consideravelmente reduzidos, por esse meio. A presente invenção refere-se à utilização de uma composição que compreende a) extracto de chá verde e b) pelo menos um dador NO o qual é um substrato de sintetase NO e/ou pelo menos um precursor deste dador NO, para a preparação de uma formulação para a administração gastrintestinal antes de procedimentos cirúrgicos, com a finalidade de reduzir o risco de complicações pós-operatórias ou para evitar tal risco. 0 termo formulação, a qual pode ser administrada gastrintestinalmente significa no âmbito desta descrição uma formulação que pode ser administrada em qualquer local no tracto gastrintestinal. As formas de administração preferidas são a tomada oral ou a administração por tubo de estômago ou tubo intestinal. 6

Um procedimento cirúrgico significa no âmbito desta descrição qualquer procedimento cirúrgico, mas de um modo preferido procedimentos cirúrgicos electivos ou procedimentos cirúrgicos de emergência.

Os exemplos de procedimentos cirúrgicos electivos são procedimentos gastrintestinais, cirurgia ao coração, cirurgia do nariz e da garganta, procedimentos abdominais, incluindo procedimentos abdominais minimamente invasivos, cirurgia vascular e conjunta ou transplantações.

Os exemplos de procedimentos cirúrgicos de emergência são os procedimentos de traumatologia ou os procedimentos para limpar um foco séptico. A formulação utilizada de acordo com a invenção é de um modo preferido administrada alguns dias antes de um procedimento cirúrgico, por exemplo entre o terceiro dia pré-operatório e a operação. A administração tem lugar de um modo preferido no prazo de vinte e quatro horas antes da operação, em particular menos de doze horas, em particular de um modo preferido menos de seis horas, e muito especialmente menos de três horas, antes da operação. A formulação utilizada de acordo com a invenção, além dos componentes a) e b), pode compreender como componente opcional c) a glicina, um precursor da glicina, de um modo preferido na forma de um di ou tripéptido, dos seus sais fisiologicamente tolerados ou das suas combinações.

Além do componente a), b) e opcionalmente c) , a formulação de acordo com a invenção também pode compreender componentes 7 adicionais, por exemplo condimentos ou aromas e enchedores (por exemplo organolépticos) e corantes. A formulação descrita é administrada gastrintestinalmente ao paciente, de um modo preferido oralmente ou por um tubo ao estômago ou um tubo intestinal.

As formulações que podem ser administradas oralmente podem ser empregues por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos por película, comprimidos efervescentes (para preparar soluções, emulsões ou suspensões aquosas), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina dura e suave, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões.

Na administração por tubo ao estômago ou por tubo intestinal, as formulações são vulgarmente administradas na forma de soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões.

As formulações podem ser produzidas através dos processos padrão conhecidos.

Com esta finalidade, os componentes a) , b) e opcionalmente c) são convertidos em conjunto com um ou vários portadores farmacêuticos sólidos ou líquidos e/ou aditivos ou excipientes, e portadores de energia tais como carboidratos, gorduras e/ou proteínas e, se desejado, em combinação com outros nutrientes que têm benefícios profiláticos numa forma de administração conveniente ou numa forma de dosagem, que pode depois ser utilizada de maneira de acordo com a invenção.

As formulações compreendem uma dose profilaticamente benéfica de componentes a), b) e opcionalmente c), que normalmente monta de 0,5 a 90 porcento em peso da formulação. É possível para a produção por exemplo de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar e cápsulas de gelatina dura utilizar a lactose, o amido, por exemplo amido de milho, ou os derivados de amido, talco, ácido esteárico ou os seus sais. Os portadores de cápsulas de gelatina suave são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos. Os exemplos de portadores convenientes para produzir soluções ou emulsões ou suspensões ou xaropes são a água, salina cirúrgica, álcoois tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, manitol, óleos vegetais.

Os componentes a), b) e opcionalmente c) também podem ser liofilizados, e os liofilizados resultantes serem utilizados por exemplo para produzir produtos de infusão. Os portadores convenientes para microcápsulas, implantes ou bastonetes são, por exemplo, os copolímeros do ácido glicólico e do ácido láctico.

As formulações podem, além dos componentes a), b) e opcionalmente c), compreender também portadores e outros aditivos convencionais, por exemplo enchedores, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agentes de humidificação, estabilizadores, emulsificadores, dispersantes, conservantes, adoçantes, corantes, agentes de sabor ou agentes de aromatização, espessantes, diluentes, substâncias tampão, também solventes ou solubilizantes ou meios para alcançar um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento, vitaminas ou anti-oxidantes.

As formulações são em particular de um modo preferido empregues na 9 forma de emulsões aquosas, suspensões ou, em particular, soluções. A dosagem dos componentes a), b) e opcionalmente c) a serem administrados depende do caso individual e deve ser adaptada como de hábito às circunstâncias individuais do beneficio óptimo. Assim, depende da natureza e da extensão das complicações a serem esperadas e do sexo, a idade, o peso e a resposta individual da pessoa a ser tratada, e da biodisponibilidade dos componentes profilaticamente administrados.

Os conteúdos típicos do componente a) variam no intervalo de 0,01 a 2,0 g, de um modo preferido no intervalo de 0,1 a 1,5 g, em cada caso baseado em 1000 mL de uma formulação. Os dados de peso são baseados nos polifenóis presentes no extracto de chá verde.

Os conteúdos típicos do componente b) variam no intervalo de 1 a 150 g de um modo preferido no intervalo de 0,1 a 30 g, em cada caso baseado em 1000 mL da formulação.

Os conteúdos típicos do componente c) variam no intervalo de 0,01 a 80 g, de um modo preferido no intervalo de 0,1 a 30 g, em cada caso baseado em 1000 mL da formulação. 0 remanescente da formulação consiste de um modo preferido de água.

As formulações normalmente compreendem um conteúdo de energia de menos de 800 kcal, de um modo preferido de 100 a 500 kcal, em cada caso baseado em 1000 mL.

As adições de alta energia tais como os carboidratos e/ou gorduras e/ou proteínas não estão de um modo preferido presentes. No 10 entanto, para melhorar o gosto é possível para pequenas quantidades, por exemplo de 1 a 120 g/1000 mL, de carboidratos e/ou gorduras e/ou proteínas estarem presentes.

As quantidades típicas do componente a) administrado durante o período de tratamento completo variam no intervalo de 5 a 2000 mg, de um modo preferido de 10 a 1600 mg, baseadas no conteúdo de polifenol do componente a).

As quantidades típicas do componente b) administrado durante o período de tratamento completo variam no intervalo de 0,1 a 50 g, baseadas nos amino ácidos livres individuais.

As quantidades típicas do componente c) administrado durante o período de tratamento completo variam no intervalo de 0,1 a 40 g, baseadas no amino ácido livre. A formulação pode ser administrada numa dose única ou, especialmente na administração de maiores quantidades, ser dividida numa pluralidade, por exemplo de dois, três ou quatro, doses únicas. Pode ser necessário onde apropriado, dependendo do comportamento individual, desviar para cima ou para baixo a dose determinada.

Quaisquer extractos comercialmente disponíveis podem ser utilizados como extracto de chá verde. Estes podem ser extractos de chá verde solúveis em água ou em óleo. 0 extracto de chá verde empregue de acordo com a invenção de um modo preferido compreende os constituintes normalmente presentes no chá verde. Os exemplos disso são os amino ácidos, polifenóis, 11 vitaminas, sacáridos, minerais e a cafeína.

Os amino ácidos preferidos presentes no extracto de chá verde incluem a teanina.

Os polifenóis preferidos presentes no extracto de chá verde incluem derivados de catecina, isto é gaiato de (-)-epigalocatecina (EGCg), (-)-epigalicatecina (EGG), gaiato de (-)-epicatecina (ECg), (+)- galocatecina (GC), (-)epicatecina (EC) e (+)-catecina (C), e as misturas de dois ou mais destes componentes.

Os produtos comercialmente disponíveis podem ser empregues como base de extractos de chá verde a serem empregues de acordo com a invenção. Os exemplos disso são os produtos Sunphenon 100S, Sunphenon DCF-1, Sunphenon BG, Sunphenon LA-50, e Sunkatol (todos conseguíveis a partir da firma Taiyo Kagaku Corp., Japão). 0 extracto de chá verde empregue de acordo com a invenção pode ser obtido por se tratarem as folhas do chá verde com água quente , por exemplo, de 80 a 95 °C. Em tais casos, de cinco a dez partes em peso de água são vulgarmente empregues para uma parte em peso de folhas de chá. A extracção normalmente dura de dez a 40 minutos. A extracção é seguida por filtração, e o filtrado é concentrado em vácuo, por exemplo a um quarto do volume original, ou até que toda a água se tenha evaporado, para que resulte um pó. Este filtrado ou pó podem ser empregues directamente para produzir a formulação de acordo com a invenção. É também possível em vez disto empregar um concentrado. O último pode ser obtido por múltipla extracção do filtrado descrito acima utilizando um meio de extracção conveniente, por exemplo acetato de 12 etilo.

Para esta finalidade, o filtrado descrito em cima ou o concentrado é extraído por agitação, por exemplo várias vezes, com um volume aproximadamente idêntico de acetato de etilo, com a finalidade de extrair os constituintes activos de chá verde. Os extractos combinados são concentrados ao peso constante em vácuo. 0 resíduo resultante pode ser empregue como componente a).

Para utilização na formulação de acordo com a invenção, o extracto de chá verde é empregue na forma seca ou líquida, por exemplo na forma de um pó, de um óleo ou de uma solução aquosa. As soluções aquosas são de um modo preferido empregues. 0 extracto de chá verde empregue de um modo preferido inclui teanína e derivados de polífenóis de derivados de catecina, em particular dos derivados de catecina descritos em cima como preferido.

Uma larga variedade de compostos pode ser empregue como dadores quais são um substrato de sintetase NO e/ou como os seus precursores.

Os exemplos disso são amino ácidos que têm actividade como substrato de sintetase NO, especialmente a arginina e a glutamina, os precursores destes amino ácidos, os seus sais fisiologicamente tolerados ou as combinações destes compostos. o

Da mesma forma empregues de um modo preferido como dadores NO os quais são substratos de sintetase NO são a trínitroglicerina, dmitrato de ísosorbite, nitroprussite, aminoguanidína, espermina 13 NO, espermidina NO e SIN 1 (iminas de 3-morfolinosidnona). O termo precursores de amino ácidos significa compostos que contêm o amino ácido relevante ou o seu precursor e que levam à libertação do amino ácido relevante através de actividades metabólicas.

Os exemplos de precursores amino ácidos são os derivados do amino ácido, tais como ésteres, amidas, amino ácido N-alquilado ou N- acilado, os seus sais ou precursores ceto, e péptidos de cadeia curta tais como de di a decapéptidos, de um modo preferido tripéptidos, e muito em particular um modo preferido dipéptidos, que contêm o amino ácido relevante. Os exemplos de tripéptidos são X-AA-X', X-X '-AA e X-AA-AA, em que X e X' representam naturalmente os amino ácidos que ocorrem, e AA representa o amino ácido relevante.

Os derivados de amino ácido são de um modo preferido empregues na forma de tri e, em particular, dipéptidos.

Os exemplos de derivados preferidos de arginina são os dipéptidos Ala-Arg, Arg-Ala, Arg-Gly e Gly-Arg.

Os exempf&s de derivados preferidos de glutamina são os dipéptidos Ala-Gln e Gly-Gln.

Os exemplos de derivados preferidos de glicina são os dipéptidos

Ala-Gly, Gly-Ala e Gly-Gly.

Os exemplos de sais fisiologicamente tolerados são os fosfatos, citratos, acetatos, malatos, tartaratos, fumaratos, lactatos e hidratos. 14

As composições que são de um modo preferido empregues são aquelas nas quais o componente b) é a arginina ou um precursor de arginina na forma de um di ou tripéptido. 0 exemplo seguinte ilustra a invenção sem a limitar.

Modelo de Isquémia-Reperfusão

Cada procedimento cirúrgico implica a isquémia reversível de órgãos e tecidos causada pelo aperto temporário de vasos sanguíneos. Uma tal situação de isquémia pode ser simulada num modelo de fluxo baixo, perfusão de refluxo de fígado em ratos.

Neste modelo de rato, o fígado é perfusado a uma taxa de fluxo baixa para gerar uma deficiência de oxigénio local, isto é a anoxia, devido a um fornecimento de oxigénio reduzido na região do fígado pericentral. A reperfusão subsequente do fígado a taxas de fluxo normais introduz o oxigénio mais uma vez nas regiões do fígado anteriormente anóxicas, levando depois a uma formação dependente de oxigénio de radicais livres e dano de reperfusão correspondente. A morte da célula causada através de muitas células na região do fígado pericentral liberta enzimas ligadas por célula, por exemplo a hidrogenase de lactato e as transaminases, e podem ser detectadas e quantificadas no perfusado.

Os ratos de Sprague-Dawley que pesam de 200 a 250 g são jejuados durante a noite. Uma primeira porção dos animais recebe uma combinação do extracto de chá verde e de L-arginina administrados no estômago (alimentação por sonda esofágica). Um volume idêntico de água é administrado a um segundo grupo (controlo). Os ratos são posteriormenté anestesiados com o fenobarbital, e o abdómen é 15 aberto. Uma isquémia parcial do fígado é executada, por se apertar a artéria e a veia porta nos três lóbulos superiores do fígado (cerca de 70 % da massa de fígado total) durante uma hora. 0 fígado é depois reperfusado e a ferida cirúrgica é fechada.

Um aumento no soro das transaminases é medido depois de 1,5; 3; 7 e 24 horas.

No grupo de controlo, o aumento nas transaminases depois de 7 horas é mais do que 50 vezes, ao passo que um aumento significativamente mais pequeno nestas actividades de enzima é observado nas condições de administração da combinação do extracto de chá verde e de L-arginina.

Este efeito demonstra a acção da combinação do extracto de chá verde e da L-arginina na prevenção de dano de isquémia-reperfusão.

Lisboa, 20 de Dezembro de 2006

Claims

REIVINDICAÇÕES Utilização de uma composição que contém a) extracto de chá verde e b) pelo menos um dador NO o qual é um substrato da sintetase de NO e/ou um precursor deste dador, para a produção de uma formulação para administração gastrointestinal antes de procedimentos cirúrgicos, com a finalidade de reduzir o risco de complicações pós-operatórias ou de as evitar. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de que o dador NO, o qual é um substrato da sintetase NO, ou cujo precursor deste dador NO é seleccionado a partir do grupo que consiste de arginina, glutamina, precursores destes amino ácidos, trinitroglicerina, dinitrato de isosorbite, nitroprussite, aminoguanidina, espermina-NO, espermidina NO e SIN 1 (iminas de 3- morfolinosidnona), dos seus sais fisiologicamente compatíveis ou das suas combinações. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de estar relacionada com procedimentos cirúrgicos electivos ou procedimentos cirúrgicos de emergência. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de estar relacionada com procedimentos cirúrgicos electivos como procedimentos gastrintestinais, cirurgia ao coração, cirurgia do nariz e da 2 garganta, procedimentos abdominais, incluindo procedimentos abdominais minimamente invasivos, cirurgia vascular e/ou conjunta ou transplantações.
5. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de estar relacionada com procedimentos cirúrgicos de emergência como os procedimentos de traumatologia ou os procedimentos para limpar um foco séptico.
6. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do extracto de chá verde conter teanina e polifenol os quais são derivados da catecina.
7. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto do derivado da catecina ser seleccionado a partir do grupo que consiste de gaiato de (-)- epigalocatecina (EGCg), (-)-epigalicatecina (EGG), gaiato de (-)-epicatecina (ECg), (+)-galocatecina (GC), (-)epicacetina (EC) , { + )-catecina (C) , e as combinações de dois ou mais destes componentes.
8. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto das folhas do chá verde serem tratadas com água quente.
9. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do componente b) ser a arginina ou um precursor da arginina na forma de di ou tripéptido. 3
10. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do componente C) ser adicionalmente a glicina, um precursor da glicina na forma de um di ou tripéptido, o qual apresenta sais fisiologicamente compatíveis ou as suas combinações.
11. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto da administração ter lugar de um modo preferido em menos de vinte e quatro horas, menos de doze horas, de um modo preferido menos de seis horas, de um modo especialmente preferido menos de três horas, antes da operação. Lisboa, 20 de Dezembro de 2006