PT1427411E - (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo (3.1.0) hexano, suas composições e utilizações como inibidor da recaptação da dopamina. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"(-)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO, SUAS COMPOSIÇÕES E UTILIZAÇÕES COMO INIBIDOR DA RECAPTAÇÃO DA DOPAMINA" 1. Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis, composições que contêm (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável e sua utilização para o tratamento ou prevenção de um transtorno que é aliviada pela inibição da recaptação da dopamina. 2. Antecedentes da invenção A dopamina é uma monoamina neurotransmissora que desempenha um papel critico no funcionamento do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e na integração da informação em sistemas sensoriais, limbicos e motores. O mecanismo primário para a paragem da neurotransmissão da dopamina funciona através da recaptação da dopamina libertada por transportadores de membrana plasma dependentes de Na+/Cl (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187-231) . Conforme as condições iónicas circundantes, o transportador da dopamina pode funcionar como um mediador tanto para o transporte da dopamina para o interior (isto é "recaptação") como para o transporte da dopamina para o exterior (isto é "libertação"). O significado funcional do transportador de dopamina reside na sua regulação da neurotransmissão da dopamina por meio da paragem da acção da dopamina numa sinapse por meio da recaptação (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22). 2 0 transtorno do défice de atenção é um transtorno da aprendizagem que envolve uma falta de atenção inapropriada em termos do desenvolvimento, com ou sem hiperactividade. Os principais sinais do transtorno do défice de atenção são a falta de atenção e impulsividade do paciente. Falta de atenção imprópria provoca taxa de actividade maiores ou relutância em participar ou responder. Um paciente que sofre de perturbação do défice de atenção apresenta um padrão consistente de falta de atenção e/ou hiperactividade-impulsividade que é mais frequente e grave do que o observado tipicamente em indivíduos a um nível de desenvolvimento comparável. (See, e.g., U.S. Patent No. 6,121,261 to Glatt et al.) .

Os pacientes com a doença de Parkinson apresentam movimentos agitados dos membros, cabeça e mandíbula. A doença de Parkinson está associada a bradiquinésia, rigidez e quedas (Stacy et al., 1996, Am. Fam. Phys. 53:1281-1287). As perturbações motoras observadas em doentes com a doença de Parkinson são o resultado da degeneração dos neurónios da dopamina, perda dos terminais nervosos e deficiência da dopamina. Pensa-se que a causa da degeneração dos neurónios da dopamina é resultado da apoptose, resultante de níveis aumentados de citoquinas, (Nagatsu et al., 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60: 277-290). Anormalidades no transportador da dopamina têm sido implicadas na doença de Parkinson (Hitri et al., 1994, Clin. Neuropharmacol. 17:1-22). Os sintomas da doença de Parkinson podem ser atenuados por compostos como pergolide que imita as acções da dopamina ou por compostos que inibem o metabolismo da dopamina (p.ex. carbidopa) ou por precursores da dopamina (p.ex. L-DOPA ± carbidopa). 3 A supressão do apetite é uma redução, uma diminuição ou, no caso de consumo excessido de alimento, uma melhoria do apetite. Esta supressão reduz o desejo ou apetência de alimento. A supressão do apetite pode resultar em perda de peso ou controlo do peso, conforme desejado. A supressão do apetite pode regular a ingestão de alimento através da administração de medicamentos dirigidos a um ou mais sistemas conhecidos por desempenharem um papel na digestão do alimento. Ver, por exemplo, Sullivan et al., "Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs," Federation Proceedings, Volume 44, N°. 1, Parte 1, páginas 139-144 (1985). Métodos de controlo da supressão do apetite incluem a regulação do nivel de serotonina, termogénese e a inibição de lipogénese. (Ver, p.ex., patente norte-americana N°. 5 911 992 to Glatt et al.) . A depressão é uma das mais comuns doenças mentais com uma taxa de morbidez superior a 10% na população em geral. A depressão é caracterizada por sentimentos de tristeza intensa, desespero, lentidão mental, perda de concentração, preocupações pessimistas, agitação e baixa auto-estima (Harrison's Principies of Internai Medicine 2490-2497 (Fauci et al. eds., 14a ed. 1998)). A depressão pode ter manifestações físicas incluindo a insónia, hipersónia, anorexia, perda de peso, superalimentação, falta de energia, diminuição da libido e desorganização dos ritmos circadianos de actividade, temperatura corporal e funções endósinas. De facto, cerca de 10% a 15% dos indivíduos deprimidos apresentam comportamento suicida. R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9a ed. 1996). Anedonia é um dos principais (nucleares) sintomas da 4 depressão. As vias da dopamina têm sido associadas aos comportamentos de busca do prazer e têm sido propostas estratégias para aumentar as concentrações sinápticas da dopamina como terapias antidepressoras. (ver, p.ex., D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 405:365-373). A obesidade é vulgarmente referida como sendo uma condição de peso corporal excessivo devido a gordura em excesso. Os medicamentos para tratar a obesidade podem ser divididos em três grupos: (1) os que diminuem a ingestão de alimento, tais como medicamentos que interferem com os receptores da monoamina, tal como receptores noradrenérgicos, receptores da serotonina, receptores da dopamina e receptores da histamina; (2) os que aumentam o metabolismo e (3) os que aumenta a termogénese ou diminuem a absorção da gordura por meio da inibição da lipase pancreática (Bray, 2000, Nutrition 16:953-960 e Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr. 38:1-13).

Muitos medicamentos podem provocar vicio físico e/ou psicológico. Os medicamentos melhor conhecidos incluem opiatos tais como heroína, ópio e morfina, simpatomiméticos incluindo a cocaína e anfetaminas, sedativo-hipnóticos incluindo álcool, benzodiazepinas e barbitúricos e nicotina, que tem efeitos semelhantes aos opióides e simpatomiméticos. Toxicodependência é caracterizada por uma apetência ou compulsão para ingerir o medicamento e uma incapacidade para limitar a sua ingestão. Adicionalmente, a dependência de medicamentos está associada à tolerância ao medicamento, perda de efeito do medicamento na sequência de administrações repetidas e a abstinência, o aparecimento de sintomas físicos e comportamentais quando o medicamento não é consumido. A sensibilização ocorre se a administração 5 repetida de um medicamento conduz a uma maior resposta a cada dose A tolerância, sensibilização e abstinência são fenómenos que provam uma alteração no sistema nervoso central, em resultado da utilização continuada do medicamento. Esta alteração motiva o indivíduo viciado a continuar o consumo do medicamento apesar das graves consequências sociais, legais, físicas e/ou profissionais, (ver, p.ex., patente norte-americana N°. 6.109.269 para Glatt et al.) . O vício da cocaína mantém-se um dos principais problemas de saúde nos Estados Unidos. Estudos fundamentais de muitos laboratórios têm demonstrado que a cocaína bloqueia a captação da dopamina a partir da fenda sináptica do transportador da dopamina (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). Por exemplo, a acção de inibição da cocaína na recaptação da dopamina libertada, no entanto, não explica completamente o desenvolvimento e manutenção do comportamento viciante. A coexistência de acções de inibição funcionalmente antagonistas da cocaína na libertação da dopamina e recaptação da dopamina libertada poderá ser responsável pelas flutuações na transmissão da dopamina (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78:75-101).

Certos agentes farmacêuticos têm sido administrados para tratar a dependência. A patente norte-americana n°. 5.556.838 a Mayer et al. revela a utilização de agentes bloqueantes NMDA não-tóxicos, co-administrados com uma substância viciante para prevenir o desenvolvimento de tolerância ou sintomas de abstinência. A patente norte-americana n°. 5.574.052 a Rose et al. revela a co-administração de uma substância viciante com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente norte-americana n°. 5 075 341 a Mendelson et al. revela a utilização de um 6 agonista/antagonista opiáceo misto para tratar a dependência da ***a e opiáceos. A patente norte-americana n° 5 232 934 a Downs revela a administração de 3-fenoxipiridina para tratar a dependência. As patentes norte-americanas n°. 5 039 680 e 5 198 459 a Imperato et al. revelam a utilização de um antagonista de serotonina para tratar a dependência quimica. A patente norte-americana n°. 5 556 837 a Nestler et al. revela a perfusão de factores de crescimento BDNF ou NT-4 para inibir ou inverter alterações adaptativas neurológicas que se correlacionam com alterações comportamentais num indivíduo viciado. A patente norte-americana n°. a Sagan revela a implantação de células da medula adrenal encapsuladas no sistema nervoso central de um paciente para inibir o desenvolvimento de intolerância opióide. O bupropiona tem propriedades inibidoras da recaptação da dopamina e é utilizado para tratar a dependência da nicotina.

As vias de recompensa dopaminérgica têm sido implicados nas perturbações resultantes dos comportamentos viciantes. As variantes do gene receptor dopamina D2 têm sido associadas ao alcoolismo, obesidade, jogo patológico, perturbação de hiperactividade com défice de atenção, síndrome de Tourette, dependência da cocaína, dependência da nicotina, abuso de polissubstâncias e outras dependências de medicamentos (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43 e Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). Uma vez que se tê encontrado funções dopaminérgicas reduzidas em indivíduos com um alelo Al inferior do receptor da dopamina D2, tem-se vindo a sugerir que o receptor da dopamina D2 pode ser um gene de reforço ou de recompensa (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43). Além disso, vários estudos sugerem que uma associação de 7 polimorfismos do gene receptor D2 da dopamina estão associados a um comportamento impulsivo-toxicomanogéneo-compulsivo, isto é "Síndroma de deficiência Compensatória" (revisto por Blum et ai., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141) . A patente norte-americana n° 4 435 419 a Epstein et ai revela (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para utilização como agente anti-depressivo. A patente norte-americana n°. 6 204 284 a Beer et al. revela (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para utilização na prevenção ou alívio de um síndroma da abstinência, resultante da dependência de medicamentos e para o tratamento de dependências químicas. A administração de uma mistura racémica, isto é 50:50 dp enantiómero-(+) e do enantiómero-(-) de qualquer medicamento, por exemplo (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano a um paciente poderá ser desvantajosa. Em primeiro lugar, a mistura racémica pode ser menos farmacologicamente activa do que uma dos seus enantiómeros tornando os medicamentos racémicos inerentemente ineficazes. Em segundo lugar, a mistura racémica pode ser mais tóxica para um paciente do que uma dos seus enantiómeros, de forma que a administração de uma mistura racémica poderá conduzir a efeitos secundários indesejáveis num paciente.

Assim, existe uma clara necessidade na técnica actual de um enantiómero que seja de preferência substancialmente isento do enantiómero oposto correspondente, o que iria ultrapassar uma ou ambas das desvantagens anteriormente mencionadas.

3. RESUMO DA INVENÇÃO

Numa concretização a presente invenção proporciona (-)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. O (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são úteis para o tratamento ou prevenção de um transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina. A presente invenção proporciona ainda composições incluindo uma quantidade eficaz de (-)-1-(3,4- diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmacologicamente aceitável. As presentes composições podem compreender adicionalmente um veículo farmacologicamente aceitável. Estas composições são úteis para o tratamento ou prevenção de um transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina.

Numa concretização, o transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina é o transtorno do défice de atenção, depressão, obesidade, doença de Parkinson, perturbação de tique ou um transtorno com dependência.

Numa concretização preferida, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é utilizado para tratar ou prevenir um transtorno aliviado pela inibição selectiva da recaptação da dopamina. A utilização de acordo com esta concretização preferida surpreendentemente e 9 vantajosamente não bloqueia o transporte da norepinefrina ou serotonina, em particular a recaptação da norepinefrina ou serotonina. Inesperadamente descobriu-se que a utilização de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 para tratar ou prevenir um transtorno aliviado por meio da inibição da receptação da dopamina evita os efeitos secundários tais como os efeitos cardiovasculares, interrupção do sono, hipertensão ou disfunção sexual associados aos inibidores da recaptação da norepinefrina ou serotonina.

Em mais uma concretização, a presente invenção proporciona um método para a obtenção de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de acordo com a reivindicação 1 compreendendo as etapas de: (a) passagem de uma solução de um eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma primeira fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e (b) passagem da primeira fracção pela fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano com não mais do que 5% p/p do seu enantiómero-(+).

Em mais uma concretização, a presente invenção proporciona um método para a obtenção de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de acordo com a reivindicação 1 compreendendo as etapas de: (a) passagem de uma solução de um eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma 10 fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma primeira fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (b) Concentração da primeira fracção para proporcionar um resíduo e (c) passagem de uma solução de um eluente orgânico e o resíduo por uma fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais do que 5% p/p do enantiómero-(+) correspondente. A presente invenção pode ser entendida em mais profundidade fazendo referência à descrição pormenorizada e exemplos que se destinam a exemplificar concretizações da presente invenção.

4. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO

4.1. DEFINIÇÕES (-)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou uma seu sal farmacologicamente aceitável não contém mais do que 5% p/p do enantiómero-( + ) correspondente, de preferência não mais de 2% p/p do enantiómero-( + ) correspondente, mais preferencialmente não mais do que 1 % p/p do enantiómero-(+) correspondente. O termo "enantiómero-(+) correspondente", quando utilizado associado a (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável significa "(+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano" ou um seu sal farmacologicamente aceitável. 11

Um "paciente" é um animal, incluindo um animal tal como uma vaca, macaco, cavalo, carneiro, porco, galo, peru, codorniz, gato, cão, ratinho, rato, coelho e cobaia, e mais preferivelmente um mamifero e o mais preferível será um ser humano. A frase "sal farmacologicamente aceitável", tal como presentemente utilizado é um sal formado a partir de um ácido e o grupo azoto básico de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Os sais preferidos incluem sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (p.ex. 1,1'-metilene-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) .

4.2 (-)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais de 5% p/p do seu enantiómero-( + ) correspondente pode ser obtido a partir de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano recorrendo a métodos cromatográficos quirais, tal como cromatografia liquida de elevado rendimento ("HPLC") com uma coluna adequada, de preferência quiral. ( + )-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano pode ser obtido recorrendo a métodos revelados na patente norte-americana n° 4.435.419 a Epstein et ai. 12

Numa concretização preferida, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano é obtido por meio da passagem de uma solução de um eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma fase estacionária de polissacárido quiral. De preferência, o polissacárido é amido ou um derivado de amido. Vantajosamente, a fase estacionária quiral encontra-se dentro de uma coluna HPLC quiral, por exemplo, uma coluna CHIRALPAK AD, fabricada pela Daicel e oferecida comercialmente pela Chiral Technolagies, Inc. Exton, Pennsylvania, mais preferivelmente uma coluna HPLC de 1 cm x 25 cm CHIRALPAK AD. O eluente preferido é um solvente hidrocarboneto com polaridade ajustada com um solvente polar, orgânico, miscivel. De preferência, o eluente orgânico contém um solvente hidrocarboneto não-polar, presente em cerca de 95% a cerca de 99,5% (volume/volume) e um solvente polar, orgânico, presente em cerca de 5 a cerca de 0,5% (volume/volume). Numa concretização preferida, o solvente hidrocarboneto é hexano e o solvente polar, orgânico, miscivel é isopropilamina. A passagem da solução do eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma fase estacionária de polissacárido quiral proporciona uma primeira fracção (isto é, uma ou mais fracções) contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A primeira fracção pode ser passada directamente pela fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção (isto é uma de mais fracções) contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais do que 5% p/p do seu enantiómero-( + ) correspondente. Em alternativa, a primeira fracção pode ser concentrada até fornecer um residuo que pode ser diluido com um eluente 13 orgânico e a solução resultante pode ser feita passar pela fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano com não mais do que 5% p/p do enantiómero-(+) correspondente. De qualquer das formas, a(s) segunda(s) fracção(ões) pode ser concentrada, de preferência sob vácuo para se obter uma forma sólida de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais do que 5% p/p do seu enantiómero-(+) correspondente. 4.3. 4.3. UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DE (-)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO de acordo com a reivindicação 1

De acordo com a presente invenção, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é é administrado a um paciente, de preferência um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, para tratar ou prevenir um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina. Numa concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhoria de um transtorno, aliviada pela inibição da recaptação da dopamina ou pelo menos um seu sintoma discernível. Numa outra concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não necessariamente discernível pelo paciente. Em mais uma outra concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se à inibição da progressão de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina, seja fisicamente, p.ex. normalização de um sintoma discernível, fisiologicamente, p.ex. normalização de um parâmetro físico ou ambos. Numa outra concretização, "tratamento", ou "tratar" refere-se ao atraso do início de 14 um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina.

Nalgumas concretizações, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é é administrado a um paciente, de preferência um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, como medida profilática contra a aquisição de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina. Tal como presentemente utilizada, "profilaxia" ou "prevenção" refere-se a uma redução do risco de aquisição de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina ou à redução do risco de recorrência do transtorno depois de curada ou regressada a um estado normal. Numa concretização, (-)-l-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é administrado como medida profilática a um paciente. De acordo com esta concretização, o paciente pode ter uma predisposição genética para um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina, tal como uma anamnese familiar de desiquíbrio bioquímico no cérebro, ou uma predisposição não-genética para um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina. Nesta conformidade, o (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 podem ser utilizados para o tratamento de uma manifestação de um transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina e profilaxia de outra.

4.3.1. PERTURBAÇÕES ALIVIADAS PELA UTILIZAÇÃO DE (-)-l-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO 15 0 (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e os seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 são úteis para o tratamento ou prevenção de uma perturbações endógenas, aliviadas por meio da inibição da recaptação da dopamina. Estas perturbações incluem o transtorno do défice de atenção, obesidade, doença de Parkinson, perturbações de tiques e perturbações de dependências.

As perturbações aliviadas por meio da inibição da recaptação da dopamina incluem muitos tipos de perturbações que podem manifestar-se a partir do transtorno principal. Por exemplo, na patente norte-americana n° 6 132 724 a Blum, o transtorno de hiperactividade com défice de atenção pode manifestar-se na forma de abuso do álcool, abuso de medicamentos, comportamentos obsessivos-compulsivos, perturbações da aprendizagem, problemas de leitura, jogo, sintomas maníacos, fobias, ataques de pânico, comportamento desafiante oposicional, perturbações de conduta, problemas académicos na escola, fumar, comportamentos sexuais anormais, comportamentos esquizofrénicos, somatização, depressão, perturbações do sono, ansiedade geral, pselismo e tiques. Todos estes comportamentos e outros aí descritos como estando associados a perturbações aliviadas por meio da inibição da recaptação da dopamina são incluídos como perturbações enquanto parte da presente invenção. Além disso, os termos clínicos presentemente utilizados para muitas perturbações específicas são encontrados na Quick Reference do Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358 páginas. Perturbações específicas, cujas 16 definições podem ser encontradas nesta consulta são descritos em seguida.

Perturbações do défice de atenção incluem o transtorno Défice de Atenção/Hiperactividade, Tipo Predominantemente Desatento; Perturbação Défice de Atenção/Hiperactividade, Tipo Predominantemente Hiperactivo-Impulsivo; Perturbação Défice de Atenção/Hiperactividade, Tipo Combinado; Perturbação Défice de Atenção/Hiperactividade sem outra especificação (NOS); Perturbação do comportamento; Perturbação Desafiante Oposicional e Perturbação do Comportamento Disruptivo sem outra especificação (NOS).

As perturbações depressivas incluem Perturbação Depressiva Maior, Recorrente; Perturbação Distimica, Perturbação Depressiva sem outra especificação (NOS) e Perturbação Depressiva Maior, Episódio Único. A doença de Parkinson inclui parkinsonismo neuroléptico induzido.

As perturbações de dependência incluem perturbações alimentares, perturbações do controlo do impulso, perturbações associadas ao alcoolismo, perturbações relacionadas com a nicotina, perturbações relacionadas com as anfetaminas, perturbações relacionadas com o consumo de cannabis, perturbações relacionadas com o consumo de cocaína, perturbações do uso de alucinogénios, perturbações relacionadas com inalantes e perturbações relacionadas com opióides, sendo todos estes subclassificados mais aprofundadamente, conforme a listagem seguinte. 17

Transtornos alimentares incluem Bulimia Nervosa, do tipo não purgativo, Bulimia Nervosa de tipo purgativo e Transtorno alimentar sem outra especificação (NOS).

Transtornos do controlo do impulso incluem Transtorno Explosivo Intermitente, Cleptomania, Piromania, Jogo Patológico, Tricotilomania e Transtornos do Controlo do Impulso sem outra especificação (NOS).

Os transtornos associados ao álcool incluem transtornos psicóticos induzidos pelo álcool com delírio, abuso do álcool, intoxicação por álcool, abstinência do álcool, delírio por intoxicação com álcool, delírio por abstinência do álcool, demência persistente induzida pelo álcool, transtorno amnéstico persistente induzido pelo álcool, dependência do álcool, transtorno psicótico induzido pelo álcool com alucinações, transtorno do humor induzido pelo álcool, transtorno de ansiedade induzido pelo álcool, disfunção sexual induzida pelo álcool, transtorno do sono induzido pelo álcool, transtornos induzidos pelo álcool sem outra especificação (NOS), intoxicação por álcool e abstinência alcoólica.

Transtornos relacionados com a nicotina incluem a dependência da nicotina, abstinência da nicotina e transtornos relacionados com a nicotina em outra especificação (NOS).

Transtornos relacionados com anfetaminas incluem dependência das anfetaminas, abuso das anfetaminas, intoxicação com anfetaminas, abstinência de anfetaminas, delírio por intoxicação com anfetaminas, transtorno psicótico induzido por anfetaminas com delírio, transtornos 18 psicóticos induzidos por anfetaminas com alucinações, transtornos do humor induzidos por anfetaminas, transtornos de ansiedade induzidos por anfetaminas, disfunção sexual induzida por anfetaminas, transtornos do sono induzidos por anfetaminas, transtornos relacionados com anfetaminas sem outra especificação (NOS), intoxicação com anfetaminas e abstinência de anfetaminas.

Os transtornos relacionados com o consumo de cannabis incluem a dependência de cannabis, abuso de cannabis, intoxicação com cannabis, delírio por intoxicação com cannabis, transtorno psicótico induzido por cannabis com delírio, transtorno psicótico induzido por cannabis com alucinações, transtorno de ansiedade induzido por cannabis, transtorno relacionado com cannabis sem outra especificação (NOS) e intoxicação com cannabis.

Transtornos relacionados com cocaína incluem dependência da cocaína, abuso da cocaína, intoxicação com cocaína, abstinência de cocaína, delírio por intoxicação com cocaína, transtorno psicótico induzido por cocaína com delírio, transtorno psicótico induzido por cocaína com alucinações, transtorno do humor induzido por cocaína, transtorno de ansiedade induzido por cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína, transtorno do sono induzido por cocaína, transtornos relacionados com cocaína sem outra especificação (NOS), intoxicação com cocaína e abstinência de cocaína.

Transtornos relacionados com alucinogénios incluem dependência de alucinogénios, abuso de alucinogénios, intoxicação com alucinogénios, abstinência de alucinogénios, delírio por intoxicação com alucinogénios, 19 transtorno psicótico induzido por alucinogénios com delírio, transtorno psicótico induzido por alucinogénios com alucinações, transtorno do humor induzido por alucinogénios, transtorno de ansiedade induzido por alucinogénios, disfunção sexual induzida por alucinogénios, transtorno do sono induzido por alucinogénios, transtornos relacionados com alucinogénios sem outra especificação (NOS), intoxicação com alucinogénios e transtorno persistente da percepção de alucinogénios (Flashbacks).

Os transtornos relacionados com o consumo de inalantes incluem a dependência de inalantes, abuso de inalantes, intoxicação com inalantes, delírio por intoxicação com inalantes, transtorno psicótico induzido por inalantes com delírio, transtorno psicótico induzido por inalantes com alucinações, transtorno de ansiedade induzido por inalantes, transtorno relacionado com inalantes sem outra especificação (NOS) e intoxicação com inalantes.

Os transtornos relacionados com o consumo de opióides incluem a dependência de opióides, abuso de opióides, intoxicação com opióides, delírio por intoxicação com opióides, transtorno psicótico induzido por opióides com delírio, transtorno psicótico induzido por opióides com alucinações, transtorno de ansiedade induzido por opióides, transtorno relacionado com opióides sem outra especificação (NOS), intoxicação com opióides e abstinência de opióides.

Os transtornos de tiques incluem síndrome de Tourette, transtorno de tique crónico motor ou vocal, transtorno de tique transitório, transtorno de tique sem outra especificação (NOS), pselismo, autismo e transtornos de somatização. 20

4.4. ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁCTICA E COMPOSIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

Graças à sua actividade, os (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 são vantajosamente úteis na medicina humana e veterinária. Tal como anteriormente descrito, o (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e os seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 são úteis para o tratamento ou prevenção de um transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina.

Quando administrado a um paciente, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é administrado preferencialmente como componente de uma composição que inclui opcionalmente um veiculo farmacologicamente aceitável. As presentes composições, que incluem uma quantidade eficaz de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, são preferencialmente administradas por via oral. As composições da presente invenção podem também ser administradas por qualquer outra via conveniente, por exemplo por meio de infusão ou injecção de bolus, por meio de absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (p.ex. mucosa oral, rectal e mucosa intestina, etc.) e podem ser administradas em conjunto com outro agente biologicamente activo. A administração pode ser sistémica ou local. São conhecidos vários sistemas de libertação, p.ex. encapsulamento em lipossomas, microparticulas, microcápsulas e cápsulas e podem ser utilizados para administrar (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- 21 azabiciclo[3.1. Ο]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis.

Nalgumas concretizações, as presentes composições podem incluir (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e/ou um ou maus dos seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1.

Os modos de administração incluem a via intradérmica, intramuscular, intreperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inalação ou topicamente, particularmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado à discrição do médico. Na maior parte das vezes a administração irá ter como resultado a libertação de (-)-l-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável na corrente sanguínea.

Em concretizações especificas poderá ser desejável administrar (-)-1- (3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmacologicamente aceitável localmente. Este facto pode ser atingido, por exemplo, por meio de perfusão local durante cirurgia, aplicação tópica, p.ex. em conjunto com um penso após cirurgia, por meio de injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, sendo o implante mencionado de material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como membranas sialásticas ou fibras.

Nalgumas concretizações especificas poderá ser desejável introduzir (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- 22 azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injecção intra ventricular, intratecal e epidural. A inj ecção intra ventricular pode ser facilitada por um cateter intra ventricular, por exemplo, ligado a um reservatório tal como um reservatório Ommaya. A administração pulmonar pode também ser empregue, p.ex. por meio da utilização de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente aerossolizante ou via perfusão num fluorocarbono ou surfactante pulmonar sintético. Nalgumas concretizações, (-)1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1 pode ser formulado como um supositório com aglutinantes e veículos tradicionais tal como triglicéridos.

Noutra concretização, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1 pode ser aplicado numa vesícula, em particular num lipossoma (vide Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; vide ibid. em geral).

Numa outra concretização, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 pode ser aplicado num sistema de libertação controlada (vide, p.ex. Goodson, in Medicai Applications of Controlled Release, 23 supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Podem ser utilizados outros sistemas de libertação controlada discutidos no artigo de Langer, 1990, Science 249:1527-1533). Numa concretização pode-se utilizar uma bomba (vide Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). Numa outra concretização podem ser utilizados materiais de polímero (vide Medicai Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Bali (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em mais uma concretização, pode-se colocar um sistema de libertação controlada na proximidade de um alvo de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, p.ex. coluna espinal ou cérebro, necessitando assim de apenas uma fraeção da dose sistémica.

As presentes composições podem compreender adicionalmente uma quantidade adequada de um veículo farmacologicamente aceitável, de forma a proporcionar a forma para administração adequada ao paciente.

Numa forma de concretização específica, o termo "farmacologicamente aceitável" significa aprovado por uma entidade reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia norte-americana ou outra farmacopeia reconhecida em geral para utilização em animais, mamíferos 24 e mais particularmente seres humanos. 0 termo "veículo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o composto da presente invenção é administrado. Estes veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tal como água e óleos, incluindo os do petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. Os veículos farmacêuticos podem ser soro fisiológico, gomo de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e semelhantes. Para além disso, podem ser utilizados agentes adjuvantes, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes. Ao serem administrados a um paciente, os veículos farmacologicamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. A água é um veículo preferido quando o composto da presente invenção é administrado por via intravenosa. Podem também ser empregues soluções de soro fisiológico e dextrose aquosa e soluções de glicerol como veículos líquidos, particularmente para soluções injectáveis. Os veículos farmacêuticos adequados incluem também excipientes tais como amido, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado liofilizado, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições podem também conter, facultativamente, quantidades menores de agentes humectantes ou emulsionantes ou agentes tampão do pH.

As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, pellets, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizadores, suspensões ou qualquer 25 outra forma adequada ao uso. ao uso. Numa forma de concretização, o veículo farmacologicamente aceitável é uma cápsula (vide p.ex. patente norte-americana n° 5 698 155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19th ed., 1995, pp. 1447 a 1676. Numa concretização preferida, (-)-l-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é formulado de acordo com os procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração por via oral a seres humanos. As composições para aplicação oral podem encontrar-se sob a forma de comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, granulados, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes edulcurantes tais como frutose, aspartame ou sacarina, agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou cereja, agentes colorantes e agentes conservantes para proporcionar uma preparação farmacologicamente agradável ao paladar. Além disso, quando sob a forma de comprimido ou de pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando assim uma acção sustentada ao longo de um extenso intervalo de tempo. As membranas selectivamente permeáveis, que envolvem um composto impulsionador osmoticamente activo, são também adequadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do meio circundante da cápsula é absorvido pelo composto impulsionador que expande para deslocar o agente ou composição agente através de uma abertura. Estas plataformas de aplicação podem proporcionar um perfil de 26 aplicação de ordem essencialmente zero, em comparação com os perfis em pico das formulações de libertação imediata. Um material retardante, tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol, pode também ser utilizado. As composições orais incluem veículos padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. Estes veículos são preferivelmente de grau farmacêutico. Tipicamente, as composições para administração intravenosa incluem um tampão aquoso isotónico estéril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante.

Numa outra concretização, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 pode ser formulado para administração intravenosa. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local, tal como lignocaína para atenuar a dor no local da injecção. Em geral, os ingredientes são fornecidos seja separadamente ou misturados em formas de dosagem unitárias, por exemplo como pó liofilizado seco ou concentrado isento de água num recipiente hermeticamente selado, tal como uma ampola ou saqueta, indicando a quantidade de agente activo. Quando se pretende administrar (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável por meio de perfusão, pode ser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de perfusão contendo água ou soro fisiológico estéril de grau farmacêutico. Quando o (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável é administrado por meio de injecção, pode ser fornecida uma ampola de água ou soro fisiológico estéril 27 para injecção, de forma que os ingredientes possam ser misturados antes da administração. A quantidade de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, que será eficaz no tratamento de um transtorno ou estado particular, apresentado aqui, irá depender da natureza do transtorno ou estado e pode ser determinado por técnicas clinicas padrão. Para além disso, análises in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregues para ajudar a identificar os niveis óptimos de dosagem. A dose precisa a ser empregue irá também depender da via de e da gravidade da doença ou transtorno e deve ser decidida de acordo com a avaliação do médico assistente e circunstâncias de cada paciente. No entanto, os niveis de dosagem adequados para administração oral situam-se geralmente entre 0,001 miligramas a 200 miligramas de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, por quilograma de peso corporal, por dia. Em concretizações especificas da presente invenção, a dose oral é de 0,01 miligramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia, mais preferivelmente 0,1 miligramas a 75 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia, mais preferivelmente 0,5 miligramas a 50 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia, e ainda mais preferivelmente 1 miligrama a 30 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia. No entanto, os niveis de dosagem adequados para administração oral situam-se geralmente entre 1 miligramas a 3 miligramas de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, por quilograma 28 de peso corporal, por dia. No entanto, noutra concretização, a dose oral é de 0,1 miligramas a 2 miligramas de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, por quilograma de peso corporal, por dia, uma ou duas vezes por dia. As porções de dose descritas referem-se a quantidades totais administradas, isto é se (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0] hexano e/ou um ou mais dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1 são administrados, as dosagens preferidas correspondem à quantidade total administrada. As composições orais contêm de preferência 10% a 95% de ingrediente activo em peso.

Os níveis de dosagem adequados para administração intravenosa (i.v.) são 0,01 miligramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia, 0,1 miligrama a 35 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia e 1 miligrama a 10 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia. Os níveis de dosagem adequados para administração intranasal são geralmente 0,01 pg/kg de peso corporal, por dia a 1 mg/kg de peso corporal, por dia. Os supositórios contêm geralmente 0,01 miligramas a 50 miligramas de (—)1— (3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, por quilograma de peso corporal, por dia e incluem ingrediente activo entre 0,5% e 10% em peso.

As dosagens recomendadas para administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica ou administração por inalação situam-se entre 29 0. 001 miligramas a 200 miligramas por quilograma de peso corporal, por dia. Doses adequadas para administração tópica situam-se entre 0,001 miligramas a 1 miligrama, conforme a área da administração. Doses efectivas podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose, derivadas de sistemas de ensaio in vitro ou animais. Estes modelos e sistemas animais são bem conhecidos na técnica. A presente invenção proporciona ainda embalagens ou conjuntos, contendo um ou mais recipientes contendo (-)-l-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1. Opcionalmente associado a este recipiente(s) pode encontrar-se um aviso no formato recomendado por uma agência governamental reguladora do fabrico, utilização ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, aviso esse que reflecte a aprovação pela a agência de fabrico, utilização ou venda para administração em seres humanos. Numa concretização, o conjunto contém (-)-1-(3,4-diclorofenil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano e/ou um ou mais dos seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1. Numa outra concretização, o conjunto contém um agente terapêutico e (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e os seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1 são preferencialmente analisados in vitro ou in vivo, quanto à actividade terapêutica ou profilática desejada, antes da utilização em seres humanos. Por exemplo, as análises in vitro podem ser utilizadas para determinar se será preferível administrar (-)-1-(3,4- 30 diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, um seu sal farmacologicamente aceitável e/ou outro agente terapêutico. Os sistemas de modelos animais podem ser utilizados para demonstrar a segurança e eficácia.

4.5. TERAPIA COMBINADA

Nalgumas concretizações da presente invenção, (-)-l-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 pode ser utilizado numa terapia combinada com pelo menos um outro agente terapêutico. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável e o outro agente terapêutico podem ter uma acção aditiva, ou mais preferivelmente sinergética. Numa concretização preferida, (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável é administrado em simultâneo com a administração de outro agente terapêutico que pode ser parte da mesma composição ou numa diferente composição a partir da que inclui (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável. O outro agente terapêutico pode ser útil para o tratamento e/ou profilaxia (tal como definida aqui) de uma doença secundária, resultante de um transtorno por meio da inibição da recaptação da dopamina. Numa outra concretização, (-)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 é administrado antes ou depois da administração de outro agente terapêutico. Já que muitas da perturbações, cujo tratamento beneficia de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis são crónicas, numa concretização a terapia combinada envolve alternar entre a administração de uma 31 composição contendo um (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável e uma composição contendo outro agente terapêutico. A duração da administração de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, de um seu sal farmacologicamente aceitável ou do outro agente terapêutico pode ser, p.ex., um mês, três meses, seis meses, um ano ou períodos mais longos, tal como toda a vida do paciente. Nalgumas concretizações, quando (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável é administrado em simultâneo com outro agente terapêutico que produz potencialmente efeitos secundários, incluindo toxicidade, o outro agente terapêutico pode ser administrado de modo vantajoso a uma dose abaixo do limiar a que o efeito secundário é despertado. O outro agente terapêutico pode ser um agente anti perturbação do défice de atenção. Agentes anti perturbação do défice de atenção úteis incluem metilfenidato; dextroamfetamina; antidepressivos tricíclicos tais como imipramina, desipramina e nortriptilina e um psicoestimulante tal como pemolina e deanol. O outro agente terapêutico pode ser um agente anti perturbação de dependência. Agentes anti perturbação de dependência úteis incluem antidepressivos tricíclicos; inibidores MAO; antagonistas glutamato tal como cetamina HC1, dextrometorfan, tartarato de dextrorfan e dizocilpina (MK801); enzimas de degradação, tal como anestésicos e antagonistas de aspartato; agonistas GABA, tal como baclofen e muscimol HBr; bloqueadores da recaptação bloqueadores da enzima de degradação; agonistas glutamato tal como D-cicloserina, carboxifenilglicina, ácido L- 32 glutâmico e ácido cis-piperidina-2,3-dicarboxilico; agonistas aspartato; antagonistas GABA tal como gabazina (SR-95531), saclofen, bicuculina, picrotoxina e (+) apomorfina HCl e antagonistas dopamina tal como spiperona HC1, haloperidol e (-) sulpiride. O outro agente terapêutico pode ser um agente anti álcool. Agentes anti-álcool úteis incluem dissulfiram e naltrexona. O outro agente terapêutico pode ser um agente anti nicotina. Agentes anti-nicotina úteis incluem clonidina. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti opiáceos. Agentes anti-opiáceos úteis incluem metadona, clonidina, lofexidina, acetato de levometadil HCl, naltrexona e buprenorfina. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti ***a. Os agentes anti-***a úteis incluem desipramina, amantadina, fluoxidina e buprenorfina. 0 outro agente terapêutico pode ser um supressor do apetite. Os supressores do apetite úteis incluem fenfluramina, fenilpropanolamina e mazindol. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti dietilamida do ácido lisérgico ("anti-LSD"). Agentes anti-LSD úteis incluem diazepam. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti fenilciclidina ("anti-PCP") . Agentes anti-PCP úteis incluem haloperidol. 33 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti parkinsonismo. Os agentes anti-parkinsonismo úteis incluem precursores da dopamina, tais como levodopa, L-fenilalanina e L-tirosina; agentes neuroprotectores; agonistas dopamina; inibidores da recaptação da dopamina; anticolinérgicos tais como amantadina e memantina e adamantanos 1,3,5-trisubstituídos tais como l-amino-3,5-dimetil-adamantana (patente norte-americana n° 4 122 193 a Sherm et al.). 0 outro agente terapêutico pode ser um agente anti depressivo. Agentes anti-depressivos úteis incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protripilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, setralina, venlafaxina, bupropion, nefazodona, trazodona, fenelzina, tranilcipromina e selegilina. 0 outro agente terapêutico pode ser um agente ansiolitico. Agentes ansioliticos úteis incluem benzodiazepinas tais como alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepate, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; agentes não benzodiazepina tais como buspirona e tranquilizantes tais como barbitúricos. 0 outro agente terapêutico pode ser um medicamento antipsicótico. Medicamentos antipsicóticos úteis incluem fenotiazinas, tal como clorpromazina, besilato de mesoridazina, tioridazina, maleato de acetofenazina, flufenazina, perfenazina, etrifluoperazina; tioxantenos, tal como clorprotixeno, etiotixeno; e outros compostos heterocíclicos, tal como clozapina, haloperidol, loxapina, molindona, pimozide, e risperidona. Os medicamentos antipsicóticos preferidos incluem cloropromazina HC1, 34 tioridazina HC1, flufenazina HC1, tiotixeno HC1 e molindona HC1. O outro agente terapêutico pode ser um agente anti obesidade. Os medicamentos anti-obesidade úteis incluem agonistas do receptor β-adrenérgico, preferido os agonistas do receptor β-3, tal como fenfluramina; dexfenfluramina; sibutramina; bupropion; fluoxetina; fentermina; amfetamina; metamfetamina; dextroamfetamina; benzfetamina; fendimetrazina; dietilpropion; mazindol; fenilpropanolamina; inibidores da recaptação de norepinafrina-serotonina tal como sibutramina; e inibidores da lipase pancreática tal como orlistato.

5. EXEMPLO: CLORIDRATO DE (-)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO A 279 mg de cloridrato de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano obtido utilizando os métodos descritos em Epstein et al.r J. Med. Chem., 24:481-490 (1981) foram adicionados 7 ml de 9:1 hexano:álcool isopropilico, seguido de 8 gotas de dietilamina. À mistura resultante adicionou-se álcool isopropilico gota a gota até se obter uma solução. A solução foi concentrada até um volume de 6 ml, utilizando uma corrente de hélio gasoso e seis porções de 1 ml do concentrado foram sujeitas a cromatografia liquida de elevado rendimento, utilizando um instrumento HPLC equipado com uma coluna de 1 cm x 25 cm Daicel CHIRALPAK AD (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). A eluição foi realizada à temperatura ambiente, utilizando solução 95:5 (v/v) hexano:álcool isopropilico, contendo 0,05% de dietilamina como fase móvel a um caudal de 6 ml/min. A eluição da fracção a cerca de 26,08 a 34 minutos foi recolhida e concentrada para 35 proporcionar um primeiro resíduo, o qual foi dissolvido numa quantidade mínima de acetato de etilo. Utilizando um fluxo de azoto, a solução de acetato de etilo foi evaporada para proporcionar um segundo resíduo que foi dissolvido em 1 ml de éter dietílico. À solução de éter dietílico foi adicionado 1 ml de éter dietílico saturado com ácido clorídrico gasoso. Formou-se um precipitado, que foi filtrado, lavado com 2 ml de éter dietílico e seco para proporcionar 33 mg de cloridrato de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano de excesso enantiomérico 88%. Este material foi repurificado utilizando as condições de cromatografia descritos anteriormente. A eluição da fracção em cerca de 28 a 34 minutos foi concentrada, acidificada e seca, tal como anteriormente descrito, para proporcionar 16,0 mg de cloridrato de (-)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano: Rotação óptica [oí]25d = -56° em metanol a 2 mg/ml; 99,1 % excesso enantiomérico. 6S EXEMPLO: COMPARAÇÃO DE ACTIVIDADE DE (-)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO HCL E (+)-1-(3,4-DICLOROFENIL)-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO HCL ΝΌΜΑ ANÁLISE DE LIGAÇÃO DO TRANSPORTADOR DE DOPAMINA, NOREPINEFRINA E SEROTONINA. A actividade de inibição da recaptação da dopamina, norepinefrina e serotonina de cloridrato de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano foi comparada à do cloridrato de ( + )-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, utilizando uma análise de ligação do transportados da dopamina padrão. 36

6.1. MATERIAIS E MÉTODOS

6.1.1. ANÁLISE DO TRANSPORTADOR DA DOPAMINA A análise da ligação do transportador da recaptação da dopamina foi realizada de acordo com os métodos descritos em Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 e Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. A fonte do receptor foi membranas estriatais de cobaia; o radioligando foi [3HJWIN 35,428 (DuPont-NEN, Boston, Massachusetts) (60-87 Ci/mmol) a uma concentração final de ligando de 2,0 nM; o determinante não especifico 1 μΜ de dicloridrato de 1-[2-[bis(4-fluorofenil)metoxi]etil]-4-[3-fenilpropil]piperazina ("GBR 12909") um inibidor da recaptação da dopamina de elevada afinidade; o composto de referência foi também GBR 12909. (-)-1-(3,4-diclorofenil) - 3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl foi obtido de acordo com o método do exemplo 5 anterior. As reacções foram efectuadas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7,4), contendo em 120 mM NaCl e entre 0 °C a 4 °C durante duas horas. A reacção foi parada por meio de filtração sob vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. A radioactividade presa nos filtros foi determinada e comparada com valores de controlo de forma a garantir as interacções do composto de ensaio com o sitio de recaptação da dopamina. Os dados são apresentados no quadro 1, em baixo:

6.1.2. ANÁLISE DO TRANSPORTADOR DA NOREPINEFRINA A análise de ligação do transportador de norepinefrina foi realizada de acordo com os métodos descritos em Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351 e Langer et al., 1981, Eur. Jrnl. Pharmacol. 72:423. A fonte de receptor foi membranas de prosencéfalo de rato, o radioligando foi [ 3H]nisoxetine (60-85 Ci/mmol) a uma concentração final de ligando de 1,0 nM; o determinante não 37 específico 1 μΜ desipramina ("DMI"), um inibidor da recaptação de norepinefrina de elevada afinidade; o composto de referência foi desipramina ("DMI"), imipramina, amitriptilina ou nisoxetina. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HC1 foi obtido de acordo com o método do exemplo 5 anterior. As reacções foram efectuadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), contendo em 300 mM NaCl e 5 mM KC1 e entre 0 °C a 4 °C durante quatro horas. A reacção foi parada por meio de filtração sob vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. A radioactividade presa nos filtros foi determinada e comparada com valores de controlo de forma a garantir as interacções do composto de ensaio com o sítio de recaptação da dopamina. Os dados são apresentados no quadro 2, em baixo:

6.1.3. ANÁLISE DO TRANSPORTADOR DA SEROTONINA A análise de ligação do transportador de serotonina foi realizada de acordo com os métodos descritos em D'Amato et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371 e Brown et al., 1986, Eur. Jrnl. Pharmacol. 123:161-165. A fonte de receptor foi membranas de plaquetas humanas, o radioligando foi [3H]citalopram (70-87 Ci/mmol) a uma concentração final de ligando de 0,7 nM; o determinante não específico 1 μΜ clomipramina, um inibidor da recaptação de serotonina de elevada afinidade; o composto de referência foi imipramina. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl foi obtido de acordo com o método do exemplo 5 anterior. As reacções foram efectuadas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), contendo em 120 mM NaCl e 5 mM KC1 e a 25 °C a 4 °C durante uma hora. A reacção foi parada por meio de filtração sob vácuo rápida em filtros de fibra de vidro. A radioactividade presa nos filtros foi determinada e comparada com valores de controlo de forma a 38 garantir as interacções do composto de de recaptação da serotonina. Os dados quadro 3, em baixo: ensaio com o sítio são apresentados no 6.2. RESULTADOS Quadro 1 Análise de ligação do transportador da dopamina Composto Ki (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano HCl (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano HCl GBR 12909 2.61 x 10"' 1,54 x 10~7 1,16 x 10~8 Quadro 2 Análise de ligação do transportador da norepinefrina Composto Ki (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl Desimipramina HCl ("EMI") N/A 1,42 x 10~7 1,13 x 10"9 N/A = sem afinidade mensurável Quadro 3 Análise de ligação do transportador da serotonina Composto Ki (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl Imipramina HCl N/A 1,87 x 10~7 2,64 x 10~8 Ν/Α = sem afinidade mensurável

Os dados no quadro 1 revelam que tanto (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl como (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl têm afinidade para o sitio de recaptação da dopamina. Reciprocamente, os dados nos quadros 2 e 3 revelam que o (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl tem afinidade com os sítios de recaptação da norepinefrina e serotonina, em que (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl não tem afinidade mensurável 39 para os sítios de recaptação da norepinefrina e serotonina. Apesar de o ( + )-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HC1 ter uma afinidade de ligação maior para o sítio da recaptação da dopamina do que o ΜΙ-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3 .1. 0] hexano HCl, a utilização do (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl pode ser mais vantajoso do que o (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano HCl para a inibição da recaptação da dopamina devido à sua especificidade para inibir a recaptação da dopamina. Por outras palavras, a utilização de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano HCl pode prevenir efeitos secundários indesejados associados à inibição da recaptação da norepinefrina e recaptação da serotonina, tal como hipertensão e disfunção sexual, respectivamente. A inibição com êxito da recaptação da dopamina tem sido associada ao tratamento do transtorno do défice de atenção, depressão, obesidade, doença de Parkinson, transtornos de tique e um transtorno de dependência (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43; e Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). Devido à sua especificidade para a inibição da recaptação da dopamina (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável é mais vantajoso do que (+)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável para o tratamento ou profilaxia de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina num paciente.

Lisboa, 4 de Junho de 2007

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável não possuindo qualquer um deles mais de 5 % p/p do seu enantiómero-( + ) correspondente. 2. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, não possuindo mais de 2% p/p do seu enantiómero-(+) correspondente. 3. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, não possuindo mais de 1 % p/p do seu enantiómero-(+) correspondente. 4. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável possuindo cada um deles não mais de 5 % p/p do seu enantiómero-(+) correspondente.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, contendo ainda um suporte ou veiculo farmacologicamente aceitável.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5 contendo ainda outro agente terapêutico.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6 em que o outro agente terapêutico é um agente anti transtorno do défice de atenção, um agente anti-transtorno de dependência, um agente anti-álcool, 2 agente anti-nicotina, agente anti-opiáceos, um agente anti-cocaína, um agente anti-LSD, um supressor do apetite, um agente anti-PCP, um agente anti-parkinsonismo, um agente anti-depressivo, um agente ansiolítico, um medicamento anti-psicótico ou um medicamento anti-obesidade. 8. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável não possuindo qualquer um deles mais de 5 % p/p do seu enantiómero-( + ) correspondente para o tratamento ou profilaxia de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina. 9. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 8, não possuindo mais de 2% p/p do seu enantiómero-(+) correspondente. 10. (-)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 8 ou 9, não possuindo mais de 1 % p/p do seu enantiómero-(+) correspondente. 11. (-)-1- (3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10 para o tratamento ou profilaxia de um transtorno aliviado pela inibição da recaptação da dopamina em que o transtorno é seleccionado do grupo constituído por transtorno do défice de atenção, depressão, obesidade, parkinsonismo e perturbação de tique. 12. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e seus sais farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 8 a 10 para o tratamento ou prevenção de um 3 transtorno aliviado por meio da inibição da recaptação da dopamina, sendo o transtorno um transtorno de dependência. 13. (-)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, em que o transtorno do défice de atenção é seleccionado do grupo constituído pelo transtorno do défice de atenção/hiperactividade, predominantemente do tipo desatento, transtorno do défice de atenção/hiperactividade do tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo, transtorno do défice de atenção/hiperactividade do tipo combinado, transtornos do comportamento, e transtorno desafiante oposicional. 14. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, em que a depressão é seleccionada do grupo constituído pelo transtorno depressivo maior, recorrente, transtorno distímico e transtorno depressivo maior, episódio único. 15. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, em que a doença de Parkinson é parkinsonismo neuroleptico-induzido . 16. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, em que transtorno do tique é seleccionado do grupo constituído pela síndroma de Tourette, transtorno motor crónico, transtorno do tique vocal, transtorno do tique transitório, pselismo, transtorno autista e transtorno de somatização. 4 17. (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, em que o transtorno de dependência é seleccionado do grupo constituído por transtorno alimentar, transtorno do controlo dos impulsos, transtornos associados ao álcool, transtornos associados à nicotina, transtornos associados às anfetaminas, transtornos associados à cannabis, transtornos associados à cocaína, transtornos do uso de alucinogénios, transtornos relacionados com inalantes e transtornos associados a opiáceos.

18. Método de obtenção de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano compreendendo as etapas de: (a) passagem de uma solução de um eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma primeira fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano e (b) passagem da primeira fracção pela fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais do que 5% p/p do seu enantiómero-( + ) correspondente.

19. Método da reivindicação 18, incluindo ainda a etapa de (c) concentração de uma segunda fracção.

20. Método de obtenção de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano compreendendo as etapas de: (a) passagem de uma solução de um eluente orgânico e (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano por uma fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma 5 primeira fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; (b) Concentração da primeira fracção para proporcionar um resíduo e (c) passagem de uma solução de um eluente orgânico e o resíduo por uma fase estacionária de polissacárido quiral para proporcionar uma segunda fracção contendo (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano com não mais do que 5% p/p do enantiómero-(+) correspondente.

21. Método da reivindicação 20, incluindo ainda a etapa de (d) concentração de uma segunda fracção. Lisboa, 4 de Junho de 2007