NO327424B1 - (-)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, fremgangsmater for dets fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebygging av naermere definerte lidelser - Google Patents

(-)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, fremgangsmater for dets fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebygging av naermere definerte lidelser Download PDF

Info

Publication number
NO327424B1
NO327424B1 NO20040794A NO20040794A NO327424B1 NO 327424 B1 NO327424 B1 NO 327424B1 NO 20040794 A NO20040794 A NO 20040794A NO 20040794 A NO20040794 A NO 20040794A NO 327424 B1 NO327424 B1 NO 327424B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichlorophenyl
hexane
azabicyclo
disorder
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20040794A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040794L (no
Inventor
Joseph Williams Epstein
Arnold Stan Lippa
Original Assignee
Dov Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dov Pharmaceutical Inc filed Critical Dov Pharmaceutical Inc
Publication of NO20040794L publication Critical patent/NO20040794L/no
Publication of NO327424B1 publication Critical patent/NO327424B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1. OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller farmasøytisk akseptable salter derav, fremgangsmåter for deres fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak.
2. OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Dopamin er en monoamin-neurotransmitter som spiller en kritisk rolle i funksjon av hypotalamus-hypofysen-adrenalaksen og ved integreringen av informasjon i sensoriske, limbiske og motorsystemer. Den primære mekanismen for terminering av dopamin-neurotransmisjon er gjennom gjenopptak av frigitt dopamin ved Na<+>/Cl"avhengig plasmamembrantransportere (Hoffman et al, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187-231). Avhengig av de omkringliggende ioniske betingelsene kan dopamintransporteren fungere som en mediator av både innoverrettet direkte dompamintransport (dvs "gjenopptak") og utoverrettet direkte dopamintransport (dvs "frigivelse"). Den funksjonelle betydningen av dopamintransporteren er dens regulering av dopamin-neurotransmisjon ved terminering av virkningen av dopamin i en synapse via gjenopptak (Hitri et al, 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22).
"Attention deficit disorder" er en læringsvanskesykdom som involverer utviklingsmessig uegnet uoppmerksomhet med eller uten hyperaktivitet. De primære tegnene på "Attention deficit disorder" (AAD) er en pasients uoppmerksomhet og impulsivitet. Dcke-passende uoppmerksomhet forårsaker økt rate av aktivitet eller ulyst til å delta eller respondere. En pasient lidende av ADD viser et konsistent mønster av uoppmerksomhet og/eller hyperaktivitet-impulsivitet som er mer frekvent og uttalt enn typisk observert hos individer på et sammenlignbart utviklingsnivå. (Se f.eks. U.S. patent nr. 6.121.261 til Glatt et ai).
Pasienter med Parkinson's sykdom har skjelvende bevegelser av lemmene, hode og kjeve. Parkinson's sykdom er forbundet med bradykinsi, stivhet og fall (Stacy et al, 1996, Am. Fam. Phys. 53:1281-1287). Bevegelsesforstyrrelsene observert hos Parkinson's sykdom-pasienter er et resultat av degenerering av dopaminneuroner, tap av nerveterminaler og dopaminmangel. Det er antatt at årsaken til degenerering av dopaminneuronene er et resultat av apoptose på grunn av forøkte nivåer av cytokiner (Nagatsu et al, 2000, J. Neurak Transm. Suppl 60:277-290). Abnormaliteter i dopamintransporteren har blitt implikert i Parkinson's sykdom (Hitri et al, 1994, Clin. Neuropharmacol 17:1-22). Symptomer på Parkinson's sykdom kan svekkes ved forbindelser som pergolid som etterligner virkningene av dopamin eller av forbindelser som inhiberer dopaminmetabolisme (f.eks. karbidopa) eller av dopaminforløpere (f.eks. L-DOPA ± karbidopa).
Appetittsuppresjon er en reduksjon, eller en minskning eller, i tilfeller av overdreven matkonsumpsjon, en lindring av appetitt. Denne suppresjon reduserer lysten eller trangen til mat. Appetittsuppresjon kan resultere i vekttap eller vektkontroll som ønsket. Appetittsuppresjon kan regulere matinntak gjennom legemiddeladministrasjon direkte til en eller flere systemer kjent å spille en rolle ved matfordøyelse. Se, for eksempel, Sullivan et al, "Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs", Federation Proceedings, bind 44, nr. 1, del 1, sidene 139-144 (1985). Fremgangsmåter for kontroll av appetittsuppresjon inkluderer regulering av serotoninnivå, termoenese og inhibering av lipogenese (se f.eks. U.S. patent nr. 5.911.992 til Braswell et al).
Depresjon er en av de mest vanlige av de mentale lidelsene med en morbiditetsrate på over 10% i den generelle befolkningen. Depresjon karakteriseres av følelser av intens tristhet, desperasjon, mental treghet, tap av konsentrasjon, pessimistisk bekymring, agitering og selv-undervurdering { Harrison ' s Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al utg., 14. utg. 1998)). Depresjon kan ha fysiske manifesasjoner inkludert insomnia, hypersomnia, anoreksi, vekttap, overspising, nedsatt energi, nedsatt libido og forstyrrelser av normal sirkadeiske rytmer av aktivitet, kroppstemperatur, og endosinfunksjoner. Faktisk viser så mange som 10 til 15% av deprimerte individer suisidal oppførsel. R. J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9. utg. 1996). Andedoni er en av de prinsipielle (kjerne) symptomene på depresjon. Dopamin-reaksjonsveiene har blitt forbundet med lystsøkende oppførsel og strategier for å øke synaptiske konsentrasjoner av dopamin har blitt foreslått som antidepressive terapier. (Se f.eks. D'Aquila et al, 2000, Eur. J. Pharmacol 405:365-373).
Fedme er vanligvis referert til som en tilstand av økt kroppsvekt på grunn av overdrevent fett. Legemidler for å behandle fedme kan deles inn i tre grupper: (1) de som minsker matinntak, slik som legemidler som interferer med monoaminreseptorer, slik som noradregene reseptorer, serotonin-reseptorer, dopamin-reseptorer og histamin-reseptorer; (2) de som øker metabolismen; og (3) de som øker termogenese eller reduserer fettabsorpsjon ved inhibering av pankreatisk lipase (Bray, 2000, Nutrition 16:953-960 og Leonhardt et al, 1999, Eur. J. Nutr. 38:1-13).
Mange legemidler kan forårsake fysisk og/eller psykologisk avhengighet. De mest kjente legemidlene inkluderer opiater, slik som heroin, opium og morfin; sympatomimetiks, inkluderende kokain og amfetaminer; sedative-hypnotika, inkludert alkohol, enzodiazepiner og barbiturater; og nikotin, som har en virkning lik opioider og sympatomimetiks. Legemiddelavhengig karakteriseres av en trang eller tvang til å ta legemiddelet og en manglende evne til å begrense dets opptak. I tillegg er legemiddelavhengighet forbundet med legemiddeltoleranse, tap av virkningen av legemiddelet etter gjentatt administrering, og abstinens, tilsynekomsten av fysiske og adferdssymptomer når legemiddelet ikke konsumeres. Sensitivisering forekommer hvis gjentatt administrering av et legemiddel fører til en økt respons på hver dose. Toleranse, sensitivisering og abstinens er fenomener som påviser en endring i sentralnervesystemet som et resulat av kontinuerlig anvendelse av legemiddelet. Denne endring motiverer det avhengige individet til å fortsette konsumering av legemiddelet tross alvorlige sosiale, legale, fysiske og/eller yrkesmessige konsekvenser. (Se, f.eks. U.S. patent nr. 6.109.269 til Rise et al). Kokainavhengighet er en av de mest alvorlige helseproblemene i de Forente Stater. Fundamentale studier fra mange laboratorier har vist at kokain blokkerer opptaket av dopamin fra den synaptiske kløften til dopamintransporteren (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). For eksempel, inhiberingsvirkningen av kokain på reopptak av frigitt dopamin forklarer imidlertid ikke fullt ut utviklingen og opprettholdelsen av addiktiv oppførsel. Sameksistensen av funksjonelle antagonistiske, inhiberings-virkninger av kokain på dopaminfrigivelse og reopptak av det frigitte dopaminet kan være ansvarlig for fluktuasjoner i dopaminoverføring (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78:75-101).
Visse farmasøytiske midler har vært administrert for behandling av avhengighet. U. S.
Patent nr. 5.556.838 til Mayer et al. Beskriver anvendelsen av ikke-toksiske NMDA-blokkerende midler ko-administrert med en avhengighetsskapende substans for å forebygge utviklingen av toleranse eller abstinenssymptomer. U.S. patent nr. 5.574.052 til Rose et al beskriver ko-administrering av en avhengighetsskapende substans med en antagonist for å partielt blokkere de farmakologiske virkningene av substansen. U.S. patent nr. 5.075.341 til Mendelson et al beskriver anvendelsen av en blandet opiatagonist/antagonist for behandling av kokain- og opiatavhengighet. U.S. patent nr. 5.232.934 til Downs beskriver administrering av 3-fenoksypyridin for behandling av avhengighet. U.S. patent nr. 5.039.680 og 5.198.459 til Lnperato et al. Beskriver anvendelse av en serotoninantagonist forbehandling av kjemisk avhengighet. U.S. patent nr 5.556.837 til Nestler et al Viser infusjon av BDNF eller NT-4-vekstfaktorer for å inhibere eller reversere neurologiske adaptive endringer som korrelerer med adferdsendringer hos et avhengig individ. U.S. patent nr. 5.762.925 til Sagan fremlegger implantasjon av innkapslede adrenalmedullare celler inn i en pasients sentralnervesystem for å inhibere utviklingen av opoidintoleranse. Bupropion har dopamin-reopptaksinhiberingsegenskaper og anvendes for å behandle nikotinavhengighet.
Dopaminerge "reward" reaksjonsveier har blitt implikert i lidelser forårsaket av addiktiv adferd. Varianter av D2-reseptorgenet har blitt forbundet med alkoholisme, fedme, patologisk spilling, ADD, Tourette-syndrom, kokainavhengighet, nikotinavhengighet, polysubstansmisbruk og andre stoffavhengigheter (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43 og Blum et al, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). Ettersom reduserte dopaminerge funksjoner har blitt funnet hos individer med et lite Al allel av dopamin D2-reseptoren har blitt foreslått at dopamin D2-reseptoren kan være et forsterkings- eller belønnings-("reward") gen. (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43). Videre antyder flere studier at en samling dopamin D2-reseptorgenpolymorfismer assosieres med impulsiv-avhengighets-tvangsadferd, dvs "Reward Deficiency Syndrome" (gjennomgått av Blum et al, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141).
U.S. patent nr. 4.435.419 til Epstein et al. fremlegger racemisk (+)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan for anvendelse som et anti-depressivt middel.
U.S. patent nr. 6.204.284 til Bee et al. fremlegger racemisk (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan for anvendelse ved forebyggelse eller lindring av abstinens-syndrom forårsaket av avhengighet av legemidler og for behandlingen av kjemiske avhengigheter.
Administrering av racemisk, dvs 50:50, blanding av (+)- og (-)-enantiomerer av et hvilket som helst legemiddel, f.eks. (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan til en pasient kan være ufordelaktig. For det første, den racemiske blandingen kan være mindre farmagologisk aktiv enn en av dens enantiomerer, noe som gjør racemiske legemidler iboende ineffektive. For det andre, den racemiske blandingen kan være mer toksisk for en pasient enn en av dens enantiomerer, slik at administrering av en racemisk blanding kan føre til uønskede bivirkninger hos en pasient.
I henhold til dette er det et klart behov innenfor faget for en enantiomer, hvor enantiomeren fortrinnsvis er i det vesentlig fri for tilsvarende motsatte enantiomerer, som ville overstige en eller begge av de nevnte ulempene.
3. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver ikke har mer enn 5% w/w av dets korresponderende (+)-enantiomer.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en sammensetning omfattende en effektiv mengde av forbindelsen ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen.
Et tredje aspekt ved oppfinnelsen vedrører forbindelsen ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak.
Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelsen ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, hvor fremgangsmåten omfattende trinnene: (a) føre en løsning av en organisk eluent og (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en første fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan; og (b) føre den første fraksjonen over den kiral polysakkaridstasjonære fasen for å
frembringe en andre fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan som ikke har mer enn 5% w/w av det korresponderende (+)-enantiomer.
Et femte aspekt ved oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for oppnåelse av forbindelsen ifølge det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse, hvor fremgangsmåten omfattende trinnene: (a) føre en løsning av den organiske eluent og (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en første fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1 .Ojheksan;
(b) konsentrering av den første fraksjonen for å frembringe et residium; og
(c) føre en løsning av en organisk eluent og residiet over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en andre fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan som ikke har mer enn 5% w/w av det korresponderende (+)-enantiomer.
Det har uventet blitt oppdaget at bivirkninger slik som kardiovaskulære virkninger, søvnforstyrrelser, hypertensjon eller seksuell dysfunksjon forbundet med norepinefrin-eller serotoninopptaksinhibitorer kan unngås ved bruk av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i det vesentlig fri for dets korresponderende (+)-enantiomer.
Den foreliggende oppfinnelsen kan forstås bedre ved referanse til den detaljerte beskrivelsen og eksemplene, som er ment å eksemplifisere utførelsesformer av oppfinnelsen.
4. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
4.1. DEFINISJONER
Begrepet "i det vesentlig fri for dets tilsvarende (+)-enantiomer" betyr inneholder ikke mer enn omkring 5% v/v av den tilsvarende (+)-enantiomer, fortrinnsvis ikke mer enn omkring 2% ved v/v av den tilsvarende (+)-enantiomer, mer foretrukket ikke mer enn omkring 1% v/v av den tilsvarende (+)-enantiomer.
Begrepet "tilsvarende (+)-enantiomer" når anvendt i forbindelse med (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav betyr "(+)-'l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan" eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En "pasient" er et dyr, inkludert, men ikke begrenset til, et dyr slik som ku, ape, hest, sau, gris, kylling, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, hare og marsvin, og er mer foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske.
Frasen "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt heri er et salt dannet fra en syre og den basiske nitrogengruppen til (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Foretrukne salter inkluderer, men er ikke begrenset til, sulfat, sitrat, acetat, oksalat, korid, bromid, iodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salisylat, sitrat, syresitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukkinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat,/?-toluensulfonat, ogpamoat (dvs, 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)) salter.
4.2. (-)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZABICYKLO[3.1.0]HEKSAN (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan fortrinnsvis det i det vesentlig fri for dets tilsvarende (+)-enantomer, kan oppnås fra (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan ved å bruke kiralkromatografimetoder, slik som høyytelsevæskekromatografi ("HPLC") med en egnet, fortrinnsvis kiral, kolonne. (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan er oppnåelig ved å bruke fremgangsmåter fremlagt i U.S. patent nr. 4.435.419 til Epstein et al.
I en foretrukket utførelsesform oppnås (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan ved å føre en løsning av en organisk eluent og (+)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over en kiral polysakkaridstasjonær fase. Fortrinnsvis er polysakkaridet stivelse eller et stivelsesderivat. Den kirale stasjonære fasen er med fordel innenfor en kiral HPLC-kolonne, for eksempel, en CHIRALPAK AD-kolonne produsert av Daicel og kommersielt tilgjengelig fra Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania, mer foretrukket en 1 cm x 25 cm CHIRALPAK AD HPLC-kolonne. Den foretrukne eluent er et hydrokarbonløsemiddel justert i polaritet med et blandbart polart organisk løsemiddel. Fortrinnsvis inneholder den organiske eluenten et ikke-polart, hydrokarbonløsemiddel tilstede i omkring 95% til omkring 99,5% (volum/volum) og et polart organisk løsemiddel tilstede i omkring 5 til omkring 0,5% (volum/volum). I en foretrukket utførelsesform er hydrokarbonløsemiddelet heksan og det blandbare polare organiske løsemiddelet er isopropylamin.
Føringen av løsningen av den organiske eluenten (+)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over den kiralt polysakkaridstasjonære fasen frembringer en første fraksjon (dvs en eller flere fraksjoner) inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Den første fraksjonen kan føres direkte over den kiralt polysakkaridstasjonære fasen for å frembringe en andre fraksjon (dvs en eller flere fraksjoner) inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan i det vesentlig fri for dets tilsvarende (+)-enantiomer. Alternativt kan den første fraksjonen konsentreres for å frembringe et residium som kan fortynnes med en organisk eluent og den resulterende løsningen kan føres over den kiralt polysakkaridstasjonære fasen for å frembringe en andre fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan i det vesentlig fri for dets tilsvarende (+)-enantiomer. Uansett, den andre fraksjonen/fraksjonene kan konsentreres, fortrinnsvis in vacuo, for å oppnå en fast form av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan i det vesentlig fri for dets tilsvarende (+)-enantiomer.
4.3. TERAPEUTISKE ANVENDELSER AV (-)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZABICYKLO[3.1.0]HEKSAN (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres til en pasient, fortrinnsvis et pattedyr, mer fortrinnsvis et menneske, for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopaminreopptak. Utrykkene "behandling" eller "behandle" viser til en forbedring av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak, eller minst ett skjelnbart symptom derav. Videre kan utrykkene "behandling" eller "behandle" vise til en bedring av minst ett målbart fysisk parameter, ikke nødvendigvis skjelnbart av pasienten. Utrykkene "behandling" eller "behandle" kan også vise til inhibering av progresjon av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak, enten fysisk, f.eks. normalisering av et skjelnbart symptom, fysiologisk, f.eks. normalisering av et fysisk parameter, eller begge deler. Videre kan utrykkene "behandling" eller "behandle" også vise til tilsynekomsten av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres til en pasient, fortrinnsvis et pattedyr, mere foretrukket et menneske, som et preventivt tiltak mot en sykdom lindret ved inhibering av dopamin-reopptak. Som anvendt heri refererer "forebyggelse" eller "forebygge" til en reduksjon av risikoen for å pådra en sykdom lindret ved inhibering av dopaminreopptak eller reduksjon av risikoen for tilbakefall av lidelsen etter kurering eller restaurering til normal tilstand. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også administreres som et forebyggende tiltak til en pasient, hvor pasienten kan ha en genetisk disposisjon til en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak, slik som en familiehistorie med biokjemisk ubalanse i hjernen, eller en ikke-genetisk predisposisjon til en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak. I henhold til dette kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og
farmasøytisk akseptable salter derav anvendes for behandlingen av en manifestasjon av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak og forebyggelse av en annen.
4.3.1 LIDELSER LINDRET VED ANVENDELSE AV (-)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZ ABIC YKLO [3.1.0] HEKS AN (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige ved behandling eller forebyggelse av endogene lidelser lindret ved inhibering av dopamin-reopptak. Slike sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til, ADD, depresjon, fedme, Parkinson's sykdom, tic-sykdommer og addiktive lidelser.
Lidelser lindret ved inhibering av dopamin-reopptak er ikke begrenset til spesifikke lidelser beskrevet heri, ettersom mange typer lidelser kan manifesteres fra den primære lidelsen. For eksempel, som fremlagt i U.S. patent nr. 6.132.724 til Blum, kan ADHD manifestere seg selv i form av alkoholmisbruk, stoffmisbruk, tvangsnevroser (obsessive compulsive behaviors), lærevansker, leseproblemer, spilling, maniske symptomer, fobier, panikkanfall, "oppositional defiant behavior", adferdsvansker, akademiske problemer i skolen, røking, abnormal seksuell adferd, schiziod adferd, somatisering, depresjon, søvnforstyrrelser, generell angst, stamming og tics. Alle disse adferdene og andre beskrevet heri forbundet med lidelser lindret ved inhibering av dopamin-reopptak inkluderes som sykdommer heri. I tillegg, kliniske begreper anvendt heri for mange spesifikke lidelser finnes i Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358 sider. Spesifikke lidelser hvis definisjon kan finnes i denne referansen beskrives nedenfor.
ADD inkluderer, men er ikke begrenset til, ADHD, predominant uoppmerksom type; ADHD, predominant hyperaktiv-impulsiv type; ADHD, kombinert type; ADHD ikke annet spesifisert (NOS); "Conduct Disorder; Oppositional Defiant Disorder; og Disruptive Behavior Disorder" ellers ikke-spesifisert (NOS).
Depressive lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, større depressive lidelser, gjentagende; dystymisk lidelse; depressiv lidelse ikke videre spesifisert (NOS); og alvorlig depressiv lidelse, enkeltepisode.
Parkinson's sykdom inkluderer, men er ikke begrenset til, neuroleptisk indusert parkinsonisme.
Addiktive lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, spiseforstyrrelser, impulskontroll-lidelser, alkohol-relaterte lidelser, nikotin-relaterte lidelser, amfetamin-relaterte lidelser, kannabis-relaterte lidelser, kokain-relaterte lidelser, hallusinogenbruk lidelser, inhalerings-relaterte lidelser og opoid-relaterte lidelser, alle er videre sub-klassifisert som opplistet nedenfor.
Spiseforstyrrelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, Bulimia Nervosa, ikke-oppkasttype; Bulimia Nervosa, oppkasttype; og spiseforstyrrelser ikke videre spesifisert
(NOS).
Impulskontroll-lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, Intermittent Explosive Disorder, kleptomani, pyromani, spillegalskap, trikotillomani, og impulskontroll-lidelser ikke videre spesifisert (NOS).
Alkohol-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, alkoholindusert psykotisk lidelse, med vrangforestillinger; alkholmisbruk; alkoholforgiftning; alkoholabstinens; alkoholforgiftningsdelirium; alkoholabstinensdelirium, alkholindusert vedvarende dementia; alkoholindusert vedvarende hukommelsestap; alkoholavhengighet; alkoholindusert psykotisk lidelse, med hallusinasjoner; alkoholinduserte humørsvingninger; alkoholinduserte angstlidelser; alkoholindusert seksuell disfunksjon; alkoholinduserte søvnforstyrrelser; alkohol-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS); alkoholforgiftning; og alkoholabstinens.
Nikotin-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, nikotinavhengighet, nikotinabstinens, og nikotin-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS).
Amfetamin-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, amfetaminavhengighet, amfetaminbruk, amfetaminforgiftning, amfetaminabstinens, amfetaminforgiftningsdelirium, amfetaminindusert psykotisk lidelse med vrangforestillinger, amfetamininduserte psykotiske lidelser med hallusinasjoner, amfetamininduserte humørsvingninger, amfetamininduserte angstlidelser, amfetaminindusert seksuell dysfunksjon, amfetaminindusert søvnforstyrrelse, amfetamin-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS), amfetaminforgiftning, og amfetaminabstinens.
Kannabis-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, kannabisavhengighet; kannabismisbruk; kannabisforgiftning; kannabisforgiftningsdelirium; kannabisindusert psykotisk lidelse, med vrangforestillinger; kannabisindusert psykotisk lidelse med hallusinasjoner; kannabisindusert angstlidelse; kannabis-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS); og kannabisforgiftning.
Kokain-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, kokainavhengighet, kokainmisbruk, kokainforgiftning, kokainabstinens, kokainforgiftningsdelirium, kokainindusert psykotisk lidelse med vrangforestillinger, kokaininduserte psykotiske lidelser med hallusinasjoner, kokaininduserte humørsvingninger, kokaininduserte angstlidelser, kokainindusert seksuell dysfunksjon, kokaininduserte søvnforstyrrelser, kokain-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS), kokainforgiftning, og kokainabstinens.
Hallusinogenbruklidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, hallusinogen-avhengighet, hallusinogenmisbruk, hallusinogenforgiftning, hallusinogenabstinens, hallusinogenforgiftningsdelirium, hallusinogenindusert psykotisk lidelse med vrangforestillinger, hallusinogeninduserte psykotiske lidelser med hallusinasjoner, hallusinogenindusert psykotiske lidelser med hallusinasjoner, hallusinogeninduserte humørsvingninger, hallusinogenindusert angstlidelse, hallusinogenindusert seksuell dysfunksjon, hallusinogeninduserte søvnforstyrrelser, hallusinogen-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS), hallusinogenforgiftning, og hallusinogen Persisting Perception lidelse (Flashbacks).
Inhalant-relaterte lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til inhalantavhengighet; inhalantmisbruk; inhalantforgiftning; inhalantforgitfningsdelirium; inhalantindusert psykotisk lidelse, med vrangforestillinger; inhalantindusert psykotisk lidelse med hallusinasjoner; inhalantindusert angstlidelse; inhalant-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS); og inhalantforgiftning.
Opioidrelaterte lidelser inklduerer, men er ikke begrenset til, opioidavhengighet, opioidmisbruk, opioidforgiftning, opioidforgiftningsdelirium, opioidindusert psykotisk lidelse, med vrangforestillinger, opioidindusert psykotisk lidelse med hallusinasjoner, opiodindusert angstlidelse, opioid-relatert lidelse ikke videre spesifisert (NOS), opioidforgiftning og opioidabstinens.
Tic-lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, Tourette's syndrom, kronisk motor eller stemme-tic-lidelse, transient tic-lidelse, tic-lidelse ikke videre spesifisert (NOS), stamming, autistisk lidelse og somatiseringslidelse.
4.4. TERAPEUTISK/PROFYLAKTISK ADMINISTRERING OG
SAMMENSETNING AV OPPFINNELSEN
På grunn av deres aktivitet er (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav fordelaktig nyttige innen veterinær- og humanmedisin. Som beskrevet ovenfor er (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav nyttige forbehandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak.
Når administrert til en pasient er (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fortrinnsvis administrert som en del av en sammensetning som eventuelt omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Foreliggende sammensetninger, som-omfatter en effektiv mengde av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres fortrinnsvis oralt. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres via en annen rute, for eksempel, ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorpsjon gjennom epitel eller mukokutane overflater (f.eks. oral mukosa, rektal og intestinal mucosa, etc.) og kan administreres sammen med et annet biologisk aktivt middel. Administrering kan være systemisk eller lokal. Forskjellige leveringssystemer er kjent, f.eks. innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler og kapsler, og kan anvendes til å administrere (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav.
I visse utførelsesformer kan de foreliggende sammensetningene omfatte (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og/eller en eller flere farmasøytisk akseptable salter derav.
Fremgangsmåter for administrering inkluderer, men er ikke begrenset til intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutant, intranasalt, epiduralt, oralt, sublingualt, intranasalt, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektalt, ved inhalering, eller topikalt, spesielt til ørene, nesen, øynene eller huden. Administreringsmåte overlates til legen. I de flerte tilfeller vil administrering resultere i frigivelse av (-)-l-
(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav inn i blodstrømmen.
I spesifikke utførelsesformer kan det være ønskelig å administrere (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav lokalt. Dette kan oppnås, for eksempel, og ikke begrensende, ved lokal infusjon under kirurgi, topikal applikasjon, f.eks. i forbindelse med engasjering etter kirurgi, ved injeksjon, ved hjelp av et kateter, ved hjelp av en stikkpille eller ved hjelp av et implantat, nevnt implantat av et porøst, ikke-porøst eller gelatinmateriale, inkludert membraner, slik som sialastiske membraner, eller fibre.
I visse utførelsesformer kan det være ønskelig å introdusere (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav inn i sentralnervesystemet via en hvilken som helst egnet rute, inkludert intraventirkulært, intratekal og epidural injeksjon. Intraventrikulær injeksjon kan lettes ved et intraventrikulært kateter, for eksempel, festet til reservoar, slik som et Ommaya-reservoar.
Pulmonær administrering kan også anvendes, f.eks. ved anvendelse av en inhalator eller forstøver, og formuleringer med et aerosoliderende middel, eller via perfusjon i en fluorkarbon eller syntetisk pulmonær surfaktant. I visse utførelsesformer kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav formuleres som en stikkpille med tradisjonelle bindere og bærere slik som triglyserider.
I en annen utførelsesform kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav leveres i en bærer, spesielt et liposom (se Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (utg.), Liss, New York, s. 353-365
(1989); Lopez-Berestein, ibid., s. 317-327, se generally ibid.).
I nok en utførelsesform kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav leveres i et kontrollert frigivelsessystem (se f.eks. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, bind. 2 s. 115-138
(1984)). Andre kontrollerte frigivelsessystemer diskutert i gjennomgangen av Langer, 1990, Science 249:1527-1533) kan anvendes. I en utførelsesform kan en pumpe anvendes (se Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 24:201; Buchwald et al, 1980, Surgery 88:507 Saudek et al, 1989, N. Engl J. Med. 321:574). I en annen utførelsesform kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (utg.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (utg.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol, Chem. 23:61; se også Levy et al, 1985, Science 228:190; During et al, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). I nok en utførelsesform kan et kontrollert frigivelsessystem plasseres i nærheten av et mål av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, f.eks. ryggmargen eller hjernen, dermed kreves bare en fraksjon av den systemiske dosen.
De foreliggende sammensetningene kan eventuelt omfatte en egnet mengde av en farmasøytisk akseptabel bærer for å frembringe formen for egnet administrering til pasienten.
I en spesifikk utførelsesform betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel" godkjent av en regulatorisk instans av den federale eller statlige regjering eller listet i U.S. farmakopø eller andre generelt anerkjente farmakopø for anvendelse hos dyr, pattedyr og mer spesielt hos mennesker. Begrepet "bærer" refererer til en fortynner, adjuvant, bindemiddel eller bærer som en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres. Slike farmasøytiske bærere kan være væsker, slik som vann og oljer, inkludert de av petroleum, animal, vegetal eller syntetisk oppfinnelse, slik som peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje og dets like. Den farmasøytiske bæreren kan være saltvann, gummiakasia, gelatin, stivelsespasta, talk, keratin, kolloidal silika, urea og dets like. I tillegg, tilleggsstabiliserende, fortykkende, smørende og fargemidler kan anvendes. Når administrert til en pasient er den farmasøytisk akseptable bæreren fortrinnsvis steril. Vann er en foretrukket bærer når forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres intravenøst. Saltløsninger og vandig dekstrose og glyserolløsninger kan også anvendes som væskebærere, spesielt for injiserbare løsninger. Egnede farmasøytiske bærere inkluderer også bindemidler slik som stivelse, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, natriumstearat, glyserolmonostearat, talk, natriumklorid, tørket skummet melk, glyserol, propylen, glykol, vann, etanol og dets like. I foreliggende sammensetninger kan, hvis ønsket, også inneholde mindre mengder av vætende eller emulgerende midler, eller pH-bufringsmidler.
De foreliggende sammensetningene kan ta form av løsninger, suspensjoner, emulsjoner,
tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler inneholdende væsker, pulvere, sakte-frigivelseformuleringer, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner, eller en hvilken som helst annen egnet form for anvendelse. I en utførelsesform er den farmasøytisk akseptable bæreren en kapsel (se f.eks. U.S. patent nr. 5.698.155). Andre eksempler på egnede farmasøytiske bærere beskrives i Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro utg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Utg., 1995, s. 1447 til 1676, inkorporert heri ved referanse.
I en foretrukket utførelsesform formuleres (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til rutineprosedyrer som en farmasøytisk sammensetning tilpasset oral administrering til mennesker. Sammensetninger for oral levering kan være i form av tabletter, sugetabletter, vandige eller oljesuspensjoner, granulater, pulvere, emulsjoner, kapsler, sirup, eller eliksirer, for eksempel. Oralt administrerte sammensetninger kan inneholde en eller flere midler, for eksempel, søtningsmidler, slik som fruktose, aspartam eller sakkarin; smakstilsetningsmidler slik som peppermynte, olje av wintergreen, eller kirsebær; fargemidler; og preserveirngsmidler for å frembringe et farmasøytisk spiselig preparat. Videre, i tablett- eller pilleform, kan sammensetningene dekkes for å forsinke disintegrering og absorpsjon i mage-tarm-systemet for å frembringe en vedvarende virkning over en lengre tidsperiode. Selektivt permeable membraner rundt en osmostisk aktiv "driving" forbindelse er også egnet for oralt administrerte sammensetninger. I disse sene plattformene er væsken fra miljøet rundt kapselen sugd opp av "driving" forbindelsen, som sveller for å erstatte middelet eller sammensetningen gjennom en åpning. Disse leveringsplattformene kan frembringe en i det vesentlige null-ordens leveringsprofil i motsetning til de spisse profilene til umiddelbar leveringsformuleringer. Et tidsforsinkelsesmateriale slik som glyserolmonostearat eller glyserolstearat kan også anvendes. Orale sammensetninger kan inkludere standard bærere slik som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose og magnesiumkarbonat. Slike bærere er fortrinnsvis av farmasøytisk grad. Sammensetninger for intravenøs administrering omfatter typisk steril isotonvandig buffer. Hvis nødvendig kan sammensetningene også inkludere et løsende middel.
I en annen utførelsesform kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav formuleres for intravenøs administrering. Sammensetninger for intravenøs administrering kan eventuelt inkludere et lokalt anestetikum slik som lignokain for å redusere smerten i injeksjonsområdet. Ingrediensene forsynes generelt enten separat eller blandet sammen i enhetsdoseform, for eksempel, som et tørt lyofilisert pulver eller vannfritt konsentrat i en hermetisk forseglet beholder slik som en ampulle eller pose som indikerer mengden av aktivt middel. Der hvor (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres ved infusjon kan det avgis, for eksempel, med en infusjonsflaske inneholdende sterilt farmasøytisk grad vann eller saltløsning. Der hvor (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres ved injeksjon kan en ampulle med sterilt vann for injeksjon eller saltløsning frembringes slik at ingrediensene kan blandes før administrering.
Mengden av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som vil være effektivt ved behandling av en spesiell lidelse eller tilstand fremlagt heri vil avhenge av naturen til lidelsen eller tilstand, og kan bestemmes ved standard kliniske teknikker. I tillegg kan in vitro eller in vivo assays eventuelt anvendes for å hjelpe identifisering av optimale doseområder. Den presise dosen for anvendelse vil også avhenge av administrasjonsrute og omfanget av sykdommen eller lidelsen, og bør avgjøres i henhold til legens bedømmelse og hver pasients sykehistorie. Egnede doseområder for oral administrering er imidlertid generelt omkring 0,001 milligram til omkring 200 milligram av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav pr kilogram kroppsvekt pr dag. I spesifikke utførelsesformer av opfinnelsen er den orale dosen omkring 0,01 milligram til omkring 100 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag, mer foretrukket omkring 0,1 milligram til omkring 75 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag, mer foretrukket omkring 0,5 milligram til omkring 50 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag, og ennå mer foretrukket omkring 1 milligram til omkring 30 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag. I en annen utførelsesform er den orale dosen omkring 1 milligram til omkring 3 milligram av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav pr kilogram kroppsvekt pr dag. I en annen utførelsesform er den orale dosen omkring 0,1 milligram til omkring 2 milligram (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav pr kilogram kroppsvekt en til to ganger pr dag. Dosemengdene beskrevet heri refererer til totale mengder administrert, dvs, hvis (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og/eller en eller flere farmasøytisk akseptable salter derav administreres samsvar de foretrukne dosene til den totale mengden administrert. Orale sammensetninger inneholder fortrinnsvis omkring 10% til omkring 95% aktiv ingrediens pr vekt.
Egnede doseområder for intravenøs (i.v.) administrering er omkring 0,01 milligram til omkring 100 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag, omkring 0,1 milligram til omkring 35 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag, og omkring 1 milligram til omkring 10 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag. Egnede doseområder for intranasal administrering er generelt omkring 0,01 pk/kg kroppsvekt pr dag til omkring 1 mg/kg kroppsvekt pr dag. Stikkpiller inneholder generelt omkring 0,01 milligram til omkring 50 milligram av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav pr kilogram kroppsvekt pr dag eller omfatter aktiv ingrediens i området fra omkring 0,5% til omkring 10% av vekt.
Anbefalte doser for intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, subkutant, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal administrering eller administrering ved inhalering er i området fra omkring 0,001 milligram til omkring 200 milligram pr kilogram kroppsvekt pr dag. Egnede doser for topikal administrering er i området fra omkring 0,001 milligram til omkring 1 milligram, avhengig av administreirngsområdet. Effektive doser kan ekstrapoleres fra doseresponskurver utledet fra in vitro eller dyremodelltestsystemer. Slike dyremodeller og systemer er velkjente innen faget. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan være inneholdt i farmasøytiske pakker eller kits. Valgfritt forbundet med slike containere kan være et informasjonsark på formen anbefalt av regjeringsorganer som regulerer produksjonen, anvendelsen eller salg av farmasøytiske midler eller biologiske produkter, hvor informasjonslappen viser godkjennelse av organet for produksjon, anvendelse eller salg for human administrering. Et kit kan inneholde (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og/eller en eller flere farmasøytisk akseptable salter derav. Alternativt kan et kit inneholde et terapeutisk middel og (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav kan fortrinnsvis analyseres in vitro eller in vivo for å bestemme den ønskede terapeutiske eller profylaktiske aktivitet før anvendelse hos mennesker. For eksempel kan in vitro assays anvendes for å bestemme hvorvidt det er å foretrekke å administrere (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller et annet terapeutisk middel. Dyremodellsystemer kan anvendes for å vise sikkerhet og effektivitet.
Også andre fremgangsmåter vil være kjente for en fagmann innen feltet.
4.5 KOMBINASJONSTERAPI
I visse utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen kan (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav anvendes i kombinasjon med minst ett annet terapeutisk middel. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og det andre terapeutiske middelet kan virke additivt eller, mer foretrukket, synergistisk. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres samtidig med administrering av et annet terapeutisk middel som kan være del av den samme sammensetningen eller i en forskjellig sammensetning fra den som omfatter (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det andre terapeutiske middelet kan være nyttig for behandling og/eller forebyggelse (som heri definert) av sekundære lidelser som et resultat av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan eventuellt administreres før eller etter administrering av et annet terapeutisk middel. Ettersom mange av de lidelsene som (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige for er kroniske, er det foretrukket med kombinasjonsterapi som alternerer mellom administrering av en sammensetning omfattende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en sammensetning omfattende et annet terapeutisk middel. Varigheten av administreringen av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller det andre terapeutiske middelet kan være, for eksempel, en måned, tre måneder, seks måneder, ett år, eller for lengre perioder, slik som ut pasientens liv. I tilfelle der (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres samtidig med et annet terapeutisk middel som potensielt produserer ugunstige bivirkninger inkludert, men ikke begrenset til toksisitet, kan det andre terapeutiske middelet med fordel administreres i en dose som faller under terskelen hvor uønskede bivirkninger utløses.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-ADD-middel. Nyttige anti-ADD-midler inkluderer, men er ikke begrenset til, metylfenidat; dekstroamfetamin; tricyklisk antidepressiva, slik som imipramin, desipramin og nortriptylin; og en psykostimulant, slik som permolin og deanol.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-addiktiv-lidelsemiddel. Nyttige anti-addiktiv-lidelsemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, tricykliske antidepressiver; MAO-inhibitorer; glutamatantagonister, slik som ketamin HC1, dekstrometorfan, dekstrorfantartrat og dizocilpin (MK801); degraderende enzymer, slik som anestetika og aspartatagonister; GABA-agonister, slik som baklofen og muskimol HBr; reopptaksblokkerere; degraderende enzymblokkerere; glutamatagonister, slik som D-cykloserin, karboksyfenylglysin, L-glutaminsyre, og cis-pipeirdin-2,3-dikarboksylsyre; aspartatagonister; GABA-antagonister slik som gabazin (SR-95531), saklofen, bicukullin, pikrotoksin, og (+) apomorfin HC1; og dopaminantagonister, slik som spiperon HC1, haloperidol og (-) sulpirid.
Andre terapeutiske midler kan være et anti-alkoholmiddel. Nyttige anti-alkoholmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, disulfiram og naltrekson.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-nikotinmiddel. Nyttige anti-nikotinmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, klonidin.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-opiatmiddel. Nyttige anti-opiatmidler inklduerer, men er ikke begrenset til, metadon, klonidin, lofeksidin, levometadylacetat HC1, naltrekson og buprenorfin.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-kokainmiddel. Nyttige anti-kokainmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, desipramin, amantadin, fluoksidin og buprenorfin.
Det andre terapeutiske middelet kan være en appetittsenker. Nyttige appetittsenkere inkluderer, men er ikke begrenset til, fenfluramin, fenylpropanolarnin og mazindol.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-lyserginsyredietylamid ("anti-LSD") middel. Nyttige anti-LSD-midler inkluderer, men er ikke begrenset til diazepam.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-fencyklidin ("anti-PCP") middel. Nyttige anti-PCP-midler inkluderer, men er ikke begrenset til, haloperidol.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-Parkinson's sykdom-middel. Nyttige
anti-Parkinson's midler inkluderer, men er ikke begrenset til, dopaminprekursorer, slik som levodopa, L-fenylalanin, og L-tyrosin; neurobeskyttende midler; dopaminagonister; dopaminreopptakinhibitorer; antikolinære midler slik som amantadin og memantin; og
1,3,5-trisubstituerte adamantaner, slik som l-amino-3,5-dimetyl-adamantan (U.S. patent nr 4.122.193 til Sherm et al).
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-depresjonsmiddel. Nyttige anti-depressiva inkluderer, men er ikke begrenset til, amitriptylin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin, amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptylin, protripylin, fluoksetin, fluvoksamin, paroketin, setralin, venlafaksin, bupropion, nefazodon, trazodon, fenelzin, tranylcypromin og selegilin.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anksiolyttisk middel. Nyttige anksiolyttiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, benzodiazepiner, slik som alprazolam, klordiazepoksid, klonazepam. Klorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam, og prazepam; ikke-benzodiazepinmidler, slik som buspiron; og tranquilizers slik som barbituater.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-psykotisk legemiddel. Nyttige anti-psykotiske legemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, fenotiaziner, slik som klorpromazin, mesoridazinbesylat, tioridazin, acetofenazinmaleat, flufenazin, perfenazin, og trifluoperazin; tioksantener, slik som klorprotiksen, og tiotiksen; og andre heterocykliske forbindelser, slik som klozapin, halperidol, lokapin, molindon, pimozid og risperidon. Foretrukne anti-psykotiske legemidler inkluderer klorpromazin Hel, tioridazin HC1, flufenazin HC1, tiotiksen HC1 og molindon HC1.
Det andre terapeutiske middelet kan være et anti-fedmelegemiddel. Nyttige antifedme-legemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, (3-adrenerge reseptoragonister, fortrinnsvis p-3-reseptoragonister slik som, men ikke begrenset til, fenfluramin; deksfenfluramin; sibutramin; bupropion; fluoksetin; fentermin; amfetamin; metamfetamin; dekstroamfetamin; benzfetamin; fendimetrazin; dietylpropion; mazindol; fenylpropanolamin; norepinefirn-serotonin-reopptakinhibitorer, slik som sibutramin; og pankreatisk lipaseinhibitorer, slik som orlistat.
5. EKSEMPEL: (-)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZ ABIC YKLO [3.1.0] HEKS ANH YDROKLORID
Til 279 mg av (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksanhydroklorid oppnådd ved fremgangsmåtene beskrevet i Esptein et al, J. Med. Chem., 25:481.490 (1981) ble det lagt 7 ml 9:1 heksan:ispropylalkohol, fulgt av 8 dråper av dietylamin. Til den resulterende blandingen ble det tilsatt isopropylalkohol, dråpevis, til løsningen var oppnådd. Løsningen ble konsentrert til et volum på 6 ml ved å bruke en strøm av heliumgass, og seks 1 -ml-porsjoner av konsentratet ble underlagt high-performance-væskekromatografi ved å bruke et HPLC-instrument utstyrt med en 1 cm x 25 cm Diacel CHIRALPAK AD-kolonne (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). Eluering ble utført ved en ambient temperatur ved å bruke 95:5 (v/v) heksan:isopropylalkoholløsning inneholdende 0,05% dietylamin som en mobil fase ved en flowrate på 6 ml/min. Fraksjonen eluerte ved omkring 26,08 til 34 minutter ble samlet og konsetnrert for å frembringe et første residium, som ble løst i en minimal mengde med etylacetat. Ved å bruke en strøm av nitrogen ble etylacetatløsningen fordampet for å frembringe et andre residium, som ble løst i 1 ml dietyleter. Til dietyleterløsningen ble det tilsatt 1 ml dietyleter mettet med gassformsaltsyre. Et presipitat ble dannet som ble filtrert, vasket med 2 ml dietyleter og tørket for å frembringe 33 mg (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksanhydroklorid med 88% enantiomeroverskudd. Dette materialet ble gjenrenset vd å bruke kromatografibetingelsene beskrevet ovenfor. Fraksjonen som eluerte ved omkring 28 til omkring 34 minutter ble konsentrert, asidifisert og tørket, som beskrevet ovenfor, til å frembringe 16,0 mg av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksanhydroklorid: optisk rotering [a]<25>o= -56° i metanol ved 2 mg/ml; 99,1% enantomerisk overskudd.
6. EKSEMPEL: AKTIVITETSSAMMENLIGNING AV (-)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZABICYKLO[3.1.0]HEKSAN HCL OG (±)-l-(3,4-DIKLORFENYL)-3-AZABIC YKLO [3.1.0] HEKS AN HCL I ET DOPAMIN, NOREPINEFRIN, OG SEROTONINTRANSPORTER BINDINGSASSAY
Dopamin, norepinefrin, og serotonin optaksinhibeirngaktivitet til (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ble sammenlignet med (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksanhydroklorid ved å bruke et standard dopamin-transporterbindingsassay.
6.1 MATERIAL OG METODER
6.1.1 DOPAMIN-TRANSPORTERASSAY
Dopamin-transporterbindingsassay ble utført i henhold til fremgnagnsmåtene beskrevet i Madras et al, 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 og Javitch et al, 1984, Mol. Pharmacol 26(l):35-44. Reseptorkilden var marsvin-striatalmembraner; radioligandet var [<3>H]WIN 35,428 (DuPont-NEN, Boston, Massachussetts) (60-87 Ci/mmol) ved en endelig ligandkonsentrasjon på 2,0 nM; den ikke-spesifikke determinanten 1 uM l-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoksy]etyl]-4-[3-fenylpropyl]piperazindihydroklorid("GBR
12909") en høyaffinitets-dopamin-opptaksinhibitor; referanseforbindelse var også GBR 12909. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5 ovenfor. Reaksjoenen ble utført i 50 mM TRIS-HCL (pH 7.4), inneholdende 120 mM NaCl og ved 0°C til 4°C i to timer. Reaksjonen ble terminert ved rask vacuumfiltrering på glassfiberfilter. Radioaktivitet fanget i filtrene ble bestemt og sammenlignet med kontrollverdier for å forsikre interaksjonene av testforbindelsen med dopamin-opptakssetet. Data rapporteres i tabell 1 nedenfor.
6.1.2 NOREPINEFRIN-TRANSPORTERASSAY
Norepinefrin-transporterbindingsassay ble utført i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Raisman et al, 1982, Eur. Jrnl Pharmacol. 78:345-351 og Langer et al, 1981, Eur. Jrnl Pharmacol 72:423. Reseptorkilden var rotteforhjernemembraner; radioliganden var [<3>H]nisoksetin (60-85 Ci/mmol) i en endelig ligandkonsentrasjon på 1,0 nM; den ikke-spesifikke determinanten 1 \ iM desipramin ("DMF'), en høyaffinitets norepinefrin-opptaksinhibitor; referanseforbindelsen var desipramin ("DMI"), imipramin, amitriptylin, eller nisoksetin. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5 ovenfor. Reaksjonen ble utført i 50 mM TRIS-HC1 (pH 7,4), inneholdende 300 mM NaCl og 5 mM Kcl og ved 0°C til 4°C i fire timer. Reaksjonen ble terminert ved rask vacuumfiltrering på glassfiberfiltere. Radioaktivitet fanget i filterne ble bestemt og sammenlignet med kontrollverdier for å forsikre interaksjonen mellom testforbindelsen med norepinefrin-opptakssetet. Data rapporteres i tabell 2 nedenfor.
6.1.3 SEROTININ-TRANSPORTERASSAY
Serotinin-transpotrerbindingsassay ble utført i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i D'Amato et al, 1987, Jrnl Pharmacol & Exp. Ther. 242:364-371 og Brown et al, 1986, Eur. Jrnl Pharmacol 123:161-165. Reseptorkilden var humane platemembraner; radioliganden var [<3>H]citalopram (70-87 Ci(mmol) i en endelig ligandkonsentrasjon på 0,7 nM; den ikke-spesifikke determinanten 1 uM klomipramin, en høyaffinitets serotinin-opptaksinhibitor; referanseforbindelsen var imipramin. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten i eksempel 5 ovenfor. Reaksjonene ble utført i 50 mM TRIS-HC1 (pH 7,4), inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM Kcl og ved 25°C i en time. Reaksjonen ble terminert ved rask vacuumfiltrering på glassfiberfiltere. Radioaktivitet fanget i filtrene ble bestemt og sammenlignet med kontrollverdier for å forsikre reaksjonen mellom testforbindelsen med serotinin-opptakssetet. Data rapporteres i tabell 3 nedenfor.
6.2 RESULTATER
Data i tabell 1 viser at både (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 og (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 har affinitet for dopamin-opptakssetet. På motsatt måte viser data i tabellene 2 og 3 at (+)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 har affinitet for norepinefrin- og serotonin-opptakssetene, hvor (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan HC1 har ingen målbar affinitet for norepinefrin- og serotonin-opptakssetene. Selv om (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan HC1 har en høyere bindingsaffinitet for dopamin-reopptakssetet enn (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan Hel så kan anvendelsen av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan HC1 være mer fordelaktig enn (±)-l-(3,4-dikIorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan HCI for inhibering av dopamin-opptak på grunn dets spesifitet for inhibering av dopamin-opptak. Med andre ord, anvendelsen av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan HCI kan forebygge uønskede bivirkninger forbundet med inhibering av norepenefirn-opptak og serotinin-opptak, slik som hypertensjon og seksuell disfunksjon, henholdsvis.
Vellykket inhibering av dopamin-reopptak har blitt assosiert med behandingen av ADD, depresjon, fedme, Parkinson's sykdom, tic-lidelser og addiktive lidelser (Hitri et al, 1994, Clin. Pharmacol 17:1-22; Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43; og Blum et al, 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). På grunn av dets spesifitet for inhibering av dopamin-opptak er (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav mer fordelaktig enn (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller dets farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling eller forebyggelse av lidelser forbundet med inhibering av dopamin-reopptak hos en pasient.
De spesifikke utførelsesformer fremlagt i eksemplene er kun ment som illustrasjoner av noen få aspekter ved oppfinnelsen.

Claims (21)

1. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver ikke har mer enn 5% w/w av dets korresponderende (+)-enantiomer.
2. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, med ikke mer enn omkring 2% w/w av den korresponderende (+)-enantiomer.
3. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, med ikke mer enn 1% w/w av den korresponderende (+)-enantiomer.
4. Sammensetning omfattende en effektiv mengde av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver ikke har mer enn 5% w/w av dets korresponderende (+)-enantiomer.
5. Sammensetning ifølge krav 4, videre omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 4-5, videre omfattende et annet terapeutisk middel.
7. Sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 4-6, karakterisert ved at det andre terapeutiske middelet er et anti-ADD-middel, anti-vanedannende lidelse middel, anti-alkoholmiddel,anti-nikotinmiddel, anti-opiatmiddel, anti-kokainmiddel, anti-LSD-middel, apetitt dempende middel, anti-PCP-middel, anti-Parkinson's lidelsemiddel, anti-depressiva, angstdempende middel, anti-psykotisk legemiddel eller anti-fedme legemiddel.
8. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0] heksan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor hver ikke har mer enn 5% w/w av dets korresponderende (+)-enantiomer, for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak.
9. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 8, som ikke har mer enn omkring 2% w/w av den korresponderende (+)-enantiomer.
10. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 8, som ikke har mer enn omkring 1% w/w av den korresponderende (+)-enantiomer.
11. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 8-10, for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak, hvor lidelsen velges fra gruppen bestående av ADD, depresjon, fedme, Parkinson's sykdom og tic-lidelse.
12. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 8-10, for behandling eller forebyggelse av en lidelse lindret ved inhibering av dopamin-reopptak, hvor lidelsen er en vanedannende lidelse.
13. (-)-l-(3,4-dikIorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 11, hvor ADD velges fra gruppen bestående av ADHD, hovedsakelig uoppmerksom type; ADHD, hovedsakelig hyperaktiv-impulsiv type; ADHD, kombinert type; adferdslidelse; og "oppositional defiant" lidelse.
14. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 11, hvor depresjonen velges fra gruppen bestående av større depressive lidelser, gjentagende; dystymisk lidelse; og større depressive lidelser, enkeltepisode.
15. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 11, hvor Parkinsons's sykdom er neuroleptisk-indusert parkinsonisme.
16. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 11, hvor tic-lidelsen velges fra gruppen bestående av Tourette's syndrom, kronisk motorlidelse, stemme-tic-lidelse, transient-tic-lidelse, stamming, autistisk lidelse og somatiseringslidelse.
17. (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan eller det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge krav 12, hvor den vanedannende lidelsen velges fra gruppen bestående av spiseforstyrrelser, impulskontroll-lidelser, alkohol-relaterte lidelser, nikotin-relaterte lidelser, amfetamin-relaterte lidelser, kannabis-relaterte lidelser, kokain-relaterte lidelser, hallusinogen-anvendelse lidelser, inhalant-relaterte lidelser, og opioid-relaterte lidelser.
18. Fremgangsmåte for oppnåelse av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, omfattende trinnene: (a) føre en løsning av en organisk eluent og (±)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en første fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan; og (b) føre den første fraksjonen over den kiral polysakkaridstasjonære fasen for å frembringe en andre fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan som ikke har mer enn 5% w/w av det korresponderende (+)-enantiomer.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, videre omfattende trinnet (c) konsentrering av den andre fraksjonen.
20. Fremgangsmåte for oppnåelse av (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, omfattende trinnene: (a) føre en løsning av den organiske eluent og (+)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en første fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan; (b) konsentrering av den første fraksjonen for å frembringe et residium; og (c) føre en løsning av en organisk eluent og residiet over en kiral polysakkaridstasjonær fase for å frembringe en andre fraksjon inneholdende (-)-l-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan som ikke har mer enn 5% w/w av det korresponderende (+)-enantiomer.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, videre omfattende trinnet (c) konsentrering av den andre fraksjonen.
NO20040794A 2001-08-24 2004-02-23 (-)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, fremgangsmater for dets fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebygging av naermere definerte lidelser NO327424B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/939,071 US6569887B2 (en) 2001-08-24 2001-08-24 (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
PCT/US2002/025870 WO2003017927A2 (en) 2001-08-24 2002-08-14 (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040794L NO20040794L (no) 2004-05-17
NO327424B1 true NO327424B1 (no) 2009-06-29

Family

ID=25472498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040794A NO327424B1 (no) 2001-08-24 2004-02-23 (-)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, fremgangsmater for dets fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebygging av naermere definerte lidelser

Country Status (21)

Country Link
US (6) US6569887B2 (no)
EP (1) EP1427411B1 (no)
JP (1) JP2005504049A (no)
KR (1) KR20040065549A (no)
CN (2) CN101050199A (no)
AT (1) ATE355838T1 (no)
BR (1) BR0212147A (no)
CA (1) CA2458217A1 (no)
DE (1) DE60218703T2 (no)
DK (1) DK1427411T3 (no)
ES (1) ES2284968T3 (no)
HU (1) HUP0401515A2 (no)
IL (1) IL160545A0 (no)
MX (1) MXPA04001643A (no)
NO (1) NO327424B1 (no)
NZ (1) NZ531606A (no)
PL (1) PL368601A1 (no)
PT (1) PT1427411E (no)
RU (1) RU2300522C2 (no)
WO (1) WO2003017927A2 (no)
ZA (1) ZA200401545B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US7855298B2 (en) * 2004-02-23 2010-12-21 Glaxo Group Limited Azabicyclo (3.1.0.) hexane derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
WO2005117872A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Dual acting snri-nmda antagonists for the treatment of genitourinary disorders
CN101014337A (zh) * 2004-07-22 2007-08-08 惠氏公司 治疗神经***障碍和病症的方法
US20060019966A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
MX2007000853A (es) * 2004-07-22 2007-03-26 Wyeth Corp Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso.
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
WO2006091725A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 The Silvan S. Tomkins Institute Treatment of anhedonia
US20110015246A2 (en) * 2005-03-14 2011-01-20 Agean Llc Lofexidine enantiomers for use as a treatment for cns disease and pathologies and its chiral synthesis
UA89397C2 (ru) * 2005-04-04 2010-01-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для профилактики или лечения депрессивных или тревожных расстройств
GB0507601D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070021488A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
CN104059013B8 (zh) 2005-07-27 2016-09-21 纽若范斯有限公司 1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070297991A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Minu, L.L.C. Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications
WO2008031772A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Glaxo Group Limited Azabicyclic compounds as inhibitors of monoamines reuptake
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
GB0625198D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2671378C (en) * 2006-12-19 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives
CA2685395A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Adolor Corporation Compositions of (-)-e-10-oh-nt and methods for their synthesis and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
WO2009153178A2 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl ketone as mri
US8906913B2 (en) 2009-06-26 2014-12-09 Panacea Biotec Limited Azabicyclohexanes
CN102417475A (zh) * 2010-09-28 2012-04-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SI2819516T1 (sl) * 2011-07-30 2020-07-31 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Uporaba (1R,5S)-(+)-1-(naftalen-2-IL)-3-azabiciklo(3.1.0)heksana pri zdravljenju stanj na katere vplivajo monoamin nevrotransmiterji
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
US20130123238A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-16 Anthony Alexander McKINNEY Use of (+)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane to treat addictive and alcohol-related disorders
US9566264B2 (en) 2013-07-01 2017-02-14 Euthymics Bioscience, Inc. Combinations and methods
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US411839A (en) * 1889-10-01 Machine for grinding and polishing road scraper blades
NL7308299A (no) 1973-06-14 1974-12-17
US3892772A (en) 1973-12-04 1975-07-01 American Cyanamid Co Isomer of 1-(p-chlorophenyl)-1,2-cyclopropanedicarboximide and method of use
JPS535994B2 (no) 1974-09-26 1978-03-03
US4196120A (en) 1975-07-31 1980-04-01 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US4231935A (en) 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US4131611A (en) 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4088652A (en) 1975-07-31 1978-05-09 American Cyanamid Company Acylazabicyclohexanes
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
US4118393A (en) 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Phenyl azabicyclohexanones
US4118417A (en) 1977-06-23 1978-10-03 American Cyanamid Company Process for resolving cis-1-substituted phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acids
GR72713B (no) 1976-09-15 1983-12-01 American Cyanamid Co
IL65843A (en) 1977-08-11 1986-12-31 American Cyanamid Co Pharmaceutical compositions for the treatment of depression containing 3-aza-bicyclo(3.1.0)hexane derivatives and certain novel compounds of this type
CH644580A5 (de) 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4435419A (en) 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for ***e abuse
US5130430A (en) 1990-10-31 1992-07-14 Neurogen Corporation 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
WO1995001175A1 (en) * 1993-07-02 1995-01-12 The University Of Nottingham Immunosuppressant and antiallergic compounds, e.g. n-(3-oxohexanoyl) homoserine lactone
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5488056A (en) 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
RO120070B1 (ro) 1995-07-17 2005-08-30 Warner-Lambert Company Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin)
AUPN605795A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
US5911992A (en) 1997-06-12 1999-06-15 A. Glenn Braswell Method for controlling weight with hypericum perforatum and garcinia cambogia
US6121261A (en) 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
US6245911B1 (en) * 1997-12-05 2001-06-12 Eisai Co., Ltd. Donepezil polycrystals and process for producing the same
US6109269A (en) 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
US6497631B1 (en) 1999-09-15 2002-12-24 Wilson Sporting Goods Co. Ball bat
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
WO2004043920A1 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Dov Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of bicifadine hydrochloride
US20040127541A1 (en) * 2002-07-31 2004-07-01 Janet Codd Bicifadine formulation

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004108694A (ru) 2005-03-10
WO2003017927A3 (en) 2003-04-17
ATE355838T1 (de) 2007-03-15
US20030045567A1 (en) 2003-03-06
JP2005504049A (ja) 2005-02-10
US20030181508A1 (en) 2003-09-25
RU2300522C2 (ru) 2007-06-10
DK1427411T3 (da) 2007-07-02
CA2458217A1 (en) 2003-03-06
EP1427411A4 (en) 2005-04-20
CN101050199A (zh) 2007-10-10
KR20040065549A (ko) 2004-07-22
US7081471B2 (en) 2006-07-25
US20040157869A1 (en) 2004-08-12
WO2003017927A2 (en) 2003-03-06
NO20040794L (no) 2004-05-17
CN1575170A (zh) 2005-02-02
DE60218703D1 (de) 2007-04-19
US7098230B2 (en) 2006-08-29
US6569887B2 (en) 2003-05-27
PL368601A1 (en) 2005-04-04
HUP0401515A2 (hu) 2004-12-28
NZ531606A (en) 2005-08-26
US6716868B2 (en) 2004-04-06
MXPA04001643A (es) 2004-05-31
US20040157870A1 (en) 2004-08-12
US20040157908A1 (en) 2004-08-12
DE60218703T2 (de) 2007-12-06
EP1427411A2 (en) 2004-06-16
EP1427411B1 (en) 2007-03-07
IL160545A0 (en) 2004-07-25
ES2284968T3 (es) 2007-11-16
ZA200401545B (en) 2005-03-10
US20070082938A1 (en) 2007-04-12
BR0212147A (pt) 2004-08-24
US7041835B2 (en) 2006-05-09
PT1427411E (pt) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327424B1 (no) (-)-1-(3,4-Diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, fremgangsmater for dets fremstilling, sammensetninger samt nevnte forbindelse for behandling eller forebygging av naermere definerte lidelser
CA2434616C (en) (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions and uses thereof
US20060173064A1 (en) (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
EP1799643B1 (en) Indolone derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2002251758A1 (en) (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions and uses thereof
WO2000072837A2 (en) Methods and compositions for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
TW201209037A (en) Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
Lippa et al. 1-(3, 4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo [3, 1, 0] hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake inhibitor
Lippa et al. 1-(3, 4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo&lsqb 3.1. 0&rsqb hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake inhibitor
AU2002332535A1 (en) (-)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake inhibitor
D Borthwick Fluparoxan: a comprehensive review of its discovery, adrenergic and CNS activity and treatment of cognitive dysfunction in central neurodegenerative diseases
AU2005215790A1 (en) Treatment or prophylaxis of migraine or headache disorders using citalopram, escitalopram or citalopram metabolites

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees