PT1379239E - N- (2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6 - Google Patents

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PT1379239E
PT1379239E PT02731094T PT02731094T PT1379239E PT 1379239 E PT1379239 E PT 1379239E PT 02731094 T PT02731094 T PT 02731094T PT 02731094 T PT02731094 T PT 02731094T PT 1379239 E PT1379239 E PT 1379239E
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John Mehnert Schaus
James Ronald Gillig
Matthew Joseph Fisher
Shawn Christopher Miller
Michael Philip Cohen
Zhaogen Chen
Bruno Giethlen
Jefferson Ray Mccowan
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Lilly Co Eli
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Description

ΡΕ1379239 1 DESCRIÇÃO "N-(2-ARILETIL)BENZILAMINAS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT6" A presente invenção diz respeito ao campo da química farmacêutica e orgânica e está relacionada com compostos que são antagonistas do receptor 5-HT6. 0 receptor 5-HTê é um membro da superfamília de receptores acoplados a G-proteína de receptores de sero-tonina, e, do mesmo modo que os receptores 5-HT4 e 5-HT7, está positivamente acoplado a adenilato ciclase.1 0 receptor 5-HT6 de ratazana foi pela primeira vez clonado em 19932' 3 e a clonagem do homólogo humano, com o qual partilha uma identidade de sequências de 89%, foi relatada em 1996.4 A localização dos receptores 5-HT6 no cérebro de ratazanas tem sido bem estudada utilizando quantificação de mRNA por meio de análise "Northern" e RT-PCR, imuno-
r\ Q r r ~1 Q histoquímica, e auto-radiografia. ' ' ' ' ' Estes métodos têm consistentemente encontrado níveis elevados do receptor no tubérculo olfactivo, hipocampo, estriado, nucleus accumbens, e regiões corticais. Receptores 5-HT6 estão ou ausentes ou presentes em níveis muito baixos em tecidos periféricos.2' 3
Até à data, não existem agonistas conhecidos, de 2 ΡΕ1379239 alta afinidade, selectivos, no receptor 5-HT6. A própria serotonina tem apenas actividade moderada para o receptor 5-HT6 (Ki = 65 nM) e o agonista mais selectivo referido até à data, N,N-dimetil-2-etil-5-metoxitriptamina, tem Ki = 81 nM e selectividade de apenas 3,5 vezes versus o receptor 5-HT2a.9
Muito do interesse recente no receptor 5-HT6 é devido à observação que vários agentes psicotrópicos são antagonistas de elevada afinidade nos receptores 5-HT6 humanos.4' 10 Estes compostos incluem amitriptilina (Ki = 65 nM) e os antipsicóticos atípicos clozapina (Ki = 9,5 nM) , olanzapina (Ki = 10 nM) , e quetiapina (33 nM) . Nenhum destes compostos, contudo, é selectivo. Os primeiros antagonistas selectivos do receptor 5-HT6 relatados são Ro 04-6790 e Ro 63-0563. A sua utilidade é limitada pela sua actividade moderada (Ki = 50 nM e 12 nM, respectivamente) e farmacocinética fraca.11 Foi relatada uma série de antagonistas do receptor 5-HT6, culminando em SB-271,046.12 Este composto tem elevada afinidade (Ki =1,2 nM) e selectividade (>200 vezes versus >55 receptores, enzimas e canais de iões) e está 80% biodisponível. Foi utilizado um radioligando selectivo [1251]-SB-258,585 para a ligação a radioligando e estudos auto-radiográficos.13, 14 Estes compostos são ferramentas úteis para estudos pré-clínicos sobre o receptor 5-HT6. O fundamento lógico para a utilização de antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 para tratar a 3 ΡΕ1379239 disfunção cognitiva é baseado em três linhas de raciocínio: a capacidade dos antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 em modular a função neuronal colinérgica ou glutamatérgica, estudos clínicos dos antipsicóticos atípicos clozapina e olanzapina sobre a função cognitiva, a actividade dos antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 em modelos animas da função cognitiva.
Antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 modulam a função neuronal colinérgica e glutaminérgica. Os sistemas neuronais colinérgicos e glutaminérgicos desempenham papéis importantes na função cognitiva. As vias neuronais colinérgicaa são conhecidas por serem importantes para a formação e consolidação da memória. Os agentes antico-linérgicos que actuam centralmente enfraquecem a função cognitiva em estudos animais e clínicos e a perda de neurónios colinérgicos é uma marcas indicativas da Doença de Alzheimer. Inversamente, a estimulação da função colinérgica tem sido conhecida por melhorar o desempenho cognitivo e os únicos dois agentes correntemente aprovados para o tratamento do défice cognitivo na doença de Alzheimer, tacrina e donepezil, são ambos inibidores de acetilcolinesterase. 0 sistema glutaminérgico no córtex pré-frontal é também conhecido por estar envolvido na função cognitiva.26' 27 A função bloqueadorea do receptor 5-HT6 tem mostrado provocar efeitos pró-colinérgicos in vivo. A administração (icv) a ratazanas de oligonucleótidos anti- 4 ΡΕ1379239 sentido que têm por alvo a sequência do receptor 5-HT6 induziu comportamento de bocejo e estiramento que foi bloqueado pelo antagonista colinérgico atropina.15 0 antagonista de receptor 5-HT6 selectivo Ro 04-6790 induziu comportamento de estiramento de um modo dependente da dose. Este comportamento foi bloqueado pelos agentes anti-colinérgicos que actuam centralmente escopolamina e atropina mas não pela metil-escopolamina em doses conhecidas como sendo perifericamente selectivas.16 Ro 04-6790 mostrou também bloquear o comportamento rotacional induzido pela administração de escopolamina a ratazanas com lesões nigrostriatais unilaterais 6-OH-DA. Não bloqueou o comportamento rotacional induzido por L-DOPA ou anfetamina.17 Ro 04- 6790 inverteu os défices de desempenho induzidos por escopolamina no teste de reconhecimento de objectos, um modelo de função cognitiva. Outros antagonista de receptor 5- HT6 selectivo, SB-271046, potenciou o comportamento de bocejo induzido pelo inibidor de colinesterase fisosti-gmina.18 Estes estudos sugerem que o bloqueamento do receptor 5-HT6 facilita a transmissão colinérgica. Em estudos de microdiálise in vivo, SB-271,046 (10 mg/kg, sc) aumenta a libertação de glutamato no córtex pré-frontal através de um mecanismo neuronal.25
Estudos clínicos dos antipsicóticos atípicos clozapina e olanzapina na função cognitiva. Os antipsicóticos atípicos clozapina e olanzapina são ambos antagonistas do receptor 5-HT6, de alta afinidade, embora não selectivos. Por outro lado, risperidona e o antipsicótico 5 ΡΕ1379239 típico haloperidol não possuem afinidade significativa para o receptor 5-HT6. As diferenças clínicas observadas nestes conjuntos de fármacos podem ser atribuíveis ao bloqueamento do receptor 5-HT6. Goldberg et al. relataram o efeito cognitivo não benéfico do tratamento com clozapina num ensaio em pequena escala (N = 15) em esquizofrénicos resistentes a tratamento.19 Pelo contrário, Meltzer et al.20 num estudo em maior escala de esquizofrénicos resistentes a tratamento (N = 36) , observou melhoramentos em vários domínios da função neurofisiológica às seis semanas e aos seis meses seguintes ao início do tratamento com clozapina. Em esquizofrénicos não resistentes a tratamento, a clozapina foi mais eficaz do que o placebo no melhoramento da função cognitiva por várias medições.21 Este efeito foi observado aos seis meses e persistiu ao longo do estudo de 12 meses. 0 efeito da olanzapina, risperidona, e haloperidol na função cognitiva foi comparado num estudo multicêntrico, duplamente cego em esquizofrénicos.22 0 grupo da olanzapina mostrou um melhoramento estatisticamente significativo na função cognitiva relativamente ao tratamento quer com haloperidol quer com risperidona. Este efeito tornou-se evidente depois de 6 semanas de tratamento e continuou ao longo das 54 semanas do estudo. Estudos animais sugerem que estes efeitos podem ser mediados através da libertação de acetilcolina no córtex pré-frontal .23 A actividade dos antagonistas selectivos de receptor 5-HT6 em modelos animais de função cognitiva. Com 6 ΡΕ1379239 o desenvolvimento recente dos antagonistas selectivos de receptor 5-ΗΤε Ro-04,6790 e SB-271,046, têm aparecido vários relatos acerca da actividade destes compostos em modelos de função cognitiva. 0 antagonista do receptor 5-ΗΤε selectivo SB-271,046 melhorou o desempenho no labirinto de água de Morris.24 Estes resultados são consistentes com a descoberta de que a administração crónica icv de oligonucleótidos anti-sentido dirigidos para a sequência do receptor 5-ΗΤε conduziu a melhoramentos em algumas medidas de desempenho no labirinto de água de Morris.16 0 tratamento com SB-271,046 também conduziu a melhoramentos no teste de comportamento operativo de alternância espacial em ratazanas idosas.24
Os compostos da presente invenção são antagonistas selectivos, de alta afinidade, de 5-HT6 e, deste modo, proporcionam um tratamento valioso para distúrbios mediados pelo receptor 5-HT6.
Referência aos Antecedentes 1. Branchek, T. A., et al. (2000). Annu Rev Pharmacol Toxicol 40: 319-34. 2. Monsma, F. J., Jr., et al. (1993). Mol Pharmacol 43(3): 320-7 . 3. Ruat, M., et al. (1993). Biochem Biophys Res Commun 193 (1): 268-76. 4. Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56. 5. Ward, R. P., et al. (1996). J Comp Neurol 370(3): 405-14. 7 ΡΕ1379239 6. Ward, R. P., et al. (1995). Neuroscience 64(4): 1105-11. 7. Gerará, C., et al. (1997). Brain Res 746(1-2): 207-19. 8. Gerará, C., et al. (1996). Synapse 23(3): 164-73. 9. Glennon, R. A., et al. (2000). J Med Chem 43(5): 1011-8. 10. Roth, B. L., et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268 (3) : 1403-10 . ll.Sleight, A. J., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62. 12. Routledge, C., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130(7): 1606. 13. Hirst, W. D., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. Suppl. ((in press)). 14. Hirst, W. D., et al. (2000). Br. J. Pharmacol. 130: 1597. 15. Bourson, A., et al. (1995). J Pharmacol Exp Ther 274 (1) : 173-80. 16. Bentley, J. C., et al. (1999). Br J Pharmacol 126(7): 1537-42. 17. Bourson, A., et al. (1998). Br J Pharmacol 125(7): 1562-6. 18. Routledge, C., et al. (1999). Br. J. Pharmacol. 127 (Suppl.) : 21P. 19. Goldberg, T. E., et al. (1993). Br J Psychiatry 162: 43-8. 20. Hagger, C., et al. (1993). Biol Psychiatry 34(10): 702-12. 21. Lee, Μ. A., et al. (1994). J Clin Psychiatry 55 Suppl B: 82-7. 22. Purdon, S. E., et al. (2000). Arch Gen Psychiatry 57(3): 249-58. ΡΕ1379239 23. Parada, Μ. A., et al. (1997). J Pharmacol Exp Ther 281 (1) : 582-8. 24. Rogers, D. C., et al. (1999). Br J Pharamcol 127 (suppl.): 22P. 25. Dawson, L. A., et al. (2000). Br J Pharmacol 130(1): 23-6. 26. Dudkin, K. N., et al. (1996). Neurosci Behav Physiol 26(6): 545-51. 27. Koechlin, E., et al. (1999). Nature 399(6732): 148-51. US-A-6 187 805 diz respeito a 4-(ω-Ν,N-dialquil-aminoalqul)índoles 1-substituídos como ligandos selectivos para os receptores 5-HT6 e deste modo valiosos no tratamento ou prevenção de distúrbios do SNC, incluindo Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão e ansiedade. WO-A-OO/34242 diz respeito um compostos derivados de triptamina com selectividade para o subgrupo de receptores de 5-HT6. J. AM. CHEM. SOC. 1937, 726 diz respeito a métodos de preparação de 3-etoxibenzil-[2-(4-etoxifenil)etil]-amina, 3-etoxibenzil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina e 3-etoxibenzil- [2-(2-etoxifenil)etil]amina. ACS Chemcats 2000:1020106, Order No. Stock ls-08349, CAS Registry No. 302795-49-9 revela N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibenzilamina. 9 ΡΕ1379239 A presente invenção proporciona compostos de fórmula I:
fórmula I em que X é seleccionado a partir do grupo constituído por -O-, -NH-, -S-, -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, e -C(O)-;
Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído, naftilo facultativamente substituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido; R2 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C3; R3 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, fluoro e metilo; R4 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, fenilo facultativamente substituído, fenil facultativamente subs-tituído-sulfonilo, benzilo facultativamente substituído, e 10 ΡΕ1379239 heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, desde que R4 não seja fenil facultativamente substituído-sulfonilo quando X representar -SO2-, -CH2-, CH(F)-, -CH(OH)-, ou -C(O)-; em que "fenilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil Ci-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; "naftilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentemente 11 ΡΕ1379239 seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluoro-metilo, e nitro; "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo selec-cionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido" significa radicais da fórmula
em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4; e Q2 representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Rc) são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados de modo a formar um anel benzo, anel benzo esse que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluo-rometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil Cd-C4)amido, amino, (alquil Ci-C4)amino, acilamino em que o 12 ΡΕ1379239 grupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rh, em que Rh é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; e -S(0)pRi, em que p representa 0, 1, ou 2 e Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo, e halogéneo; "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre" significa radicais da fórmula
em que Q3 é seleccionado a partir do grupo constituído por -O-, -S-, e -NRg·- em que Rg- é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q4 e Q5 representam -CRm, em que cada Rm é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo, e trifluorometilo ou um ou ambos de Q4 e Q5 representa -N=; e em que um ou dois de Qg 13 ΡΕ1379239 representam -N=, enquanto que os outros representam -CRn; em que cada Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, nitro, e trifluorometilo; "fenil facultativamente substituído-sulfonilo" significa um radical da fórmula
em que Rj representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, e fenilo; "benzilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
em que Rk representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo, e halogéneo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; diferentes 3-etoxibenzil-[2-(4-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibenzil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibenzil-[2-(2-etoxifenil)-etil]amina e N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibenzil-amina. 14 ΡΕ1379239 A presente invenção também proporciona compostos de fórmula II:
Fórmula II em que Y é seleccionado a partir do grupo constituído por 0, NH, e NRg, em que R9 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci-C4, e fenilo facultativamente substituído; R5 e R6 representam hidrogénio ou tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel benzo, desde que R5 e R6 representem hidrogénio quando Y representa NR9; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído, naftilo facultativamente substituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido;
Rs é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C3; 15 ΡΕ1379239 em que "fenilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C4-C4)-amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; "naftilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorometilo, e nitro; "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo selec-cionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e 16 ΡΕ1379239 enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido" significa radicais da fórmula
em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q2 representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxi C4-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Re) são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados de modo a formar um anel benzo, anel benzo esse que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluoro-metilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4carbonilo, amido, N-(alquil C4-C4) amido, amino, (alquil C4-C4)amino, acil-amino, em que o grupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci~C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C4-C4, alcoxi C4-C4, halogéneo, ciano, ou trifluo-rometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rh, em que Rh é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci~C4 e 17 ΡΕ1379239 fenilo; e -S(0)pRi, em que p representa 0, 1, ou 2 e Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci-C4 e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, e halogéneo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona novas composições farmacêuticas, compreendendo: um composto da fórmula I ou II e um diluente farmaceuticamente aceitável. Dado que os compostos de fórmula I e II são antagonistas do receptor 5-ΗΤε, os compostos de fórmula I e II são úteis para o tratamento de uma série de distúrbios. Isto é, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I ou II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios seleccionados a partir do grupo constituído por distúrbios cognitivos, distúrbio cognitivo relacionado com a idade, enfraquecimento cognitivo suave, distúrbios do humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), psicose (em particular esquizofrenia), ansiedade (incluindo particularmente distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio de pânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo) , doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça de enxaqueca), privação de substâncias (incluindo, substâncias tais como opiatos, nicotina, produtos do tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.), distúrbios do sono (incluindo narco-lepsia), distúrbio de défice de atenção/hiperactividade, 18 ΡΕ1379239 distúrbios na conduta, distúrbios na aprendizagem, demência (incluindo Doença de Alzheimer e demência induzida por SIDA), coreia de Huntington, défices cognitivos subsequentes a cirurgia de "by-pass" cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, traumatismo na medula espinal, traumatismo craniano, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, e dano neuronal hipoglicémico, demência vascular, demência de multi-enfarte, esclerose lateral amilotrófica, e esclerose múltipla, compreendendo: a administração a um paciente com necessidade disso de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma quantidade eficaz de um composto de fórmula II.
Para além disso, a presente invenção também proporciona processos para a preparação dos compostos de fórmula I e II e seus intermediários.
Tal como aqui utilizados, os termos que se seguem têm os significados indicados: 0 termo "alquilo Ci-C3" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até três átomos de carbono, e inclui metilo, etilo, propilo, e iso-propilo. 0 termo "fenilo facultativamente substituído" diz respeito a um radical da fórmula 19 ΡΕ1379239 em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)-amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorome-toxi, nitro, e fenilo facultativamente substituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo . 0 termo "naftilo facultativamente substituído" diz respeito a um radical da fórmula
em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorometilo, e nitro. 0 termo "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzo-fundido" diz respeito a radicais da fórmula
20 ΡΕ1379239 em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por -O-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q2 representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Re) são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados de modo a formar um anel benzo, anel benzo esse que está facultativamente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N- (alquil C1-C4) amido, amino, (alquil Ci-C4)amino, acilamino em que o grupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo facultativamente substituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rh, em que Rh é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci-C4 e fenilo; e -S(0)pRi, em que p representa 0, 1, ou 2 e Rd é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo facultativamente substituído com alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, e halogéneo. O termo inclui, especificamente, furilo, tienilo, 21 ΡΕ1379239 pirrolilo, piridilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo e quinolinilo; cada um deles facultativamente substituído tal como anteriormente descrito. 0 termo "alquilo C2-C4 fluorado" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde dois até quatro átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de flúor. 0 termo inclui 2-fluoroetilo, 2,2-difluo-roetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluo-ropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo, e semelhantes. O termo "fenil facultativamente substituído-sulfonilo" diz respeito a um radical da fórmula
em que Rj representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluoro-metilo, nitro, e fenilo. 0 termo "benzilo facultativamente substituído" diz respeito a um radical da fórmula
22 ΡΕ1379239 em que Rk representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo, e halogéneo. 0 termo "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre" diz respeito a radicais da fórmula
em que Q3 é seleccionado a partir do grupo constituído por -O-, -S-, e -NRg·- em que Rg· é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4; e Q4 e Q5 representam -CRm, em que cada Rm é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo, e trifluorometilo ou um ou ambos de Q4 e Q5 representa -N=; e em que um ou dois de Qê representam -N=, enquanto que os outros representam -CRn; em que cada Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, nitro, e trifluorometilo. 0 termo inclui, especificamente, furilo, tienilo, tiazolilo, pira-zolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, iso-xazolilo, tioisoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirida- 23 ΡΕ1379239 zinilo, e pirazidinilo; cada um deles facultativamente substituído tal como anteriormente descrito. 0 termo "alquilo C1-C4" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até quatro átomos de carbono, e inclui metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, e t-butilo. 0 termo "alquilo C2-C4" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde dois até quatro átomos de carbono, e inclui etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, e t-butilo. 0 termo "alcoxi C1-C4" diz respeito a uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até quatro átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio, e inclui metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, e t-butoxi. 0 termo "halogéneo" diz respeito a um átomo cloro, fluoro, bromo ou iodo. 0 termo "sal de adição farmaceuticamente aceitável" diz respeito a um sal de adição de ácido. 0 composto de fórmula I ou II e os intermediários aqui descritos formam sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis com uma larga variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos e incluem os sais fisiologicamente 24 ΡΕ1379239 aceitáveis que são muitas vezes utilizados na indústria farmacêutica. Tais sais fazem também parte desta invenção. Um sal de adição farmaceuticamente aceitável é formado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como é bem conhecido na técnica. Tais sais incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que são conhecidos dos peritos na especialidade. Ácidos inorgânicos típicos utilizados para formar tais sais incluem clorídrico, bromí-drico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofos-fórico, metafosfórico, pirofosfórico, e semelhantes. Podem também ser utilizados sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialca-nóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, deste modo, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitroben-zoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, a-hidroxibu-tirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, teraftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succi-nato, suberato, benzenossulfonato, p-bromobenzenossulfo-nato, clorobenzenossulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietil- 25 ΡΕ1379239 sulfonato, metilsulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftale-no-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenossul-fonato, xilenossulfonato, tartarato, e semelhantes.
Como com qualquer qrupo de compostos farmaceuti-camente activos, são preferidos alguns grupos para aplicação com essa finalidade e para essa utilização. Modelos de realização preferidos da presente invenção são dados para os compostos de fórmula I a seguir: São preferidos compostos nos quais X é selec-cionado a partir do grupo constituído por -0-, -NH-, e -S-, sendo mais preferidos compostos nos quais X representa -0-. São preferidos compostos nos quais Ri representa fenilo facultativamente substituído ou heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido.
Quando Ri representa fenilo facultativamente substituído os substituintes preferidos são 1 a 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo, ben-ziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4carbonilo, amido, N-(alquil Ci-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, e fenilo facultativamente substituído com 26 ΡΕ1379239 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluo-rometilo.
Quando Ri representa fenilo facultativamente substituído os substituintes mais preferidos são 1 a 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo. São preferidos compostos nos quais R3 representa hidrogénio ou flúor.
Composto nos quais Ri representa heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido, são preferidos os compostos que são benzofundidos, sendo preferido indolilo, e sendo ainda mais preferido indol-3-ilo.
Quando Ri representa indol-3-ilo, os grupos preferidos são representados como o radical a seguir:
27 ΡΕ1379239 a) R0 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4, sendo mais preferido o hidrogénio; b) Rp é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4, sendo mais preferido o hidrogénio; c) Rq é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, e halogéneo, sendo mais preferido o hidrogénio; d) Rq· é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluoro- metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, e -S(0)pRi em que p representa 2 e Ri representa fenilo facultativamente substituído com alquilo C1-C4, alcoxi cq-C4, trifluorometilo, sendo mais preferido o halogéneo; e) Rq- é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, C1-C4, alquilo, alcoxi C1-C4, halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo, e -S(0)pRi, em que p representa 2 e Ri representa fenilo facultativamente substituído com alquilo C1-C4, sendo mais preferido o halogéneo; e f) Rq-" é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, trifluorometilo, ciano, e nitro, sendo mais preferidos hidrogénio e halogéneo. São preferidos compostos nos quais R4 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado e fenilo facultativamente substituído . 28 ΡΕ1379239
Quando R4 representa alquilo C2-C4, grupos particularmente preferidos incluem propilo, isopropilo, e butilo.
Quando R4 representa alquilo C2~C4 fluorado, grupos preferidos incluem 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluo-roetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo.
Quando R4 representa fenilo facultativamente substituído, grupos preferidos incluem 1 a 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci~C4, alcoxi Ci-C4, halo-géneo, ciano, e trifluorometilo.
Modelos de realização preferidos da presente invenção são dados para os compostos de fórmula II a seguir: São preferidos compostos nos quais R7 representa fenilo facultativamente substituído ou heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido. 29 ΡΕ1379239
Quando R7 representa fenilo facultativamente substituído os substituintes preferidos são 1 a 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogé-neo, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Compostos nos quais R7 representa heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido, são preferidos os compostos que são benzofundidos, sendo preferido indolilo, e sendo ainda mais preferido indol-3-ilo, em que o indol-3-ilo representado anteriormente para a fórmula I é o mais preferido.
Os compostos preferidos de fórmula II tendo os pontos de ligação representados a seguir:
Embora estejam representados apenas os compostos de fórmula I, os compostos de fórmula I e II são preparados tal como descrito nos Esquemas A e B a seguir. Nos Esquemas 30 ΡΕ1379239 a seguir todos os substituintes, a menos que de outro modo indicado, são tal como previamente definido, e todos os materiais de partida e reagentes são bem conhecidos e tidos em consideração na técnica e prontamente disponíveis ou preparados através de métodos aqui descritos. Nos Esquemas a seguir, está compreendido que podem ser utilizados grupos de protecção, quando apropriado para permitir a elaboração de uma porção dos compostos de fórmula I ou II. A selecção, utilização, e remoção dos grupos de protecção adequados é bem conhecida e tida em consideração na técnica (Protectnq Groups in Orqanic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Esquema A
ÍD
Λ + ohc
O Esquema A representa métodos alternativos para a preparação de compostos de fórmula I por meio de aminação redutora.
Numa alternativa do Esquema A, passo a, um composto apropriado de fórmula (1) é contactado com um 31 ΡΕ1379239 composto apropriado de fórmula (2) numa reacçâo de aminação redutora de modo a originar um composto de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (1) é um no qual R4 e R2 são tal como desejado no produto final de fórmula I ou dão origem a grupos desejados no produto final de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (2) é um no qual X, R3, e R4 são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dão origem a grupos desejados no produto final de fórmula I.
Noutra alternativa do Esquema A, passo a, um composto apropriado de fórmula (3) é contactado com um composto apropriado de fórmula (4) numa reacção de aminação redutora de modo a originar um composto de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (3) é um no qual Ri e R2 são tal como desejado no produto final de fórmula I ou dão origem a grupos desejados no produto final de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (4) é um no qual X, R3, e R4 são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dão origem a grupos desejados no produto final de fórmula I. A aminação redutora representada no Esquema A, passo a, pode ser levada a cabo sob uma variedade de condições, tais como através de hidrogenação utilizando um catalisador adequado ou utilizando um agente de redução adequado.
Por exemplo, uma amina apropriada de fórmula (1) é contactada com um aldeído apropriado de fórmula (2) (ou alternativamente uma amina apropriada de fórmula (4) e um 32 ΡΕ1379239 aldeído apropriado de fórmula (3)) e um agente de redução adequado de modo a originar um composto de fórmula I. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, ou misturas de metanol ou etanol e tetra-hidrofurano, diclorometano, e 1,2-dicloroetano. A reacção pode ser levada a cabo na presença de um agente de secagem, tal como sulfato de sódio, sulfato cúprico, ou crivos moleculares. A reacção é levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até 20 equivalentes molares de um agente de redução adequado, tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Pode ser vantajoso deixar que se processe a formação de uma base de Schiff antes da adição do agente de redução adequado. Quando é utilizado cianoboro-hidreto de sódio pode ser vantajoso monitorizar e ajustar o pH durante 0 decurso da reacção, tal como é conhecido na técnica. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde 0°C até a temperatura de refluxo do solvente. Geralmente, as reacções requerem 1 a 72 horas. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
No Esquema A, passo opcional b, não mostrado, é formado um sal de adição de ácido de um composto de fórmula 1 utilizando um ácido farmaceuticamente aceitável. A formação de sais de adição de ácidos é bem conhecida e tida em consideração na técnica. ΡΕ1379239 33 -
Esquema g
formula i 0 Esquema B representa métodos alternativos para a preparação de compostos de fórmula I através da formação e redução de uma amida.
Numa alternativa, o Esquema B, passo a, representa o contacto de um composto apropriado de fórmula (1) com um composto apropriado de fórmula (5) numa reacção de formação de amida de modo a oriqinar um composto de fórmula (6) . Um composto apropriado de fórmula (1) é tal como descrito no Esquema A. Um composto apropriado de fórmula (5) é um no qual A representa um grupo de activação, que toma a forma de um haleto de ácido, éster activado, amida activada, ou anidrido, e X, R3, e R4 são tal como desejado no produto final de fórmula I, ou dão origem a grupos desejados no produto final de fórmula I. 34 ΡΕ1379239
Noutra alternativa, o Esquema B, passo a, representa o contacto de um composto apropriado de fórmula (7) com um composto apropriado de fórmula (4) numa reacção de formação de amida de modo a originar um composto de fórmula (8). Um composto apropriado de fórmula (7) é um no qual A representa um grupo de activação tal como anteriormente descrito e Ri é tal como desejado no produto final de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula (4) é tal como descrito no Esquema A. Compostos apropriados de fórmula (4) e (7) estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais e podem também ser preparados através de métodos aqui descritos e por meio de métodos descritos na técnica. A reacção de formação de amida representada no Esquema B, passo a, é facilmente realizada através de uma série de métodos prontamente disponíveis para um perito da especialidade, incluindo aqueles que são convencionalmente conduzidos relativamente à síntese de péptidos. Tais métodos podem ser levados a cabo no ácido, haleto de ácido, ésteres activados, amidas activadas, e anidridos.
Por exemplo, podem ser utilizados reagentes de acoplamento bem conhecidos tais como carbodiimidas com ou sem a utilização de aditivos bem conhecidos tais como N-hidroxi-succinimida, 1-hidroxibenzotriazole, etc. para facilitar a formação de amida. Tais reacções de acoplamento utilizam tipicamente cerca de 1 a 1,5 proporções molares de 35 ΡΕ1379239 ácido, amina, e reagente de acoplamento e são convencionalmente conduzidas num solvente aprótico inerte tal como piridina, dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano e semelhantes. Pode ser vantajoso utilizar uma base adequada, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, em tais reacções de acoplamento. A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 60°C até a reacção ficar completa o que ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 48 horas. Após a reacção ficar completa, o produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recris-talização.
Alternativamente, por exemplo, pode ser empregue um haleto de ácido na reacção. Pode ser vantajoso utilizar uma base adequada para eliminar o ácido gerado durante a reacção. Bases adequadas incluem, a titulo de exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, e semelhantes. Tipicamente, são utilizadas cerca de 1 a 1,5 proporções molares do haleto de ácido e amina. A reacção pode ser levada a cabo numa variedade de solventes apiréticos inertes tais como piridina, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, e semelhantes. A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 60°C até a reacção ficar completa o que ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 12 horas. Após a reacção ficar completa, o produto pode ser isolado e 36 ΡΕ1379239 purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
Alternativamente, por exemplo, um haleto de ácido pode ser empregue na reacção sob condições de Schotten-Baumann. Tipicamente, sob tais condições são utilizados 1 a 10 equivalentes molares de amina. Tais acoplamentos geralmente utilizam uma base adequada para eliminar o ácido gerado durante a reacção, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e semelhantes. A reacção pode ser levada a cabo numa variedade de sistemas de solventes misturados tais como diclorometano, clorofórmio, acetato de etilo, tetra-hidrofurano e semelhantes; e água. A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 80°C, até a reacção ficar completa, o que ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 6 horas. Após a reacção ficar completa, o produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
Alternativamente, por exemplo, pode ser empregue na reacção um anidrido (quer simétrico quer misto). Tais anidridos são formados através de numerosos métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, são utilizados cerca de 1 a 1,5 equivalentes molares do anidrido e amina. Pode ser 37 ΡΕ1379239 vantajoso utilizar uma base adequada para eliminar o ácido gerado durante a reacção. Bases adequadas incluem, a título de exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-metilimorfolina, piridina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, e semelhantes. A reacção pode ser levada a cabo numa variedade de solventes. A reacção é preferencialmente conduzida a desde cerca de 0°C até cerca de 60°C, até a reacção ficar completa, o que ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 12 horas. Depois de ficar completa, o produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização. 0 Esquema B, passos b, representa a redução de um composto de fórmula (6) ou (8) de modo a originar um composto de fórmula I.
Por exemplo, um composto de fórmula (6) ou (8) é contactado com um agente de redução adequado de modo a originar um composto de fórmula I. Agentes de redução adequados são aqueles que são capazes de redução de uma amida até uma amina e incluem, reagentes borano, tais como complexo de borano-sulfureto de dimetilo, reagentes de transferência de hidreto, tais como hidreto de alumínio e alumino-hidreto de sódio, e semelhantes. A reacção é levada a cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, tipicamente utilizando 1 a 10 equivalentes de agente de redução. A reacção é geralmente conduzida a desde 38 ΡΕ1379239 cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente seleccionado e ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 48 horas. 0 produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como têmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização. 0 Esquema B, como passo opcional, não mostrado, é formado um sal de adição de ácido de um composto de fórmula I utilizando um ácido farmaceuticamente aceitável. A formação de sais de adição de ácidos é bem conhecida e tida em consideração na técnica.
Nos Esquemas A e B, como passo opcional, não mostrado, será tido em consideração por um técnico da especialidade, um composto de fórmula I no qual 1¾ representa hidrogénio pode ser alquilado de modo a originar um composto no qual R2 não representa hidrogénio. Métodos para alquilação tais como aminas secundárias são bem conhecidos na técnica e discutidos no Esquema C, passo c, a seguir.
Nos Esquemas A e B, será tido em consideração por um técnico da especialidade, compostos de fórmula II são também preparados através dos métodos descritos nos Esquemas A e B utilizando compostos da fórmula (9) e (10), a seguir: 39 ΡΕ1379239
Um composto apropriado de fórmula (9) é um no qual Y, R5 e R6 são tal como desejado no produto final de fórmula II e um composto apropriado de fórmula (10) é um no qual A representa um grupo de activação, tal como anteriormente descrito, e Y, R5 e Rê são tal como desejado no produto final de fórmula II.
Os materiais de partida para os Esquemas A e B são preparados nos Esquemas a seguir. Nos Esquemas a seguir todos os substituintes, a menos que de outro modo indicado, são tal como previamente definido, e todos os materiais de partida e reagentes são bem conhecidos e tidos em consideração na técnica. O Esquema C descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (1).
Esquema C * passo a
passo s tu passo h 11} raa qual R J: ' representa *-^ hidrogénio
40 ΡΕ1379239 O Esquema C, passo a, representa a reacção de um aldeído apropriado de fórmula (24) e nitrometano de modo a originar o composto de fórmula (25). Um aldeído apropriado de fórmula (24) é um no qual Ri é tal como desejado no produto final de fórmula I. A reacção do anião de nitrometano com aldeídos de modo a originar nitroolefinas é bem conhecida e tido em consideração na técnica. Modem Syn-thetic Reactions, H.O. House (2a. ed. The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972) .
Por exemplo, um aldeído apropriado de fórmula (24) é condensado com nitrometano de modo a originar o composto de fórmula (25) . Tipicamente a reacção é levada a cabo na presença de um excesso de nitrometano. A reacção é realizada num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, nitrometano, e dimetilsulfóxido. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 1,1 até cerca de 3 equivalentes molares de uma base adequada, tais como bis(trimetilsilil)amideto de sódio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, acetato de sódio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, sais de amónio, tais como acetato de amónio. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo do solvente seleccionado e geralmente requerem desde 6 horas até 48 horas. O produto da reacção de acoplamento pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade, incluindo extracção, evaporação, cromato-grafia e recristalização. 41 ΡΕ1379239 0 Esquema C, passo b, representa a redução de um composto de fórmula (25) de modo a originar um composto de fórmula (1) no qual 1¾ representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto apropriado de fórmula (25) é hidrogenado sobre um catalisador adequado, tal como níquel Raney® ou um catalisador de paládio. Quando níquel Raney é utilizado, a reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como etanol, metanol, água, e suas misturas. Pode ser vantajoso levar a cabo a hidrogenação sob condições acídicas, por exemplo, utilizando ácido clorídrico ou sulfúrico. Quando um catalisador de paládio é utilizado, é preferido paládio sobre carbono e a reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como etanol, metanol, tetra-hidrofurano, água, e suas misturas. Pode ser vantajoso levar a cabo a hidrogenação sob condições acídicas, por exemplo, utilizando ácido clorídrico, ácido trifluoro-acético ou ácido sulfúrico. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde temperatura ambiente até 70°C. A reacção é levada a cabo com hidrogénio a pressões de desde 15 psi até 120 psi num aparelho concebido para levar a cabo reacções sob pressão, tal como um aparelho de hidrogenação de Parr®. O produto pode ser isolado removendo cuidadosamente o catalisador por meio de filtração e evaporação. O produto pode ser purificado por meio de extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recris-talização. 42 ΡΕ1379239
Alternativamente, por exemplo, um composto apropriado de fórmula (25) é contactado com um agente de redução adequado. Agentes de redução adequados incluem reagentes de transferência de hidreto, tais como hidreto de aluminio e alumino-hidreto de sódio, e semelhantes. A reacção é levada a cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico, tipicamente utilizando 1 a 10 equivalentes de agente de redução. A reacção é geralmente conduzida a desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente seleccionado e ocorre tipicamente dentro de 1 até cerca de 48 horas. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como têmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
Adicionalmente, um composto apropriado de fórmula (25) pode ser reduzido em dois passos até um composto de fórmula (1). Por exemplo, o grupo vinilo de um composto de fórmula (25) pode ser reduzido utilizando reagentes tais como boro-hidreto de sódio. A reacção é tipicamente levada a cabo utilizando um excesso de boro-hidreto num solvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, água, e semelhantes. O composto intermediário 2-nitroetilo pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como têmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização. O intermediário 2-nitroetilo composto pode, em seguida, ser reduzido utilizando uma variedade de métodos, tais como a hidrogenação e reagentes de transferência de hidreto, tal 43 ΡΕ1379239 como anteriormente definido. De igual modo, o composto intermediário 2-nitroetilo pode ser reduzido utilizando metais tais como zinco de modo a originar a amina desejada de fórmula (1) na qual R2 representa hidrogénio. 0 Esquema C, passo c, representa a alquilação opcional de um composto de fórmula (1) na qual R2 representa hidrogénio de modo a originar um composto de fórmula (1) na qual R2 não representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto de fórmula (1) na qual R2 representa hidrogénio é contactado com um agente de alquilação adequado. Um agente de alquilação adequado é um que transfere um grupo R2 tal como é desejado no produto final de fórmula I. Agentes de alquilação adequados incluem haletos de alquilo C1-C3. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como dioxano, tetra-hidrofurano, misturas de tetra-hidrofurano/água, ou acetonitrilo. A reacção é levada a cabo na presença de desde 1,0 até 6,0 equivalentes molares de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, trietilamina, ou N,N-diisopropiletilamina. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente. Geralmente, as reacções requerem 1 a 72 horas. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como extrac-ção, evaporação, trituração, cromatografia, e recrista-lização. 44 ΡΕ1379239
Alternativamente, por exemplo, um composto de fórmula (1) no qual R2 representa hidrogénio é submetido a aminação redutora com um aldeído ou cetona que dá origem a um composto de fórmula (1) na qual R2 não representa hidrogénio. Aldeídos adequados incluem formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, e acetona. A reacção é levada a cabo tal como descrito no Esquema A, passo a.
Noutra alternativa, por exemplo, um composto de fórmula (1) no qual R2 representa hidrogénio é submetido a formação de amida ou carbamato seguida de redução de modo a originar um composto de fórmula (1) no qual R2 não representa hidrogénio. Aldeídos adequados incluem formaldeído, acetaldeído, propionaldeído, e acetona. A reacção é levada a cabo tal como descrito no Esquema A, passo a. 0 Esquema C, passos d e e, representa uma abordagem alternativa para a preparação dos compostos de fórmula (1) através da formação de uma amida utilizando um composto apropriado de fórmula (7) e uma amina apropriada de fórmula (2 6) de modo a originar uma amida de fórmula (27), seguida de redução de modo a originar um composto de fórmula (1) . Um composto apropriado de fórmula (7) é tal como descrito no Esquema B. Uma amina apropriada de fórmula (26) é uma que dá origem a R2 tal como desejado no composto final de fórmula I. 0 técnico da especialidade reconhecerá que muitas das amidas de fórmula (27) estão disponíveis comercialmente e disponíveis na técnica. 45 ΡΕ1379239 A formação de amida e redução no Esquema C são levadas a cabo tal como descrito no Esquema B. 0 Esquema D descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (1) na qual Ri representa indol-3-ilo facultativamente substituído.
Esquema D
0 Esquema D, passo a, representa a reacção em dois passos de um indole apropriado de fórmula (28) com cloreto de oxalilo seguido de uma amina apropriada de fórmula (26) , R2NH2 de modo a originar um composto de fórmula (29). Um indole apropriado de fórmula (28) é um no qual Z' representa substituintes facultativos nas posições 2 e 4 a 7 do indole tal como desejado no produto final de fórmula I. Uma amina apropriada de fórmula (26) é tal como descrito no Esquema C, atrás. 46 ΡΕ1379239
Por exemplo, um índole apropriado de fórmula (28) é contactado com cerca de 1 a 2 equivalentes molares de cloreto de oxalilo de modo a originar um intermediário cloreto de ceto-ácido. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como um éter dietílico ou tetra-hidrofurano. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde 0°C até 40°C e geralmente requerem desde 6 horas até 48 horas. 0 produto intermediário cloreto de ceto-ácido pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade, incluindo extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. Geralmente, o produto intermediário cloreto de ceto-ácido é utilizado directamente depois de isolamento. O produto intermediário cloreto de ceto-ácido é contactado com uma amina apropriada, R2NH2, tal como anteriormente definido e utilizando os procedimentos anteriormente descritos. 0 Esquema D, passo b, representa a redução de um composto de fórmula (29) de modo a originar um composto de fórmula (1) na qual Ri representa indol-3-ilo facultativamente substituído.
Por exemplo, um composto de fórmula (29) é reduzido utilizando um reagente de redução adequado tal como, alumino-hidreto de sódio de modo a originar um composto de fórmula (1) no qual Ri representa indol-3-ilo facultativamente substituído. A reacção é levada a cabo num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou éter dietílico, 47 ΡΕ1379239 tipicamente utilizando 1 a 12 equivalentes molares de agente de redução. A reacção é geralmente conduzida a desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente seleccionado e ocorre tipicamente dentro de 12 até cerca de 48 horas. 0 produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como têmpera, filtração, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
No Esquema D, passo c, um indole apropriado de fórmula (28) é formilado de modo a originar um composto de fórmula (30) . Um indole apropriado de fórmula (28) é tal como descrito em passo a, atrás.
Por exemplo, um indole apropriado de fórmula (28) é feito reagir com um reagente de transferência de formilo adequado, tal como o reagente de Vilsmeier formado a partir de dimetilformamida. Geralmente, cerca de 1 equivalente molar de formilo transferir reagente é utilizado. A reacção é realizada num solvente adequado, tais como benzeno, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou éter dietilico. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -70°C até cerca de 20°C e geralmente requerem desde 1 hora até 6 horas. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
No Esquema D, passo d, um indole apropriado de 48 ΡΕ1379239 fórmula (28) é contactado com (CH3) 2N-CH=CH-NC>2 de modo a originar um composto de fórmula (30). Um indole apropriado de fórmula (28) é tal como descrito em passo a, atrás.
Por exemplo, um indole apropriado de fórmula (28) é feito reagir com l-dimetilamino-2-nitroetileno. Geralmente, são utilizadas quantidades de reagentes cerca de 1 equimolar. A reacção é realizada num solvente adequado, tais como ácido trifluoroacético ou diclorometano contendo cerca de 2 a 15 equivalentes de ácido trifluoroacético. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -70°C até cerca de 20°C e geralmente requerem desde 1 hora até 24 horas. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. O Esquema D, passos e e f, representam a reacção de um aldeído de fórmula (30) de modo a originar uma nitro-olefina de fórmula (31) e a redução da nitro-olefina de modo a originar um composto de fórmula (1) nos quais Ri representa indol-3-ilo facultativamente substituído. Estes passos podem ser levados a cabo utilizando os métodos descritos no Esquema C.
Será tido em consideração por um técnico da especialidade, em passos não mostrado, o azoto do indole de um composto de fórmula (1) pode ser substituído, conforme desejado, utilizando grupos de protecção de amina adequados 49 ΡΕ1379239 de modo a originar compostos nos quais Ri representa indol-3-ilo 1-substituido. Também será tido em consideração por um técnico da especialidade, em passos descritos no Esquema C, grupos R2 que não representam hidrogénio podem ser introduzidos por vários métodos. 0 Esquema E descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (2) nos quais X representa -0- ou -S-.
Esquema E
(11) (2) 11a qraal X. representa -O- 011 -5- / / passo a passo e
0 Esquema E, passo a, representa a formação de um acetal de um composto apropriado de fórmula (11) de modo a originar um composto de fórmula (12) . Um composto apropriado de fórmula (11) é um no qual X e R3 são conforme desejado no composto final de fórmula I. Tais reacções de formação de acetal são facilmente realizadas por métodos 50 ΡΕ1379239 bem conhecidos na técnica. (Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por exemplo, um composto de fórmula (11) é contactado sob catálise ácida com um álcool apropriado, HOR. Um álcool apropriado é um que dá oriqem a um acetal que é estável à reacção no passo b e pode ser removido no passo c de modo a originar um composto de fórmula (2) . Álcoois apropriados incluem metanol, etanol, propanol, 1,3-propanodiol, etilenoglicol, e semelhantes.
No Esquema E, passo b, um composto apropriado de fórmula (11), (12), ou (14) é feito reagir com um reagente de transferência de grupo R4, conforme desejado, de modo a originar um composto de fórmula (2), (13), ou (15); respectivamente. Compostos apropriados de fórmula (11), (12), e (14) são aqueles nos quais X e R3 são tal como desejado no produto final de fórmula I. Uma variedade de reagentes que transferem um R4 tal como desejado no produto final estão disponíveis e são adequados para a reacção representada no Esquema E. Tais reagentes incluem halopiridinas, N-óxidos de halopiridina, haletos de alilo, alcanois C2-C4, haletos e sulfonatos de alquilo C2-C4, alcanois C2-C4 fluorados, haletos e sulfonatos de alquilo C2-C4 fluorado, fenilo facultativamente substituído tendo pelo menos um átomo de fluoro ou cloro, haletos ou anidridos de fenil facultativamente substituído-sulfonilo, e haletos de benzilo facultativamente substituído. 51 ΡΕ1379239
Por exemplo, quando o reagente de transferência de grupo R4 apropriado é um haleto, sulfonato, ou anidrido, um composto apropriado de fórmula (11), (12), ou (14) é acoplado sob condições básicas de modo a originar um composto de fórmula (2), (13), ou (15); respectivamente. A reacção é realizada num solvente adequado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, piridina, e dimetilsulfóxido. A reacção é levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes molares de uma base adequada, tal como hidreto de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, e semelhantes . A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -30°C até cerca de 100°C e geralmente requerem desde 6 horas até 48 horas. 0 produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
Evidentemente, quando é utilizado um N-óxido de halopiridina o N-óxido é removido por redução de modo a originar o R4 tal como desejado no produto final de fórmula I. Tais reduções são facilmente realizadas por um técnico da especialidade, e incluem redução catalítica sobre catalisadores de paládio utilizando hidrogénio ou formato de amónio num solvente adequado tal como metanol, etanol, água, e suas misturas. 52 ΡΕ1379239
Alternativamente, por exemplo, quando o reagente de transferência de grupo R4 apropriado é um alcanol, o acoplamento pode ser levado a cabo sob condições de Mitsunobu que são bem conhecidas na técnica. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano e éter dietilico utilizando uma fosfina, tal como trifenilfosfina ou uma fosfina ligada a resina e um azodicarboxilato de dialquilo, tais como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo ou azodicarboxilato de di-t-butilo. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde a temperatura ambiente até 60°C. A reacção geralmente requer desde 1 hora até 12 horas. 0 produto pode ser isolado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como extracção e evaporação. 0 produto pode, em seguida, ser purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como destilação, cromatografia, ou recristalização. 0 Esquema E, passo c, representa a desprotecção de um acetal de fórmula (13) de modo a originar um composto de fórmula (2) . Tais desprotecções são facilmente realizadas por métodos bem conhecidos na técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Por exemplo, um composto de fórmula (13) é contactado sob condições aquosas ácidas de modo a originar um composto de fórmula (2). 53 ΡΕ1379239
No Esquema E, passo d, um composto bromo de fórmula (15) é formilado de modo a originar um composto de fórmula (2).
Por exemplo, um composto de fórmula (15) é metalado por tratamento com um reagente de metalação tal como butil-litio. A reacçâo é realizada num solvente adequado, tal como hexano, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano ou éter dietilico. A reacçâo é tipicamente levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de 1,5 equivalentes molares de um reagente de metalação. A reacçâo de metalação é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -70°C até cerca de 20°C e geralmente requerem desde 1 horas até 6 horas. A espécie metalada é, em seguida, tratada com um reagente de transferência de formilo, tal como dimetilformamida ou um cloroformato de alquilo de modo a originar um composto de fórmula (2) ou um composto alcoxicarbonilo que pode ser elaborado até um aldeído tal como aqui descrito. 0 produto da reacçâo pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 0 Esquema F descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (2) a partir do intermediário versátil, composto (17) , que é facilmente preparado através de formação de acetal tal como anteriormente descrito. ΡΕ1379239 54
Esquema F
0 Esquema F, passo a, representa reacção de deslocamento aromático de um composto apropriado de fórmula (17) e um álcool apropriado (R4OH) ou um tiol apropriado (R4SH) de modo a originar um composto de fórmula (13) no qual X representa -0- ou -S- são definidos anteriormente no Esquema E. Um composto apropriado de fórmula (17) é um no qual R3 é tal como desejado no produto final de fórmula I. Num álcool apropriado (R4OH) ou num tiol apropriado (R4SH), R4 é tal como desejado no produto final de fórmula I, e 55 ΡΕ1379239 inclui álcoois e tiois alquilicos C2-C4, álcoois e tiois alquilicos C2-C4 fluorados, fenois e tiofenois facultativamente substituídos, álcoois e tiois benzílicos facultativamente substituídos.
Por exemplo, um composto apropriado de fórmula (17) e um álcool apropriado (R4OH) ou um tiol apropriado (R4SH) são acoplados para dar origem um composto de fórmula (13). A reacção é realizada num solvente adequado, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 1,1 até cerca de 3 equivalentes molares de um álcool ou tiol apropriado. A reacção é levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de 6 equivalentes molares de uma base adequada, tal como hidreto de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou hidreto de sódio. 0 acoplamento é realizada utilizando um catalisador adequado, tal como sais de cobre. A reacção geralmente requer desde 6 horas até 48 horas. 0 produto da reacção de acoplamento pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 0 Esquema F, passos b-e, representam uma série de reacções de um composto apropriado de fórmula (17), depois de metalação tal como descrito no Esquema E, passo d, de modo a originar compostos de fórmula (18)-(21), respectivamente. Nestes passos um composto apropriado de fórmula (17) é um no qual R3 é tal como desejado no produto 56 ΡΕ1379239 final de fórmula I e não seja afectado de modo adverso pelas condições da reacção de metalação. Geralmente, estas reacções são realizadas no solvente utilizado e à temperatura utilizada de modo a formar a espécie metalada. 0 produtos destas reacções pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade, incluem têmpera, extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
Por exemplo, no Esquema F, passo b, um composto metalado de fórmula (17) é contactado com um dissulfureto apropriado (R4S-)2, de modo a originar um composto de fórmula (18). Um dissulfureto apropriado é um que dá origem a R4 tal como desejado no produto final de fórmula I e dá origem a compostos nos quais X representa -S-. Dissul-furetos apropriados incluem dissulfuretos de alquilo C1-C4, dissulfuretos de fenilo facultativamente substituído, e dissulfuretos de benzilo facultativamente substituído. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 1 até cerca de 2 equivalentes molares de um dissulfureto apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizados para a metalação e a temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 50°C. A reacção geralmente requer desde 12 horas até 48 horas.
Por exemplo, No Esquema F, passo c, um composto metalado de fórmula (17) é contactado com um fluoreto de sulfonilo apropriado (R4SO2F) de modo a originar um composto de fórmula (19). Um fluoreto de sulfonilo apropriado é 57 ΡΕ1379239 um que transfere R4 tal como desejado no produto final de fórmula I e dá origem a compostos nos quais X representa -SO2-. Fluoretos de sulfonilo apropriados incluem um fluoreto de fenil facultativamente substituido-sulfonilo. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes molares de um fluoreto de sulfonilo apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizado para a metalação e a temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 0°C. A reacção geralmente requer desde 2 horas até 12 horas.
Por exemplo, no Esquema F, passo d, um composto metalado de fórmula (17) é contactado com um cloreto de ácido apropriado (R4C(0)C1) de modo a originar um composto de fórmula (20) . Um cloreto de ácido apropriado é um que transfere R4 tal como desejado no produto final de fórmula I e dá origem a compostos nos quais X representa -C(O)-. Cloretos de ácido apropriados incluem cloretos de ácido alquilico C2_C4, cloretos de ácido alquílico C2_C4 fluorado, cloretos de ácido fenílico facultativamente substituído, cloretos de ácido benzílico facultativamente substituído, e cloretos de ácidos heterocíclicos aromáticos monocíclicos, de 5 a 6 membros, facultativamente substituídos. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 0,8 até cerca de 1,2 equivalentes molares de um cloreto de ácido apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizado para a metalação e a temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 50°C. A reacção geralmente requer desde 1 hora até 12 horas. 58 ΡΕ1379239
Por exemplo, no Esquema F, passo e, um composto metalado de fórmula (17) é contactado com um aldeído apropriado (R4C(0)H) de modo a originar um composto de fórmula (21) . Um aldeído apropriado é um que transfere R4 tal como desejado no produto final de fórmula I e dá origem a compostos nos quais X representa -CH(OH)-. Aldeídos apropriados incluem aldeído alquílico C2-C4, aldeído alquí-lico C2-C4 fluorado, aldeído fenílico facultativamente substituído, aldeído benzílico facultativamente substituído, e aldeído heterocíclico aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído. A reacção é realizada utilizando desde cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes molares de um aldeído apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizado para a metalação e a temperaturas de cerca de -50°C até cerca de 50°C. A reacção geralmente requer desde 4 horas até 24 horas.
Tal como será tido em consideração por um técnico da especialidade, compostos de fórmula (18)-(21) podem ser submetidos a uma série de transformações que são representadas no Esquema F, passos f-i, de modo a originar, em última análise, compostos de fórmula I tendo vários grupos em X. Estas transformações são triviais e bem dentro da capacidade do técnico da especialidade. Estas transformações incluem oxidação de sulfuretos (passo f) que pode ser realizada por meio de peróxido, perácidos, e outros reagentes conhecidos na técnica; redução de um álcool ben- 59 ΡΕ1379239 zílico (passo g) que pode ser realizada por uma variedade de reagentes, tais como trietilsilano/ácido trifluoroacé-tico; halogenação de um álcool benzilico até dar origem a fluoro (passo h) utilizando reagentes tais como DAST e reagentes de fluoração; redução de uma cetona (passo i) utilizando vários reagentes de transferência de hidreto ou oxidação de um álcool benzilico (passo i) que pode ser realizada por meio de dióxido de manganês ou condições de Swern.
No Esquema F, passo j, compostos da fórmula (13) e (18)-(23) são desprotegidos de modo a originar um aldeído de fórmula (2) tal como descrito no Esquema E, passo c. 0 Esquema G descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (5).
Esquema G
60 ΡΕ1379239
No Esquema G, passo a, um composto bromo de fórmula (15) é carboxilado de modo a originar um composto de fórmula (5) no qual A representa -OH.
Por exemplo, um composto de fórmula (15) é metalado tal como descrito no Esquema E, passo d, e a espécie metalada é, em seguida, tratada com dióxido de carbono de modo a originar um composto de fórmula (5) no qual A representa -OH. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
No Esquema G, passo b, um composto bromo de fórmula (15) é alcoxiformilado utilizando um cloroformato ou carbonato apropriado de modo a originar um composto de fórmula (32). Um cloroformato ou carbonato apropriado é um que transfere um grupo R0(0)C- no qual R representa metilo, etilo, ou benzilo.
Por exemplo, um composto de fórmula (15) é metalado tal como descrito no Esquema E, passo d, e a espécie metalada é, em seguida, tratada com cerca de 1 a 3 equivalentes molares de um cloroformato ou carbonato apropriado. A reacção é tipicamente levada a cabo no mesmo solvente utilizado para a metalação e a temperaturas de cerca de -78°C até cerca de 50°C. A reacção tipicamente requer desde 1 até 24 horas. O produto da reacção pode ser 61 ΡΕ1379239 isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
No Esquema G, passo c, um composto apropriado de fórmula (33) é feito reagir com um reagente de transferência de grupo R4, conforme desejado, de modo a originar um composto de fórmula (32). Um composto apropriado de fórmula (33) é um no qual X e R3 são tal como desejado no produto final de fórmula I. Reagentes que transferem um R4 são tal como descritos no Esquema E.
Por exemplo, quando reagente de transferência de grupo R4 apropriado é um haleto ou anidrido, um composto apropriado de fórmula (34) é acoplado sob condições básicas de modo a originar um composto de fórmula (33). A reacção é realizada num solvente adequado, tal como dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou piridina. A reacção é tipicamente levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes molares de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, e semelhantes. A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca de -30°C até cerca de 100°C e geralmente requer desde 6 horas até 48 horas. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 62 ΡΕ1379239
Alternativamente, por exemplo, quando o reagente de transferência de grupo R4 apropriado é um alcanol, o acoplamento pode ser levada a cabo sob condições de Mitsunobu que são bem conhecidas na técnica e descritas no Esquema E.
No Esquema G, passo d, um éster de fórmula (32) é desprotegido de modo a originar um composto de fórmula (5) no qual A representa -OH. Tais desprotecções são facilmente realizadas por métodos bem conhecidos na técnica. (Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience) ) .
No Esquema G, passo e, um composto de fórmula (5) no qual A representa -OH é convertido num composto de fórmula (5) no qual A representa um grupo de activação, tal como haleto de ácido, éster activado, amida activada, ou anidrido. A formação de tais intermediários activados é bem conhecida e tida em consideração na técnica.
Por exemplo, um haleto de ácido pode ser preparado por uma variedade de reagente tais como cloreto de oxalilo, brometo de oxalilo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, oxicloreto fosforoso, tricloreto fosforoso, e pentacloreto fosforoso; um anidrido misto de fosfórico ácido substituído, tal como ácido dialquilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido halofosfórico; de ácido carboxílico alifático, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido 63 ΡΕ1379239 piválico, ácido 2-etilbutírico; um éster activado, tal como éster de fenol, éster de p-nitrofenol, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de 1-hidroxibenztriazole; ou amida activada, tal como imidazole, dimetilpirazole, triazole; são preparados por métodos que são bem conhecidos e tidos em consideração na técnica. Tais intermediários activados podem ser preparados e utilizados directamente ou são preparados e isolados antes de utilização nos Esquemas anteriores. 0 Esquema H descreve métodos para a preparação de compostos de fórmula (4).
Esquema H
H(0)0 64 ΡΕ1379239
No Esquema H, passo a, um composto bromo de fórmula (15) é convertido num nitrilo de fórmula (35).
Por exemplo, um composto de fórmula (15) é tratado com cianeto de cobre (I) de modo a originar um composto de fórmula (35) . A reacção é realizada num solvente adequado, tal como dimetilformamida. A reacção é tipicamente levada a cabo na presença de desde cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes molares de cianeto de cobre (I). A reacção é levada a cabo a temperaturas de desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C e geralmente requer desde 6 horas até 48 horas. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização.
No Esquema H, passo b, um composto nitrilo de fórmula (35) é reduzido de modo a originar um composto de fórmula (4) no qual R2 representa hidrogénio.
Por exemplo, um composto nitrilo de fórmula (35) é contactado com boro-hidreto de sódio na presença de cloreto de cobalto. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, tal como metanol, ou etanol. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde 0°C até 50°C. Geralmente, as reacções requerem 1 a 72 horas. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na especialidade, tais como extracção com aquoso ácido, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização. 65 ΡΕ1379239
Alternativamente, por exemplo, um composto nitrilo de fórmula (35) é hidrogenado sobre um catalisador adequado, tal como níquel Raney®. A reacção é levada a cabo num solvente adequado, quando é utilizado níquel Raney® como catalisador. Solventes adequados conterão, geralmente, amoníaco, tais como etanol/hidróxido de amónio. A reacção é geralmente levada a cabo a temperaturas de desde a temperatura ambiente até 50°C. A reacção é levada a cabo a pressões de desde 15 psi (103 kPa) até 120 psi (827 kPa) num aparelho concebido para levar a cabo reacções sob pressão, tal como um aparelho de hidrogenação de Parr. O produto pode ser isolado removendo cuidadosamente o catalisador por meio de filtração e evaporação. O produto pode ser purificado por meio de extracção, evaporação, trituração, cromatografia, e recristalização.
No Esquema H, passo c, um composto nitrilo de fórmula (35) é convertido numa amida de fórmula (36).
Por exemplo, um composto de fórmula (35) é tratado com ácido ou base sob condições de hidrólise de modo a originar um composto de fórmula (36) . A reacção é realizada num solvente adequado, tal como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, cada um deles contendo água. A hidrólise de um nitrilo aromático até uma amida é bem conhecida e tida em consideração na técnica. O produto da reacção pode ser isolado e purificado utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Estas técnicas incluem extracção, evaporação, cromatografia e recristalização. 66 ΡΕ1379239 0 Esquema Η, passo d, representa formação de uma amida de fórmula (37) por meio de reacção de um composto de fórmula (5) e uma amina apropriada de fórmula H2NR2 numa reacção de formação de amida. Uma amina apropriada de fórmula H2NR2 é uma que dá origem a R2 tal como desejado no produto final de fórmula I. Métodos de adequados de formação de amidas são bem conhecidos na técnica e estão descritos no Esquema B, atrás.
No Esquema H, passo e, um composto amida de fórmula (36) ou (37) é reduzido até um composto de fórmula (4). Tais reduções de amidas são facilmente levadas a cabo tal como descrito no Esquema B, atrás, e tal como conhecido na técnica.
No Esquema H, passo f, um composto de fórmula (2) e uma amina apropriada de fórmula H2NR2 são submetidos a aminação redutora de modo a originar um composto de fórmula (4). Tais aminações redutoras são facilmente levadas a cabo tal como descrito no Esquema B, atrás, e por outros métodos conhecidos na técnica.
Será tido em consideração por um técnico da especialidade, que os compostos de fórmula II são facilmente preparados através de métodos análogos aqueles anteriormente descritos. 67 ΡΕ1379239 A presente invenção é ainda ilustrada exemplos e preparações que se seguem.
Os termos utilizados nos exemplos e preparações têm os seus significados normais a menos que de outro modo indicado. Por exemplo, "°c" diz respeito a graus Celsius; "N" diz respeito a normal ou normalidade; "M" diz respeito a molar ou molaridade; "mmol" diz respeito a milimole ou milimoles; "g" diz respeito a grama ou gramas; "mL" diz respeito a mililitro ou mililitros; "pf" diz respeito a ponto de fusão; "salmoura" diz respeito a uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio; etc. No 1H RMN, todos os desvios químicos são dados em δ, a menos que de outro modo indicado.
Exemplo 1 2-(3-(4-Fluorofenoxi)fenil)-(l,3)dioxolano
Combinar 4-fluorofenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2 —(3 — bromofenil)-1,3-dioxolano (5,0 ml, 33,3 mmol), carbonato de potássio (anidro, 8,0 g, 55,6 mmol), e piridina seca (50 ml) . Aquecer até 90°C e adicionar óxido de cobre (5,5 g, 69,5 mmol) . Aquecer a refluxo. Depois de 24 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com diclorometano, e filtrar. Concentrar o filtrado sob vácuo de modo a originar um óleo amarelo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc 95:5 de modo a originar o composto em epígrafe. 68 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 1 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(3-(2-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano; b) 2-(3-(3-Fluorofenoxi)fenil)-(1,3)dioxolano; c) 2-(3-(Naft-2-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; d) 2-(3-(Naft-l-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; e) 2-(3-(Pirid-3-iloxi)fenil)-(1,3)dioxolano; f) 3-(Piridin-3-iloxi)benzaldeido; g) 3-(Pirimidin-5-iloxi)benzaldeido; e h) 3-(Piridin-4-iloxi)benzaldeido.
Exemplo 2 3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilamina
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (0,7 ml, 4,3 mmol), anilina (0,4 ml, 4,7 mmol), t-butóxido de sódio (0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol) , Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,01 mmol) e tolueno (20 ml). Aquecer a 80°C. Depois de 18 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com éter (40 ml), filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 2 foram preparados os compostos que se seguem: 69 ΡΕ1379239 a) Benzil-(3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-amina; b) (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-3-ilamina; c) (3- [1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-4-ilamina; e d) (3- [1,3]Dioxolan-2-ilfenil)-piridin-2-ilamina.
Exemplo 3 2-(3-Fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (3,0 ml, 20,0 mmol) e tetra-hidrofurano (100 ml). Arrefecer até cerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de n-butil-lítio, solução 1,6 M em hexano (13,4 ml, 21,0 mmol). Depois de 10 minutos, adicionar dissulfureto de fenilo (4,3 g, 20,0 mmol) sob a forma de uma solução em tetra-hidrofurano (50 ml). Depois de 1 hora, aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora em seguida temperar com água (150 ml) e extrair com éter. Extrair as camadas orgânicas combinadas sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2SC>4) , filtrar, e concentrar de modo a originar um residuo. Cromatografar o residuo eluindo com 9:1 hexano:EtOAc dá origem ao composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 3 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(3-p-Tolilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano. 70 ΡΕ1379239
Exemplo 4 2-(3-Benzenossulfonilfenil)-[1,3]-dioxolano
Combinar 2- (3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano (1,0 g, 3,6 mmol) e diclorometano (15 ml). Arrefecer até cerca de -78 °C. Adicionar uma lama de ácido m-cloroperbenzóico (2,3 g, 7,2 mmol) em diclorometano (10 ml) . Depois de 30 minutos, aquecer até à temperatura ambiente em seguida adicionar uma solução IN de tiossulfato de sódio (20 ml) . Depois de 15 minutos, adicionar uma solução de bicarbonato de sódio saturado. Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com diclorometano. combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04), filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com EtOAc de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 4 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(3-(Tolueno-4-sulfonil)-fenil)-[l,3]-dioxolano.
Exemplo 5 (3-[l,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol
Combinar 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (10,0 ml, 66,0 mmol) e tetra-hidrofurano (100 ml) e arrefecer até 71 ΡΕ1379239 cerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de n-butil-lítio, solução 1,6 M em hexano (44,0 ml, 66,0 mmol). Depois de 10 min, adicionar uma solução de benzaldeido (7,6 ml, 66,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) por meio de uma cânula. Depois de 1 hora, aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, temperar dentro de água e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 7:3 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 6 (3-[1,3]Dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanona
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-meta-nol (5,0 g, 18,5 mmol) e 18-coroa-6 (160 mg, 0,6 mmol) em diclorometano. Adicionar permanganato de potássio (8,8 g, 55,5 mmol). Aquecer até cerca de 40°C. Depois de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente adicionar água e hidrogenossulfito de sódio (6,0 g). Basificar com uma solução de hidróxido de sódio IN (cerca de 60 ml) e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com EtOAc de modo a originar o composto em epígrafe. 72 ΡΕ1379239
Exemplo 7 3-Benzilbenzaldeído
Combinar (3-[1,3]dioxolan-2-ilfenil)-fenil-meta-nol (2,3 g, 8,7 mmol) e iodeto de sódio (5,3 g, 35,0 mmol) em acetonitrilo (25 ml). Adicionar diclorometilsilano (2,1 ml, 17,4 mmol) por meio de uma seringa. Depois de 10 min, diluir com EtOAc e lavar com água, bicarbonato de sódio saturado, tiossulfato de sódio a 10%, e, em seguida, salmoura. Secar as camadas orgânicas (Na2S04), filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 8 2- (3- (ot-Fluorobenzil) fenil) - [1,3] -dioxolano
Combinar (3-[1,3]-dioxolan-2-ilfenil)fenilmetanol (2,3 g, 8,9 mmol) e diclorometano (50 ml). Arrefecer até cerca de -78°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (1,7 ml, 12,9 mmol). Depois de 10 minutos, temperar com água e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 7:3 de modo a originar o composto em epígrafe. 73 ΡΕ1379239
Exemplo 9 3-Ni trodibenzofurano
Combinar dibenzofurano (20,0 g, 0,11 mol) e ácido acético (80 ml) . Aquecer até 65°C. Adicionar ácido nítrico a 98% (20,0 g, 11,8 mol). Depois de 3 horas, arrefecer até à temperatura ambiente de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração, enxaguar com água, e secar de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 10 N-Dibenzofuran-3-ilamina
Combinar 3-nitrodibenzofurano (22,0 g, 0,1 mol) e níquel Raney (2,75 g) , e etanol (365 ml) e hidrogenar à temperatura ambiente e 40 psi (27 6 kPa) . Depois de 18 horas, filtrar e concentrar o filtrado até um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 11 3-Bromodibenzofurano
Combinar N-dibenzofuran-3-ilamina (2,0 g, 10,8 mmol) , água (20 ml), e ácido bromídrico conc. (6 ml). 74 ΡΕ1379239
Arrefecer até 0°C. Adicionar uma solução de nitrito de sódio (0,7 g, 10,8 mmol) em água (16 ml). Depois de 15 minutos adicionar a mistura anterior a uma mistura de brometo de cobre (1,7 g, 12,3 mmol) em água (9,2 ml) e ácido bromídrico (4 ml) . Aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, adicionar água e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 8:2 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 12
Dibenzofuran-3-carbaldeído
Combinar 3-bromodibenzofurano (0,5 g, 2,0 mmol) e tetra-hidrofurano (30 ml). Arrefecer até cerca de -78°C. Adicionar uma solução de t-butil-lítio, solução 1,6 M em hexano (2,2 ml, 3,0 mmol), em seguida aquecer até cerca de 0°C durante 10 min. Arrefecer até cerca de -78°C e adicionar dimetilformamida (0,5 ml, 5,9 mmol). Aquecer até à temperatura ambiente, temperar com água, e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 8:2 de modo a originar o composto em epígrafe. 75 ΡΕ1379239
Exemplo 13 3- (Tiazol-2-iloxi)benzaldeído
Num tubo selado, combinar 2-bromo-tiazole (2,0 ml, 22,2 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (1,8 g, 15,0 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,0 mmol) em dimetilformamida (20 ml) . Aquecer até 100°C. Depois de 48 horas, arrefecer, verter dentro de água (150 ml), e extrair com éter. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 14 6-Bromo-lH-indole
Combinar 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23,1 mmol), dimetilformamida (50 ml), DMF-acetal dimetílico (9,0 ml, 69,4 mmol), e pirrolidina (2,0 ml, 23,1 mmol). Aquecer até 110°C. Depois de 3 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com éter, e lavar com água. Combinar as camadas orgânicas, e concentrar de modo a originar um resíduo. Combinar o resíduo e ácido acético 80% aq. (120 ml) e aquecer a 75°C. Adicionar pó de zinco (13,1 g, 200,5 mmol) em porções. Aquecer até 85°C. Depois de 2 horas, 76 ΡΕ1379239 arrefecer e filtrar. Diluir o filtrado com éter, lavar com água secar (Na2SC>4) e concentrar de modo a originar um residuo. Cromatografar o residuo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 14 foram preparados os compostos que se seguem: 4-Bromo-lH-indole.
Exemplo 15 1H-indole-6-carbaldeído
Combinar hidreto de potássio lavado com hexano (1,3 g, 10,7 mmol) e éter (20 ml). Arrefecer até cerca de 0°C e adicionar uma solução de 6-bromo-lH-indole (2,1 g, 10,7 mmol) em éter (5 ml). Depois de 15 min, arrefecer até cerca de -78°C e adicionar uma solução de t-butil-lítio, solução 1,4 M em hexano (14,0 ml, 10,7 mmol). Depois de 10 min, adicionar dimetilformamida (1,7 ml, 20,0 mmol) em éter (5 ml). Aquecer lentamente até à temperatura ambiente e, em seguida, verter dentro de uma solução arrefecida com gelo de ácido fosfórico 1M e extrair com EtOAc. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2S04) , filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 9:1 de modo a originar o composto em epígrafe. 77 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 15 foram preparados os compostos que se seguem: lH-Indole-4-carbaldeído.
Exemplo 16 l-Fenil-lH-indole-6-carbaldeído
Combinar num tubo selado lH-indole-6-carbaldeído 0,9 g, 6,2 mmol), complexo de trifluorometanossulfonato de cobre (I) (0,2 g, 0,3 mmol), fenantrolina (1,3 g, 6,2 mmol), transdibenzilidenoacetona (0,1 g, 0,3 mmol), carbonato de césio (2,6 g, 7,9 mmol) e iodobenzeno (1,6 ml, 14,3 mmol) em xileno (40 ml) . Aquecer a cerca de 110°C. Depois de 24 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com diclorometano e cloreto de amónio saturado. Separar a camada e extrair a camada aquosa com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada e salmoura e em seguida secar (Na2SC>4), filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo eluindo com hexano:EtOAc 8:2 de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 16 foram preparados os compostos que se seguem: l-Fenil-lH-indole-4-carbaldeído. 78 ΡΕ1379239
Exemplo 17 3-Fenilsulfanilbenzaldeído
Combinar 2- (3-fenilsulfanilfenil)-[1,3]-dioxolano (0,3 g, 1,1 mmol) e acetonitrilo (8,0 ml) adicionar uma solução de ácido clorídrico (IN, 2,0 ml). Depois de 18 horas, concentrar sob vácuo a fim de remover a maior parte do acetonitrilo, diluir com água e extrair com éter. Combinar os extractos orgânicos e lavar uma vez com bicarbonato de sódio saturado, em seguida com salmoura. Secar (Na2S04) os extractos orgânicos, filtrar, e concentrar de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 17 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Benzenossulfonilbenzaldeído; b) 3-p-Tolilsulfanilbenzaldeído; c) 3-(p-Tosil)benzaldeído; d) 3-Benzilaminobenzaldeído; e) 3-Fenilaminobenzaldeído; f) 3-Benzoilbenzaldeído; g) 3- (α-Fluorobenzil)benzaldeído; h) 3- (4-Fluorofenoxi)benzaldeído; i) 3- (2-Fluorofenoxi)benzaldeído; j) 3- (3-Fluorofenoxi)benzaldeído; k) 3- (Naft-2-iloxi)benzaldeído; l) 3-(Naft-l-iloxi)benzaldeído; m) 3- (Piridin-3-ilamino)benzaldeído; 79 ΡΕ1379239 η) 3-(Piridin-4-ilamino)benzaldeído; ο) 3-(Piridin-2-ilamino)benzaldeído; e ρ) 3-(Piridin-2-iloxi)benzaldeído.
Exemplo 18 2-Naft-2-iletilamina
Combinar naft-2-ilacetonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (0,7 g, 3,0 mmol) e tetra-hidrofurano (30 ml). Adicionar, gota-a-gota, complexo de borano-tetra-hidrofurano, solução 1M em tetra-hidrofurano (24,0 ml, 24,0 mmol). Depois de 1 hora, evaporar de modo a originar um resíduo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com EtOAc:MeOH 8:2 + 2% de NH4OH) de modo a originar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 18 foram preparados os compostos que se seguem: 2-Naft-l-iletilamina.
Exemplo 19 5-Metanossulfoniltriptamina
Combinar 2-(3-Cloropropil)-(1,3)-dioxolano (6,69 g, 44,5 mmol), cloridrato de (4-metanossulfonilfenil)hi-drazina (9,92 g, 44,5 mmol), e Na2HP04 (1,58 g, 11,1 mmol) 80 ΡΕ1379239 em 300 ml de metanol/água (1:1). Aquecer até refluxo. Depois de 4,5 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida evaporar até um residuo. Dissolver o resíduo em NaOH 1 N e extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04), filtrar, em seguida concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (84/16) de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-claro: pf 134-138°C, EM (IQPA) : m/e 239,1 (M+l) . Análise para C11H14N2O2S: Calcul.: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,33; H, 5,97; N, 11,48.
Exemplo 20 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar dicarbonato de di-tert-butilo (1,2 g, 5,34 mmol), 6-clorotriptamina (866,4 mg, 4,45 mmol) e NaHCCh (598,2 mg) em dioxano (50 ml). Agitar à temperatura ambiente. Depois de 15 horas, evaporar até um resíduo, partilhar o resíduo entre água e diclorometano. Separar a camada e extrair a camada aquosa com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2SC>4), filtrar e, em seguida, evaporar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo claro. 81 ΡΕ1379239
Exemplo 2ΙΑ N-Metil-2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-cloro-lH-indol-3-il) etilamina (1,3 g, 4,41 mmol) e THF seco (20 ml) e adicionar, gota-a-gota, a uma solução arrefecida num banho de gelo de LiAlH4 (1,0 g, 26,5 mmol) em THF seco (30 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 15 horas, temperar com saturado NaS04 (100 ml/mol), agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, em seguida filtrar sob vácuo. Lavar o precipitado com THF e evaporar o filtrado e lavagens até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (84/16) de modo a originar o composto em epígrafe: EM (IQPA): m/e 209,0 (M+l).
Exemplo 21B 5-(4-Fluorofenil)-lH-indole
Combinar 5-bromoindole (5,00 g, 25,50 mmol) e Pd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) em tolueno (510 ml). Depois de 30 minutos, adicionar uma solução de ácido 4-fluorobenzenoborónico (5,35 g, 38,26 mmol) em etanol (153 ml) em seguida adicionar NaHC03 saturado (255 ml) . Aquecer até refluxo. Depois de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, verter dentro de NaCl saturado (250 ml), e 82 ΡΕ1379239 separar a camada orgânica. Extrair a camada aquosa com acetato de etilo. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar, em seguida evaporar até um residuo. Cromatografar o residuo sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexanos (10/90) de modo a originar o composto em epígrafe: pf 84-89°C. EM (IQPA): m/e 212,0 (M+l) . Análise para C14H10FN: Calcul.: C, 79, 60; H, 4,77; N, 6,63; encontrado: C, 79,33; H, 4,92; N, 6,64.
Através do método do Exemplo 21 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Fenil-lH-indole: pf 71-74°C. EM (IQPA): m/e 194,0 (M+l). Análise para Ci4HnN: Calcul.: C, 87,01; H, 5,74; N, 7,25; encontrado: C, 86,67; H, 5,82; N, 7,31. b) cloridrato de 4-Fenilfenetilamina: (Excepção-
Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica utilizando diclorometano/NH3 2N (metanol) (90/10) de modo a originar o produto final. O sal de HC1 foi preparado em acetato de etilo: EM (IQPA): m/e 198,1 (M+l). Análise para Ci4Hi6C1N:
Calcul.: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 71,66; H, 6,90; N, 5,94.
Exemplo 22 7-Ciano-lH-indole cianeto
Combinar 7-bromoindole (4,72 g, 24,0 mmol) e de cobre (4,30 g, 48,1 mmol) em l-metil-2- pirrolidina (40 mL). Aquecer até 200°C. Depois de 2,5 83 ΡΕ1379239 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, adicionar água-acetato de etilo (200 mL, 1/1) de modo a originar um sólido. Filtrar através da celite, extrair o filtrado com acetato de etilo, combinar as camadas orgânicas, lavar com salmoura, secar sobre Na2S04, filtrar e evaporar in vacuo de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com hexanos: acetato de etilo (10:1) de modo a originar (1,87 g) do composto em epígrafe, sob a forma de sólido amarelo: XH RMN (300 MHz, DMSO-df;)) 6,64-6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H) , 7, 60-7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 8,0 H), 12,03 (lg, 1H) .
Exemplo 23 3-Formil-5-ciano-lH-indole
Adicionar oxicloreto fosforoso (11,76 g, 76,67 mmol), gota-a-gota, a DMF (24,3 ml) enquanto de mantém a temperatura a menos do que 10°C. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionar, gota-a-gota, 5-cianoindole (10,00 g, 70,34 mmol) sob a forma de uma solução em DMF (30 ml) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 35°. Depois de 1 hora, verter a mistura de reacção dentro de gelo/água (300 ml) e em seguida adicionar NaOH 5N (54 ml) com agitação. Adicionar lentamente uma quantidade adicional de NaOH 5N (19,7 ml) e, em seguida, aquece-se até 90° durante 1 minuto e, em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente de 84 ΡΕ1379239 modo a originar um precipitado. Filtrar o precipitado e lavar com água e secar de modo a originar o composto em epígrafe: pf 248-250°C. EM (IQPA): m/e 171,0 (M+l). Análise para CioH6N20: Calcul.: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,41; H, 3,53; N, 16,33.
Através do método do Exemplo 23 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Formil-5-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole; pf 215-217°C. EM (IQPA): m/e 239, 1 (M+l). Análise para C15H10FNO: Calcul.: C, 75,30; H, 4,21; N, 5,85; encontrado: C, 74,94; H, 4,17; N, 5,84; b) 3-Formil-5-fenil-lH-indole; pf >250°C. EM (IQPA): m/e 222,1 (M+l). Análise para C15H11NO: Calcul.: C, 81,43; H, 5,01; N, 6,33; encontrado: C, 81,04; H, 5,05; N, 6,36; c) 3-Formil-6-metil-lH-indole; pf 178-180°C. EM (IQPA): m/e 159,9 (M+l). Análise para C10H9NO: Calcul.: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,80; encontrado: C, 75,60; H, 5,78; N, 8,97; d) 3-Formil-6-ciano-lH-indole; pf 246°C. EM (IQPA): m/e 171,0 (M+l). Análise para CioH6N20: Calcul.: C, 70, 58; H, 3,55; N, 16,46; encontrado: C, 70,51; H, 3,59; N, 16,40; e e) 3-Formil-6-trifluorometoxi-lH-indole; pf 189-192°C. EM (IQPA): m/e 230,0 (M+l) . Análise para CioHgF3N02:
Calcul.: C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11; encontrado: C, 52,31; H, 2,61; N, 6,09. f) 3-Formil-7-ciano-lH-indole; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80-7,82 (m, 1H) , 8,42- 8,50 (m, 2H), 10,02 (s 1H), 13,06 (lg, 1H). 85 ΡΕ1379239 g) 3-Formil-6-bromo-lH-indole; pf 197-200°C. Análise para C9H6BrNO: Calcul.: C, 48,25; H, 2,70; N, 6,25; encontrado: C, 47,87; H, 2,68; N, 6,17. h) 3-Formil-7-fluoro-lH-indole; pf 211-214°C. EM(IQPA): m/e 163,9 (M+l). Análise para C9H6FNO: Calcul.: C, 66,26; H, 3,71; N, 8,59; encontrado: C, 66,12; H, 3,67; N, 8,56.
Exemplo 25 3-(2-Nitrovinil)-5-ciano-lH-indole
Combinar 3-formil-5-ciano-lH-indole (10,60 g, 63,32 mmol) e uma solução de acetato de amónio (10,60 g) em nitrometano (660 ml) . Aquecer até 90°C. Depois de 2 horas, arrefecer até à temperatura ambiente de modo a originar um precipitado. Recolher o precipitado por meio de filtração, lavar com MeOH/água 1:1 (500 ml), e secar de modo a originar o composto em epígrafe: pf 247-251°C. EM (IQPA): m/e 214,0 (M+l).
Através do método do Exemplo 25 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitrovinil)-5-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole; pf 217-220°C. EM (IQPA): m/e 282,2 (M+l). Análise para C15H10FN2O2: Calcul.: C, 68,08; H, 3,93; N, 9,92; encontrado: C, 67,73; H, 3,92; N, 9,73; b) 3-(2-Nitrovinil)-5-fenil-lH-indole; EM (IQPA): m/e 265,1 (M+l); 86 ΡΕ1379239 c) 3-(2-Nitrovinil)-6-metil-lH-indole; EM (IQPA): m/e 203,1 (M+l); d) 3-(2-Nitrovinil)-6-ciano-lH-indole; pf >250°C. EM (IQPA): m/e 212,0 (M-l) . Análise para C11H7N3O2: Calcul.: C, 61,97; H, 3,31; N, 19,71; encontrado: C, 62,09; H, 3,34; N, 20,06; e e) 3-(2-Nitrovinil)-6-trifluororometoxi-lH-indole; pf 139-143°C. EM (IQPA): m/e 273,0 (M+l).
f) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenoxi-lH-indole: 1H RMN (DMSO d6) 12,1 (s, 1H), 8,38-8,34 (d, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H) , 8,01-7,97 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H) . g) 3-(2-Nitro-vinil)-5-(piridin-3-iloxi)-lH-indole:
EMPI 282 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) 9,5 (s lg, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H) , 8,26-8,24 (m, 2H) , 7,98-7,95 (m, 1H), 7,79-7,78 (m, 1H) , 7,55-7,53 (m, 1H) , 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H) , 7,02-7,00 (m, 1H) . h) 3- (2-Nitro -vinil)-7 -ciano-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,76 (d , 1H, J = 7,2 Hz) , 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8 ,46 (m, 3H) ; EM (electropulverização), m/e: 212,1 (M-l) i) 3-(2-Nitrovinil)-6-bromo-lH-indole; pf 210°C, dec. Análise para CioH7BrN202: Calcul.: C, 44, 97; H, 2,64; N, 10,49; encontrado: C, 44,62; H, 2,70; N, 10,49. j) 3-(2-Nitrovinil)-7-fluoro-lH-indole; pf 176-180°C. EM (IQPA): m/e 207,1 (M+l). Análise para CioH7FN202:
Calcul.: C, 58,26; H, 3,42; N, 13,59; encontrado: C, 58,01; H, 3,31; N, 13,26. 87 ΡΕ1379239
Exemplo 26 3-(2-Nitroetil)-5-ciano-lH-indole
Adicionar boro-hidreto de sódio (25,65 g, 678 mmol) a uma solução arrefecida num banho de gelo de 3— (2— nitrovinil)-5-ciano-lH-indole (12,68 g, 59,5 mmol) em MeOH/DMF 1:1 (600 ml). Depois de 1,5 horas, adicionar salmoura (600 ml), em seguida ajustar o pH até aproxi-madamente 7 com HC1 5N. Evaporar sob pressão reduzida a fim de remover o metanol e, em seguida, extrair com dicloro-metano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2SC>4) , em seguida evaporar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de prismas incolores: pf 132-136°C. EM (IQPA): m/e 215,0 (M+l). Análise para C11H9N3O2: Calcul.: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,09; H, 4,10; N, 19,16.
Através do método do Exemplo 26 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-(2-nitro-etil)-7-ciano-lH-indole; XH RMN (300 MHz, DMSO~d6) 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 11,96 (lg, 1H) . EM (electropulverização), m/e: 214,1 (M-l). 88 ΡΕ1379239
Exemplo 27 5-Cianotriptamina
Adicionar pó de zinco (16,22 g, 248,1 mmol) em quatro porções a HC1 2N (300,0 ml). Adicionar, gota-a-gota, 3-(2-nitroetil)-5-ciano-lH-indole (2,25 g, 10,5 mmol) sob a forma de uma solução em metanol (300,0 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 2,5 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e ajustar o pH até 11 utilizando NaOH 5N, filtrar através de Celite, lavar com água, em seguida extrair o filtrado com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04), em seguida evaporar de modo a originar o composto em epígrafe: pf 102-105°C, EM (IQPA) : m/e 186,1 (M+l) . Análise para CuHnN3:
Calcul.: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,03; H, 5,91; N, 22,64.
Através do método do Exemplo 27 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-(2-aminoetil)-7-ciano-lH-indole; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,76-2,82 (m, 4H) , 7,15 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, j= 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (lg, 1H); EM (electropulverização), m/e: 186,1 (M+l), 184,1 (m-1).
Através do método do Exemplo 27 foi preparado o seguinte composto: a) 6-Bromotriptamina; pf 114-116°C. Análise para 89 ΡΕ1379239
Ci0HnBrN2: Calcul.: C, 50,23; H, 4,64; N, 11,72; encontrado: C, 49,96; H, 4,49; N, 11,47.
Exemplo 28 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-ciano-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar dicarbonato de di-tert-butilo e uma solução de 5-cianotriptamina (1,33 g, 7,15mmol) e NaOH 2N (4,2 ml) em THF (60 ml). Depois de 3 horas à temperatura ambiente, evaporar até um resíduo. Dissolver o resíduo em água e extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04), e evaporar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (97/3)) de modo a originar o composto em epígrafe: pf 129-132°C. EM (IQPA): m/e 286,2 (M+l) . Análise para C16H19N3O2: Calcul.: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73; encontrado: C, 67,16; H, 6,68; N, 14,46.
Através do método do Exemplo 28 foram preparados os compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-ciano-lH-indol-3- il)etilamina.
Exemplo 29 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-amido-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar água (64,0 ml) e NaOH (8,53 g) e arrefecer até cerca de 5°C num banho de gelo. Adicionar uma 90 ΡΕ1379239 solução de N-t-butoxicarbonil-2-(5-ciano-lH-indol-3-il) etilamina (1,85 g, 6,50 mmol) em etanol (128,0 ml) em seguida adicionar à solução arrefecida. Adicionar, gota-a-gota, peróxido a 30% (6,4 ml) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 5°C. Depois de 30 minutos, aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 22 horas, decompor o peróxido em excesso por meio da adição de uma solução se bissulfito de sódio a 20% (45,0 ml) com agitação. Depois de 30 minutos, evaporar sob pressão reduzida a fim de remover o etanol e extrair a solução aquosa resultante com acetato de etilo. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , em seguida evaporar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (96/4) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe: pf 65-68°C. EM (IQPA) : m/e 304,2 (M+l) . Análise para C16H21N3O3:
Calcul.: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85; encontrado: C, 63,26; H, 6,99; N, 13,71.
Através do método do Exemplo 28 foram preparados os compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-amido-lH-indol-3-il)etilamina: EM (IQPA): m/e 302,3 (M-l).
Exemplo 30 5-Amidotriptamina
Dissolver N-t-butoxicarbonil-2-(5-amido-lH-indol-3-il)etilamina (1,83 g, 6,04 mmol) em dioxano (25,0 ml). 91 ΡΕ1379239
Adicionar, gota-a-gota, HC1 4M em dioxano (7,5 ml). Depois de 18 horas, recolher o sólido por meio de filtração e lavar com éter dietilico de modo a originar, depois de secagem, o composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato: pf 192-195°C. EM (IQPA): m/e 202,0 (M+l).
Através do método do Exemplo 30 foram preparados os compostos que se seguem: a) 6-Amidotriptamina: pf 169-173°C. EM (IQPA): m/e 204,1 (M+l).
Exemplo 32 5-(4-Fluorofenil)triptamina
Combinar LiAlH4 (2,66 g, 70,17 mmol) e THF seco (70,0 ml) e arrefecer a suspensão num banho de gelo. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de 5-(4-fluorofenil)-3-(2-nitrovinil)-lH-indole (3,30 g, 11,69 mmol) em THF seco (30,0 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 1 hora, arrefecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 15 horas, temperar com Na2S04 saturado (100 ml/mol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, filtrar, enxaguar o precipitado com THF, e evaporar o filtrado até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (80/20) de modo a originar o composto em epígrafe. Preparar o sal de HC1 em éter dietilico: pf >250°C. EM (IQPA): m/e 255,0 (M+l). Análise para Ci6Hi6C1FN2: Calcul.: C, 66,09; H, 5,55; N, 9,63; encontrado: C, 65,78; H, 5,48; N, 9,58. 92 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 32 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Feniltriptamina; pf 244-246°C. EM (IQPA): m/e 237,1 (M+l) . Análise para C16H17CIN2: Calcul.: C, 70,45; H, 6,28; N, 10,27; Encontrado: C, 70,75; H, 6,33; N, 10,27. (isolado sob a forma de cloridrato); b) 6-Metiltriptamina; pf 139-141°C. EM (IQPA): m/e 175,0 (M+l). Análise para C11H14N2: Calcul.: C, 75,82; H, 8,10; N, 16,08; Encontrado: C, 76,05; H, 8,26; N, 16,12. c) 6-Trifluorometoxitriptamina; EM (IQPA): m/e 245,0 (M+l). Análise para C11H11F3N2O: Calcul.: C, 54,10; H, 4,54; N, 11,47; Encontrado: C, 53,92; H, 4,50; N, 11,06. d) 7-Fluorotriptamina; EM (IQPA): m/e 179,0 (M+l).
Análise para C10H11FN2: Calcul.: C, 67, 40; H, 6,22; N, 15,72; Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
Exemplo 33 6-Etoxicarbonil-lH-indole
Combinar 6-carboxi-lH-indole e etanol (110 ml) e arrefecer até 5°C. Adicionar, gota-a-gota, H2S04 concentrado (96%, 11,08 ml) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10°C. Aquecer até refluxo. Depois de 4 horas, arrefecer e verter sobre gelo/água, ajustar o pH até cerca de pH 9 e extrair com acetato de etilo. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04) , em seguida concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo 93 ΡΕ1379239 sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe: pf 72-75°C. EM (IQPA): m/e 189,9 (M+l).
Exemplo 34 3- (2-Nitrovinil)-6-etoxicarbonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (1,93 g, 16,58 mmol) e TFA (10,0 ml) e agitar até se dissolver. Adicionar 6-etoxicarbonil-lH-indole (3,14 g, 16,58 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, verter a mistura de reacção dentro de gelo/água, extrair com acetato de etilo, em seguida evaporar até um resíduo. Agitar o resíduo em etanol quente, arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida filtrar e secar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um pó amarelo-escuro: pf 241°C. EM (IQPA): m/e 261,1 (M+l). Análise para C13H12N2O4: Calcul.: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76; encontrado: C, 59,99; H, 4,63; N, 10,59.
Exemplo 35 3-(2-Nitroetil)-6-etoxicarbonil-lH-indole
Combinar 3-(2-nitrovinil)-6-etoxicarbonil-lH-indole (4,0 g, 15,37 mmol) e NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol) em 100 ml de THF/Metanol (9:1) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 1,5 horas, concentrar até um resíduo. 94 ΡΕ1379239
Partilhar o resíduo entre salmoura e acetato de etilo, lavar com salmoura, combinar as camadas orgânicas, secar (Na2S04), em seguida evaporar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um pó amarelo: pf 124-127°C. EM (IQPA) : m/e 263,0 (M+l) . Análise para C13H14N2O4: Calcul.: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,40; H, 5,36; N, 10,53.
Através do método do Exemplo 35 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitroetil)-6-ciano-lH-indole: m/e 214,1 (M-l). Análise para C11H9N3O2: Calcul.: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; encontrado: C, 61,05; H, 4,09; N, 19,19. b) 3-(2-Nitroetil)-6-bromo-lH-indole; c) 3-(2-Nitroetil)-6-metanossulfonil-lH-indole; pf 162-164°C. EM (IQPA): m/e 269, 1 (M+l). d) 3- (2-Nitroetil)-6-benzenossulfonil-lH-indole (excepção: foram utilizados 75 ml de THF).
Exemplo 36 6-Etoxicarboniltriptamina
Combinar Pt20 (440 mg) e uma solução de 3-(2-nitroetil)-6-etoxicarbonil-lH-indole (3,55 g, 13,54 mmol) em acetato de etilo (100 ml). Hidrogenar a 60 psi (410 kPa) e temperatura ambiente. Depois de 4 horas, filtrar através de Celite e concentrar o filtrado até um resíduo. 95 ΡΕ1379239
Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (85/15) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de um pó esbranquiçado: pf 127-131°C. EM (IQPA): m/e 233,0 (M+l) . Análise para C13H16N2O2: Calcul.: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; encontrado: C, 66,87; H, 6,86; N, 11,86.
Através do método do Exemplo 36 foram preparados os compostos que se seguem: a) 6-Cianotriptamina: pf 144-147°C. EM (IQPA): m/e 186,0 (M+l). Análise para CnHnN3: Calcul.: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; encontrado: C, 71,10; H, 5,89; N, 22,38.
b) 6-Metanossulfoniltriptamina: pf 149-153°C. EM (IQPA): m/e 239,1 (M+l). Análise para C11H14N2O2S: Calcul.: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; encontrado: C, 55,12; H, 5,82; N, 11,97.
c) 6-Benzenossulfoniltriptamina: pf 169-172°C. EM (IQPA): m/e 301,0 (M+l).
Exemplo 38 6-Trifluorometoxi-lH-indole
Combinar l-metil-4-trifluorometoxibenzeno (5,44 g, 30,87 mmol) e H2S04 (96%, 30,9 ml). Arrefecer até cerca de 0°C. Adicionar, gota-a-gota, HN03 fumante (2,06 g, 32,72 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 10°C. Quando a adição ficar completa, aquecer até à temperatura 96 ΡΕ1379239 ambiente. Depois de 2,5 horas, verter a mistura sobre gelo/água, extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04), em seguida concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (75/25) de modo a originar, depois de evaporação, l-metil-2-nitro-4-trifluorometoxibenzeno: EM (IQPA): m/e 220,1 (M-l).
Combinar l-metil-2-nitro-4-trifluorometoxibenzeno (3,73 g, 16,86 mmol), pirrolidina (1,32 g, 18,55 mmol), N, N-dimetilformamida-acetal dimetílico (6,03 g, 50,58 mmol), e DMF seca (35 ml). Aquecer até cerca de 105°. Depois de 19 horas, remover a DMF sob pressão reduzida de modo a originar um resíduo oleoso. Combinar o resíduo e acetato de etilo, lavar com salmoura, secar (Na2S04), em seguida concentrar de modo a originar N, N-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometoxifenil)vinilamina.
Combinar N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometo-xifenil)vinilamina (4,64 g, 16,8 mmol) e níquel Raney® (900 mg) em etanol (100 ml) . Hidrogenar a 60 psi (410 kPa) e temperatura ambiente. Depois de 18 horas, filtrar através de Celite, concentrar o filtrado até um resíduo, e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (30/70) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de um pó esbranquiçado: pf 59°C. EM (IQPA): m/e 200,0 (M-l). 97 ΡΕ1379239
Exemplo 39 2-Feni1fenetilamina
Combinar 2-fenilfenilacetonitrilo (4,69 g, 24,26 mmol) e éter dietílico (10 ml) e adicionar, gota-a-gota, a uma solução arrefecida (-10°C) de LiAlH4 (2,76 g, 72,81 mmol) em éter dietílico (100 ml). Aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, temperar com sulfato de sódio saturado (100 ml/mol). Filtrar a fim de remover o precipitado, secar (Na2S04) o filtrado, filtrar, e concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/NH3 2N (metanol) (95/5) de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo. Preparar o sal de HC1 em éter dietílico: pf 197-199°C. EM (IQPA) : m/e 198,1 (M+l) . Análise para Ci4Hi6C1N:
Calcul.: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; encontrado: C, 72,15; H, 6,84; N, 6,09.
Exemplo 40 7-Cloro-lH-indole
Através do método de J. Med. Chem. 1990, 33, 2777), adicionar, gota-a-gota, 2-cloroanilina (5,8 g, 45,45 mmol) em tolueno anidro (80 mL) a uma solução arrefecida 1M de BCI3 (50 mL) em diclorometano. Depois da adição, deixar a reacção a agitar a 0°C durante 10 minutos. Depois de 10 minutos a 0°C, adicionar cloroacetonitrilo (13,72 g, 11,53 98 ΡΕ1379239 mL, 181,8 mmol, 4 eq) e tricloreto de alumínio (6,67. g, 50 mmol, 1,1 eq) em 5 porções iguais ao longo de 45 minutos e, em seguida, aquecer até refluxo (~65°C): Depois de 6 horas, arrefecer até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, arrefecer a reacção num banho de gelo e adicionar HC1 2N (61,4 mL) e, em seguida, aquecer a reacção até refluxo. Depois de 45 minutos, arrefecer num banho de gelo, neutralizar o ácido com NaOH 2N mantendo a temperatura da reacção abaixo de 15C° até o pH ser cerca de 5. Transferir a reacção para um funil separador e remover a camada orgânica. Extrair a camada aquosa com diclorometano (2x200 mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente in vacuo de modo a originar 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona, a qual pode ser utilizada sem purificação adicional.
Dissolver 1-(2-amino-3-clorofenil)-2-cloroetanona (7,0 g, 34,30 mmol) em 1,4-dioxano aquoso a 10% (75 mL) . Adicionar cuidadosamente NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2 eq.), sob a forma de um sólido. Aquecer até refluxo. Depois de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com água (300 mL), e extrair com diclorometano (2x200 mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente in vacuo deixando um óleo castanho-claro no balão. Purificar o óleo por meio de CLAR (fase móvel de gel de sílica: hexano a 100% até EtOAc a 50% em hexanos ao longo de 50 minutos), de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo castanho: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 99 ΡΕ1379239 (s lg, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H); EM (EP+): m/z 154, 152 (M+H) +.
Através do método do Exemplo 40 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Bromo-7-etil-lH-indole: RMN (300 MHz, d6-DMSO- d6) : 1,25 (t, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 6,41 (m, 1H) , 7,02 (M, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (s lg, 1H); EM(EP+): m/z 224,226 (M+H)+; Análise para CioHioBrN: Calcul.; C, 53,60; H, 4,50; N, 6,25; encontrado; C, 53,50; H, 4,34; N, 6,22.
Exemplo 42 6-Trifluorometil-lH-indole
Combinar 2-bromo-5-trifluorometilfenilamina (27,06 g, 112,74 mmol) e 200 mL de piridina. Arrefecer num banho de gelo e adicionar cloroformato de etilo (18,35 g, 169,11 mL, 1,5 eq) . Depois da adição ficar completa, deixar a reacção a aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, evaporar in vácuo de modo a originar um resíduo. Dissolver o resíduo em Et20/água e transferir para um funil separador. Separar a camada e extrair a camada aquosa com Et20 (2x300 mL) , combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar in vácuo de modo a originar éster de etilo de ácido N-(2-bromo-5-trifluoro-metilfenil) carbâmico, o qual pode ser utilizado sem purificação adicional. 100 ΡΕ1379239
Seguindo o procedimento descrito em j. Org. Chem. 1997, 62, 6507, combinar éster de etilo ácido de N-(2- bromo-5-trifluorometilfenil)carbâmico (34,33 g, 110 mmol), trietilamina (300 mL), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (5,4 g, 7,7 mmol), e iodeto de cobre (I) (1,47 g, 7,7 mmol). Evacuar a solução escura e encher duas vezes com N2 e, em seguida, adicionar rapidamente (trimetilsilil)-acetileno (16,21 g, 165 mmol, 23,32 mL) com agitação vigorosa. Aquecer até 80°C. Quando a CCF indicar ausência do material de partida, adicionar água e Et20 e filtrar através de Celite e evaporar o filtrado in vacuo de modo a originar um resíduo. Diluir o resíduo com água e extrair com Et20, combinar as camadas orgânicas e remover o evaporado de modo a originar um óleo castanho-escuro. Absorver o óleo sobre gel de sílica e carregar sobre uma coluna curta de gel de sílica equilibrada com 100% de hexanos. Lavar com 100% de hexanos (2 L) e eluir o produto com EtOAc a 1% em hexanos. Reunir as fracções contendo o produto e remover in vacuo o solvente de modo a originar 5-trifluo-rometil-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina, sob a forma de um óleo vermelho/castanho; EM (IS): m/z 330 (M+H)+.
Adicionar cuidadosamente NaH (10,83 g, 60% em óleo, 270,8 mmol, 4 eq.) a EtOH (200 mL). Quando arrefecer, adicionar uma solução de 5-trifluorometil-2-trimetilsila-niletinilfenilamina (22,3 g, 67,7 mmol) em EtOH (400 mL) com agitação vigorosa. Depois de 2 horas, aquecer até refluxo. Depois de 4 horas, evaporar in vacuo a fim de 101 ΡΕ1379239 remover o EtOH e diluir o resíduo obtido com água e extrair com Et20. Combinar as camadas orgânicas e lavar com salmoura, secar sobre MgSC>4, filtrar, e evaporar de modo a originar um óleo escuro. Absorver o óleo sobre gel de sílica e carregar sobre uma coluna curta de gel de sílica. Eluir com EtOAc a 20% em hexanos. Reunir as fracçóes contendo o produto e remover o solvente deixando um óleo castanho-escuro. A purificação adicional do óleo por meio de CLAR (coluna de sílica) utilizando um gradiente de Et20 a 1% em hexanos até Et20 a 15% em hexanos. Reunir as fracções contendo o produto e remover o solvente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor-de-laranja: 1R RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (s lg, 1H); EM(IE+): m/z 185 (M+).
Através do método do Exemplo 42 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Isopropil-lH-indole: EM(EP+): m/z 160 (M+H)+; (ES)-: m/z 158 (M-H)'.
Exemplo 44 6-Fluoro-5-metoxi-lH-indole
Dissolver ácido nítrico fumante (24 mL) em H2S04 concentrado num balão de fundo redondo. Adicionar 3,4-difluorobromobenzeno (20 g, 104 mmol), gota-a-gota, através de uma pipeta com agitação vigorosa. Depois da adição, agitar a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas, 102 ΡΕ1379239 verter a reacção dentro de gelo-água e extrair com Et2<0 (2x250 mL). Recolher e combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgSCg, filtrar, e remover o solvente de modo a originar l-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno, sob a forma de um sólido amarelo claro.
Adicionar l-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzeno (24 g, 100 mmol) a uma solução de metóxido de sódio (1,2 eq) em MeOH. Depois da adição, agitar a reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Remover o solvente in vacuo e diluir o resíduo com água e extrair com Et20 (2x250 mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente in vacuo de modo a originar l-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenzeno, sob a forma de sólido amarelo: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) : 3,99 (s, 3H) , 7,26 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H); EM (DC+) : m/z 249, 251 (M+) ; Análise para C7H5BrFN03: Calcul.: C, 33, 63; H, 2,02; N, 5,60; encontrado: C, 33,79; H, 1,98; N, 5,62.
Combinar l-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-nitrobenzeno (20,5 g, 82 mmol) e Pt-sobre-carbono (sulfuretado) em THF (600 mL) e hidrogenar a 60 psi (414 kPa) ao longo de 4 horas. Filtrar a reacção através de Celite a fim de remover o catalisador e remover o solvente de modo a originar 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, sob a forma de um sólido castanho o qual pode ser retomado sem purificação adicional. 103 ΡΕ1379239
Utilizando 2-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina, o método do Exemplo 42 dá origem a éster de etilo de ácido N-(2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil)carbâmico, sob a forma de um sólido castanho: RMN (300 MHz, CDC13) : 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (d lg, 1H); EM(DC+): m/z 291, 293 (M+); éster de etilo de ácido N-(5-fluoro-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico, sob a forma de sólido amarelo: EM(EP+): m/z 310 (M+H)+; (EP-): m/z 308 (M-H)‘; e o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: RMN (300 MHz, CDC13) : 3,93 (s, 3H) , SB OO 1H), 7,15 (m, 3H) , 8,11 (s lg, , 1H); EM(EP+): m/z 166 (M+H) +; (EP-) : m/z 164 (M-H) : Análise para C9H8FNO: Calcul.: C, 65, 45; H, 4,88 ; N, 8, 48; encontrado: C, 65,17; H, 4,97; N, 8,70.
Exemplo 45 5,6-Difluoro-lH-indole
Utilizando o método do Exemplo 42 dá origem a 2-bromo-4,5-difluoroanilina; que dá origem a éster de etilo de ácido N-(2-bromo-4,5-difluorofenil)carbâmico; que dá origem a éster de etilo de ácido N-(4,5-Difluoro-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico; que dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor-de-laranja: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 11,25 (s lg, 1H) ; EM(EP-): m/z 152 (M-H)"; Análise para C8H5F2N: Calcul.: C, 62,75; H, 3,29; N, 9,15; encontrado: C, 62,41; H, 3,12; N, 8,98. 104 ΡΕ1379239
Exemplo 46 5-Trifluorometoxi-lH-indole
Utilizando o método do Exemplo 42 e 2-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina dá origem a éster de etilo de ácido N-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)carbâmico: 1H RMN (300 MHz, CDCla) : 1,34 (t, 3H) , 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H) , 8,20 (d, 1H) ; EM(EP-): m/z 326, 328 (M-H)"; Análise para CioH9BrF3NC>3: Calcul.; C, 36, 6096; H, 2,7650; N, 4,2692; encontrado; C, 36, 50; H, 2,67; N, 3,97; que dá origem a éster de etilo de ácido N-(4-Trifluorometoxi-2-trimetilsilaniletinilfenil)carbâmico; que dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo: EM(EP-) : m/z 200 (M-H)
Exemplo 47 4-Fenil-lH-indole
Utilizando o método do Carrera e Sheppard em Synlett. 1994, 93-94, 4-bromoindole dá origem ao composto em epígrafe: ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6) : 6,56 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H) , 7,43 (m, 5H) , 7,67 (m, 2H) , 11,27 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-) : m/z 192 (M-H) 105 ΡΕ1379239
Exemplo 48 (2-Nitro-5-trifluorometilfenil)-acetonitrilo
Através do método de Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208,utilizando 4-nitrobenzotrifluoreto (15 g, 78,49 mmol) dá origem ao composto em epígrafe: EM(EP-): m/z 229 (M-H)".
Exemplo 49 5-Trifluorometil-lH-indole
Através do método de Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208 utilizando (2-nitro-5-trifluorometilfenil)acetoni-trilo dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco: RMN (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 11,51 (s lg, 1H); EM(EP-): m/z 184 (M-H)'.
Exemplo 50 3-Formil-4-metoxi-lH-indole
Adicionar oxicloreto de fósforo (1,1 eq.) com agitação vigorosa a DMF (arrefecida num banho de gelo). Depois da adição ficar completa, deixar a agitar no banho de gelo durante ~10 minutos, em seguida adicionar uma solução de 4-metoxi-lH-indole (5 g) em DMF anidra com agi- 106 ΡΕ1379239 tação vigorosa. Deixar a agitar a 0°C. Depois de 1 hora, aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, adicionar cuidadosamente 4 eq. de NaOH 2N com agitação vigorosa. Aquecer até cerca de 80°C e, em seguida, arrefecer. Verter a mistura de reacção dentro de água fria com agitação vigorosa de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar num forno de vácuo à temperatura ambiente de modo a originar o composto em epígrafe. Acidificar o filtrado e extrair com EtOAc. Combinar as camadas orgânicas e lavar com salmoura a 50%. Recolher a camada orgânica, secar (MgS04), filtrar, e remover o solvente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido púrpura-claro. A produção total do composto em epígrafe é 5,44 g: EM (EP+): m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+; (EP-) : m/z 174 (M-H)".
Através do método do Exemplo 50 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Formil-6-metoxi-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,92 (d, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 9,86 (s, 1H) ; 11,92 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 176 (M+H)+ ; (EP-) : m/z 174 (M-H)'; b) 3-Formil-7-metoxi-lH-indole; c) 3-Formil-4-cloro-lH-indole; d) 3-Formil-6-cloro- -lH-indole RMN (300 MHz, d6- DMSO-d6) : 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 8,33 (S, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,21 (s ig, 1H) ; EM (EP+): m/ z 182,180 (M+H)+; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)' ; 107 ΡΕ1379239 e) 3-Formil-7-cloro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,23 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 8,38 (s lg, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 182, 180 (M+H)+ ; (EP-): m/z 180, 178 (M-H)'; f) 3-Formil-4-fluoro-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,01 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 10,03 (d, 1H), 12,48 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 164 (M+H)+; (EP-): m/z 162 (M-H)'; g) 3-Formil-5-metoxi-6-trifluorometil-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,91 (s, 3H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,95 (s lg, 1H), 8,42 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 12,29 (s lg, 1H) ; EM (EP+): m/z 244 (M+H)+; (EP-): m/z 242 (M-H)"; h) 3-Formil-6-cloro-5-metoxi-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,88 (s, 3H) , 7,58 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H), 9,91 (s; 1H), 12,08 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 210, 212 (M+H)+ ; (EP-): m/z 208, 210 (M-H)'; i) 3-Formil-4-cloro-5-metoxi lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13m (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 210, 212 (M+H)+ (EP-): m/z 208, 210 (M-H)"; j) 3-Formil-6-trifluorometil-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,52 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,51 (m, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 12,47 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 214 (M+H)+ ; (EP-): m/z 212 (M-H)"; k) 3-Formil-5-metoxi-2-metil-lH-indole, XH (300 MHz, d6-DMSO) : 2,65 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 6,78 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 11,85 (s lg, 1H) ; EM(EP+) : m/z 190 (M+H)+; (EP-) : m/z 188 (M-H)"; 108 ΡΕ1379239 l) 3-Formil-6-fluoro-5-metoxi-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (s lg, 1H); EM(EP+): m/z 194 (M+H)+; (EP-): m/z 192 (M-H)"; m) 3-Formil-5,6-difluoro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,56 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,92 (s, 1H), 12,25 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 182 (M+H)+ (EP-) : m/z 180 (M-H)"; n) 3-Formil-6-cloro-5-fluoro-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,72 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 9,93 (s, 1H) , 12,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 198 (M+H)+; (EP-): m/z 196 (M-H)'; o) 3-Formil-5-trifluorometoxi-lH-indole, ’ή RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (s lg, 1H), 8,42 (d, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 12,35 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 230 (M+H)+; (EP-) : m/z 228 (M-H); Análise para CioH6F3N02:
Calcul.; C, 52,4138; H, 2,6391; N, 6,1122; encontrado; C, 52,70; H, 2,73; N, 6,13; p) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole, EM(EP+): 212 (M+H)+; (EP-): 210 (M-H)"; q) 3-Formil-4-fenil -lH-indole, RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,07 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,46 (m, 6H) , 7,53 (m, 1H) , 8,20 (s lg, 1H), 9,37 (s, 1H) , 12,40 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 222 (M+H)+; (EP-) : m/z 220 (M-H)"; r) 3-Formil-6-fenil-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 7,35 (m, 1H) , 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (s lg, 1H). EM(IE+): m/z 221 (M)+; 109 ΡΕ1379239 s) 3-Formil-5-isopropil-lH-indole, XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 1,24 (d, 6H) , 2,99 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (s lg, 1H); EM(EP+): 188 (M+H)+; (EP-): m/z 186 (M-H)"; t) 3-Formil-4,6-difluoro-5-metoxi-l-metil-lH-indole: 2H RMN (300 MHz, CDC13) : 3,81 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 6,92 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 10,14 (d, 1H) ; EM(EP+): m/z 226 (M+H)+; e
u) 3-Formil-4,6-difluoro-l-metil-lH-indole: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,87 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H),8,32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H); EM(EP+): 196 (M+H)+.
Exemplo 51 3-(2-Nitrovinil)-4-metoxi-lH-indole
Combinar acetato de amónio (seco a partir de tratamento com tolueno e remoção do tolueno in vacuo), sob a forma de um sólido (0,75 eq.), nitrometano (20 eq.), e 4-metoxi-lH-indole-3-carbaldeído (5,4 g; 30,82 mmol). Aquecer até cerca de 65°C. Depois de se ter considerado a reacção como estando perto de estar completa (por meio de CCF), adicionar gel de sílica e evaporar in vacuo a fim de remover o nitrometano. Carregar o gel de sílica a partir da mistura de reacção na parte superior da coluna curta de gel de sílica e eluir com acetona a 25% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, o qual pode ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 110 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 51 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-(2-Nitrovinil)-6-metoxi-lH-indole; b) 3-(2-Nitrovinil)-7-metoxi-lH-indole, 1H RMN (300 MHz; d6-DMSO) : 3,95 (s, 3H) , 5,02 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (s lg, 1H); EM (EP+) : m/z 219 (M+H)+; (EP-) : m/z 217 (M-H)'; c) 3-(2-Nitrovinil)4-cloro-lH-indole, RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 1 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H) , 8,92 (d, 1H) , 12,6 (s lg, 1H) ; EM(EP-): m/z 221, 223 (M-H)'; d) 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 5,03 (m, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (s lg, 1H); EM (EP-): m/z 223, 221 (M-H)'; e) 3-(2-Nitrovinil)-7-cloro-lH-indole, ’ή RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 7,23 (t, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H), 8,33 (s lg, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,58 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 22s, 223 (M+H)+; (EP-): m/z 223, 221 (M- H) f) 3-(2-Nitrovinil)-4-fluoro-lH-indole, g) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-6-trifluorometil-lH-indole, EM (EP+): m/z 286 (M+) ; (EP-) : m/z 285 (M-H)"; h) 3- (2-Nitrovinil)-6-cloro-5-metoxi-lH-indole,
i) 3-(2-Nitrovinil)-4-cloro-5-metoxi-lH-indole, ΧΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,88 (s, 3H) , 5,03 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 12,42 (s lg, 1H); EM(EP-): m/z 151, 153 (M-H)"; 111 ΡΕ1379239 j) 3- (2-Nitrovinil)-6-trifluorometil-lH-indole, EM(EP+): m/z 257 (M+H)+; (EP-): m/z 255 (M-H)'; k) 3-(2-Nitrovinil)-5-metoxi-2-metil-lH-indole, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,58 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,82 (m, 1H) , 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 12,14 (s lg, 1H); EM(EP+): m/z 233 (M+H)+; (EP-): m/z 231 (M-H)'; l) 3-(2-Nitrovinil)-6-fluoro-5-metoxi-lH-indole; m) 3-(2-Nitrovinil)-5,6-difluoro-lH-indole; n) 3- (2-Nitrovinil)-6-cloro-5-fluoro-lH-indole; o) 3- (2-Nitrovinil)-5-trifluorometoxi-lH-indole; p) 3- (2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole; q) 3-(2-Nitrovinil)-4-fenil-lH-indole; r) 3-(2-Nitrovinil)-6-fenil-lH-indole; s) 3- (2-Nitrovinil)-5-isopropil-lH-indole; t) 3- (2-Nitrovinil)-4,6-difluoro-5-metoxi-l-metil-lH-indole: XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,82 (t, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 7,53 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 8,30 (m, 2H); EM(EP+): m/z 269 (M+H)+; e u) 3-(2-Nitrovinil)-4, 6-difluoro-1-metil-1H-índole. Exemplo 52 4-Metoxitriptamina
Combinar LiAlH4 (6,78 g; 178,74 mmol; 6 eq) e THF anidro. Dissolver 3-(2-nitrovinil)-4-metoxi-lH-indole (6,5 g; 29,79 mmol) em THF anidro e adicionar, gota-a-gota, à solução de L1AIH4 com agitação vigorosa. Depois da adição ficar completa, aquecer até refluxo. Depois de 1 hora 112 ΡΕ1379239 arrefecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 16 horas, temperar o LiAlH4 em excesso tal como descrito em J. Med. Chem. 1995, 38, 2050. Filtrar a suspensão cinzenta através de celite e enxaguar a celite com acetato de etilo. Evaporar o filtrado in vacuo até um residuo. Cromatografar o residuo sobre gel de sílica eluindo com 1 L de CHCI3/ MeOH/NH4OH (95:10:1) e, em seguida, 1 L de CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1), como fase móvel. Reunir as fracções contendo o produto e evaporar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,96 (t, 2H) ; 3,42 (t, 2H) ; 3,83
(s, 3H) ; 6,42 (dd, 1H) ; 6,93 (m, 3H) ; 10,7 (s, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)+ ; 174 (M-NH2)+; 159 (M-OCH3)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)".
Através do método do Exemplo 52 foram preparados os compostos que se seguem: a) 6-Metoxitriptamina, 1H RMN (300 MHz; d6-DMSO): 2,86 (t, 2H); 3,42 (t, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,62 (dd, 1H) ; 6,83
(m, 1H); 6,97 (s lg, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 10,55 (s, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)'; b) 7-Metoxitriptamina, 1R RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t,
1H) , 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H) , 10,85 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 189 (M-H)-; c) 4-Clorotriptamina, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (s lg, 1H); EM(EP+): m/z 178,180 (M+H)+; (EP-) : m/z 193 (M-H)"; 113 ΡΕ1379239 d) 6-Clorotriptamina, RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,89 (t, 2H) , 3, 42 (t, 2H) , 6,96 (dd, 1H) , 7 ,17 (s ig, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 10, 91 (s lg, 1H) ; EM ( EP+) : m/z 197, 195 (M+H) + , 180, 178 (M i-nh2) + ; (EP-): : m/ z 195, 193 (M-H) f e) 1 '-Clorotriptamina, 1 H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, . 2H), 6,98 (t, 1H) , 7, ,13 (d , 1H) , 7,20 (s ig* 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (s ig, 1H) ; EM ( EP+) : m/ z 197, 195 (M+H) +, 180, 178 (M [-NH2)+ ; (EP-) : m/ z : 195, 193 (M-H)" f f) 4-Fluorotriptamina, g) 5-Metoxi-6-trifluorometiltriptamina, h) 6-Cloro-5-metoxitriptamina, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H) , 3, 84 (s, - 3H), 7,12 (s lg, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 8,01 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 225, 227 (M+H)+, 208, 210 (M-NH2) +; (EP-) : m/z 223, 225 (M-H); i) 4-Cloro-5-metoxitriptamina, XH RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,10 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (s ig, 1H) ; EM(EP+): m/z 208, 210 (M-NH2)+ (EP-): m/z 223, 225 (M-H)"; j) 6-Trifluorometiltriptamina, k) 5-Metoxi-2-metiltriptamina, 1H RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 2,28 (s, 3H) , 2,80 (t, 2H) , 3,31 (t lg, 2H) , 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H); EM(EP+): m/z 188 (M-NH2) + (EP-): m/z 203 (M-H)"; l) 6-Fluoro-5-metoxitriptamina; m) 5,6-Difluorotriptamina; n) 6-Cloro-5-fluorotriptamina; o) 5- Trifluorometoxitriptamina; p) 4,6-Difluoro-5-metoxitriptamina; 114 ΡΕ1379239 q) 4-Feniltriptamina; r) 6-Feniltriptamina; s) 5-Isopropiltriptamina;
t) 4,6-Difluoro-5-metoxi-l-metiltriptamina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 3,0 (m, 4H) , 3,67 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 6,85 (m, 2H); e u) 4, 6-Difluoro-5-metoxi-l-metiltriptamina: 1H RMN(300 MHz, d6-DMSO) : 2,92 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 6,75 (m, 1H) , 7,13 (m, 2H) ; EM(EP+): m/z 211; (M+H)+ 194 (M-NH2) + .
Exemplo 53
Cloridrato de 4-metoxitriptamina
Dissolver 4-metoxitriptamina (1 g, 5,26 mmol) em MeOH e adicionar de NH4C1 (0,97 eq, 0,27 g, 5,10 mmol). Depois de 30 minutos, evaporar in vacuo a fim de remover o MeOH deixando um óleo espesso cor-de-laranja. Dissolver o óleo em MeOH e adicionar, gota-a-gota, a Et20 (200 mL) com agitação vigorosa dando origem um precipitado gomoso branco. Agitar com aquecimento de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz): 3,06 (s lg, 4 H) ; 3,86 (s, 3H); 6,46 (dd, 1H) ; 7,06-6,9 (m, 3H) ; 7,93 (s lg, 1H) ; 10,9 (s, 1H) ; EM (EP+) : m/z 191 (M+H) +; 175 (M-CH3)+; 174 (M-NH2)+; (EP-) : 189 (M-H)"; Análise para ChHi5C1N20: Calcul.: C, 58,2788; H, 6,6692; N, 12,3566; encontrado C, 58,18; H, 6,73; N, 12,15. 115 ΡΕ1379239
Exemplo 54
Cloridrato de 5,6-difluorotriptamina
Preparar através do método do Exemplo 53 de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,97 (m, 4H) , 7,27 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 11,20 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 197 (M+H)+, 180 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 195 (M-H)'.
Exemplo 55
Cloridrato de 4-feniltriptamina
Adicionar uma solução de HC1 (4,6 mL de HC1 4 M em 1,4-dioxano), gota-a-gota, a uma solução de 4-feniltriptamina (3,33 g, 14,09 mmol) em EtOAc/Et20 de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar de um dia para o outro num forno de vácuo à temperatura ambiente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 2,54 (m, 4H) , 6,82 (m, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,41 (m, 5H), 7,68 (s lg, 2H), 11,28 (s lg, 1H); EM (EP+) : m/z 237 (M+H)\ 220 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 235 (M-H)'; Análise para Ci6Hi7ClN2; Calcul.; C, 70,4517; H, 6,2818; N, 10,2696; encontrado; C, 70,26; H, 6,16; N, 10,20. 116 ΡΕ1379239
Exemplo 56
Cloridrato de 5-cloro-6-fluorotriptamina
Preparar através do método do Exemplo 55 de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,00 (m, 4H) , 7,37 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 11,28 (s lg, 1H); EM(EP+): m/z 213 (M+H)+, 196, 198 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 211, 213 (M-H)~.
Exemplo 57
Oxalato de 4-clorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,32 g, 1,3 eq.) em MeOH a uma solução de 4-clorotriptamina em EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) com agitação vigorosa. Quando a adição ficar completa, adicionar Et20 até ao ponto de turvação e colocar o balão num frigorífico de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e lavar com éter. Secar num forno de vácuo à temperatura ambiente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,11 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 11,44 (s lg, 1H) ; EM (EP+) : m/z 195 (M+H)\ 178 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 193 (M-H)“; Análise para Ci2Hi3ClN204:
Calcul.: C, 50,6263; H, 4,6026; N, 9,8396; encontrado: C, 50,56; H, 4,57; N, 9,66. 117 ΡΕ1379239
Utilizando o método do Exemplo 57 dá origem aos compostos que se seguem: a) Oxalato de 6-feniltriptamina: 3,05 (m, 4H) , 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H) , 7,65 (m, 4H) , 11,10 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (EP-): m/z 235 (Μ Η) ;
b) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 11,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 227 (M+H)+; (EP-) : m/z 225 (M-H)-. ; Análise para C13H14F2N2O5:
Calcul.; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado;. C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60; e c) Oxalato de 5-isopropiltriptamina: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 1,25 (d, 6H) , 3,01 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (s lg, 1H), 10,85 (s lg, 1H) ; EM(EP+) : m/z 203 (M+H)+, 186 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 201 (Μ Η)'.
Exemplo 58
Oxalato de 5-trifluorometoxitriptamina
Adicionar ácido oxálico (1,3 eq.) em acetona a uma solução de 5-trifluorometoxitriptamina em acetona. Aquecer e adicionar Et20 até ao ponto de turvação e, em seguida, colocar num frigorífico de um dia para o outro a fim de obter o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cristalino branco: 2H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,55 (m, 118 ΡΕ1379239 1Η) , 11,30 (s lg, 1H) . EM(EP+): m/z 245 (M+H)\ 228 (M- NH2)+; (EP-) : m/z 243 (M-H)~; Análise para C11H11F3N2O:
Calcul.; C, 46,7144; H, 3,9203; N, 8,3809; encontrado; C, 46,55; H, 3,62; N, 8,27.
Utilizando o método do Exemplo 58 dá origem aos compostos que se seguem: a) Oxalato de 4,6-difluoro-5-metoxitriptamina: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H), 11,29 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 227 (M+H)+; (EP-) : m/z 225 (M-H)“; Análise para C13H14F2N2O5:
Calcul.; C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; encontrado; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60.
Exemplo 60
Oxalato de 4-fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,44 g, 1,2 eq.) em acetonitrilo a uma solução em acetonitrilo de 4-fluorotriptamina com agitação vigorosa. Adicionar MeOH quente de modo a fazer uma solução. Adicionar Et20 até ao ponto de turvação e arrefecer a solução num frigorifico de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar num forno de vácuo de um dia para o outro a 45°C de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,07 (m, 4H) , 6,73 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 11,30 (s lg, 1H); EM (EP+): m/z 179 (M+H)+; (EP-): m/z 177 (M-H)\ 119 ΡΕ1379239
Exemplo 61
Oxalato de 6-fluoro-5-metoxitriptamina
Adicionar ácido oxálico (3,91 g, 1,2 eq.) em MeOH, gota-a-gota, a uma solução em EtOAc/MeOH de 6-fluoro-5-metoxitriptamina com agitação vigorosa. Adicionar Et20 de modo a originar um sólido e recolher o sólido por meio de filtração e secar de um dia para o outro num forno de vácuo a 60°C de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 3,0 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 7,21 (m, 3H) , 10,89 (s lg, 1H) ; EM(EP+): m/z 209 (M+H)+; Análise para Ci3H15FN205 : Calcul.: C, 52,3496; H, 5, 0690; N, 9,3919; Encontrado: C, 52,06; H, 4,91; N, 9,20.
Exemplo 62 2-(2-(7-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar cloridrato de 2-fluoro-hidrazina (3,25 g, 20 mmol) e 2-(4,4-dietoxibutil)-isoindole-1,3-diona (6,99 g, 24 mmol) e dissolver em H2S04 aquoso a 4%. Aquecer a reacção até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até à temperatura ambiente. Basificar a mistura de reacção com NH4OH aquoso a 30% até pH de cerca de 11. Extrair com diclorometano (2x100 mL). Combinar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente deixando um óleo cor-de-laranja. Absorver o óleo sobre gel de sílica 120 ΡΕ1379239 e carregar na parte superior de uma coluna curta de gel de sílica equilibrada com EtOAc a 15% em hexanos. Eluir com EtOAc a 15% em hexanos (1500 mL) e, em seguida, EtOAc a 30% em hexanos (2000 mL) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de sólido amarelo: RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,03 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 6,91 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,83 (m, 4H) , 11,32 (s lg, 1H); EM (FD) : m/z 308 (M+).
Exemplo 63
Oxalato de 7-Fluorotriptamina
Dissolver 2- (2- (7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)iso-indole-1,3-diona em 25 mL de THF. Adicionar etanolamina (63,4 g, 62,65 mL, 1038 mmol, 100 eq.) com agitação vigorosa e aquecer até 70°C. Depois de 1,5 horas, arrefecer até à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, verter a mistura de reacção dentro de água (250 mL) contendo NaOH 5N (3 mL) e extrair com Et20 (2x200 mL) . Combinar as camadas orgânicas e lavar com NaOH 0,1 N. Recolher a camada orgânica, secar sobre MgSCh, filtrar, e remover o solvente in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo.
Adicionar ácido oxálico (0,62 g, 1,2 eq.) em MeOH, gota-a-gota, a uma solução em EtOAC da base (1,02 g, 5,72 mmol) com agitação vigorosa. Aquecer a suspensão turva até refluxo durante 30 minutos e, em seguida, arrefecer de 121 ΡΕ1379239 modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar de um dia para o outro num forno de vácuo a 60°C de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido esbranquiçado: RMN (300 MHz, d6- DMSO) : 3,04 (m, 4H) , 6,96 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H) , 11,51 (s lg, 1H) / EM (EP+) : m/z 179 (M+H)+, 162 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 177 (M-H)‘; Análise para C12H13FN2O4:
Calcul.: C 53,7318; H 4,8849; N 10,4431; encontrado: C, 53,50; H, 4,86; N, 10,32.
Exemplo 64
Oxalato de 6-Trifluorometiltriptamina
Adicionar 6-trifluorometiltriptamina a aceto-na/Et20 1:1. Adicionar, gota-a-gota, ácido oxálico (1,2 eq.) em acetona de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar de um dia para o outro no forno de vácuo a fim de obter o composto em epígrafe: EM(EP+) : m/z 212 (M-NH2)+; (EP-) : m/z 227 (M-H)".
Exemplo 65 4,6-Difluoro-5-metoxi-lH-indole
Dissolver 2,6-difluoro-4-nitrofenol (J. Hetero-cyclic. Chem. 1976, 13, 1253; 10 g, 57,11 mmol) em 300 mL de benzeno. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de 1-metil-3-p-toliltriazeno (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 eq.) em benzeno 122 ΡΕ1379239 (150 mL) . Depois de CCF indicar ausência de material de partida, transferir a mistura de reacção para um funil separador e lavar com HC1 1 N, em seguida NaHC03 saturado, e, em seguida, água. Secar a camada orgânica sobre MgS04, filtrar, e remover o solvente de modo a originar um resíduo. Cristalizar o resíduo a partir de MeOH/água de modo a originar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenzeno, sob a forma de agulhas brancas: RMN (300 MHz, CDCI3) : 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
Combinar 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenzeno (10,12 g, 53,51 mmol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (11,21 g, 66,89 mmol, 1,25 eq.) em DMSO (150 mL). Adicionar, gota-a-gota, a uma suspensão de NaOH sólido (em pó, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 eq.) ao longo de 5 horas. Depois de 18 horas, verter a mistura de reacção dentro de HC1 aquoso frio e extrair com Et2<D (2x150 mL) . Combinar as camadas orgânicas, lavar com salmoura, e evaporar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica e eluindo com EtOAc a 20% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo, sob a forma de um óleo amarelo: EM(EP-): m/z 227 (M-H)~.
Utilizando (2,4-difluoro-3-metoxi-6-nitrofenil) -acetonitrilo na ciclização tal como descrito em Israel J. Chem. 1966, 4, 155-159 dá origem a um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 20% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, o composto em 123 ΡΕ1379239 epígrafe, sob a forma de um sólido púrpura; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 3,85 (s lg, 3H), 6,46 (m, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,36 (m, 1H), 11,35 (s lg, 1H); EM(EP-): m/z 182 (M-H)~.
Utilizando o método do Exemplo 65 dá origem aos compostos que se seguem: a) 4,6-Difluoro-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H) , 6,57 (s lg, 2H) ; EM(EP+): m/z 205, 207 (M+H)+ que dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 66 4,6-Difluoro-5-metoxi-l-metil-lH-indole
Combinar 4,6-difluoro-5-metoxi-lH-indole (7,5 g, 40, 95 mmol) e DMF fria (100 mL) e tratar com NaH (1,8 g, 45, 05 mmol, 1,1 eq.) e com agitação vigorosa. Depois de cerca de 10 minutos, adicionar, gota-a-gota, iodometano (11,62 g, 81,90 mmol, 2 eq.). Depois da adição ficar completa, deixar a reacção a agitar à temperatura ambiente durante várias horas até CCF indicar a ausência de material de partida. Diluir a reacção com água e extrair com Et20 (2x 150 mL) . Combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgSCh, filtrar, e remover o solvente deixando um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 10% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo claro: RMN (300 MHz, CDC13) : 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H); EM(EP+): m/z 198 124 ΡΕ1379239 (M+H)+; Análise para C10H9F2NO: Calcul.: C,60,91; H, 4,60; N, 7,10; encontrado: C, 60,93; H, 4,63; N, 7,25.
Utilizando o método do Exemplo 66 dá origem aos compostos que se seguem: a) 4, 6-Difluoro-l-metil-lH-indole.
Exemplo 67 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 3-fenoxibenzaldeído (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-metoxitriptamina (5,0 g, 26,7 mmol) e crivos moleculares de 3 Â (1,0 g) em metanol (50 ml) e sob árgon e aquecer a refluxo durante 4 horas. Remover os crivos moleculares por meio de filtração e, em seguida, lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (3,0 g, 60,0 mmol) em porções. Agitar à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrar sob pressão reduzida, dissolver a mistura de reacção concentrada em hidróxido de sódio IN (100 ml) e extrair com diclorometano (3 x 50 ml). Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com água destilada (50 ml) e salmoura (50 ml), secar (Na2S04) a camada orgânica, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc:MeOH 9:1 com 2% de NH40H dá origem ao composto em epígrafe. 125 ΡΕ1379239
Formação do sal oxalato: Adicionar uma solução da base livre (8,7 g, 23,5 mmol) em EtOAc (50 ml) a uma solução de ácido oxálico (2,1 g, 23,5 mmol) em EtOAc (5 ml) de modo a originar um precipitado. Recolher o precipitado e recristalizar a partir de metanol/éter dietilico de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração, enxaguar com éter dietilico, e secar num forno de vácuo a 50°C de um dia para o outro de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de oxalato, pf 188-190°C, RMN consistente, Massa: m/z 373,2 (M+), Anal. Calcul. para C26H26N2O6: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06. Encontrado: C, 67,38; H, 5,46; N, 6,04.
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
No. Z' X R4 Dados 68 H -0- fenilo pf 203-205°C, Massa: m/z 343, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C25H24N2O5: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48 Encontrado: C, 69,25; H, 5,42; N, 6,37 ΡΕ1379239 126 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 69 H -s- fenilo pf 106-108°C, Massa: m/z 359,2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H24N2O4S: C, 66,95; H, 5,39; N, 6,25 Encontrado: C, 66,19; H, 5,49; N, 6,13 70 H -so2- fenilo pf 203-205°C, Massa: m/z 391,2 (M+), Anal. Calcul. para C25H24N2O6S: C, 62,49; H, 5,03; N, 5,83 Encontrado: C, 62,05; H, 5,21; N, 5,82 71 5- metoxi -s- fenilo pf 198-200°C, Massa: m/z 389, 3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H26N2O5S: C, 65,25; H, 5,48; N, 5,85 Encontrado: C, 64,50; H, 5,63; N, 5,73 72 5- metoxi -so2- fenilo pf 142-144°C, Massa: m/z 421,1 (M+) , Anal. Calcul. para C26F26N2O7S: C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49 Encontrado: C, 61,14; H, 5,38; N, 5,25 ΡΕ1379239 127 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 73 H -s- 4-metil- fenilo pf 190-192°C, Massa: m/z 373,2 (M+), Anal. Calcul. para C26H26N2O4S: C, 67,51; H, 5,67; N, 6,06 Encontrado: C, 67,44; H, 5,69; N, 6,13 74 H -so2- 4-metil-fenilo pf 212-214°C, Massa: m/z 405, 4 (M+) , Anal. Calcul. para C26H26N2O4S: C, 63,14 ; H, 5,30; N, 5,66 Encontrado: C, 62,59; H, 5,70; N, 5,29 75 5- metoxi -CH (F)- fenilo pf 214-216°C, Massa: m/z 389, 3 (M+) , Anal. Calcul. para C27H27FN2O5: C, 67,77; H, 5,69; N, 5,85 Encontrado: C, 67,52; H, 5,77; N, 5,64 76 H -CH (F)- fenilo pf 216-218°C, Massa: m/z 359,2 (M+) , Anal. Calcul. para C26H25FN2O4: C, 69, 63; H, 5,62; N, 6,25 Encontrado: C, 69,55; H, 5,36; N, 5,95 ΡΕ1379239 128 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 77 5- metoxi -ch2- fenilo pf 199-202°C, Massa: m/z 371,1 (M+), Anal. Calcul. para C27H28N2O5: C, 70,42; H, 6,13; N, 6,08 Encontrado: C, 69,73; H, 6,25; N, 6,05 78 H 1 O tn no 1 fenilo pf 222-224°C, Massa: m/z 341,2 (M+) , Anal. Calcul. para C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51 Encontrado: C, 72,23; H, 6,08; N, 6,37 79 5- metoxi -CH (OH)- fenilo pf 146-148, Massa: m/z 387,2, Anal. Calcul. para C27H28N2O5: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,88 Encontrado: C, 67,29; H, 6,03; N, 5,51 80 H -CH (OH)- fenilo pf 167-169°C, Massa: m/z 357,3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H26N2O5: C, 69, 94; H, 5,87; N, 6,27. Encontrado: C, 68,11; H, 6,07; N, 6,06 ΡΕ1379239 129 (continuação)
No. Z' X r4 Dados 81 5- metoxi -NH- fenilo pf 170-172°C, Massa: m/z 372,3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H27N3O5: C, 67,67; H, 5,90; N, 9,10 Encontrado: C, 67,24; H, 6,08; N, 8,54 82 H -NH- fenilo pf 196-198°C, Massa: m/z 342,2 (M+) , Anal. Calcul. para C25H25N3O4: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74 Encontrado: C, 67,57; H, 6,06; N, 8,84 83 5- metoxi -NH- benzilo pf 203-205°C, Massa: m/z 386,2 (M+) , Anal. Calcul. para C27H29N3O5: C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84 Encontrado: C, 67,46; H, 6,14; N, 8,79 84 H -NH- benzilo pf 204-206°C, Massa: m/z 356, 3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H27N3O4: C, 70,10; H, 6,11; N, 9,43. Encontrado: C, 68,48; H, 5,95; N, 9,26. ΡΕ1379239 130 (continuação)
No. Z' X r4 Dados 85 5- metoxi -0- H pf 126-128°C, Massa: m/z 297,5 (M+) , Anal. Calcul. para C18H20N2O2: C, 72,94; H, 6,80; N, 9,45. Encontrado: C, 71,78; H, 6,71; N, 9,20. (isolado sob forma de base) 86 H -o- H pf 143-145°C, Massa: m/z 267,3 (M+) , Anal. Calcul. para Ci7Hi8N20: C, 76, 66; H, 6,81; N, 10,51. Encontrado: C, 75,11; H, 6,61; N, 10,22 (isolado sob forma de base) 87 5- fluoro -0- fenilo pf 204-206°C, Massa: m/z 361,1 (M+), Anal. Calcul. para C25H23FN2O5: C, 66, 66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,83; H, 5,17; N, 6,30. 90 5- metoxi -0- 3-fluoro-fenilo pf 186-188°C, Massa: m/z 391,2 (M+), Anal. Calcul. para C26H25FN2O6: C, 64, 99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 63,10; H, 5,11; N, 5,67. ΡΕ1379239 131 (continuação)
No. Z' X r4 Dados 91 H -0- 3-fluoro-fenilo pf 217-219°C com 75% de rendimento, RMN consistente, Massa: m/z 361,1 (M+), Anal. Calcul. para C25H23FN2O5: C, 66, 66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,12; H, 5,22; N, 6,34. 92 5- metoxi -o- 2-fluoro-fenilo pf 184-186°C, Massa: m/z 391,2 (M+) , Anal. Calcul. para CzeffeFNzOg: C, 64, 99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 65,06; H, 5,23; N, 5,85. 93 H -0- 2-fluoro-fenilo pf 206-208°C, Massa: m/z 361,1 (M+), Anal. Calcul. para C25H23FN2O5: C, 66, 66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,30; H, 4,97; N, 6,21. 94 5- metoxi -0- 4-fluoro-fenilo pf 184-186°C, Massa: m/z 391,2 (M+), Anal. Calcul. para C26H25FN26O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Encontrado: C, 63,99; H, 4,95; N, 5,75. ΡΕ1379239 132 (continuação)
No. Z' X r4 Dados 95 H -o- 4-fluoro-fenilo pf 222-224°C, Massa: m/z 361,1 (M+), Anal. Calcul. para C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 65,74; H, 4,81; N, 6,13. 98 5- metoxi -0- benzilo pf 204-206°C, Massa: m/z 387,2 (M+), Anal. Calcul. para C27H28N2O6: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,87. Encontrado: C, 67,26; H, 5,80; N, 5,86. 99 H -0- benzilo pf 211-213°C, Massa: m/z 357,3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,86; N, 6,27. Encontrado: C, 69,46; H, 5,75; N, 6,16. 100 5- hidroxi -0- fenilo pf 188-190°C, Massa: m/z 359,2 (M+) , Anal. Calcul. para C25H24N2O6: C, 66,95; H, 5,39; N, 6,24. Encontrado: C, 63,56; H, 5,01; N, 5,86. 133 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 101 5- metoxi -0- pirimid-5- ilo pf 191-193°C, Massa: m/z 375,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24N4O6: C, 62,06; H, 5,20; N, 12,06. Encontrado: C, 61,66; H, 5,41; N, 10,87. 102 H -0- pirimid-5- ilo pf 188-190°C, Massa: m/z 345, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22N4O5: C, 63,58; H, 5,10; N, 12:89. Encontrado: C, 62,52; H, 5,28; N, 11,58. 103 5- metoxi -o- pirid-4-ilo pf 124-126°C, Massa: m/z 374,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H25CI2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Encontrado: C, 61,26; H, 5,70; N, 9,14. (isolado sob a forma de cloridrato) 104 H -0- pirid-4-ilo pf 147-149°C, Massa: m/z 344,2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H23CI2N3O: C, 63,46; H, 5,56; N, 10,09. Encontrado: C, 61,47; H, 5,33; N, 9,43. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 134 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 105 6-cloro -0- pirid-4-ilo pf 150-152°C, Massa: m/z 378,2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22CI3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 57,28; H, 4,61; N, 8,85. 106 5- metoxi -0- pirid-3-ilo pf 178-180°C, Massa: m/z 374,2 (M+) , Anal. Calcul. para C25H25N3O6: C, 64,78; H, 5,43; N, 9,06. Encontrado: C, 63,02; H, 5,30; N, 8,87. 107 H -o- pirid-3-ilo pf 190-192°C, Massa: m/z 344,1 (M+) , Anal. Calcul. para C24H23N3O5: C, 66,50; H, 5,34; N, 9,69. Encontrado: C, 65,69; H, 5,21; N, 9,20. 108 5- fluoro -0- pirid-3-ilo pf 135-137°C, Massa: m/z 362,3 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22CI2FN3O: C, 60,83; H, 5,10; N, 9,67. Encontrado: C, 61,49; H, 5,31; N, 9,70. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 135 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 109 6-cloro -o- pirid-3-ilo pf 160-162°C, Massa: m/z 378,1 (M+), Anal. Calcul. para C22H22CI3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 58,18; H, 4,89; N, 9,01. (isolado sob a forma de cloridrato) 110 5- metoxi -0- pirid-2-ilo pf 202-204°C, Massa: m/z 374,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H25CI2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Encontrado: C, 60,57; H, 6,35; N, 10,89. (isolado sob a forma de cloridrato) 111 H -0- pirid-2-ilo pf 196-198°C, Massa: m/z 344,2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H23CI2N3O: C, 63,46; H, 5,56; N, 10,09. Encontrado: C, 63,69; H, 6,09; N, 11,62. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 136 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 112 6-cloro -0- pirid-2-ilo pf 149-151°C, Massa: m/z 378,1 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22CI3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Encontrado: C, 61,96; H, 4,91; N, 9,73. (isolado sob a forma de cloridrato) 113 5- metoxi -o- tiazol-2- ilo pf 180-182°C, Massa: m/z 380,3 (M+) , Anal. Calcul. para C23H23N3O6S: C, 58,83; H, 4,93; N, 8,94. Encontrado: C, 58,11; H, 4,79; N, 8,84. 114 H -0- tiazol-2- ilo pf 203-205°C, Massa: m/z 350,3 (M+) , Anal. Calcul. para C22H21N3O5S : C, 60,12; H, 4,81; N, 9,56. Encontrado: C, 59,73; H, 4,83; N, 9,36. 115 5- metoxi -0- 2,6-difluo-rofenilsul-fonilo pf 137-139°C, Massa: m/z 473, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C26H24F2N2O8: C, 55,51; H, 4,30; N, 4,97. Encontrado: C, 55,90; H, 4,47; N, 5,12. 137 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 116 H -0- 2,6-difluo-rofenilsul-fonilo pf 185-187°C, Massa: m/z 443,2 (M+) , Anal. Calcul. para C25H22F2N2O7S: C, 56,38; H, 4,16; N, 5,26. Encontrado: C, 56,96; H, 4,39; N, 5,31. 117 5- metoxi -NH- pirid-2-ilo pf 174-176°C, Massa: m/z 373, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H26CI2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,45; H, 5,91; N, 12,22. (isolado sob a forma de cloridrato) 118 H -NH- pirid-2-ilo pf 168-170°C, Massa: m/z 343, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C22H24CI2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Encontrado: C, 62,18; H, 6,12; N, 12,11. (isolado sob a forma de cloridrato) 119 6-cloro -NH- pirid-2-ilo pf 164-166°C, Massa: m/z 377,1 (M+), Anal. Calcul. para C22H23CI3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,75; H, 5,07; N, 11,94. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 138 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 120 5- metoxi -NH- pirid-3-ilo pf 150-154°C, Massa: m/z 373,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H26CI2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,30; H, 6,58; N, 10,87. (isolado sob a forma de cloridrato) 121 H -NH- pirid-3-ilo pf 140-142°C, Massa: m/z 343,2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22N4: C, 77,16; H, 6,47; N, 16,36. Encontrado: C, 75,73; H, 6,54; N, 15,58. (isolado sob forma de base) 122 6-cloro -NH- pirid-3-ilo pf 172-174°C, Massa: m/z 377,2 (M+), Anal. Calcul. para C22H23Cl3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,05; H, 5,16; N, 11,84. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 139 (continuação)
No. Z' R4
Dados 123 5- metoxi -NH- pirid-4-ilo pf 170-172°C, Massa: m/z 373,3 (M+) , Anal. Calcul. para C23H26CI2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Encontrado: C, 61,05; H, 6,08; N, 11,97. (isolado sob a forma de cloridrato) 124 -NH- pirid-4-ilo pf 174-176°C, Massa: m/z 343, 4 (M+) , Anal. Calcul. para C22H24CI2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Encontrado: C, 62,32; H, 6,20; N, 12,44. (isolado sob a forma de cloridrato) 125 6-cloro -NH- pirid-4-ilo pf 158-160°C, Massa: m/z 377,2 (M+), Anal. Calcul. para C22H23CI3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Encontrado: C, 57,17; H, 5,19; N, 11,69. (isolado sob a forma de cloridrato) 126 5- metoxi- 6- fluoro -NH- 2,2,2-tri-fluoroetilo pf 151-153°C, Massa: m/z 397,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Encontrado: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53. (isolado sob a forma de maleato) ΡΕ1379239 140 (continuação)
No. Z ' X r4 Dados 127 5- -NH- 2,2,3,3,3- pf 145-147°C, Massa: m/z metoxi- pentafluo- 447,2 (M+) , Anal. Calcul. 6- ropropilo para C25H24F6N2O6: C, 53,38; fluoro H, 4,30; N, 4,98. Encon- trado: C, 53,36; H, 4,29; N, 5,00. (isolado sob a forma de maleato) 128 5- -o- 2,2,3,3- pf 143-145°C, Massa: m/z metoxi- tetra- 429,2 (M+) , Anal. Calcul. 6- fluoro- para C25H25F5N2O6: C, 55,14; fluoro propilo H, 4,62; N, 5,14. Encon- trado: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,18. (isolado sob a forma de maleato) 129 5- -c(o)- fenilo pf 163-166°, Massa: m/z metoxi 385,2 (M+) , Anal. Calcul. para C27H26N2O6: C, 68,34; H, 5,52; N, 5,90. Encon- trado: C, 66,64; H, 5,56; N, 5,90. 130 H -C(0)- fenilo pf 168-170°C, Massa: m/z 355, 3 (M+) , Anal. Calcul. para C26H24N205: C, 70,26; H, 5,44; N, 6,30. Encon- trado: C, 69,51; H, 5,52; N, 6,22. ΡΕ1379239 141 (continuação)
No. 130 A R4 6- fluoro -0- pirid-4-ilo _Dados_ pf: 123,4-124,9°C. Massa (EP+): m/z 363,0 (M+l). Anal. Calcul. para C22H2FN3O: C, 73,11; H, 5,58; N, 11,63. Encontrado: C, 73,36; H, 5,41; N, 11,57. (isolado sob a forma de base livre)
130 B fluoro pirid-3-ilo pf 169,0-170,8°C . Massa (IQPA): m/z 362,1 (M+l). Anal. Calcul. para C22H20F1N3O· 1,0 C4H4O4: C, 65,40; H, 5,07; N, 8,80. Encontrado: C, 65,45; H, 5,12; N, 8,70. (isolado sob a forma de sal maleato)
130 C 5- metoxi 6- fluoro -0- 2,2,2-tri- fluoroetilo pf 151-153°C Massa: m/z 397,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Encontrado: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53. (isolado sob a forma de sal maleato) 142 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
No. Z" X r4 Dados 131 3-cloro -0- fenilo pf 222-224°C, Massa: m/z 338,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22C1N05: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Encontrado: C, 64,24; H, 5,02; N, 3,89. 132 3-tri-fluoro-metilo -0- fenilo pf 220-222°C, Massa: m/z 372,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H22F3N05: C, 62,47; H, 4,81; N, 3,04. Encontrado: C, 62,69; H, 4,78; N, 3,10. 133 4- metoxi -0- fenilo pf 221-223°C, Massa: m/z 334,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H25N06: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Encontrado: C, 67,98; H, 5,92; N, 3,29. 134 3,4- dimetox i -o- fenilo Pf 209-211°C, Massa: m/z 364,2 (M+) , Anal. Calcul. para C25H27N07: C, 66,21; H, 6,00; N, 3,09. Encontrado: C, 66,28; H, 6,07; N, 3,27. ΡΕ1379239 143 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 135 3- -o- fenilo Pf 210-212°C, Massa: m/z metoxi 334,1 (M+) , Anal. Calcul. para C24H25N06: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Encontrado: c, 68,31; H, 5,78; N, 3,36. 136 1 -H 1 co -0- fenilo pf 219-221°C, Massa: m/z cloro 372,1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H21C12N05: C, 59, 75; H, 4,58; N, 3,03. Encontrado: c, 58,98; H, 4,63; N, 3,66. 137 3-cloro -0- 3- pf 214-216°C, Massa: m/z trifluo- 406, 4 (M+) , Anal. Calcul. rometil- para C24H2iC1F3N05 : C, 58,13 f fenilo H, 4,27; N, 2,82. Encontrado: C, 58,28; H, 4,53; N, 2,86 . 138 3-cloro -0- 1 -P 1 pf 221-223°C, Massa: m/z butil- 394,2 (M+) , Anal. Calcul. fenilo para C27H30ClNO5: C, 67,00; H, 6,25; N, 2,89. Encontrado: c, 66,36; H, 5,83; N, 2,94. 139 3-cloro -o- 4-cloro- pf 212-214°C, Massa: m/z fenilo 372,1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H21C12N05: C, 59, 75; H, 4,58; N, 3,03. Encontrado: c, 61,50; H, 4,77; N, 3,20. ΡΕ1379239 144 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 140 3-cloro -o- 4- metoxi-fenilo pf 207-209°C, Massa: m/z 368,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24C1N06: C, 62,95; H, 5,28; N, 3,06. Encontrado: C, 63,17; H, 5,32; N, 3,19. 141 3-cloro -0- 4-metil-fenilo pf 206-208°C, Massa: m/z 352,4 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24C1N05: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Encontrado: C, 67,52; H, 5,68; N, 3,30. 142 3-cloro -0- 3, 5-diclo- rofenilo pf 223-225°C, Massa: m/z 406, 3 (M+) , Anal. Calcul. para C23H2oC13N05 : C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Encontrado: C, 56,08; H, 3,83; N, 2,26. 143 3-cloro -0- 3,4- diclo- rofenilo pf 217-219°C, Massa: m/z 406, 4 (M+) , Anal. Calcul. para C23H2oC13NOs : C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Encontrado: C, 55,73; H, 4,38; N, 3,02. 144 H -o- fenilo pf 162-164°C, Massa: m/z 304,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H23N05: C, 70,22; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,70; H, 5,38; N, 3,78. ΡΕ1379239 145 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 145 4-cloro -o- fenilo pf 222-224°C, Massa: m/z 338,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22CINO5: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Encontrado: C, 63,65; H, 5,18; N, 3,25. 146 3-cloro -s- fenilo pf 122-124°C, Massa: m/z 354,3 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22CINO4S: C, 62,23; H, 4,99; N, 3,15. Encontrado: C, 63,08; H, 5,09; N, 3,15. 147 3-cloro -so2- fenilo pf 110-112°C, Massa: m/z 386, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22CINO6S: C, 58,04; H, 4,66; N, 2,94. Encontrado: C, 58,91; H, 4,78; N, 3,05. 148 H -s- fenilo pf 111-113°C, Massa: m/z 320,1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H23NO4S: C, 67,46; H, 5,66; N, 3,42. Encontrado: C, 67,66; H, 5,77; N, 3,41. 149 H -so2- fenilo pf 127-129°C, Massa: m/z 352,4 (M+) , Anal. Calcul. para CzsMOgS: C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17. Encontrado: C, 62,75; H, 5,16; N, 3,26. ΡΕ1379239 146 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 150 3-cloro -s- 4-metil- fenilo pf 222-224°C, Massa: m/z 368,1 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24CINO4S: C, 62,94; H, 5,28; N, 3,06. Encontrado: C, 63,11; H, 5,35; N, 3,11. 151 3-cloro -so2- 4-metil-fenilo pf 226-228°C, Massa: m/z 400,1 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24C1N06S: C, 58,83; H, 4,94; N, 2,86. Encontrado: C, 58,79; H, 4,94; N, 2,93. 152 3-cloro -NH- benzilo pf 206-208°C, Massa: m/z 351,5 (M+) , Anal. Calcul. para C24H25CIN2O4: C, 65, 38; H, 5,72; N, 6,35. Encontrado: C, 65,23; H, 5,86; N, 6,29. 153 3-cloro -NH- fenilo pf 196-198°C, Massa: m/z 337,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H23CIN2O4: C, 64,71; H, 5,43; N, 6,56. Encontrado: C, 56,60; H, 4,90; N, 5,64. 154 3-cloro -CH (OH) fenilo pf 193-195°C, Massa: m/z 352,4 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24CIN2O5: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Encontrado: C, 64,96; H, 5,60; N, 3,32. ΡΕ1379239 147 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 155 3-cloro -ch2- fenilo pf 220-222°C, Massa: m/z 336, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C24H24CINO4: C, 67, 68; H, 5,68; N, 3,29. Encontrado: C, 67,65; H, 5,83; N, 3,42. 156 3-cloro -CH(F)- fenilo pf 182-184°C, Massa: m/z 354,3 (M+) , Anal. Calcul. para C24H23CIFNO4: C, 64, 94; H, 5,22; N, 3,16. Encontrado: C, 65,21; H, 5,26; N, 3,09. 157 3-cloro -o- 4- fluoro- fenilo pf 218-220°C, Massa: m/z 356,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 60,56; H, 4,67; N, 3,17. 158 3-tri-fluoro-metilo -o- 4- fluoro-fenilo pf 221-223°C, Massa: m/z 390,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 59,18; H, 4,30; N, 2,91. 159 3-cloro -o- 2- fluoro-fenilo pf 214-216°C, Massa: m/z 356,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 61,42; H, 4,68; N, 3,21. 148 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 160 3-tri-fluoro-metil -o- 2- fluoro-fenilo pf 218-220°C, Massa: m/z 390,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 59,83; H, 4,34; N, 2,96. 161 3-cloro -0- 3- fluoro-fenilo pf 219-221°C, Massa: m/z 356,2 (M+) , Anal. Calcul. para C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Encontrado: C, 61,26; H, 4,74; N, 3,11. 162 3-tri-fluoro-metilo -0- 3- fluoro-fenilo pf 221-223°C, Massa: m/z 390,2 (M+) , Anal. Calcul. para C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Encontrado: C, 58,79; H, 4,28; N, 2,88. 167 3-cloro -0- H pf 96-98°C, Massa: m/z 262,0 (M+), Anal. Calcul. para Ci5H15C1NO: C, 68,83; H, 6,16; N, 5,35. Encontrado: C, 68,59; H, 5,99; N, 5,37. (isolado sob forma de base) 168 3-tri-fluoro-metilo -o- H pf 101-103°C, Massa: m/z 296, 3 (M+) , Anal. Calcul. para Ci6Hi6F3NO: C, 65, 07; H, 5,46; N, 4,74. Encontrado: C, 65,06; H, 5,42; N, 4,80. (isolado sob forma de base) ΡΕ1379239 149 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 169 3-tri- -o- benzilo pf 223-225°C, Massa: m/z fluoro- 386, 1 (M+) , Anal. Calcul. metilo para C25H24F3NO5: C, 63,15; H, 5,08; N, 2,94. Encontrado: C, 63,22; H, 4,97; N, 3,02. 170 3-cloro -0- 2,4- pf 201-203°C, Massa: m/z difluo- 438,0 (M+) , Anal. Calcul. rofenil- para C23H20CIF2NO7S: C, 52,32; sulfonil H, 3,81; N, 2,65. Encontrado: 0 C, 52,26; H, 3,80; N, 2,71. 171 3-tri- -0- 2,4- pf 202-204°C, Massa: m/z fluoro- difluo- 472,2 (M+) , Anal. Calcul. metilo rofenil- para C24H20F5NO7S: C, 51,34; H, sulfonil 3,59; N, 2,49. Encontrado: C, 0 51,61; H, 3,65; N, 2,54. 172 3-cloro -0- tiazol- pf 216-218°C, Massa: m/z 2-ilo 345, 0 (M+) , Anal. Calcul. para C20H19CIN2O5S: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Encontrado: C, 55,15; H, 4,16; N, 6,43. 173 3-tri- -o- tiazol- pf 222-224°C, Massa: m/z fluoro- 2-ilo 379, 4 (M+) , Anal. Calcul. metilo para C21H19F3N2O5S: C, 53,84; H, 4,08; N, 5,98. Encontrado: C, 53,71; H, 3,95; N, 5,96. ' ΡΕ1379239 150 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 174 3-cloro -0- pirid-3- ilo pf 213-215°C, Massa: m/z 339, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C22H21CIN2O5: C, 61,61; H, 4,93; N, 6,53. Encontrado: C, 60,40; H, 4,89; N, 6,74. 175 3-tri-fluoro-metilo -0- pirid-3- ilo pf 221-223°C, Massa: m/z 373, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C23H2iF3N205: C, 59, 74; H, 4,57; N, 6,05. Encontrado: C, 59,17; H, 4,47; N, 6,93. 176 3- metoxi -0- pirid-3- ilo pf 101-103°C, Massa: m/z 335,2 (M+) , Anal. Calcul. para C21H24CI2N2O2: C, 61,92; H, 5,93; N, 6,87. Encontrado: C, 61,43; H, 6,07; N, 6,25. (isolado sob a forma de cloridrato) 177 3-cloro -0- pirid-4- ilo pf 154-156°C, Massa: m/z 339, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C20H21CI3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Encontrado: C, 58,35; H, 5,18; N, 6,69. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 151 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 178 3-tri-fluoro-metilo -o- pirid-4- ilo pf 208-210°C" Massa: m/z 373, 1 (M+) , Anal. Calcul. para C21H21CI2F3N2O: C, 56,64; H, 4,75; N, 6,29. Encontrado: C, 56,57; H, 4,68; N, 6,20. (isolado sob a forma de cloridrato) 179 3-cloro -0- pirimid- 5-ilo pf 205-207°C, Massa: m/z 340,1 (M+) , Anal. Calcul. para C21H20CIN3O5: C, 58,67; H, 4,68; N, 9,77. Encontrado: C, 57,66; H, 4,70; N, 8,17. 180 3-tri-fluoro-metilo -0- pirimid- 5-ilo pf 218-220°C, Massa: m/z 374,1 (M+) , Anal. Calcul. para C22H20F3N3O5: C, 57,02; H, 4,35; N, 9,06. Encontrado: C, 56,55; H, 4,44; N, 8,89. 181 3-cloro -o- pirid-2- ilo pf 93-95°C, Massa: m/z 339,1 (M+), Anal. Calcul. para C20H21CI3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Encontrado: C, 62,31; H, 5,30; N, 7,36. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 152 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 182 3-tri-fluoro-metilo -o- pirid-2- ilo pf 86-88°C, Massa: m/z 373,1 (M+), Anal. Calcul. para C2iH21Cl2F3N20: C, 56, 64; H, 4,75; N, 6,29. Encontrado: C, 60,00; H, 4,92; N, 6,76. (isolado sob a forma de cloridrato) 183 3-cloro -NH- pirid-3- ilo pf 158-160°C, Massa: m/z 338,3 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22C1N204: C, 61,75; H, 5,18; N, 9,82. Encontrado: C, 58,90; H, 4,64; N, 8,87. 184 3-tri-fluroro metilo -NH- pirid-3- ilo pf 182-184°C, Massa: m/z 372,3 (M+) , Anal. Calcul. para C23H22F3N304: C, 59, 86; H, 4,80; N, 9,10. Encontrado: C, 58,33; H, 4,44; N, 8,60. 185 3-cloro NH- pirid-4- ilo pf 156-158°C, Massa: m/z 338,3 (M+) , Anal. Calcul. para C20H22C13N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Encontrado: C, 57,13; H, 5,49; N, 9,80. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 153 (continuação)
No. Z" X r4 Dados 186 3-tri-fluoro-metilo -NH- pirid-4- ilo pf 142-144°C, Massa: m/z 372,3 (M+) , Anal. Calcul. para C21H22CI2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Encontrado: C, 55,05; H, 4,88; N, 9,33. (isolado sob a forma de cloridrato) 187 3-cloro -NH- pirid-2- ilo pf 142-144°C, Massa: m/z 338,0 (M+), Anal. Calcul. para C20H22CI3N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Encontrado: C, 58,12; H, 5,39; N, 10,08. (isolado sob a forma de cloridrato) 188 3-tri-fluoro-metilo -NH- pirid-2- ilo pf 144-146°C, Massa: m/z 372,1 (M+), Anal. Calcul. para C21H22CI2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Encontrado: C, 56,60; H, 5,04; N, 9,32. (isolado sob a forma de cloridrato) 189 3-cloro -o- benzilo EM m/e 351,9 (m+1) 190 3-tri-fluoro-metilo -NH- fenilo pf = 205-207°C; EM: M+l=371,l 154 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
No. Ri Dados 191 pirid- 4-ilo pf 176-178°C, Massa: m/z 305, 2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22N2O5: C, 66, 99; H, 5,62; N, 7,10. Encontrado: C, 67,55; H, 5,70; N, 7,24. 192 pirid- 3-ilo pf 198-200°C, Massa: m/z 305, 2 (M+) , Anal. Calcul. para C22H22N2CC: C, 66, 99; H, 5,62; N, 7,10. Encontrado: C, 64,98; H, 5,43; N, 6,86. 193 tien-2- ilo pf 234-236°C, Massa: m/z 310,2 (M+) , Anal. Calcul. para C2iH2iN05S : C, 63,14; H, 5,29; N, 3,50. Encontrado: C, 62,25; H, 5,18; N, 3,53. 195 naft-2-ilo pf 223-225°C, Massa: m/z 354,4 (M+) , Anal. Calcul. para C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C, 73,38; H, 5,94; N, 3,40. 196 naft-1-ilo pf 223-225°C, Massa: m/z 354,4 (M+) , Anal. Calcul. para C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Encontrado: C, 73,18; H, 5,52; N, 3,23.
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado: 155 ΡΕ1379239
No. Ri Dados 197 3-cloro- pf 240-242°C, Massa: m/z 336, 0 (M+) , Anal. fenilo Calcul. para C23H20CINO5: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Encontrado: C, 55,15; H, 4,16; N, 6, 43. 198 3-trifluo- pf 255-257°C, Massa: m/z 370,0 (M+) , Anal. rometil- Calcul. para C24H2oF3N05: C, 62,74; H, 4,38; fenilo N, 3,04. Encontrado: C, 62,95; H, 4,27; N, 3,08. 199 5-metoxi- pf 232-234°C, Massa: m/z 371,1 (M+) , Anal. lH-indol- Calcul. para C26H24N206: C, 67,81; H, 5,25; N, 3-ilo 6,08. Encontrado: C, 67,46; H, 4,44; N, 5, 44 . 200 lH-indol- pf 221-223°C, Massa: m/z 341,1 (M+) , Anal. 3-ilo Calcul. para C25H22N2O5: C, 69, 75; H, 5,15; N, 6,50. Encontrado: C, 71,99; H, 4,48; N, 6, 40.
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado: 156 ΡΕ1379239
No. Ri Rg Dados 201 3-cloro- fenilo pf 225-227°C, Massa: m/z 361,1 (M+), fenilo Anal. Calcul. para C25H23CIN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Encontrado: C, 66,21; H, 5,02; N, 6,14. . 202 3- fenilo pf 216-218°C, Massa: m/z 395,1 (M+), trifluo- Anal. Calcul. para C25H25F3N2O4: C, rometil- 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Encontrado: fenilo C, 63,98; H, 4,67; N, 5,76. 203 5-metoxi- fenilo pf 208-210°C, Massa: m/z 394,2 (M+), lH-indol- Anal. Calcul. para C28H27N3O5: C, 3-ilo 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Encontrado: C, 67,78; H, 5,29; N, 8,42. 204 lH-indol- fenilo pf 227-229°C, Massa: m/z 364,3 (M+), 3-ilo Anal. Calcul. para C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Encontrado: C, 70,02; H, 5,33; N, 8,95. 205 5-metoxi- H pf 170-172°C, Massa: m/z 318,2 (M+), lH-indol- Anal. Calcul. para C22H23N3O5: C, 3-ilo 64,53; H, 5,62; N, 10,26. Encontrado: C, 56,16; H, 4,98; N, 8,75.
Através do método do Exemplo 67 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
157 ΡΕ1379239 NO. Ri Rg Dados 206 3-cloro- fenilo pf 237-239°C, Massa: m/z 361,1 (M+), fenilo Anal. Calcul. para C25H23CIN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Encontrado: C, 66,55; H, 5,16; N, 6,20. 207 3- fenilo pf 239-241°C, Massa: m/z 395, 1 (M+) , trifluo- Anal. Calcul. para C25H25F3N2O4: C, rometil- 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Encontrado: fenilo C, 64,59; H, 4,83; N, 5,83. 208 5-metoxi- fenilo pf 194-196°C, Massa: m/z 396,2 (M+) , lH-indol- Anal. Calcul. para C28H27N3O5: C, 3-ilo 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Encontrado: C, 68,33; H, 5,37; N, 8,52. 209 lH-indol- fenilo pf 206-208°C, Massa: m/z 366,2 (M+), 3-ilo Anal. Calcul. para C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Encontrado: C, 69,23; H, 5,42; N, 8,86. 210 5-metoxi- H pf 186-188°C, Massa: m/z 318:2 (M+) , lH-indol- Anal. Calcul. para C22H23N3O5: C, 3-ilo 64,53; H, 5,66; N, 10,26. Encontrado: C, 62,88; H, 4,61; N, 9,27.
Exemplo 220 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-benzoilbenzilamina
158 ΡΕ1379239
Combinar 3-benzoilbenzaldeído (0,45 g, 2,1 mmol), e (3-clorofenil)etilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) e crivos moleculares de 3 Â (1,0 g) em MeOH (30 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 3 horas, arrefecer, filtrar, e concentrar de modo a originar um residuo. Dissolver o resíduo em dicloroetano (20 ml), adicionar ácido acético (0,12 ml, 2,1 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,6 g, 2,94 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, concentrar a mistura de reacção e adicionar diclorometano (90 ml) e extrair sequencialmente com água destilada (50 ml) e, em seguida, salmoura (50 ml) . Secar a camada orgânica sobre Na2S04 e dar origem um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc de modo a originar o composto em epígrafe sob forma da base. O oxalato utilizando o método do Exemplo 67 para dar origem ao composto em epígrafe: pf 196-198°C, Massa: m/z 350,4 (M+) , Anal. Calcul. para C24H22CINO5: C, 65, 53; H, 5,04; N, 3,18. Encontrado: C, 65,27; H, 5,20; N, 3,13.
Exemplo 221 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-etoxibenzilamina
Cl- 159 ΡΕ1379239
Combinar 3-etoxibenzaldeído (3,38 g, 22,5 mmol), 2-(3-clorofenil)etilamina (2,33 g, 15,0 mol), e crivos moleculares de 3 Â (2,88 g) em etanol (230 ml). Agitar a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas. Filtrar a fim de remover os crivos moleculares e, em seguida, lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (1,70 g, 45,0 mmol) ao filtrado e agitar à temperatura ambiente. Depois de 15 horas, concentrar a mistura de reacção até um resíduo, dissolver o resíduo em NaOH 1 N, e extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar sobre Na2S04 e concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo de modo a originar o composto em epígrafe. O sal de HCl foi preparado em acetato de etilo de modo a originar o composto em epígrafe: pf 178-180°C; EM (IQPA): m/e 290, 1 (M+l); Análise para C17H21CI2NO: Calcul.: C, 62,58; H, 6,49; N, 4,29; Encontrado: C, 62,65; H, 6,53; N, 4,32.
Através do método do Exemplo 221 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleato excepto quando mencionado: z
o' 160 ΡΕ1379239
No. Z" r4 Dados 222 3-cloro propilo pf 138-140°C. EM (IQPA): m/e 304,1 (M+l) . Análise para C18H23CI2NO: Calcul.: C, 63,53; H, 6,81; N, 4,12; encontrado: C, 63,74; H, 6,81; N, 4,22. (isolado sob a forma de cloridrato) 223 3-tri- propilo pf 145-147°C. EM (IQPA): m/e 338,1 fluoro- (M+l). Análise para C23H26F3NO5: Calcul.: metilo C, 60,92; H, 5,78; N, 3,09; encontrado: C, 60,77; H, 5,60; N, 3,12. 224 3-tri- etilo pf 164-166°C. EM (IQPA): m/e 324,2 fluoro- (M+l) . Análise para Ci8H2iClF3NO: metilo Calcul.: C, 60,09; H, 5,88; N, 3,89; encontrado: C, 60,42; H, 5,80; N, 3,93. (isolado sob a forma de cloridrato) 225 2- 2,2,2- pf 181-183°C. EM (IQPA): m/e 386,2 fenilo tri- (M+l). Análise para C27H26F3NO5: Calcul.: fluoro- C, 64,67; H, 5,23; N, 2,79; encontrado: etilo C, 64,52; H, 5,01; N, 2,85. 226 4- 2,2,2- pf 39°C. EM (IQPA): m/e 386,2 (M+l). fenilo tri- (Excepção - um equivalente de fluoro- trietilamina na reacção) (isolado sob a etilo forma de base livre)
Através do método do Exemplo 221 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleato excepto quando mencionado: 161 ΡΕ1379239 Ζ’
Νο. Ζ ' r4 Dados 227 5-cloro etilo pf 153-156°C, EM (IQPA): m/e 329,1 (M+l) . Análise para C23H25CIN2O5: Cal-cul.: C, 62,09; H, 5,66; N, 6,30; encontrado: C, 62,27; H, 5,38; N, 6,19 228 5-cloro propilo pf 163-166°C. EM (IQPA): m/e 343,1 (M+l) . Análise para C24H27CIN2O5: Cal-cul. : C, 62,81; H, 5,93; N, 6,10; encontrado: C, 63,07; H, 5,80; N, 6,07. 229 5-cloro 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 178-181°C, EM (IQPA): m/e 383,1 (M+l) . Análise para C23H22CIF3N2O5: Cal-cul.: C, 55,37; H, 4,44; N, 5,62; encontrado: C, 55,71; H, 4,39; N, 5,66. 230 5-cloro 3-fluoro- propilo pf 167-170°C, EM (IQPA): m/e 361,1 (M+l). Análise para C24H26CIFN2O5: Cal-cul.: C, 60,44; H, 5,49; N, 5,87; encontrado: C, 60,30; H, 5,25; N, 5,78. 231 5-cloro 2,2,3,3,3 -penta- fluoro- propilo pf 170-173°C, EM (IQPA): m/e 433,1 (M+l). Análise para C24H22CIF5N2O5: Cal-cul.: C, 52,52; H, 4,04; N, 5,10; encontrado: C, 52,49; H, 4,06; N, 5,16. 232 5-cloro 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 163-167°C, EM (IQPA): m/e 415,1 (M+l). Análise para C24H23CIF4N2O5: Cal-cul.: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; encontrado: C, 54,47; H, 4,36; N, 5,33. ΡΕ1379239 162 (calculado)
No. Z' r4 Dados 233 5-metoxi 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 179-182°C, EM (IQPA): m/e 379,1 (M+l) . Análise para C24H25F3N2O6: Cal-cul.: C, 58,30; H, 5,10; N, 5,67; encontrado: C, 58,26; H, 5,09; N, 5,69. 234 6-cloro 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 156-160°C, EM (IQPA): m/e 415,1 (M+l) . Análise para C24H23CIF4N2O5: Cal-cul.: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; encontrado: C, 54,31; H, 4,34; N, 5,31. 235 5-ciano 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 176-178°C. EM (IQPA): m/e 374,0 (M+l) . Análise para C20H19CIF3N3O: Cal-cul. : C, 58,61; H, 4,67; N, 10,25; encontrado: C, 58,52; H, 4,61; N, 10,17. (isolado sob a forma de cloridrato) 236 5-metil- 2,2,2- pf 193-195°C. EM (IQPA): m/e 429,9 sulfo- tri- (M+l). Análise para C24H25F3N2O7S: Cal- nilo fluoro- etilo cul.: C, 53,13; H, 4,64; N, 5,16; encontrado: C, 53,12; H, 4,58; N, 5,20. 237 5-ciano 3,3,3- tri- fluoro- propilo pf 150-154°C. EM (IQPA): m/e 387,9 (M+l) . Análise para C25H24F3N3O5: Cal-cul.: C, 59,64; H, 4,80; N, 8,35; encontrado: C, 59,55; H, 4,77; N, 8,38. 238 5-metil- 3,3,3- pf 178-181°C. EM (IQPA): m/e 440,9 sulfo- tri- (M+l). Análise para C25H27F3N2O7S: Cal- nilo fluoro- propilo cul.: C, 53,95; H, 4,89; N, 5,03; encontrado: C, 53,87; H, 4,86; N, 5,04. ΡΕ1379239 163 (calculado)
No. Z' r4 Dados 239 4-fluoro 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 199-202°C. EM (IQPA): m/e 367,2 (M+l) . Análise para C19H19CIF4N2O: cal-cul.: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84. (isolado sob a forma de cloridrato) 240 4-fluoro 2,2,3,3,3 -penta- fluoro- propilo pf 118-121°C. EM (IQPA): m/e 417,2 (M+l) . Análise para C24H22F6N2O5: Cal-cul.: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 54,39; H, 4,25; N, 5,30. 241 4-fluoro 2,2,3, 3- tetra- fluoro- propilo pf 188-191°C. EM (IQPA): m/e 399,0 (M+l) . Análise para C20H20CIF5N2O: Cal-cul.: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; encontrado: C, 55,03; H, 4,53; N, 6,34. (isolado sob a forma de cloridrato) 242 7-fluoro 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 157-160°C. EM (IQPA): m/e 367,2 (M+l) . Análise para C23H22F4N2O5: Cal-cul.: C, 57,26; H, 4,60; N, 5,81; encontrado: C, 57,34; H, 4,39; N, 6,11. 243 7-fluoro 2,2,3,3,3 -penta- fluoro- propilo pf 166-168°C. EM (IQPA): m/e 417,2 (M+l) . Análise para C24H22F6N2O5: Cal-cul.: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 53,99; H, 3,98; N, 5,61. 244 7-fluoro 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 170-173°C. EM (IQPA): m/e 399,2 (M+l) . Análise para C24H24F5N2O5: Cal-cul.: C, 56,03; H, 4,51; N, 5,45; encontrado: C, 55,73; H, 4,30; N, 5,66. ΡΕ1379239 164 (calculado)
No. Z' r4 Dados 245 5-amido 3,3,3- tri- fluoro- propilo pf 143-147°C. EM (IQPA): m/e 406,1 (M+l) . Análise para C21H22F3N3O2: Cal-cul.: C, 62,22; H, 5,47; N, 10,36; encontrado: C, 61,96; H, 5,42; N, 10,13. (isolado sob forma de base) 246 5-amido 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 125-130°C. EM (IQPA): m/e 392,1 (M+l) . Análise para C20H21CIF3N3O2: Cal-cul. : C, 56,15; H, 4,95; N, 9,82; encontrado: C, 55,80; H, 4,93; N, 9,71. (isolado sob a forma de cloridrato) 247 6-fenilo 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 117-120°C. EM (IQPA): m/e 425,1 (M+l) . Análise para C26H23F3N2O: Cal-cul.: C, 70,74; H, 5,46; N, 6,60; encontrado: C, 70,75; H, 5,42; N, 6,66. (isolado sob forma de base) 248 6-metilo 2,2,3,3,3 -penta- fluoro- propilo m..p. 168-170°C. EM (IQPA): m/e 413,2 (M+l) . Análise para C21H22F5N2O: Cal-cul. : C, 56,82; H, 4,77; N, 5,30; encontrado: C, 57,21; H, 4,46; N, 5,33 249 6-fenilo 2,2,3,3,3 -penta- fluoro- propilo pf 110,5-113,5°C. EM (IQPA): m/e 475, 1 (M+l). Análise para C26H23F5N2O: Calcul.: C, 65,82; H, 4,89; N, 5,90; encontrado: C, 65,70; H, 4,84; N, 5,93. (isolado sob forma de base) ΡΕ1379239 165 (calculado)
No. Z' r4 Dados 250 6-fenilo 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 94-98°C. EM (IQPA): m/e 457,1 (M+l) . Análise para C26H24F4N2O: cal-cul.: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; encontrado: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06 (isolado sob forma de base) 251 6-metilo 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 176-178°C. EM (IQPA): m/e 363,1 (M+l) . Análise para C20H22CIF3N2O: Cal-cul.: C, 60,23; H, 5,56; N, 7,02; encontrado: C, 60,16; H, 5,43; N, 6,98. (isolado sob a forma de cloridrato) 252 6-metilo 1,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 156-158°C. EM (IQPA): m/e 395,1 (M+l) . Análise para C21H23CIF4N2O: Cal-cul. : C, 58,54; H, 5,38; N, 6,50; encontrado: C, 58,60; H, 5,32; N, 6,55. (isolado sob a forma de cloridrato) 253 6-etoxi- 2,2,3,3- pf 166-168°C. EM (IQPA): m/e 453,1 carbo- tetra- (M+l) . Análise para C23H25CIF4N2O3: Cal- nilo fluoro- propilo cul.: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; encontrado: C, 56,18; H, 5,00; N, 5,66. (isolado sob a forma de cloridrato) 254 6-etoxi- 2,2,2- pf 169,5-171,5°C. EM (IQPA): m/e carbo- tri- 421,2 (M+l). Análise para C26H27F3N2O7: nilo fluoro- etilo Calcul.: C, 58,21; H, 5,07; N, 5,22; encontrado: C, 58,43; H, 4,85; N, 5,27. ΡΕ1379239 166 (calculado)
No. Z' r4 Dados 255 6-ciano 2,2,2- tri- fluoro- etilo pf 175-177°C. EM (IQPA): m/e 374,1 (M+l) . Análise para C24H22F3N3O5: Cal-cul.: C, 58,90; H, 4,53; N, 8,59; encontrado: C, 58,62; H, 4,48; N, 8,50. 256 6-ciano 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 167-169°C. EM (IQPA): m/e 406,1 (M+l) . Análise para C25H23F4N3O5: Cal-cul.: C, 57,58; H, 4,45; N, 8,06; encontrado: C, 57,31; H, 4,35; N, 8,08. 257 6-amido 2,2,2- tetra- fluoro- etilo pf 102°C. EM (IQPA): m/e 392,2 (M+l). Análise para C20H20F3N3O2: Calcul.: C, 61,38; H, 5,15; N, 10,74; encontrado: C, 61,68; H, 5,11; N, 10,65. (isolado sob forma de base) 258 6-amido 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 120°C. EM (IQPA):m/e 424,3 (M+l). Análise para C21H21F4N3O2: Calcul.: C, 59,57; H, 5,00; N, 9,92; encontrado: C, 59,33; H, 4,82; N, 9,79. (isolado sob forma de base) 259 6-tri- 2,2,3,3- pf 132-134°C. EM (IQPA): m/e 465,1 fluoro- tetra- (M+l) . Análise para C21H20CIF7N2O2: Cal- metoxi fluoro- propilo cul.: C, 50,36; H, 4,03; N, 5,59; encontrado: C, 50,25; H, 3,96; N, 5,58. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 167 (calculado)
No. Z' r4 Dados 260 6-tri- 2,2,2- pf 160-164°C. EM (IQPA): m/e 433,1 fluoro- tri- (M+l) . Análise para C20H19CIF6N2O2: Cal- metoxi fluoro- cul.: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; en- etilo contrado: C, 51,26; H, 3,99; N, 5,96. (isolado sob a forma de cloridrato) 260 7-cloro 2,2,3,3- pf 153,6-154,4°C. EM (IQPA): m/e A tetra- 415,1 (M+l). Anal. Calcul. para fluoro- C2oHi9ClF4N20»l,OHCl: C, 53,23; H, propilo 4,47; N, 6,21. Encontrado: C, 52,89; H, 4,40; N, 6,18. (isolado sob a forma de cloridrato) 260 7-cloro 2,2,2- pf 193,4-194,9°C. Massa (EP+): m/z B tri- 383,17 (M+l). Anal. Calcul. para fluoro- Ci9Hi8ClF3N2Ol,0HCl: C, 54,43; H, etilo 4,57; N, 6,68. Encontrado: C, 54,66; H, 4,39; N, 6,66. (isolado sob a forma de cloridrato)
Exemplo 261
Cloridrato de N-(2-(7-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2, 3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar cloreto de acetilo (2,4 mL, 33,8 mmol), gota-a-gota, a etanol anidro (50 mL) e agitar a solução durante 10 min à temperatura ambiente e adicionar a uma 168 ΡΕ1379239 solução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3, 3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (12,0 g, 30,1 mmol) em acetato de etilo. Concentrar a solução resultante sob pressão reduzida de modo a originar um sólido amarelo. Recristalizar o sólido amarelo a partir de acetato de etilo/etanol/éter dietilico de modo a originar o composto em epígrafe: pf 142-143°C. EM(m/e): 399 (M+l), 397 (M-l).
Calculado para C20H19F5N2O·HCl: Calcul.: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44. Encontrado: C, 55,44; H, 4,66; N, 6,46.
Exemplo 262 L(+)Tartarato de cloridrato de (N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar ácido L-( + )-tartárico (49 mg, 0,33 mmol) e metanol a uma solução de (N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (130 mg, 0,33 mmol) em acetato de etilo. Evaporar o solvente de modo a originar uma goma. Cristalizar a goma a partir de éter dietílico/acetato de etilo de modo a originar o composto em epígrafe: pf 192-194°C.
Exemplo 263
Cloridrato de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Adicionar, gota-a-gota, cloreto de acetilo (2,3 169 ΡΕ1379239 mL, 32,4 mmol) a etanol anidro (50 mL) e agitar a solução durante 10 min à temperatura ambiente e adicionar a uma solução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2 trifluoroetoxi)benzilamina (10,7 g, 29,2 mmol) em éter dietílico. Concentrar a solução resultante sob pressão reduzida de modo a originar um sólido amarelo. Recris-talizar o sólido amarelo a partir de acetato de eti-lo/metanol de modo a originar o composto em epígrafe: pf 163-164°C; EM(m/e): 367 (M+l), 365 (M-l); Calculado para C19H18F4N2O HC1: Calcul. : C, 56, 65; H, 4,75; N, 6,95. Encontrado: C, 56,45; H, 4,54; N, 6,90.
Exemplo 264 L (+) Tartarato_de_N- (2- (7-fluoro-lH-indol-3-il) etil-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Adicionar ácido L-(+)-tartárico (295 mg, 1,96 mmol) em metanol a uma solução de N-(2-(7-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2 -trifluoroetoxi)benzilamina (720 mg, 1,96 mmol) em acetato de etilo. Concentrar sob pressão reduzida a solução resultante de modo a originar um óleo incolor transparente. Cristalizar o óleo a partir de éter dietílico de modo a originar o composto em epígrafe: pf 118-119°C. EM(m/e): 367 (M+l), 365 (M-l). Calculado para Ci9Hi8F4N20-C4H606: Calcul.: C, 53, 49; H, 4,68; N, 5,42. Encontrado: C, 53,21; H, 4,55; N, 5,41. 170 ΡΕ1379239
Exemplo 270
Cloridrato de N-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-pro-poxibenzilamina
Combinar 3-propoxibenzaldeído (2,96 g, 18,0 mmol), cloridrato de 5-fluorotriptamina (2,58 g, 12,0 mol), trietilamina (1,15 g), e crivos moleculares de 3 À (2,27 g) em etanol (200 ml) . Agitar a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas. Filtrar a fim de remover os crivos moleculares e, em seguida, lentamente adicionar boro-hidreto de sódio (1,36 g, 36,0 mmol) ao filtrado e agitar à temperatura ambiente. Depois de 15 horas, concentrar a mistura de reacção até um resíduo, dissolver o resíduo em NaOH 1 N, e extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar sobre Na2SC>4, e concentrar até um resíduo. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo produziu 3,31 g de um óleo. O sal de HC1 foi preparado em éter dietílico: pf 197-199°C; EM (IQPA): m/e 327,2 (M+l); Análise para C20H24CIFN2O: Calcul.: C, 66, 20; H, 6,67; N, 7,72; encontrado: C, 66,06; H, 6,63; N, 7,76.
Através do método do Exemplo 270 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de maleato excepto quando mencionado: 171 ΡΕ1379239
No. Z ' r4 Dados 271 5-fluoro etilo pf 196-198°C, EM (IQPA): m/e 313,1 (M+l) . Análise para C19H22CIFN2O: Cal-cul.: C, 65,42; H, 6,36; N, 8,03; encontrado: C, 65,48; H, 6,30; N, 8,04. (isolado sob a forma de cloridrato) 272 5-tri-fluoro-metilo etilo pf 156-160°C, EM (IQPA): m/e 363,1 (M+l) . Análise para C24H25F3N2O5: Cal-cul.: C, 60,25; H, 5,27; N, 5,85; encontrado: C, 60,47; H, 5,26; N, 5,79. 273 5-tri-fluoro-metilo propilo pf 169-172°C, EM (IQPA): m/e 377,1 (M+l). Análise para C25H27F3N2O5: Cal-cul.: C, 60,97; H, 5,53; N, 5,69; encontrado: C, 60,95; H, 5,54; N, 5,70 274 5-tri- 2,2,2-tri- pf 180-184°C. EM (IQPA): m/e 417,1 fluoro- fluoro- (M+l) . Análise para C24H22F6N2O5: Cal- metilo etilo cul.: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; encontrado: C, 53,99; H, 4,07; N, 5,61. 275 5-tri- 3,3,3-tri- pf 158-161°C, EM (IQPA): m/e 431,1 fluoro- fluoro- (M+l). Análise para C25H24F6N2O5: Cal- metilo propilo cul.: C, 54,95; H, 4,43; N, 5,13; encontrado: C, 54,84; H, 4,46; N, 5,03. ΡΕ1379239 172 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 276 4-metoxi 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo pf 144-147°C. EM (IQPA): m/e 411,1 (M+l) . Análise para C25H26F4N2O6: Cal-cul. : C, 57, 03; H, 4,98; N, 5,32; encontrado: C, 56,84; H, 4,94; N, 5,34. 277 5-ciano 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo pf 172-174°C. EM (IQPA): m/e 406,2 (M+l). Análise para C25H23F4N3O5: Cal-cul. : C, 57, 58; H, 4,45; N, 8,06; encontrado: C, 57,91; H, 4,13; N, 8,34. 278 5-ciano 2,2,3,3,3-penta-fluoro-propoxi pf 168-170°C. EM (IQPA): m/e 424,1 (M+l) . Análise para C25H22F5N3O5: Cal-cul.: C, 55,66; H, 4,11; N, 7,79; encontrado: C, 55,54; H, 4,16; N, 7,71. 279 cn 1 1 2,2,3,3- p 161-165°C. EM (IQPA): m/e 475,1 fluoro- tetra- (M+l) . Análise para C26H24CIF5N2O: Cal- fenilo) fluoro- propilo cul.: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 61,18; H, 4,64; N, 5,50. (isolado sob a forma de cloridrato) 280 (_n 1 1 2,2,3,3,3- (isolado sob a forma de cloridrato) fluoro- penta- pf 168-171°C. EM (IQPA): m/e 493,1 fenilo) fluoro- propoxi (M+l) . Análise para C26H23CIF6N2O: Cal-cul.: C, 59,04; H, 4,38; N, 5,30; encontrado: C, 59,15; H, 4,28; N, 5,30. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 173 (continuação)
No. Z' r4 Dados 281 5-fenilo 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo pf 148-151°C. EM (IQPA): m/e 457,1 (M+l) . Análise para C2H25CIF4N2O: Cal-cul.: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; encontrado: C, 63,16; H, 4,99; N, 5,67. (isolado sob a forma de cloridrato) 282 5-fenilo 2,2,3,3,3- penta-fluoro-propilo pf 65-70°C, dec. EM (IQPA): m/e 475,1 (M+l) . Análise para C26H24CIF5N2O: Cal-cul. : C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 60,98; H, 4,66; N, 5,41. (isolado sob a forma de cloridrato) 283 5- (4- 2,2,2-tri- pf 214-216°C. EM (IQPA): m/e 443,1 fluoro- fluoro- (M+l) . Análise para C25H23CIF4N2O: Cal- fenilo) etilo cul.: C, 62,70; H, 4,84; N, 5,85; encontrado: C, 62,47; H, 4,71; N, 5,79. (isolado sob a forma de cloridrato) 284 5-fenilo 2,2,2-tri-fluoro-etilo pf 171-174°C, dec. EM (IQPA): m/e 425,1 (M+l). Análise para C25H24CIF3N2O: Calcul. : C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; encontrado: C, 65,46; H, 5,17; N, 6,10. (isolado sob a forma de cloridrato) 285 4-fenilo 2,2,3,3,3- penta- fluoro- propilo pf 55°C, dec. EM (IQPA): m/e 475,1 (M+l) . Análise para C26H24CIF5N2O: Calcul.: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; encontrado: C, 61,11; H, 4,83; N, 5,40. (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 174 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 286 4-fenilo 2,2,2-tri-fluoro-etilo pf 60°C, dec. EM (IQPA): m/e 425,1 (M+l) . Análise para C25H24CIF3N2O: Cal-cul.: C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; encontrado: C, 65,08; H, 5,42; N, 5,93. (isolado sob a forma de cloridrato) 287 4-fenilo 2,2,3,3- tetra- fluoro-propilo pf 56°C, dec: EM (IQPA): m/e 457,1 (M+l) . Análise para C26H25CIF4N2O: Cal-cul.: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; encontrado: C, 63,60; H, 5,35; N, 5,48. (isolado sob a forma de cloridrato) 288 7-fluoro pirid-4- iloo pf 212-214°C. EM (IQPA): m/e 362,2 (M+l). (isolado sob a forma de oxalato) 289 7-fluoro pirid-3- iloo pf 167-169°C. EM (IQPA): m/e 362,3 (M+l). (isolado sob a forma de oxalato) 299 7-fenilo 2,2,2-tri-fluoro-etilo pf 116-120°C. EM (IQPA): m/e 425,3 (M+l) . Análise para C29H27F3N2O5: Cal-cul. : C, 64,44; H, 5,03; N, 5,18; encontrado: C, 64,47; H, 4,96; N, 5,24. 300 7-fenilo 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo pf 108-111°C. EM (IQPA): m/e 457,3 (M+l) . Análise para C30H28F4N2O5: Cal-cul.: C, 62,93; H, 4,93; N, 4,89; encontrado: C, 63,02; H, 4,91; N, 4,96. 175 ΡΕ1379239
Exemplo 301
Maleato de N-(2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Adicionar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzal- deído (232,6 mg, 0,98 mmol) a uma solução de N-(2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metilamina (205,6 mg, 0,98 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (305,3 mg, 1,37 mmol) em dicloroetano (50 ml). Agitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, evaporar até um residuo e dissolver o resíduo em NaOH IN, em seguida extrair com diclorometano. Combinar os extractos orgânicos, lavar com salmoura, secar (Na2S04), filtrar, e evaporar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo de modo a originar o composto em epígrafe. O sal maleato foi preparado em éter dietílico: pf 125-128°C. EM (IQPA): m/e 429,3 (M+l) . Análise para C25H25CIF4N2O5: Calcul.: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,14; encontrado: C, 55,13; H, 4,59; N, 5,09.
Através do método do Exemplo 301 foram preparados os compostos que se seguem:
176 ΡΕ1379239
No. Z' r4 Dados 302 5-metoxi 2,2,2- tri-fluoro-etilo pf 144-147°C. EM (IQPA) : m/e 393,1 (M+l) . Análise para C23H25F3N2O6: Calcul.: C, 57,26; H, 5,22; N, 5,81; encontrado: C, 56,89; H, 5,16; N, 5,82. (isolado sob a forma de oxalato) 303 4-metoxi 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo pf 104-109°C. EM (IQPA): m/e 425,2 (M+l) . Análise para C24H26F4N2O6: Calcul.: C, 56,03; H, 5,09; N, 5,45; encontrado: C, 55,85; H, 5,05; N, 5,43. (isolado sob a forma de oxalato) 304 4-fluoro 2,2,2-tri-fluoro-etilo pf 199-202°C. EM (IQPA): m/e 367,2 (M+l). Análise para C19H19CIF4N2O: Calcul.: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84. (isolado sob a forma de cloridrato) 305 6-fenilo 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo pf 94-98°C. EM (IQPA): m/e 457,1 (M+l). Análise para C26H24F4N2O: Calcul.: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; encontrado: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06. (isolado sob forma de base)
Exemplo 306 N-(2-(6-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina ΡΕ1379239 177
HC C
•F
Combinar N-(2-(6-etoxicarbonil-lH-indol-3-il) -etil)-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzil)amina (1,09 g, 2,4 mmol) e NaOH 2N (4,8 ml) em etanol (4,8 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, evaporar sob vácuo a fim de remover o etanol, e, em seguida, neutralizar com HC1 5N (1,92 ml) de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar sob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um pó branco: pf 186°C, dec, EM (IQPA) : m/e 425, 1 (M+l) .
Exemplo 307 N-(2-(6-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
O método do Exemplo 306 dá origem ao composto em epígrafe: pf 232-235°C. EM (IQPA): m/e 393,2 (M+l). 178 ΡΕ1379239
Exemplo 310 5-Fenoxi-lH-indole
Combinar hidróxido de potássio (3 g, 0,054 mol) e fenol (15 g, 0,16 mol), e aquecer até 110°C até o hidróxido de potássio estar dissolvido. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionar 5-fluoro-2-nitrotolueno (7,75 g, 0,05 mol) numa parte aliquota. Aquecer a mistura de reacção até 130°C durante 30 min, arrefecer até à
temperatura ambiente, e, em seguida, verter dentro de NaOH a 10% (200 mL). Extrair a solução aquosa com éter (2 X 100 mL) , combinar as camadas orgânicas e lavar com NaOH a 10% (2 X 100 mL) , água (2 X 100 mL), secar sobre Na2S04 e concentrar in vacuo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo de modo a originar 2-nitro-5-fenoxitolueno, sob a forma de um sólido: RMN (300 MHz, CDC13) 2,59 (s, 3H) , 6,81- 6,85 (m, 2H) , 7,06- 7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,03-8,06 (m, 1H).
Combinar 2-nitro-5-fenoxitolueno (1,15 g, 5,0 mmol) e tris (dimetilamino)metano (0,87 g, 6,0 mmol) em 10 mL de tolueno seco e aquecer até refluxo sob azoto. Depois de 2 horas, arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e evaporar o tolueno sob pressão reduzida de modo a formar um resíduo. Dissolver o resíduo em 15 mL de EtOAc, misturar com Pd/C (10%, 100 mg), agitar à temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogénio 179 ΡΕ1379239 durante 1,5 dias. Separar o catalisador por filtração e concentrar o filtrado. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para dar origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6, 49-6,50 (m, 1H) , 6, 93-7,03 (m, 4H) , 7,22-7,27 (m, 5H) , 8,15 (lg, 1H).
Através do método do Exemplo 310 foram preparados os compostos que se seguem: a) 4-(p-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H) , 6, 93-7,03 (m, 2H) , 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H); b) 5-p-Toliloxi-lH-indole: 2H RMN (300 MHz, CDC13) 2,31 (s, 3H), 6,48-6,49 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (lg, 1H); c) 4-(o-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: XH RMN (400 MHz, CDCI3) 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H); d) 5-o-Toliloxi-lH-indole: 2H RMN (400 MHz, CDC13) 2, 31 (s, 3H), 6, 45- -6,46 (m, 1H) , 6,78-6, 80 (m, 1H), 6,90 6, 00 (m, 2H) , 7, 01- -7,10 (m, 2H) , 7,13-7, 24 (m, 2H), 7,32 7, 34 (m, 1H) , 8,11 (lg, 1H) ; e) 4-(m-Toliloxi)-2-metilnitrobenzeno: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,37 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H) , 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H); f) 5-m-Toliloxi-lH-indole: foram obtidos 6,0 g (54%) (óleo vermelho). 1H RMN (300 MHz, CDC13) 2,25 (s, 3H), 6,51-6,52 (m, 1H) , 6, 76-6, 98 (m, 4H) , 7,14-7,39 (m, 4H) , 8,17 (lg, 1H); 180 ΡΕ1379239 g) 4-(4-Fluorofenoxi)-2-metilnitrobenzeno: 1H RMN (300 MHz, CDCls) 2,60 (s, 3H) , 6, 80-6, 82 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 1H) ; e h) 5- (4-Fluorofenoxi)-ΙΗ-indole: foram obtidos 2,68 g (26%) (óleo vermelho). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6,50-6,52 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 5H) , 7,24-7,38 (m, 3H) , 8,18 (lg, 1H).a) 5-p-toliloxi-lH-indole.
Exemplo 311 2-Oxo-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)cloreto de acetilo
Combinar 5-fenoxi-indole (1,57 g, 7,5 mmol) e éter anidro (35 mL) e adicionar cloreto de oxalilo (1,07 g, 8,25 mmol) em 8 mL éter. Forma-se um precipitado. Agitar a reacção de um dia para o outro. Recolher o precipitado, secar in vácuo, de modo a originar o composto em epígrafe: RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 12,49, (lg, 1H).
Através do método do Exemplo 311 foram preparados os compostos que se seguem: a) Cloreto de 2-oxo-(5-p-toliloxi-lH-indol-3-il)acetilo; b) Cloreto de 2-oxo- (5-o-toliloxi-lH-indol-3-il)acetilo: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,83 (s, 3H), 6, 86-6, 89 (m, 1H) , 7,03-7,16 (m, 5H) , 7,26-7,27 (m, 1H) , 7,40-7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (lg, 1H) ; 181 ΡΕ1379239 c) Cloreto de 2-oxo- (5-m-toliloxi-lH-indol-3-il) ace-tilo; e d) Cloreto de 2-oxo-( (4-fluorofenoxi)-lH-indol-3-il) -acetilo.
Exemplo 312 2-0XO-2- (5-fenoxi-lH-indol-3-il)acetamida
Combinar cloreto de 2-oxo-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)acetilo (2,15 g, 7,18 mmol), e hidróxido de amónio (28— 30%, 32 ml, 680 mmol) e agitar durante 2 horas. Verter a mistura de reacção dentro de HC1 a 10% (aq.), extrair com diclorometano, combinar as camadas orgânicas e secar sobre Na2S04, evaporar solvente in vacuo de modo a originar 1,94 g (96%) do composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H) , 8,13-8,24 (m, 3H).
Através do método do Exemplo 312 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-ΟΧΟ-2-(5-p-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida; b) 2-0XO-2-(5-o-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida; e c) 2-Oxo-2-(5-m-toliloxi-lH-indol-3-il)acetamida.
Exemplo 314
Oxalato de 5-fenoxitriptamina
Adicionar 2-oxo-2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)aceta- 182 ΡΕ1379239 mida (1,9 g, 6,86 mmol) em THF (60 mL), gota-a-gota, a uma solução de LiAlH4-THF (1,0 M, 41 mL, 41,0 mmol) em THF à temperatura ambiente. Aquecer a mistura de reacção até refluxo durante 4 horas e arrefecer até à temperatura ambiente. Temperar a mistura de reacção com água (6 mL), seguida de NaOH (2N, 3 mL). Recolher o precipitado por meio de filtração, e lavar com éter (3 x 50 mL) . Secar o filtrado sobre Na2S04, concentrar in vacuo, purificar o resíduo por meio de cromatografia "flash" (diclorometa-no/MeOH/NH4OH) a fim de obter 1,0 g (59%) da amina livre do composto em epígrafe. O sal oxálico do composto em epígrafe dá origem a: p.f. 156-157°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,94 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 5,00 (lg, 2H), 6,83-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO), m/e: 341,1 (M-l); Anal. Calcul. Ci8Hi8N205 : C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Encontrado: C, 62, 97; H, 5,25; N, 8,20.
Através do método do Exemplo 314 foram preparados e isolados os compostos que se seguem, sob a forma de oxalato, a menos que de outro modo mencionado: a) 5-p-Toliloxitriptamina: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,31 (s, 3H) , 2,83 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , , 2, 98 (t, 2H, j = 6,3 Hz) , co co -6, 96 (m, 3H), 7, 07-7, 10 (m, 3H) , 7,24- -7,33 (m, 2H) , 8,02 dg. 1H) (isolado sob forma de base) t b) 5-o-Toliloxitriptamina: p.f. 187 -188 °C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2, 90-3, 05 (m, 4H), 6,66- OO <X> 1 (m, 1H), 6,76- -6,79 (m, 1H), 6, co 1 Oh 98 (m, 1H) , 7,06- -7,16 (m, 2H) , 7,24- 7,39 (m, 3H) , 7,66 (lg , 2H) , 11,05 (ig, 1H) ; 183 ΡΕ1379239 EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 265,1 (M-1-C2H204); Anal.
Calcul. CigH22N205 : C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86. Encontrado: C, 63,90; H, 5,72; N, 7,83; e c) 5-m-Toliloxitriptamina: p.f. 164-165°C; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H) , 2,89-3, 07 (m, 4H) , 4,52 (lg, 2H) , 6, 68-6, 72 (m, 2H) , 6, 82-6, 86 (m, 2H) , 7,17-7,42 (m, 4H) , 11,06 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 265,1 (M-1-C2H204) .
Exemplo 315 6-Cloro-7-fluoro-lH-indole
Combinar tricloreto de boro (36,0 mL, solução 1,0 M em heptano, 36 mmol) e 1,2-dicloroetano (40 mL) e arrefecer até 5°C. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de 2-fluoro-3-cloroanilina (4,36 g, 30,0 mmol) em 20 mL de 1,2-dicloroetano. Aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitar durante 30 min. Adicionar à mistura de reacção cloroacetonitrilo (2,71 g, 36,0 mmol), seguido de TiCl4 (6,83 g, 3,84 mL, 36,0 mmol). Aquecer a mistura de reacção até refluxo de um dia para o outro. Arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, adicionar 55,0 mL de HC1 2,5 N, aquecer até 85°C durante 30 min. Arrefecer até à temperatura ambiente, extrair com diclorometano (3 x 25 mL), combinar as camadas orgânicas, lavar com salmoura, secar sobre Na2S04, concentrar in vacuo de modo a originar 5,1 g de 1- (2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona: 1E. RMN (300 MHz, CDC13) 4,63 184 ΡΕ1379239 (s, 2H), 6,49 (lg, 2H) , 6, 62-6, 69 (m, 1H) , 7,36-7,39 (m, 1H) .
Dissolver 1-(2-amino-2-fluoro-3-clorofenil)-2-cloroetanona em 50 mL de (água a 10% em 1,4-dioxano, v/v) e adicionar NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol) cautelosamente à temperatura ambiente. Submeter a refluxo a mistura de reacção durante cerca de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionar 35 mL de HC1 IN e agitar à temperatura ambiente durante meia hora, extrair com diclorometano (20 mL X 3), combinar as camadas orgânicas e lavar com H2O e salmoura, secar sobre Na2S04, e concentrar in vacuo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com EtOAc/hexanos de modo a originar o composto em epígrafe 0,94 g (24%) : XH RMN (300 MHz, CDC13) 6, 55-6, 58 (m, 1H) , 7,04-7,10 (m, 1H) , 7,22-7,33 (m, 2H) , 8,38 (lg, 1H) .
Através do método do Exemplo 315 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5,7-Difluoro-lH-indole : ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 6, 55-6,56 (m, 1H) , 6,71-6,78 (m, 1H) , 7,01-7,11 (m, 1H) , 7,26-7,28 (m, 1H), 8,34 (lg, 1H) ; b) 6,7-Difluoro-lH-indole: RMN (300 MHz, CDC13) 6, 53-6,56 (m, 1H) , 6, 90-6, 99 (m, 1H) , 7,22-7,31 (m, 2H) , 8,39 (lg, 1H); c) 5,6,7-Trifluoro-lH-índole: 2H RMN (300 MHz, CDC13) 6, 52-6,55 (m, 1H) , 7,13-7,20 (m, 1H) , 7,26-7,27 (m, 1H) , 8,35 (lg, 1H); e d) 4,5,7-Trif luoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, DMSO- 185 ΡΕ1379239 d6) 6,68-6,71 (m, 1H) , 7,20-7,29 (m, 1H) , 7,57-7,59 (m, 1H) , 12,07 (lg, 1H) ; EM (electropulverização) m/e: 170,0 (M-l). e) 4,7-Difluoro-lH-indole: 1H RMN (400 MHz, clrnso-cU) : 11,91 (s lg, 1H), 7,44 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 6,84-6,90 (m, 1H) , 6, 69-6, 74 (m, 1H) , 6, 54-6,56 (m, 1H) ; EM (EP-) : m/e 152,0 (M-l).
Exemplo 316 3-Formil-6-cloro-7-fluoro-lH-indole
Adicionar oxicloreto de fósforo (0,94 g, 6,16 mmol) a DMF (12 mL, arrefecida num banho de gelo) com agitação vigorosa. Depois de cerca de 10 minutos, adicionar 6-cloro-7-fluoro-indole (0,93 g, 5,6 mmol) em DMF anidra (4 mL), agitar a 0°C durante 1 hora, aquecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente (~16 hrs). Tratar com 14,0 mL de NaOH 2N (4 eq.) com agitação vigorosa. Aquecer a reacção até 80°C durante meia hora, em seguida, arrefecer. Verter a reacção dentro de água fria com agitação vigorosa de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração e secar de um dia para o outro num forno de vácuo à temperatura ambiente, de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (300 MHz, CD3COCD3/CDCI3) 7,09 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,83-7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H) . Através do método do Exemplo 316 foram preparados os compostos que se seguem: 186 ΡΕ1379239 a) 3-Formil-5,7-difluoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, CD3COCD3) 6, 98-7,06 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); b) 3-Formil-6,7-difluoro-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,10-7,19 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7, 98-8,03 (m, 1H), 8,95 (lg, 1H), 10,06 (s, 1H); c) 3-Formil-5,6,7-trifluoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, CD3COCD3) 7,87-7,93 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H); e d) 3-Formil-4,5,7-trifluoro-lH-indole: XH RMN (300 MHz, DMSO-cU 7,46-7,55 (m, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 10,02 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 13,19 (lg, 1H). e) 3-Formil-4,7-difluoro-lH-indole: 1H RMN (400 MHz, dmso-de) : δ 13,03 (s lg, 1H) , 10,00 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H) , 6, 94-7,00 (m, 1H) ; EM (IQPA): m/e 182,0 (M+l). f) 3-Formil-4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indole: XH RMN (400 MHz, dmso-d6) : δ 13,33 (s lg, 1H) , 9,94 (d, 1H, J = 4,4
Hz), 8,49 (s, 1H); EM (EP-): m/e 216,0 (M-l).
Exemplo 317 3-(2-Nitrovinil)-6-cloro-7-fluoro-lH-indole
Combinar 3-formil-6-cloro-7-fluoro-ΙΗ-índole (1,00 g, 5,06 mmol), acetato de amónio (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 eq.) (secar por meio de tratamento com tolueno e remover o tolueno in vácuo), e nitrometano (6,17 g, 101,2 mmol, 20 eq.). Aquecer até 65°C. Quando a reacção estiver completa (por CCF), adicionar gel de sílica e remover o 187 ΡΕ1379239 nitrometano in vacuo. Carregar o gel de sílica na parte superior da coluna curta de gel de sílica e eluir com acetona a 25% em hexanos de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 317 foram preparados os compostos que se seguem:
a) 3-(2-Nitrovinil)-5,7-difluoro-lH-indole: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 6,68-6,81 (m, 1H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 7,60 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 10,95 (lg, 1H);
b) 3-(2-Nitrovinil)-6,7-difluoro-lH-indole: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 6, 93-7,00 (m, 1H) , 7,30-7,35 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 11,18 (lg, 1H): EM (electropulverização) m/e: 225 (M+l), 223 (M-l); c) 3- (2-Nitrovinil)-5,6,7-trifluoro-lH-indole. d) 3- (2-Nitrovinil)-4,5,7-trifluoro-lH-indole. e) 3- (2-Nitrovinil)-4,7-difluoro-lH-indole: EM (EP-) : m/e 223,0 (M-l). f) 3- (2-Nitrovinil)-4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indole: EM(EP-) : m/e 259, 0 (M-l) .
Exemplo 318 6- Cloro-7-fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, 3-(2-nitrovinil)-6-cloro- 7- fluoro-lH-indole (1,20 g, 5,06 mmol) em THF anidro a uma solução de alumino-hidreto de sódio (30,0 mL, 30,0 mmol, 188 ΡΕ1379239 solução 1,0 M em THF). Aquecer até refluxo durante 2 hora e, em seguida, arrefecer até à temperatura ambiente. Temperar através da adição cuidadosa de NaOH IN de modo a originar uma suspensão. Filtrar a suspensão através de Celite e enxaguar repetidamente com éter. Evaporar o filtrado in vacuo de modo a originar um resíduo. Croma-tografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com diclo-rometano, metanol, e hidróxido de amónio (10:1:01) de modo a originar, depois de evaporação, o composto em epígrafe: RMN (300 MHz, CDCls) 2,87 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H) , 7,26-7,29 (m, 1H), 8,51 (lg, 1H).
Através do método do Exemplo 318 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5,7-Difluorotriptamina: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 2,46 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 6,69- 6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (lg, 1H); b) 6,7-Difluorotriptamina: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 2,87 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 6,88- 6,97 (m, 1H), 7,04 (m, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1H) , 8,64 (lg, 1H) ; c) 5,6,7-Trifluorotriptamina: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 2,83 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 7,08- 7,14 (m, 2H), 8,71 (lg, 1H); EM (electropulverização) , m/e: 215,0 (M+l); e d) 4,5,7-Trifluorotriptamina: 1R RMN (300 MHz, CDCI3) 2,93 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 6,73-
6,82 (m, 1H), 7,02 (s, 1H) , 8,58 (lg, 1H) ; EM (electropulverização), m/e: 215,0 (M+l), 213,0 (M-l). 189 ΡΕ1379239 f) 4,7-Difluorotriptamina: 1H RMN (400 MHz, árnso-dô) : 11,57 (s lg, 1H), 7,19 (s, 1H), 6, 80-6, 85 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H). EM (EP+): m/e 197,0 (M+l) 180,0 (M-NH2) . g) 4,5,6,7-Tetrafluorotriptamina: 1H RMN (400 MHz, dmso-de) : δ 7,31 (s, 1H) , 2,78 (s, 4H); EM (EP+): m/e 233,0 (M+l) 216,0 (M-16).
Exemplo 319 N-(2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-fenoxitriptamina (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldeído (0,377 g, 1,90 mmol) e crivos moleculares 4 Â (0,40 g) em metanol (15 mL) e agitar durante 4 h. Filtrar e lavar os crivos moleculares várias vezes com MeOH. Adicionar NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) em porções ao filtrado e agitar à temperatura ambiente durante 1 h.
Remover a MeOH sob vácuo de modo a originar um resíduo, diluir o resíduo com diclorometano/água, separar as camadas, extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar as camadas orgânicas, e secar sobre Na2S04.
Concentrar in vacuo e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com diclorometano/MeOH o composto em epígrafe. 190 ΡΕ1379239
Formar a sal oxalato do composto em epígrafe: p.f. 196-198°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H), 6, 85-7,46 (m, 18H) , 11,06 (lg, 1H) ; EM (ELECTRO-PULVERIZAÇÃO) m/e: 435,3 (M+l); EMAR (EP+) calcul. para C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073.
Através do método do Exemplo 319 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
NO. Z' R4 Dados 323 6-cloro-7-fluoro 2,2,2- tri-fluoro-etilo pf 186-187°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-de) 3,13 (s, 4H) , 4,15 s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H); 7,37-7,45 (m, 4H), 9,44 (lg, 1H), 11,72 (lg, 1H) : em (electro-pulverização) m/e: 401,2 (M+l-HC1), 399,2 (M-1-HC1): Anal. calcul. C19H17CIF4N2O · HCl: C, 52,19; H, 4,15; N, 6,41. Encontrado: C, 52,15; H, 4,14; N, 6,38 (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 191 (continuação)
No. Z' r4 Dados 324 6-cloro-7-fluoro 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo pf. 155-156°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H) , 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J= 51,9 Hz, J= 5,5 Hz), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,21-7,45 (m, 4H), 9,41 (lg, 1H), 11,72 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 433,2 (M+1-HC1), 431,2 (M-1-HC1); Anal. calcul. C20H18CIF5N2O·HCl: C, 51,19: H, 4,08: N, 5,97. Encontrado: C, 51,27; H, 4,10; N, 6,07 (isolado sob a forma de cloridrato) 325 5,7- difluoro 2,2,2- tri-fluoro- etilo p. f.: 179-180°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,11 (s, 4H) , 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 6, 93-6, 97 (m, 1H) , 7,00-7,14 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 5H), 9,41 (lg, 1H), 11,61 (lg, 1H); em (electropulverização) m/e: 385,2 (M+1-HC1), 383,0 (M-1-HC1); Anal. calcul. C19H17F5N2O·HCl· 0, 1H20: C, 54,00; H, 4,34; N, 6,63. Encontrado: C, 53,71; H, 4,24; N, 6,70 (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 192 (continuação) 326 5,7- difluoro 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo pf. 109-110°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,71-2,84 (m, 4H) , 3,71 (s, 2H), 4,53 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,67 (tt, 1H, J= 51,9 Hz, J= 5,5 Hz), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,12-7,28 (m, 3H), 11,40 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 417,0 (M+l), 415,0 (M-l); Anal. calcul. C2oHi8F6N20-0,lH20: C, 57, 45; H, 4,39; N, 6,70. Encontrado: C, 57,24; H, 4,08; N, 6,68 327 6,7- 2,2,2- p. f.: 164-165°C; ΧΗ RMN (300 MHz, difluoro tri- DMSO-cU 3,13 (s, 4H) , 4, 16 (s, fluoro- 2H) , 4,77 (q, 2H, J = 9,1 Hz) , etilo 7,00-7,13 (m, 2H), 7,20-7 ,23 (m, 1H) , 7,3 3-7,43 (m, 4H) , 9,36 (lg, 1H), 11,57 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e : 385,2 (M+1-HC1), 383,3 (M-1-HC1); Anal. calcul. C19H17F5N2O · HC1: C, 54,23; H, 4,31; N, 6,66. Encontrado: C, 53,86; H, 4,28; N, 6,58 ( isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 193 (continuação) 328 6,7- difluoro 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo p.f.: 214-215°C; RMN (300 MHz, DMSO-cU 3,02-3,17 (m, 4H) , 4,16 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,68 (tt, 1H, J= 51,9 Hz, J = 5,5. Hz), 7,00-7,17 (m, 5H), 7,21-7,42 (m, 4H), 11,65 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 417,0 (M+I-C4H4O4) , 415,0 (M-l-C4H4O4) ; Anal. calcul. C2oHi8F6N20-C4H404-0, 9H20: C, 52,54; H, 4,37; N, 5,11. Encontrado: C, 52,14; H, 3,95; N, 5,49 (isolado sob a forma de maleato) 329 5,6,7- trifluoro 2,2,2-tri-fluoro-etilo p.f.: 111-112°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-c/ff) 2,72-2,81 (m, 4H) , 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87-7,00 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 11,58 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 403,1 (M+l), 401,2 (M-l). Anal. calcul. Ci9H16F6N20: C, 56, 72; H, 4,01; N, 6,96. Encontrado: C, 56,61; H, 3,92; N, 6,96 (isolado sob forma de base) ΡΕ1379239 194 (continuação) 330 5,6,7-trifluoro 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo p. f.: 223-224 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-de) 3,11 (S, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 4,61 (t, 2H, J= 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J= 51,9 Hz, J= 5,5 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 1H), 9,50 (lg, 1H), 11,78 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 435,1 (M+1-HC1), 433,1 (M-1-HC1); Anal. calcul. C2oHi8F6N20-HCl-0,1H20: C, 50,83; H, 3,88; N, 5,93. Encontrado: C, 50,60; H, 3,74; N, 6,07 (isolado sob a forma de cloridrato) 331 4,5,7- 2,2,2- p.f. : 243-244 °C; XH RMN (300 MHz, trifluoro tri- DMSO- d6) 3,16-3,21 (m, 4H) , 4,18 fluoro- (s, 2H), 4,75 (q, 2H, J= 8,8 Hz), etilo 7,11- 7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 3H) , 9,37 (lg, 1H) , 11,90 (lg, 1H) ; EM (electropulverização) m/e: 403,1 (M+1-HC1), 401,0 (M-1-HC1); Anal. calcul. Ci9Hi6-F6N20-HCl: C, 52,00 ; H, 3,91; N, 6,38. Encontrado: C, 51,83; H, 3,62; N, 6, 55 (isolado sob a forma de cloridrato) ΡΕ1379239 195 (continuação) 332 4,5,7-trifluoro 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo p.f.: 261-262°C; RMN (300 MHz, DMSO-cU 3,18 (S, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 9,37 (lg, 1H),11,92 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 435,1 (M+1-HC1), 433,1 (M-1-HC1); Anal. calcul. C20H17F7N2O· HC1, C, 51,02; H, 3,85; N, 5,95. Encontrado: C, 50,62; H, 3,79; N, 6,00 (isolado sob a forma de cloridrato) 333 7-ciano 2,2,2- pf. 241-242°C ; ΧΗ RMN (300 MHz, tri- DMSO-d6) 3,15 (s, 4H), 4,17 (s, fluoro- 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), etilo 7,10-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 9,29 (lg, 2H), 11,90 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 374,2 (M+1-HC1), 372,0 (M-1-HC1); Anal. calcul. C20H18F3N3O HC1 0,2 H20: C, 58,10; H, 4,73; N, 10,16. Encontrado: C, 57,91; H, 4,56; N, 10,08. ΡΕ1379239 196 (continuação) 334 7-ciano 2,2,3,3- tetra-fluoro-etilo pf. 212-213°C; RMN (300 MHz, DMSO ~d6) 3,16 (S, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J= 51,9 Hz, J= 5,5 Hz), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 9,34 (lg, 2H) , 11,92 (lg, 1H); EM (electropulverização) m/e: 406,2 (M+1-HC1), 404,0 (M-l- HC1) ; Anal. calcul. C21H19F4N3OHCI, C, 57,08; H, 4,56; N, 9,51. Encontrado: C, 57,12; H, 4,61; N, 9,53.
Exemplo 335 2-Fluoro-3-fenoxibenzaldeído
Arrefecer uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,1 mL, 30,0 mmol) em THF (40 mL) to -78°C. Adicionar, gota-a-gota, n-butil-litio (18,7 mL, 30,0 mmol, 1,6M em hexanos) e agitar durante 10 min a -78°C. Adicionar, gota-a-gota, éter 2-fluorofenil-fenilico (4,7 g, 25,0 mmol), agitar 2 h a -78°C. Adicionar N,N-dimetilfor-mamida (2,3 mL, 30,0 mmol), gota-a-gota, ao longo de 15 min. Agitar a mistura resultante durante 3 h a -78°C e 197 ΡΕ1379239 deixar a aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 16 h. Temperar a mistura de reacção com água (50 mL), extrair com acetato de etilo, secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar sob pressão reduzida de modo a originar um óleo. Cristalizar o óleo com hexanos de modo a originar um sólido, recolher e recristalizar a partir de hexanos/ace-tato de etilo/cloreto de metileno de modo a originar o composto em epígrafe: pf 75-77°C; EM(m/e): 216 (M+); Cal culado para C13H9FO2: Calcul.: C, 72,22; H, 4,20. Encontrado: C, 72,41; H, 4,23. A purificação dos líquidos-mãe por meio de cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo a 2-3%/hexanos) dá origem a uma quantidade adicional do composto em epígrafe: EM(m/e): 216 (M+) .
Através do método do Exemplo 335 foi preparado o seguinte composto: a) 6-Fluoro-3-fenoxibenzaldeído: EM(m/e): 216 (M+) . Exemplo 336 3-Etoxibenzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (5,6 g, 46 mmol) e 1-iodoetano (10,7 g, 69 mmol) em DMSO (25 mL) e aquecer até 80°C. Tratar com carbonato de césio (22,4 g, 69 mmol) em porções. Durante a adição a temperatura começou a subir de modo que o banho foi removido. Agitar a reacção a 80°C durante 1 hora, verter dentro de 200 mL de salmoura e 198 ΡΕ1379239 extrair duas vezes com 150 mL de éter dietílico. Lavar os extractos combinados duas vezes com 200 mL de salmoura, secar sobre MgS04 e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo. A purificação por meio de cromatografia (SÍO2; 2,5% EtOAc em hexanos) proporciona 5,73 g (38 mmol; 83%) 1 do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: 1H RMN (CDC13) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H) , 7,36-7,35 (m, 1H),7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H) , 1,64-1,40 (t, 3H) .
Através do método do Exemplo 336 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Propoxibenzaldeido: 1H RMN (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H),7,17-7,14 (m, 1H) , 9, 98-3, 95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Exemplo 337 p-Tolueno-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato
Adicionar piridina (1,9 L) (seca sobre crivos moleculares 4 A) a um balão de fundo redondo (5 L), sob atmosfera inerte e equipado com um agitador mecânico e adicionar 2,2,3,3-tetrafluoro-l-propanol (604,5 g, 4,58 mol) . Arrefecer a mistura até 0°C com um banho de gelo. Adicionar cloreto de p-toluenossulfonilo (960 g, 5,04 mol) ao longo de 20 min e 4 porções a uma mistura de reacção e agitar. Depois de 20 min., arrefecimento num banho de 199 ΡΕ1379239 gelo), formou-se um precipitado. Agitar a mistura de reacção durante lha 0°C e 2 h a 20°C. Verter a mistura de reacção, com agitação, sobre uma mistura de gelo-água (1,44 L) e deixar de um dia para o outro (18 h) a 20°C. 0 derivado de tosilato bruto separa-se da mistura aquosa, sob a forma de um material oleoso (1,34 kg) contendo 14% de p/p de piridina que corresponde a 1,15 kg do tosilato (87,8%). 0 material bruto transportado para o passo de reacção seguinte sem purificação adicional: 1H-RMN é consistente.
Exemplo 338 3-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)benzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (137,6 g, 1,127 mol) , p-tolueno-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)tosilato (243 g, 0,799 mol), carbonato de potássio (220 g, 1,597 mol) e dimetilformamida (2451 mL) num reactor de 4 L de parede dupla equipado com um condensador de refluxo e um agitador mecânico, e aquecer a 110°C durante 46,5 h sob atmosfera de árgon. Arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrar através de um leito de 400 g de gel de sílica. Eluir o leito de gel de sílica com 2,451 mL de acetato de etilo. Verter as camadas orgânicas combinadas sobre 7,3 L de gelo-água. Adicionar hidróxido de sódio 10 N (500 mL) a esta mistura e agitar durante 1 h. Separar a fase aquosa e extrair com acetato de etilo (1000 mL) . Reunir a fase orgânica, lavar com água (1000 mL) e 200 ΡΕ1379239 salmoura (750 mL). A evaporação dos solventes orgânicos sob pressão reduzida proporciona 159,79 g de um material oleoso castanho contendo o composto em epígrafe bruto. A purificação por meio de destilação fraccionada (dois ciclos sucessivos) sob pressão reduzida (2 mm Hg) utilizando um aparelho de destilação equipado com uma colina adiabática com o comprimento de 30 cm de modo a originar uma fracção de 52,4 g do produto extraído (96,2% de área por meio de CLAR).
Exemplo 339 3- (3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (130,2 g, 1,066 mol), 3,3,3-trifluoropropoxitosilato (143 g, 0, 533 mol), carbonato de potássio (147,35 g, 1,066 mol) e etanol absoluto (1430 mL) num balão de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e um agitador magnétixo e submeter a refluxo durante 4 h sob atmosfera de árgon. Concentrar a mistura de reacção sob pressão reduzida. Verter a mistura concentrada sobre hidróxido de sódio IN (2145 mL) , agitar durante 30 min e extrair com diclorometano (2145 mL). Decantar a camada orgânica lavar com hidróxido de sódio IN (2145 mL) . Depois de separação, lavar a camada orgânica sucessivamente duas vezes com 1 L água (pH da fase aquosa = 7), secar sobre 30 g de sulfato de magnésio, evaporar a camada orgânica de 201 ΡΕ1379239 diclorometano até à secura sob pressão reduzida de modo a produzir 55,4 g do composto em epígrafe (0,254 mol, 47,6% de rendimento), sob a forma de um material oleoso ligeiramente amarelo.
Exemplo 340 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-2-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
Combinar 6-fluorotriptamina (419 mg, 2,35 mmol) e 2-fluoro-3-fenoxibenzaldeído (610 mg, 2,82 mmol) em etanol absoluto (6 mL). Aquecer a mistura até 65°C de modo a originar uma solução homogénea. Adicionar crivos moleculares de 3 Â (400 mg) à mistura e aquecer até à temperatura de refluxo durante 5 h. Arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e adicionar boro-hidreto de sódio (267 mg, 7,1 mmol). Agitar a mistura durante 18 h à temperatura ambiente. Arrefecer a mistura de reacção num banho de água, temperar com acetona, diluir com etanol e acetona, e filtrar os crivos moleculares. Concentrar o filtrado sob pressão reduzida, diluir com NaOH IN, extrair com acetato de etilo, lavar com salmoura, secar (Na2SC>4) f filtrar e concentrar sob pressão reduzida de modo a originar 1,0 g de um óleo. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com 1%, 4% de amoníaco 2N em metanol/cloreto de metileno para dar 202 ΡΕ1379239 origem a um óleo incolor transparente. A formação do sal cloridrato em acetato de etilo/metanol dá origem ao clo- ridrato do composto em epígrafe: pf 173-174,5°C; EM(m/e): 379 (M+l) , 377 (M-l) ; Calculado para C23H20F2N2O HC1:
Calcul.: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,50; H, 5,09; N, 6,73.
Exemplo 341 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-6-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
O método do Exemplo 340 dá origem ao cloridrato do composto em epígrafe: pf 183,5-185,5°C; EM(m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Calculado para C23H20F2N2O · HCl: Calcul.: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,54; H, 5,11; N, 6, 68.
Através do método do Exemplo 340 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
ΡΕ1379239 203
No. R4 342 5- metoxi etilo _Dados_ EMPI 325 (M+l); Análise para C20H25CIN2O2 0,2EtOH 0, 1H20: calcul.: C, 65,88; H, 7,16; N, 9,53; encontrado: C, 65,90; H, 6,97; N, 7,16; ΧΗ RMN (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (s lg, 2H), 7,42-7,22 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H),7,05-7,0 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, 1H), 4,3-4,15 (m, 2H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H) 343 5- metoxi propilo EMPI 339 (M+l); Análise para C21H27CIN2O2: calcul.: C, 67,28; H, 7,23; N, 7,47; encontrado: C, 67,28; H, 7,30; N, 7,13; ΧΗ RMN (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (s lg, 2H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,1-7,05 (m, 2H),7,0-6,92 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,3-4.,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), I, 45-1,35 (t, 3H) 344 5- fluoro 2,2,2-tri-fluoro-etilo EMPI 367 (M+l); Análise para C19H19CIF4N2O: calcul.: C, 56, 65; H, 4,75; N, 6,95; encontrado: C, 56,37; H, 4,83; N, 6,81 (base) metoxi 2,2,2-tri-fluoro-etilo
Análise para C20H22CIF3N2O2: calcul.: C, 57,91; H, 5,34; N, 6,75; encontrado: C, 57,72; H, 5,17; N, 6,61; EMPI 379 (M+l) 345 ΡΕ1379239 204 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 346 5- fluoro 2,2,3,3,3-penta-fluoro-propilo EMPI 417 (M+l); Análise para C20H18F6N2O C2H2O4: calcul. : C, 51,18; H, 3,98; N, 5,53; encontrado: C, 51,18; H, 3,91; N, 5,51 (isolado sob a forma de oxalato) 347 5- metoxi 2,2,3,3,3- penta-fluoro-propilo EMPI 429 (M+l); Análise para C21H21F5N2O2 1,2C2H204 0, 8H20: calcul.: C, 51,02; H, 4,57; N, 5,09; encontrado: C, 50,64; H, 4,23; N, 5,15 (isolado sob a forma de oxalato) 348 5- metoxi 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo EMPI 411 (M+l)Análise para C2iH22F4N202 C2H204 0,lH2O: calcul.: C, 55,0; H, 4,86; N, 5,58; encontrado: C, 54,74; H, 4,74; N, 5,58 (isolado sob a forma de oxalato) 349 5- metoxi 3,3,3-tri-fluoro-propilo Análise para C21H23F3N2O2 HC1: calcul.: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; EMPI 393 (M+l) 350 5- fluoro 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo Análise para C2oH2oF4N20 HC1: calcul.: C, 57,63; H, 5,08; N, 6,72; encontrado: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; EMPI 381 (M+l) ΡΕ1379239 205 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 351 4- 2,2,2-tri- Análise para C20H20CIF3N2O2 HC1: cloro- fluoro- calcul.: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; 5- etilo encontrado: C, 53,33; H, 4,65; N, metoxi 6,21; EMPI 413 (M+l) 352 4- 2,2,3,3- Análise para C21H21CIF4N2O2 HC1: cloro- tetra- calcul.: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82; 5- fluoro- encontrado: C, 52,25; H, 4,50; N, metoxi propilo 5,80; EMPI 445 (M+l) 353 4- 3,3,3-tri- Análise para C21H22CIF3N2O2 HC1: cloro- fluoro- calcul.: C, 54,4; H, 5,00; N, 6,05; 5- propilo encontrado: C, 54,18; H, 4,86; N, metoxi 6,06; EMPI 427 (M+l)
Através do método do Exemplo 340 foram preparados os compostos que se seguem, isolado sob a forma de clori-drato excepto quando mencionado:
No. Z" R4 Dados 360 3-cloro 2,2,2-tri- EMPI 344 (M+l); Análise para fluoro- Ci7Hi8C1F3NO calcul.: C, 53, 70; H, etilo 4,77; N, 3,68; encontrado: C, 53,61; H, 4,96; N, 3,66 ΡΕ1379239 206 (continuação)
No. Z" R4 Dados 361 3-tri- 2,2,2-tri- EMPI 378 (M+l); Análise para fluoro- fluoro- C20H19F6NO5: calcul.: C, 51,40; H, metilo etilo 4,10; N, 3,0; encontrado: C, 51,26; H, 4,06; N, 3,07 (isolado sob a forma de oxalato) 362 3-cloro 2,2,3,3,3-penta-fluoro-propilo EMPI 394 (M+l); Análise para Ci8Hi8Ci2F5NO: calcul.: C, 50,25; H, 4,22; N, 3,26; encontrado: C, 50,38; H, 4,03; N, 3,45 363 3-tri- 2,2,3,3,3- EMPI 428 (M+l); Análise para fluoro- penta- Ci9Hi7F8NO C2H204: calcul.: C, 48,75; metilo fluoro-propilo H, 3,70; N, 2,70; encontrado: C, 48,76; H, 3,67; N, 2,79 (isolado sob a forma de oxalato) 364 3-cloro 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo Análise para Ci8Hi8C1F4NO C2H204 : calcul.: C, 51,57; H, 4,33; N, 3,01; encontrado: C, 51,92; H, 4,29; N, 3,08; EMPI 376 (M+l) 365 3-tri- 2,2,3,3- Análise para Ci9Hi8F7NO C2H204 : fluoro- tetra- calcul.: C, 50,51; H, 4,04; N, 2,81; metilo fluoro-propilo encontrado: C, 50,48; H, 4,02; N, 2,85; EMPI 410 (M+l) (isolado sob a forma de oxalato) 366 3-tri- 3,3,3-tri- Análise para CigHigFgNO HC1: calcul.: fluoro- fluoro- C, 53,34; H, 4,71; N, 3,27; metilo propilo encontrado: C, 53,23; H, 4,73; N, 3,28; EMPI 392 (M+l) ΡΕ1379239 207 (continuação) NO. Z" r4 Dados 367 3-cloro 3,3,3-tri- Análise para Ci8Hi9ClF3NO HCl: fluoro- calcul.: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55; propilo encontrado: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; EMPI 358 (M+l)
Exemplo 370 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar oxalato de 6-fluorotriptamina (350 mg, 1,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina(506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeído (266 mg, 1,3 mmol), e crivos moleculares de 4 A (4 g) em EtOH (30 mL) e submeter a refluxo durante 7 horas. Decantar o liquido para dentro de um balão separado e tratar com NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol). Agitar 1 hora, concentrar a mistura in vacuo de modo a originar um residuo. Partilhar o residuo entre 25 mL de NaOH 5 N e 25 mL de diclorometano. Extrair a camada aquosa com 25 mL de diclorometano, combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgSCq, e concentrar até aproximadamente um 208 ΡΕ1379239 volume de 20 mL. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 misturado com NH4OH conc. de modo a originar o composto em epígrafe. Combinar uma solução em EtOAC do composto em epígrafe com uma solução em EtOAC de um equivalente de ácido oxálico de modo a originar um sólido, filtrar, e secar sob vácuo de modo a originar o sal oxalato do composto em epígrafe: EMPI 367 (M+l); Análise para C19H19CIF4N2O: calcul.: C, 55,27; H, 4,42; N, 6,14; encontrado: C, 55,17; H, 4,38; N, 6,09.
Através do método do Exemplo 370 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
No. Z ' R4 Dados 372 5- 2,2,3,3- EMPI 399 (M+l); Análise para fluoro tetra- C19H17F8NO C2H2O4 H2O: calcul.: C, fluoro- 53,51; H, 4,41; N, 5,67; encontrado: propilo C, 53,12; H, 4,21; N, 5,63 (isolado sob a forma de oxalato) 373 6- 2,2,3,3,3- Análise para C2oHi8F6N20 HC1: calcul.: fluoro penta- C, 53,05; H, 4,23; N, 6,19; fluoro- encontrado: C, 52,88; H, 4,05; N, propilo 6,12; EMPI 417 (M+l) ΡΕ1379239 209 (continuação)
No. Z' r4 Dados 374 6- 2,2,2-tri- Análise para C20H20CIF3N2O2 HC1: cloro- fluoro- calcul.: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; 5- metoxi etilo encontrado: C, 53,65; H, 4,85; N, 6,45; EMPI 413 (M+l) (Forma 0 sal em 50 mL de THF/EtOH 50/50 utilizando cloridrato de polivinil-piridina) 375 6- 2,2,3,3- Análise para C21H21CIF4N2O2 HC1: cloro- tetra- calcul.: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82; 5- fluoro- encontrado: C, 52,15; H, 4,51; N, metoxi propilo 5,69; EMPI 445 (M+l) 376 6- 2,2,3,3- Análise para C20H19F5N2O HC1: calcul.: fluoro tetra-fluoro-propilo C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; encontrado: C, 55,06; H, 4,63; N, 6,44; EMPI 399 (M+l) 377 6- 3,3,3-tri- Análise para C20H20F4N2O HC1: calcul.: fluoro fluoro-propilo C, 54,83; H, 5,11; N, 3,55; encontrado: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; EMPI 381 (M+l) 378 5-tri- 2,2,3,3,3- Análise para C2iHi8F8N202 HC1: fluoro- penta- calcul.: C, 48,62; H, 3,69; N, 5,40; metoxi fluoro-propilo encontrado: C, 48,55; H, 3,48; N, 5,33; EMPI 483 (M+l) 379 5-tri- 2,2,3,3- Análise para C21H19F7N2O2 HCl: fluoro- tetra- calcul.: C, 50,36; H, 4,02; N, 5,59; metoxi fluoro-propilo encontrado: C, 50,27; H, 3,92; N, 5,63; EMPI 465 (M+l) ΡΕ1379239 210 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 380 5-tri- 2,2,2-tri- Análise para C2oHi8F6N202 HC1: fluoro- fluoro- calcul.: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; metoxi etilo encontrado: C, 51,33; H, 4,09; N, 6,26; EMPI 433 (M+l)
Exemplo 381 N-t-Butoxicarbonil-2-(5-jn-toliloxi-lH-indol-3-il)etilamina 0 método do Exemplo 20 dá origem ao composto em epigrafe: RMN (300 MHz, CDC13) 1,41 (s, 9H) , 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H) , 6,93-6, 99 (m, 1H) , 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (lg, 1H) .
Exemplo 382 N-Metil-2-(5-m-tolil)triptamina O método do Exemplo 21 dá origem ao composto em epigrafe e a formação do sal oxalato deu origem a: p.f. 182-183°C; RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) , 2,98-3,18 (m, 4H), 6, 68-6, 72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 281,2 (M+1-C2H204); Anal. calcul. C2oH22N205 : C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado: C, 65,01; H, 5,74; N, 7,71. 211 ΡΕ1379239
Exemplo 384 5-Nitrotriptamina
Aquecer uma mistura de 5-nitroindole (10 g, 62 mmol) e 200 mL de ácido acético glacial até 70°C e tratar com sal de Eschenmoser (12 g, 65 mmol). Concentrar depois de 1 hora a reacção sob vácuo até à secura. Misturar o resíduo com 200 mL de tolueno, reconcentrar até à secura, em seguida, partilhar entre 200 mL de hidróxido de amónio concentrado e 200 mL de EtOAc. Quando todos os sólidos estiverem dissolvidos, separar as camadas e extrair a camada aquosa 200 mL de EtOAc. Secar a camada orgânica combinada sobre MgS04 e concentrar de modo a originar N,N-dimetil-5-nitrotriptamina, sob a forma de um sólido.
Dissolver a N, N-dimetil-5-nitrotriptamina ante-riormente obtida em 200 mL de DMSO seco, tratar com iodometano (7,7 mL, 17,5 g, 124 mmol), e agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionar KCN (40 g, 621 mmol) e 18-coroa-6 (0,5 g) . Aquecer a reacção até 110°C durante 45 minutos, arrefecer, verter sobre gelo, em seguida, saturar com NaCl. Extrair a mistura de reacção temperada com EtOAc, combinar os extractos, e lavar 3 vezes com salmoura. Secar sobre MgS04 e concentrar sob vácuo, cromatografar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 de modo a originar (5-nitro-lH-indol-3-il)acetoni-trilo, sob a forma de um sólido: EMDC 201 (M+) ; Análise 212 ΡΕ1379239 para C10H7N3O2: calcul.: C, 59, 70; H, 3,51; N, 20,89; encontrado: C, 59,32; H, 3,52; N, 20,56.
Dissolver (5-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo (9 g, 44,7 mmol) em 250 mL de THF seco e tratar com 90 mL de BH3 1 M em THF à temperatura ambiente. Agitar de um dia para o outro e temperar a reacção cautelosamente pormeio da adição, gota-a-gota, de 10 mL água. Concentrar até à secura sob vácuo e partilhar o resíduo entre HCl 5 N e EtOAc. Extrair a camada aquosa com EtOAc e combinar com a camada de EtOAc original. Tratar a camada aquosa com NaOH 5 N e extrair 3 vezes com MeOH a 10% em EtOAc. Purificar por meio de lavagem rápida dos extractos através de uma almofada de 100 g de resina de permuta iónica SCX, enxaguando com 2 litros de MeOH que foi descartado, e, em seguida, eluindo com NH3 2 M em MeOH e concentrando de modo a originar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido escuro: EMPI 206 (M+l); Análise para C20H18F6N2O2 0,3H2O 0,1C7H8: calcul.: C, 57,34; H, 5,74; N, 19,29; encontrado: C, 57,30; H, 5,38; N, 19,08; XH RMN (DMSO-d6) 11,9-11,2 (s lg, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7, 95-7, 92 (m, 1H) , 7,47-7,45 (m, 1H),7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (s lg, 2H).
Exemplo 385 6-Nitrotriptamina O método do Exemplo 384 dá origem a (6-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo: EMPI 200 (M-l); Análise para C10H7N3O2 0,1H20: calcul.: C, 59,17; H, 3,58; N, 20, 70; 213 ΡΕ1379239 encontrado: C, 59, 04; H, 3,28; N, 20,39 que dá origem ao composto em epígrafe: EMPI 206 (M+l); RMN (DMSO-d6) 11,5 (s lg, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H), 2,80-74 (m, 4H) (N-H de índole não observável).
Exemplo 390 N-(2-(5-Nitro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
O método do Exemplo 340 dá origem ao composto em epígrafe, formação de sal em 10 mL de EtOH com 0,25 mL de HC1 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida, concentrando até um sólido para dar origem ao cloridrato do composto em epígrafe: Análise para C23H21N3O3 HC1 0,2 EtOH: calcul.: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; EMPI 388 (M+l).
Através do método do Exemplo 390 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
214 ΡΕ1379239
No. Z ’ r4 Dados 391 5-nitro 2,2,2-tri- EMPI 444 (M+l); Análise para fluoro- C20H20CIF4N3O3 ·0,1 H20: calcul. : C, etilo 52,87; H, 4,48; N, 9,74; encontrado: C, 52,63; H, 4,34; N, 9,67 392 5-nitro 2,2,3,3- EMPI 444 (M+l); Análise para tetra- C2oH2oC1F4N303: calcul.: C, 52,01; H, fluoro- 4,36; N, 9,10; encontrado: C, 51,94; propilo H, 4,19; N, 8,93 393 6-nitro 2,2,2-tri- EMPI 394 (M+l); RMN (CDCl3-base fluoro- livre) 8,47 (s lg, 1H), 8,31-8,30 (m, etilo 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00-2,93 (m, 4H), 1,54 (s, 1H) 394 6-nitro 2,2,3,3- EMPI 426 (M+l); Análise para tetra- C20H19F4N3O3: calcul.: C, 52,01; H, fluoro- 4,36; N, 9,10; encontrado: C, 51,96; propilo H, 4,16; N, 8,76 395 6-nitro 2,2,3,3,3- EMPI 444 (M+l); Análise para penta- C2oHi8F5N303: calcul.: C, 50,06; H, fluoro- 3,99; N, 8,76; encontrado: C, 49,76; propilo H, 3,86; N, 8,67 215 ΡΕ1379239
Exemplo 396 N-(2-(5-Amino-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar cloridrato de N-(2-(5-nitro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina (250 mg, 0,64 mmol) e NiCl2-6H20 (460 mg, 1,9 mmol) em 30 rnL de MeOH e tratar com NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol) . Depois de 1 hora concentrar até à secura, partilhar entre EtOAc e NH4OH concentrado. Extrair a camada aquosa com EtOAc, combinar a camada orgânica, secar sobre MgS04 e concentrar até à secura. Cromatografar sobre gel de sílica eluindo com um gradiente por passos de THF/hexanos/EtaN 20/75/5, em seguida, THF/hexanos/Et3N 40/55/5 o que dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. Cromatografar adicionalmente sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 misturado com NH4OH conc. o que dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. Tratamento com em 10 mL de EtOH com 0,25 mL de HCl 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida concentrando para dar origem ao composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato: Análise para C23H23N30 2, 6 HCl 0,6 EtOH: calcul.: C, 59,66; H, 5,83; N, 9,07; encontrado: C, 59,30; H, 5,48; N, 8,82; EMPI 358 (M+l).
Através do método do Exemplo 396 foram preparados 216 ΡΕ1379239 os compostos que se seguem, isolados sob a forma de clori-drato excepto quando mencionado:
H
No. Z ' r4 Dados 397 5-amino 2,2,2- Análise para C19H20F3N3O 2HC1 0,2 CHCI3 tri- 0,3 CH3OH: calcul.: C, 49,85; H, 5,02; fluoro- N, 8,94; encontrado: C, 50,05; H, etilo 4,99; N, 8,73; EMPI 364 (M+l) 398 5-amino 2,2,3,3- RMN (DMSO-d6) 11,3 (s lg, 1H), tetra- 10,25 (s lg, 3H), 9,6 (s lg, 2H), 7,6 tluoro- (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 4H), 7,3-7,2 propilo (m, 1H) , 7,2-7,0 (m, 2H) , 6,9-6,5 (d, 1H), 4,65-4,5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H) ; Análise para C2oH2iF4N30 2HC1: calcul.: C, 51,29; H, 4,95; N, 8,97; encontrado: C, 51,26; H, 4,98; N, 8,26 399 6-amino 2,2,2- EMPI 363 (M+) ; C19H22CI2F3N3O 0,4 H20: tri- calcul.: C, 51,45; H, 5,18; N, 9,48; fluoro- encontrado: C, 51,45; H, 5,10; N, etilo 9, 63 400 6-amino 2,2,3,3- EMPI 393 (M+) ; C2oH23Cl2F4N30 0,2 H20: tetra- calcul.: C, 50,90; H, 5,00; N, 8,90; fluoro- encontrado: C, 50,73; H, 4,82; N, propilo 8, 65 217 ΡΕ1379239
Exemplo 401 6-Fluorotriptamina
Combinar 6-fluoroindole (108 g, 0,8 mol) e diclorometano (324 ml). Arrefecer num banho de gelo. Adicionar ácido trifluoroacético (308 ml) ao longo de alguns minutos (exotérmico). Adicionar uma solução de Z-l-dimetilamino-2-nitroetileno (94,7 g, 0,816 mol) em diclorometano (600 ml) durante 40 minutos enquanto se mantém a temperatura a cerca de 0-5°C. Depois de 45 minutos, aquecer até cerca de 20°C. Depois de 2 horas, verter sobre 1,2 L de gelo-água e agitar de um dia para o outro com sementeira de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração, lavar primeiro com 100 ml de uma mistura de diclorometano-ciclo-hexano 1/1, em seguida com 750 ml de água e secar a 40°C de modo a originar 3- (2-nitrovinil)-6-fluoroindole.
Combinar L1AIH4 (48,8 g, 1,286 moles, 5 equiv.) e THF (848 ml) e arrefecer num banho de gelo-água até cerca de 6°C enquanto se mantém a temperatura abaixo de 32°C. Adicionar uma solução de 3-(2-nitrovinil)-6-fluoroindole (53 g, 0,257 mol, 1 equiv.) em THF (694 ml) enquanto se mantém a temperatura abaixo de cerca de 31°C. Deixar a agitar à temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas, temperar com a mistura de 49 ml de água e 49 ml de THF, em seguida com 4 9 ml de NaOH a 15% e finalmente com 4 9 ml de 218 ΡΕ1379239 água. Manter a temperatura abaixo de ~32°C durante a têmpera. Agitar durante 1,5 horas, filtrar através de um leito de celite e lavar com THF. Evaporar até um resíduo, dissolver em 750 ml de éter dietílico e arrefecer num banho de gelo-água. Adicionar uma solução de HCl/éter dietílico de modo a originar um sólido. Agitar durante 1 hora, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com éter dietílico, e secar sob pressão reduzida a 45°C de modo a originar o cloridrato do composto em epígrafe.
Exemplo 402 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
Combinar cloridrato de 6-fluorotriptamina (90 g, 0,419 mol) e água (900 ml). Adicionar uma solução aquosa de NaOH (2N, 230 ml) e diclorometano (900 ml) . Depois de 1 hora, separar a camada orgânica, extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar as camadas orgânicas, lavar água, secar sobre MgSCt e evaporar até um resíduo. Combinar o resíduo e tolueno (200 ml) e evaporar de modo a originar 78,45 g de um óleo castanho. Combinar os anteriores 78,45 g com outro lote de 41,4 g de modo a proporcionar 6-fluo-rotriptamina. Combinar 6-fluorotriptamina (119,85) e etanol 219 ΡΕ1379239 (3, 325 L) , adicionar 2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldeido (176 g, 0,745 moles, 1,2 equiv.) e 150 g de crivo molecular de 3 Â. Aquecer até refluxo. Depois de 2 horas, arrefecer até temperatura ambiente TA e adicionar NaBH4 (35,2 g, 0,93 mol, 1,5 equiv.). Depois de 1 hora, filtrar através de Celite e lavar com 500 ml de etanol. Evaporar o filtrado sob pressão reduzida de modo a originar um resíduo oleoso. Partilhar o resíduo entre água e diclorometano. Separar as camadas, extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar camadas orgânicas, lavar com salmoura e secar sobre MgS04. Filtrar e evaporar sob pressão reduzida de modo a originar o composto em epígrafe. O sal de HCl é formado como se segue: Combinar N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropro-pil)benzilamina (387 g, 0,97 moles) e éter dietílico (3,95 L) à temperatura ambiente. Adicionar, gota-a-gota, uma solução de HCl/Et20 (298 ml) ao longo de 15 minutos até o pH ser cerca de 3 de modo a originar um sólido. Agitar durante 1 hora e recolher o sólido, lavar com éter, e secar sob pressão reduzida a 40°C de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato.
Exemplo 410 (5-Bromo-lH-indol-3-il)acetonitrilo O método do Exemplo 384 utilizando 5-bromoindole dá origem ao composto em epígrafe: EMPI 234 (M-l); Análise 220 ΡΕ1379239 para CioH7BrN2 0,lH2O: calcul.: C, 50,70; H, 3,06; N, 11,83; encontrado: C, 50,69; H, 2,90; N, 11,64; ΧΗ RMN (CDC13) 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H),7,24 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 4H).
Exemplo 411 5-Bromotriptamina
Dissolver 5-bromo-lH-indole-3-carbonitrilo (9,5 g, 40,4 mmol) em 200 mL THF seco e tratar com 80 mL de BH3 1 M em THF à temperatura ambiente. Agitar de um dia para o outro, a reacção e cautelosamente temperar através da adição, gota-a-gota, de 5 mL de água. Concentrar até à secura sob vácuo e o resíduo. Partilhar entre HC1 1 N e
EtOAc. Extrair a camada orgânica com HC1 1 N que foi combinada com a camada aquosa original. Tratar a camada aquosa com NaOH 5 N e extrair com EtOAc. Saturar com NaCl e extrair novamente com EtOAc. Combinar os extractos, secar sobre MgS04 e concentrar até à secura de modo a originar 4,72 g (19,7 mmol, 49%) de um óleo que cristalizou.
Conversão no sal oxalato por meio de tratamento de uma solução em EtOAC do composto com uma solução de um equivalente de ácido oxálico. Filtrar o sólido resultante e secar sob vácuo: Análise para CioHnBrN2 C2H202 H20: calcul.: C, 43,08; H, 4,10; N, 8,37; encontrado: C, 43,26; H, 3,91; N, 8,20; EMPI 240 (M+l). 221 ΡΕ1379239
Exemplo 413 5-Metoxicarbonil-lH-indole
Combinar 5-carboxiindole (7,2 g, 44,7 mmol) em 400 mL de diclorometano e 100 mL de MeOH e tratar, gota-a-gota, com 35 mL de TMS diazometano 2 M em hexanos. Agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentração sob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: Análise para C10H9NO2 0,lH2O: calcul.: C, 67,86; H, 5,24; N, 7,91; encontrado: C, 68,03; H, 5,15; N, 7,98; RMN (CDCI3) 8,44 (s lg, 1H) , 8,412-8,409 (m, 1H) , 7,91-7,88 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H) , 7,26-7,24 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); EMPI 176 (M+l).
Exemplo 414 3-Formil-5-metoxicarbonil-lH-indole
Colocar DMF anidro (25 mL) num balão sob uma atmosfera de azoto, arrefecer até 10°C e tratar, gota-a-gota, com POCI3 (8,22 g, 54 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 15°C. Adicionar uma solução de 5-metoxicarbonil-lH-indole em 30 mL de DMF em porções mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Remover o banho de arrefecimento e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, verter sobre gelo. Adição de 50 mL de NaOH 5 N precipitou um sólido que é filtrado e enxaguado com água e EtOAc de modo a originar o composto em 222 ΡΕ1379239 epígrafe: XH RMN (DMS0-d6) 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 1,7 (s, 1H); EMPI 204 (M+l).
Exemplo 415 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH-indole O método do Exemplo 317 de modo a originar o composto em epígrafe: 1H RMN (DMSO-d6) 12,5 (s lg, 1H) , 8,38-8,37 (m, 1H) , 8,37-8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H) , 7,87- 7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H) , 7,57-7,55 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H); EMPI 246 (M+l).
Exemplo 416 3-(2-Nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH-indole
Tratar uma solução de 3-(2-nitrovinil)-5-metoxicarbonil-lH-indole (57 mg, 0,23 mmol) em 9 mL de THF e 2 mL de MeOH com NaBEU (26 mg, 0,69 mmol). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrar até à secura e partilhar entre NH4OH conc. (10 mL) e diclorometano. Extrair a camada aquosa com diclorometano, acidificar com HC1 conc. e extrair duas vezes com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, concentrar, e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: 1R RMN (CDC13) 8,35 (s lg, 1H) , 8,32 223 ΡΕ1379239 (S, 1H) , 7,92- O Oh Γ- 1 (m, 1H) , 7,38-7,36 (d, 1H) , 7,12-7,11 (m, 1H) , 4,69· LO ^r1 1 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 51· -3,48 (t, 2H) ; EMPI 248 (M+) .
Exemplo 417 5-Metoxicarboniltriptamina
Combinar 3- (2-nitroetil)-5-metoxicarbonil-lH-indole (280 mg, 1,1 mmol) , Pt02 (200 mg) e 15 mL MeOH e hidrogenar à pressão atmosférica de um dia para o outro. Filtrar mistura de reacção através de uma almofada de celite, concentrar o filtrado, e cromatografar sobre gel de silica eluindo com MeOH a 5% em CHC13 misturado com NH4OH conc. de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: EMPI 219 (M+l) ; RMN (CDC13) 9,01 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 7, 88-7, 85 (m, 1H) , 7,32-7,24 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H) , 2,93-2,89 (m, 2H), 1,22 (s lg, 2H) .
Exemplo 418 2-(2-(5-Benziloxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar cloridrato de 5-benziloxitriptamina (1 g, 3,3 mmol), anidrido ftálico (, 5 6 g, 4,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,86 g, 6,6 mmol) em 25 mL de piridina anidra e submeter a refluxo durante 1 hora, arrefecer até à temperatura ambiente e tratar com 4 g 224 ΡΕ1379239 crivos moleculares de 3 Â. 0 refluxo continuou durante 60 horas, em seguida, a mistura foi filtrada. Concentrar sob vácuo de modo a originar um resíduo que é misturado com 25 mL de CHCI3 e filtrado de modo a originar um sólido. A purificação do filtrado por meio de cromatografia sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 de modo a originar uma quantidade adicional do composto em epígrafe: EMPI 397 (M+l); Análise para C25H20N2O3 0,3H2O C7H8: calcul.: C, 75,09; H, 5,25; N, 6,82; encontrado: C, 75,00; H, 5,22; N, 6,96.
Através do método do Exemplo 418 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3- diona: (4,5 mmol, 95%); RMN (DMSO- -d6) 10,47 (s, 1H) , 8,59 (s lg, 1 H) , 7,84-7,78 (m, 4H) , 7,09-7,06 (d, 1H) , 7,03-7,02 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H) , 3,79-3,75 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H).
Exemplo 419 2-(2-(5-Hidroxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar uma mistura de uma dispersão em óleo de KH (40%, 1 g) em 30 mL de THF anidro e uma suspensão de 2-(2- (5-benziloxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (1,2 g, 3 mmol) em 30 mL de THF em porções. Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefecer até 0°C, adicionar trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (1,85 g, 6 225 ΡΕ1379239 mmol) e agitar durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Verter a reacção dentro de uma solução em agitação rápida de NaHCC>3 saturado e extrair com 2 x 50 mL de EtOAc. Combinar a camada orgânica, secar sobre MgS04 e concentrar até à secura e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHCI3 de modo a originar 2-(2-(5-ben-ziloxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona, sob a forma de um óleo.
Combinar 2-(2-(5-benziloxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona e EtOAc (40 mL) e hidrogenar de um dia para o outro com 1 g de Pd a 5%/C à pressão atmosférica. Filtrar através de Celite, concentrar até à secura, e cromatografar sobre gel de sílica eluindo por passos com um gradiente de EtOAc a 10% em hexanos até EtOAc a 30% em hexanos de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: EMDC 462 (M+l) Análise para C27H24N2O3SÍ H2O: calcul.: C, 69,55; H, 7,44; N, 6,01; Encontrado: C, 69,44; H, 7,17; N, 6,00.
Exemplo 420 2-(2-(5-Propoxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar 2- (2- (5-hidroxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (0,7 g, 1,5 mmol), carbonato de césio (1 g, 3 mmol) e 1-iodopropano (0,4 g, 2,3 mmol) em DMF (25 mL) e agitar à temperatura ambiente de 226 ΡΕ1379239 um dia para o outro. Verter a mistura de reacção dentro de EtOAc a 50% em hexanos e lavar três vezes com salmoura. Secar a camada orgânica sobre MgS04 e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de silica eluindo com EtOAc a 5% em hexanos de modo a originar o composto em epígrafe: EMPI 505 (M+l); ΧΗ RMN (CDC13) 7,80-7,78 (m, 2H) , 7, 67-7, 65 (m, 2H) , 7,30-7,27 (d, 1H) ,7,12-7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H) , 6,77-6,74 (m, 1H) , 4,01-3,96 (m, 4H) , 3,12-3,08 (m; 2H) , 1,86-1,81 (m 2H) , 1, 64-1,57 (m, 3H) , 1,08-1,04 (m, 21H) .
Exemplo 421 5-Propoxi-l-triisopropilsilaniltriptamina
Combinar 2-(2-(5-propoxi-l-triisopropilsilanil-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (416 mg, 0,8 mmol) em 20 mL de EtOH e 1 mL de hidrato de hidrazina. Submeter a refluxo durante 3 horas, filtrar através de Celite e concentrar até um resíduo. Dissolver o resíduo em 10 mL de MeOH e carregar sobre um cartucho de permuta iónica SCX de 12 g e enxaguar sequencialmente com MeOH, DMF, em seguida MeOH. Eluir o produto com NH3 2 M em MeOH de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: EMPI 375 (M+l); ΧΗ RMN (CDC13) 7,34-7,32 (d, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,00-6, 99 (d, 1H), 6, 80-6, 77 (m, 1H) , 3,97-3,94 (m, 2H) , 3,01-2,98 (m, 2H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 1,88-1,76 (m 2H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (s lg, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H), 1,06-1,02 (t, 3H). 227 ΡΕ1379239
Exemplo 422 6-Benziloxitriptamina
Adicionar a uma mistura de LAH (6,2 g, 163,1 mmol) e 300 mL de THF seco uma solução de 3-(2-nitrovinil)-6-benziloxi-lH-indole (9 g, 30,6 mmol) em 200 mL de THF. Submeter a refluxo a mistura de um dia para o outro e, em seguida, arrefecer até 0°C e temperar sequencialmente com 6,2 mL de água, 6,2 mL de NaOH aquoso a 15% e 18,6 mL de água. Depois de agitação durante 2 horas, filtrar através de Celite e concentrar de modo a originar 7,9 g (96%) do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: RMN (CDC13) 8,06 (s lg, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 2H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 6, 88-6,84 (m, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 3,01-2,97 (m, 2H) , 2,87-2,83 (m, 2H), 1,6 (s lg, 2H).
Exemplo 423 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-benziloxi-lH-indol-3-il)etilamina O método do Exemplo 20 dá origem ao composto em epígrafe: 2H RMN (CDCI3) 7, 84 (s lg, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H) , 7,38- 7,33 (m, 2H) , 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20- 7,18 (m, 1H), 7,09- 7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H) , 6,68- 6,67 (m, 1H) , 6,50- -6,47 (m, 1H) , 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H) , 3,05- -3,02 (m, 4H). 228 ΡΕ1379239
Exemplo 425 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)etilamina 0 método do Exemplo 471 dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 428 2-(2-(5-Etoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1 , 3-diona (900 mg, 2,9 mmol), carbonato de césio (960 mg, 2,9 mmol) e 1-iodoetano (920 mg, 5,9 mmol) em N-metilpirrolidinona (5 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, verter dentro de salmoura e extrair duas vezes com EtOAc. Lavar os extractos combinados três vezes com salmoura, secar sobre MgS04, e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 20% em hexanos de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco: EMPI 335 (M+l); Análise para C20H18N2O3: calcul.: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38; encontrado: C, 71,97; H, 5,47; N, 8,36.
Através do método do Exemplo 428 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(2-(S-Isopropoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona: EMPI 348 (M+) ΧΗ RMN (CDC13) 7,94 (s lg, 1H) , 229 ΡΕ1379239 00 [\3 1 CO O (m, 2 H), 7,70 -7,67 (m, 2H), 7,21 -7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H) , 4,55- 4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64- 1,33 (d, 6H); b) 2-(2-(S-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-lH-indol-3-il) etil)- isoindole-1,3-diona: EMPI 389 (M+l); Análise para C20H15F3N2O3: calcul. : C, 61,86; H, 3,89; N, 7,21; encontrado: C, 61,77; H, 3,83; N, 7,20; c) 2-(2-(5-Butoxi-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona: EMPI 363 (M+l); Análise para C22H22N2O3: calcul.: C, 72 t—1 Oá H, 6,11; N, 7,73; encontrado: C , 72,76; H, 6,09 ; N 7, 42; 1E RMN (CDCI3 ) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2 H) 7, 23-7 ,20 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H) , 7,08-7,07 (m, 1H) 6, 85-6 ,84 (m, 1H), 6,4,02-3,98 (m, 4H) , 3,13-3,09 (m, 2H) 1, 83-1 ,76 (m, 2H) , 1,56-148 (m, 2H), 1, 01-0,98 (t, 3H) ; d) 2-(2-(5-Nitro-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3- diona: EMPI 334 (M-l); calcul.: c, 64 ,13; H, 3,95 H, 3,82; N, 12 ,27.
Através do método do Exemplo 421 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Etoxitriptamina: EMPI 205 (M+l); Análise para C12Hl6N20 H20: calcul.: C, 69,33; H, 7,95; N, 13,48; encontrado: C, 69,62; H, 7,75; N, 13,30;
b) 5-Isopropoxitriptamina: EMPI 219 (M+l); 1R RMN (CDCI3) 8,57 (s lg, 1H), 7,20-7,18 (d, 1 H), 7,08-7,07 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H), 6, 84-6, 82 (m, 1H) , 4,54-4,48 (m, 1H) , 3,01-2,98 (m, 2H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 1,38 (s lg, 2H) , 1,35-1,33 (d, 6H); 230 ΡΕ1379239 c) 5- (2 ,2, 2-Trifluoroetoxi) triptamina: EMPI 258 (M+) ; 1E RMN (CDC1 3) 8,33 (s lg, 1H), 7, 26-7 ,24 (d , 1 H), 7, 09- 7,08 (d ., 1H) 7,03- 7,02 (m, 1H) , É i, 90- '6,87 ( m, 1H), 4, 40- 4,34 (m , 2H) , 3 ,03-8 5,00 (m, 2H), 2, 87-2 ,84 (m, , 2H), 1 .,44 (s ig, 2H) r d) 5-Butiloxitriptamina: 1H RMN (CDCI3) 8,08 (s lg, 1H) , 7, 23-7, 21 (d, 1 H), 7,03-7 ,02 (d, 1H) , 7,03-7, 02 (m, 1H) , 6, KD 1 CO Oh 83 (m, 1H), 4,01-3, 98 (m, 2H) , 3,02-2, 99 (m, 2H) , 2, 87-2, 84 (m, 2H), 1,82-1, 74 (m, 2H) , 1,56-1, 50 (m, 2H) , 1, 32 (s ig , 2H) oh 0 l 0 0 T-1 (t, 3H) r
Exemplo 429 5-Benzenossulfonil-lH-indole
Colocar uma suspensão a 35% em óleo de KH (6 g) num balão sob azoto, enxaguar com 50 mL de hexanos e secar sob vácuo. Arrefecer a suspensão do sólido em 100 mL de DMF anidro até 0°C. Adicionar, gota-a-gota, ao longo de 10 minutos uma solução de 5-bromoindole (10,3 g, 52,5 mmol) em 25 mL de DMF. Agitar a mistura durante 1 hora a 0°C, em seguida, tratar com trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (32,2 g, 105,1 mmol). Remover o banho de arrefecimento e agitar a reacção durante 72 horas antes de verter dentro de 500 mL de água e extrair com EtOAc. Diluir os extractos combinados com hexanos, lavar com salmoura em seguida secar sobre MgS04. Concentração sob vácuo e cromatografar sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 1% em hexanos de modo a originar 5-bromo-l-triisopropilsilanil- 231 ΡΕ1379239 lH-indole, sob a forma de um óleo incolor: ΧΗ RMN (CDCI3) 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1 H), 7,24-7,23. (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H) , 6, 55-6, 54 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H) , O 1—1 1—1 1 cn \—1 1—1 (m, 18H).
Arrefecer uma solução de 5-bromo-l-triisopro-pilsilanil-lH-indole (9 g, 25,5 mmol) em 550 mL de THF anidro até -75°C sob árgon e tratar com t-butil-litio 1,7 M (33 mL, 56,2 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de -60°C. Depois da adição, rearrefecer a mistura de reacção até cerca de -73°C antes da adição de uma solução de fluoreto de fenilsulfonilo (4,6 g, 28,7 mmol) em 30 mL de THF. Agitar a reacção a -78°C durante 1 hora, em seguida, temperar com NaHCCb saturado seguido de salmoura. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc. Tratar as camadas orgânicas combinadas com fluoreto de tetrabutilamónio 1 M (35 mL) em THF durante 1 hora à temperatura ambiente, em seguida concentrar até à secura. Combinar o resíduo com EtOAc, lavar duas vezes com HC1 1 N, secar sobre MgS04, e concentrar até um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo por passos com CHC13 a 50% em hexanos seguido de CHCI3 a 50% em MeOH dar origem um sólido oleoso. Triturar 0 sólido oleoso com CHCI3 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: Análise para C14H11NO2S H20: calcul. : C, 64,89; H, 4,36; N, 5,41; encontrado: C, 64,76; H, 4,45; N, 5,33; EMPI 257 (M+) . 232 ΡΕ1379239
Exemplo 430 2-(2-(5-Amino-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona
Combinar a mistura de 2- (2- (5-nitro-lH-indol-3-il)etil)isoindole-1,3-diona (1,8 g, 5,4 mmol), Pt02 (500 mg) , 100 mL de MeOH e 100 mL de THF e hidrogenar à pressão atmosférica de um dia para o outro. Filtrar a reacção através de uma almofada de celite e concentrar até à secura. Redissolver o resíduo em clorofórmio/diclorometano 50/50 e refiltrar através de uma almofada de celite.
Concentração sob vácuo dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido escuro: EMPI 306 (M+l) ; Análise para Ci8Hi3N304 0,1C7H8 0,2 diclorometano: calcul.: C, 68,70; H, 4,89; N, 12,58; encontrado: C, 69,08; H, 4,75; N, 12,69; RMN (CDC13) 7,9-7,8 (m, 3H) , 7,75-7, 65 (m, 2 H) , 7,2-7,1 (m, 1H) , 7,05-7,0 (m, 2H) , 6,7-6,6 (m, 1H) , 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (s lg, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H) .
Exemplo 431 2- (2- (5-Benzoilamino-lH-indol-3-.il) etil) isoindole-1,3-diona
Combinar 2-(2-(5-amino-lH-indol-3-il)etil) isoindole-1, 3-diona (0,5 g, 1,64 mmol) e 4-dimetilamino-piridina (0,3 g, 2,5 mmol) e dissolver em 30 mL de diclorometano e arrefecer até 0°C. Tratar a mistura de reacção com cloreto de benzoílo (276 mg, 1,96 mmol) e agitar de um 233 ΡΕ1379239 dia para o outro tempo durante o qual a temperatura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Concentrar até um residuo e cromatografar o residuo sobre gel de silica eluindo com MeOH a 0,5% em CHCI3 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: EMPI 410 (M+l) ; RMN (CDCI3) 7, 86-7,85 (m, 2H) , 7,79 (s, 1 H) , 7,72-7, 68 (m, 2H) , 7, 60-7,57 (m, 2H) , 7,46-7,42 (m, 1H) , 7,4-7,36 (m, 3H),7,1 3-7,11 (d, 1H) , 6,89-6,88 (m, 1H) , 3, 88-3,84 (t, 2H), 3, 00-2,97 (t, 2H) .
Através do método do Exemplo 431 foram preparados os compostos que se seguem: a) 2-(2-(5-Metanossulfonilamino-lH-indol-3-il)etil)-isoindole-1,3-diona: EMPI 384 (M+l); XH RMN (CDC13) 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) , 7,83-7,76 (m, 4H) , 7,39-7,38 (m, 1 H) , 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H) , 6,96-6,93 (m, 1H) , 3,83-3,80 (m, 2H),2,98-2,94 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Através do método do Exemplo 421 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Benzoilaminotriptamina: 1H RMN (CD3OD) 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H) ; e b) 5-Metanossulfonilaminotriptamina: EMPI 253 (M+) ; 1H-RMN (CD3OD) 7,46-7,45 (d, 1H) , 7,31-7,28 (d, 1H) , 7,08 (s, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1H) , 4,86 (s, 4H) , 2,89-2,83 (m, 7H) . 234 ΡΕ1379239
Exemplo 432 5-Etoxicarbonil-lH-indole
Combinar 5-carboxiindole (4,8 g, 29,8 mmol) em 150 mL de THF e carbonildiimidazole (9,7 g, 59,6 mmol) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tratar a mistura de reacção com 25 mL de EtOH e 1,2 g (29,8 mmol) de uma dispersão a 60% em óleo de NaH e agitar durante 2 horas. Concentração sob vácuo dá origem a um resíduo. Partilhar o resíduo entre 150 mL de EtOAc e 100 mL de salmoura. Separar as camadas, secar a camada orgânica sobre MgSCh, filtrar, e concentrar até um óleo. Cromato-grafar sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 1% em CHC13 de modo a originar 7,2 g de um óleo. Cristalizar o óleo a partir de tolueno para dar origem ao composto em epígrafe: Análise para CnHnN02: calcul.: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40; encontrado: C, 69,82; H, 5,90; N, 7,38; EMPI 190 (M+l).
Exemplo 433 5-(N-Butilamido)-lH-indole
Dissolver uma mistura de 5-carboxiindole (5 g, 31 mmol) em 150 mL de THF e tratar com carbonildiimidazole (5 g, 31 mmol) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tratar a mistura de reacção com 4,5 g de n-butilamina (62 mmol) e submeter a refluxo durante 1 hora. 235 ΡΕ1379239
Concentração sob vácuo dá origem a um resíduo que é dissolvido em EtOAc. Lavar sequencialmente com HC1 5 N, NaOH 5 N, e, em seguida, salmoura. Secar a camada orgânica sobre MgS04 e concentrar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: 1H RMN (CDCI3) 8,54 (s lg, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H) , 7,63-7,61 (m, 1H) , 7,39-7,37 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6, 60-6, 59 (m, 1H) , 6,14 (s lg, 1H) , 3,5-3,45 (m, 2H) , 1, 64-1,57 (m, 2H) , 1,47-1,37 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 3H); EMIE 217 (M+l).
Exemplo 434 5-(N-Propilamido)-lH-indole O método do Exemplo 433 dá origem ao composto em epígrafe: 2Η RMN (CDCI3) 8,07 (s ig. 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H) , , 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25- -7,24 (m, 1H) , 6,59-6,58 (m, 1H) , 6,21. (s lg, 1H), 3,46- 3,41 (m, 2H) , 1,69-1,60 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H); EMIE 203 (M+l).
Através do método do Exemplo 414 foram preparados os compostos que se seguem: a) 3-Formil-5-benzenossulfonil-lH-indole: EMPI 286 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H) , 7,59-7,52 (m, 3H) , 1,70 (s, 3H) . b) 3-Formil-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análise para C12H11NO3: calcul.: C, 66, 35; H, 5,10; N; 6,45; encontrado: C, 65,97; H, 5,17; N, 6,46; EMPI 218 (M+l); 236 ΡΕ1379239 c) 3-Formil-N-butilamido-lH-indole: Análise para C14H16N2O2 0,1H20: calcul. : C, 68,33; H, 6,64; N, 11,38; encontrado: C, 68,35; H, 6,24; N, 11,30; EMPI 245 (M+l); d) 3-Formil-5-(N-propilamido)-ΙΗ-indole: Análise para C13H14N2O2: calcul.: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,16; encontrado: C, 67,42; H, 6,04; N, 12,10; ΧΗ RMN (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48-8,45 (t, 1H) , 8,36-8,35 (m, 1H) , 7,76- 7,73 (m, 1H), 7,52-7 ,50 (d, 1H), 3,32 (s lg, 1H) , 3,24-3,19 (m, 2H) , 1,58-1,48 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H) ; EMIE 230 (M+) ; e) 3-Formil-6- benziloxi-lH-índole: RMN (DMSO-d6) 11,93 (s , 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H) , 7,92-7,90 (m, 1H) , 7,45-7,27 (m, 5H) , 7,04-7,03 (m, 1H) , 6,92-6,89 (m, 1H), 5,11 (s, 2H).
Através do método do Exemplo 415 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Benzenossulfonil-3-(2-nitrovinil)-lH-indole: Análise para C16H12N2O4S 0,lH2O: calcul.: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; EMPI 229 (M+l); b) 3-(2-Nitrovinil)-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análise para C16H12N2O4S 0,lH2O: calcul.: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; encontrado: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; EMPI 229 (M+l); c) 3- (2-Nitro-vinil)-N-butilamido-lH-indole: Análise para C15H17N3O3: calcul.: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62; encontrado: C, 62,46; H, 5,81; N, 14,38; EMPI 288 (M+l); d) 3-(2-Nitro-vinil)-N-propilamido-lH-indole: EMPI 273 M(+1) ; ΧΗ RMN (DMSO-d6) 12,38 (s, 1H) , 8,62-8,59 (t, 1H) , 8,43-8,39 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18- 237 ΡΕ1379239 8,15 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H) , 0, 92-0, 89 (t, 3H) ; Análise para C14H15N3O3 0,lH2O: calcul.: C, 61,12; H, 5,57; N, 15,28; encontrado: C, 61,06; H, 5,38; N, 15,05; e) 3-(2-Nitro-vinil)-6-benziloxi-lH-indole: ΧΗ RMN (DMSO-d6) 11,85 (s lg, 1H) , 8,32-8,29 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,94-7,91 (m, 1H) , 7,83-7,81 (m, 1H) , 7,45-7,43 (m, 2H) , 7,38-7,31 (m, 2H) , 7,29-7,27 (m, 1H) , 7,05-7,04 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
Através do método do Exemplo 416 foram preparados os compostos que se seguem: a) 5-Benzenossulfonil-3-(2-nitroetil)-ΙΗ-indole: Análise para C16H14N2O4S Ο,ΙΕΒΟ: calcul.: C, 57,85; H, 4,31; N, 8,43; encontrado; C, 57,72; H, 4,22; N, 8,25; EMPI 329 (ΜΙ) ; b) 3-(2-Nitroetil)-5-etoxicarbonil-lH-indole: Análise para C13H14N2O4: calcul.: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; encontrado: C, 59,23; H, 5,25; N, 10,53; EMPI 263 (M+l); c) 3-(2-Nitroetil)-N-butilamido-lH-indole: Análise para C15H19N3O3: calcul.: C, 62,27; H, 6,62; N, 14,52; encontrado: C, 61,98; H, 6,39; N, 14,42: EMPI 290 (M+l); e d) 3- (2 -Nitroetil)-N-propilamido-lH-indole:: RMN (CDCI3) 8 ,52 (s lg, 1H), 8,06 (s, 1H) , 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,35-7,33 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H) , 6,23 (s lg, 1H) , 4,65-4,61 (t, 2H), 3, 48-3, 43 (m, 4H) , 1,71-1,62 (m, 2H) , 1,01-0,98 (t, 3H); Análise para C14H17N3O3 0,lH2O: calcul.: C, 60, 68; H, 6,26; N, 15,16; encontrado: C, 60,88; H, 6,05; N, 15,07. 238 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 421 foram preparados os compostos que se seguem:
a) 5-Benzenossulfoniltriptamina: EMPI 301 (M+l); 1H RMN (HCl-DMSO-d6) (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,2 (s lg, 2H) , 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,0 (s, 4H); b) 5-Etoxicarboniltriptamina (isolado sob a forma de sal oxalato) : Análise para C13H16N2O2 C2H2O4: calcul.: C, 55,90; H, 5,63; N, 8,69; encontrado: C, 56,07; H, 5,54; N, 8,29; EMPI 233 (M+l); e c) 5-N-Butilamidotriptamina: Análise para C15H21N3O 0,3 H2O: calcul.: C, 68,05; H, 8,22; N, 15,87; encontrado: C, 68,36; H, 8,11; N, 15,49; EMPI 260 (M+l); e d) 5-N-Propilamidotriptamina:(isolado sob a forma de sal oxalato): Análise para C14H19N3O C2H2O4 0,lEtOAc: calcul.: C, 57,23; H, 6,38; N, 12,21; encontrado: C, 57,48; H, 6,53; N, 12,12; RMN (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H) , 8,4 (t, 1H) , 8,2 (s, 1H), 7,75-7, 65 (m, 1H) , 7,6 (s lg, 4H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,3-7,25 (d, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H) , 0,9-0,8 (t, 3H); EMPI 246 (M+l).
Exemplo 435 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-butoxi-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-in-dol-3-il)etilamina (250 mg, 0,9 mmol), carbonato de césio (295 mg, 0,9 mmol) e 1-iodobutano (200 mg, 1,1 mmol) e N-metilpirrolidinona (10 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas e verter dentro de 75 mL de salmoura. 239 ΡΕ1379239
Extrair a mistura duas vezes com 25 mL de EtOAc. Lavar os extractos combinados com 2X50 mL de salmoura, secar sobre MgS04, e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo. Cromatografar o óleo sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 30% em hexanos de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido: EMPI 333 (M+l) ; Análise para C19H28N2O3: calcul.: C, 68,65; H, 8,49; N, 8,43; encontrado: C, 68,83; H, 8,18; N, 8,33.
Através do método do Exemplo 435 foram preparados os compostos que se seguem: a) N-t-Butoxicarbonil-2-(6-etoxi-lH-indol-3-il)etil-amina: EMPI 305 (M+l); Análise para C17H24N2O3: calcul.: C, 67,08; H, 7,95; N, 9:20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
Exemplo 436 6-Butoxitriptamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-butoxi-lH-indol-3-il)etilamina (430 mg, 1,3 mmol), 1 mL de anisole e 5 mL de ácido trifluoroacético e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar a reacção até à secura sob vácuo, misturar com 10 mL de NH4OH concentrado e extrair com 20 mL de diclorometano. Secar o extracto sobre MgS04 e concentrar até 300 mg de óleo (1,3 mmol, 100%).
Através do método do Exemplo 436 foram preparados os compostos que se seguem: 240 ΡΕ1379239 a) 6-Etoxitriptamina: EMPI 305 (M+l); Análise para C17H24N2O3: calcul.: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; encontrado: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
Exemplo 437 N-t-Butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-lH-indol-3-il)etilamina
Combinar N-t-butoxicarbonil-2-(6-hidroxi-lH-in-dol-3-il) etilamina (750 mg, 2,7 mmol) e piridina (430 mg, 5,4 mmol) em diclorometano (30 mL) e arrefecer até 0°C e tratar com cloreto de benzenossulfonilo (480 mg, 2,7 mmol). Deixar a reacção a aquecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Concentrar até à secura a mistura sob vácuo, misturar com diclorometano e croma- tografar sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 30% em hexanos de modo a originar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenil-sulfonato-lH-indol-3-il)etilamina, sob a forma de um óleo: EMPI 415 (M-l); ^ RMN (CDC13) 8,14 (s lg, 1H) , 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H) , 7,40-7,38 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,04-7, 03 (m, 2H) , 6,59-6,57 (m, 1H), 4,57 (s lg, 1H), 3, 40-3,80 (m, 2H) , 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Colocar N-t-butoxicarbonil-2-(6-fenilsulfonato-lH-indol-3-il)etilamina (0,5 g, 1,2 mmol) num balão com uma corrente de N2 passando através dele e aquecer até 200°C de um dia para o outro e arrefecer até à temperatura ambiente. Dissolver o resíduo em diclorometano e cromatografar sobre 241 ΡΕ1379239 gel de sílica eluindo com MeOH a 2% em CHCI3-NH4OH de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo.
Através do método do Exemplo 425 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
No. Z ' r4 Dados 438 5- fenilo EMPI 401 (M+l) ;Análise para C2oHi8N203 propoxi 0,1H20: calcul.: C, 71,17; H, 6,71; N r 6,38; encontrado: C, 71,02; H, 6,54; N, 6,33; RMN (Base livre-CDCl3) 7,93 (s lg, 1H) , 7,34-7,30 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H) , 7,12-707 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 6H), 1 CTó co ^0 6,84 (m, 2H), 3, 97-3, 94 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 2,97-2,94 (m, 4H), 1,89-1,7 (m, 2H) , 1,51 (s lg, 1H), 1,07-1,04 (t, 3H)
Exemplo 440 N-(2-(5-Propoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina
242 ΡΕ1379239
Combinar 2-(5-propoxi-l-triisopropilsilaniltri-ptamina (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropo-xi)benzaldeído (87 mg, 1,8 mmol) e 1 g de crivos moleculares de 3 Ã em 25 mL de EtOH e submeter a refluxo de um dia para o outro. Decantar o líquido para dentro de um balão separado, arrefecer até 0°C e tratar com 42 mg (1,1 mmol) de NaBH4. Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora, tratar com 0,74 mmol de fluoreto de tetrabutilamónio e agitar durante mais uma hora. Concentrar sob vácuo de modo a originar um residuo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com MeOH a 10% em CHCI3 de modo a originar o composto em epígrafe. Tratar o composto em epígrafe com 10 mL de EtOH com 0,25 mL de HC1 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida concentrar para dar origem ao cloridrato do composto em epígrafe: EMPI 439 (M+l) ; χη RMN (Base livre-CDCl3) 7,89 (s lg, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H) , 7,03-7,02 (d, 1H), 6, 99-6, 98 (d, 1H) , 6,94-6,92 (m, 1H) , 6,89-6,83 (m, 2H), 6, 78-6, 75 (m, 1H) , 6,18-5,90 (m, 1H) , 4,29-4,23 (m, 2H) , 3,95-3,91 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,95 (s, 4H), 1 ,85- -1,75 (m, 2H), 1,51 (s lg, 1H), 1,06- 1,03 (t, 3H) .
Através do método do Exemplo 440 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
243 ΡΕ1379239
No. Z’ r4 Dados 441 5-n- 2,2,2-tri- EMPI 434 (M+l); propil- fluoro- C23H26F3N3O2-HCl*0, 8H20· 0,1C7H8: cal- amido etilo cul.: C, 57,67; H, 6,00; N, 8,51; encontrado: C, 57,55; H, 5,77; N, 8,43 442 5-etoxi- 2,2,3,3- EMPI 4 53 (M+l); C23H27CIF3N3O2: cal- carbo- tetra- cul.: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; en- nilo fluoro- propilo contrado: C, 56,26; H, 5,04; N, 5,76 443 5-etoxi- carbo- nilo fenilo EMPI 415 (M+l); C26H27CIN2O3·0,1H20: calcul.: C, 68,97; H, 6,06; N, 6,19; encontrado: C, 68,78; H, 5,87; N, 6,19 445 5-fenoxi 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo EMPI 473 (M+l); C26H25CIF4N2O2. *0, 5H20: calcul.: C, 60,29; H, 5,06; N, 5,41; encontrado: C, 60,27; H, 4,81; N, 5,33 (isolado sob forma de base) 456 H 2,2,2-tri-fluoro-etilo EMPI 349 (M+l); C19H20CIF3N2O 0,2H20: calcul.: C, 58,75; H, 5,29; N, 7,21; encontrado: C, 58,62; H, 5,04; N, 7,08 457 H 2,2,3,3,3- penta- fluoro- propilo EMPI 385 (M+l); Ci9Hi8C1F5N20· 0,2H20: calcul.: C, 53,77; H, 4,37; N, 6,60; encontrado: C, 53,81; H, 4,19; N, 6,59 458 5-fenilo fenilo Análise para 029Η26Ν20·Η01·0,2H20: calcul.: C, 75,95; H, 6,02; N, 6,11; encontrado: C, 76,01; H, 5,92; N, 5,97 EMPI 419 (M+l) 244 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 459 5- (4- fenilo Análise para C29H25FN2OHC1»0,2H2O: fluoro- calcul.: C, 73,08; H, 5,58; N, 5,88; fenilo) encontrado: C, 72,99; H, 5,38; N, 5,83 EMPI 437 (M+l) 460 5- (N- 2,2,2-tri- Análise para C24H28F3N3O2»HCl*0, 7H20: butil- fluoro- calcul.: C, 58,05; H, 6,17; N, 8,46; amido) etilo encontrado: C, 57,86; H, 5,98; N, 8,39 EMPI 448 (M+l) 461 5- 2,2,2-tri- EMPI 365 (M+l) RMN (DMSO-d6) 10,6 hidroxi fluoro- (s lg, 1H), 9,4 (s lg, 2H), 8,75 (s, etilo 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H) , 4,2 (s lg, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H) ; 462 5-ben- 2,2,3,3,3- Análise para C27H25F5N202 · HC1: calcul.: ziloxi penta- C, 58,87; H, 4,95; N, 5,09; encon- fluoro- trado: C, 59,02; H, 4,76; N, 5,1 EMPI propilo 505 (M+l)4 463 6-ben- 2,2,2-tri- EMPI 455 (M+l) ΧΗ RMN (CDCl3-base ziloxi fluoro- livre) 7,88 (s lg, 1H), 7,48-7,45 (m, etilo 3H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,35-7, 30 (m, 1H) , 7,25-7,23 (m, 1H) , 6, 95-6, 93 (m, 1H) , 6,91-6,90 (m, 2H) , 6, 88-6, 86 (m, 2H) , 6,81-6,79 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 4,31-4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H) , 2,96 (s, 4H) , 1,65 (s lg, 1H) 464 6-ben- 2,2,3,3- EMPI 487 (M+l) Análise para ziloxi tetra- C27H27F4N2O2·HC1: calcul.: C, 62,01; H, fluoro- 5,20; N, 5,36; encontrado: C, 61,69; propilo H, 5,07; N, 5,33 245 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 465 6-bu- 2,2,2-tri- XH RMN (CDCl3~base livre) 7,86 (s lg, tiloxi fluoro- 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, etilo 1H) , 6, 94-6, 92 (m, 1H) , 6, 89-6, 88 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 4H), 4,29-4,23 (m, 2H) , 3, 99-3, 96 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,94 (s, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H); Análise para C23H27F3N2O2 HCl: calcul. : C, 60,46; H, 6,18; N, 6,13; encontrado: C, 60,23; H, 5,99; N, 6,01 4 66 5-buti- 2,2,3,3- Análise para C24H28F4N202»HC1: calcul.: loxi tetra- C, 58,96; H, 5,98; N, 5,73; fluoro- encontrado: C, 58,62; H, 5,96; N, propilo 5,77 EMPI 453 (M+l) 467 6-etoxi 2,2,2-tri- EMPI 393 (M+l); Análise para fluoro- C21H23F3N2O2 HCl: calcul.: C, 58,81; H, etilo 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,94; H, 5,58; N, 6,55 468 6-fenil- 2,2,2-tri- EMPI 505 (M+l); Análise para sulfo- fluoro- C25H23F3N2O4S HCl: calcul.: C, 55,51; nato etilo H, 4,47; N, 5,18; encontrado: C, 55,27; H, 4,41; N, 5,15 4 69 6-fenil- 2,2,3,3- EMPI 536 (M+l); Análise para sulfo- tetra- C26H24F4N2O4S HCl: calcul.: C, 54,50; nato fluoro- H, 4,40; N, 4,89; encontrado: C, propilo 54,63; H, 4,41; N, 4,86 ΡΕ1379239 246 (continuação)
No. Z' r4 Dados 470 6-fenilo fenilo EMPI 419 (M+l); Análise para C26H24F4N2O4S HCl 0,3H20: calcul.: C, 75,65; H, 6,04; N, 6,08; encontrado: C, 75,63; H, 5,89; N, 6,07 470 6-buti- 2,2,3,3- Análise para C23H27F3N2O2.HCl.HCl: A loxi tetra- fluoro- propilo Calcul.:C, 58,52; H,6,02; N,5,69; encontrado: C, 58,15; H, 5,64; N, 5,58.
Exemplo 471 N-(2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar cloridrato de N-(2-(S-benziloxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina (295 mg, 0,6 mmol) e 25 mL de EtOH e tratar com 0,3 mL de HCl 5 N e 300 mg de Pd a 5%/C e hidrogenar à pressão atmosférica de um dia para o outro. Filtrar a reacção através de uma almofada de celite e concentrar até à secura, em seguida, cromatografar sobre gel de sílica de modo a originar o composto em epígrafe: EMPI 365 (M+l); ΧΗ RMN (DMSO-d6) 10,6 247 ΡΕ1379239 (s lg, 1H), 9,4 (s lg, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H) , 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (s lg, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
Através do método do Exemplo 471 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de clori-drato excepto quando mencionado:
No. Z' r4 Dados 472 5- 2,2,3,3- EMPI 397 (M+l); Análise para hidroxi tetra- C20H20F4N2O2 HC1 H20: calcul. : C, 53,28; fluoro- H, 5,14; N, 6,21; encontrado: C, propilo 53,31; H, 4,91; N, 6,33 473 6- 2,2,2- EMPI 487 (M+l); RMN (DMS0-d6) δ hidroxi tri- 10,52 (s lg, 1H) , 9,36 (s, 2H) , 8,91 fluoro- (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 etilo (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6, 94-6, 93 (m, 1H) , 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6, 47 (m, 1H) , 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H) 474 6- 2,2,3,3- EMPI 397 (M+l); Análise para hidroxi tetra- C20H20F4N2O2 HC1 H20: calcul.: C, 53,28; fluoro- H, 5,14; N, 6,21; encontrado: C, propilo 53,33; H, 4,76; N, 6,12 248 ΡΕ1379239
Exemplo 475 N-(2-(5-Carboxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(5-metoxicarbonil-lH-indol-3-il) -etil)-3- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina (200 mg, 0,5 mmol) em 50 mL de THF e 1 mL de NaOH 3 N. Submeter a refluxo a mistura de um dia para o outro, tratar com 0,7 mL de HC1 5 N e concentrar até à secura. Cromatografar de modo a originar o composto em epígrafe: EMPI 393 (M+l); Análise para C20H19F3N2O3 CF3COOH 1,2C7H8 2,1H20: calcul.: C, 55,76; H, 5,20; N, 4,28; encontrado: C, 55,51; H, 5,47; N, 4,50.
Exemplo 480 3-(3-Fluoropropoxi)benzaldeído
Combinar l-bromo-3-fluoropropano (10,0 g, 77,1 mmol) e 3-hidroxibenzaldeído (10,4 g, 92,5 mmol) em dimetil-formamida (220 mL) e agitar à temperatura ambiente. Tratar com carbonato de potássio em porções (21,3 g, 144,2 mmol). Aquecer a mistura de reacção a 100°C durante 36 horas, em seguida verter dentro de uma mistura 1:1 de gelo-água e diclorometano. Separar as fases e extrair a camada aquosa com mais diclorometano. Lavar os extractos orgânicos combi- 249 ΡΕ1379239 nados sequencialmente com hidróxido de sódio 1,0 N, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e em seguida secar sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção do solvente in vacuo proporciona um residuo. Cromatografar o residuo sobre gel de silica eluindo com acetato de etilo a 40% em hexanos de modo a originar o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo amarelo: XH RMN (400 MHz, CDCl3) 9,98 (s, 1H) , 7, 50-7, 42 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H, J= 46,8, 5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,19 (d quintu- pletos, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); EM (IQPA): m/e 183,1 (M+l).
Exemplo 481
Tosilato de 2,2-difluoroetilo
Combinar cloreto de p-toluenossulfonilo (12,9 g, 67,4 mmol) em piridina (15 mL) à temperatura ambiente e tratar, gota-a-gota, com 2,2-difluoroetanol (5,0 g, 60,9 mmol) por meio de uma seringa. Agitar a mistura de reacção sob azoto durante 72 horas, partilhar entre água (20 mL) e diclorometano (20 mL). Separar a fase aquosa e extrair com mais diclorometano (2x 40 mL). Combinar os extractos orgânicos e lavar sequencialmente com ácido cloridrico 1 N (2x 50 mL), bicarbonato de sódio (2x 50 mL), e salmoura (2x 50 mL). Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrar in vacuo de modo a originar o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo amarelado: XH RMN (300 MHz, CDCI3) : 7,82 (d, 2H, 11 0 Hz), 7, 40 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 5, 92 (tt, 1H, J = 55,0, 0,4 Hz); 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz) , 2,48 (s, 3H) . 250 ΡΕ1379239
Exemplo 482 3- (2,2-Difluoroetoxi)benzaldeído O método do Exemplo 480 dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 9,97 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H) , 7,41-7,37 (m, 1H) , 7,21 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz).
Exemplo 483 N- (2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(3-fluoropropoxi)benzilamina
Combinar 6-clorotriptamina (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3-fluoropropoxi)benzaldeído (1,3 g, 7,2 mmol), e crivos moleculares em etanol (150 mL), e aquecer a 78°C de um dia para o outro. Filtrar a mistura de reacção através de um rolhão de celite, e tratar o filtrado resultante com boro-hidreto de sódio (817 mg, 21,6 mmol) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Evaporar o solvente in vacuo de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica eluindo com mistura 9:1 de diclorometano e amoníaco IN em metanol de modo a originar 251 ΡΕ1379239 um resíduo. Cromatografar esse resíduo sobre coluna SCX de 10 g (lavar a coluna com metanol, em seguida, eluir com amoníaco 1 N em metanol) e concentrar in vacuo de modo a originar um óleo amarelo-claro. Dissolver o óleo em metanol e tratar com uma solução metanólica de cloreto de amónio (112 mg, 2,1 mmol). Sonicar a mistura resultante durante 10 minutos, remover o solvente in vacuo, e triturar o resíduo resultante com éter contendo algumas gotas de acetonitrilo de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato: pf 177,8-178, 9°C; 1H RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,15 (s lg, 1H) , 9,41 (s lg, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, j= 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J= 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (s lg, 2H) , 4,08 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,10 (s lg, 4H) , 2,11 (d quintupletos, 2H, J = 26,0,6,0 Hz); EM (EP+): m/e 361,3 (M+l); CHN (para C20H22CIFN2OHCI) calcul.: C 60,46, H 5,83, N 7,05; encontrado: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
Através do método do Exemplo 483 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
ΡΕ1379239 252
ΡΕ1379239 253
ΡΕ1379239 254 (continuação)
No. Z' r4 Dados 488 5-iso- 2,2,3,3,3- pf 168,5-171,0°C; EM (EP+): m/e 441,1 propilo penta- (M+l); CHN (para C23H25F5N2O*HCl*0,3H2O) fluoro- calcul.: C 57,28, H 5, 56, N 5,81; propilo encontrado: C 57,10, H 5,21, N 6,03 489 5-iso- 2,2,3,3- pf 167,0-168,2°C; XH RMN (400 MHz, propilo tetra- dmso-d6) : 10,72 (s lg, 1H), 7,44 (t, fluoro- 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (s lg, 1H), propilo 7,22-7,15 (m, 2H), 7,14 (s lg, 1H Hz) , 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz) , 6,69 (tt, 1H, J = 51,6, 5,6 Hz), 5,86 (s, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H) , 3,50-3,25 (m, 4H, sobreposição com H2O), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 2H) , 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ; EM (EP+) : m/e 422,1 (M+l)
Exemplo 490 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-(2,2-difluoroetoxi)benzilamina
255 ΡΕ1379239
Combinar N- (2-(6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)benzilamina (276 mg, 0,76 mmol) e formaldeído (55,5 yL de uma solução aquosa a 38%, 0,76 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos; em seguida adicionar em duas porções ao longo de 10 minutos triacetoxiboro-hidreto de sódio (321 mg, 1,51 mmol) . Agitar a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro e diluir com metanol (10 mL) e temperar com uma gota de ácido acético glacial. Remover o solvente in vacuo, de modo a originar um resíduo, redissolver o resíduo bruto em metanol e carregar directamente sobre uma coluna SCX de 10 g. Depois de lavagem da coluna cuidadosamente com metanol, eluir com amoníaco 2 N em metanol. Concentrar in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. Dissolver o óleo (239 mg, 0,64 mmol) em metanol (20 mL) e tratar com uma solução de cloreto de amónio (36 mg, 0,67 mmol) em metanol (5 mL). Sonicar a mistura durante 10 minutos antes da remoção do solvente in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de sal cloridrato. Dissolver o sal em 10 mL de acetonitrilo-água 1:1 e liofilizar de um dia para o outro, proporcionando um sólido branco felpudo. Triturar o sólido com éter dietílico (10 mL) e acetonitrilo (2 gotas), filtrar, e secar de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de sal cloridrato: pf: 63, 8-65, 8°C; 1H RMN (400 MHz, dmso-dô) : 11,10 (s lg, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, j= 256 ΡΕ1379239 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (d lg, 1H, j= 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J= 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (m lg, 2H) , 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s lg, 4H), 2,68 (s lg, 3H); EM (EP+): m/e 378,9 (M+l.
Através do método do Exemplo 490 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
No. Z' r4 Dados 491 6-fluoro 2,2- pf: 70,8-73,0°C; XH RMN (400 MHz, difluo- CDC13) : 9,01 (s lg, 1H), 7,40-7,35 roetilo (m, 1H) , 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H) , 6,97-6,91 (m, 2H) , 6,77 (td, 1H, J= 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, 1H, J= 54,8, 4,0 Hz), 4,21 (td, 2H, J= 13. 0,4,0 Hz), 4,08 (s lg, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H); EM (IQPA): m/e 363,1 (M+l) 257 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 492 6-fluoro 3-fluoro- propilo pf: 66,4-69,3°C; RMN (300 MHz, dmso-dg) : 11,04 (s, 1H) , 11,20-10,70 (s lg, 1H) , 7,52 (dd, 1H, J= 8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, j= 2.2 Hz), 7,12 (ABq, 2H, Jm = 2,4 Hz, ΔJas =9,8 Hz), 7,00 (d lg, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (ddd, 1H, j= 9,9, 8,8, 2.2 Hz), 4,61 (dt, 2H, J= 47,2, 5,9 Hz), 4,44-4,03 (m lg, 2H), 4,08 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,17 (s lg, 4H), 2,68 (s lg, 3H), 2,11 (d quintupletos, 2H, J = 25,6, 6,1 Hz); EM (EP+): m/e 358,9 (M+l) 493 6-cloro 3-fluoro- propilo pf: 61,4-63,4°C; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11,14 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,13 (d lg, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H, J= 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,50-4,15 (m lg, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 (s lg, 4H), 2,72 (s lg, 3H) , 2,11 (d quintupletos, 2H, J = 26,0, 6,4 Hz); EM (IQPA): m/e 375,1 (M+l) ΡΕ1379239 258 (continuação)
Exemplo 495 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-N-isopropil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
Combinar N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina (254 mg, 0,59 mmol) em 20 mL de metanol-ácido acético 95:5, tratar com acetona (441 pL, 5,9 mmol) seguida de cianoboro-hidreto de 259 ΡΕ1379239 sódio em porções (148 mg, 2,3 mmol) . Agitar a mistura de reacção a 50 °C de um dia para o outro; em seguida, à temperatura ambiente durante mais uma 2 dias. Remover o solvente in vacuo de modo a originar um residuo.
Cromatografar o residuo sobre gel de silica eluindo com metanol a 4% em diclorometano de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor. Dissolver o óleo (237 mg, 0,49 mmol) em metanol (15 mL) e tratar com uma solução de cloreto de amónio (27 mg, 0,49 mmol) em metanol (5 mL). Sonicar a mistura durante 10 minutos antes de a concentrar até um sólido branco pegajoso. Dissolver o sólido pegajoso em 10 mL de acetonitrilo-água 1:1 e liofilizar de modo a originar 241 mg (96%) do composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato: pf: 77,0-80,2°C; 1ti RMN (400 MHz, metanol-d4) : 7,31 (t lg, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d lg, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H) , 7,05-6, 95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J= 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 4,12 (s lg, 2H) , 3,53 (s lg, 1H), 3,11 (s lg, 2H), 2,89 (s lg, 2H), 1,27 (s lg, 6H); EM (IQPA): m/e 475,1 (M+l).
Através do método do Exemplo 495 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de maleato:
260 ΡΕ1379239
No. Z ' R Dados 4 96 6- cloro propilo pf 92,4-94,6°C. Massa (EP+): m/z 475,0 (M+l). Análise Elementar Calculado para C23H24CIF5N2OI, 0C4H4O4«0,5H2O: C, 53, 30; H, 4,93; N, 4,57. Encontrado: C, 53,00; H, 4,55; N, 4,86. 497 6- cloro etilo pf 101,0-1-104,0°C. Massa (EP+): m/z 461,0 (M+l).
Exemplo 500 N-(2-(6-Cloro-5-metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzilamina /
Combinar 5-metoxi-6-clorotriptamina (0,2 mmol) em diclorometano (1 mL) e 3-(2,2,3,3-tetrapropilfluoropropo-xi)benzaldeído (0,32 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar. Depois de 2 h, adicionar boro-hidreto de sódio (37,83 mg, 1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em diclorometano (1 mL) . Depois de rotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, e aplicar a solução resultante directamente a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamente a coluna com metanol, eluir com amoníaco 2 M-metanol e concentrar até um resíduo. Se 261 ΡΕ1379239 uma CCF do eluente indicar que a reacção não estava completa, diluir o resíduo com diclorometano (1 mL) e adicionar uma segunda solução de estoque de boro-hidreto de sódio (37,83 mg, 1,0 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . Depois de rotação durante 2 h, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, e aplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamente a coluna com metanol, eluir com amoníaco 2 M-metanol e concentrar até um resíduo. Purificação adicional sobre uma coluna SI. Eluição com acetato de etilo puro. Composto foi caracterizado utilizando método CL 1 ou 2. CL-EM Rt 2,749 min a 254 nm, 2,800 min a 220 nm; m/e 445 (M+l). Métodos Gerais de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. Método 2: (Shimadzu) 10-80 em 9 min. Solvente A: ácido trifluoroacético 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético 0,08% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 5 micron, 4,6x50.
Os compostos que seguem foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 500 e isolados sob a forma da base, a menos que de outro modo indicado:
262 ΡΕ1379239
No. Z ' r4 Dados 501 3-CF3 2,2,2-tri-fluoroetilo Método 2: CL Rf 3,90 min a 220 nm, 3,908 min a 264 nm. 502 3,5-di- 2,2,2-tri- Método 2: CL Rf 3,620 min a 254 metoxi fluoroetilo nm, 3,62 min a 220 nm, m/e 367 (M+l). 503 3-cloro 2,2,3,3- tetrafluoro propilo Método 1: CL-EM Rf 2,800 min a 220 nm, m/e 376 (M+l). 504 3-CF3 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,885 min a 254 nm, m/e 410 (M+l). 506 3-cloro 2-fluoroetilo Método 2: CL Rf 3,420 min a 254 nm, 3,42 min a 220 nm. 507 3-trifluo- rometilo 2-fluoroetilo Método 2: CL Rf 3,580 min a 254 nm, 3,58 min a 220 nm. 508 3,5-di-metoxi 2-fluoroetilo Método 2: CL Rf 3,212 min a 254 nm, 3,22 min a 220 nm. 509 3-trifluo- rometilo propilo Método 2: CL Rf 3,892 min a 254 nm, 3,89 min a 220 nm. 510 2-cloro fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,479 min a 2854 nm, m/e 338 (M+l). 511 3-trifluo- rometilo fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,969 min a 254 nm, m/e 372 (M+l).
263 ΡΕ1379239 NO. Z' r4 Dados 512 5- metoxi 6- cloro 2,2,2-tri- fluoroetilo Método 1: CL-EM Rf 2,651 min a 220 nm, m/e 413 (M+l). 513 6-fluoro 2,2,2-tri-fluoroetilo Método 1: CL-EM Rf 2,618 min a 254 nm, 2,700 min a 220 nm, m/e 367 (M+l). S 4- cloro 2,2,2-tri- Método 1: CL-EM Rf 2,683 min a 254 14 5-metoxi fluoroetilo nm, 2,661 min a 220 nm, m/e 399 (M+l). 515 5- metoxi 6- cloro 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rt 2,749 min a 254 nm, 2,800 min a 220 nm, m/e 445 (M+l). 516 6-fluoro 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,683 min a 254 nm, 2,661 min a 220 nm, m/e 399 (M+l). 517 4- cloro 5- metoxi 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,682 min a 254 nm, 2,663 min a 220 nm, m/e 445 (M+l). 522 5-metoxi 2-fluo-roetilo Método 2: CL Rf 3,19 min a 220 nm.
Exemplo 523 N-(2-(6-Trifluorometil-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
264 ΡΕ1379239
Combinar 5-trifluorometiltriptamina (0,1 mmol) em metanol (1 mL) e 3-fenoxibenzaldeído (0,2 mmol) em metanol (1 mL) e rodar. Depois de 3 h, adicionar boro-hidreto de sódio (18 mg, 0,5 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL). Depois de rotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, aplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamente a coluna com metanol, e eluir com amoniaco 2 M-metanol e concentrar o eluente. A purificação adicional sobre uma coluna SI eluindo com acetato de etilo proporciona o composto desejado. A caracterização do composto é conseguida através da utilização do método 1. CL-EM Rf 2,954 min a 254 nm, 2,954 min a 220 nm, m/e 411 (M+l). Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 523 e isolados sob forma de base, a menos que de outro modo indicado:
265 ΡΕ1379239
No. Z' r4 Dados 524 6-triflu- fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,954 min a 254 nm, orometilo 2,954 min a 220 nm, m/e 411 (M+l). 525 6-fluoro fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,712 min a 254 nm, 2,712 min a 220 nm, m/e 361. (M+l). 526 5-metoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,757 min a 254 nm, 6-cloro 2,757 min a 220 nm, m/e 407 (M+l). 527 4-cloro propilo Método 1: CL-EM Rf 2,578 min a 254 nm, 5-metoxi 2,577 min a 220 nm, m/e 3 73 (M+l). 528 6-triflu- propilo Método 1: CL-EM Rf 2,850 min a 254 nm, orometilo 2,849 min a 220 nm, m/e 377 (M+l). 529 6-fluoro propilo Método 1: CL-EM Rf 2,576 min a 254 nm, 2,576 min a 220 nm, m/e 327 (M+l). 530 5-metoxi propilo Método 1: CL-EM Rf 2,637 min a 220 nm, 6-cloro m/e 373 (M+l).
Exemplo 531 N-(2-(4-Sulfonamidofenil)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxibenzilamina
Combinar 4-sulfonamidofeniletilamina (0,2 mmol) em metanol (1 mL) e 3-(2,2,3,3,3-pentapropilfluoropropoxi)- 266 ΡΕ1379239 benzaldeído (0,32 mmol) em metanol (1 mL) e rodar. Depois de 1 hora adicionar boro-hidreto de sódio (18 mg, 1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . Depois de rotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol, e aplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até um resíduo. A purificação adicional por meio de um sistema prep Gilson UV porporcionou o composto desejado e o composto foi caracterizado utilizando método 1. CL-EM Rf 2,345 min a 254 nm, 2,347 min a 220 nm, m/e 439 (M+l) 461 (M+22). Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 531 e isolado sob forma de base, a menos que de outro modo indicado:
267 ΡΕ1379239
No. Z ’ r4 Dados 532 2,5- dimetoxi 2,2,3,3,3- pentafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,816 min a 254 nm, 2,815 min a 220 nm, m/e 420 (M+l). 533 3,4- dimetoxi 2,2,3,3,3- pentafluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,634 min a 254 nm, 2,637 min a 220 nm, m/e 420 (M+l). 534 4-sulfo- namida 2,2,3,3-tetrafluo-ropropilo Método 1: CL-EM Rf 2,155 min a 254 nm, 2,156 min a 220 nm, m/e 421 (M+l). 535 4-sulfo- namida 3-fluo- ropropilo Método 1: CL-EM Rf 1,816 min a 254 nm, 1,818 min a 220 nm, m/e 367 (M+l), 389 (M+22). 537 4-sulfo- namida 2-fluo- roetilo Método 1: CL-EM Rf 1,606 min a 254 nm, 1,606 min a 220 nm, m/e 375 (M+22). 538 3,4- dimetoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 2,511 min a 254 nm, 2,511 min a 220 nm, m/e 364 (M+l). 539 4-sulfo- namida 2,2-diflu-oroetilo Método 1: CL-EM Rf 1,782 min a 254 nm, 1,782 min a 220 nm, m/e 371 (M+l), 393 (M+22). 540 2,5- dimetoxi 2,2-diflu-oroetilo Método 1: CL-EM Rf 2,359 min a 254 nm, m/e 352 (M+l) . 541 3,4- dimetoxi 2,2-diflu-oroetilo Método 1: CL-EM Rf 2,085 min a 254 nm, 2,070 min a 220 nm, m/e 335 (M+l), 352 (M+22). ΡΕ1379239 268 (continuação)
No. Z' r4 Dados 542 4-sulfo- 2,2-diflu- Método 1: CL-EM Rf 1,816 min a 254 namida oroetilo nm, 1,818 min a 220 nm, m/e 367 (M+l), 389 (M+22). 543 1 LO CM 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 2,387 min a 254 dimetoxi propilo nm, 2,381 min a 220 nm, m/e 348 (M+l).
Exemplo 545 N-(2-(6-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
Combinar amina (0,2 mmol) em l-metil-2-pirroli-dinona (1 mL) e aldeído (0,32 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar. Depois de 1 h, adicionar boro-hidreto de sódio (18 mg, 1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em 1-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . Depois de rotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de ácido acético a 10%/metanol, e aplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Lavar cuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até um resíduo, o qual foi adicio- 269 ΡΕ1379239 nalmente purificado por meio de um sistema prep Gilson UV. Caracterizar o composto utilizando método 1. CL-EM Rf 3,752 min a 254 nm, 3,753 min a 220 nm, m/e 429 (M+l). Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 545:
No. Z' r4 Dados 546 4-cloro 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,873 min a 254 pentafluo- nm, 3,877 min a 220 nm, m/e 433 ropropilo (M+l). 547 4-metoxi 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,828 min a 254 pentafluo- nm, 3,833 min a 220 nm, m/e 429 ropropilo (M+l). 548 5-metoxi 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,802 min a 254 2-metilo pentafluo- nm, 3,805 min a 220 nm, m/e 433 ropropilo (M+l). 549 7-metoxi 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,800 min a 254 pentafluo- nm, 3,806 min a 220 nm, m/e 429 ropropilo (M+l). ΡΕ1379239 270 (continuação)
No. Z' r4 Dados 550 6-cloro 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,947 min a 254 pentafluo- nm, 3,952 min a 220 nm, m/e 433 ropropilo (M+l). 551 4-metoxi 2,2,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,695 min a 254 tetrafluo- nm, 3,695 min a 220 nm, m/e 411 ropropilo (M+l). 552 5-metoxi 2,2,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,654 min a 254 2-metilo tetrafluo- nm, 3,654 min a 220 nm, m/e 425 ropropilo (M+l). 553 7-metoxi 2,2,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,659 min a 254 tetrafluo- nm, 3,661 min a 220 nm, m/e 411 ropropilo (M+l). 554 6-cloro 2,2,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,821 min a 254 tetrafluo- nm, 3,821 min a 220 nm, m/e 415 ropropilo (M+l). 555 6-metoxi 2-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 3,169 min a 254 etilo nm, 3,169 min a 220 nm, m/e 345 (M+l). 556 4-cloro 2-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 3,411 min a 254 etilo nm, 3,412 min a 220 nm, m/e 347 (M+l). 557 4-metoxi 2-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 3,303 min a 254 etilo nm, 3,304 min a 220 nm, m/e 343 (M+l). ΡΕ1379239 271 (continuação)
No. Z' r4 Dados 558 5-metoxi 2-metilo 2-fluoro-etilo Método 1: CL-EM Rf 3,236 min a 254 nm, 3,236 min a 220 nm, m/e 357 (M+l). 559 7-metoxi 2-fluoro-etilo Método 1: CL-EM Rf 3,263 min a 254 nm, 3,264 min a 220 nm, m/e 343 (M+l). 560 6-cloro 2-fluoro-etilo Método 1: CL-EM Rf 3,465 min a 254 nm, 3,466 min a 220 nm, m/e 347 (M+l). 561 6-metoxi 2,2-difluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,190 min a 254 nm, 3,190 min a 220 nm. 562 6-cloro fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,795 min a 254 nm, 3,795 min a 220 nm, m/e 377 (M+l). 563 6-fluoro 2-fluoro-etilo Método 1: CL-EM Rf 3,305 min a 254 nm, 3,306 min a 220 nm, m/e 331 (M+l). 571 4-cloro propilo Método 1: CL-EM Rf 3,668 min a 254 nm, 3,668 min a 220 nm, m/e 343 (M+l). 572 4-metoxi propilo Método 1: CL-EM Rf 3,581 min a 254 nm, 3,582 min a 220 nm, m/e 339 (M+l). 573 5-metoxi 2-metilo propilo Método 1: CL-EM Rf 3,524 min a 254 nm, 3,524 min a 220 nm, m/e 353 (M+l). ΡΕ1379239 272 (continuação)
No. Z' r4 Dados 574 7-metoxi propilo Método 1: CL-EM Rf 3,553 min a 254 nm, 3,554 min a 220 nm, m/e 339 (M+l). 575 6-cloro propilo Método 1: CL-EM Rf 3,736 min a 254 nm, 3,736 min a 220 nm, m/e 343 (M+l). 576 4,6- difluoro 5-metoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,830 min a 254 nm, 3,832 min a 220 nm, m/e 423 (M+l). 577 6-metoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,527 min a 254 nm, 3,531 min a 220 nm, m/e 373 (M+l). 578 4-cloro fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,749 min a 254 nm, 3,749 min a 220 nm, m/e 377 (M+l). 579 4-metoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,657 min a 254 nm, 3,658 min a 220 nm, m/e 373 (M+l). 580 5-metoxi -2-metilo fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,609 min a 254 nm, 3,609 min a 220 nm, m/e 3387 (M+l). 581 7-metoxi fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,622 min a 254 nm, 3,622 min a 220 nm, m/e 373 (M+l). ΡΕ1379239 273 (continuação)
No. Z' r4 Dados 582 6-cloro fenilo Método 1: CL-EM Rf 3,795 min a 254 nm, 3,795 min a 220 nm, m/e 377 (M+l). 583 4,6- 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 3,514 min a 254 difluoro 5-metoxi roetilo nm, 3,519 min a 220 nm, m/e 411 (M+l). 585 4-cloro 2,2-difluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,418 min a 254 nm, 3,419 min a 220 nm, m/e 365 (M+l). 586 4-metoxi 2,2-difluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,301 min a 254 nm, 3,305 min a 220 nm, m/e 361 (M+l). 587 5-metoxi- 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 3,269 min a 254 2-metilo roetilo nm, 3,269 min a 220 nm, m/e 375 (M+l). 588 7-metoxi 2,2-difluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,265 min a 254 nm, 3,271 min a 220 nm, m/e 361 (M+l). 589 6-cloro 2,2-difluo- roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,476 min a 254 nm, 3,476 min a 220 nm, m/e 365 (M+l). 590 6-fluoro 2,2-difluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,326 min a 254 nm, 3,326 min a 220 nm, m/e 349 (M+l). ΡΕ1379239 274 (continuação)
No. Z' r4 Dados 592 6-metoxi 3-fluoro-propilo Método 1: CL-EM Rf 3,170 min a 254 nm, 3,176 min a 220 nm, m/e 357 (M+l). 593 4-cloro 3-fluoro- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,400 min a 254 nm, 3,407 min a 220 nm, m/e 361 (M+l). 594 4-metoxi 3-fluoro- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,326 min a 254 nm, 3,327 min a 220 nm, m/e 357 (M+l). 595 5-metoxi- 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 3,277 min a 254 2-metilo propilo nm, 3,277 min a 220 nm, m/e 371 (M+l). 596 7-metoxi 3-fluoro- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,290 min a 254 nm, 3,291 min a 220 nm, m/e 357 (M+l). 597 6-cloro 3-fluoro- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,498 min a 254 nm, 3,499 min a 220 nm, m/e 361 (M+l). 598 6-fluoro 3-fluoro- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,329 min a 254 nm, 3,330 min a 220 nm, m/e 345 (M+l). 600 6-metoxi 2,2,2- trifluo-roetilo Método 1: CL-EM Rf 3,288 min a 254 nm, 3,228 min a 220 nm, m/e 379 (M+l). ΡΕ1379239 275 (continuação)
No. Z' R4 Dados 601 4-cloro 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,518 min a 254 trifluo- nm, 3,518 min a 220 nm, m/e 383 roetilo (M+l). 602 4-metoxi 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,427 min a 254 trifluo- nm, 3,428 min a 220 nm, m/e 379 roetilo (M+l). 603 5-metoxi- 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,378 min a 254 2-metilo trifluo- nm, 3,378 min a 220 nm, m/e 393 roetilo (M+l). 604 7-metoxi 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,234 min a 254 trifluo- nm, 3,255 min a 220 nm, m/e 379 roetilo (M+l). 605 6-cloro 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,587 min a 254 trifluo- nm, 3,587 min a 220 nm, m/e 383 roetilo (M+l).
Os compostos que seguem foram preparados por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 545:
276 ΡΕ1379239
No. Z' r4 Dados 606 6-metoxi 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 3,190 min a 254 roetilo nm, 3,190 min a 220 nm. 607 4-fluoro 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 3,390 min a 254 5-metoxi propilo nm, 3,395 min a 220 nm, m/e 401 6-fluoro (M+l). 608 4-fluoro 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,442 min a 254 6-fluoro trifluo- nm, 3,453 min a 220 nm, m/e 429 5-metoxi roetilo (M+l) .
Exemplo 620 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)benzilamina
F F
Combinar amina (0,2 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e aldeído (0,4 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar. Depois de 1 h, adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (82 mg, 0,8 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) e rodar. Depois de rotação de um dia para o outro, diluir a mistura de reacção com 1 mL de metanol e aplicar directamente a uma coluna SCX de 2 g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até 277 ΡΕ1379239 um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por meio de um sistema prep Gilson uv. Composto foi caracterizado utilizando método 3. CL-EM Rf 4,823 min a 254 nm, 4,823 min a 220 nm, m/e 443 (M+l). Método de CL: Método 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 620:
No. R4 Dados 622 2,2,3,3-tetra- Método 3: CL-EM Rf 4,681 min a 254 nm, fluoropropilo 4,692 min a 220 nm, m/e 425 (M+l). 623 2,2,2-tri- Método 3: CL-EM Rf 4,639 min a 254 nm, fluoroetilo 4,643 min a 220 nm, m/e 393 (M+l).
Exemplo 624 N-(2-(6-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)etil)-N-metil-3-propoxibenzilamina 278 ΡΕ1379239
Combinar N-metil-N-(2-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)etilamina (0,2 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL) e 3-propiloxibenzaldeído (0,32 mmol) em diclorometano (1 mL) e rodar. Depois de rotação de um dia para o outro, adicionar boro-hidreto de sódio (1,0 mmol), sob a forma de uma solução de estoque em l-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL) e rodar. Depois de rotação durante 3 h, diluir a mistura de reacção com 1 mL de 10% ácido acético/metanol, e aplicar directamente a solução resultante a uma coluna SCX de 2 g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 M-metanol e concentrar o eluente até um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por meio de um sistema prep Gilson UV. Método de CL: Método 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao encontrado no Exemplo 624: 279 ΡΕ1379239
Ζ' r3 r4 Dados 625 3-trifluo- 4-CH3 propilo Método 1: CL-EM Rf 3,214 rometilo 4- min a 254 nm, 3,213 min a fluoro 220 nm, m/e 371 (M+l). 626 3-trifluo- H 3,3,3-tri- Método 1: CL-EM Rf 3,042 rometilo 4- fluoro- min a 254 nm, 3,042 min a fluoro propilo 220 nm, m/e 410 (M+l). 627 3-trifluo- H 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 2,828 rometilo 4- roetilo min a 254 nm, 2,828 min a fluoro 220 nm, m/e 378 (M+l). 628 3-trifluo- H 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,196 rometilo 4- pentafluo- min a 254 nm, 3,196 min a fluoro ropropilo 220 nm, m/e 446 (M+l). 629 3-trifluo- H 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 2,984 rometilo 4- trifluo- min a 254 nm, 2,984 min a fluoro roetilo 220 nm, m/e 396 (M+l). 630 3-trifluo- H 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 2,855 rometilo 4- propilo min a 254 nm, 2,855 min a fluoro 220 nm, m/e 374 (M+l).
280 ΡΕ1379239
No. Z' r3 r4 Dados 632 5-fluoro 4- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,141 6-cloro metilo min a 254 nm, 3,140 min a 220 nm, m/e 375 (M+l). 633 6- H 3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,065 trifluo- trifluo- min a 254 nm, 3.,066 min a rometilo ropropilo 220 nm, m/e 431 (M+l). 634 5-fluoro H 3,3,3- Método 1:CL-EM Rf 2,977 6-cloro trifluo- min a 254 nm, 2,977 min a ropropilo 220 nm, m/e 415 (M+l). 635 5, 6- H 3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 2,871 difluoro trifluo- min a 254 nm, 2,872 min a ropropilo 220 nm, m/e 399 (M+l). 636 6- H 3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,065 trifluo- trifluo- min a 254 nm, 3.,066 min a rometilo ropropilo 220 nm, m/e 431 (M+l). 637 5-fluoro H 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 2,782 6-cloro roetilo min a 254 nm, 2,782 min a 220 nm, m/e 383 (M+l). 638 5, 6- H 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 2,655 difluoro roetilo min a 254 nm, 2,655 min a 220 nm, m/e 367 (M+l). 639 6- H 2,2-difluo- Método 1: CL-EM Rf 2,876 trifluo- roetilo min a 254 nm, 2,875 min a rometilo 220 nm, m/e 399 (M+l). 640 6- H 2,2,2 tri- Método 1: CL-EM Rf 3,009 trifluo- fluoroetilo min a 254 nm, 3,009 min a rometilo 220 nm, m/e 417 (M+l). ΡΕ1379239 281 (continuação)
No. Z ' r3 r4 Dados 641 5-fluoro H 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,135 6-cloro pentafluo- min a 254 nm, 3,135 min a ropropilo 220 nm, m/e 451 (M+l). 642 5, 6- H 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,027 difluoro pentafluo- min a 254 nm, 3,027 min a ropropilo 220 nm, m/e 435 (M+l). 643 6- H 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,202 trifluo- pentafluo- min a 254 nm, 3,202 min a rometilo ropropilo 220 nm, m/e 467 (M+l). 645 5, 6- H 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 2,982 difluoro trifluo- min a 254 nm, 2,982 min a roetilo 220 nm, m/e 396 (M+l). 64 6 6- H 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 3,009 trifluo- trifluo- min a 254 nm, 3,009 min a rometilo roetilo 220 nm, m/e 417 (M+l). 647 5-fluoro H 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 2,796 6-cloro propilo min a 254 nm, 2,796 min a 220 nm, m/e 379 (M+l). 648 5, 6- H 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 2,644 difluoro propilo min a 254 nm, 2,646 min a 220 nm, m/e 363 (M+l). 64 9 6- H 3-fluoro- Método 1: CL-EM Rf 2,900 A trifluo- propilo min a 254 nm, 2,900 min a rometilo 220 nm, m/e 395 (M+l). 282 ΡΕ1379239
No. Z ' r3 r4 Dados 631 6- 4- propilo Método 1: CL-EM Rf 3,152 min fluoro metilo a 220 nm, m/e 355 (M+l). 633A 6- H 1 cn cn cn Método 1: CL-EM Rf 2,949 min fluoro trifluo- a 254 nm, 2,953 min a 220 ropropilo nm, m/e 395 (M+l). 640A 6- H 2,2,3,3,3- Método 1: CL-EM Rf 3,112 min fluoro pentafluo- a 254 nm, 3,117 min a 220 ropropilo nm, m/e 431 (M+l). 64 9 6- H 2,2,2- Método 1: CL-EM Rf 2,895 min fluoro trifluo- a 254 nm, 2,898 min a 220 roetilo nm, m/e 381 (M+l).
Exemplo 650 N-2- (3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina
Combinar 2-(3-clorofenil)etilamina (1,866 gm; 15,28 mmol) e 3-hidroxibenzaldeido (1,567 gm; 10,07 mmol) 283 ΡΕ1379239 em 40 mL de metanol e agitar à temperatura ambiente durante 20 min e tratar com boro-hidreto de sódio (0, 950 gm; 25,1 mmol) numa porção. Agitar a mistura à temperatura ambiente. Depois de 15 h, adicionar água (10 mL), e remover o metanol por meio de evaporação rotativa. Adicionar a esta lama água (25 mL) e diclorometano (50 mL), separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorometano (50 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura saturada (3x) , secar sobre MgSCh, e concentrar de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 65OA N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina
Combinar N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzil-amina, diclorometano (40 mL), e dicarbonato de di-tert-butilo (1,556 gm; 7,131 mmol) e trietilamina (1,0 mL; 7,2 mmol). Depois de 18 horas, verter dentro de água (50 mL), separar as camadas, e extrair a camada aquosa com diclorometano. Lavar as camadas orgânicas combinadas com água, secar sobre MgSCt, e concentrar. Cromatografar sobre gel de silica eluindo com acetato de etilo a 5% em hexanos de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 651 N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibenzilamina 284 ΡΕ1379239
Adicionar uma solução de hidróxido de sódio a 50% em água (0,8 mL) a uma solução de N-t-butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-hidroxibenzilamina (46,7 mg, 0,129 mmol) , iodeto de n-propilo (0,17 gm, 1,00 mmol), e tetrabu-tilamónio brometo de (18 mg, 0,057 mmol) em tolueno (1 mL). Agitar a mistura a 1200 rpm e aquecer a 50-54°C. Depois de 64,5 horas verter a mistura dentro de 5 mL de água, separar as fases e extrair a fase aquosa duas vezes com diclor-ometano. Combinar as fases orgânicas e lavar com solução saturada bicarbonato de sódio, e, em seguida, salmoura saturada, secar (MgS04) , e concentrar de modo a originar um residuo. Cromatografar o residuo sobre gel de sílica de modo a originar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l) 404. CCF (20% EtOAc em hexanos, Rf 0,54).
Exemplo 652 N-(2-(3-Clorofenil)etil)-3-propoxibenzilamina
Adicionar ácido metanossulfónico (70 uL) a uma solução de N-t-Butoxicarbonil-N-2-(3-clorofenil)etil-3-propoxibenzilamina em diclorometano (4 mL) e agitar a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionar Na2C03 aquoso a 10% (2 mL), separar as camadas, e concen- 285 ΡΕ1379239 trar a camada orgânica numa corrente de azoto de modo a originar um resíduo. Dissolver o resíduo em 4 mL de ácido acético a 5% em metanol e passar através de uma coluna SCX de 2 gm, eluindo com amoníaco 1 M em metanol de modo a originar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l). CLAR (10-90% água/acetonitrilo ao longo de 7,5 min, Tr = 4,490 min) .
Os compostos que seguem foram preparados por meio de um procedimento semelhante aos Exemplos 651 e 652:
No. r4 Dados 654 etilo Método 1: CL-EM Rf 4,223 min a 254/220 nm; m/e 298,9 (M+l) 655 butilo Método 1: CL-EM Rf 4,715 min a 254/220 nm; m/e 317,9 (M+l) 658 alilo Método 1: CL-EM Rf 4,373 min a 254/220 nm; m/e 301,9(M+l) 660 piridin-2- Método 1: CL-EM Rf 3,547 min a 254/220 ilmetilo nm; m/e 352,9 (M+l) 661 piridin-3- Método 1: CL-EM Rf 3,487 min a 254/220 ilmetilo nm; m/e 352,9 (M+l) 662 piridin-4- Método 1: CL-EM Rf 3,455 min a 254/220 ilmetilo nm; m/e 352,9 (M+l) 286 ΡΕ1379239
Exemplo 665 N-(2-(5-Metoxi-l-etil-lH-indol-3-il)etil)-N-etil-3-fenoxibenzilamina
Adicionar acetaldeido (0,080 mL; 0,77 mmol) a uma solução de N-(2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxi-benzilamina (base livre, 55,5 mg, 0,149 mmol) em dicloro-metano (1 mL) seguida de uma suspensão de triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg; 0,30 mmol) em diclorometano (1 mL) . Depois de 4 4 horas, temperar por meio da adição de metanol (0,5 mL) e concentrar numa corrente de azoto de modo a originar um resíduo. Dissolver o resíduo em 4 mL de ácido acético a 5% em metanol e purificar parcialmente por meio de passagem através de uma coluna SCX de 2 gm, eluindo com amoníaco 1 M em metanol de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo por meio de CLAR preparativa (coluna C-18, caudal de 20 ml/min, água a 5-90%/acetonitrilo ao longo de 12 min) de modo a originar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l); CLAR: (água a 10-90%/acetonitrilo ao longo de 10 min, Tr = 5,25 min).
Os compostos que seguem foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 665: 287 ΡΕ1379239
No. r2 Dados 666 metilo Método de CL 2: Rf 5,12 min a 254/220 nm; m/e 351,9 (M+l) 667 etilo Método de CL 2: Rf 5,25 min a 254/220 nm; m/e 365,9 (M+l)
No. r2 Dados 668 etil Método de CL 2: Rf 4,98 min a 254/220 nm; m/e 401,09 (M+l)
Exemplo 670 3-Propoxibenzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (7,50 gm; 61,4 mmol), iodeto de n-propilo (17,3 gm; 102 mmol), e carbonato de potássio (16,90 gm; 122 mmol) em 2-butanona (100 mL) e refluxo. Depois de 17 h, deixar a mistura arrefecer até à
288 ΡΕ1379239 temperatura ambiente, decantar a solução e concentrar por meio de evaporação rotativa. Partilhar o residuo entre éter dietilico (150 mL) e água (150 mL), separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter dietilico (2 x 100 mL) . Combinar camadas orgânicas e lavar com água, NaOH 1 N, e, em seguida, água, secar sobre MgSCL, e concentrar de modo a originar um resíduo. Destilar o resíduo de modo a originar o composto em epígrafe: pe: 122-125°C (15 mm); CCF (Et20 a 10%/hexanos; Rf 0,35).
Exemplo 671 3-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzaldeído
Arrefecer a mistura de cloreto de toluenossul-fonilo (7,43 gm; 39,0 mmol) e piridina (50 mL) to 0°C, adicionar 3,3,3-3,3,3-trifluoropropanol (2,23 gm; 19,5 mmol) e armazenar a mistura a 3°C. Depois de 48 horas verter a mistura de reacção dentro de 350 mL de gelo-água e extrair com éter dietilico (3 χ 125 mL) . Combinar as camadas orgânicas e lavar com HC1 5 N, água, bicarbonato de sódio solução saturada, e salmoura, secar sobre MgS04, e concentrar de modo a originar tosilato de 3,3,3-trifluo-ropropilo. O material foi levado para o passo seguinte sem purificação.
Combinar tosilato de 3,3,3-trifluoropropilo (4,057 gm; 15,12 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (1,85 gm; 15,12 mmol), e K2CO3 (4,15 gm; 30,0 mmol) em DMF (80 mL) e 289 ΡΕ1379239 aquecer a 100°C. Depois de 18 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, diluir com água (200 mL) e extrair com diclorometano (2 x 200 mL) . Combinar extractos orgânicos e lavar sequencialmente com água (100 mL), 0,1 M NaOH (2 x 100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secar (MgS04) , e concentrar. Cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo a 0-20% em hexano) de modo a originar o produto em epígrafe.
Exemplo 672 3-(2-Fluoroetoxi)benzaldeído
Combinar l-bromo-2-fluoroetano (4,575 g; 36,0 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (4,103 gm; 33,60 mmol), e K2CO3 (7,05 gm; 51,0 mmol) em 2-butanona (100 mL) e refluxo. Depois de 18 horas arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, concentrar, e partilhar entre 100 mL de água e 100 mL de diclorometano. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorometano (2 x 75 mL) . Combinar as camadas orgânicas e lavar sequencialmente com salmoura (2 χ 150 mL) , NaOH 1 M (2 χ 100. mL) , NaHC03 (saturado, 100 mL) , e salmoura (150 mL), secar (MgS04), concentrar, e cromatografar sobre gel de sílica (0-25% éter dietílico em hexanos) de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 673 N-(2-(5-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-propoxibenzilamina 290 ΡΕ1379239
Combinar 3-propoxibenzaldeído (29,6 mg; 0,18 mmol) e 5-fluorotriptamina (14,2 mg; 0,080 mmol) em metanol (2 mL) . Adicionar uma solução de boro-hidreto de sódio em diglima (1 ml de uma solução 0,5 M; 0,50 mmol)e agitar. Depois de 63 h à temperatura ambiente concentrar numa corrente de azoto. Dissolver o resíduo em metanol e adicionar a uma coluna SCX de 2 gm previamente enxaguada com ácido acético a 5% em metanol. Eluir o produto a partir da coluna SCX com amoníaco 1 M em metanol de modo a originar o composto em epígrafe: EM (EP+): m/e (M+l); CLAR (10-90% água/acetonitrilo ao longo de 10 min, Tr = 4,08 min. Métodos Gerais de CL: Método 1: (Shimadzu Classe VP CLAR e Plataforma de Micromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-90 em 7,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. Método 2: (Shimadzu Class VP CLAR e Plataforma de Micromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-90 em 10 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25. 291 ΡΕ1379239 Método 3: (Waters Millennium CLAR e Plataforma de Micromassa CL com sistema de CL HP1100) 10-100 em 10 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1%, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,08% em acetonitrilo. Coluna: YMC, 5 micron, 2,5x25. Método 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 em 4,5 min. Solvente A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, Solvente B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Coluna: C18 Metachem, monochrom 3 micron, 2,5x25.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673:
No. Z' Dados 675 2-fluoro Método de CL 3: Rf 4,18 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+l) 676 3-fluoro Método de CL 3: Rf 4,23 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+l) 677 4-cloro Método de CL 3: Rf 4,48 min a 254/220 nm; m/e 337,9 (M+l) 678 4-hidroxi Método de CL 3: Rf 3,62 min a 254/220 nm; m/e 320,0 (M+l) 679 2-metoxi Método de CL 3: Rf 4,30 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+l) 292 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' Dados 680 4-bromo 3-metoxi Método de CL 3: Rf 4,50 min a 254/220 nm; m/e 411,9 (M+l) 681 4-fluoro Método de CL 3: Rf 4,22 min a 254/220 nm; m/e 322,0 (M+l) 682 2-cloro Método de CL 3: Rf 4,36 min a 254/220 nm; m/e 338,0 (M+l) 683 4-bromo Método de CL 3: Rf 4,55 min a 254/220 nm; m/e 383,91 (M+l) 684 4-metilo Método de CL 3: Rf 4,42 min a 254/220 nm; m/e 318,0 (M+l) 685 3-metoxi Método de CL 3: Rf 4,19 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+l) 686 4-metoxi Método de CL 3: Rf 4,15 min a 254/220 nm; m/e 334,0 (M+l) 687 2-etoxi Método de CL 3: Rf 4,55 min a 254/220 nm; m/e 348,0 (M+l) 688 4-etoxi Método de CL 3: Rf 4,43 min a 254/220 nm; m/e 348,0 (M+l) 690 4-sulfo- namida Método de CL 3: Rf 3,46 min a 254/220 nm; m/e, 383,0 (M+l) 691 3,4- dicloro Método de CL 3: Rf 4,74 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+l) 692 2,5- dicloro Método de CL 3: Rf 4,74 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+l) 693 2,6- dicloro Método de CL 3: Rf 4,51 min a 254/220 nm; m/e 372,0 (M+l) 293 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z ’ Dados 694 2,5- Método de CL 3: Rf 4,31 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 364,0 (M+l) 695 2,3- Método de CL 3: Rf 4,24 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 364,0 (M+l) 696 3,5- Método de CL 3: Rf 4,26 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 364,0 (M+l) 697 3-etoxi- Método de CL 3: Rf 4,14 min a 254/220 nm; m/e 4-metoxi 378,0 (M+l)
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673:
No. Z' Dados 698 5-metilo Método de CL 4: Rf 2,852 min a 254/220 nm; m/e 357 (M+l) 699 5-cloro Método de CL 4: Rf 2,893 min a 254/220 nm; m/e 377 (M+l) z. 294 ΡΕ1379239
No. Z ' Dados 700 2-fluoro Método de CL 3: Rf 3,90 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+l) 701 3-fluoro Método de CL 3: Rf 3,95 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+l) 702 4-fluoro Método de CL 3: Rf 3,96 min a 254/220 nm; m/e 288,0 (M+l) 703 2-cloro Método de CL 3: Rf 4,23 min a 254/220 nm; m/e 303,9 (M+l) 704 4-cloro Método de CL 3: Rf 4,12 min a 254/220 nm; m/e 303,9 (M+l) 705 4-bromo Método de CL 3: Rf 4,33 min a 254/220 nm; m/e 347,9 (M+l) 706 4-metilo Método de CL 3: Rf 4,17 min a 254/220 nm; m/e 284,0 (M+l) 707 4-hidroxi Método de CL 3: Rf 3,26 min a 254/220 nm; m/e 286,0 (M+l) 708 2-metoxi Método de CL 3: Rf 4,03 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+l) 709 3-metoxi Método de CL 3: Rf 3,91 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+l) 710 4-metoxi Método de CL 3: Rf 3,91 min a 254/220 nm; m/e 300,0 (M+l) 711 3-etoxi Método de CL 3: Rf 4,31 min a 254/220 nm; m/e 314,0 (M+l) 712 4-etoxi Método de CL 3: Rf 4,14 min a 254/220 nm; m/e 314,0 (M+l) ΡΕ1379239 295 (continuação)
No. Z ' Dados 713 4-fenoxi Método de CL 3: Rf 4,77 min a 254/220 nm; m/e 362,0 (M+l) 714 4-sulfo- Método de CL 3: Rf 3,06 min a 254/220 nm; m/e namida 349,0 (M+l) 715 3,4- Método de CL 3: Rf 4,52 min a 254/220 nm; m/e dicloro 337,9 (M+l) 716 2,5- Método de CL 3: Rf 4,51 min a 254/220 nm; m/e dicloro 337,9 (M+l) 717 2,6- Método de CL 3: Rf 4,28 min a 254/220 nm; m/e dicloro 337,9 (M+l) 718 3,4- Método de CL 3: Rf 3,59 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 330,0 (M+l) 719 2,5- Método de CL 3: Rf 4,04 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 330,0 (M+l) 720 2,3- Método de CL 3: Rf 3,96 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 330,0 (M+l) 721 3,5- Método de CL 3: Rf 3,99 min a 254/220 nm; m/e dimetoxi 330,0 (M+l) 722 3-bromo Método de CL 3: Rf 4,22 min a 254/220 nm; m/e 4-metoxi 379,9 (M+l) 723 4-etoxi- Método de CL 3: Rf 3,88 min a 254/220 nm; m/e 3-metoxi 344,0 (M+l) 724 3-etoxi- Método de CL 3: Rf 3,84 min a 254/220 nm; m/e 4-metoxi 344,0 (M+l) 296 ΡΕ1379239
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673:
No. Ri Dados 725 piridina-2-ilo Método de CL 3: Rf 2,38 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+l) 726 piridin-3-ilo Método de CL 3: Rf 2,25 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+l) 727 piridin-4-ilo Método de CL 3: Rf 2,21 min a 254/220 nm; m/e 271,0 (M+l) 729 7-metil-lH- indol-3-ilo Método de CL 3: Rf 4,19 min a 254/220 nm; m/e 323,0 (M+l) 730 6-metoxi-lH- indol-3-ilo Método de CL 3: Rf 3,90 min a 254/220 nm; m/e 339,0 (M+l) 731 tiofen-3-ilo Método de CL 3: Rf 3,70 min a 254/220 nm; m/e 275,9 (M+l) 732 5-metil-lH- indol-3-ilo Método de CL 4: Rf 2,680 min a 254/220 nm; m/e 323 (M+l) 733 5-cloro-lH- indol-3-ilo Método de CL 4: Rf 4,019 min a 254/220 nm; m/e 344 (M+l)
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673: 297 ΡΕ1379239
No. Z ' R4 Dados 734 5-metilo 2-fluoro-etilo Método de CL 4: Rf 2,381 min a 254/220 nm; m/e 327 (M+l) 735 5-fluoro 2-fluoro-etilo Método de CL 4: Rf 2,300 min a 254/220 nm; m/e 331 (M+l) 736 5-metilo 2,2-difluo-roetilo Método de CL 4: Rf 2,520 min a 254/220 nm; m/e 345 (M+l) 737 5-fluoro 2,2-difluo- roetilo Método de CL 4: Rf 2,445 min a 254/220 nm; m/e 349 (M+l) 738 5-cloro 2,2-difluo- roetilo Método de CL 4: Rf 2,598 min a 254/220 nm; m/e 365 (M+l) 739 5-fluoro 4,4,4-trifluo- robutilo Método de CL 4: Rf 3,017 min a 254/220 nm; m/e 395 (M+l) 740 5-fluoro 2,2,2-trifluo-roetilo Método de CL 4: Rf 2,787 min a 254/220 nm; m/e 367 (M+l) 741 5-metoxi 2,2,2-trifluo-roetilo Método de CL 4: Rf 2,681 min a 254/220 nm; m/e 379 (M+l) 742 5-cloro 4,4,4-trifluo-robutilo Método de CL 4: Rf 3,151 min a 254/220 nm; m/e 411 (M+l) ΡΕ1379239 298 (continuação)
No. Z ' R4 Dados 743 5-fluoro 3-fluoro-propilo Método de CL 4: Rf 2,475 min a 254/220 nm; m/e 345 (M+l) 744 5-metoxi 3,3,3- trifluo-ropropilo Método de CL 4: Rf 2,889 min a 254/220 nm; m/e 393 (M+l) 745 5-cloro 3-fluoro-propilo Método de CL 4: Rf 2,628 min a 254/220 nm; m/e 361 (M+l) 746 5-fluoro 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,680 min a 254/220 nm; m/e 399 (M+l) 747 5-metilo 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,756 min a 254/220 nm; m/e 397 (M+l) 748 5-cloro 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,820 min a 254/220 nm; m/e 417 (M+l) 750 5-fluoro 2,2,3,3,3- pentafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,833 min a 254/220 nm; m/e 417 (M+l) 751 5-metilo 2,2,3,3,3- pentafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,908 min a 254/220 nm; m/e 415 (M+l) 752 5-cloro 2,2,3,3,3- pentafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,784 min a 254/220 nm; m/e 433 (M+l) ΡΕ1379239 299 (continuação)
No. Z ' R4 Dados 754 5-metilo 3-fluoro-propilo Método de CL 4: Rf 2,457 min a 254/220 nm; m/e 341 (M+l) 755 5-metoxi 4,4,4- trifluo-robutilo Método de CL 4: Rf 2,931 min a 254/220 nm; m/e 406 (M+l) 756 5-metoxi 2,2,3,3- tetrafluo- ropropilo Método de CL 4: Rf 2,795 min a 254/220 nm; m/e 411 (M+l) 757 5-cloro 2-fluoro-etilo Método de CL 4: Rf 2,477 min a 254/220 nm; m/e 347 (M+l)
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673:
No. Z ' r4 Dados 758 3- 2,2,3,3- Método de CL 4: Rf 2,650 min a trifluo- tetrafluo- 254/220 nm; m/e 410 (M+l) rometilo ropropilo 759 3- 4,4,4- Método de CL 4: Rf 2,761 min a trifluo- trifluo- 254/220 nm; m/e 406 (M+l) rometilo robutilo 300 ΡΕ1379239
Exemplo 760 3-Trifluorometoxifenetilamina
Combinar nitrometano (1,8 g, 30 mmol), etanol (4 mL) e NaOH 10 N (0,1 mL) . Adicionar 3-trifluorometoxi-benzaldeído (5,0 g, 28,6 mmol) e agitar. Depois de 20 horas, verter dentro de acetato de etilo, lavar com água, secar sobre Na2SC>4, filtrar, e concentrar de modo a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica de modo a originar 2-nitro-l-(3-trifluoroetoxi-fenil)etanol: EM (M-l) 250; XH RMN (CDC13) 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2H, m) , 7,24-7,20 (1H, m) , 5,51 (1H, dt, J = 8,8 e 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2H, m).
Combinar 2-nitro-l-(3-trifluoroetoxifenil)etanol (6,1 g, 24,2 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (2,02 mL) em diclorometano (50 mL) e arrefecer num banho de gelo. Adicionar gota-a-gota, trietilamina (7,28 mL) enquanto se mantém a temperatura próximo de 0°C. Depois de 2 horas, verter dentro de acetato de etilo, lavar com água, secar com Na2S04, filtrar, e, em seguida, concentrar até um resíduo. Cromatografar o resíduo sobre gel de sílica de modo a originar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenzeno: EM (MH+) 234; RMN (CDCI3) 7,97 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,53-7,48 (2H, m), 7,40-7,35 (2H, m).
Combinar 3-(2-nitrovinil)-1-trifluoroetoxibenzeno (3,0 g, 12,88 mmol) e metanol (50 mL) e HC1 concentrado (5 301 ΡΕ1379239 mL) e hidrogenar à temperatura ambiente e 50 psi (340 kPa) na presença de PtCt (0,6 g) . Depois de 5 horas, filtrar o catalisador, diluir o filtrado com HC1 IN (50 mL) e lavar com acetato de etilo. Separar a camada aquosa, neutralizar com NaOH 2N (100 mL), extrair com éter, secar com Na2S04, filtrar e, em seguida, concentrar de modo a originar o composto em epígrafe que pode ser utilizado sem purificação adicional. EM (MH+) 206; XH RMN (CDC13) 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3H, m) , 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz) .
Exemplo 761 N- (2- (3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,2— trifluoroetil)benzilamina
Combinar trifluorometoxifenetilamina (400 mg, 1,95 mmol), e 3-(2-trifluoroetoxi)benzaldeído (596 mg, 2,92 mmol), e crivo molecular de 4 Â (4,0 g) em etanol (30 mL) e submeter a refluxo. Depois de 4,5 horas, decantar e tratar com NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol). Depois de 1 hora, evaporar e partilhar entre NaOH 5N e diclorometano. Separar a camada orgânica, secar sobre Na2S04, filtrar, e concentrar de modo 302 ΡΕ1379239 a originar um resíduo. Cromatografar o resíduo por meio de CLAR de modo a originar o composto em epígrafe. O sal de HC1 do composto em epígrafe dá origem um sólido branco: EM (MH+) 394; XH (DMSO-d6) 9,48 (2H, s lg) , 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,32-7,21 (4 H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 e 2,8 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,15 (2H, s), 3,22-3,12 (2H, m) , 3,11-3,04 (2H, m) .
Exemplo 762 N-(2-(3-Trifluorometoxifenil)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)benzilamina
O método do Exemplo 761 dá origem ao composto em epígrafe. O sal de HC1 do composto em epígrafe dá origem um sólido branco: EM (MH+) 426; XH (DMSO-d6) 9,42 (2H, s lg) , 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32-7,26 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 e 2,8 Hz), 6,70 (1H, tt, J =52 e 5,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2H, s) , 3,22-3,12 (2H, m) , 3,10-3,02 (2H, M). 303 ΡΕ1379239
Exemplo 763 N-(2-(4,7-Difluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Combinar 2-(4,7-difluoro-lH-indol-3-il)etilamina (483 mg, 2,46 mmol) e etanol (45 mL) e agitar. Depois de 10 minutos tratar com 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeido (502 mg, 2,46 mmol) e sulfato de sódio anidro (3,5 g) e agitar sob azoto e aquecer a 70°C. Depois de 2 h, arrefecer a reacção, filtrar sob vácuo a fim de remover o sulfato de sódio e tratar com boro-hidreto de sódio (279 mg, 7,38 mmol) num balão de fundo redondo de 500 mL equipado com agitação magnética. Deixar a solução a agitar durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, tratar cuidadosamente com três gotas de ácido acético glacial para temperar o hidreto em excesso. Remover o solvente in vacuo e re-dissolver o material bruto em metanol. Purificar através de uma coluna SCX de 10 g através de lavagem cuidadosa com metanol, eluindo com amoníaco 2N em metanol, e concentrando in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo cor de pallha. Preparar o sal cloridrato através de dissolução da base livre (800 mg, 2,08 mmol) em metanol (15 mL) e tratamento com uma solução de cloreto de amónio (111 mg, 2,08 mmol) em metanol (5 mL). 304 ΡΕ1379239
Sonicar a mistura durante 10 minutos antes da concentração in vácuo de modo a originar um sólido branco. Recristalizar a partir de acetato de etilo a fim de obter o sal cloridrato do composto em epígrafe: pf 208,5-210,0°C; 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) : 11,79 (s lg, 1H) , 9,21 (s lg, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,6, 8,2
Hz), 6. 85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J =8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H); EM (IQPA): m/e 385,1 (M+l); CHN (para C49H17F5N2OHCI) calcul.: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
Exemplo 764 N-(2-(4,5,6,7-Tetrafluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzilamina
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo 763, utilizando 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-lH-indol-3-il)etil-amina (484 mg, 2,08 mmol), etanol (45 mL), 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeído (425 mg, 2,08 mmol), sulfato de sódio anidro (3,5 g) boro-hidreto de sódio (236 mg, 6,24 mmol) de modo a originar a base livre do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor de palha. Recristalizar a partir de cloreto de metileno a fim de obter o composto 305 ΡΕ1379239 em epígrafe: pf 107,2-108,2°C. 1H RMN (400 MHz, dmso-de) : 11,92 (s lg, 1H) , 7,32 (s, 2H), 6, 95-6, 99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J= 2,4, 8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J= 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 2,75 (t, 2H, J= 7,2 Hz). EM (EP+) : m/e 421,1 (M+l) . CHN (para Ci9Hi5F7N2O*lHCl*0,20 H20) calcul.: C 53,83, H 3,66, N 6,61; encontrado: C 53,75, H 3,33, N 6.
Exemplo 765 5-Trifluorometiltriptamina
Combinar 4-trifluorometilanilina (32,2 g, 199,8 mmol) e diclorometano (600 ml) num balão de fundo redondo de 2 L sob azoto e arrefecer até -70°C. Adicionar hipoclorito de tert-butilo (protegido da luz) (22,8 g, 210 mmol) em diclorometano (150 ml) agitar durante um total de 45 min a cerca de -65 a -70°C. Aos 35 min, adicionar uma solução de metiltioacetaldeído-acetal dimetílico (30 g, 220,2 mmol) em diclorometano (150 ml). Aos 45 min a -70°C, adicionar uma solução de trietilamina (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) em diclorometano (80 ml). Levar a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Lavar com água e evaporar até à secura de modo a originar 72 g um óleo.
Dissolver o óleo em tolueno (600 ml) e adicionar trietilamina (60 ml). Aquecer até refluxo. Depois de 24 horas, evaporar o solvente e secar o resíduo sob vácuo de modo a produzir um resíduo. Combinar o resíduo, éter 306 ΡΕ1379239 dietílico (600 ml), e HCl 2N (500 ml) e agitar 24 horas à temperatura ambiente. Separar a camada aquosa e lavar a camada orgânica sucessivamente com água e NaHC03 saturado, secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar de modo a originar um residuo. Cromatografar sobre gel de silica eluindo com ciclo-hexano-acetato de etilo (8/2, v/v), e reunir as fracções contendo o esperado e evaporar de modo a originar 33,8 g de 2-metiltio-5-trifluorometil-lH-indole.
Combinar niquel Raney húmido (330 g), 2-metiltio-5-trifluorometil-lH-indole (33,8 g, 146,2 mmol) e etanol absoluto (850 ml) e agitar. Depois de 1,5 horas, filtrar a mistura através de Celite e lavar a celite com etanol (500 ml) . Evaporar o filtrado até à secura, adicionar tolueno (20 ml) e evaporar e secar de modo a originar 5-trifluorometilindole: pf=55-60°C
Dissolver 5-trifluorometilindole (24 g, 130 mmol) em éter dietílico anidro (288 ml) e arrefecer até 10°C e adicionar, gota-a-gota, cloreto de oxalilo (12 ml) ao longo de 10 min (reacção exotérmico) e agitar à temperatura ambiente durante 4 h. Adicionar uma quantidade adicional de cloreto de oxalilo (3 ml) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente de modo a originar um sólido. Recolher o sólido, lavar com éter dietílico anidro (20 ml), e secar de modo a originar cloreto de 2-(5-(trifluorometil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetilo.
Combinar cloreto de 2-(5-(trifluorometil-lH- 307 ΡΕ1379239 indol-3-il) -2-oxo-acetilo com NH4OH IN (700 ml) e agitar a suspensão intensamente. Depois de 3 horas, recolher a 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetamida.
Adicionar L1AIH4 (37,95 g, 1,00 mol) a THF (650 mL) sob arrefecimento com banho de gelo. Preparar uma solução de A1C13 (50 g, 375 mmol) em THF (600 ml) e adicionar, gota-a-gota, à solução de LiAlH4 ao longo de 45 min a 5-10°C. Enquanto se mantém a temperatura a cerca de 5°C, adicionar uma solução de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)-2-oxo-acetamida (21,4 g, 83,5 mmol) em THF (600 ml) e agitar de um dia para o outro com aquecimento até à temperatura ambiente. Arrefecer a mistura com gelo água e tratar com NaOH a 30% (100 ml) enquanto se mantém a temperatura a menos do que cerca de 30°C. Depois de agitação durante cerca de 30 minutos, filtrar, lavar com THF (2 L), e evaporar 0 filtrado de modo a originar 0 composto em epígrafe. Formar o sal de HC1 por meio de dissolução do composto em epígrafe em éter dietílico e adição de uma solução de HC1 em éter dietílico (até ficar acídico) . Recolher o sólido por meio de filtração, lavar com éter dietílico, e secar sob pressão reduzida de modo a originar o sal cloridrato do composto em epígrafe. O composto em epígrafe pode ser adicionalmente purificado por meio de extracção básica do sal cloridrato dentro de acetato de etilo, secagem sobre MgS04, filtrar, e evaporar até à secura seguida de formação do sal cloridrato em éter dietílico. 308 ΡΕ1379239
Exemplo 766 3-Propoxibenzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (790 g), K2CO3, (1627 g) e DMF (8 L) . Adicionar 1-iodopropano (1000 g) e aquecer até 105°C e agitar durante 4 h. Arrefecer até cerca de 50°C e adicionar água (15 L), continuar o arrefecimento até cerca de temperatura ambiente e adicionar tolueno (10 L) . Separar a camada orgânica e extrair a fase aquosa com tolueno (2 x 10 L), combinar fases orgânicas e lavar com NaOH IN (2 x 5,8 L), concentrar as camadas orgânicas combinadas in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Exemplo 777 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-propoxibenzilamina
Combinar 3-propoxibenzaldeído (14,05 g, 0,0856 mole) e 5-metoxitriptamina (13,64 g, 0,0717 mole) em 390 mL de EtOH absoluto. Adicionar crivos moleculares (19,2 g) e aquecer a suspensão até refluxo. Depois de 4 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e adicionar NaBH4 (37,32 g, 0,2146 mole) em 3 porções. Agitar a mistura 309 ΡΕ1379239 durante 1 hora à temperatura ambiente, filtrar, evaporar o filtrado até uma massa de cerca de 100 g, adicionar água e diclorometano. Depois de separação, lavar a fase aquosa com diclorometano, combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgSCh, filtrar, evaporar o solvente in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Combinar o composto em epígrafe e isopropanol (250 mL) e lentamente adicionar uma solução de HCl em EtOH (33 ml, 2,5N). Aquecer até refluxo e agitar durante 30 min. Arrefecer até à temperatura ambiente e agitar durante 2 h de modo a originar um sólido. Recolher o sólido por meio de filtração, lavar com isopropanol, e secar de modo a originar o sal cloridrato do composto em epígrafe.
Exemplo 778
Tosilato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo
Combinar 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-ol (9,7 ml) e piridina. Arrefecer até entre 0°C e 10°C e adicionar em porções o cloreto de p-toluenossulfonilo (6,2 g) e agitar com aquecimento até à temperatura ambiente. Depois de 3 horas à temperatura ambiente, verter a mistura de reacção dentro de gelo-água e agitar durante 30 min de modo a originar um sólido. Filtrar o sólido, lavar com água, e secar de modo a originar do composto em epígrafe. 310 ΡΕ1379239
Exemplo 779
Tosilato de 3,3,3-trifluoro-propilo
Adicionar 3,3,3-trifluoropropan-l-ol (61,8 ml) e piridina (224 ml). Arrefecer até entre 0°C e 10°C e adicionar em porções cloreto de p-toluenossulfonilo (147 g). Deixar a aquecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Adicionar HC1 0,5N (1,6 L) , extrair com acetato de etilo, combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e evaporar de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 780 6-Fluorotriptamina
Adicionar, gota-a-gota, 422 mL de ácido acético glacial a dimetilamina aquosa a 40% (408 mL) ao longo de 40 minutos enquanto se mantém a temperatura abaixo de cerca de 15°C. Arrefecer até 0°C. Depois de agitação durante 20 minutos a 0°C, adicionar lentamente formaldeído aquoso a 37% (289 mL, 1,3 eq.) ao longo de cerca de 15 minutos.
Adicionar 6-fluoroindole (400 g, 2,96 mol, 1 eq.) em quatro porções ao longo de cerca de 15 minutos. Depois de 30 minutos, dividir a mistura de reacção em duas porções. A uma porção, lentamente 1149 g (75% de massa total) ao longo de 30 minutos a 3 L de NaOH a 10% e agitar à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, recolher o sólido que se forma, lavar três vezes com 200 mL de água, secar por meio 311 ΡΕ1379239 de sucção de modo a originar 3-(N,N-dimetilaminometil)-6-fluoroindole húmido.
Diluir outra porção da mistura de reacção (383 g, 25% da massa total) com NaOH aquoso até pH 12-13 de modo a originar um sólido. Depois de 30 minutos, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com água, secar a 50°C de um dia para o outro de modo a originar 3-(N,N-dimetilaminometil)-β-fluoroindole.
Combinar KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-dimetil-aminometil)-6-fluoroindole (100 g, 0,52 mol), DMF (400 mL) e água (200 mL). Aquecer até refluxo. O desenvolvimento de gás começa a cerca de 70°C. Manter o refluxo durante 4 horas. Arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluir com água e tolueno e agitar durante 10 minutos. Decantar a camada orgânica e lavar sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e ácido clorídrico aquoso 2M. Concentrar até à secura a camada orgânica de modo a originar 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrilo.
Combinar 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)acetonitrilo (165 g, 0, 925 mol) e THF (1,32 L) . Adicionar lentamente solução 1M de BH3 (2,042 L, 1,832 kg, 0,131 mol) em THF ao longo de cerca de 40 minutos. Quando a adição ficar completa, aquecer até refluxo dentro de 1 hora. Depois de 1 hora ao refluxo, arrefecer até à temperatura ambiente e a mistura de reacção, ao longo de cerca de 25 minutos, a uma solução aquosa bem agitada de NaOH a 15% (1,9 L, 9,5 mol). Depois da adição, aquecer lentamente e gradualmente até 312 ΡΕ1379239 50°C. Depois de 1 hora, aquecer 60°C. Depois de 30 minutos, aquecer até refluxo durante 1 hora. Arrefecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro, decantar a camada alcalina aquosa e substituir por água. Aquecer até 30°C sob uma pressão de 200 mbars a fim de destilar o THF até cerca de 2,5 kg de destilado ser removido. Extrair a mistura com diclorometano. Lentamente adicionar às camadas orgânicas combinadas ao longo de a 25 minutos uma mistura de HC1 aquoso a 37% (143 g) e água (220 g) e agitar de modo a originar um sólido. Depois de 1 hora, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com diclorometano, e secar de um dia para o outro de modo a proporcionar do sal cloridrato do composto em epígrafe.
Combinar cloridrato de 6-fluorotriptamina (100 g, 0,437 mol),NaOH a 2% p/p (2,5 kg), e diclorometano (1,5 L) e agitar. Depois de 15 minutos, decantar a camada orgânica, extrair a camada aquosa com diclorometano, combinar camadas orgânicas, e concentrar de modo a originar um resíduo. Combinar o resíduo e isopropanol e evaporar in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 782 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)benzilamina
313 ΡΕ1379239
Combinar isopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluo-ropropilbenzaldeído (116,8 g) , e 6-fluorotriptamina (1,15 equiv.)· Aquecer até refluxo ao longo de cerca de 1,5 hora. Depois de 30 minutos ao refluxo, destilar e ao longo de 30 minutos recolher cerca de 380 g de destilado. Arrefecer a mistura de reacção até 50°C e adicionar NaBH4 (19,71 g) numa porção. Depois de 1 hora a 50°C, lentamente adicionar água ao longo de 15 minutos e deixar a solução resultante a arrefecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Destilar o isopropanol sob pressão reduzida de modo a originar um resíduo e extrair com diclorometano, combinar camadas orgânicas, e tratar com HC1 aquoso IN (650 mL) de modo a originar um sólido. Agitar a suspensão pesada durante 2 horas a 20-25°C. Recolher o sólido por meio de filtração, lavar com diclorometano e secar a 50°C sob vácuo de um dia para o outro de modo a proporcionar composto em epígrafe
Exemplo 783A 3- (2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldeído
Combinar 3-hidroxibenzaldeído (134,3 g), carbonato de potássio (304,0 g), p-toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (293, 6 g) e dimetilformamida (2 L) . Aquecer a mistura a 90°C. Depois de 15 horas, arrefecer até à temperatura ambiente, verter sobre gelo-água, e extrair com diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, lavar com 314 ΡΕ1379239 hidróxido de sódio IN, e, em seguida, com água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar até um resíduo. Dissolver resíduo em tolueno (200 ml), cromatografar sobre gel de sílica eluindo sequencialmente com tolueno e, em seguida, acetato de etilo de modo a originar um resíduo. Destilar o resíduo sob pressão reduzida utilizando um balão de Claisen equipado com uma coluna Vigreux para dar origem ao composto em epígrafe: pe 0,8 mm Hg, 84-85°C. Redestilação de algumas fracções utilizando um balão de Claisen equipado com uma coluna Vigreux e subsequentemente uma coluna adiabática cheia com anéis de Rasching dá origem a composto em epígrafe: pe 0,9-1,0 mm Hg, 74-76°C.
Exemplo 783B 3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldeído
Combinar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato de (200 g, 0,664 mol), 3-hidroxibenzaldeído (101,7 g, 0,833 mol), dimetilformamida (1,5 L) e carbonato de potássio em pó (192 g). Aquecer sob agitação a 92°C durante cerca de 22 h. Arrefecer a mistura de reacção até 40°C, verter sobre gelo-água e extrair com acetato de etilo. Combinar fases orgânicas, lavar com hidróxido de sódio 1 N (1 L e 0,5 L) e, em seguida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar, evaporar até à secura de modo a proporcionar um resíduo oleoso. Destilar o resíduo oleoso sob pressão reduzida num 315 ΡΕ1379239 balão de Claisen de modo a originar uma primeira fracção do composto em epigrafe: pe 108-110°C sob 0,4-0,5 mmHg e uma segunda fracção a 110-111°C sob 0,4-0,5 mmHg.
Exemplo 784 3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)benzaldeído
Combinar 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)tosilato (5,72 g, 17,2 mmol), 3-hidroxibenzaldeído (2,44 g, 20,0 mmol), dimetilformamida (36 ml) e carbonato de potássio em pó (3,03 g) e aquecer a 110°C durante 10 h. Arrefecer até 20°C. Passar através de um leito de óxido de alumínio-90 (57,2 g, 70-230 de malha, qualidade II-III, Brockmann: Merck # 1,01097) e eluir com tolueno (120 ml). Lavar a fase orgânica eluida com HCl IN (36 ml) e, em seguida, água. Evaporar a camada orgânica sob pressão reduzida de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 785
Cloreto de 2-(5-cloro-lH-Indol-3-il)-2-oxo-acetilo
Combinar 5-cloroindole (20 g, 0,13 mole) e éter dibutílico (230 mL) e arrefecer até 5°C e lentamente adicionar o cloreto de oxalilo (20,08 g, 0,16 mole) ao longo de 15 min enquanto se mantém a temperatura entre 5°C e 10°C. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 1 316 ΡΕ1379239 hora de modo a originar um sólido. Arrefecer até 5°C e agitar durante 15 minutos, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com éter dibutilico, e secar sob vácuo de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 786 (2-(5-Cloro-lH-Indol-3-il)-2-oxoacetamida
Combinar cloreto de 2-(5-cloro-lH-indol-3-il)-oxo-acetilo (28,9 g, 0,12 mole) e solução de NH4OH IN (720 ml) de modo a originar uma suspensão. Depois de 18 horas, filtrar, lavar com água, e secar sob vácuo de modo a originar o composto em epigrafe.
Exemplo 787 5-Clorotriptamina
Arrefecer até 5°C, uma suspensão de LiAlH4 (40,97 g) em THF (700 ml). Adicionar uma solução de A1C13 (53,9 g, 0,40 mole) a THF (645 ml) ao longo de cerca de 30 minutos enquanto se mantém a temperatura a cerca de 5°C e 10°C. Adicionar (2-(5-cloro-lfí-Indol-3-il)-2-oxo-acetamida (20 g, 0,09 mole) em THF (900 ml) enquanto se mantém a temperatura entre 5°C e 7,5°C. Quando a adição ficar completa aquecer até à temperatura ambiente. Agitar de um dia para o outro e, em seguida, arrefecer até 7°C e adicionar lentamente uma solução de NaOH a 50% (342 g, 4,28 mol). Depois de agitação durante cerca de 1 hora, adicionar Na2S04 anidro (30 g) e 317 ΡΕ1379239 filtrar a suspensão sobre um leito de celite. Evaporar o filtrado até à secura de modo a originar um óleo. Combinar o e Et20 (500 mL) e adicionar uma solução de Et20/HCl 4,5N (15 mL) à temperatura ambiente de modo a originar um sólido. Agitar a suspensão à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrar, e lavar com 50 mL de Et20, secar sob vácuo a 50°C de modo a originar o cloridrato do composto em epígrafe.
Adicionar cloridrato de 5-clorotriptamina (15 g, 0,06 mole), água (150 ml), NaOH IN (75 ml), e diclorometano (350 mL) . Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e separar as fases. Lavar a fase aquosa com diclorometano, combinar as fases orgânicas, secar sobre MgSCh, filtrar, e evaporar até à secura sob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 789 N- (5-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)benzilamina
Combinar 5-clorotriptamina (12,1 g, 0,0621 mol) e 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxibenzaldeído (17,6 g, 0,0621 mole) em EtOH (340 mL) . Adicionar crivos moleculares e aquecer até refluxo e agitar durante 4 h. Arrefecer a 318 ΡΕ1379239 mistura até à temperatura ambiente e adicionar NaBH4 (7 g, 0,1876 mol) em 3 porções. Agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrar o sólido e evaporar o filtrado até um peso de cerca de 90 g, adicionar água, e extrair com diclo-rometano. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCt, filtrar, e remover o solvente sob pressão reduzida de modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Combinar o composto em epígrafe (27,6 g) e iso-propanol (300 mL) . Adicionar uma solução de ácido oxálico (6 g) em isopropanol (60 mL) de modo a originar uma suspensão. Aquecer a suspensão até refluxo e agitar durante 30 min e, em seguida, arrefecer até à temperatura ambiente. Agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolher o sólido por meio de filtração, lavar com isopropanol, e secar sob vácuo de modo a proporcionar o oxalato do composto em epígrafe.
Exemplo 790
Sal L-tartárico de N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3,-tetrafluoro-propoxi)benzilamina
Combinar sal de ácido oxálico de N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-(3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina e diclorometano (700 mL) e adicionar NaOH 1N(150 mL), água (450 mL) e MeOH (190 mL) . Agitar a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. Separar as camadas. Adicionar água (200 mL) à fase aquosa e extrair com diclorometano, combinar as camadas orgânicas, secar sobre MgS04, filtrar, e 319 ΡΕ1379239 evaporar sob vácuo de modo a proporcionar 19,4 g de N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) -benzilamina.
Combinar N-2-(5-cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2, 3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina (19,4 g) em isopropanol (125 mL) e aquecer até dissolver. Adicionar uma solução de ácido L-tartárico (7,02 g) em isopropanol (70 mL) . Adicionar cristais semente e agitar de modo a originar um sólido. Depois de 2,5 horas, recolher o sólido por meio de filtração, lavar com isopropanol, e secar sob vácuo a 45°C de modo a proporcionar o composto em epígrafe.
Através do método do Exemplo 221 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleato excepto quando mencionado:
No. Z' r4 Dados 791 6-bromo 2,2,3,3- pf 162-164°C. Análise para tetra- C24H23BrF4N205 : Calcul.: C, 50,10; H, fluoro- 4,03; N, 4,87; encontrado: C, propilo 50,24; H, 4,02; N, 4,87. 792 6-bromo 2,2,2- pf 168-171°C. Análise para tri- C23H22BrF3N205: Calcul.: C, 50,84; H, fluoro- 4,08; N, 5,16; encontrado: C, etilo 51,02; H, 4,13; N, 5,21. ΡΕ1379239 320 (continuação) NO. Z' r4 Dados 793 6- 2,2,3,3- pf 233-235°C. EM (IQPA): m/e 459,1 metanos- tetra- (M+l) . Análise para C21H23CIF4N2O3S: sulfonilo fluoro-propilo Calcul.: C, 50,96; H, 4,68; N, 5,66; encontrado: C, 50,87; H, 4,65; N, 5,64. (isolado sob a forma de cloridrato) 794 6- 2,2,2- pf 234-236°C. EM (IQPA): m/e 427,0 metanos- tri- (M+l). Análise para C20H22CIF3N2O3S: sulfonilo fluoro- etilo Calcul.: C, 51,89; H, 4,79; N, 6,05; encontrado: C, 51,84; H, 4,79; N, 6,10. (isolado sob a forma de cloridrato) 795 6- 2,2,3,3- pf 213-215°c. EM (IQPA): m/e 521,0 benzenos- tetra- (M+l). Análise para C26H25CIF4N2O3S: sulfonilo fluoro- propilo Calcul.: C, 56,07; H, 4,52; N, 5,03; encontrado: C, 55,81; H, 4,66; N, 4,96. (isolado sob a forma de cloridrato) 796 6- 2,2,2- pf 231-233,5°C. EM (IQPA):m/e 489,0 benzenos- tri- (M+l). Análise para C25H24CIF3N2O3S: sulfonilo fluoro- etilo Calcul.: C, 57,20; H, 4,61; N, 5,34; encontrado: C, 56,98; H, 4,63; N, 5,21. (isolado sob a forma de cloridrato) 321 ΡΕ1379239
Exemplo 799 6-Metanossulfonil-lH-indole
Dissolver 6-Metanossulfonil-indol-l-ol (5,0 g, 23,7 mmol) em fosfito de trietilo (35 ml) e aquecer a 160° durante 5 horas. Arrefecer a solução até à temperatura ambiente e diluir com éter dietilico. Lavar a solução de éter com salmoura e água seguido de secagem (sulfato de sódio) e redução até um resíduo. Cristalizar o resíduo a partir de acetato de etilo quente de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cubos incolores: pf 149-152°C. EM (IQPA): m/e 196,0 (M+l). Análise para C9H9NO2S: Calcul.: C, 55,37; H, 4,65; N, 7,17; encontrado: C, 55,14; H, 4,71; N, 7,20.
Exemplo 800 6-Benzenossulfonil-lH-indole
Dissolver 6-Bromoindole (6,0 g, 30,6 mmol) em THF (100 ml) e arrefecer a mistura até -10°. Adicionar lentamente NaH a 60% em óleo mineral (3,67 g). Depois de 1 hora, adicionar trifluorometanossulfonato de triisopropil-sililo (9,9 ml, 36,7 mmol) lentamente, remover o banho de arrefecimento, e agitar durante 24 horas. Temperar o NaH em excesso com gelo e remover o THF sob vácuo. Diluir o resíduo restante com água e extrair com diclorometano. 322 ΡΕ1379239
Combinar, lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), e reduzir os extractos até um residuo. Purificar o residuo sobre gel de silica utilizando hexanos a 60%/diclorometano de modo a originar um óleo amarelo.
Arrefecer uma solução de 6-bromo-l-triisopro-pilsilanil-lH-indole (5,5 g, 15,7 mmol) em 100 mL THF anidro até -78°C sob azoto e tratar com t-butil-litio 1,7 M (20,5 mL, 34,5 mmol) enquanto se mantém a temperatura a -78°C. Depois da adição, adicionar lentamente fluoreto de fenilsulfonilo (2,1 ml, 17,3 mmol) e agitar durante 30 minutos a -78°C. Aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. Temperar o t-butil-lítio em excesso com gelo e diluir a mistura com água seguida de extracção com acetato de etilo. Combinar, lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), e reduzir os extractos até um residuo. Purificar o resíduo sobre gel de sílica utilizando hexanos a 50%/diclorometano de modo a originar o produto, sob a forma de um sólido branco.
Dissolver o sólido branco resultante em THF (50 ml) e tratar a solução com fluoreto de tetrabutilamónio 1 M (18,1 mL) e ácido bórico 1 M (18,1 ml). Depois de agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente, diluir a mistura com água e extrair com acetato de etilo. Combinar, lavar (salmoura), secar (sulfato de sódio), e reduzir os extractos até um resíduo. Purificar o resíduo sobre gel de sílica utilizando metanol a 1%/diclorometano de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco: pf 323 ΡΕ1379239 141-144 °C. EM (IQPA): m/e 258,0 (M+l). Análise para C14H11NO2S: Calcul.: C, 65,35; H, 4,31; N, 5,44; encontrado: C, 64,99; H, 4,31; N, 5,39.
Através do método do Exemplo 440 foram preparados os compostos que se seguem e isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
H τ
No. Z ’ r4 Dados 802 7-Cloro 2,2,3,3- EMPI 415 (M+l); 1H RMN (DMSO-d6-HCl tetra- sal) 11,3 (s lg, 1H), 9,4 (s lg, fluoro- 2H) , 7,6-7,5 (m, 1H) , 7,45-7,3 (m, propilo 3H) , 7,25-6,95 (m, 4H) , 6,9-6,5 (m, 1H) , 4,7-4,5 (m, 2H), 4,2 (s lg, 2H) , 3,25 (s lg, 4H) 803 6-Metoxi 2,2,3,3- RMN (CDCl3-base livre) 7,99 (s tetra- ig, 1H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,23- fluoro- 7,19 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), propilo 6,89 -6,88 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 2H) , 6,79-6,75 (m, 2H), 6,19-5,90 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), N-H não observado 324 ΡΕ1379239
Através do método do Exemplo 270 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleato excepto quando mencionado:
809 1 1 LO fenilo EMPI 437 (M+l); C29H26FCIN2O · 0,2 H20: fluoro calcul.: C, 73,08; H, 5,58; N, 5,88; fenilo) encontrado: C, 72,99 ; H, 5,38; N, 5,83
Exemplo 811 N-(2-(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-etil)-(3-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzil)amina
Combinar 350 mg (1,8 mmol) de 5-metoxitriptamina, 401 mg de 3-trifluoropropoxibenzaldeído (1,8 mmol) e 4 g de crivos moleculares de 4 Â em 35 mL de EtOH e submeter a refluxo de um dia para o outro. Decantar o líquido para dentro de um balão separado e tratar com 209 mg (5,5 mmol) NaBH4. Agitar a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar sob vácuo, e partilhar entre 50 mL de NaOH 1 N e 25 mL diclorometano. Extrair a camada aquosa com 25 325 ΡΕ1379239 ml diclorometano e combinar as camadas orgânicas e concentrar até à secura. Purificar o óleo resultante por meio de cromatografia radial (Si02; MeOH a 1% em CHCI3 misturado com NH4OH conc.) de modo a proporcionar 705 mg (1,8 mmol; 100%) do composto desejado, sob a forma de um óleo. Conversão no seu sal de HCl por meio de agitação de uma solução do composto em 50 mL de THF/EtOH 50/50 com 1 g de cloridrato de polivinil-piridina de um dia para o outro, filtração e concentração até um sólido. Recristalizar o produto a partir de EtOAc: Análise para C21H23F3N2O2 'HCl: calcul.: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; EMPI 393 (M+l).
Através do método do Exemplo 811 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado: τ
H
No. Z' r4 Dados 812 5-fluoro 3,3,3-tri-fluoro-propilo Análise para C20H20F4N2OHCI: calcul.: C, 57,63; H, 5,08; N, 6,72; encontrado: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; EMPI 381 (M+l) 814 5-bromo fenilo Análise para C23H2iBrN20· HCl*0,5H2O: calcul.: C, 59,18; H, 4,97; N, 6,00; encontrado: C, 59,18; H, 4,80; N, 5,92 EMPI 422 (M+l) 326 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 815 5-bromo 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo Análise para C2oHi9BrF4N20HCl: calcul.: C, 48,46; H, 4,07; N, 5,65; encontrado: C, 48,39; H, 3,95; N, 5,55; EMPI 459 (M+) 816 5-bromo 2,2,3,3,3- penta- fluoro- propilo Análise para C2oHi8BrF5N20*HCl: calcul.: C, 46,76; H, 3,73; N, 5,45; encontrado: C, 46,47; H, 3,67; N, 5,46; EMPI 478 (M+l) 817 5-SO2CH3 fenilo Análise para C2oHi8BrF5N20HCl •0,5H2O*0,4C7H8: calcul.: C, 64,01; H, 5,85; N, 5,57; encontrado: C, 64,09; H, 5,64; N, 5,48 EMPI 421 (M+l) 818 5-ciano fenilo Análise para C24H2iN30· HCl*0,3H2O: calcul.: C, 70,42; H, 5,57; N, 10,27; encontrado: C, 70,55; H, 5,41; N, 10,25 EMPI 368 (M+l) 819 éster de metilo de ácido 5-carbo-xílico fenilo Análise para C25H24N2O3-HCl*0,3H20: calcul.: C, 68,04; H, 5,62; N, 6,35; encontrado: C, 68,06; H, 5,64; N, 6,43 EMPI 401 (M+l) 820 éster de metilo de ácido 5-carbo-xílico 2,2,2-tri-fluoro-etilo Análise para θ2ΐΗ2ιΕ3Ν2θ3·ΗΟ1·0,1H20: calcul.: C, 56,72; H, 5,03; N, 6,30; encontrado: C, 56,46; H, 4,77; N, 6,04 EMPI 407 (M+l) ΡΕ1379239 327 (continuação)
No. Z' r4 Dados 821 amida de fenilo EMPI 385 (M+); Análise para ácido 5- C24H23N3O2*HCl*0,9H20* 0,1C7H8: carbo- calcul.: C, 66,32; H, 5,99; N, xilico 9,39; encontrado: C, 66,07; H, 5,68; N, 9,01; 1H RMN (Base livre CDC13) δ 8,56 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H),7,33-7,22 (m, 4H), 7,10-6,94 (m, 6H), 6,87 00 1 (m, 1H), 6,2 (s lg, 1H), 5,8 (s lg, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 4H), 1,7 (s lg, 1H)
Exemplo 825 N-2-(5-Nitro-lH-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-nitrotriptamina(500 mg, 2,4 mmol), 3-fenoxibenzaldeído (480 mg, 2,4 mmol) e 4 g de crivos moleculares de 4 Â em 30 mL de EtOH e submeter a refluxo de um dia para o outro. Decantar o liquido para dentro de um balão separado e tratar com NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) à 328 ΡΕ1379239 temperatura ambiente. Depois de 1 hora concentrar sob vácuo e partilhar o resíduo entre 25 mL de NaOH 1 N e 25 mL de diclorometano. Extrair a camada aquosa com 25 ml de diclo-rometano e secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgSCh e concentrar até à secura. Purificar o óleo resultante por meio de cromatografia radial (Si02; MeOH a 2% em CHC13) de modo a proporcionar o composto desejado, sob a forma de um óleo. Converter no sal de HCl por meio de tratamento uma solução do composto em 10 mL de EtOH com 0,25 mL de HCl 5 N e 40 mL de tolueno, em seguida, concentrando até um sólido. Análise para C23H2iN3O3-HCl-0,2 EtOH: calcul.: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; encontrado: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; EMPI 388 (M+l).
Através do método do Exemplo 825 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de cloridrato excepto quando mencionado:
No. Z ’ r4 Dados 826 5-butoxi fenilo Análise para C27H3oN202«HC1 · 0,4H2O: calcul.: C, 70,77; H, 7,00; N, 6,11; encontrado: C, 70,87; H, 6,84; N, 6,14; EMPI 415 (M+l) ΡΕ1379239 329 (continuação)
No. Z' r4 Dados 827 5-ben- zamida fenilo Análise para θ3οΗ27Ν8θ2·Η01·0,2H2O: calcul.: C, 71,83; H, 5,71; N, 8,38; encontrado: C, 71,63; H, 5,35; N, 8,09; EMPI 462 (M+l) 828 5-ben- zamida 2,2,2- tri-fluoro-etilo Análise para C26H24F3N3O2*HC1: calcul.: C, 61,97; H, 5,00; N, 8,33; encontrado: C, 61,78; H, 5,16; N, 7,97; EMPI 468 (M+l) 829 5-ben- zamida 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo Análise para C27H25F4N3O2*HC1: calcul.: C, 60,51; H, 4,89; N, 7,84; encontrado: C, 60,47; H, 4,95; N, 7,49; EMPI 500 (M+l) 830 5-meta- nossulfo- namida fenilo Análise para C24H25N3O3S *HC· 0,5H20· 0,5 C7H8: calcul.: C, 63,53; H, 5,86; N, 8,08; encontrado: C, 63,57; H, 5,77; N, 7,81; EMPI 436 (M+l) 831 5-meta- nossulfo- namida 2,2,2-tri-fluoro-etilo Análise para C2oH22F3N303S*HCl*0,1H20· 0,5 C7H8: calcul.: C, 53,68; H, 5,21; N, 7,99; encontrado: C, 53,48; H, 5,19; N, 7,72; EMPI 442 (M+l) 832 5-meta- nossulfo- namida 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo Análise para C21H23F4N3O3S *HC1 · 0, lEtOH •0,8C7H8: calcul.: C, 54,72; H, 5,31; N, 7,14; encontrado: C, 54,63; H, 5,25; N, 6,99; EMPI 474 (M+l) ΡΕ1379239 330 (continuação)
No. Z' r4 Dados 833 5-iso- propoxi fenilo Análise para C26H28N2O2· 1,1HC1*0, IH2O: calcul.: C, 70,58; H, 6,68; N, 6,33; encontrado: C, 70,37; H, 6,31; N, 6,35; EMPI 401 (M+l) 834 5-iso- propoxi 2,2,2- tri-fluoro-etilo Análise para C22H25F3N2O2 · HC1 · 0,3H20 : calcul.: C, 58,94; H, 5,98; N, 6,25; encontrado: C, 59,08; H, 5,78; N, 6,25; EMPI 407 (M+l) 835 5-iso- propoxi 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo Análise para C23H26F4N2O2*HCl*0,3H20: calcul.: C, 57,51; H, 5,79; N, 5,83; encontrado: C, 57,66; H, 5,55; N, 5,80; EMPI 439 (M+l) 836 5-etoxi fenilo Análise para C25H26N2O2*HC1 ·0,2H20: calcul.: C, 70,39; H, 6,47; N, 6,57; encontrado: C, 70,40; H, 6,32; N, 6,68; EMPI 387 (M+l) 837 5-etoxi 2,2,2-tri-fluoro-etilo Análise para C2iH23F3N202»HCl: calcul.: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; encontrado: C, 58,61; H, 5,61; N, 6,52; EMPI 393 (M+l) 838 5-etoxi 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo Análise para C22H24F4N2C>2·HC1: calcul.: C, 57,33; H, 5,47; N, 6,08; encontrado: C, 57,01; H, 5,35; N, 6,03; EMPI 425 (M+l) ΡΕ1379239 331 (continuação)
No. Z' r4 Dados 839 2,2,2- trifluo-roetoxi fenilo Análise para C25H23F3N202 *HC1: calcul.: C, 62,96; H, 5,07; N, 5,87; encontrado: C, 62,76; H, 4,93; N, 5,88; EMPI 441 (M+l) 840 2,2,2- trifluo-roetoxi 2,2,2- tri-fluoro-etilo Análise para C2iH2oF6N202*HC1 : calcul.: C, 52,24; H, 4,38; N, 5,80; encontrado: C, 52,21; H, 4,28; N, 6,18; EMPI 447 (M+l) 841 2,2,2- trifluo- roetoxi 2,2,3,3- tetra- fluoro- propilo Análise para C22H2iF7N2O24HCl*0,2H20 •0,2C7H8: calcul.: C, 52,35; H, 4,51; N, 5,22; encontrado: C, 52,15; H, 4,30; N, 5,58; EMPI 479 (M+l) 842 5-bu- tiloxi piridin- 2-ilo Análise para 026Η29Ν302 ·2Η01·0,5EtOH •0,3C7H8: calcul.: C, 64,83; H, 6,81; N, 7,79; encontrado: C, 64,99; H, 6,48; N, 7,47; EMPI 416 (M+l) 843 5-iso- propilo 2,2,2- tri- fluoro- etilo Análise para C22H25F3N20»HC1: calcul.: C, 61,90; H, 6,14; N, 6,56; encontrado: C, 61,72; H, 6,14; N, 6,42; EMPI 391 (M+l) 844 5-iso- propilo fenilo Análise para C26H28N20*HC1: calcul.: C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65; encontrado: C, 73,82; H, 6,79; N, 6,65; EMPI 385 (M+l) 332 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 845 5-benze- fenilo Análise para C29H26N2O3S·2HC1: nossul- calcul.: C, 67,11; H, 5,24; N, 5,40; fonilo encontrado: C, 67,46; H, 5,37; N, 5,09; EMPI 483 (M+l) 846 5-benze- 2,2,3,3- Análise para C26H24F4N2O3S *HC1 · 0,3EtOH nossul- tetra- •0,2C7H8: calcul.: C, 57,07; H, fonilo f luoro- 4,86; N, 4,75; encontrado: C, 56,95; propilo H, 4,68; N, 4,77; EMPI 521 (M+l) 847 5-benze- 2,2,2- Análise para C26H29N3O2 ·ΗΟ1·0,6Η2Ο: nossul- tri- calcul.: C, 56,04; H, 4,74; N, 5,23; fonilo fluoro- encontrado: C, 56,05; H, 4,71; N, etilo 5,12; EMPI 489 (M+l) 848 éster de 2,2,2- Análise para C22H23F3N2O3.HCI: etilo de tri- calcul.: C, 57,84; H, 5,30; N, 6,13; ácido 5- fluoro- encontrado: C, 57,85; H, 5,17; N, carbo- etilo 6,09; EMPI 421 (M+l) xilico 849 propil- 2,2,3,3- Análise para C23H26F3N3O2.HCl*0, 6H20 amida do tetra- •0,1C7H8: calcul.: C, 56,84; H, ácido 5- fluoro- 5,79; N, 8,05; encontrado: C, 56,65; carbo- propilo H, 5,63; N, 7,71; EMPI 466 (M+l) xilico 850 propil- fenilo Análise para C27H29N302 *HC1 ·0,4H20 amida do •0,2C7H8: calcul.: C, 69,66; H, 5-ácido 6,67; N, 8,58; encontrado: C, 69,75; carbo- H, 6,57; N, 8,38; EMPI 428 (M+l) xilico 333 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 851 propil- 2,2,2- Análise para C23H26F3N3O2 · HC1 · 0,8H20 amida do tri- •0,1C7H8: calcul.: C, 57,67; H, ácido 5- fluoro- 6,00; N, 8,51; encontrado: C, 57,55; carbo- etilo H, 5,77; N, 8,43; EMPI 434 (M+l) xilico 852 butil- fenilo Análise para C28H31N3O2*HC1 ·0,7H20: amida do calcul.: C, 68,54; H, 6,86; N, 8,56; ácido 5- encontrado: C, 68,41; H, 6,60; N, carbo- 8,37; EMPI 442 (M+l) xilico 853 butil- 2,2,3,3- Análise para θ25Η29Ε4Ν3θ2*Η01·Η2θ: amida do tetra- calcul.: C, 56,23; H, 6,04; N, 7,87; ácido 5- fluoro- encontrado: C, 56,23;.H, 5,79; N, carbo- propilo 7,84; EMPI 480 (M+l) xilico 854 H 2,2,3,3- Análise para C2oH2oF4N2OHCl*0,5H20: tetra- calcul.: C, 56,41; H, 5,21; N, 6,58; f luoro- encontrado: C, 56,98; H, 4,93; N, propilo 6,53; EMPI 381 (M+l) 855 5-ben- 2,2,2- Análise para C26H25F3N2O2·HC1: ziloxi tri- calcul.: C, 63,61; H, 5,34; N, 5,71; fluoro- encontrado: C, 63,46; H, 5,53; N, etilo 5,72; EMPI 455 (M+l) 856 5-ben- 2,2,3,3 Análise para C27H26F4N202 *HC1: ziloxi tetra- calcul.: C, 62,01; H, 5,20; N, 5,36; fluoro- encontrado: C, 62,04; H, 5,16; N, propilo 5,36; EMPI 487 (M+l) 334 ΡΕ1379239 (continuação)
No. Z' r4 Dados 857 6-fenoxi fenoxi EMPI 435 (M+l); C29H27CIN2O2 · 0,1 H20 : calcul.: C, 73,67; H, 5,80; N, 5,93; encontrado: C, 73,49; H, 5,49; N, 5, 82 858 6-Fenoxi 2,2,3,3- tetra-fluoro-propilo EMPI 473 (M+l); C26H25F4CIN2O2: calcul.: C, 61,36; H, 4,95; N, 5,50; encontrado: C, 61,02; H, 4,67; N, 5, 42 859 6-Fenoxi 2,2,2- tri-fluoro-etilo EMPI 441 (M+l); C26H25F4CIN2O2 · 0,2 H20: calcul.: C, 62,49; H, 5,12; N, 5,83; encontrado: C, 62,27; H, 4,78; N, 5,74
Exemplo 863 6-Fenoxitriptamina
Através da utilização de um método semelhante ao do Exemplo 422, foi preparado o composto em epígrafe: EMPI 253 (M+l) ; RMN (CDC13) 8,1 (s lg, 1H) . 7,56-7,54 (m, 1H) , 7,32-7,28 (m, 3H) , 7,07-6, 98 (m, 4H) , 6,89-6,86 (m, 1H) , 3,06-3, 02 (m, 2H) , 2,92-2,88 (m, 2H), 1,68 (s lg, 2H) .
Exemplo 864 2-(5-(Piridin-3-iloxi)-lH-indol-3-il)-etilamina 335 ΡΕ1379239
Através da utilização de um método semelhante ao do Exemplo 422, foi preparado o composto em epigrafe: EMPI 254 (M+l); Ci5Hi5N30-1,1 C2H2O4-0,2 H20: calcul. : C, 58,04; H, 4,98; N, 11,81; encontrado: C, 58,17; H, 4,62; N, 11,45.
Exemplo 865 6-Fenoxi-lH-indole-3-carbaldeído
Através da utilização de um método semelhante ao do Exemplo 414, foi preparado o composto em epigrafe: EMPI 238 (M+l); RMN (CDC13) 10,78 (s lg, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,20-8,18 (m, 1H) , 7, 76-7,75 (m, 1H) , 7,30-7,26 (m, 2H) , 7,06-7,02 (m, 2H) , 7,00-6, 95 (m, 3H).
Exemplo 866 5-(Piridin-3-iloxi)-lH-indole-3-carbaldeído
Através da utilização de um método semelhante ao do Exemplo 414, foi preparado o composto em epígrafe: EMPI 239 (M+l); Ci4Hi0N20O2 · 0,3 H20: calcul.: C, 69,01; H, 4,39; N, 11,50; encontrado: C, 68,91; H, 4,16; N, 11,39.
Exemplo 867 3-(3-Metil-4-nitrofenoxi)piridina
Enxaguar dispersão em óleo a 35% de KH (12 g, 11 336 ΡΕ1379239 mmol) com 100 mL de hexanos duas vezes e secar sob vácuo antes de arrefecimento num banho de gelo. Adicionar 100 mL de DMF seca, em seguida uma solução de 3-hidroxipiridina (10 g, 105 mmol) em 100 mL de DMF, gota-a-gota. Tratar com uma solução de 5-fluoro-2-nitrotolueno (16,3 g, 105 mmol) em 50 mL de DMF a fim de obter uma solução escura. Agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, verter a mistura dentro de 1 litro de salmoura e extrair duas vezes com 200 mL de EtOAc. Combinar os extractos e lavar duas vezes com 500 mL de salmoura, secar sobre MgS04 e concentrar até 24 g de um óleo escuro. A purificação por meio de cromatografia com EtOAc a 20% em hexanos deu origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: EMPI 231 (M+l); C12H10N2O3: calcul.: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17; encontrado: C, 62,63; H, 4,58; N, 12,06.
Exemplo 869 3-Etoxibenzaldeído
Combinar 5,6 g de 3-hidroxibenzaldeído (46 mmol) e 10,7 g de 1-iodoetano (69 mmol) em DMSO (25 mL) e aquecer até 80°C e tratar com 22,4 g de carbonato de césio (69 mmol) em porções e agitar. Depois de 1 hora, verter dentro de 200 mL salmoura e extrair duas vezes com 150 mL de éter dietílico. Combinar os extractos e lavar duas vezes com 200 mL de salmoura, secar sobre MgS04 e concentrar sob vácuo de modo a originar um óleo. A purificação por meio de cromatografia (SiO2; EtOAc a 2,5% em Hexanos) proporciona 337 ΡΕ1379239 5,73 g (38 mmol; 83%) do composto desejado, sob a forma de um óleo: RMN (CDC13) 9,94 (s, 1H) , 7,42-7,41 (m, 2H) 7,36-7,35 (m, 1H),7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H) 1,64-1,40 (t, 3H).
Exemplo 870 3-Propoxibenzaldeído
Através da utilização de um método semelhante ao do Exemplo 869, foi preparado o composto em epigrafe: 1H RMN (CDCls) 9,95 (s, 1H) , 7,43-7,41 (m, 2H) , 7,37-7,36 (m, 1H),7,17-7,14 (m, 1H) , 9, 98-3, 95 (t, 2H) , 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
Exemplo 872 4-Fenoxi-l-metil-2-nitrobenzeno
Combinar ácido fenilborónico (7,32 g, 60 mmol), 4-metil-3-nitrofenol (4,5 g, 30 mmol), e Cu(oAC)2-H20 (6 g, 30 mmol) em 30 mL de CH2C12 e tratar com 6 g de crivos moleculares de 4 Â em pó. Adicionar Et2N (15,18 g, 150 mmol) gota-a-gota, e agitar a reacção à temperatura ambiente durante 8 dias. Diluir com 100 mL de CH2C12 e filtrar através de Celite e concentrar até à secura. A purificação por meio de cromatografia utilizando EtOAc a 2% em hexanos deu origem ao produto desejado, sob a forma de um óleo amarelo. 338 ΡΕ1379239
Exemplo 873 6-Fenoxi-lH-indole
Combinar 4-fenoxi-l-metil-2-nitro-benzeno (6 g, 26,2 mmol) e DMF-acetal dimetílico (15,6 g, 131 mmol) em 60 mL de DMF seca e aquecer a 170°C durante 16 horas. Arrefecer até à temperatura ambiente e concentrar até à secura. Dissolver resíduo em 50 mL de EtOAc e hidrogenar com 2 g de Pd a 5%/C e hidrogénio durante 3 horas à pressão atmosférica. Filtrar através de Celite e concentrar até um óleo. Purificar por meio de cromatografia utilizando Hex/BtoAC a fim de obter um sólido castanho-amarelado: EMPI 210 (M+l); ΧΗ RMN (CDC13) 8,08 (s lg, 1H) , 7,61-7,59 (m, 1H) , 7,34-7,29 (m, 2H) , 7,18-7,17 (m, 1H),7,18-7,0 (m, 4H) , 6,92-6,89 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
Exemplo 874 5-Piridin-3-i1-1-metil-2-nitro-benzeno
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo 872, foi preparado o composto em epígrafe.
Exemplo 875 5-(Piridin-3-iloxi)-lH-indole
Por meio de um método semelhante ao do Exemplo 873,foi preparado o composto em epígrafe: EMPI 211 (M+l); 339 ΡΕ1379239
Ci3HioN200,1 H20: calcul. : C, 73, 64; H, 4,85; N, 13,21; encontrado: C, 73,76; H, 4,80; N, 13,09.
Exemplo 877 N-2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 2- (5-fenoxi-lH-indol-3-il)etilamina
(0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoxibenzaldeído (0,377 g, 1,90 mmol) e crivos moleculares de 4 À (0,40 g) e agitar em metanol (15 mL) . Depois de 4 h, filtrar os crivos moleculares e lavar várias vezes com MeOH. A esta solução em MeOH, adicionar em porções NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol), agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Remover MeOH sob vácuo, diluir o resíduo com CH2C12/ água, extrair com CH2C12, combinar as camadas orgânicas e secar sobre Na2S04. Concentrar in vacuo o solvente, purificação sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH) de modo a originar a base livre do composto em epígrafe. Reagir base livre com ácido oxálico de modo a formar o sal: p.f. 196— 1980C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 6, 85-7,46 (m, 18H) , 11,06 (lg, 1H) ; EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 435,3 (M+l); EMAR (EP+) calcul. para C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 encontrado 435,2073. 340 ΡΕ1379239
Exemplo 878 Éster de fcerfc-butilo de (3-fenoxibenzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-ácido carbâmico
Combinar (3-fenoxi-benzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-amina (0,96 g, 2,2 mmol) e NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) e dissolver em THF (10 mL) , agitar à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionar dicarbonato de di-tert-butilo (0,58 g, 2,64 mmol) em THF (10 mL) e agitar. Depois de 2 h, diluir a reacção com água, extrair com EtOAc (3 x 15 mL) , secar sobre Na2S04. Concentrar o solvente orgânico sob vácuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo: RMN (300 MHz, CDC13) 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H) , 3,89-3, 65 (m, 2H) , 4,26 (s, 1H) , 4,39 (s, 1H) 6,83-7,13 (m, 10H) , 7,21-7,33 (m, 7H) , 8,00 (s, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e 534,9 (M+l).
Exemplo 879 N-Metil-N-2-(5-Fenoxi-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzil-amina
341 ΡΕ1379239
Adicionar lentamente solução 1,0 M de LiAlH4-THF (5,5 mL, 5,5 mmol) a uma solução de éster de tert-butilo de ácido (3-fenoxi-benzil)-(2-(5-fenoxi-lH-indol-3-il)-etil)-carbâmico (0,60 g, 1,12 mmol) em 10 mL de THF seco. Depois da adição, aquecer até refluxo a mistura de reacção. Depois de 2 h, arrefecer até à temperatura ambiente, temperar a reacção por meio da adição de 1,5 mL de água, cautelosamente, seguida de NaOH 2N (1,0 mL) . Filtrar a suspensão e lavar repetidamente com éter, secar a solução orgânica sobre Na2S04 e concentrar in vacuo. A purificação sobre gel de silica utilizando CH2Cl2/MeOH como eluente dá origem à base livre do composto em epígrafe e reacção posterior com ácido oxálico de modo a formar o sal: p.f. 174-175°C; ^ RMN (250 MHz, DMSO-d6) 2,51(s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (lg, 1H); EM (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 449,1 (M+1-C2H204) .
Exemplo 880 N-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-(3-(2,2— difluoroetoxi)benzil)amina
Combinar cloridrato de 2- (6-cloro-l/í-indol-3-il)etilamina (1,0 g, 4,3 mmol) e etildiisopropilamina (900 pL, 5,2 mmol) em etanol (150 mL) e agitar à temperatura ambiente e tratar com 3- (2,2-difluoroetoxi)benzaldeído (856 mg, 4,6 mmol) e sulfato de sódio anidro (12 g) e aquecer a 342 ΡΕ1379239 78°C de um dia para o outro. Arrefecer até à temperatura ambiente e filtrar. Tratar o filtrado resultante com boro-hidreto de sódio (488 mg, 12,9 mmol) e agitar a mistura branca-leitosa à temperatura ambiente de um dia para o outro. Remover in vacuo o solvente, e a purificação do produto bruto sobre gel de silica eluindo com metanol a 10% em diclorometano dá origem à base livre do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo claro. Dissolver uma porção do óleo (651 mg, 1,78 mmol) em metanol (15 mL) e tratar com uma solução homogénea de cloreto de amónio (95 mg, 1,78 mmol) em metanol (3 mL). Sonicar a solução resultante durante 10 minutos antes da remoção do solvente in vacuo de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado. Triturar com éter dietílico contendo algumas gotas de ace-tonitrilo. Filtração e secagem do precipitado porporcionou o cloridrato em epígrafe, sob a forma de um sólido branco: pf 131,6-133°C; XH RMN (400 MHz, dmso-d6) : 11,15 (s lg, 1H) , 9,50 (s lg, 2H) , 7,57 (d, 1H, j= 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,32 (s lg, 1H) , 7,26 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J= 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J= 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (s lg, 2H) , 3,11 (s lg, 4H) ; EM (EP+) : m/e
365,3 (M+l); CHN (para Ci9H19F2ClN2O*HCl-0,3 H20) calcul.: C 56,11; H 5,11; N 6,89; encontrado: C 56,03; H 4,95; N 7,18.
Exemplo 881 N-Metil-N-(2-(6-Cloro-lfl-indol-3-il)etil)-3-(2,2-difluoroetoxi)benzilamina 343 ΡΕ1379239
Combinar (2- (6-cloro-lH-indol-3-il)etil)-(3-(2,2-difluoroetoxi)benzil)amina (276 mg, 0,76 mmol) e formal-deído (55,5 yL de uma solução aquosa a 38%, 0,76 mmol) em dicloroetano (15 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos; adicionar em duas porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (321 mg, 1,51 mmol) ao longo de 10 minutos e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro antes da diluição com metanol (10 mL) e têmpera com uma gota de ácido acético glacial. Remover in vacuo o solvente, e redissolver o resíduo bruto em metanol e carregar directamente sobre uma coluna SCX de 10 g. Depois de lavar cuidadosamente com metanol, eluir a coluna com amoníaco 2 N em metanol. Concentrar in vacuo o eluente de modo a originar a base livre do composto em epígrafe , sob a forma de um sólido cor de palha. Dissolver a base livre (239 mg, 0,64 mmol) em metanol (20 mL) e tratar com uma solução de cloreto de amónio (36 mg, 0,67 mmol) em metanol (5 mL) . Sonicar a mistura durante 10 minutos antes da remoção do solvente in vacuo de modo a originar o sal cloridrato, sob a forma de um sólido pegajoso amarelo. Dissolver o óleo em 10 mL de acetonitrilo-água 1:1 e liofilizar de um dia para o outro, proporcionando um sólido branco felpudo e triturar com éter dietílico (10 mL) e acetonitrilo (2 gotas). Filtração e secagem do precipitado resultante porporcionou o cloridrato desejado, sob a forma de um sólido branco amorfo: pf: 63, 8-65, 8°C; 1H RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,10 344 ΡΕ1379239 (s lg, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H) , 7,04 (d lg, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J= 54,4,3,6, Hz), 4,50-4,02 (m lg, 2H) , 4,30 (td, 2H, J= 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (s lg, 4H), 2,68 (s lg, 3H) ; EM (EP+) : m/e 378,9 (M+l) ; CHN (para C2oH2iC1F2N2OHC1*0,7H20) calcul. : C 56,14, H 5,51, N 6,55; encontrado: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
Através do método do Exemplo 319 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de oxalato excepto quando mencionado:
No. Z' r4 Dados 883 4,7-di- 2,2,2- pf 208,5-210,0°C; XH RMN (400 MHz r fluoro trifluo- dmso-d6) : 11,79 (s lg, 1H) , 9,21 (S roetilo lg, 2H), 7,39 (t, 1H, J= 7,8 Hz) / 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7, 11 (dd, 1H, J= 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6 ,91 (m, 1H), 6, 67-6, 73 (m, 1H) , 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz) , 4,16 (s, 4H), 3, 12- 3,16 (m, 4H). EM (IQPA): m/e 385, 1 (M+l) . CHN (para C19H17F5N201HC1) calcul.: C 54,23, H 4,31, N 6,66; encontrado: C 54,20, H 4,30, N 6, 66. ΡΕ1379239 345 (continuação)
ΡΕ1379239 346 (continuação)
No. Z' r4 Dados 886 4,5,6,7- tetra- fluoro 2,2,3,3-tetra-fluoro-propilo pf 262,5-263,8°C; RMN (400 MHz, dmso-d6) : 12,16 (s lg, 1H) , 9,43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H) 7,19-7,21 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,08-7,10 (dd, 1H, J= 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J= 5,2, 52,0 Hz) 4,59 (t, 2H, J= 13,4 Hz), 4,15 (S, 2H), 3,16 (S, 4H). EM (IQPA): m/e 453,1 (M+l). CHN (para C20Hi6F8N2O1HC1*0, 10 H20) calcul. : C 48,96, H 3,53, N 5,71; encontrado: C 48,74, H 3,33, N 5,61. 887 7-tri-fluoro-metilo 2,2,2-trifluo- roetilo pf 173,8-175,6°C. 2H RMN (400 MHz, dmso-d6) : 11,36 (s lg, 1H) , 9,07 (s lg, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7,6 Hz) 7,38-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H) 7,11 (dd, 1H, J= 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H, J= 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 4H). EM (IQPA): m/e 417,1 (M+l). CHN (para C2oHi8F6N20*lHCl*0,20 H20) calcul.: C 52,63, H 4,28, N 6,14; encontrado: C 52,56, H 4,05, N 5,79. ΡΕ1379239 347
ΡΕ1379239 348 (continuação)
No. Z ' r4 Dados 890 7-nitro 2,2,3,3- pf 1 75, 0-176, 8°C; XH RMN (400 MHz, tetra- dmso -d6 : 11, 31 (s lg , 1H), 9 32 (s fluoro- lg, 2H) , 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , propilo 8,11 (d , 1H, J = 8,0 Hz) 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7, 31-7,32 (m, 1H), 7 ,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz) , 7, 10 (dd , 1H, J = 2, 4, 8 ,4 Hz), 6, 69 (tt, 1H, J = 5,2 ,52, 0 Hz ), 4,60 (t, 2H, J =13 ,2 Hz), 4,16 (s, 2H) , 3,18 (s , 4H) . EM (IQPA): m/e 426, 1 (M+l ) · CHN (para C20H1 9F4N3O3·1 HC1 · 0,90 H20) calcul. : C 50,25, H 4,60 , N 8,79; encontrado: C 4 9,98, H 4,38 , N 9,47.
Exemplo 892 2-(7-Trifluorometil-lH-indol-3-il)-etilamina
Combinar num balão de 500 mL de fundo redondo equipado com agitação magnética, (2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (5,0 g, 28,4 mmol) e 4-aminobutiraldeído-acetal dimetilico (4,54 g, 34,1 mmol) e agitar. Depois de 5 minutos, adicionar lentamente HC1 IN (200 mL) e aquecer a reacção até 85°C durante 2 horas formando-se uma solução 349 ΡΕ1379239 vermelha alaranjada. Aumentar a temperatura até 100°C durante 10 minutos e arrefecer até à temperatura ambiente. Verter a mistura de reacção sobre gelo e agitar durante 10 minutos seguida de ajustamento até pH ~ 10 com hidróxido de amónio. Extrair a mistura com cloreto de metileno, reunir as fases orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, e concentrar in vacuo de modo a originar um óleo castanho alaranjado. A purificação sobre uma coluna de sílica pré-embalada, tratada com HMDS utilizando um gradiente por passos de metanol a 9% a 17% em cloreto de metileno dá origem ao composto puro em epígrafe, sob a forma de um óleo cor-de-laranja: XH RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,18 (s lg, 1H) , 7,82 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,6 Hz) 2,76-2,83 (m, 4H) . EM (IQPA) : m/e 229,0 (M+l), 212,0 (M-NH2) .
Exemplo 893 (7-Nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo
Dissolver num balão de 500 mL de fundo redondo equipado com agitação magnética, 7-nitroindole (4,55 g, 28,1 mmol) em 130 mL de ácido acético glacial e aquecer até 70°C. Adicionar iodeto de dimetil-metileno-amónio (sal de
Eschenmoser) e agitar a mistura a 70°C. Depois de 45 minutos, arrefecer a mistura de reacção e remover 0 solvente in vacuo de modo a originar um sólido bruto amarelo. Tratar o material bruto com 200 mL de hidróxido de amónio e extrair com acetato de etilo. Reunir as fases orgânicas e secar sobre sulfato de magnésio e concentrar in 350 ΡΕ1379239 vacuo de modo a originar o intermediário amina, sob a forma de um sólido cristalino amarelo. Dissolver imediatamente o intermediário em 200 mL de dimetilsulfóxido, tratar com iodeto de metilo (4,55 mL, 56,2 mmole), e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionar cianeto de potássio (18,30 g, 281 mmol), e 18-coroa-6 (226 mg) e agitar a mistura a 50°C durante 25 minutos. Verter a suspensão resultante amarelo-acastanhada sobre gelo, agitar durante 10 minutos, saturar com cloreto de sódio, e extrair com acetato de etilo. Lavar os extractos reunidos uma vez com água, duas vezes com salmoura, secar sobre sulfato de sódio, e concentrar in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado. Não foi necessária purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, dmso-de) : 11,92 (s lg, 1H) 8,14 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,0 Hz) 7,53 (d, 1H, J= 2,0 Hz) 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,16 (s, 2H), EM (EP-):m/e 200,0 (M-l).
Exemplo 894 2-(7-Nitro-lH-indol-3-il)etilamina
Dissolver num balão de 500 mL de fundo redondo equipado com agitação magnética, e uma entrada de azoto, (7-nitro-lH-indol-3-il)-acetonitrilo (5,27 g, 26 mmol) em tetra-hidrofurano seco (150 mL). Tratar a solução com BH3:THF 1M (55 mL, 55 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 20 horas, temperar a reacção através da adição cautelosa, gota-a-gota, de água (9 mL) e agitar até a formação de espuma e desenvolvimento de gás ter parado. 351 ΡΕ1379239
Concentrar a mistura até à secura in vacuo, redissolver em HC1 1 N (300 ml) e extrair com acetato de etilo. Basificar a fase aquosa NaOH 5 N e extrair com acetato de etilo. Reunir os extractos de acetato de etilo e secar sobre sulfato de sódio e concentrar in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-alaranjado: 1E RMN (400 MHz, dmso-dg) : 11,66 (s lg, 1H) 8,07 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H) , 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz) 2,79-2,83 (m, 4H), EM (IQPA):m/e 189,0 (M-NH2) .
Exemplo 895 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-4-fluoro-3-fenoxi-benzilamina
O método do Exemplo 340 dá origem ao cloridrato do composto em epígrafe: pf 173-175°C; EM(m/e): 379 (M+l), 377 (M-l); Calculado para C23H2oF2N20-HCl: Calcul.: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Encontrado: C, 66,39; H, 5,05; N, 6,57.
Exemplo 896 N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzilamina
352 ΡΕ1379239 0 método do Exemplo 340 dá origem ao cloridrato do composto em epígrafe: pf 196-199°C; EM(m/e): 361 (M+l), 359 (M-l) ; Calculado para C23H21FN2OHCI: Calcul.: C, 69, 60; H, 5,59; N, 7,06. Encontrado: C, 69,23; H, 5,58; N, 7,00.
Exemplo 897 4-Fluoro-1-me til-3-fenoxibenzeno
Adicionar trietilamina (28,6 mL, 205 mmol), gota-a-gota, a uma mistura de 2-fluoro-5-metilfenol (5,18 g, 41,1 mmol), acetato de cobre (II) (7,46 g, 41,1 mmol), ácido fenilborónico (10,0 g, 82,1 mmol), crivos de 4 Â em pó (7 g) , e cloreto de metileno (400 mL) . Agitar à temperatura ambiente. Depois de 22 h, filtrar e concentrar o filtrado.
Purificar o resíduo por meio de cromatografia sobre gel de sílica (cloreto de metileno a 50%/hexanos), concentrar e purificar novamente por meio de cromatografia sobre gel de sílica (100% de hexanos) de modo a originar 2,4 g (29%) do composto em epígrafe: EM(m/e): 202 (M+) .
Exemplo 898 4-Fluoro-3-fenoxibenzaldeído
Combinar 4-fluoro-l-metil-3-fenoxibenzeno (2,43 g, 12,0 mmol), N-bromosuccinimida (4,92 g, 27,6 mmol), peróxido de benzoílo (408 mg, 1,68 mmol), e tetracloreto de carbono (55 mL). Aquecer a mistura à temperatura de refluxo 353 ΡΕ1379239 durante 6,5 h e arrefecer até 0°C durante 64 h. Filtrar o sólidos e concentrar o filtrado. Dissolver o resíduo em clorofórmio e lavar com solução de carbonato de sódio arrefecida com gelo. Secar a solução de clorofórmio sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Dissolver o resíduo em acetonitrilo (50 mL) e adicionar 4-metilmorfolina-4-óxido (4,6 g, 39,1 mmol) e crivos de 4 Â em pó (200 mg). Agitar à temperatura ambiente durante 20 h, filtrar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica (5%, acetato de etilo a 30%/hexanos) de modo a originar 220 mg (8%) do composto em epígrafe: EM(m/e): 216 (M+) .
Exemplo 899 7-Fluorotriptamina
Combinar alumino-hidreto de sódio (12,8 g; 336,1 mmol) e tetra-hidrofurano anidro a 0°C (160 mL). Arrefecer a exotermia resultante até 0°C. Adicionar 7-fluoro-3-(2-nitrovinil)-lH-indole (11,55 g, 56,0 mmol) em THF anidro (200 mL) , gota-a-gota. Depois de 30 min, aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 4 horas, arrefecer até 0°C e adicionar solução saturada de sulfato de sódio (35 mL), gota-a-gota. Filtrar o sólidos e lavar com THF e acetato de etilo. Concentrar o filtrado e dissolver o resíduo em cloreto de metileno. Filtrar o precipitado de modo a originar 1,26 g de produto, sob a forma de cristais castanhos. Concentrar o filtrado e cromatografar sobre gel 354 ΡΕ1379239 de sílica eluindo com amoníaco 2N em metanol a 5%, 7%, 10%/cloreto de metileno de modo a originar produto: EM(m/e) : 179 (M+l), 177 (M-l) ; Calculado para C10H11FN2:
Calcul.: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72. Encontrado: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
Exemplo 900 3-(2-Nitrovinil)-6-metanossulfonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (892,1 mg, 7,68 mmol) e TFA (9,0 ml) e agitar até se dissolver. Adicionar 6-metanossulfonil-lH-indole (1,5 g, 7,68 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, verter a mistura de reacção dentro de gelo/água, extrair com acetato de etilo, em seguida lavar acetato de etilo com salmoura e bicarbonato de sódio saturado. Filtrar, lavar, e secar o precipitado de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um pó amarelo: pf >250°C. EM (IQPA) : m/e 267,0 (M+l). Análise para C11H10N2O4S: Calcul.: C, 49, 62; H, 3,79; N, 10,52; encontrado: C, 49,86; H, 3,97; N, 10,25.
Exemplo 901 3-(2-Nitrovinil)-6-benzenossulfonil-lH-indole
Combinar l-dimetilamino-2-nitroetileno (676,9 mg, 5,83 mmol) e TFA (9,0 ml) e agitar até se dissolver. Adicionar 6-benzenossulfonil-lH-indole (1,5 g, 5,83 mmol) e 355 ΡΕ1379239 agitar à temperatura ambiente. Depois de 24 horas, verter a mistura de reacção dentro de gelo/água e ajustar até pH 8. Depois de agitação, filtrar o precipitado, lavar com água, e secar de modo a originar o composto em epigrafe, sob a forma de um pó amarelo: pf 110°C, dec. EM (IQPA): m/e 329,0 (M+l) . Análise para C16H12N2O4S: Calcul.: C, 58,53; H, 3,68; N, 8,53; encontrado: C, 58,54; H, 3,83; N, 7,85.
Exemplo 902 sal de ácido oxálico de (3-Fenoxibenzil)-(2-piridin-2-il-etil)amina
Combinar 2-piridin-2-il-etilamina (Aldrich, 0,36 mL, 3,0 mmol), 3-fenoxibenzaldeido (Aldrich, 0,58 mL, 3,66 mmol), crivos moleculares de 3 Â (0,5 g), e metanol (30 mL) e aquecer até refluxo durante 4 horas. Remover os crivos moleculares por meio de filtração. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,35 g, 9,0 mmol) lentamente e agitar a reacção à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, concentrar a reacção e dissolver 0 resíduo numa mistura de NaOH IN solução e cloreto de metileno e extrair a mistura com cloreto de metileno. Lavar o extracto orgânico com água, secar (Na2S04) e concentrar de modo a originar um óleo amarelo-pálido. Formar o sal com ácido oxálico e cristalizar a partir de acetato de etilo de modo a originar um sólido branco: pf = 183-185°C; em: ião a 305,2. 356 ΡΕ1379239
Exemplo 903 (3-[l,3]Dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-ilamina
Combinar 2-aminopiridina (8,25 g, 95 mmol), 2—(3— bromo-fenil)-[1,3]dioxolano (13,8 mL, 90 mmol), t-butóxido de sódio (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd2 (dbu) 3 (630 mg, 0,21 mmol) e tolueno (100 mL)e aquecer até refluxo durante 48 horas. Arrefecer a reacção até à temperatura ambiente, dissolver em éter e filtrar e concentrar a solução resultante. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos/EtOAc (8,5:1,5) e, em seguida, hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 904 3-(Piridin-2-ilamino)-benzaldeído
Dissolver (3-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-piridin-2-il-amina (10,32 g, 42,6 mmol) em THF (150 mL) . Adicionar solução concentrada de HC1 (37,5 mL) e agitar a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrar a reacção, tratar com água, e extrair com CH2CI2. Lavar o extracto orgânico com água, secar (Na2S04) e concentrar de modo a originar o produto bruto. A purificação por meio de cromatografia "flash" (hexanos/EtOAc (7:3)) proporciona o composto em epigrafe, sob a forma de sólido amarelo. 357 ΡΕ1379239
Exemplo 905 N-(3-(2-(6-Cloro-lH-indol-3-il)etil)-3-(pirid-2-ilamino)-benzilamina
Combinar 6-clorotriptamina (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(piridin-2-ilamino)benzaldeído (0,22 g, 1,1 mmol), crivos moleculares de 3 Â (0,5 g), e metanol (25 mL) e aquecer até refluxo durante 4 horas. Remover os crivos moleculares por meio de filtração. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,16 g, 3,3 mmol) lentamente e agitar a reacção à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, concentrar a reacção e dissolver o resíduo numa mistura de solução de NaOH IN e cloreto de metileno e extrair a mistura com cloreto de metileno. Lavar o extracto orgânico com água, secar (Na2S04) e concentrar de modo a originar o produto bruto. A purificação por meio de cromatografia "flash" (EtOAc/MeOH (9:1) com solução concentrada de NH4OH a 2%) proporciona o produto desejado, sob a forma de um óleo incolor. Formar o sal di-cloridrato e cristalizar a partir de EtOAc de modo a originar o produto desejado: pf =164-166°C; em: ião a 377,1.
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673: 358 ΡΕ1379239
No: Ri r4 Dados 906 pirid-2-ilo fenilo Método de CL 3: Rf 2,83 min a 54/220 nm; m/e 305,0 (M+l) 907 tien-2-ilo fenilo Método de CL 3: Rf 4,00 min a 254/220 nm; m/e 3309,9 (M+l)
Os compostos que seguem foram preparados seguindo o procedimento segundo o Exemplo 673:
No. : Z' R4 Dados 908 3-Br propilo Método de CL 3: Rf 4,48 min a 254/220 nm; m/e 349,9 (M+l) 908a 3-COOCH3 fenilo EM=362 (m+l), IR; 1718,51, 1584,26, 1489,84, 1445,78, 1285,67, 1253,07, 1199,51 cm-1
Os compostos que seguem foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 665:
359 ΡΕ1379239
No. : Z' r2 Dados 909 H isopropilo Método de CL 3: Rf 5,43 min a 254/220 nm; m/e 385,0(M+1) 910 metoxi metilo Método de CL 2: Rf 4,86 min a 254/220 nm; m/e 385,0(M+1)
Através do método do Exemplo 221 foram preparados os compostos que se seguem, isolados sob a forma de maleato
No. Z" r4 Dados 911 3-cloro 2-fluoro- Método de CL 3: Rf 4,61 min a benzilo 254/220 nm; m/e 369,9(M+1) 912 3-cloro 4-fluoro- Método de CL 3: Rf 4,62 min a benzilo 254/220 nm; m/e 369,9(M+1) 913 3-cloro 2,3-di- Método de CL 3: Rf 4,76 min a fluoro- 254/220 nm; m/e 387,9(M+1) benzilo
Exemplo 914 3-Propoxibenzonitrilo
Combinar 3-hidroxibenzonitrilo (11,052 gm; 92,8 mmol), brometo de n-propilo (24,4 gm; 198 mmol), e carbonato de potássio (38,65 gm; 280 mmol) em 2-butanona 360 ΡΕ1379239 (175 mL) e aquecer e refluxo. Depois de 17 h., arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, e decantar a solução e concentrar por meio de evaporação rotativa. Partilhar o resíduo entre éter dietílico (150 mL) e água (150 mL) , separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter dietílico (2 x 100 mL) . Combinar as camadas orgânicas e lavar com água, NaOH 1 N, e água, secar sobre MgS04, e concentrar. Destilar o resíduo de modo a originar o composto em epígrafe.
Exemplo 915
Cloridrato de 3-propoxibenzilamina
Combinar 100 mL de alumino-hidreto de sódio (1 M em THF) e 50 mL de THF e adicionar ácido sulfúrico (100%), gota-a-gota, a 10°C. Deixar a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de um período de 1 h, remover o sólidos por meio de filtração através de terra de diatomáceas utilizando pressão de azoto, e adicionar à solução transparente, gota-a-gota, uma solução de nitrilo em 50 mL de THF a 0°C. Deixar a reacção a agitar. Depois de lha 0°C, deixar a aquecer até à temperatura ambiente e agitar ao longo de um período de 2,5 h. Arrefecer a reacção até 0°C e adicionar, gota-a-gota, 16 mL duma solução 1:1 de água/THF, e adicionar, gota-a-gota, NaOH 2 M (60 mL) . Filtrar a mistura resultante, lavar o sólidos com THF (2 X 100 mL), combinar as camadas orgânicas, secar sobre sulfato de sódio e concentrar. Dissolver o resíduo em éter seco 361 ΡΕ1379239 (250 mL) e acidificar com solução de HCl/dioxano (20 mL de solução 4 M). Lavar o sólido resultante com éter de modo a produzir o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 916 2-(3-Bromofenil)-N-(3-propoxibenzil)acetamida
Combinar 3-propoxi-benzilamina em 50 mL de diclorometano e adicionar, gota-a-gota, a uma mistura de cloreto de 3-bromofenilacetilo (4,90 gm; 21,0 mmol) e trietilamina (3, 60 gm; 35,9 mmol) em 250 mL de diclorometano a 0°C. Deixar a reacção a aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 18 h. Verter a reacção dentro de 100 mL de salmoura saturada, separar as camadas e extrair a camada aquosa com 100 mL de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, lavar com salmoura, secar (MgS04) , e concentrar. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica com EtOAc a 40% em hexanos dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 917 2-(41-Fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxibenzil)acetamida
Combinar bromoamida (0,365 gm; 1,008 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,175 gm; 1,25 mmol), fluoreto de césio (0,360 gm; 2,37 mmol), e dicloro(bistrifenilfosfi- 362 ΡΕ1379239 na)paládio (II) (0,062 gm; 0,088 mmol) em NMP (3 mL) e aquecer a 104°C. Depois de 13,3 h, arrefecer até a temperatura ambiente e diluir com 40 mL de cada um de diclorometano e água. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorometano (2 x 20 mL). Combinar as camadas orgânicas, lavar quatro vezes com porções de 10 mL de salmoura saturada, secar (MgSC^) e concentrar. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de silica com EtOAc a 40% em hexanos dá origem ao composto em epígrafe.
Exemplo 918 N-(2-(3-(4-Fluorofenil)fenil)etil)-3-propoxibenzilamina
Combinar 2-(4'-fluorobifenil-3-il)-N-(3-propoxi-benzilacetamida em 15 mL de THF e adicionar uma solução de BH3-SMe2 (2 M em THF), gota-a-gota, a 0°C. Deixar a reacção a aquecer até à temperatura ambiente e agitar. Depois de 5 h, adicionar cautelosamente etanol (1 mL) , e concentrar a mistura. Dissolver o resíduo em etanol (2 mL), aquecer até refluxo durante 2 h, e concentrar. A purificação utilizando dá origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido castanho-amarelado. Dissolver a amina em 10 mL de diclo-rometano/metanol 1:1 e adicionar 600 mg de cloridrato de polivinilpiridina. Chocalhar a mistura durante 4 h, remover 363 ΡΕ1379239 por meio de filtração o polímero e concentrar o resíduo e lavar com éter de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cloridrato: EM (EP+): m/e 364 (M+l).
Exemplo 919 N-(2-(5-Benziloxi-lg-indol-3-il)-etil)-3-fenoxibenzilamina
Combinar 5-benziloxitriptamina (1,23 g, 4,6 mmol), 3-fenoxibenzaldeído (97%, 1,09 g, 5,53 mmol) e crivos moleculares de 4 Â (1,0 g) e agitar em metanol (15 mL) durante 4 h. Filtrar os crivos moleculares e lavar várias vezes com MeOH. A esta solução em MeOH, adicionar em porções NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol), agitar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Remover MeOH sob vácuo, diluir o resíduo com CH2Cl2/água, extrair com CH2CI2, combinar camadas orgânicas, secar sobre Na2S04 e concentrar o solvente in vacuo. A purificação por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH) de modo a originar a base livre. Combinar a base livre com ácido oxálico de modo a formar o sal: (300 MHz, DMSO-dô) 2,95-3,15 (m, 4H) , 3,93 (s, 2H), 4,10 (lg, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 6, 85-7,46 (m, 18H), 10,67 (lg, 1H) ; em (ELECTROPULVERIZAÇÃO) m/e: 449,2 (M+l). 364 ΡΕ1379239
Exemplo 921 N-(2-(5-Benziloxi-l.ff-indol-3-il)etil)-N-metil-3-fenoxi-benzilamina
Combinar N- (2- (5-benziloxi-lH-indol-3-il) etil) -3-fenoxi-benzilamina (1,61 g, 3,59 mmol) e NaOH (143,6 mg, 3,591,75 mmol) e dissolver em THF (25 mL) e agitar à temperatura ambiente. Depois de 15 min., adicionar dicarbonato de di-tert-butilo (1,57 g, 7,18 mmol) em THF (20 mL) e aquecer até refluxo durante 4 h. Remover a solvente, diluir com água, extrair com CH2CI2, (3 x 15 mL) , secar sobre Na2S04 e concentrar in vacuo de modo a originar um óleo castanho. O produto bruto foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação.
Combinar a solução 1,0 M de LiAlH4-THF (13,4 mL, 13,4 mmol) e éster de tert-butilo de ácido (3-fenoxiben-zil)-(2-(5-benziloxi-lH-indol-3-il)-etil)-carbâmico (1,83 g, 3,34 mmol) e lentamente adicionar 15 mL de THF seco. Depois da adição, aquecer a mistura de reacção até refluxo. Depois de 4,5 h, arrefecer até à temperatura ambiente. Temperar a reacção por meio da adição de água (1,5 mL) 365 ΡΕ1379239 cautelosamente, seguida de NaOH de 10%. Separar por filtração a suspensão e lavar repetidamente com éter. Secar a solução orgânica sobre Na2S04 e concentrar o solvente in vacuo. Purificação por meio de cromatografia sobre gel de silica utilizando CH2Cl2/MeOH como eluente de modo a originar a base livre: 2H RMN (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H) , 2,69-2,74 (m, 2H) , 2, 91-2,96 9m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H). Este composto reagiu posteriormente com ácido oxálico de modo a formar o sal.
Exemplo 922 N-(2-(6,7-Difluoro-lH-indol-3-il)-etil)-3-(piridin-4-iloxi)benzilamina
Combinar 6,7-difluorotriptamina (0,285 g, 1,450 mmol) , 3-piridin-4-iloxibenzaldeído (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 eq.) e crivos moleculares de 4 Â (0,30 g) e agitar em metanol (12 mL) . Depois de 4 h, filtrar os crivos moleculares e lavar várias vezes com MeOH. A esta solução em MeOH, adicionar em porções NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol), e agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Remover MeOH in vacuo, diluir 0 resíduo com C^CWágua, extrair com CH2CI2, combinar camadas orgânicas, secar sobre Na2S04 e concentrar 366 ΡΕ1379239 ín vacuo. Purificação por meio de cromatografia "flash" sobre gel de silica (CtbCWMeOH) de modo a originar a base livre que é convertida no sal cloridrato: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H) , 6,85-7,55 (m, 10H) , 8,47-8,50 (m, 1 H) , 9,58 (lg, 1H) , 11,57 (lg, 1H) : EM (electropulverização) m/e: 380,2 (M+1-HC1), 378,3 (M-l- HC1) . A presente apresentação também proporciona intermediários dos compostos de fórmula I. A presente apresentação proporciona intermediários de fórmula III:
em que R3 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, fluoro, e metilo; R4, é alquilo C2-C4 fluorado. A presente invenção também proporciona novas formas cristalinas dos compostos de fórmula I. Deste modo, por exemplo, pode ser preparado cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzil-amina por meio de cristalização sob condições controladas de modo a originar novas formas cristalinas. Cristalização a partir de uma solução e estão comtempladas técnicas de formação de lama como estando dentro do âmbito do presente processo. Na prática, uma série de factores pode influenciar a forma de cloridrato de (N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3- 367 ΡΕ1379239 il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina obtida, incluindo temperatura e composição do solvente. Embora as condições precisas sob as quais se forma o cloridrato cristalino de (N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3, 3-tetrafluoropropoxi)benzilamina possam ser empiricamente determinadas é apenas possível dar uma série de métodos que foram encontrados como sendo adequados na prática. A forma polimórfica de cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina pode ser preparada por meio de cristalização ou formação de lama a partir de éter dietílico. Outra forma polimórfica preferida de cloridrato de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina pode ser preparada por meio de cristalização a partir de diclorometano aquoso, acetona aquosa, acetato de etilo, acetato de etilo/ciclo-hexano, acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/heptano, acetona/ciclo-hexano, isopropanol/hexanos, acetonitrilo, acetonitrilo/tolueno, n-propanol/acetato de isoamilo/hexa-no, acetato de isopropilo/ éter dietílico, éter metil-t-butílico/acetona, água, água/acetona, água/éter dietílico. (N- (2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina cristalina pode ser preparada por meio de cristalização directa sob condições controladas. As novas formas cristalinas da presente invenção podem também ser preparadas por meio de dissolução de (N-(2- (6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) benzilamina num solvente e, em seguida, formação do sal cloridrato por meio da adição de uma solução contendo 368 ΡΕ1379239 ácido clorídrico e, em seguida, deixando a cristalizar enquanto se controla a temperatura.
Um série de métodos estão disponíveis para caracterizar formas cristalinas de compostos orgânicos. Por exemplo os métodos incluem calorimetria de varrimento diferencial, espectrometria de RMN de estado sólido, espectroscopia de infra-vermelhos, e difracção de raios X do pó. Entre estas, a difracção de raios X do pó e a espectroscopia de RMN de estado sólido são muito úteis para identificação e distinção entre formas cristalinas.
As análises por difracção de raios X do pó são realizadas por uma variedade de métodos conhecido de um especialista da técnica. Estes métodos podem ser variados para aumentar a sensibilidade por meio de técnicas de preparação de amostras e através da utilização de radiação mais intensa, passos de varrimento mais pequenos, e técnicas de varrimento mais lentas. Um método tal como se segue. Seja com ou sem ligeira moagem da amostra com um almofariz e pilão de ágata, a amostra é carregada para dentro de um porta-amostras para a medição por difracção de raios X do pó. Os padrões de difracção de raios X do pó são medidos utilizando um difractómetro de raios X do pó Siemens D5000 equipado com uma fonte de CuKa (λ = 1,54056Â) operado a 50 kV e 40 mA utilizando tamanho de fenda de divergência de 1 mm, fenda de recepção de 1 mm, e fenda de detector de 0,1 mm. As amostras podem ser varrida entre 4o e 35° (2Θ) com um tamanho de passo de 0,02° e uma 369 ΡΕ1379239 velocidade de varrimento máxima de 3 seg/passo. Dados são recolhidos utilizando um detector silicio litio de estado sólido Kevex. De modo óptimo, é utilizado rotineiramente nas experiências um padrão de silicio para verificar o alinhamento dos instrumentos. É bem conhecida na técnica da cristalografia que, para qualquer forma cristalina dada, as intensidades relativas e larguras de picos dos picos de difracção podem variar devido a uma série de factores, incluindo os efeitos de orientação e/ou dimensão de partícula preferidas. Quando os efeitos de orientação e/ou dimensão de partícula preferidas estão presentes, as intensidades dos picos podem ser alteradas, mas as posições características dos picos do polimorfo ficam inalteradas. Ver, e.g., The United States Pharmacopoeia #24, National Formulary #19, páginas 1843-1844, 2000.
Pode ser utilizada moagem para minimizar a intensidade dos picos. Contudo, se a moagem altera significativamente o difractograma ou altera o estado cristalino da amostra, então deve ser utilizado o difractograma da amostra não moída. A moagem é feita num almofariz e pilão pequeno de ágata. O almofariz é mantido seguro durante a moagem foi aplicada uma ligeira pressão no pilão.
Deste modo, uma amostra apropriadamente preparada de um composto cristalino de fórmula I pode ser caracteri-zada por um ou mais valores de 2Θ num padrão de difracção 370 ΡΕ1379239 de raios X obtido tal como anteriormente descrito.
Compostos cristalinos de fórmula I podem também ser caracterizados por espectroscopia de RMN de estado sólido. Os desvios quimicos de 13C de estado sólido reflectem não apenas a estrutura molecular mas também o ambiente electrónico da molécula no cristal. A análise de RMN (13C) de estado sólido pode ser levada a cabo utilizando 13C Polarização cruzada/rotação no ângulo mágico (PC/RAM). Os espectros de RMN (RMN de estado sólido ou RMNES) são obtidos utilizando espectrómetro Varian Unity de 400 MHz operando a uma frequência de carbonos de 100,580 MHz, equipado com um acessório de sólidos completo e sonda Varian VT CP/MAS de 7 mm. Os parâmetros de aquisição são facilmente determinados e tipicamente são de largura de pulso de 4 με de r.f. de protões a 90°, tempo de contacto de 1,0 ms, tendo de repetição de pulso de 5 s, frequência de RAM de 7,0 kHz, largura espectral de 50 kHz, e tempo de aquisição de 50 ms. Os desvios quimicos são geralmente reportados por referência ao grupo metilo do hexametilbenzeno externo, isto é, por substituição da amostra com hexametilbenzeno.
Deste modo, os compostos cristalinos de fórmula I podem ser caracterizados por uma ou mais ressonâncias nos espectros magnéticos nucleares de 13C de estado sólido obtidos tal como anteriormente descrito. 371 ΡΕ1379239
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica, isto é, combinados com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção, embora eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por razões de estabilidade, conveniência, solubilidade, e semelhantes. Na prática, os compostos de fórmula I e II são usualmente administrados na forma de composições farmacêuticas, isto é, em mistura com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Deste modo, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou II e um diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I e II podem ser administrados por uma variedade de vias. Ao efectuar o tratamento de um paciente atormentado com os distúrbios aqui descritos, um composto de fórmula I e II pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível numa quantidade eficaz, incluindo vias oral e parentérica. Por exemplo, compostos de fórmula I e II podem ser administrados oralmente, por inalação, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdermicamente, intrana-salmente, rectalmente, ocularmente, topicamente, sublingualmente, bucalmente, e semelhantes. É geralmente preferida a administração oral para o tratamento dos distúrbios aqui descritos. 372 ΡΕ1379239
Um especialista na técnica de preparação de formulações pode facilmente preparar a forma e o modo apropriados de administração dependendo das caracteristicas particulares do composto seleccionado, o distúrbio ou condição a ser tratado, o estádio o distúrbio ou condição, a solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, a via de administração escolhida, e outras circunstâncias relevantes consideradas na prática farmacêutica padrão. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edição, Mack Publishing Co. (1990)).
As composições farmacêuticas são preparados de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. The suporte ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que pode servir como veículo ou meio para o ingrediente activo. Suportes ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para utilização oral, inalação, parentérica, ou tópica e pode ser administrados ao paciente na forma de comprimidos, cápsulas, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, suspensões, ou semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou cápsulas ou comprimidos em comprimidos. Tendo por finalidade a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, sus- 373 ΡΕ1379239 pensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, o ingrediente activo, mas isto pode ser variado dependendo da forma particular e pode convenientemente estar entre 4% até cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente em composições é tal que possa ser obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção podem ser determinadas por uma pessoa especialista na técnica.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos, e semelhantes podem também conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: podem ser adicionados ligantes tais como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes tais como amido ou lactose, agentes de desintegração tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; e agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um suporte líquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Deste modo, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, 374 ΡΕ1379239 goma-laca, ou outros agentes de revestimento. Um xarope podem conter, para além dos presentes compostos, sacarose como agente edulcorante e determinados conservantes, tintas e corantes e aromatizantes. Materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceu-ticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Tendo por finalidade a administração terapêutica parentérica, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações tipicamente contêm pelo menos 0,1% de um composto da invenção, mas isto pode ser variado para se situar entre 0,1 e cerca de 90% do seu peso. A quantidade do composto de fórmula I e II presente em tais composições é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As soluções ou suspensões podem também incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tais como água para injecção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzilico ou metilpara-beno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiamino-tetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode estar encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico. Composições e preparações preferidas são capazes de ser determinadas por um especialista na técnica. 375 ΡΕ1379239 0 compostos da presente invenção podem também ser administrados topicamente, e quando assim feito o suporte pode compreender adequadamente uma solução, pomada, ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicois, cera de abelhas, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes, e estabilizadores. Formulações tópicas podem conter uma concentração da fórmula I e II ou seu sal farmacêutico desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v (peso por unidade de volume).
Os compostos de fórmula I e II são antagonistas de receptores 5-HT6. Tal antagonismo pode ser identificado pelos métodos a seguir.
Exemplo A
Ensaio para ligação a 5HT6 O tampão de ensaio utilizado é Tris-HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM. O radioligando utilizado é 3H-LSD do New England Nuclear Cat. # NET 638 -75,9 Ci/mmol. As membranas utilizadas são de Receptor Biology, Cat. No. RB-HS6. Estas são membranas de células HEK-293 que expressam o receptor 5HT6 humano.
Os compostos de teste são obtidos como estoques 10 mM em DMSO a 100%. Eles são diluídos até 1 mM em DMSO a 376 ΡΕ1379239 100% por meio da adição de 180 μΐ de DMSO a 20 μΐ de estoque em placas de 96 cavidades utilizando um multigotas. Os estoques 1 mM são, em seguida, diluidos para fazer uma gama de concentrações de 11 pontos desde 125 μΜ até 1,25 nM com incrementos semi-logaritmicos utilizando DMSO a 10% como diluente. Isto é feito utilizando um robot TECAN. O DMSO final nesta etapa é 21,25%. O radioligando é diluído no tampão de ensaio para fazer uma solução 125 nM e cada frasquinho de membranas é diluído até 92 mL no tampão de ensaio. O volume final de ensaio é 250 μΐ consistindo de 210 μΐ de membranas diluídas, 20 μΐ de composto ou DMSO a 21,25% para a ligação total, e 20 μΐ de radioligando diluído. Os compostos são transferidos das placas de diluição de fármaco para placas de ensaio Corning de 96 cavidades utilizando um pipetor Multimek para 96 cavidades.
Radioligando e membranas são adicionados to placas de ensaio utilizando pipetores multigotas. A ligação não específica é determinada em cavidades contendo uma concentração final de serotonina de 10 μΜ. No volume final de ensaio o radioligando é 10 nM e a proteína de membrana é aproximadamente 25 pg/cavidade. A gama de concentrações finais de fármaco varia semi-logaritmicamente desde 10 μΜ até 0,1 nM. O DMSO final no ensaio é 1,7%.
Depois da adição de fármaco, membrana, e ligando, as placas são incubadas durante uma à temperatura ambiente. 377 ΡΕ1379239
Durante este tempo placas de filtração Millipore de 96 cavidades (MAFBNOB50) são embebidas durante pelo menos 30 minutos com 200 μΐ por cavidade de polietilenoimina a 0,5%. O PEI a 0,5% é removido das cavidades da placa de filtração utilizando um aspirador TiterTek MAP e 200 μΐ de da mistura de incubação é transferida da placa de incubação para a placa de filtração depois de mistura. Esta transferência é feita utilizando o pipetor Mutimek de 96 pontas. Depois de transferência para as placas de filtração, as placas de filtração são extraídas e lavadas duas vezes com 220 μΐ por cavidade de tampão frio no aspirador MAP. Os fundos sem pele são removidos das placas de filtração e são adicionados 100 μΐ por cavidade de fluido de cintilação Microscint 20 utilizando um multigotas. As placas são colocadas em suportes adequados e são deixadas à temperatura ambiente durante três horas e são contadas relativamente a 3H quer num contador Wallac Microbeta quer num Packard Topcount.
Por causa da sua capacidade em antagonizar o receptor 5-HTe, é reconhecido que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos, isto é, distúrbios que envolvem défices cognitivos. Uma série de distúrbios que pode ser tratada por antagonistas 5-HT6 é conhecida de acordo com classificações estabelecidas e aceites, enquanto que outros não são. 378 ΡΕ1379239
Alguns dos distúrbios a ser tratados de acordo com a presente invenção não estão bem categorizados e classificados porque a cognição é um fenómeno complicado e algumas vezes fracamente definido. É, contudo, largamente reconhecido que a cognição inclui vários "domínios." Estes domínios incluem memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória de trabalho, função executiva, e atenção.
Embora muitos dos distúrbios que podem ser tratados de acordo com a presente invenção não estejam uniformemente descritos e classificados na técnica, está compreendido que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios caracterizados por défice em qualquer dos domínios cognitivos anteriormente listados ou noutros aspectos de cognição. Deste modo o termo "distúrbios cognitivos" tem como significado englobar qualquer distúrbio caracterizado por um défice num ou mais domínio cognitivo, incluindo mas não estando limitado a memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória de trabalho, função executiva, e atenção.
Um distúrbio cognitivo a ser tratado pela presente invenção é o declínio cognitivo relacionado com a idade. Este distúrbio não está bem definido, mas inclui declínio nos domínios cognitivos, particularmente os domínios da memória e atenção, que acompanham o envelhecimento. Outro é o enfraquecimento cognitivo suave. Novamente, este distúrbio não está bem definido na técnica, mas envolve declínio nos domínios cognitivos, e acredita-se 379 ΡΕ1379239 representar um grupo de pacientes a maior parte dos quais tem Doença de Alzheimer incipiente. De igual modo, uma larga variedade de afrontas, incluindo acidente vascular cerebral, isquemia, hipoxia, inflamação, e processos infecciosos pode resultar em défices cognitivos como uma sequela que pode ser tratada de acordo com a presente invenção.
Quando os distúrbios que podem ser tratados por antagonistas 5-HT6 são, presentemente, conhecidos de acordo com classificações estabelecidas e aceites, estas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, presentemente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona uma ferramenta de diagnóstico para identificação de muitos dos distúrbios aqui descritos. Também a International Classification of Diseases, Décima Revisão, (ICD-10) proporciona classificações para muitos dos distúrbios aqui descritos. 0 especialista na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para os distúrbios aqui descritos, incluindo aqueles que não estão bem caracterizados pela técnica e aqueles descritos em DMS-IV e ICD-10, e que a terminologia e sistemas de classificação evoluem com o progresso cientifico médico.
Num modelo de realização, a presente invenção proporciona utilizações de uma quantidade eficaz de um 380 ΡΕ1379239 composto de fórmula I ou II para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios seleccionado a partir do grupo constituído por: distúrbio cognitivo relacionado com a idade, enfraquecimento cognitivo suave, distúrbios do humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), psicose (em particular esquizofrenia), ansiedade (incluindo particularmente distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio de pânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo) , doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça de enxaqueca), privação de substâncias (incluindo, substâncias tais como opiatos, nicotina, produtos do tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.), distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), distúrbio de défice de atenção/hiperactividade, distúrbios na conduta, distúrbios na aprendizagem, demência (incluindo Doença de Alzheimer e demência induzida por SIDA), coreia de Huntington, défices cognitivos subsequentes a cirurgia de "by-pass" cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, traumatismo na medula espinal, traumatismo craniano, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, e dano neuronal hipoglicémico, demência vascular, demência de multi-enfarte, esclerose lateral amilotrófica, e escle-rose múltipla. Isto é, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I e II ou sua composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios associados com o receptor 5-HT6. "tratamento" e É reconhecido que os termos 381 ΡΕ1379239 "tratar" pretendem incluir melhoramento do défice cognitivo associado com cada um dos distúrbios associados com o receptor 5-HTg aqui descritos. De igual modo, é também reconhecido que um especialista na técnica agir sobre os distúrbios por meio de tratamento um paciente presentemente atormentado com os distúrbios ou por meio de tratamento profiláctico de um paciente que se acredita ser susceptivel a tais distúrbios com uma quantidade eficaz de o composto de fórmula I. Deste modo, os termos "tratamento" e "tratar" pretendem referir-se a todos os processos em que pode haver um retardamento, interrupção, suspensão, controlo, ou paragem da progressão dos distúrbios aqui descritos, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas, e pretendem incluir o tratamento profiláctico de tais distúrbios. Por exemplo, a presente invenção engloba especificamente o tratamento do défices cognitivos associados com esquizofrenia, acidente vascular cerebral, Doença de Alzheimer, e os outros distúrbios aqui descritos. Deste modo, está compreendido que a presente invenção inclui o tratamento adjuntivo dos distúrbios aqui descritos. More especificamente, os compostos de fórmula I e II são úteis para tratar distúrbios de cognição em combinação com uma larga variedade de agentes terapêuticos, em particular, em combinação com potenciadores de AMPA; com antipsicóticos típicos e atípicos, incluindo olanzapina; com uma variedade de agentes tais como agonistas de mGluR, com antagonistas de NMDA, com inibidores de IL 1-6, e semelhantes; com colinérgicos, incluindo inibidores de colinesterase, tais como tacrina e donepezil, e compostos 382 ΡΕ1379239 que inibem o processamento de proteína amilóide, incluindo inibidores de processamento de proteína precursora amilóide e anticorpos dirigidos contra proteínas amilóides; com antidepressivos, incluindo SSRIs; e com agentes ansiolí-ticos; etc. Acredita-se que as combinações anteriores são sinergisticamente benéficas proporcionando eficácia em doses que são uma pequena fracção das requeridas para produzir o mesmo efeito com os componentes individuais.
Tal como aqui utilizado, o termo "paciente" diz respeito a animal de sangue quente tais como um mamífero que é atormentado com um ou mais distúrbios associados com o receptor 5-HT6. Está compreendido que cobaias, cães, gatos, ratazanas, ratinhos, cavalos, vacas, carneiros, porcos, e humanos são exemplos de animais dentro do âmbito do significado do termo.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I ou II diz respeito a uma quantidade, isto é, a dosagem que é eficaz no tratamento dos distúrbios aqui descritos.
Uma quantidade eficaz pode ser facilmente determinada diagnosticador assistente, como especialista na técnica, pela utilização de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação de uma quantidade eficaz, a dose de um composto de fórmula I, uma série de factores são 383 ΡΕ1379239 considerados pelo diagnosticador assistente, incluindo, mas não se limitando a: o composto de fórmula I ou II a ser administrado; a co-administração de outras terapias, se utilizadas; as espécies de mamífero; seu tamanho, idade, e saúde geral; o distúrbio específico envolvido; o grau de desenvolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as caracte-rísticas de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem seleccionado; a utilização de outra medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e II é esperada variar desde cerca de 0,1 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cerca de 100 mg/kg/dia. As quantidades preferidas são capazes de ser determinadas por um especialista na técnica.
Dos distúrbios a ser tratados de acordo com a presente invenção uma série deles é particularmente preferida .
Num modelo de realização preferido a presente invenção proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos.
Noutro modelo de realização preferido a presente invenção proporciona uma utilização de uma quantidade 384 ΡΕ1379239 eficaz de um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento da Doença de Alzheimer.
Num modelo de realização preferido a presente invenção proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia. A quarta edição do Diaqnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona uma ferramenta de diagnóstico incluindo esquizofrenia e distúrbios relacionados, sendo compreendido que todos são especificamente incluídos no âmbito desta invenção.
Num modelo de realização preferido a presente invenção proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II para o fabrico de um medicamento para o tratamento da enxaqueca.
Numa as fontes disponíveis de ferramentas de diagnóstico, Dorland's Medicai Dictionary (23a. Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA), enxaqueca é definida como um complexo de sintomas de dores de cabeça periódicas, usualmente temporais e unilaterais, muitas vezes com irritabilidade, náuseas, vómitos, obstipação ou diarreia, e fotofobia. Tal como aqui utilizado o termo "enxaqueca" inclui estas dores de cabeça periódicas, tanto 385 ΡΕ1379239 temporais como unilaterais, a irritabilidade associada, náuseas, vómitos, obstipação ou diarreia, fotofobia, e outros sintomas associados. 0 especialista na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação alternativos para distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo enxaqueca, e que estes sistemas evoluem com o progresso cientifico médico.
Num modelo de realização preferido a presente invenção proporciona uma utilização de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento da distúrbios de ansiedade, distúrbio de pânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo.
Presentemente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona uma ferramenta de diagnóstico incluindo ansiedade e distúrbios relacionados. Estes incluem: distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia especifica, fobia, social distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stresse pós-traumático, distúrbio de stresse agudo, distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio da ansiedade devido a uma condição médica geral, distúrbio da ansiedade induzido por substâncias e distúrbio da ansiedade de outro modo não especificado. Tal como aqui utilizado o termo "ansiedade" inclui tratamento daqueles distúrbios ansiedade e distúrbios relacionados tal como especificamente descrito 386 ΡΕ1379239 no DSM-IV e o termo "ansiedade" pretende incluir tais distúrbios que estão descritos noutras fontes de diagnóstico .
Tem sido descrita uma série de modelos animais de laboratório pré-clinicos para os distúrbios aqui descritos.
Exemplo B
Paradigma dos Sobressaltos Potenciados por Medo
Ratazanas-macho Sprague-Dawley pesando 325-400 g foram adquiridas a partir de Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) e foi-lhes proporcionada uma semana de período de aclimatação antes do teste. As ratazanas foram alojadas individualmente com alimento e água ad libitum numa câmara para animais num ciclo de 12 horas de luz/escuro com luz entre 6:00 A.M. e 6:00 P.M. O composto do Exemplo 16 foi preparado numa suspensão de 5% de etanol, 0,5% de CMC, 0,5% de Tween 80 e 99% de água. O ácido 2S-2-amino-2-(IS,2S-2-carboxiciclopropan-l-il)-3- (xant-9-il)propiónico foi preparado em água estéril. Às ratazanas de controlo foi dado o veículo respectivo. O paradigma dos sobressaltos potenciados por medo é conduzido ao longo de três dias consecutivos. Todos os três dias começam com um período de adaptação de 5 minutos antes do ensaio ter início. No dia um (sobressalto de linha de base) depois do período de adaptação, o animal recebe 30 387 ΡΕ1379239 ensaios de barulho auditivo de 120 dB. A amplitude média do sobressalto (Vmax) é utilizada para distribuir os animais por grupo com médias semelhantes antes de começar o condicionamento. O Dia dois consiste no condicionamento dos animais. Cada animal recebe choques de 0,5 mA durante 500 msec precedido por uma apresentação de 5 segundos de luz que permanece ao longo da duração do choque. São administradas dez apresentações de luz e choque. O Dia três é o ensaio de teste onde a administração de fármaco ocorre antes do teste. Vinte e quatro horas depois do condicionamento, são conduzidas as sessões de teste de sobressalto. São apresentados dez ensaios de sobressalto acústico (120 dB) , não emparelhados com luz, no inicio da sessão. Esta é seguida de 20 ensaios aleatórios de barulho sozinho e 20 ensaios aleatórios de barulho precedido de luz. Excluindo os primeiros 10 ensaios, são determinadas as amplitudes médias de resposta ao sobressalto para cada tipo de ensaio para cada animal. Os dados são apresentados como a diferença entre luz+barulho e barulho sozinho. As diferenças nas amplitudes de resposta ao sobressalto foram analisadas pelo software estatístico Jmp utilizando um Anova de uma via (análise de variância, teste t) . As diferenças dos grupos foram consideradas como sendo significativas a p<0,05. O modelo de labirinto de braço radial pode ser utilizados como modelo de cognição e pode ser utilizado para avaliar os presentes compostos. 388 ΡΕ1379239
Exemplo C
Labirinto de Braço Radial
Foi utilizado a tarefa de não concordância com a amostra após intervalo para estudar o efeito de fármacos na retenção da memória (Pussinen, R. e Sirvio, J. J of Psychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., et al. Proc
Natl Acad Sei 91: 777-781 (1994)) no labirinto radial de oito braços.
Ratazanas bem treinadas foram deixadas recuperar recompensas alimentares a partir de quatro braços aleatoriamente seleccionados do labirinto (fase de amostragem). Algum tempo mais tarde, as ratazanas foram expostas a oito braços abertos e foram testadas quanto à sua capacidade para lembrar e evitar os braços em que tinham previamente entrado para obter comida. Reentrar num braço que tinha recebido comida durante a sessão de amostragem foi contado como um erro de referência, enquanto a entrada no mesmo braço mais do que uma vez durante a sessão de retenção foi contado um erro de trabalho. 0 número de erros total (referência + trabalho) feito durante o teste de retenção aumenta com o aumento dos períodos de intervalo. Por exemplo, ratazanas-macho jovens fizeram 0,66 (+ 0,4) erros após intervalo de 1 minuto, 2 (+ 0,5) erros num intervalo de uma hora, e 3,95 (+ 0,2) erros num intervalo de 7 horas (observações deste lab). 389 ΡΕ1379239
Ratazanas-macho Sprague-Dawley foram individualmente alojadas e mantidas num ciclo de 12 h de luz-escuridão (luz acesa às 6 am). Às ratazanas foi dado acesso livre a água e mantidas a 85% do seu peso de alimentação livre através de alimentação suplementar de Purina Lab Chow.
As ratazanas foram inicialmente treinadas para procurar comida na extremidade de cada um dos oito braços. Uma vez que a ratazanas tenham atingido o critério de não mais do que dois erros (í.e. entrar no mesmo braço mais do que uma vez durante a sessão) em três dias consecutivos, foi imposto um intervalo de um minuto entre as escolhas do quarto e quinto braços. Este treino assegurou que as ratazanas estavam cuidadosamente familiarizadas com os aspectos de procedimento da tarefa antes de quaisquer fármacos serem administrados. Uma vez que tenha sido obtido desempenho estável na tarefa com intervalo (í.e. não mais do que um erro foi cometido em três dias consecutivos), começaram os testes de fármaco e veiculo utilizando um período de intervalo de 7 horas. Foi colocada comida numa num novo conjunto de braços cada dia para cada ratazana e o labirinto foi cuidadosamente limpo durante o período de intervalo.
Durante a sessão de amostragem, cada ratazana foi colocada numa plataforma central com acesso bloqueado a todos os oito braços do labirinto. Quatro dos oito braços foram aleatoriamente seleccionados e carregados com comida. As portas dos braços com comida foram levantadas e a ratazana foi deixada cinco minutos a fim de obter a comida 390 ΡΕ1379239 na extremidade de cada um dos quatro braços. Logo que a ratazana tenha obtido a comida, foi removida, administrado veiculo ou várias doses de compostos, e voltada a colocar na sua gaiola-habitação. Sete horas mais tarde (sessão de retenção), a ratazana foi novamente colocada sobre a plataforma central com acesso bloqueado a todos os oito braços. Os quatro braços que tinham sido previamente carregados com comida durante a sessão de amostragem, foram carregados com comida e as portas de todos os oito braços foram levantadas. A ratazana foi deixada cinco minutos a fim de obter os restantes quatro bocados de comida. Uma entrada dentro de um braço sem comida ou uma reentrada dentro de um braço previamente visitado foi contado como um erro. A significância (p<0,05) foi determinada utilizando uma medição repetida ANOVA seguida de um teste de Dunnett para comparação com o controlo. A fim de comparar os compostos de teste com padrões, foram administradas s.c. escopolamina e tacrina imediatamente depois da fase de amostragem. Os efeitos da escopolamina, um amnésico conhecido, foram testados depois de um intervalo de três horas, enquanto que o efeito da tacrina, um inibidor de colinesterase utilizado no tratamento de doença de Alzheimer foi testado depois de um intervalo de seis horas. A escopolamina quebrou a retenção depois de um intervalo de três horas num modo relacionado com a dose. A tacrina melhorou significativamente a retenção depois de um intervalo de seis horas a 10, mas não a 3 mg/kg. 391 ΡΕ1379239
Exemplo D
Aquisição no Labirinto Radial de 8 Braços A característica proeminente precoce da sintomatologia da Doença de Alzheimer (AD) é um défice pronunciado na memória declarativa (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (Eds.), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press pp. 3-80 (1993) . À medida que a doença progride, outros domínios da cognição tornam-se da mesma forma severamente afectados. Entre as regiões do cérebro afectadas precocemente na progressão da AD está o hipocampo, que é um substrato neural importante para a memória declarativa (West M.J., Coleman P.D., Flood D.G. & Troncoso J.C.. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease. Lancet, 344: 769-772 (1994). Um teste comportamental que é muitas vezes utilizado para avaliar a função do hipocampo em modelos animais é o labirinto radial de 8 braços (Olton D.S. The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior, 40: 793-797 (1986)).
Lesões ou bloqueamento farmacológico do hipocampo quebra o desempenho desta tarefa. Para além disso, animais idosos geralmente mostram défices nesta tarefa (Porsolt R.D., Roux S. & Wettstein J.G. Animal models of dementia. Drug Development Research, 35:214-229 (1995)). 392 ΡΕ1379239
Neste teste de aprendizagem e memória espaciais, uma ratazana com fome é colocada no centro do labirinto e deixada atravessar o labirinto em busca da comida localizada na extremidade de cada braço do caminho. Nesta versão do labirinto, a ratazana aprende uma estratégia de vitória-desvio na qual um braço visitado não é substituído. Deste modo, a estratégia de procura de comida mais eficaz é visitar cada braço uma vez. A versão do labirinto também interfere nos processos gerais de aprendizagem dado que a ratazana é ingénua relativamente ao labirinto no dia um da experiência de quatro dias.
Depois da chegada, as ratazanas-mscho Sprague Dawley®, foram alojadas individualmente numa câmara-colónia de ciclo de luz regular e deixadas a aclimatar durante pelo menos 4 dias antes do teste. Cada ratazana foi reduzida até e mantida a 85% do seu peso corporal alvo ao longo de toda a experiência. 0 peso corporal apropriado foi mantido por ajustamento da distribuição de ração de lab baseado numa combinação da idade e da leitura diária o peso corporal da ratazana.
Uma sessão começou com uma ratazana individual a ser colocada no ponto central do labirinto e, em seguida, todas as portas de guilhotina foram levantadas, deixando acesso livre a todas as áreas do labirinto. A distribuidor de alimentos foi localizado nas extremidades de cada um dos 8 braços do caminho e um único pelete de comida foi colocado em cada distribuidor de comida. Cada sessão diária 393 ΡΕ1379239 terminou quer quando todos os 8 distribuidores de comida tenham sido visitados quer quando o tempo da ratazana expirou (15 min no Dia 1: 5 min nos Dias 2-4). 0 número de entradas nos braços foi registado. Ao erros foram contados como entradas repetidas nos braços ou faltas de visita a um braço no periodo da sessão. Um animal era excluido do estudo se ele falhou em visitar pelo menos um braço Dia 1, 2 braços no Dia 2, e pelo menos 4 braços nos Dias 3 & 4.
Cada ratazana foi distribuída pseudo-aleatoria-mente por um grupo ou de veiculo ou de fármaco e recebeu o mesmo tratamento ao longo de todo o periodo experimental. 0 veiculo consistia em acácia a 5% dentro de água estéril. As injecções foram administradas subcutaneamente 20-30 minutos antes de cada sessão diária.
Nesta tarefa de aquisição, os animais tratados com veiculo do mostraram consistentemente aquisição significativa de aprendizagem do labirinto quando comparado com o número de erros cometidos no Dia 1. Nós verificámos que em compostos que facilitam a aquisição de aprendizagem do labirinto, os efeitos são muitas vezes não observados até ao quarto dia de treino. Deste modo, os resultados consistiram de erros totais no Dia 4 através dos grupos de tratamento.
Lisboa, 24 de Novembro de 2007

Claims (35)

  1. ΡΕ1379239 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    X é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-, -NH-, -S-, -S02-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, e -C(0)-; Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído, naftilo facultativamente substituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido; R2 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C3; R3 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, fluoro e metilo; R4 é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alilo, alquilo C2-C4, alquilo C2-C4 fluorado, 2 ΡΕ1379239 fenilo facultativamente substituído, fenil facultativamente substituído-sulfonilo, benzilo facultativamente substituído, e heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, desde que R4 não seja fenil facultativamente substituído-sulfonilo quando X representar -SO2-, -CH2-, CH(F)-, -CH(OH)-, ou -C (O) -; em que "fenilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
    em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; "naftilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
  2. 2. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X é seleccionado a partir do grupo constituído por -0- e -NH-.
  3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 2, em que X representa -0-.
    3 ΡΕ1379239 em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci-C4. alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorome-tilo, e nitro; "heterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo selecci-onado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido" significa radicais da fórmula
    em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q2 representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Rc) são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados de modo a formar um anel benzo, anel benzo esse que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluoro-metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil Ci- 4 ΡΕ1379239 C4) amido, amino, (alquil Ci-C4)amino, acilamino em que o grupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, fenilo substituído ou insubstituido com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rhr em que Rh é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; e -S(0)pRi, em que p representa 0, 1, ou 2 e Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo substituído ou insubstituido com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, trifluorometilo, e halogéneo; "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um ou dois heteroátomos seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre" significa radicais da fórmula
    em que Q3 é seleccionado a partir do grupo constituído por -O-, -S-, e — NRg' — em que Rg> é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo Ci-C4; e Q4 e Q5 representam -CRm, em que cada Rm é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci~C4, halogéneo, e trifluorometilo ou um ou ambos 5 ΡΕ1379239 de Q4 e Q5 representa -N=; e em que um ou dois de Q6 representam -N=, enquanto que os outros representam -CRn; em que cada Rn é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halogéneo, ciano, nitro, e trifluorometilo; "fenil facultativamente substituído-sulfonilo" significa um radical da fórmula
    em que Rj representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorometilo, nitro, e fenilo; "benzilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
    em que Rk representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, trifluorometilo, e halogéneo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; diferentes 3-etoxibenzil-[2-(4-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibenzil-[2-(3-etoxifenil)etil]amina, 3-etoxibenzil-[2-(2-etoxifenil)- 6 ΡΕ1379239 etil]amina e N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-3-fenoxibenzil-amina.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que R3 representa hidrogénio.
  5. 5. Um composto de acordo com a Reivindicação 4, em que R4 é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C2-C4 fluorado e fenilo facultativamente substituído .
  6. 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 5, em que Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído e heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido.
  7. 7. Um composto de acordo com a Reivindicação 6, em que Ri representa fenilo facultativamente substituído. 7 ΡΕ1379239
  8. 8. Um composto de acordo com a Reivindicação 6, em que Ri representa heterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monociclico, de 5 a 6 membros, é benzofundido.
  9. 9. Um composto de acordo com a Reivindicação 8, em que o heterociclo aromático monociclico benzofundido, de 5 a 6 membros, representa indol-3-ilo facultativamente substituído.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 7 a 9, em que R4 representa fenilo facultativamente substituído.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 7 a 9, em que R4 representa alquilo C2-C4 fluorado.
  12. 12. Um composto da Reivindicação 1, em que o composto é N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina.
  13. 13. Um composto da Reivindicação 1, em que o composto é cloridrato de N-(2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il)-etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina. ΡΕ1379239
  14. 14. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 e um diluente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para utilização em terapia.
  16. 16. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio seleccionado a partir do grupo constituído por distúrbios cognitivos, esquizofrenia, ansiedade, e doença de Alzheimer.
  17. 17. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos.
  18. 18. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios da memória.
  19. 19. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da psicose.
  20. 20. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia. 9 ΡΕ1379239
  21. 21. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da ansiedade.
  22. 22. Um composto da fórmula
    Fórmula II em que Y é seleccionado a partir do grupo constituído por 0, NH, e NR9, em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo Ci-C4, e fenilo facultativamente substituído; R5 e R6 representam hidrogénio ou tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel benzo, desde que R5 e R6 representem hidrogénio quando Y representa NR9; R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído, naftilo facultativamente substituído, heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido; 10 ΡΕ1379239 Re é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C3; em que "fenilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
    em que Ra representa desde 1 até 3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C4-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, benziloxi, carboxi, alcoxi Ci-C4-carbonilo, amido, N-(alquil C1-C4)-amido, sulfonilamido, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, nitro, e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; "naftilo facultativamente substituído" significa um radical da fórmula
    em que Rc representa desde 1 até 2 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, trifluorometilo, e nitro; 11 ΡΕ1379239 "heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo selecci-onado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido" significa radicais da fórmula
    em que Qi é seleccionado a partir do grupo constituído por -0-, -S-, e -NRg- em que Rg é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C4; e Q2 representa -N=, Rd, cada Re, e Rf são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, e trifluorometilo, ou Rd e Re (ou um de Re) são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados de modo a formar um anel benzo, anel benzo esse que é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluo-rometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, halogéneo, carboxi, alcoxi Ci-C4carbonilo, amido, N-(alquil C4-C4)amido, amino, (alquil Ci-C4)amino, acilamino, em que o grupo acilo é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; ciano, nitro, sulfonilamido, 12 ΡΕ1379239 fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; fenoxi, benziloxi, -NHS(0)2Rhr em que Rh é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo; e -S(0)pRi, em que p representa 0, 1, ou 2 e Ri é seleccionado a partir do grupo constituído por alquilo C1-C4 e fenilo substituído ou insubstituído com alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, ciano, ou trifluorometilo; e Rf é seleccionado a partir do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxi Ci~ C4, trifluorometilo, e halogéneo; e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis.
  23. 23. Um composto de acordo com a Reivindicação 22 em que a porção
    está ligada quer pela posição 4 quer pela posição 6.
  24. 24. Um composto de acordo com a Reivindicação 22 ou Reivindicação 23, em que Y representa O.
  25. 25. Um composto de acordo com a Reivindicação 22 ou Reivindicação 23, em que Y representa NH.
  26. 26. Um composto de acordo com a Reivindicação 22 ou Reivindicação 23, em que Y representa NRg. 13 ΡΕ1379239
  27. 27. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a 26, em que R5 e R6 são considerados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para forma um anel fenilo.
  28. 28. Um composto de acordo com a Reivindicação 23, em que R5 e Rô representam hidrogénio.
  29. 29. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a 28, em que R7 é seleccionado a partir do grupo constituído por fenilo facultativamente substituído e heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, facultativamente substituído, tendo um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre e cujo heterociclo aromático monocíclico, de 5 a 6 membros, é facultativamente benzofundido.
  30. 30. Um composto de acordo com a Reivindicação 29, em que o heterociclo aromático monocíclico benzofundido, de 5 a 6 membros, representa indol-3-ilo facultativamente substituído.
  31. 31. A composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a 30 e um diluente farmaceuticamente aceitável.
  32. 32. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a 30 para utilização em terapia. 14 ΡΕ1379239
  33. 33. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22 a 30 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selec-cionado a partir do grupo constituído por distúrbios cognitivos, esquizofrenia, ansiedade, e doença de Alzheimer. Lisboa, 24 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1379239 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • US6187805A · W00034242A Literatura que não é de patentes citada na Descrição BRANCHEK, T. A. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2000, vol. . 40, 319- 34 MONSMA, F. J., JR. et al. Mol Pharmacol, 1993, vol. 43 (3), 320-7 • RUAT, M. et al. Biochem Biophys Res Commun, 1993, vol. 193 (1), 268-76 • KOHEN, R. et al. J Neurochem, 1996, vol. 66 (1), 47-56 • WARD, R. P. et al. J Comp Neurol, 1996, vol. 370 (3), 405-14 • WARD, R. P. et al. Neuroscience, 1995, vol. 64 (4), 1105-11 • GERARD, C. et al. Brain Res, 1997, vol. 746 (1-2), 207-19 • GERARD, C. et al. Synapse, 1996, vol. 23 (3), 164-73 • GLENNON, R. A. et al. J Med Chem, 2000, vol. 43 (5), 1011-8 • ROTH, B. L. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1994, vol. 268 (3), 1403-10 • SLEIGHT, A. J. et al. Br J Pharmacol, 1998, vol. 124 (3), 556-62 • RODTLEDGE, C. et al. Br. J. Pharmacol., 2000, vol. 130 (7), 1606 • HIRST, W. D. et al. Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999 • HIRST, W. D. et al. Br. J. Pharmacol., 2000, vol. 130, 1597 • BOURSON, A. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1995, vol. 274 (1), 173-80 • BENTLEY, J. C. et al. Br J Pharmacol, 1999, vol. 126 (7), 1537-42 • BOURSON, A. et al. Br J Pharmacol, 1998, vol. 125 (7), 1562-6 • ROUTLEDGE, C. et al. Br. J. Pharmacol., 1999, vol. 127, 21P • GOLDBERG, T. E. et al. Br J Psychiatry, 1993, vol. 162, 43-8 • HAGGER, C. et al. Biol Psychiatry, 1993, vol.
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