PT1362031E - Derivados de piperidina com actividade sob o ponto de vista farmacêutico - Google Patents

Derivados de piperidina com actividade sob o ponto de vista farmacêutico Download PDF

Info

Publication number
PT1362031E
PT1362031E PT02729458T PT02729458T PT1362031E PT 1362031 E PT1362031 E PT 1362031E PT 02729458 T PT02729458 T PT 02729458T PT 02729458 T PT02729458 T PT 02729458T PT 1362031 E PT1362031 E PT 1362031E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydroxymethyl
piperidinetriol
compound
provisos
disease
Prior art date
Application number
PT02729458T
Other languages
English (en)
Inventor
T D Butters
Raymond A Dwek
George Fleet
Michael G Orchard
Frances M Platt
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Univ Oxford
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd, Univ Oxford filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of PT1362031E publication Critical patent/PT1362031E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical

Description

DESCRIÇÃO ''DERIVADOS DE PIPERIDINA COM ACTIVIDADE SOB O PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO"
A presente invenção diz respeito a novos derivados de piperidina úteis como inibidores da glucosilceramida sintase (GCS; UDP-glucose:ceramida glicosiltransferase UDP--glucose:N-acilesfingosina D-glucosiltransferase, EC 2.4.1.80), a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicina, em especial no tratamento e na prevenção de estados de doença mediados pela GCS. Esses compostos encontram aplicação no tratamento de doenças de armazenagem de glicolipidos, doenças associadas a acumulação de glicolipidos, de cancros em que a síntese dos glicolipidos é anormal, de doenças infecciosas provocadas por organismos que utilizam os glicolipidos da superfície das células como receptores, de doenças infecciosas em que a síntese da glucosilceramida é essencial ou importante, de doenças em que ocorre uma síntese excessiva de glicolipidos, de perturbações neuronais e de danos neuronais. As suas sínteses são também descritas, tal como o são as formulações farmacêuticas que compreendem esses compostos e os métodos de tratamento que os utilizam. A GCS é uma enzima intracelular que catalisa o complexo de uridina difosfato-glucose e dê ceramida no glicolípido, a glucosilceramida. O papel da GCS em biologia constitui actualmente um assunto de intenso interesse de ciências básicas e aplicadas. Por exemplo, muitos investigadores ocupam-se na exploração do papel da GCS na regulação dos níveis de ceramida tendo em vista que esta molécula pode induzir a morte celular apoptótica (J. Biol. Chem., 10 de Março de 2000, 275(10), 7138-43). De maneira 2 análoga, existe uma investigação activa sobre o papel da GCS na manutenção de "rafts" {"jangadas") de colesterol/glicolipidos, domínios de permeabilidade e de funcionalidade especializadas das membranas da superfície das células que parecem estar envolvidos em diversos acontecimentos de transdução de sinais (Nature, 5 de Junho de 1997, 387(6633), 569-72). A GCS constitui igualmente um alvo ("target") para conseguir o tratamento de determinadas doenças humanas. A glucosilceramida e os glicolípidos estruturalmente relacionados são armazenados nos lisossomas dos doentes com doenças genéticas as quais resultam de uma mutação em uma das enzimas essenciais de degradação desses glicolípidos (por exemplo, doenças de Gaucher, Tay Sachs, Sandhoffs, gangliosidose GM1 e Fabry). 0 armazenamento dos glicolípidos ocorre também como um efeito secundário em alguns tecidos (por exemplo, o tecido neuronal) com doenças genéticas relacionadas com esse armazenamento tais como a doença de Niemann-Pick C, a mucopolissacaridose, a mucolipidose de tipo IV (Proc. Natl. Acas. Sei. USA, 26 de Maio de 1998, 95(11) 6373-8) e a α-manosidose (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 15 de Dezembro de 191,.88 (24), 11330-4). Tem-se comprovado que se podem utilizar inibidores da GCS para reduzir o excesso da síntese dos glicolípidos nas células doentes de modo que existam menos glicolípidos presentes a serem armazenados, um método de tratamento denominado privação do substrato. Estudos demonstraram que de facto os inibidores da GCS podem utilizar-se para reduzir a acumulação de glicolípidos observada em modelos de armazenamento de glicolípidos de células e de animais (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 25 de Maio de 1999, 96(11), 6388-93; Science, 18 de Abril de 1998, 276(5311), 428-31; J. Clin. Invest., Junho de 2000, 105(11), 1563-71). Além 3 disso, um recente relatório de uma experiência clinica demonstrou que inibidores da GCS como a N-butildesoxinoji-rimicina (NB-DNJ) são úteis no tratamento de doentes humanos com a doença de Gaucher (Lancet, 29 de Abril de 2000, 355(9214), 1481-5). A utilização do imino açúcar NB--DNJ como um inibidor da GCS encontra-se descrita na patente de invenção EP-A-0698012. As patentes de invenção EP-A-0536402 e EP-A-0698012 descrevem que os derivados N--alquílicos de desoxigalactonojirimicina, por exemplo a N--butildesoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), podem também utilizar-se no tratamento de perturbações relacionadas com o armazenamento de glicolípidos. A patente de invenção EP--A-0698012 descreve igualmente que os correspondentes derivados N-butilicos de manose (NB-DMJ), fucose (NB-DFJ) e N-acetilglucosamina (NB-NAG) não actuam como inibidores da biossintese de glicolípidos.
Tem-se proposto a utilização de inibidores da GCS no tratamento de malignidades humanas. Os tumores podem sintetizar quantidades anormais de glicolípidos e/ou de glicolípidos não presentes no tecido normal. Além disso, as células tumorais soltam glicolípidos ou gangliosidos em particular e libertam-nos no . espaço extracelular e na corrente sanguínea. Tanto os gangliosidos soltos pelos tumores como os gangliosidos tumorais ligados à superfície das células podem influenciar interacções entre células hospedeiras de tumores como contactos célula a célula ou adesão (Methods Enzymol, 2000, 312, 447-58), mobilidade das células (Mol, Chem. Neuropathol., .1995 Fevereiro-Abril, 24 (2-3), 121-35), episódios de sinalização por factores de crescimento (J. Biol. Chem., 3 de Novembro de 2000, 275(449, 34213-23) angiogénese estimulada pelos tumores (Acta. Oncol., 1997 3(4),' 383-7) e respostas imunitárias específicas aos tumores (J. Immunol., 1 de Outubro de 1999, 4 163(7), 3718-26). Todas estas ocorrências podem afectar o desenvolvimento e a progressão dos tumores. Sabe-se que os glicolípidos, a glucosilceramida em particular, se acumulam em células de tumores resistentes a múltiplos fármacos [(MDR) Multidrug resistant] (Anticancer Res., 1998, Janeiro-Fevereiro, 18(1B), 475-80) e que no tratamento in vitro dessas células com inibidores da GCS podem inverter o fenótipo MDR (J. Biol. Chem., 17 de Janeiro de 1997, 272(3), 1682-7; Br. J. Câncer, Outubro de 1999, 81(3), 423--30) .
Os glicolípidos da superfície das células desempenham igualmente funções na doença infecciosa, servindo como receptores para a ligação de bactérias (APMIS, Dezembro de 1998, 98(12), Review) , fungos (Infect. Immun., Julho de 1990, 58(7), 2085-90) e vírus (FEBS Lett. 7 de Maio de 1984, 170 (1) , 15-8) patogénicos. Além disso, os glicolípidos da superfície das células ligam-se por toxinas bacterianas (Methods Enzymol., 2000, 312, 459-73) por exemplo a subunidade B da toxina da cólera (gangliosido GMl) e a verocitotoxina (globotriaosilceramida GB3) (J. Infect. Dis., 2001, supl. 70-73, 183). A utilização de inibidores da GCS pode ser igualmente apropriada em uma série de' outras indicações clínicas que se encontram associadas a anomalias na síntese de glicolípidos. Lesões ateroscleróticas da aorta humana apresentam um teor superior de gangliosidos ao das regiões da aorta não afectadas e as concentrações séricas de gangliosidos em doentes ateroscleróticos são superiores às de indivíduos normais (Lipids, 1994, 29(1) , 1-5) . Tecidos derivados de rins de doentes com doença renal poliquística contêm níveis elevados quer de glucosilceramida quer de lactosilceramida (J. Lipid. Res., Junho de 1996, 37(6), 5 1334-44). A hipertrofia renal em um modelo de diabetes em animais está associada a incrementos na síntese de glicolípidos (J. Clin. Invest., Março de 1993, 91(3), 797--803)'. 0 metabolismo dos glicolípidos desempenha igualmente uma função crucial em outras perturbações neuronais, como a doença de Alzheímer e a epilepsia. Por exemplo, os neurónios de doentes com a doença de Niemann-Pick (NPC) apresentam-se com entrançados ("tangles") fibrilares que fazem lembrar a morfologia observada na doença de Alzheimer.
Curiosamente, a ligação do gangliosido GM1 mediada pela proteína beta amilóide induz alterações de conformação que estimulam a sua progressão em polímeros fibrosos, constituindo a deposição fibrilar desta proteína uma ocorrência precoce na doença de Alzheimer (Yanagisawa et al., (1995), Nat. Med. 1, 1062-6; Choo-Smith et al., (1997) , Biol. Chem., 272, 22987-90). Consequentemente, o decréscimo da síntese de GM1 com agentes como a NB-DNJ poderá inibir a formação das fibras observada na doença de Alzheimer.
Pelo contrário, experiências clínicas preliminares têm demonstrado que processos neurodegenerativos observados na doença de Parkinson, no acidente vascular cerebral e em lesões da espinal medula parecem melhorar mediante o tratamento dos doentes com o gangliosido GM1 (Alter, (1998) , Ann. NY Acad. Sei. 845, 391-4011; Schneider, (1998), Ann. NY. Acad. Sei., 845, 363-73; Geisler, (1998), Ann. NY. Acad. Sei., 845, 374-81). É possível que a co--administração de inibidores da síntese da glucosilceramida proporcione ao clínico muito maior controlo ao longo desse 6 tratamento. Inibidores como a NB-DNJ limitariam inconsistências especificas do doente através do bloqueio da sua síntese de glicolípidos nos neurónios. Além disso, a inibição da síntese da glucosilceramida limitaria o metabolismo dos glicolípidos administrados em outras formas, talvez improdutivas. Desse modo, a capacidade para modular a síntese da glucosilceramida com inibidores como a NB-DNJ pode ser útil no tratamento de uma enorme variedade de perturbações neuronais.
Tem-se demonstrado também que os imino açúcares podem induzir de um modo reversível a esterilidade masculina podendo consequentemente utilizar-se como contraceptivos masculinos. O composto 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-(hidroxi— metil)-, 2S,3R,4R,5S) está descrito nos Anal. Biochem., 2000, 284(1), 136-142 como um comparador analítico, não estando descrita ou sugerida qualquer- utilidade farmacêutica para esse composto. A patente de invenção internacional WO 01/10429 (publicada após a data da prioridade do presente pedido de patente de invenção) descreve o composto N-nonil-altrosta-tina (3,4,5-piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, (2 S,3S,4R,5S)) e a sua utilização no tratamento de infecções virais.
Tet. Lett. 1990, 31(47)6777-80 descreve o composto 3.4.5- piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) como um subproduto secundário na síntese do 3.4.5- piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetil)-, (2R,3R,4R,5S), não estando descrita ou sugerida qualquer utilidade farmacêutica para esse composto. Os compostos piperidina, l-fenilmetil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fe- 7 nilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) e piperidina, 1-fenilme-til-3,4,5-tris(acetiloxi)-2- [ (acetiloxi)-metil], (2S,3R,-4R,5S) estão igualmente descritos como subprodutos obtidos na síntese dos compostos (2R,3R,4R,5S) correspondentes.
Tetrahedron, 1997 53(9), 3407-16 descreve os compostos piperidina, 1-fenilmetil-3,4,5-di(acetiloxi)-5-(fenilmeto-xi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3S,4R,5S) como um subproduto obtido na síntese do composto (2R,3S,4R,5Ξ) correspondente.
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1996 4(11), 1857--65 descreve o composto piperidina, 1-fenilmetil-3,4-di(fenilmetoxi) -5-(benxoiloxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,-4R,5S) como um composto intermédio na síntese de 3,4,5-pi-peridinatriol, 2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S). J. Org. Chem., 1994, 59, 3157-85 descreve os compostos 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)(2S,3R,-4R,5S), 3,4,5-piperidinatriol, l-dodecil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) e 3,4,5-piperidinatriol, 1-(1-fenil)etil-2--(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S). A patente de invenção internacional WO 98/02161 descreve derivados de desoxinojirimicina com actividade inibidora da glucosilceramidase. Esses compostos diferem dos de acordo com a presente invenção pela estereoquímica na posição 2 do anel piperidina.
Devido à importância da GCS em um amplo espectro de interesses de ciências básicas e aplicadas, é essencial desenvolver novas ferramentas que proporcionem um instrumento para modular esta função enzimática. Com essa 8 finalidade, sintetizou-se uma série de novos compostos que são úteis na inibição da actividade catalítica da GCS.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal ou pró-fármaco aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
na qual: o símbolo R representa um grupo alquilo Ci-ie de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo C3-7, e eventualmente interrompido por um grupo -0- encontrando-se o átomo de oxigénio separado do átomo de azoto do anel por pelo menos dois átomos de carbono, ou um grupo alquil (Ci-ie) -arilo em que o grupo arilo é um grupo, fenilo, piridilo, tienilo ou furilo em que o grupo fenilo se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre F, Cl, Br, CF3, OR1 e um grupo alquilo Ci_6 de cadeia linear ou ramificada; e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6 de cadeia linear ou ramificada; com a condição de o composto não ser: a) 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)(2S,-3R,4R,5S); b) 3,4,5-piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetil) (2S,3R,4R,5S); c) 3,4,5-piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, (2S,- 3R, 4R,5S) ; / d) 3,4,5-piperidinatriol, l-dodecil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S); ou 9 e) 3,4,5-piperidinatriol, 1-(1-fenil)-etil-2-(hidroxime-til) (2S,3R,4R,5S). 0 grupo hidroxílo na posição 3 pode ser fixado . em qualquer configuração R ou S. 0 grupo hidroxilo na posição 3 encontra-se de preferência na configuração R, isto é o composto de fórmula geral (I) tem a estereoquímica (2S, 3R,4R,5S) . 0 símbolo R representa, de preferência, um grupo alquilo Ci_i6 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alquil (Ci_io)-fenilo em que o grupo fenilo .se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre F, Cl, Br, CF3., OCF3, OR1 e um grupo alquilo C1-6 de cadeia linear ou ramificada. 0 .símbolo R representa -mais preferivelmente lim grupo alquilo Ci-ig de cadeia linear ou ramificada. Ainda mais preferivelmente o símbolo representa um grupo alquilo C3-10 de cadeia linear, especialmente um grupo alquilo C4-7 de cadeia linear.
Os compostos para utilização dos métodos de acordo a presente invenção têm de preferência um peso molecular inferior a 800, de preferência inferior a 600.
Compostos específicos de acordo com a presente invenção que podem ser mencionados incluem os seguintes: 3.4.5- piperidinatriol, l-propil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,- 4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, l-pentil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,-4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, l-heptil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,-4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3S,- 10 4R,5S); 3, 4,5-piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil}-, (2S,3R,- 4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-(1-etil)-propil-2-(hidroximetil)-, (2 S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-(3-metil)-butil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R, 4R, 5S) ; 3.4.5- piperidinatriol, 1-(2-fenil)-etil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) ; 3.4.5- piperidinatriol, 1-(3-fenil)-propil-2-(hidroximetil) -, (2S, 3R, 4R, 5S) ; 3.4.5- piperidinatriol, 1-(1-etil)-hexil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R, 4R,5S) ; 3.4.5- piperidinatriol, 1-(1-2-etil)-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5 S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-[(2R)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2- -(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-[(2S)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2- -(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S); e os seus sais e pró-fármacos aceitáveis sob o ponto dé vista farmacêutico. O composto particularmente preferido é o 3,4,5--piperidinatriol, l-pentil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R, 5S) ; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O grupo específico de compostos de acordo com a presente invenção que se pode mencionar é o dos de fórmula geral (I) :
HO o '''
OH
OH O) 11 na qual o simbolo R representa um grupo alquilo Ci_i6 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo alquil (Ci-ιβ) -arilo em que o grupo arilo é um grupo fenilo, piridilo, tienilo ou furilo em que o grupo fenilo se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR1, alquilo Ci-ie de cadeia linear ou ramificada; e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6 de cadeia linear ou ramificada; com a condição de o composto não ser: a) 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)(2S,-3R,4R,5S) ; b} 3,4,5-piperidinatriol, l-fenilmetil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R, 4R, 5S) ; c) 3,4,5-piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, (2S,- 3S,4R,5S); d) 3,4,5-piperidinatriol, l-dodecil-2-(hidroximetil) (2S, 3R, 4R, 5S) ; ou e) 3,4,5-piperidinatriol, 1-(1-fenil) -et-il-2- (hidroximetil)-, (2S,3R, 4R,5S) .
Conforme se descreve na presente memória descritiva, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se para a inibição da GCS. Consequentemente, de acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos de fórmula geral (I) em medicina, mas sem as reservas a), b), d) e e). Compostos específicos para utilização nesse aspecto da presente invenção incluem, além dos mencionados anteriormente, o composto 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S). 12
Sais apropriados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) incluem, mas sem ficarem limitados a estes, sais derivados de ácidos inorgânicos como cloridrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromidrato e nitrato, ou sais derivados de ácidos orgânicos como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossul-fonato, palmitato, salicilato e estearato.
Os pró-fármacos apropriados dos compostos de fórmula geral (1} incluem, mas sem ficarem limitados a estes, ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como ésteres de alquilo em Ci-6.
Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos podem formar-se produtos de solvatação ou solvatos. A presente invenção inclui no seu âmbito solvatos estequiométricos que incluem hidratos bem como compostos que contêm quantidades variáveis de água que pode ser produzida por processos como a liofilização.
Alguns dos compostos de fórmula geral (I) podem existir sob a forma de isómeros ópticos, por exemplo diastereoisómeros e misturas de isómeros em todas as proporções, por exemplo misturas racémicas. A presente invenção inclui todas essas formas, em particular as formas isoméricas puras. As diferentes fornas isoméricas podem ser separadas ou desdobradas umas das outras por processos convencionais, ou pode obter-se qualquer isómero conhecido recorrendo a processos de síntese convencionais ou mediante sínteses estereoespecífica ou assimétrica. 13
Tendo em vista que os compostos de fórmula geral (I) são planeados para utilização em composições farmacêuticas compreender-se-á facilmente que de preferência eles são todos planeados sob uma forma extremamente pura, por exemplo pelo menos 60% pura, mais apropriadamente pelo menos 7 5% pura e de preferência pelo menos 85% pura, especialmente pelo menos 98% pura (as % ocorrem em valores de uma base ponderai). As preparações impuras dos compostos podem utilizar-se para a preparação de formas mais puras utilizadas em composições farmacêuticas; essas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1%, mais apropriadamente pelo menos 5% e de preferência entre 10 e 59% de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O termo "alquilo" tal como utilizado na presente memória descritiva quer por si só ou como parte de um grupo maior por exemplo "alquilarilo", inclui tanto radicais de cadeia linear como de cadeia ramificada. O termo alquilo inclui igualmente os radicais em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de flúor.
Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por processos reconhecidos na especialidade a partir de compostos iniciais conhecidos ou disponíveis no comércio. Se os compostos iniciais não se encontrarem disponíveis a partir de uma fonte comercial, a sua síntese encontra-se descrita na presente memória descritiva, ou os mesmos podem preparar-se por processos conhecidos na especialidade.
Especificamente, os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por processos que compreendem: (a) a reacção de um composto de fórmula geral (II) : 14
OH OH (H> com NaBHaCN e com um aldeído de fórmula geral R2CHO no seio de ácido acético-metanol, ou com MaBH(0Ac)3 e com um aldeído de fórmula geral R2CH0 no seio de um solvente tal como o diclorometano; em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-15 de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo cicloalguilo C3-7, e eventualmente interrompido por um grupo -0- encontrando-se o átomo de oxigénio separado do radical CHO por pelo menos um átomo de carbono, ou o grupo alquil (C0-9) -arilo em que o grupo arilo tem os significados definidos antes na fórmula geral (I); ou (b) a desprotecção de um composto de fórmula geral (III): 1
OP
na qual o símbolo R tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), e os símbolos P, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, 1 um grupo protector do radical hidroxi, por exemplo benzilo (Bn). Quando o símbolo P representa um grupo CH2Ph conduz-se a desprotecção na presença de hidrogénio gasosos e de um catalisador tal como PdCl2 ou paládio sobre carvão no seio de um solvente apropriado tal como um álcool, por exemplo o etanol. Deve compreender-se de quando o símbolo P representa um grupo CH2Ph e o símbolo R representa um grupo CH2Ph o grupo 15 representado pelo símbolo R pode também ser eliminado sob estas condições para se obter compostos de fórmula geral (II) e, deste modo, compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo CH2Ph são produzidos de preferência utilizando o processo a) anterior.
Os compostos de fórmula geral (II) são conhecidos, veja-se por exemplo Carbohydr. Res., 1993, 246, 377-81 (2S3R4R5S) e Tet. Lett., 1997, 38(45), 8009-12 (2S3S4R5S).
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (III) fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos L, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo eliminável, tal como mesilo, e os símbolos P têm os significados definidos antes para a fórmula geral (III), com uma amina de fórmula geral RNH2, na qual o símbolo R tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), quer puro ou no seio de um solvente tal como o tetra-hidrofurano. 0 composto de fórmula geral (IVa), na qual o símbolo L representa um grupo mesilo e o símbolo P representa um grupo benzilo, é um composto conhecido: V.S. Rao et al., Can. J. Chem., (1981), 59(2), 333-8; P.A. Fowler et al., Carbohydr. Res., (1993), 246, 377-81. 16 Η ΒηΟ
Pode preparar-se ο composto de fórmula geral (IVb), na qual o simbolo L representa um grupo mesilo e o símbolo P representa um grupo benzilo, fazendo reagir 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galaçtitol com cloreto de mesilo na presença de uma base tal como a piridina.
H
OBn
Durante a síntese dos compostos de fórmula geral (I) pode proteger-se os grupos funcionais lábeis nos compostos intermédios, por exemplo, os grupos hidroxi, carboxi e amino. Uma discussão compreensiva das vias segundo as quais os diversos grupos funcionais lábeis podem ser protegidos e os processos para a cisão dos derivados protegidos resultantes encontra-se em, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene e P.G.M Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2a edição, 1991).
Outros pormenores relativos à preparação dos compostos de fórmula geral (I) podem encontrar-se nos exemplos.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I) quer individualmente quer sob a forma de biblioteca de compostos que compreendem pelo menos 2, por exemplo entre 5 e 500 compostos, e mais preferivelmente entre 10 e 100 17 compostos de fórmula geral (I) . É possível preparar bibliotecas de compostos de fórmula geral (I) recorrendo a uma técnica combinatória de. "separação e mistura" ("split and mix approach") ou mediante uma síntese paralela múltipla utilizando uma química de fase sólida ou de fase líquida (em solução), através de processos conhecidos dos especialistas na matéria.
Uma biblioteca de compostos compreende pelo menos dois compostos de fórmula geral (I) ou os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos eficazes sob o ponto de vista farmacêutico de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem administrar-se sob formas posológicas convencionais preparadas mediante associação de um composto de fórmula geral (I) ("componente activo") com veículos ou diluentes farmacêuticos convencionais de acordo com processos igualmente convencionais bem conhecidos na especialidade. Esses processos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos componentes conforme apropriado para a preparação desejada.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção proporcionam-se formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula geral (I), mas sem as condições a) , b) , d) e e) , conjuntamente com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem formular-se para administração através de qualquer via, incluindo as que se apresentam sob uma forma 18 adaptada para administração por via oral, tópica ou parentérica a mamíferos incluindo seres humanos.
As formulações farmacêuticas podem adaptar-se para administração por qualquer via apropriada, por exemplo através da via oral (incluindo a bucal ou a sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluindo a bucal, a sublingual ou a transdérmíca), vaginal ou parentérica (incluindo a subcutânea, a intramuscular, a intravenosa ou a intradérmica). Tais formulações podem preparar-se por qualquer processo conhecido na especialidade farmacêutica, por exemplo, realizando a associação do componente activo com veículo(s) ou excipiente(s).
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via oral podem apresentar-se sob a forma de unidades distintas como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou batidos ("whips") comestíveis; ou emulsões liquidas do tipo óleo-em-água ou emulsões líquidas do. tipo água-em-óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmíca podem apresentar-se sob forma de adesivos transdérmicos distintos destinados a permanecer em contacto íntimo com a epiderme do receptor durante um intervalo de tempo prolongado. Por exemplo, o componente activo pode libertar-se do adesivo transdérmico por iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318, (1986).
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via tópica podem formular-se sob a forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, 19 pastas, geles, compressas ("dressíngs") impregnadas, atomizadores ("sprays"), aerossoles ou óleos e podem conter aditivos convencionais apropriados como conservantes, solventes para auxiliar a penetração do fármaco e emolientes em pomadas e cremes.
Para aplicações nos olhos ou sobre outros tecidos externos, por exemplo a boca e a pele, as formulações aplicam-se de preferência sob a forma de pomada ou creme tópica. Quando formuladas sob a forma de pomada o componente activo pode utilizar-se ou com uma base parafinica de pomadas ou com uma base de pomadas miscivel com água. Como alternativa, o componente activo pode formular-se sob a forma de um creme com uma base para cremes do tipo óleo em água ou com uma base do tipo água em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nos olhos por via tópica incluem gotas oculares em que o componente activo se encontra dissolvido ou suspenso em um veiculo apropriado, especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração bucal por via tópica incluem comprimidos em forma de diamante arredondado (lozenges), pastilhas e colutórios.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via rectal podem apresentar-se sob a forma de supositórios ou de clisteres.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via nasal em que o veiculo é um sólido incluem um pó grosso com um tamanho de partículas 20 compreendido na ordem de, por exemplo, 2 0 a 500 mícrones que se administra por um processo no qual se aspira o pó para inalações ("snuff"), isto é mediante inalação rápida através do orifício nasal até ao nariz a partir do recipiente que mantém o pó isolado· Formulações apropriadas em que o veículo é um líquido, para administração sob a forma de um atomizador (spray") nasal ou sob a forma de gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do componente activo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração mediante inalação incluem pós ("dusts") de partículas finas ou nebulizações ("mists") que se podem produzir por meio de diversos tipos de aerossoles pressurizados de dose regulada, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via vaginal podem apresentar-se como formulações do tipo pessários, tampões, cremes, geles, pastas,, espumas ou atomizações.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por via parentérica incluem soluções injectáveis estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica relativamente ao sangue do receptor a que se destinam; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluírem agentes suspensores e agentes espessantes. As formulações podem apresentar-se em recipientes de doses unitárias ou .de doses múltiplas, por exemplo ampolas e frascos para injectáveis vedados, e podem armazenar-se liofilizadas necessitando apenas a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo 21 água para injectáveis, imediatamente antes da aplicação. Podem preparar-se soluções e suspensões injectáveis extemporâneas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Deve compreender-se que além dos componentes especialmente mencionados antes, as formulações podem incluir igualmente outros agentes convencionais na técnica tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo as apropriadas para administração por via oral podem incluir agentes aromatizantes.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção estão de preferência adaptadas à administração por via oral.
As formulações podem conter igualmente veículos convencionais compatíveis, tais como bases para cremes ou pomadas e etanol ou álcool oleilico para loções. Tais veículos podem apresentar-se em quantidades compreendidas entre cerca de 1% até cerca de 98% da formulação. Mais habitualmente, eles devem constituir até cerca de 80% da formulação.
Comprimidos e cápsulas para administração por via oral podem ocorrer sob uma forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta ou polivinilpirrolidona; diluentes, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para compressão, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; agentes desagregantes, por exemplo amido de batata; ou agentes molhantes aceitáveis 22 tais como sulfato de laurilo e sódio. Os comprimidos podem revestir-se de acordo com processos bem conhecidos na prática farmacêutica corrente. As preparações orais liquidas podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto anidro para reconstituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utilização. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes suspensores, por exemplo sorbitol, metilcelulose, xarope de glucose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboxímetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes; por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, ésteres oleosos tais como glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico, e, eventualmente, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Os supositórios conterão bases convencionais para supositórios, por exemplo manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração por via parentérica, preparam-se formas de dosagem liquidas unitárias utilizando um composto e um veiculo estéril, sendo a água o veiculo preferido. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração que se utilizam, pode ser ou suspenso ou dissolvido nesse veículo. Na preparação de soluções pode dissolver-se o composto em água para injectáveis e esterilizar-se por filtração antes do acondicionamento em frascos para injectáveis ou ampolas apropriadas e fecho. 23
De um modo favorável, agentes tais como anestésico local, conservante e agentes tampão podem dissolver-se no veiculo. Para reforçar a estabilidade, pode congelar-se a composição após o acondicionamento no frasco para injectáveis e remover-se a água sob vazio. Seguidamente acondiciona-se o pó anidro liofilizado no frasco para injectáveis podendo fornecer-se um frasco-ampola adicional com água para injectáveis para reconstituir o liquido antes da utilização. Essencialmente preparam-se suspensões parentéricas da mesma maneira salvo que se suspende o composto no veiculo em vez de o dissolver e a esterilização não pode realizar-se por filtração. 0 composto pode esterilizar-se por exposição ao óxido de etileno antes de se suspender no veiculo estéril. Com vantagem, inclui-se na composição um agente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter desde 0,1% em peso, de preferência desde 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.
As formulações farmacêuticas podem apresentar-se sob formas posológicas unitárias que contêm uma quantidade pré--determinada do componente activo por dose. Uma tal unidade pode conter por exemplo até 1 g, convenientemente 10 mg a 600 mg, de preferência 50 mg a 300 mg e, mais preferivelmente, 50 mg. a 150 mg dependendo da situação a tratar, da via de administração e da idade, do peso e do estado de saúde do doente. Formulações posológicas unitárias preferidas são as que contêm uma dose ou uma subdose diária de um componente activo, conforme descrito anteriormente na presente memória descritiva, ou uma sua fracção apropriada. 24
Qualquer perito na especialidade reconhecerá que a quantidade óptima e o intervalo entre as posologias individuais de um composto de fórmula geral (I) determinar--se-ão conforme a natureza e a realidade da situação a tratar, da forma, da via e do local de administração, e do próprio mamífero a tratar, e que tais situações óptimas podem ser definir-se por técnicas convencionais. Qualquer especialista na matéria perceberá igualmente que o curso óptimo de tratamento, isto é, o número de doses do composto de fórmula geral (I) administradas por dia para um número definido de dias, pode ser determinado pelos próprios peritos na especialidade recorrendo a testes convencionais de determinação do curso do tratamento. Não existe indicação de quaisquer efeitos toxicológicos quando se administra um composto de fórmula geral (I) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico nos valores posológicos mencionados anteriormente.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis visto que são capazes de inibir a glucosilceramida sintase. Desse modo, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se no tratamento de diversas doenças de armazenagem de glicolipidos tais como a doença de Gaucher, a doença de Sandhoffs, a doença de Tay-Sachs, a doença de Fabry, ganglXósiHòsê^lSMl, etc.. Além disso, os compostos como tais podem também encontrar aplicação no tratamento de situações em que ocorre acumulação de glicolipidos tais como a doença de Niemann-Pick, mucopolissacaridoses (MPS I, MPS IIIA, MPS IIB, MPS VI e MPS VII), mucolipidose de tipo IV e α-manosidose. 25
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamento de cancros em que a sintese de glicolipidos é anormal tais como tumores cerebrais, neuroblastoma, melanoma maligno, adenocarcinoma renal e cancros resistentes a múltiplos fármacos em geral.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem também utilizar-se no tratamento de doenças provocadas por organismos infecciosos que utilizam glicolipidos da superfície celular como receptores do organismo infeccioso ou da toxina produzida pelo organismo infeccioso.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem também utilizar-se no tratamento de doenças provocadas por organismos infecciosos para os quais a sintese da glucosilceramida constitui um processo essencial ou importante como o fungo patogénico criptococcus neoformans.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamento de doenças em que ocorre uma sintese excessiva de glicolipidos tais como, mas sem ficarem limitadas a estas, aterosclerose, doença renal poliquistica e hipertrofia renal diabética.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamento de lesões neuronais, como doença de Alzhéimér "e epilepsia;'e dòènças neuronais degenerativas como a doença de Parkinson.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamento de danos neuronais tais como danos na espinal-medula ou acidente vascular cerebral ("stroke") . 26
Os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamento da obesidade.
Logicamente, em aspectos adicionais a presente invenção diz respeito: (i) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , como inibidor da glucosilceramida sintase. (ii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença de armazenamento de glicolipidos. Exemplos de doenças de armazenamento de glicolipidos que se podem tratar incluem, mas sem ficarem limitadas a estas: doença de Gaucher, doença de Sandhoff, doença de Tay-Sachs, doença de Fabry ou gangliosidose GM1. (iii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças de Niemann-Pick tipos A e C. (iv) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a} a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento de mucopolissacaridose do tipo I, mucopolissacaridose do tipo IIID, mucopolissacaridose do tipo IIIA, mucopolissacaridose do tipo VI ou mucopolissacaridose do tipo VII. (v) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento de α-manosidose ou mucolipidose do tipo IV. (vi) à utilização de ura composto. de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento de cancros em que a síntese de glicolipidos é anormal, incluindo, mas sem ficarem limitados a estes, cancro neuronal incluindo neuroblastoma, cancro no cérebro, adenocarcinoma renal, melanoma maligno, 27 mieloma múltiplo e cancros resistentes a múltiplos medicamentos. (vii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da doença de Alzheimer, da epilepsia ou do acidente vascular cerebral. (viii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da doença de Parkinson. (ix) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento de danos na espinal medula. (x) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença provocada microrganismos infecciosos que utilizam glicolípidos da superfície das células como receptores do próprio organismo ou das toxinas produzidas pelo organismo. (xi) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de doenças provocadas por organismos infecciosos para os quais a síntese da glucosilceramida constitui um processo essencial ou importante tais como, embora sem carácter limitativo, patologias associadas a infecções do fungo patogénico cryptococcus neoformans. (xii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de doenças associadas a síntese anormal de glicolípidos incluindo, mas sem ficar limitada a estas, doença renal poliquística, hipertrofia renal diabética e aterosclerose. (xiii) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a} a e) , na preparação de um medicamento 28 para o tratamento de uma situação tratável mediante a administração de um gangliosido tal como o gangliosido GMl. Exemplos de tais condições são a doença de Parkinson, o acidente vascular cerebral e danos na espinal medula. (xiv) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para tornar infértil um mamífero de sexo masculino de maneira reversível. (xv) à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para o tratamento da obesidade, por exemplo tal como um supressor do apetite. (xvi) a um processo para o tratamento de uma doença de armazenagem de glicolípidos, por exemplo a doença de Gaucher, a doença de Sandhoff, a doença de Tay-Sachs ou gangliosidose GMl, que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xvii) a um método para o tratamento da doença de Niemann--Pick dos tipos A e c, que compreende a fase de administração a um doente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas.sem as reservas a) a e). (xviii) a um método para o tratamento de mucopolissacaridose do tipo I, mucopolissacaridose do tipo IIID, mucopolissacaridose do tipo IIIA, mucopolissacaridose do tipo VI ou mucopolissacaridose do tipo VII que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xvix) a um método para o tratamento da α-manosidose ou da mucolipidose do tipo IV que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). 29 (xx) a um método para o tratamento de cancros em que a síntese de glicolípidos é anormal, que inclui mas sem ficar limitado a estes, cancro neuronal incluindo neuroblastomas, cancro do cérebro, adenocarcinoma renal, melanoma maligno, míeloma múltiplo e cancros resistentes a múltiplos medicamentos que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxi) a um método para o tratamento da doença de Alzheimer, epilepsia ou acidente vascular cerebral que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e} . (xxii) a um método para o tratamento da doença de Parkínson, que compreende a fase de administração ao doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxiii) a um método para o tratamento de danos na espinal medula que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxiv) a um método para o tratamento de doenças provocadas por microrganismos infecciosos que utilizam glicolípidos da superfície das células como receptores para o próprio organismo ou para as toxinas produzidas pelo organismo que compreende a fase de administração a um paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxv) a um método para o tratamento de doenças provocadas por organismos infecciosos para os quais a síntese da glucosilceramida constitui um processo essencial ou importante tais como, mas sem ficarem limitadas a estas, patologias associadas a infecções do fungo patogénico cryptococcus neoformans que compreende a fase de 30 administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e}.. (xxvi) a um método para o tratamento de doenças associadas a síntese anormal de glicolípidos incluindo, mas sem ficar limitado a estas, doença renal poliquística, hipertrofia renal diabética e aterosclerose, que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxvii) a um método para o tratamento de uma situação tratável mediante a administração de um gangliosido tal como o gangliosido GMl, que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). Exemplos de tais situações são a doença de Parkinson, o acidente vascular cerebral e danos na espinal medula. (xxviii) a um método para tornar infértil de maneira reversível um mamífero do sexo masculino, que compreende a fase de administração ao referido mamífero do sexo masculino uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e). (xxix) a um método para o tratamento da obesidade, que compreende a fase de administração a um doente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) . A presente invenção diz igualmente respeito à utilização de um composto de fórmula geral (I) mas sem as reservas a) a e) para o tratamento das doenças e situações mencionadas anteriormente.
Figura 1: ilustra ciclos representativos do metabolismo de glicolípidos em células de mamíferos. Indica-se a reacção catalisada pela glucosilceramida sintase, a associação de uridina difosfato-glucose e 31 ceramida em glucosilceramida. Ciclos enzimáticos que têm origem nas doenças de armazenamento de glicolípidos em seres humanos, bem como a reacção da glucosilceramida sintase inibida pela N-butildesoxinojirimicína (NB-DNJ) também estão representados. Abreviaturas: UDP-Glc, uridina, difosfoglucose; Cer, ceramida; Sial, ácido siálico; Gal, galactose; GalNac, N-acetilgalactosamina; Glc, glucose; e
Figura 2: ilustra (a) o cromatograma proveniente de uma cromatografia em camada fina (CCF) da fracção lipídica não polar extraída de células MCF-7 de carcinoma da mama tratadas durante 7 dias com 50 μΜ do composto (1) do exemplo 2, células MCF-7 de carcinoma da mama (2) e (3) representam um padrão de glucosilceramida; e (b) representa uma medida da intensidade da banda de glucosilceramida a partir do cromatograma da CCF relativo ao "background" da (1) amostra tratada com o composto que representa o exemplo 2 e do (2) controlo não tratado.
Agora a presente invenção será descrita mediante o apoio dos exemplos seguintes que são simplesmente ilustrativos e não estão construídos como uma limitação do âmbito da mesma invenção.
Exemplo 1 3,4,5-Piperidinatriol, l-propil-2-(hidroxime- til)-, (2S,3R,4R,5S) a) 2,3,4,6-Tetra-O-benzil-l,5-di-O-mesil-D-glucitol
Dissolveram-se 45 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D--glucitol em 200 ml de piridina e adicionaram-se, no decurso de 30 minutos, a uma solução 15 ml de cloreto de 32 mesilo em 100 ml de piridina à temperatura de 0 °C. Guardou-se a solução límpida à temperatura de 4 °C durante a noite, tempo após o qual a análise por CCF mostrou que a reacção se encontrava completa. Distribuiu-se a mistura reaccional entre acetato de etílo e água/gelo. Lavaram-se as fracções orgânicas com ácido clorídrico a 5%, em seguida com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secaram-se sobre Na2S04 e concentraram-se para se obter um óleo de cor amarela/laranja. Submeteu-se o óleo a destilação azeotrópica com tolueno e utilizou-se directamente no estádio seguinte. b) Piperidina, l-propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fe-nil-xnetoxi) -metil] , (2S, 3R, 4R, 5S)
Dissolveram-se 988 mg de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5--di-O-mesil-D-glucitol bruto em 10 ml de n-propilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. A análise por CCF indicou que a reacção tinha ficado concluída. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto resultante mediante cromatografia rápida ("flash") (gradiente de eluição de 0 -> 16% acetato de etilo/éter de petróleo) para se obter piperidina, l-propil-3,4,5- tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5Ξ) (610 mg, 73%). RMN (CDC13) : 5 0,9 (3H, t) , 1,4 (2H, m) , 2,45 (2H, m), 2,6 (1H, m) , 2,8 (1H, dd, J = 5,11 Hz), 3,3 (1H, m) , 3,5 (2H, m) , 3,6 (2H, m) , 3,7 (1H, dd) , 4,4-4,8 (8H, m, 0CH2Ph) , 7,2-7,4 (20H, m, ArH). c) 3,4,5-Piperidinatriol, l-propil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) 33
Dissolveram-se 610 mg de píperídína, l-propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5 S) em 10 ml de MeOH e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 300 mg de PdCl2. A CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite' (seguida por uma lavagem com .metanol/água) e concentrou-se o filtrado. Diluiu-se a solução com 10 ml de água e carregou-se lentamente sobre 5 g de resina Dowex 50X4-200 que tinha sido previamente lavada com ácido clorídrico. Lavou-se a resina com água e em seguida eluiu-se com a mistura de amoníaco aquoso concentrado: água a 1:7. Concentraranu-se as fracções produzidas para se obter 3,4,5-piperidinatriol, l-propil-2-- (hidroximetíl)-, (2S, 3R, 4R, 5S) (200 mg, 90%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN ‘ή (D2O) : δ 0,75 (3H, t), 1,35 (2H, m), 2,45 (3H, m) , 2,75 (1H, dd, J = 5, 12,5Hz), 3,0 (1H, dd, J = 4,9Hz) , 3,3 (1H, t) , 3,45 (1H, m) , 3,6 (1H, dd, J = 5,10Hz), 3,7 (2H, m).
Exemplo 2 3,4,5-Piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, l-butil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi) -metil] , (2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 30 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di--mesil-D-glucitol (Exemplo la) bruto em 200 ml de n- 34 -butilamina e agitou-se à temperatura de 50 °C durante 4 dias. A análise por CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto resultante mediante cromatografia rápida ("flash") (gradiente de eluição de 0 -> 16% acetato de etilo/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-butil--3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,- 4R,5S) (23 g, 90%). RMN ^ (CDC13) : δ 0,9 (3H, t) , 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,9 (1H, dd, J = 6,12 Hz), 3,4 (1H, m) , 3,5 (1H, AB quarteto J = 10 Hz), 3,55 (1H, m), 3,65 (1H, m) , 3,7 (1H, dd, J = 2,13 Hz), 3,8 (1H, dd, J = 6,10 Hz), 4,4-4,9 (8H, m, OCH2Ph), 7,2-7,4 (20H, m, ArH). b) 3,4,5-Piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R,4R,5S)
Dissolveram-se 15 g de piperidina, l-butil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) em 300 ml de MeOH e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 5 g de PdCl2. A CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite (seguida por uma lavagem com mentol/água) e concentrou-se o filtrado até cerca de 50 ml. Carregou-se a solução lentamente para sobre 70 g de uma resina Dowex 50X12-200 que tinha sido previamente lavada com ácido clorídrico. Lavou-se a resina com água e em seguida eluiu-se com uma mistura de amoníaco aquoso concentrado:água a 1:7. Concentraram-se as fracções do produto para se obter 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2--(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (4,8 g, 85%) sob a forma de 35 um óleo incolor. RMN ΧΗ (D20) : δ 0,90 (3H, t) , 1,31 (2H, m) , 1,49 (2H, m), 2,53 (1H, dd), 2,63 (1H, ddd}, 2,72 (1H, ddd), 2,87 (1H, dd), 3,14 (1H, q), 3,44 (1H, t) , 3,61 (1H, ddd), 3,75 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,89 (1H, dd).
Exemplo 3 3,4,5-Piperidinatriol, l-pentil-2-(hidroxime- til)-, (2S,3R,4R,5S> a) Piperidina, l-pentil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fe-nil-metoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
Dissolveu-se 1 g de 2,3,4,β-tetra-O-benzil-l,5-di-O--mesil-glucitol bruto (Exemplo la) em 10 ml de n--pentilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. A análise por CCF indicou que a reacçâo se encontrava completa. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto resultante mediante cromatografia rápida ("flash") (gradiente de eluição de 0 -v 12% acetato de etilo/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-pentil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2Ξ,3R,- 4R, 5S) (680 mg, 76%) . RMN % (CDC1 3) : δ 1,0 (3H , t) , 1,2 (2H , m) , 1, 4 (4H, m) , 1,6 (2H, m) , 2, 7 (2H, m) , 2,85 (1H, m) , 3, 05 (1H , dd, J = 5, 10,5 Hz) , 3, 55 (1H, m) , 3,7 (2H, m) , 3,85 (2H , m) , 3,95 (1H, dd, , J = 5, , 9 Hz) , 4,6- 5,05 (8H, m, OCH2Ph), 7,4-7,5 (20H, m, ArH). b) 3,4,5-Pipeirinatriol, l-pentil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R,4R,5S)
36
Dissolveram-se 680 mg de piperidina, l-pentil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
em 10 ml de MeOH e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 300 mg de PdCl2- A CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite (seguida por uma lavagem com metanol/água) e concentrou-se o filtrado. Diluiu-se o concentrado com água e carregou-se lentamente sobre 5 g de resina Dowex 50X4-200 que tinha sido previamente lavada com ácido clorídrico. Lavou-se a resina com água e eluiu-se em seguida com uma mistura de amoníaco aquoso concentrado:água a 1:7. Concentraram-se as fracções de produto para se obter 3,4,5-piperidinatriol, l-pentil-2-(hidroximetil)-, ' (2S,3R, 4R, 5S) (240 mg, 90%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN ^ (D20) : δ 0,75 (3H, t) , 1,15 (4H, m) , 1,35 (2H, m) , 2,35 (1H, dd, J = 10, 12,5Hz) , 2,5 (2H, m) , 2,7 (1H, dd, J = 5,12Hz) , 3,0 (1H, dd, J = 4,9Hz), 3,25 (1H, t) , 3,45 (1H, m), 3,6 (1H, dd, J = 5,10Hz), 3,75 (2H, m).
Exemplo 4 3,4,5,-Piperidinatriol, l-heptil-2-{hidroxime til)-, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, l-heptil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fe- nil-metoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
wOSb
Dissolveu-se 1 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l,5-di-O--mesil-D-glucitol bruto (Exemplo la) em 10. ml de n--heptilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. A análise por CCF indicou que a reacção tinha ficado completa. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto mediante cromatograf ia rápida ('"flash") 37 (gradiente de eluição de 0 -> 25% éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, l-heptil-3,4,5-tris(fenilmetoxi} -2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) (690 mg, 76%). RMN (CDCls) : Ô 0,9 (3H, t) , 1,3 (8H, m) , 1,4 (2H, m) , 2,5 (2 H, m) , 2,7 (1H, m) , 2,9 (1H, dd, J = 5,11 Hz), 3,4 (1H, m) , 3,55 (2H, m) , 3,7 (2H, m) , 3,8 (1H, dd, J = 6,13 Hz), 4,4-4,9 (8H, m, OCH2Ph) , 7,2-7,4 (20H, m, ArH) . b) 3,4,5-Pipeirinatriol, l-heptil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R,4R,5S)
Dissolveram-se 690 mg de piperidina, l-heptil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil] , (2S,3R, 4R,5S) em 10 ml de MeOH e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 350 mg de PdCl2. A CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite (seguida por uma lavagem com metanol/água) e concentrou-se o filtrado. Diluiu-se o concentrado com água e carrègou-se lentamente sobre 5 g de resina Dowex 50X4-200 que tinha sido previamente lavada com ácido clorídrico. Lavou-se a resina com água e eluiu-se em seguida com uma mistura de amoníaco aquoso concentrado:água a 1:7. Concentraram-se as fracções de produto para se obter 3,4,5-piperidinatriol, l-heptil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R, 4R,5S) (260 mg, 90%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN ΧΗ (D20) : δ 0,75 (3H, t) , 1,1 (8H, m) , 1,3 (2H, m) , 2,45 (3H, 2,7 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,95 (1H, dd, J = 4,9Hz), 3,25 (1H, t) , 3,4 (1H, m) , 3,55 (1H, dd, J = 5,5, 9,5Hz), 3,65 (2H, m) .
Exemplo 5 3,4,5-Piperidinatriol, l-butil-2-hidroximetil)-, (2S,3S,4R,5S) 38 a) 2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-galactiol
Dissolveram-se 107 g de 2,3,4,6-Tetra-O-benzil-D-ga-lactopiranose em 0,6 1 de etanol e, enquanto se agitou à temperatura de 0 °C, adicionaram-se 31 g de boro-hidreto de sódio. Após agitação durante a noite a análise por CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Distribuiu-se a solução etanólica entre 3 1 de água e 1,5 1 de éter. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo resultante mediante cromatografia rápida ("flash") (gradiente de eluição utilizando 20 -> 50% acetato de etilo/éter de petróleo) e cristalizou-se em seguida a partir e uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo para se obter piperidina, 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galactiol (97 g, 91%) sob a forma de um sólido de cor branca. RMN 1H (CDC13) : δ 2,4 (1H, bs), 3,35 (1H, bs), 3,55 (2H, m), 3,8 (3H, m), 3,9 (2H, m), 4,1 (1H, m) , 4,4-4,8 (8H, m, OCH2Ph) , 7,2-7,4 (20H, m, ArH) . Espectro de massa: m/z 543 (M+H)+ 565 (M+Na)+. b) 2,3,4,6-Tetra-0-benzil-l,5-di-O-mesil-D-galactitol
Agitaram-se 7,6 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galacti-tol à temperatura de 0 °C em 20 ml de piridina e adicionou--se uma solução de 2,5 ml de cloreto de rnesilo em 20 ml de piridina. Guardou-se a solução à temperatura de 4 °C durante a noite. A análise por CCF mostrou que a reacção se encontrava completa. Distribuiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água/gelo. Lavaram-se as fracções orgânicas com ácido clorídrico a 5% e em seguida com uma 39 solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter um óleo incolor que se utilizou directamente no estádio seguinte. c) Piperidina, l-butil-3,4,5-tris(f enilmetoxi}-2-[(fenilme-toxi)-mefcil], (2S,3S,4R,5S)
Dissolveu-se o 2,3,4,6-tetra-0-benzil-l,5-di-O-D-ga-lactitol bruto em 50 ml de n-butilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 5 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto mediante cromatografia rápida ("flash") (gradiente de eluição de 5 -> 16% acetato de etilo/éter de petróleo) para se obter piperidina, l-butil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenimeto- xi)-metil], (2S,3S,4R,5S) (4,8 g, 59%) a partir de 2,3,4,6- -tetra-O-benzil-1,5-di-O-mesil-D-galactitol sob a forma de um óleo incolor. RMN 1H (CDC13) : δ 0,9 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,4 (m, 2H) , 2,6 (m, 3H) , 2,8 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,55 (2H, m) , 3,75 (1H, m) , 3,8 (1H, m) , 4,3-4,6 (8H, m, 0CH2Ph) , 7,15-7,3 (20H, m, ArH) . d) 3,4,5-Piperidinatriol, l-butil-2-hidroximetil)-, (2S,3S, 4R,5S)
Dissolveram-se 4,8 g de piperidina, l-butil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2 S,3S,4R,5S) em 100 ml de metanol e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 2,5 g de Ρό012. A CCF indicou que a reacção se encontrava completa. Filtrou- 40 -se a mistura reaccional através de celite (seguida por uma lavagem com metanol/água) e concentrou-se para se obter 25 ml de uma solução aquosa. Carregou-se esta solução lentamente sobre 40 ml de resina de , Amberlite IR-120(plus) a qual tinha sido previamente lavada com ácido clorídrico. Lavou-se a resina com água e em seguida eluiu--se com 500 ml de uma mistura de amoníaco aquoso concentrado:água a 1:7. Concentraram-se as fracções do produto para se obter 3,4,5-piperidinatriol, l-butil-2-- (hidroximetil)-, (2Ξ, 3S, 4R, 5S) (1,27 g, 70%) sob a forma de um óleo incolor. RMN 1H (D20) : δ 0,95 (3H, t), 1,35 (m, 2H) , 2,61 (1H, dd), 2,70 (1H, m), 2,87 (1H, dd), 2,95 (1H, ddd) , 3,76 (1H, ddd) , 3,78 (1H, dd) , 3,90 (1H, dd) , 3,94 (1H, ddd), 4,06 (1H, dd) .
Exemplo 6 3,4,5-Piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, (2S,3S,4R,5S) a) Piperidina, l-nonil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenil-metoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
Dissolveu-se 1,0 g de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-l, 5-di-O--mesil-D-gluticol bruto (Exemplo la) em 1,2 ml de nonilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 5 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo bruto resultante mediante cromatografia de coluna (gradiente de eluição de 0 ^ 12% de éter etílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, l-nonil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) (660 mg, 71%). RMN ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : δ 0,88 (3H, t, 7Hz); 1,14-1,40 (2H, m) ; 1,40-1,55 (2H, m); 2,43-2,54 (2H, m) ; 2,60-2,71 (1H, 41 m) ; 2,94 (1H, dd, J = 12,5 Hz); 3,30-3,36 (1H, m) ; 3,42- 3,57 (2H, m) ; 3,64 (1H, dd, 9,5 Hz); 3,67 (1H, dd, J = 11,3 Hz); 3,78 (1H, dd, J = 9, 6 Hz); 4,47 (4H, ABq) ; 4,56-4,72 (4H, m); 4,78 (2H, ABq); 7,18-7,42 (20H, m). b) 3,4,5-Piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R,4R,5S)
Dissolveram-se 660 mg de piperidina, l-nonil-3,4,5--tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) em 10 ml de MeOR e agitou-se durante a noite sob atmosfera de hidrogénio na presença de 300 mg de PdCl2. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite (seguida por uma lavagem com metanol/água) e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o concentrado mediante absorção sobre 8 g de resina Dowex 50X4-200 e eluição com uma mistura de amoníaco aquoso:água a 1:7 para se obter 3,4,5-piperidinatriol, 1- -nonil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (160 mg, 61%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : δ 0,91 (3H, m) ; 1,3 (12H, bs); 1,45-1,58 (2H, m) ; 2,53-2,69 (2H, m) ; 2,70-2,84 (2H, m) ; 3,00-3,07 (1H, m) ; 3,35-3,42 (1H, m) ; 3, 49-3,58 (1H, m); 3,70 (1H, dd, J = 9,5 Hz); 3,78-3,89 (2H, m) . EM m/z 290,4 (M+H)+.
Exemplo 7 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(1-etil)-propil-2-(hi-droximetil)-, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, 1-(1-etil)-propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)--2-[(fenilmetoxi)-metil), (2S,3R,4R,5S) 42
Dissolveram-se 4,0 g de 1,5-di-O-metano-sulfonil--2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 6 ml de 1--etilpropilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 15% de éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-(1-etíl)-propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2--[(fenilmetoxi)-metil], (23,3R,4R,5S) (1,46 g, 33%) sob a forma de um óleo de cor amarelo pálido. RMN 1H {CDCI3) : δ 0,79-0,86 (6H, m) , 1,17-1,30. (4H, m) , 2,30-2,41 (1H, m) , 2,62-2,71 (1H, m) , 2,83 (1H, dd, J = 12,5 Hz), 3,3-3,34 (1H, m) , 3,43-3,53 (2H, m) , 3, 66-3,73 (2H, m) , 3,83 (1H, dd, J = 9,6 Hz), 4,50 (2H, s), 4,63-4,79 (4H, m), 4,83 (2H, ABq), 7,23-7,42 (20H, m). b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(1-etil)-propil-2-(hidroxime-til)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 1,46 g de piperidina, 1-(1-etil)--propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R, 4R, 5S) em 15 ml de metanol adicionaram-se 750 mg de PdCl2- Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite e concentrou-se. Purificou-se o material bruto mediante absorção sobre 8,5 g de resina Dowex 50X4-200 e eluiu-se com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%:água a 1:7, para se obter, após liofilização, 3,4,5- 43 -piperidinatriol, 1-(1-etil)-propil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R,4R, 5S) (530 mg, 92%) sob a forma de um sólido de cor branca. RMN lR (D20): δ 0,82 (6H, t, J = 7 Hz}, 1,29-1,58 (4H, m) , 2,41-2,52 (2H, m) , 2,87 (1H, dd, J = 13,5 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 10,4 Hz), 3, 36-3,44 (1H, m) , 3,47-3,56 (1H, m) , 3,69-3,77 (3H, m) . EMie/z 234 (M+H)+.
Exemplo 8 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(3-metil)-butil-2-(hidroximetil) -, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, 1-(3-raetil)-butil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)--2-[(fenilmetoxi)-metil], {2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 4,0 g de 1, 5-di-O-metano-sulfonil--2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 4 ml de isoamilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias.
Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluiçâo de 0 a 2.0% de éter dietílico/éter. de petróleo) para se obter piperidina, 1-(3-metil)-butil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)--metil], (2S,3R,4R,5S) (2,53 g, 67%) sob a forma de um óleo incolor. RMN (CDC13) : 6 0,80 (6H, d, J = 6 Hz) , 1,12- -1,33 (3H, m) , 2,39-2,50 (2H, m) , 2,59-2,70 (1H, m), 2,79 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 3,26-3, 32 (1H, m) , 3,38-3,52 (2H, m), 3,56-3,67 (2H, m) , 3,74 (1H, dd, J = 11,6 Hz), 4,43 (2H, ABq), 4, 52-4,67 (4H, m) , 4,75 (2H, ABq) , 7,18-7,30 (20H, m). b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-{3-metil)-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) l· 44
A uma solução de 2,53 g de piperidina, 1-(3-metil)-bu-til-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,- 3R,4R, 5S) em 30· ml de metanol adicionou-se 1,2 g de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Purificou-se o material bruto mediante absorção sobre 12 g de resina Dowex 50X4-200 e a eluição com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%:água a 1:7 permitiu obter 3,4,5-piperidinatriol, 1—(3— -metil)-butil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (960 mg, 97%) sob a forma de um sólido gomoso RMN 1H (D2O) : δ 0,83 (6H, dd, J = 7,1 Hz), 1,26-1,42 (2H, m), 1, 43-1,55 (1H, m) , 2,46 (1H, dd, J = 12,10 Hz), 2,57 (1H, ddd, J = 12, 10,6 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 12, 10,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 12,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 10,5 Hz), 3,36 (1H, t, J = 9
Hz), 3,54 (1H, ddd, J = 10, 9,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 10,6 Hz) , '3,75-3,87 (2H, m) . EM m/z 234 (M+H)+.
Exemplo 9 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(2-fenil)-etil-2-(hi- droximat.il) -, <2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, 1-(2-fenil)-etil-3,4,5-tris (fenilmetoxi) --2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 5,0 g de 1,5-di-O-metano-sulfonil--2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 10 ml de fenetilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo 45 resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 30% de éter dietilico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-(2-fenil)-etil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)--metil] , (2S,3R,4R, 5S) (3,2 g, 71%) sob a forma de um óleo incolor. RMN ΧΗ (CDC13) : δ 0,86-0,98 (2H, m) , 1,16-1,28 (2H, m), 2,56-2,7 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 11,4 Hz), 2,98-3, 06 (1H, m) , 3,41-3,46 (1H, m), 3,46--3,60 {2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 9,6 Hz), 3,75 (1H, dd, J -10,3 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 10,6 Hz), 4,52 (2H, ABq), 4,60--4,74 (4H, m), 4,83 (2H, ABq), 7,10-7,38 (25H, m) . b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(2-fenil)-etil-2-(hidroxime- til)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 4,0 g de piperidina, 1-(2-fenil)--etil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S, 3R,4R,5S) em 30 ml de metanol adicionou-se 1,4 g de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celit.e após o que se concentrou. Absorveu-se o material bruto sobre 20 g de resina Dowex 50X4-200 e eluiu-se com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%:água a 1:7. Liofilizaram-se as fracções de produto e purificaram-se em seguida mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 20% de MeOH/diclorometano) para se obter 3,4,5-piperidinatriol, 1-- (2-fenil)-etil-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (970 mg, 81%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN 1H (D20) : δ 2,50 (1H, dd, J = 12,10 Hz), 2,68-2,97 (5H, m), 3,3 (1H, ddd, J = 9,5 Hz), 3,36 (1H, t, J = 9 Hz), 3,51-3,61 (1H, m) , 3,66- 46 -3,73 (2Η, m), 3,74-3,83 (1H, m), 7,18-7,37 (5H, m). EM m/z 268 (M+H)+ .
Exemplo 10 3,4,5-P±peridinatriol, l-(3-fenil)-propil-2-(hi-droximetil)(2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, l-(3-fenil)-propil-3,4,5-tris(£enilineto-xi)-2-[{fenilmetoxi)-metil] , (2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 5,0 g de 1,5-di-C-metano-sulfonil-2,3,-4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 5 ml de 3-fenilpropilami-na e agítou-se à temperatura de 55 °C durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 25% de éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-(3-fenil)-propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-me-til] , (2S, 3R, 4R, 5S) (4,25 g, 100%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. RMN 1H (CDCI3) : δ 1,72-1,84 (2H, m) , 2,54- 2,64 (4H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,87 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 3,34-3,39 (1H, m) , 3,46-3, 62 (2H, m) , 3, 65-3,74 (2H, m) , 3,84 (1H, dd, J = 10,6 Hz), 4,52 (2H, ABq), 4,62-4,75 (4H, m), 4,84 (2H, ABq), 7,12-7,39 (25H, m). b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-{3-fenil)-propil-2-(hidroxi-metil)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 4,2 g de piperidina, 1-(3-fenil)--propil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], 47 < 2S, 3R, 4R, 5S) em 4 0 ml de metanol adicionou-se 1,6 g de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Absorveu-se o material bruto sobre 20 g de resina Dowex 50X4-200 e eluiu--se com uma mistura a 1:8 de amoníaco aquoso a 28%:água. Liofilizaram-se as fracções de produto e purificaram-se então mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 20% de MeOH/diclorometano) para se obter 3,4,5-piperidinatriol, 1-(3-fenil)-propil-2--(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (1,36 g, 71%) sob a forma de uma goma transparente. RMN 1H (D2O) : δ 1,69-1,82 (2H, m) , 2,44 (1H, dd, J = 12,10 Hz) , 2,51- -2,72 (4H, m) , 2,78 (1H, dd, J = 13,5 Hz) , 3,05 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 3,34 (1H, t, J = 9 Hz) , 3, 52 (1H, ddd, . J = = 1.0, 9,5 Hz) , 3,66 (1H, ddd, J = 10,5 Hz) , 3,71- -7,81 (2H, m) , 7,17- -7,35 (5H, m). EM m/z 282 (M+H)+.
Exemplo 11 3,4,5-Pi.peridinatriol, 1- (1-etil) -hexil-2-(hidroximetil) -, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, 1-(2-etil)-hexil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)--2- [ (fenilmetoxi) -inetil] , (2S, 3R, 4R, 5S)
Dissolveram-se 5,0 g de 1,5-di-O-metano-sulfonil--2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 5 ml de 2-etil-hexilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 48 17,5% de éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-(2-etil)-hexil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2- [(fe-nilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S) (2,6 g, 57%) sob a forma de um óleo incolor. RMN 1H (CDCI3) : δ 0,75-0,93 (6H, m) , 1 ,17-1 , 38 (9H, m) t 2,16 (1H, dd, J = 13,6 Hz) , 2,25- 2,36 (2H, m) , 2,52-2, 60 (1H, m) , 3,02-3, 09 (1H, m) , 3,24- 3,36 (2H, m) , 3,40-3, 51 (2H, m) , 3, 60 (1H, dd, - J = = 10,6 Hz) , 4, 53 (2H, • ABq) , 4 r62-4, ,16 (4H, m) , 4,85 (2H, ABq) , 7,18- 7,31 (2 0H, , m) . b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(2-etil)-hexil-2-(hidroxi- metil)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 2,6 g de piperidina, 1-(2-etil)--hexil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S, 3R, 4R, 5S) em 20 ml de metanol adicionou-se 900 mg de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Absorveu-se o material bruto sobre 13 g de resina Dowex 50X4-200 e eluiu--se com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%: água a 1:7. Purificaram-se então as fracções de produto mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH/diclorometano) para se obter, após liofilização, 3,4,5-piperidinatriol, 1-(1-etil)-hexil--2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) (320 mg, 28%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN 1H (CDCI3) : δ 0,68-0,80 (6H, m) , 1,08-1, 32 (9H, m) , 2,30-2,46 (3H, m), 2,60 (1H, dd, J = 13,5 Hz) , 2,90 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 3,30-3,38 (1H, m) , 49 3,55 (1Η, dd, J = 13,9 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 11,7 Hz). EM m/z 276 (M+H)+.
Exemplo 12 3,4,5-Piperidinatriol, 1- (2-etil) -butil-2- (hi- droximetil)-, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, l-(2-etil)-butil-3,4,5-tris(£enilmetoxi)--2-[(fenilmetoxi)-metil] , (2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 3,0 g de 1,5-di-O-metano-sulfonil--2,3, 4, 6-tetra-O-benzil-D-glucitol em. 2,5 ml de 2--etilbutilamina e agitou-se à temperatura de 55 °C durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 12% de éter dietilico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-(2-etil)-butil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2- -[(fenilmetoxi)-metil] , (2S,3R,4R,5S) (1,93 g, 74%) sob a forma de um óleo incolor (Rf: 0,25, acetato de etilo/éter de petróleo a 20%) que se utilizou directamente no estádio seguinte. b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-(2-etil)-butil-2-(hidroxi- metil)-, <2S,3R,4R,5S)
ipn A uma solução de 1,93 g de piperidina, 1-(2-etil)--hexil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R, - 50 4R,5S) em 20 ml de metanol adicionou-se 800 mg de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Purificou-se o material bruto mediante absorção sobre 10 g de resina Dowex 50X4-200 e a eluição com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%:água a 1:7 proporcionou, após liofilização, 3,4,5-piperidinatriol, 1-(2-etil)-butil-2-(hidroximetil)(2S, 3R,4R,5S) (735 mg, 94%) sob a forma de um sólido de cor branca. RMN lH (CDCla) : δ 0, 7 8 (6H , t, J - 7 Hz), 1,14· -1,30 (5H, m) , 2 ,32- 2,48 (3H, m) , 2,63 (1H, dd, J = 13, , 5 Hz ), 2, 92 (1H, dd, J = 13, 6 Hz) , 3, 37 (1H, r t, J = 9 Hz) , 3,47 (1H, r ddd, .J = 10,9 Hz) , 3,57 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 3, . 68 ( 1H, dd, J = 9 ,6 Hz) , 3,77 (1H, dd l—1 I—1 II Hz) .' EM m/z 248 (M+H) + .
Exemplo 13 3,4,5-Piperidinatriol, 1-[(2R)-(2-metil-2-fe- nil)-etil]-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) a) Piperidina, 1-[(2R)-(2—metil-2-fenil)-etil]-3,4,5- -tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R, 4R,5S)
-2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 3 ml de DMF. Adicionaram-se 1,5 ml de diisopropiletilamina e 1 g de R(+)-β-metilfenetilamina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 55 °C durante 5 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 25% de éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1--[(2R)-2-metil)-2-fenil)-etil]-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fe- 51 nilmetoxi)-metil] , (2S,3R, 4R,5S) (740 mg, 32%) sob a forma de um óleo de cor amarelo pálido. RMN 1H (CDC13) : 5 1,21--1,27 (3H, m), 2,52-2,59 (1H, m) , 2,70-2,95 (4H, m) , 3,35--3,40 (1H, m) , 3, 44-3, 52 (2H, m) , 3,64 (1H, dd, J = 12,9
Hz), 3,74 (1H, dd, J = 11,3 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 9,6 Hz), 4,47-4,69 (6H, m), 4,83 (2H, ABq), 7,17-7,37 (25H, m) . b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-[<2R)-(2-metil-2-fenil)- etil]-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 740 mg de piperidina, 1-[(2R)-(2-me-til-2-fenil)-etil]-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil] , (2S,3R,4R,5S) em 15 ml de metanol adicionaram-se 300 mg de PdCl2. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Purificou-se o material bruto mediante absorção sobre 10 g de uma resina Dowex 50X4-200 e a eluição com uma mistura de amoníaco aquoso a 28%:água a 1:7 proporcionou, após liofilização, 3,4,5-piperidinatriol, 1-[(2R)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2-- (hidroximetil)-, (2S, 3R, 4R, 5S) (300 mg, 92%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN % (CDCI3) : δ 1,18 (3H, d, J = 5 Hz) , 2,42 (1H, dd, J = 12,9 Hz), 2,56- -2,87 (5H, m), 3,29 ( 1H, t, J = 9 Hz) , 3,39· -3,66 {4H, m), 7,07-7 ,23 (5H, m). EM m/z 282 ,3 (M+H)+.
Exemplo 14 3,4,5-Piperidinatriol, 1-[(2S)-(2-metil-2-fe- nil)-etil]-2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S) 52 a) Piperidina, 1-[(2S)- (2-ntetil-2-fenil)-etil]-3,4,5- -tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-metil], (2S,3R,4R,5S)
Dissolveram-se 2,5 g de 1,5-di-0-metano-sulfonil--2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 3 ml de DMF. Adicionaram-se 1,5 ml de diisopropiletilamina e 1 g de S (“)-β-metilfenetilamina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 55 °C durante 5 dias. Distribuiu-se a mistura reaccional entre NaOH aquoso (1M, 30 ml) e 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com NaHC03 aquoso saturado, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Verificou-se o óleo bruto resultante mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (gradiente de eluição de 0 a 17% de éter dietilico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-[(2 S)-2-metil)-2-fenil)-etil]-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[ (fenilmetoxi)-metil] , (2S, 3R, 4R, 5S) (700 mg, 31%) sob a forma de um óleo de cor amarelo pálido. RMN 1H (CDC13) : δ '1,17-1,21 (3H, m) , 2,55-2, 64 (1H, m) , 2,79 (1H, dd, J = 12,7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 13,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,7 Hz), 3,20-3,26 (1H, m) , 3,40-3,54 (3H, m) , 3,69 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 13,7 Hz), 4,46-4,70 (6H, m), 4,8 (2H, ABq), 7,09-7,38 (25H, m). b) 3,4,5-Piperidinatriol, 1-[(2S)-(2-metil-2-fenil)- etil]- 2-(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S)
A uma solução de 700 mg de piperidina, 1-[(2S)-(2-me-til-2-fenil)-etil]-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-2-[(fenilmetoxi)-me- 53 til], (2S, 3R, 4R, 5S) em 15 ml de metanol adicionaram-se 300 mg de PdCl2- Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio durante a noite. A análise por CCF indicou que a reacção se encontrava completa e filtrou-se através de uma almofada de celite após o que se concentrou. Purificou-se o material bruto mediante absorção sobre 10 g de resina Dowex 50X4-200 e a eluição com uma mistura de amoníaco a 28%:água a 1:7 proporcionou, após liofilização, 3,4,5-piperidinatriol, . 1-[{2 S)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2--(hidroximetil)~, (2S, 3R, 4R, 5S) (250 mg, 81%) sob a forma de um sólido gomoso. RMN 1H (CDCI3) : δ 1,17 (3H, d, J = 5
Hz) , 2,45 (1H, dd, J = 13, 10 Hz), 2,59 ( 1H, dd, J = 13,4 Hz) , 2,64- -2,86 (3H, m) , 2,95 (1H, dd, J = 14,6 Hz), 3,34 (1H, t, J = 8 Hz), 3,42-3,55 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = : 8,5 Hz) , 3,74 (1H, dd, J = 6 Hz) , 7,09-7,23 (5H, m) . EM m/z 282, 3 (M+H)+.
Exemplo 15 Piperidina, 1- [ <4-metoxifen.il) -metil] -3,4,5- -tris(fenilmetoxi)-metil], {2S,3R,4R,5S) [composto intermédio protegido]
Dissolveram-se 25 g de 1,5-di-0-metano-sulfonil-2,3,-4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol em 50 ml de 4-metoxiben-zilamina e agitou-se a temperatura de 55 °C durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o óleo resultante de cor castanha mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (gradiente de eluição de 0 a 23% de éter dietílico/éter de petróleo) para se obter piperidina, 1-[(4-metoxifenil)-metil]-3,4,5-tris (fenilmetoxi)-2-[(fenilmeto-xi)-metil], (2S, 3R, 4R, 5S) (17,1 g, 75%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. RMN 1H (CDCI3) : δ 2,50- 54 -2,60 (1Η, m) , 2,83 {1H, dd, J = 13,4 Hz), 3,39-3,44 <1H, m) , 3,51-3,61 (2H, m) , 3, 64-3, 80 (3H, m) , 3,84 (3H, s) , 3, 70-3, 77 (2H, m) , 4,54 (2H, s) , 4,58-4, 69 (4H, m) , 4,85 {2H, ABq) , 6,87 (2H, q, J = 7 Hz) , 7,18 (2H, d, J = 7 Hz) , 7,26-7,40 (20H, m).
Dados Biológicos
Os compostos de acordo com a presente invenção submeteram-se a ensaios (Quadro 1) para determinar as suas concentrações CI50 contra a galactosidase e a glucosilceramida sintase. No primeiro caso, os ensaios realizaram-se de acordo com os métodos descritos em Jacob e Scudder, Methods in Enzymology, (1994), 230, 280. No caso da glucosilceramida sintase, os ensaios realizaram-se de acordo com o método descrito em Platt et al., J. Biol. Chem., (1994), 269, 27108.
Quadro 1
Composto β-Galactosidase de feijão de porco* (Ciso UM) Ceramida β-galactos idase de murganho (Ciso UM) Lactase intestinal porcina (Ki μΜ) α-Galactosidase de grão de café (Ciso μΜ) Glucosil ceramida sintase (Ciso UM) NB-DGJ 3,4 370 85 12,6 32,5 Exemplo 5 280 Não inibidor 8000 72 73,1 * Jack bean (feijão de porco) = sementes de Canavalia ensiformis (L.) O Quadro 2 mostra dados relativos a enzimas humanas. O ensaio para a inibição da GCS realizou-se essencialmente conforme descrito em Platt et al-, J. Biol. Chem,, (1994), 269, 27108, sendo a fonte da enzima' a GCS recombinante humana expressa em células de insectos. Os ensaios da glucosidase realizaram-se conforme descrito (Biochemical Genetics, A Laboratory Manual, Oxford University Press) com a excepção de se terem utilizado substratos ligados a p-ni-trofenilo em vez de substratos ligados a metilumbeliferona. 55
Quadro II
Composto GCS Humana (Ciso μΜ) p-Glucosidase Humana ÍCIso uM) cx-Glucosidase Humana (Ciso μΜ) β-Galactosidase Humana (Ki μΜ) NB-DGJ 15 960 < 20 μΜ ausência de inibição para 1 iriM NB-DGJ NSo ensaiada NSo inibidora Não inibidora 40 Exemplo 2 10, 6 Não inibidor Não inibidor Não inibidor Exemplo 3 4,0 Não inibidor Não inibidor Não inibidor
Desse modo, os compostos de acordo com a presente invenção exibem menor acção inibidora contra tanto glucosidases como galactosidases (reduzindo desse modo os efeitos secundários) do que compostos como a NB-DNJ ou a NB-DGJ, enquanto conservam actividade contra glucosilceramida sintases.
Lisboa, 2 de Junho de 2008

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico:
na qual: o símbolo R representa um grupo alquilo Ci-ie de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo C3-7, e eventualmente interrompido por um grupo -0- encontrando-se o átomo de oxigénio separado do átomo de azoto do anel por pelo menos dois átomos de carbono, ou um grupo alquil (C1-16) -arilo em que o grupo arilo é um grupo fenilo, piridilo, tienilo ou furilo em que o grupo fenilo se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre F, Cl, Br, CF3, OR1 e um grupo alquilo Ci-6 de cadeia linear ou ramificada; e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-e de cadeia linear ou ramificada; com a condição de o composto não ser: a) 3,4,5-piperidinatríol, 3R,4R,5S) ; b) 3,4,5-piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S); c) 3,4,5-piperidinatriol, 3R, 4R, 5S) ; d) 3,4,5-piperidinatriol, 3R,4R,5S); ou l-butil-2-(hidroxímetil)-, (2S, l-fenilmetil-2-(hidroximetil)-, l-nonil-2-(hidroxímetil)-, (2S, l-dodecil-2-(hidroximetil)-, (2S, 2 e) 3,4,5-piperidinatriol, 1-(1-fenil)-etil-2-(hidroxime-til)-, (2S,3R,4R,5S).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que o grupo hidroxilo na posição 3 se encontra na configuração R.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que o símbolo R representa um grupo alquilo Ci_i6 de cadeia linear ou ramificada.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3., em que o símbolo R representa um grupo alquilo C3-10 de cadeia linear.
5. Composto escolhido de entre: (2S, 3R, (23,3R, (2Ξ,3R, (2S,3S, (2S,3R, 3.4.5- piperidinatriol, l-propil-2-(hidroximetil) 4 R, 5 Ξ) ; 3.4.5- piperidinatriol, l-pentil-2- (hidroximetil)-, 4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, l-heptil-2-(hidroximetil)-, 4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, l-butil-2-(hidroximetil)-, 4R,5 S); 3.4.5- piperidinatriol, l-nonil-2-(hidroximetil)-, 4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, (2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, til)-,(2S,3R,4R,53); 1-(1-etil)-propil-2-(hidroximetil)-, 1-(3-metil)-butil-2-(hidroximetil)-, 1-(2-fenil)-etil-2-(hidroximetil)-, 1-(3-fenil)-propil-2-(hidroxime- 3.4.5- piperidinatriol, 1-{1-etil)-hexil-2-(hidroximetil) {2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-(1-2-etil)-butil-2-(hidroxime- til)-, (2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1-[(2R)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2--(hidroximetil)(2S,3R,4R,5S); 3.4.5- piperidinatriol, 1- [ (2S)-(2-metil-2-fenil)-etil]-2- -(hidroximetil)-, (2S,3R,4R,5S); ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composto 3,4,5-piperidinatriol, l-pentil-2-(hidroximetil)-, (2S, 3R, 4R, 5S) , ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, mas sem as reservas a), b) , d) e e) , para utilização em medicina.
8. Formulação farmacêutica que compreende pelo menos um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas a), b) , d) e e) , eventualmente em associação com um ou mais veículos, excipientes e/ou diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., que compreende: a) a reacção de um composto de fórmula geral (II): 4
αο com NaBH3CN e com um aldeido de fórmula geral R2CHO, na qual o simbolo R2 representa um grupo alquilo C1-15 de cadeia linear ou ramificada, no seio de ácido acético--metanol, ou com NaBH(0Ac)3 e com um aldeido de fórmula geral R2CHO, na qual o simbolo R2 representa um grupo alquilo C1-15 de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo C3-7, eventualmente interrompido por um grupo -0-, encontrando-se o átomo de oxigénio separado do radical CHO por pelo menos um átomo de carbono, ou um grupo alquilo (Co-gJ-arilo em que o grupo arilo tem os significados definidos antes na reivindicação 1, no seio de um solvente; ou b) a desprotecção de um composto de fórmula geral (III): R
OP (UI) na qual o simbolo R tem os significados definidos antes na r-' reivindicação 1, e os símbolos P, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo protector do. radical hidroxi.
10. Utilização- de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença de armazenagem de glicolipidos. 5
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10., em que a doença de armazenagem de glicolípidos é a doença de Gaucher, a doença de Sandhoffs, a doença de Tay-Sachs, a doença de Fabry ou gangliosidose GMl.
12. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Niemann-Pick do tipo C, mucopolissacaridose do tipo I, mucopolissacaridose do tipo IIID, mucopolissacaridose do tipo IIIA, mucopolissacaridose do tipo VI, mucopolissacaridose do tipo VII, α-manosidose ou mucolipidose do tipo IV.
13. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para o tratamento de cancro neuronal incluindo neuroblastoma, cancro no cérebro, adenocarcinoma renal, melanoma maligno, mieloma múltiplo e cancros resistentes a múltiplos medicamentos.
14. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6-, mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da doença de Alzheimer, da epilepsia, do acidente vascular cerebral, da doença de Parkinson ou de danos da espinal-medula.
15. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6.., mas sem as reservas a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de patologias associadas a infecções do fungo patogénico criptococus neoformans.
16. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas de a) a e) , na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença renal poliquistica, hipertrofia renal diabética e aterosclerose.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 11. para o tratamento de gangliosidose GMl.
18. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para utilização com vista a tornar infértil de maneira reversível um mamífero do sexo masculino.
19. Utilização de um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1., mas sem as reservas a) a e), na preparação de um medicamento para o tratamento da obesidade. Lisboa, 2 de Junho de 2008
PT02729458T 2001-01-12 2002-01-11 Derivados de piperidina com actividade sob o ponto de vista farmacêutico PT1362031E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0100889.5A GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-01-12 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1362031E true PT1362031E (pt) 2008-06-12

Family

ID=9906757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02729458T PT1362031E (pt) 2001-01-12 2002-01-11 Derivados de piperidina com actividade sob o ponto de vista farmacêutico

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20040097551A1 (pt)
EP (1) EP1362031B1 (pt)
JP (1) JP4313572B2 (pt)
KR (1) KR100879651B1 (pt)
CN (1) CN1267420C (pt)
AT (1) ATE389635T1 (pt)
AU (1) AU2002219363B2 (pt)
BR (1) BRPI0206433B8 (pt)
CA (1) CA2433675C (pt)
DE (1) DE60225671T2 (pt)
ES (1) ES2304439T3 (pt)
GB (1) GB0100889D0 (pt)
HU (1) HU229428B1 (pt)
IL (1) IL156873A0 (pt)
MX (1) MXPA03006185A (pt)
PT (1) PT1362031E (pt)
RU (1) RU2279425C2 (pt)
WO (1) WO2002055498A1 (pt)
ZA (1) ZA200305118B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
AU2001269923A1 (en) * 2000-06-19 2002-01-02 Genzyme Corporation Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
CN1655777A (zh) * 2002-03-13 2005-08-17 尤尼特尔药品公司 雄性避孕的非激素方法
AU2003248960B2 (en) 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
EP1528056A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
CA2544086A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-06 Macrozyme B.V. Use of a deoxynojirimycin derivative or a pharmaceutically salt thereof
GB0400812D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds
WO2005092334A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 David Priestman Use of n-substituted imino sugars for appetite suppression
EP1797898A4 (en) * 2004-09-08 2009-09-09 Takeda Pharmaceutical MEDICAMENT FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS
BRPI0517701A8 (pt) 2004-11-10 2018-01-23 Genzyme Corp métodos de tratamento de diabetes mellitus
ES2546181T3 (es) 2006-05-09 2015-09-21 Genzyme Corporation Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos
US8975280B2 (en) 2006-05-24 2015-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Deoxynojirimycin and D-arabinitol analogs and methods of using
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008150486A2 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
WO2009045503A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Genzyme Corporation Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
EP2349255B1 (en) 2008-10-03 2016-03-30 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
EP2889043B1 (en) 2008-12-16 2019-04-10 Genzyme Corporation Synthetic intermediates for preparing oligosaccharide-protein conjugates
CN102655746B (zh) * 2009-02-23 2016-08-03 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
KR101787434B1 (ko) * 2009-02-24 2017-11-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법
US8426445B2 (en) * 2009-06-12 2013-04-23 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases
WO2011028779A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
JP5653438B2 (ja) * 2009-09-04 2015-01-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション オルトミクソウイルス感染の治療方法
CA2783405A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford N-substituted deoxynojirimycin compounds for use in inhibiting osteoclastogenesis and/or osteoclast activation
ES2371398B1 (es) * 2010-06-04 2013-05-20 Bioglane, S.L.N.E. Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales.
EP2394667A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Vectors and sequences for the treatment of diseases
EP2785335B8 (en) 2011-11-29 2017-08-02 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of darier disease
JP2016513729A (ja) * 2013-03-15 2016-05-16 ユニザー ヴィロロジー，エルエルシー 抗菌化合物
US20160075651A1 (en) * 2013-05-02 2016-03-17 Unither Virology, Llc Glycolipid inhibition using iminosugars
US11306058B2 (en) 2017-06-01 2022-04-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of N-butyldeoxygalactonojirimycin
WO2020193746A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival of patients suffering from melanoma
WO2020229968A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-19 Alectos Therapeutics Inc. Non-lysosomal glucosylceramidase inhibitors and uses thereof
EP4146623A4 (en) * 2020-05-07 2024-05-01 Alectos Therapeutics Inc NON-LYSOSOMA GLUCOSYLCERAMIDAS INHIBITORS AND THEIR USES
JP2023525250A (ja) * 2020-05-07 2023-06-15 アレクトス セラピューティックス インコーポレイテッド 非リソソームグルコシルセラミダーゼ阻害剤及びその使用
EP4201403A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Som Innovation Biotech, S.L. Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3024901A1 (de) 1980-07-01 1982-01-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide mittel auf basis von piperidin-derivaten
DE3247615A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
JPH02306962A (ja) 1989-05-19 1990-12-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規ｎ―置換―１―デオキシノジリマイシン誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤
JPH0324057A (ja) 1989-06-22 1991-02-01 Tosoh Corp ポリヒドロキシピペリジン類及びその製造法
EP0491041A4 (en) 1989-09-07 1993-03-03 Nippon Shinyaku Company, Limited Antiviral drug
WO1992000277A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive de piperidine
US5276120A (en) * 1991-05-30 1994-01-04 The Scripps Research Institute Process for forming omega-deuxy-azasugars
JP3506434B2 (ja) 1993-05-05 2004-03-15 ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー ブレビバクテリウム・ステロリカム由来のコレステロールオキシダーゼ
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
AU732552B2 (en) * 1996-07-15 2001-04-26 Genzyme Corporation Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6426198B1 (en) * 1997-07-03 2002-07-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Genes for Niemann-Pick type C disease
AU753336B2 (en) 1997-11-10 2002-10-17 G.D. Searle & Co. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6610703B1 (en) 1998-12-10 2003-08-26 G.D. Searle & Co. Method for treatment of glycolipid storage diseases
WO2000056334A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 The Trustees Of Boston College Use of imino sugars for anti-tumor therapy
GB9909064D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
WO2001007078A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 G.D. Searle & Co. Use of long-chain n-alkyl derivates of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storage diseases
US7256005B2 (en) * 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
AU1840101A (en) * 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
CN1655777A (zh) * 2002-03-13 2005-08-17 尤尼特尔药品公司 雄性避孕的非激素方法
AU2003248960B2 (en) * 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
GB0313678D0 (en) 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
GB0400812D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60225671T2 (de) 2009-04-16
CN1496351A (zh) 2004-05-12
MXPA03006185A (es) 2004-12-03
CA2433675C (en) 2011-03-22
AU2002219363B2 (en) 2007-11-01
HUP0303891A3 (en) 2010-01-28
GB0100889D0 (en) 2001-02-21
BRPI0206433B8 (pt) 2021-05-25
CA2433675A1 (en) 2002-07-18
US20140303208A1 (en) 2014-10-09
WO2002055498A1 (en) 2002-07-18
ZA200305118B (en) 2004-10-01
CN1267420C (zh) 2006-08-02
US20040097551A1 (en) 2004-05-20
ES2304439T3 (es) 2008-10-16
KR100879651B1 (ko) 2009-01-20
BRPI0206433B1 (pt) 2020-01-07
BR0206433A (pt) 2003-12-30
JP2004517869A (ja) 2004-06-17
KR20030081383A (ko) 2003-10-17
US9199935B2 (en) 2015-12-01
IL156873A0 (en) 2004-02-08
DE60225671D1 (de) 2008-04-30
EP1362031A1 (en) 2003-11-19
HU229428B1 (en) 2013-12-30
ATE389635T1 (de) 2008-04-15
HUP0303891A2 (hu) 2004-03-29
US20060074107A1 (en) 2006-04-06
RU2279425C2 (ru) 2006-07-10
JP4313572B2 (ja) 2009-08-12
RU2003124756A (ru) 2005-01-10
EP1362031B1 (en) 2008-03-19
US8729099B2 (en) 2014-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1362031E (pt) Derivados de piperidina com actividade sob o ponto de vista farmacêutico
AU2002219363A1 (en) Pharmaceutically active piperidine derivatives
US20080234324A1 (en) Piperidine Derivatives as Gcs Inhibitors
IL172542A (en) History of 2-hydroxymethyl-3, 4, 5-trihydroxy-1-benzylpiperidine, their uses and processes for their preparation
CA2492404C (en) Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase
IL172541A (en) 2– Hydroxymethyl – 3, 4, 5 – Trihydroxy – 1– (4 – Pentyloxybenzyl) Piperidine, method of manufacture, pharmaceutical preparations containing it, and their uses
US7994198B2 (en) Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase