CN1496351A - 药用活性哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R表示各种取代基，用作葡糖基神经酰胺合酶抑制剂。

Description

药用活性哌啶衍生物
本发明涉及用作葡糖基神经酰胺合酶抑制剂(GCS；UDP-葡萄糖：神经酰胺葡糖基转移酶UDP-葡萄糖：N-酰基鞘氨醇D-葡糖基转移酶，EC 2.4.1.80)的新的哌啶衍生物，用于它们的制备的方法和它们在医学中的用途，具体地是在治疗和预防由GCS介导的疾病症状中的用途。化合物发现了在治疗以下疾病中的用途：糖脂贮积疾病、与糖脂积聚有关的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的有机体引起的感染性疾病、其中葡糖基神经酰胺合成是必需的或者重要的感染性疾病、其中过度的糖脂合成发生的疾病、神经元疾病和神经元损伤。还描述了它们的合成，以及含所述化合物的药用制剂和采用这些化合物治疗的方法。
GCS为细胞内酶，其催化尿苷二磷酸葡糖和神经酰胺成为糖脂、葡糖基神经酰胺。GCS在生物学中的作用目前属于热门的基础和应用科学的课题。例如，许多研究者正在探索GCS在调节神经酰胺水平中的作用，因为这种分子可诱导程序性细胞死亡(J.Biol.Chem.，2000，Mar 10，275(10)，7138-43)。类似地，正在积极研究GCS在维持胆固醇/糖脂“卵筏”中的作用，卵阀为细胞表面膜的具体通透性和功能性的功能域，它们似乎参与多种信号传导过程(Nature，1997，Jun 5，387(6633)，56-72)。
GCS也是治疗某些人类疾病的靶点。葡糖基神经酰胺和结构相关的糖脂贮积于患有遗传病的患者的溶酶体中，遗传病是由必需的糖脂-降解酶之一的突变造成的(例如，高歇氏病，泰-沙二氏病，桑德霍夫氏病，GM1神经节糖苷沉积症和法布里氏病)。糖脂贮积也作为带有遗传性贮积病例如尼-皮二氏病、粘多糖代谢病、粘脂贮积病IV型(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，May 26，95(11)，6373-8)和α-甘露糖苷过多症(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，Dec 15，88(24)，11330-4)的某些组织(例如神经组织)的次生作用发生。通过推理已经得出结论，GCS抑制剂可以应用于降低染病细胞中糖脂合成的速率以致于只有很少的糖脂被贮积，即一种称之为底物丧失的治疗方法。研究已证实事实上GCS抑制剂可以用于减少在糖脂贮积的细胞和动物模型中观察到的糖脂聚积(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，May 25，96(11)，6388-93；Science，1997，Apr 18，276(5311)，428-31；J.Clin.Invest.，2000，Jun，105(11)，1563-71)。另外，一份最新的临床试验报告显示GCS抑制剂N-丁基脱氧吉瑞霉素(NB-DNJ)可以用于治疗患有高歇氏病的人患者(Lancet，2000，Apr 29，355(9214)，1481-5)。在EP-A-0698012中公开了作为GCS抑制剂的亚氨基糖NB-DNJ的用途。EP-A-0536402和EP-A-0698012公开了脱氧半乳糖吉瑞霉素的N-烷基衍生物，例如N-丁基脱氧半乳糖吉瑞霉素(NB-DGJ)，也可以用于治疗糖脂贮积疾病。EP-A-0698012也公开了甘露糖(NB-DMJ)、果糖(NB-DFJ)和N-乙酰基葡糖胺(NB-NAG)的相应N-丁基衍生物作为糖脂生物合成的抑制剂不起作用。
GCS抑制剂在治疗人恶性肿瘤中的用途已被提出。肿瘤可以合成异常量的糖脂和/或于正常组织中不存在的糖脂。另外糖脂或者神经节苷脂特别由肿瘤细胞脱落并且释放到细胞外空间和血流中。脱落了肿瘤糖脂的肿瘤和结合有神经节苷脂的细胞表面两者都可以影响肿瘤宿主细胞相互作用，例如细胞-细胞接触或者粘附(MethodsEnzymol.，2000，312，447-58)、细胞迁移(Mol.Chem.Neuropathol.，1995Feb-Apr，24(2-3)，121-35)、生长因子信号传导过程(J.Biol.Chem.，2000Nov 3，275(44)，34213-23)、肿瘤刺激的血管形成(Acta.Oncol.，1997，36(4)，383-7)和肿瘤特异性免疫反应(J.Immunol.，1999 Oct1，163(7)，3718-26)。所有这些过程均可影响肿瘤产生和进展。已知糖脂尤其是葡糖基神经酰胺聚集于广谱抗药性(MDR)肿瘤细胞(Anticancer Res.，1998 Jan-Feb，18(1B)，475-80)中，并且用GCS抑制剂体外处理这些细胞可以逆转MDR表型(J.Biol.Chem.，1997，Jan 17，272(3)，1682-7；Br.J.Cancer，1999，Oct，81(3)，423-30)。
细胞表面糖脂也在感染性疾病中起作用，用作结合病原菌(APMIS，1990，Dec，98(12)，1053-60，综述)、真菌(Infect.Immun.，1990 Jul，58(7)，2085-90)和病毒(FEBS Lett，1984 May 7，170(1)，15-8)的受体。另外，细胞表面的糖脂通过细菌毒素(Methods Enzymol.，2000，312，459-73)例如霍乱毒素(神经节苷脂GMl)和Vero细胞毒素(globotriaosylceramide GB3)的B亚单位结合(J.Infect.Dis.，2001，suppl.70-73，183)。
GCS抑制剂的用途也可以适于多种其它的临床适应症，它们与糖脂合成异常有关。人主动脉的动脉粥样硬化病灶比未受影响的主动脉区域具有更高的神经节苷脂含量并且动脉粥样硬化患者体内的血清神经节苷脂浓度高于正常个体(Lipids，1994，29(1)，1-5)。衍生于患有多囊肾疾病的患者的肾组织含有高水平的葡糖基神经酰胺和乳糖基神经酰胺(J.Lipid.Res.，1996，Jun，37(6)，1334-44)。糖尿病的动物模型中的肾肥大与糖脂合成增加有关(J.Clin.Invest.，1993，Mar，91(3)，797-803)。
糖脂代谢也可以在其它的神经疾病例如阿尔滋海默氏病和癫痫中起至关重要的作用。例如，尼-皮二氏病(NPC)患者神经元出现阿尔滋海默氏病中所观察到的形态学的纤维缠结痕迹。
令人感兴趣的是，通过淀粉样β-蛋白结合的GM1神经节苷脂诱导构象变化，这支持纤维状聚合物的形成，并且这种蛋白的纤维沉积作用是阿尔滋海默氏病的早期症状(Yanagisawa等，(1995)，Nat.Med.1，1062-6；Choo-Smith等，(1997)，Biol.Chem.，272，22987-90)。因此，用药物例如NB-DNJ减少GM1合成能够抑制在阿尔滋海默氏病中观察到的纤维化形成。
相反，初步临床试验显示经GM1神经节苷脂治疗患者似乎可以改善帕金森氏病、休克和脊髓损伤观察到的神经退化进程(Alter，(1998)，Ann.NY Acad.Sci.845，391-4011；Schneider，(1998)，Ann.NY.Acad.Sci.，845，363-73；Geisler，(1998)，Ann.NY.Acad.Sci.，845，374-81)。联合给予葡糖基神经酰胺合成抑制剂可能提供临床医师对这个治疗过程的更大的控制。通过阻断它们的神经糖脂合成，抑制剂像NB-DNJ可限制患者的特异性不协调行为。另外，抑制葡糖基神经酰胺合成将限制给予的糖脂代谢成为其它的，或许是非生产性的形式。因此，用抑制剂例如NB-DNJ调节葡糖基神经酰胺合成的能力可以在治疗各种神经元疾病中是有用的。
也显示亚氨基糖能够可逆性诱导男性不育，因此可用作男性避孕药。
在Anal.Biochem.，2000，284(1)，136-142中公开了作为分析参比物的化合物3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)，对这个化合物未公开或者提示有药物用途。
WO 01/10429(在该申请的优先权日后公开)公开了化合物N-壬基-阿托伐他汀(3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S))及其在治疗病毒感染中的用途。
Tet.Lett.，1990，31(47)6777-80公开了化合物3，4，5-哌啶三醇，1-苯基甲基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)作为在合成3，4，5-哌啶三醇，1-苯基甲基-2-(羟基甲基)-，(2R，3R，4R，5S)中少量的副产物，对这个化合物未公开或者提示有药物用途。化合物哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]-，(2S，3R，4R，5S)和哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)-甲基]-，(2S，3R，4R，5S)作为在合成相应的(2R，3R，4R，5S)化合物中得到的副产物也被公开。
Tetrahedron，1997，53(9)，3407-16公开了化合物哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]-，(2S，3S，4R，5S)和哌啶，1-甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)作为在合成相应的(2R，3S，4R，5S)化合物中得到的副产物。
Bioorganic and Medicinal Chemistry，1996，4(11)，1857-65公开了化合物哌啶，1-苯基甲基-3，4-二(苯基甲氧基)-5-(苯甲酰氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]-，(2S，3R，4R，5S)作为合成3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)的中间体。
给出GCS在广泛的基础和应用科学方面的重要性，开发提供调节这种酶的功能的方法的新的工具是必要的。迄今，我们已合成了许多用于抑制GCS的催化活性的新化合物。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者前药：
Figure A0280622600111
其中
R为任选由C3-7环烷基取代和任选被-O-间隔的C1-16直链或支链烷基，所述氧与环氮至少被两个碳原子分开，或者C1-10烷基芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、噻吩基或者呋喃基，其中苯基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR1和C1-6直链或支链烷基；和
R1为氢，或C1-6直链或支链烷基；
条件是化合物不是：
a)3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
b)3，4，5-哌啶三醇，1-苯基甲基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；或
c)3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)。
3位的羟基可以以R或者S构型存在。3位的羟基优选以R构型存在，即式(I)化合物具有立体化学(2S，3R，4R，5S)。
R优选为C1-16直链或支链的烷基或者C1-10烷基苯基，其中苯基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR1和C1-6直链或支链的烷基。R更优选为C1-16直链或支链烷基。R甚至更优选为C3-10直链烷基，尤其是C4-7直链烷基。
用于本发明方法的化合物优选具有低于800，更优选低于600的分子量。
可被提及的本发明的具体化合物包括如下：
3，4，5-哌啶三醇，1-丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-庚基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(3-甲基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(2-苯基)乙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(3-苯基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)己基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
3，4，5-哌啶三醇，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
及其药学上可接受的盐和前药。
特别优选的化合物为3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)及其药学上可接受的盐。
可被提及的一组特别的本发明化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
式(Ia)
其中
R为C1-16直链或支链的烷基或者C1-10烷基芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、噻吩基或者呋喃基，其中苯基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR1和C1-6直链或支链烷基；和
R1为氢或者C1-6直链或支链烷基；
条件是化合物不为：
a)3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
b)3，4，5-哌啶三醇，1-苯基甲基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；或
c)3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)。
如在此描述的那样，本发明的化合物可以用于抑制GCS。因此，在第二方面，本发明提供式(I)化合物在医疗中的用途，但没有条件a)和b)。除以上提及的那些，用于本发明这个方面的具体化合物包括化合物3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)。
合适地，式(I)化合物的药学上可接受的盐包括(但不限于)与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或者与有机酸形成的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。
式(I)化合物的合适的前药包括(但不限于)药学上可接受的酯例如C1-6烷基酯。
本发明的一些化合物可以自溶剂例如含水溶剂或者有机溶剂中结晶或者重结晶。在这些情况下，可以形成溶剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物，包括水合物以及含可变化量的水的化合物，后者通过诸如冷冻干燥的方法产生。
一些式(I)化合物可以以光学异构体的形式存在，例如非对映体和所有比例的异构体的混合物存在，例如外消旋混合物。本发明包括所有这些形式，尤其是纯异构体形式。通过常规方法可以把不同的异构体形式彼此分离或者拆分开来，或者通过常规合成方法或者立体特异性或不对称合成可以得到任何给定的异构体。
由于式(I)化合物打算用于药用组合物，应易于理解的是它们每个优选以基本纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合至少75％纯且优选至少85％纯，尤其是至少98％纯(％为重量比重量基础)。不纯制备的化合物可以用于制备用于药用组合物的更纯的形式；这些不太纯制备的化合物应含至少1％，更合适至少5％且优选10-59％的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
在此使用的术语“烷基”无论其自身或者作为更大的基团例如“烷基芳基”的部分包括直和分支链基团。术语烷基也包括那些其中一个或者更多个氢原子被氟置换的基团。
通过本领域认可的方法，从已知的或者市场上可以得到的原料，可以制备式(I)的化合物。如果原料无法从商业来源获得，在此描述它们的合成，或者通过本领域已知的方法可以制备它们。
具体地，通过以下方法可以制备式(I)的化合物，方法包括：(a)使式(II)化合物
Figure A0280622600141
与NaBH3CN和式R2CHO的醛在乙酸-甲醇中反应，或者与NaBH(OAc)3和式R2CHO的醛在溶剂例如二氯甲烷中反应；其中R2为由C3-7环烷基任选取代且由-O-任选间隔的C1-15直和分支链烷基，所述氧被至少一个碳原子与CHO部分分开，或者其中芳基如在式(I)中定义的C0-9烷基芳基；或者
(b)使式(III)化合物脱保护：
其中R如式(I)中定义，并且P(可以相同或者不同)为羟基保护基团，例如苄基(Bn)。当P为CH2Ph时，在合适的溶剂例如醇如乙醇中，于氢气和催化剂例如PdCl2或者披钯炭存在下进行脱保护。应该理解，当P为CH2Ph且R为CH2Ph时，在这些条件下也可以除去R基团以得到式(II)化合物，而采用以上的方法a)优选产生其中R为CH2Ph的式(I)化合物。
式(II)化合物是已知的，参见例如Carbohydr.Res.，1993，246，377-81(2S3R4R5S)和Tet.Lett.，1997，38(45)，8009-12(2S3S4R5S)。
在无溶剂或在溶剂例如四氢呋喃中，通过使式(IV)化合物，
Figure A0280622600152
其中L(它可以是相同或者不同的)为离去基团，例如甲磺酰基，并且P如在式(III)中定义，与式RNH2的胺反应，其中R如在式(I)中定义，可以制备式(III)化合物。
化合物(IVa)，其中L为甲磺酰基且P为苄基，为已知化合物：V.S.Rao等，Can.J.Chem.，(1981)，59(2)，333-8；P.A.Fowler等，Carbohydr.Res.，(1993)，246，377-81。
在碱例如吡啶存在下，通过使2，3，4，6-四-O-苄基-D-半乳糖醇与甲磺酰氯反应，可以制备化合物(IVb)，其中L为甲磺酰基且P为苄基。
Figure A0280622600161
在此描述的任何新的中间体化合物也落入本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面提供如上定义的式(III)化合物，条件是化合物不为：
i)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)；
ii)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)；
iii)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)；或者
iv)哌啶，1-甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)。
在合成式(I)化合物期间，可以保护中间体化合物中的不稳定的官能团，例如羟基、羧基和氨基。在例如Protective Groups in OrganicChemistry，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，(Wiley-Interscience，NewYork，第2版，1991中给出了其中可以保护各种不稳定的官能团的方法和裂解得到的被保护的衍生物的方法的综合讨论。
在实施例中可发现制备式(I)化合物的其它细节。
式(I)化合物可以单独制备或者作为含至少2个，例如5-500个化合物且更优选10-100个式(I)化合物的化合物库来制备。通过组合的“裂分”和“混合”方法或者通过采用液相或固相化学的多平行合成，通过本领域技术人员已知的方法，可以制备式(I)化合物的库。
因此，本发明的另一方面提供含至少2个式(I)化合物或其药学上可接受的盐的化合物库。
可以以通过本领域熟知的常规方法使式(I)化合物(“活性成分”)与标准药用载体或者稀释剂组合制备的常规剂型给予药用有效的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。这些方法可以包括使成分混合、制粒和压制或者溶解以适合于要求的制剂。
本发明另一方面提供含与一种或者更多种药学上可接受的载体或赋形剂一起的一种或者更多种式(I)化合物(但不包括a)-b))的药用制剂。
本发明的药用组合物可以配制用于通过任何途径给药，并且包括那些以适于口服、局部或者非肠道给予包括人在内的哺乳动物的形式存在的组合物。
药用制剂可以适于任何合适的途径给药，例如通过口服(包括颊或者舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或者经皮)、***或者非肠道(包括皮下、肌内、静脉或者真皮内)途径给予。通过药学领域任何已知的方法，例如使活性成分与载体或者赋形剂混合在一起，可以制备这样的制剂。
适于口服给药的药用制剂可以作为分散单位例如胶囊剂或片剂、散剂或颗粒剂、在含水或者不含水液体中的溶液剂或混悬剂、可食用泡沫剂或发泡剂(whips)，或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。
适于经皮给药的药用制剂可作为打算与接受者的表皮长时间保持紧密接触的分散贴剂存在。例如，如通常在Pharmaceutical Research，3(6)，318，(1986)中描述的，活性成分可以通过离子导入法自贴剂传递。
适于局部给药的药用制剂可以配制为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、浸渍剂、喷雾剂、气溶胶或者油剂并且可以包含合适的常规添加剂，例如防腐剂、辅助药物渗透的溶剂和在软膏剂和霜剂中的软化剂。
为应用于眼睛或者其它的外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选作为局部软膏剂或者霜剂运用。当以软膏剂配制时，活性成分可以与石蜡或者水混溶的软膏剂基质一起使用。或者，活性成分可以以含有水包油霜剂基质或者油包水基质的霜剂配制。
适于眼部局部给药的药用制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或者悬浮于合适的载体尤其是含水溶剂中。
适于口腔局部给药的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药用制剂可以作为栓剂或者灌肠剂存在。
适于鼻给药的其中载体为固体的药用制剂包括具有例如在20-500微米范围内的粒子大小的粗散末，它以鼻吸法的方式给药，即通过把紧密贴住鼻子的装有粉末的容器经鼻通道迅速吸入。其中载体为液体的合适的制剂，作为鼻喷雾剂或者作为鼻滴剂给药，包括活性成分的含水或者油溶液。
适于经吸入给药的药用制剂包括细分的颗粒粉末或者雾剂，它们可以通过各种类型的可计量剂量的加压气溶胶、抛射剂或者吸入剂来生成。
适于***给药的药用制剂可以作为***栓剂、棉塞剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或者喷雾制剂存在。
适于非肠道给药的药用制剂包括含水和非水灭菌注射溶液剂，后者可以含抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和溶质，它们使制剂变得与打算给予的接受者的血液等渗，含水和非水灭菌混悬剂可含悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量或者多剂量容器存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，临用前仅需加入灭菌液体载体，例如注射用水。自灭菌粉末、颗粒和片剂可以制备临时用的注射溶液剂和混悬剂。
应理解的是除以上具体提及的成分外，制剂也可以包括本领域中的其它的常规视为研究中的制剂类型的试剂，例如那些适于口服给药的制剂可以包括矫味剂。
本发明的药用制剂优选适于口服给药。
制剂也可以含适配的常规载体，例如霜剂或者软膏剂基质和乙醇或者用于洗剂的油醇。这样的载体可以作为制剂的约1％至最多98％存在。它们更通常占制剂的约80％。
口服给药的片剂和胶囊剂可以以单位剂量形式存在，并且可以含常规赋形剂例如粘合剂，如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或者聚乙烯吡咯烷酮，填充剂例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或者甘氨酸。压片润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或者硅胶，崩解剂例如马铃薯淀粉，或者可接受的润湿剂例如十二烷基硫酸钠。按照正常药学实践中熟知的方法可以将片剂包衣。口服液体制剂可以以例如含水或者油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或者酏剂的形式存在，或者可以作为临用前用水或者其它合适的介质重构成的干燥产品存在。这样的液体制剂可以含常规添加剂，例如混悬剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、山梨醇单油酸酯，或***胶、非水介质(其可包括食用油)，例如杏仁油、油状酯例如甘油、丙二醇或者乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者抗坏血酸，并且，如果需要，可以含常规矫味剂或者着色剂。
栓剂应含有常规栓剂基质，例如可可豆酯或者其它的甘油酯。
对非肠道给药，采用化合物和灭菌介质可制备液体单位剂型，水为优选。依所采用的介质和浓度而定，化合物可以悬浮或者溶解在介质中。在制备溶液剂时，化合物可以溶解在注射用水中并且填充到合适的小瓶或者安瓿之前过滤灭菌，接着密封。
有利地，试剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶于介质中。为增强稳定性，填充到小瓶并真空除去水后，可以冷冻组合物。然后将冻干粉末密封在小瓶中，临用前同时提供注射用水可使之重构成为液体。基本上以相同的方法制备非肠道混悬剂，除了把化合物悬浮于介质中以替代溶解并且灭菌不能用过滤进行。悬浮于灭菌介质前，通过暴露于环氧乙烷可以使化合物灭菌。有利地，在组合物中可包含表面活性剂或者润湿剂以便利于化合物的均匀分布。
依给药方法而定，组合物可以含0.1％重量，优选10-60％重量的活性物质。
药用制剂可以以每剂含预先确定量的活性成分的单位剂型存在。依所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和病情而定，这样的单位可含例如最多可达1g，合适地10mg-600mg，优选50mg-300mg且更优选50mg-150mg。如在此说明的那样，优选的单位剂量制剂为那些含每天剂量或者亚剂量的，或它们的合适的部分的活性成分的制剂。
本领域技术人员应意识到根据受治疗疾病的性质和程度、给药的形式、途径和部位，和受治疗的具体哺乳动物，可以确定式(I)化合物的各自剂量的最佳定量和给药间隔，并且通过常规技术可以确定这样的最佳条件。本领域技术人员也应意识到可以由本领域技术人员采用常规疗程测定试验来确定最佳疗程，即在指定的天数内每天给予式(I)化合物的剂量次数。
当以如上提及的剂量范围给予式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物时，未表明具有毒理学作用。
本发明的化合物是有用的，其中它们能够抑制葡糖基神经酰胺合酶。因此，本发明的化合物可用于治疗各种糖脂贮积疾病，例如高歇氏病、桑德霍夫氏病、泰-沙二氏病、法布里氏病、GM1神经节糖苷沉积症等。另外，也发现本发明的化合物可以用于治疗其中发生糖脂聚集的症状，例如尼-皮二氏病、粘多糖贮积病(MPS I、MPSIIIA、MPS IIIB、MPS VI和MPS VII)、粘脂贮积病IV型和α-甘露糖苷过多症。
本发明的化合物一般也用于治疗其中糖脂合成异常的癌症，例如脑癌、神经母细胞瘤、恶性黑素瘤、肾腺瘤和广谱抗药性癌症。
本发明的化合物也可用于治疗传染性有机体或者经传染性有机体产生的毒素引起的疾病，所述有机体采用细胞表面的糖脂作为传染性有机体的受体。
本发明的化合物也可用于治疗传染性有机体引起的疾病，对所述有机体而言，葡糖基神经酰胺的合成是必需的或者重要的过程的，例如病原性真菌新型隐球菌。
本发明的化合物也可用于治疗其中发生过度糖脂合成的疾病，例如(但不限于)动脉粥样硬化、多囊肾疾病和糖尿病肾肥大。
本发明的化合物也可用于治疗神经元疾病，例如阿尔滋海默氏病和癫痫，和神经元退化性疾病例如帕金森氏病。
本发明的化合物也可用于治疗神经损伤例如脊髓损伤或者中风。
本发明的化合物也可用于治疗肥胖症。
因此，在另外的方面，本发明提供：
(i)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))作为葡糖基神经酰胺合酶抑制剂的用途。
(ii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗糖脂贮积疾病的药物中的用途。可治疗的糖脂贮积疾病的实例包括(但不限于)高歇氏病、桑德霍夫氏病、泰-沙二氏病、法布里氏病或者GM1神经节糖苷沉积症。
(iii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗尼-皮二氏病A和C型的药物中的用途。
(iv)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗I型粘多糖贮积病、IIID型粘多糖贮积病、IIIA型粘多糖贮积病、VI型粘多糖贮积病或者VII型粘多糖贮积病的药物中的用途。
(v)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗α-甘露糖苷过多症或者IV型粘脂贮积病的药物中的用途。
(vi)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗其中糖脂合成异常的癌症的药物中的用途，癌症包括(但不限于)神经癌症包括神经母细胞瘤、脑癌、肾腺瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤和广谱抗药性癌症。
(vii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗阿尔滋海默氏病、癫痫或者中风的药物中的用途。
(viii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
(ix)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。
(x)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗由传染性微生物或所述生物产生的毒素引起的疾病的药物中的用途，所述传染性微生物采用细胞表面的糖脂作为所述生物自身的受体。
(xi)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗由传染性生物引起的疾病的药物中的用途，对所述传染性生物而言，葡糖基神经酰胺的合成是必需的或者重要的过程，例如(但不限于)与病原性真菌新型隐球菌的感染有关的病变。
(xii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗与异常糖脂合成有关的疾病，包括(但不限于)多囊肾疾病、糖尿病肾肥大和动脉粥样硬化的药物中的用途。
(xiii)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于通过给予神经节糖苷例如GM1神经节糖苷可以治疗的病症的药物中的用途。这样疾病的实例包括帕金森症、中风和脊髓损伤。
(xiv)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于使雄性哺乳动物可逆性不育的药物中的用途。
(xv)式(I)化合物(但不包括条件a)-c))在制备用于治疗肥胖症的药物(例如作为食欲抑制剂)中的用途。
(xvi)一种用于治疗糖脂贮积疾病，例如高歇氏病、桑德霍夫氏病、泰-沙二氏病或者GM1神经节糖苷沉积症的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xvii)一种用于治疗尼-皮二氏病A和C型的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xviii)一种用于治疗I型粘多糖贮积病、IIID型粘多糖贮积病、IIIA型粘多糖贮积病、VI型粘多糖贮积病或者VII型粘多糖贮积病的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xvix)一种用于治疗α-甘露糖苷过多症或者IV型粘脂贮积病的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xx)一种用于治疗其中糖脂合成异常的癌症的方法，癌症包括(但不限于)神经癌症，包括神经母细胞瘤、脑癌、肾腺瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤和广谱抗药性癌症，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxi)一种用于治疗阿尔滋海默氏病、癫痫或者中风的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxii)一种用于治疗帕金森氏病的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxiii)一种用于治疗脊髓损伤的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxiv)一种用于治疗由传染性微生物或所述生物产生的毒素引起的疾病的方法，所述传染性微生物利用细胞表面的糖脂作为所述生物自身的受体，该方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxv)一种用于治疗由传染性生物引起的疾病的方法，对所述传染性生物而言，葡糖基神经酰胺的合成是必需的或者重要的过程，例如(但不限于)与病原性真菌新型隐球菌的感染有关的病变，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxvi)一种用于治疗与异常糖脂合成有关的疾病包括(但不限于)多囊肾疾病、糖尿病肾肥大和动脉粥样硬化的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxvii)一种用于治疗通过给予神经节糖苷例如GM1神经节糖苷可以治疗的病症的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。这样的病症的实例为帕金森氏病、中风和脊髓损伤。
(xxviii)一种用于使雄性哺乳动物可逆性不育的方法，方法包括给予所述雄性哺乳动物有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
(xxix)一种用于治疗肥胖症的方法，方法包括给予患者有效量的式(I)化合物(但不包括条件a)-c))的步骤。
本发明也提供式(I)化合物(但不包括条件a)-c))用于治疗以上提及的疾病和病症的用途。
图1：显示哺乳动物细胞内糖脂代谢的代表性途径。经葡糖基神经酰胺合酶催化的反应，尿苷-二磷酸葡糖与神经酰胺装配成为葡糖基神经酰胺被显示。导致人糖脂贮积疾病的酶途径以及经N-丁基脱氧吉瑞霉素(NB-DNJ)抑制的葡糖基神经酰胺合酶反应也被表示。缩写：UDP-Glc，尿苷-二磷酸葡糖；Cer，神经酰胺；Sial，唾液酸；Gal，半乳糖；GalNAc，N-乙酰基半乳糖胺；Glc，葡萄糖；和
图2：显示(a)自用50μM实施例2化合物(1)处理7天的MCF-7乳腺癌细胞提取的非极性类脂组分的薄层层析法(TLC)色谱图，MCF-7乳腺癌细胞(2)和(3)表示葡糖基神经酰胺标准物；并且(b)表示相对于(1)代表性实施例2化合物处理的样品和(2)未处理空白对照组背景，对TLC色谱图的葡糖基神经酰胺谱带强度的测量。
所有公开包括(但不限于)在这个说明书中引用的专利和专利申请，在此通过引用结合到本文中，就好象每一各自的公开通过充分概述专门地和独立地指明在此通过引用结合到本文中。
现参照以下实施例描述本发明，实施例仅仅作为举例说明并不视为对本发明的范围的限制。
实施例1  3，4，5-哌啶三醇，1-丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇
Figure A0280622600251
将2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(glucitol)(45g)溶于吡啶(200ml)中并在0℃下于30分钟内加入到甲磺酰氯(15ml)在吡啶(100ml)中的溶液中。把澄明的溶液在4℃下贮存过夜，之后TLC分析显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯和水/冰之间分配。先后用5％盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩为黄/橙色油。将油与甲苯共沸并直接用于下一步。
b)哌啶，1-丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基-甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇(988mg)溶于正丙胺(10ml)中并在55℃下搅拌4天。TLC分析表明反应已经进行完全。浓缩反应混合物并经快速层析法(0→16％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到哌啶，1-丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(610mg，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ□0.9(3H，t)，1.4(2H，m)，2.45(2H，m)，2.6(1H，m)，2.8(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.3(1H，m)，3.5(2H，m)，3.6(2H，m)，3.7(1H，dd)，4.4-4.8(8H，m，OCH2Ph)，7.2-7.4(20H，m，ArH)。
c)3，4，5-哌啶三醇，1-丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
将哌啶，1-丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(610mg)溶于MeOH(10ml)中并在氢气氛下于PdCl2(300mg)存在下搅拌过夜。TLC表明反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物(随后甲醇/水洗涤)，浓缩滤液。把溶液用水(10ml)稀释并缓慢加入到已经用盐酸预先洗涤的5gDowex 50X4-200树脂上。将树脂用水洗涤，然后用1∶7浓氨水∶水的混合液洗脱。浓缩产物部分，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(200 mg，90％)。1H NMR(D2O)：δ 0.75(3H，t)，1.35(2H，m)，2.45(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝5，12.5Hz)，3.0(1H，dd，J＝4，9Hz)，3.3(1H，t)，3.45(1H，m)，3.6(1H，dd，J＝5，10Hz)，3.7(2H，m)。
实施例2 3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600261
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇(实施例1a)，30g)溶于正丁胺(200ml)中并在50℃下搅拌4天。TLC分析表明反应已经进行完全。浓缩反应混合物并经快速层析法(0→16％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(23g，90％)。1HNMR(CDCl3)：δ□0.9(3H，t)，1.2(2H，m)，1.4(2H，m)，2.5(2H，m)，2.7(1H，m)，2.9(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.4(1H，m)，3.5(1H，AB四重峰J＝10Hz)，3.55(1H，m)，3.65(1H，m)，3.7(1H，dd，J＝2，13Hz)，3.8(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.4-4.9(8H，m，OCH2Ph)，7.2-7.4(20H，m，ArH)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600262
将哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(15g)溶于MeOH(300ml)中并在氢气氛下于PdCl2(5g)存在下搅拌过夜。TLC表明反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物(随后甲醇/水洗涤)并把滤液浓缩为大约50ml。把溶液缓慢加入到已经用盐酸预先洗涤的70g Dowex 50X12-200树脂上。将树脂用水洗涤，然后用1∶7浓氨水∶水的混合液洗脱。浓缩产物部分，得到为无色油的3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(4.8g，85％)。1H NMR(D2O)：δ0.90(3H，t)，131(2H，m)，1.49(2H，m)，2.53(1H，dd)，2.63(1H，ddd)，2.72(1H，ddd)，2.87(1H，dd)，3.14(1H，q)，3.44(1H，t)，3.61(1H，ddd)，3.75(1H，dd)，3.85(1H，dd)，3.89(1H，dd)。
实施例3  3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-戊基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基-甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇(实施例1a)，1g)溶于正戊胺(10ml)中并在55℃下搅拌4天。TLC分析表明反应已经进行完全。浓缩反应混合物并经快速层析法(0→12％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到哌啶，1-戊基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(680mg，76％)。1HNMR(CDCl3)：δ□1.0(3H，t)，1.2(2H，m)，1.4(4H，m)，1.6(2H，m)，2.7(2H，m)，2.85(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝5，10.5Hz)，3.55(1H，m)，3.7(2H，m)，3.85(2H，m)，3.95(1H，dd，J＝5，9Hz)，4.6-5.05(8H，m，OCH2Ph)，7.4-7.5(20H，m，ArH)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600272
将哌啶，1-戊基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(680mg)溶于MeOH(10ml)中并在氢气氛下于PdCl2(300mg)存在下搅拌过夜。TLC表明反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物(随后甲醇/水洗涤)并浓缩滤液。把浓缩液用水稀释并缓慢加入到已经用盐酸预先洗涤的5g Dowex 50X4-200树脂上。将树脂用水洗涤，然后用1∶7浓氨水∶水的混合液洗脱。浓缩产物部分，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(240mg，90％)。1H NMR(D2O)：δ0.75(3H，t)，1.15(4H，m)，1.35(2H，m)，2.35(1H，dd，J＝10，12.5Hz)，2.5(2H，m)，2.7(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.0(1H，dd，J＝4，9Hz)，3.25(1H，t)，3.45(1H，m)，3.6(1H，dd，J＝5，10Hz)，3.75(2H，m)。
实施例4 3，4，5-哌啶三醇，1-庚基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-庚基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基-甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇(实施例1a)，1g)溶于正庚胺(10ml)中并在55℃下搅拌4天。TLC分析表明反应已经进行完全。浓缩反应混合物并经快速层析法(0→25％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到哌啶，1-庚基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(690mg，76％)。1H NMR(CDCl3)：δ□0.9(3H，t)，1.3(8H，m)，1.4(2H，m)，2.5(2H，m)，2.7(1H，m)，2.9(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.4(1H，m)，3.55(2H，m)，3.7(2H，m)，3.8(1H，dd，J＝6，13Hz)，4.4-4.9(8H，m，OCH2Ph)，7.2-7.4(20H，m，ArH)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-庚基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
将哌啶，1-庚基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(690mg)溶于MeOH(10ml)中并在氢气氛下于PdCl2(350mg)存在下搅拌过夜。TLC表明反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物(随后甲醇/水洗涤)并浓缩滤液。把浓缩液用水(5ml)稀释并缓慢加入到已经用盐酸预先洗涤的5g Dowex 50X4-200树脂上。将树脂用水洗涤，然后用1∶7浓氨水∶水的混合液洗脱。浓缩产物部分，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-庚基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(260 mg，90％)。1H NMR(D2O)：δ0.7(3H，t)，1.1(8H，m)，1.3(2H，m)，2.45(3H，m)，2.7(1H，dd，J＝5，10Hz)，2.95(1H，dd，J＝4，9Hz)，3.25(1H，t)，3.4(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝5.5，9.5Hz)，3.65(2H，m)。
实施例5  3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)a)2，3，4，6-四-O-苄基-D-半乳糖醇
将2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(107g)溶于乙醇(0.6L)中并在于0℃下搅拌的同时加入硼氢化钠(31g)。搅拌过夜后，TLC分析表明反应完成。将乙醇溶液在水(3L)和***(1.5L)之间分配。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。经快速层析法(使用20→50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)纯化生成的油，然后从乙酸乙酯/石油醚的混合物中结晶，得到为白色固体的2，3，4，6-四-O-苄基-D-半乳糖醇(97g，91％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.4(1H，bs)，3.35(1H，bs)，3.55(2H，m)，3.8(3H，m)，3.9(2H，m)，4.1(1H，m)，4.4-4.8(8H，m，OCH2Ph)，7.2-7.4(20H，m，ArH)。质谱：m/z 543(M+H)+565(M+Na)+。
b)2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-半乳糖醇
在0℃下，将2，3，4，6-四-O-苄基-D-半乳糖醇(7.6g)于吡啶(20ml)中搅拌并加入甲磺酰氯(2.5ml)在吡啶(20ml)中的溶液。把溶液在4℃下贮存过夜。TLC分析显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯和水/冰之间分配。先后用5％盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到无色的油，将其直接用于下一步。
c)哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-半乳糖醇溶于正丁胺(50ml)中并在55℃下搅拌5天。浓缩反应混合物并经快速层析法(5→16％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)纯化粗品油，得到为无色油的哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)(自2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-半乳糖醇得到4.8g，59％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.9(t，3H，J＝6Hz)，1.25(m，2H)，1.4(m，2H)，2.6(m，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(m，1H)，3.55(2H，m)，3.75(1H，m)，3.8(1H，m)，4.3-4.6(8H，m，OCH2Ph)，7.15-7.3(20H，m，ArH)。
d)3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)
将哌啶，1-丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)(4.8g)溶于甲醇(100ml)中并在氢气氛下于PdCl2(2.5g)存在下搅拌过夜。TLC表明反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物(随后用甲醇/水洗涤)并浓缩为25ml水溶液。把该溶液缓慢加入到已经用盐酸预先洗涤的40ml Amberlite IR-120(正)树脂上。将树脂用水洗涤，然后用1∶7浓氨水∶水的混合液(500ml)洗脱。浓缩产物部分，得到为无色油的3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)(1.27g，70％)。1H NMR(D2O)：δ0.95(3H，t)，1.35(m，2H)，2.61(1H，dd)，2.70(1H，m)，2.87(1H，dd)，2.95(1H，ddd)，3.76(1H，ddd)，3.78(1H，dd)，3.90(1H，dd)，3.94(1H，ddd)，4.06(1H，dd)。
实施例6  3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-壬基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600311
将粗品2，3，4，6-四-O-苄基-1，5-二-O-甲磺酰基-D-葡萄糖醇(实施例1a)，1.0g)溶于壬胺(1.2ml)中并在55℃下搅拌5天。浓缩反应混合物并经柱层析法(0→12％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到哌啶，1-壬基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(660mg，71％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J7Hz)；1.14-1.40(12H，m)；1.40-1.55(2H，m)；2.43-2.54(2H，m)；2.60-2.71(1H，m)；2.84(1H，dd，J＝12，5Hz)；3.30-3.36(1H，m)；3.42-3.57(2H，m)；3.64(1H，dd，9，5Hz)；3.67(1H，dd，J＝11，3Hz)；3.78(1H，dd，J＝9，6Hz)；4.47(2H，ABq)；4.56-4.72(4H，m)；4.78(2H，ABq)；7.18-7.42(20H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600312
将哌啶，1-壬基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(660mg)溶于MeOH(10ml)中并在氢气氛下于PdCl2(300mg)存在下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物(随后用甲醇/水洗涤)并浓缩滤液。经吸取到Dowex 50X4-200树脂(8g)上并用1∶7氨水∶水的混合液洗脱纯化浓缩液，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(160mg，61％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91(3H，m)；1.3(12H，bs)；1.45-1.58(2H，m)；2.53-2.69(2H，m)；2.70-2.84(2H，m)；3.00-3.07(1H，m)；3.35-3.42(1H，m)；3.49-3.58(1H，m)；3.70(1H，dd，J＝9，5Hz)；3.78-3.89(2H，m)。MS m/z 290.4(M+H)+。
实施例7  3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-(1-乙基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600321
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(4.0g)溶于1-乙基丙胺(6ml)中并在55℃下搅拌4天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-15％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为浅黄色油的哌啶，1-(1-乙基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(1.46 g，33％)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.79-0.86(6H，m)，1.17-1.30(4H，m)，2.30-2.41(1H，m)，2.62-2.71(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝12，5Hz)，3.30-3.34(1H，m)，3.43-3.53(2H，m)，3.66-3.73(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝9，6Hz)，4.50(2H，s)，4.63-4.79(4H，m)，4.83(2H，ABq)，7.23-7.42(20H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600322
向哌啶，1-(1-乙基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基-甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(1.46g)在甲醇(15ml)中的溶液中加入PdCl2(750mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。经吸取到8.5g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶728％氨水∶水的混合液洗脱纯化粗品物料，冻干后得到为白色固体的3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(530mg，92％)。1H NMR(D2O)：δ0.82(6H，t，J＝7Hz)，1.29-1.58(4H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝13，5Hz)，3.16(1H，dd，J10，4Hz)，3.36-3.44(1H，m)，3.47-3.56(1H，m)，3.69-3.77(3H，m)。MS m/z 234(M+H)+。
实施例8  3，4，5-哌啶三醇，1-(3-甲基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-(3-甲基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600331
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(4.0g)溶于异戊胺(4ml)中并在55℃下搅拌4天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-20％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为无色油的哌啶，1-(3-甲基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(2.53g，67％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.80(6H，d，J＝6Hz)，1.12-1.33(3H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝11，4Hz)，3.26-3.32(1H，m)，3.38-3.52(2H，m)，3.56-3.67(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝11，6Hz)，4.43(2H，ABq)，4.52-4.67(4H，m)，4.75(2H，ABq)，7.18-7.30(20H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(3-甲基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
向哌啶，1-(3-甲基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(2.53 g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入PdCl2(1.2g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。经吸取到12g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱纯化粗品物料，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-(3-甲基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(960mg，97％)。1H NMR(D2O)：δ0.83(6H，dd，J＝7，1Hz)，1.26-1.42(2H，m)，1.43-1.55(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝12，10Hz)，2.57(1H，ddd，J＝12，10，6Hz)，2.68(1H，ddd，J＝12，10，6Hz)，2.81(1H，dd，J＝12，5Hz)，3.08(1H，dd，J＝10，5Hz)，3.36(1H，t，J＝9Hz)，3.54(1H，ddd，J＝10，9，5Hz)，3.68(1H，dd，J＝10，6Hz)，3.75-3.87(2H，m)。MS m/z 234(M+H)+。
实施例9  3，4，5-哌啶三醇，1-(2-苯基)乙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)a)哌啶，1-(2-苯基)乙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600341
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(5.0g)溶于苯乙胺(10ml)中并在55℃下搅拌3天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-30％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为无色油的哌啶，1-(2-苯基)乙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(3.2g，71％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.86-0.98(2H，m)，1.16-1.28(2H，m)，2.56-2.7(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝11，4Hz)，2.98-3.06(1H，m)，3.41-3.46(1H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝9，6Hz)，3.75(1H，dd，J 10，3Hz)，3.87(1H，dd，J＝10，6Hz)，4.52(2H，ABq)，4.60-4.74(4H，m)，4.83(2H，ABq)，7.10-7.38(25H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(2-苯基)乙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600342
向哌啶，1-(2-苯基)乙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(4.0g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入PdCl2(1.4g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品物料吸取到20g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱。把产物部分冻干，然后经硅胶上的柱层析法(0-20％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-(2-苯基)乙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(970mg，81％)。1H NMR(D2O)：δ2.50(1H，dd，J＝12，10Hz)，2.68-2.97(5H，m)，3.3(1H，dd，J＝9，5Hz)，3.36(1H，t，J＝9Hz)，3.51-3.61(1H，m)，3.66-3.73(2H，m)，3.74-3.83(1H，m)，7.18-7.37(5H，m)。MS m/z 268(M+H)+。
实施例10  3，4，5-哌啶三醇，1-(3-苯基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-(3-苯基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600351
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(5.0g)溶于3-苯基丙胺(5ml)中并在55℃下搅拌3天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-25％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为浅黄色油的哌啶，1-(3-苯基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(4.25g，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.84(2H，m)，2.54-2.64(4H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝11，5Hz)，3.34-3.39(1H，m)，3.46-3.62(2H，m)，3.65-3.74(2H，m)，3.84(1H，dd，J＝10，6Hz)，4.52(2H，ABq)，4.62-4.75(4H，m)，4.84(2H，ABq)，7.12-7.39(25H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(3-苯基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
向哌啶，1-(3-苯基)丙基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(4.2g)在甲醇(40ml)中的溶液中加入PdCl2(1.6g)。
将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品物料吸取到20g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱。把产物部分冻干，然后经硅胶上的柱层析法(0-20％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化，得到为澄明的树胶的3，4，5-哌啶三醇，1-(3-苯基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(1.36 g，71％)。1H NMR(D2O)：δ1.69-1.82(2H，m)，2.44(1H，dd，J＝12，10Hz)，2.51-2.72(4H，m)，2.78(1H，dd，J＝13，5Hz)，3.05(1H，dd，J＝11，5Hz)，3.34(1H，t，J＝9Hz)，3.52(1H，ddd，J＝10，9，5Hz)，3.66(1H，dd，J＝10，5Hz)，3.71-3.81(2H，m)，7.17-7.35(5H，m)。MSm/z 282(M+H)+。
实施例11  3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)己基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-(2-乙基)己基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600361
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(5.0g)溶于2-乙基己胺(5ml)中并在55℃下搅拌4天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-17.5％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为无色油的哌啶，1-(2-乙基)己基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(2.6g，57％)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.75-0.93(6H，m)，1.17-1.38(9H，m)，2.16(1H，dd，J＝13，6Hz)，2.25-2.36(2H，m)，2.52-2.60(1H，m)，3.02-3.09(1H，m)，3.24-3.36(2H，m)，3.40-3.51(2H，m)，3.60(1H，dd，J＝10，6Hz)，4.53(2H，ABq)，4.62-4.76(4H，m)，4.85(2H，ABq)，7.18-7.31(20H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)己基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600362
向哌啶，1-(2-乙基)己基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(2.6g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入PdCl2(900mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。将粗品物料吸取到13g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱。然后把产物部分经硅胶上的柱层析法(0-10％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化，冻干后，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)己基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(320mg，28％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.68-0.80(6H，m)，1.08-1.32(9H，m)，2.30-2.46(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝13，5Hz)，2.90(1H，dd，J＝12，6Hz)，3.30-3.38(1H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝13，9Hz)，3.66(1H，dd，J＝9，5Hz)，3.74(1H，dd，J＝11，7Hz)。MS m/z276(M+H)+。
实施例12  3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-(2-乙基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(3.0g)溶于2-乙基丁胺(2.5ml)中并在55℃下搅拌4天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-12％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为无色油的哌啶，1-(2-乙基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(1.93 g，74％)(Rf：0.25，20％乙酸乙酯/石油醚)，其直接用于下一步。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600372
向哌啶，1-(2-乙基)丁基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(1.93g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入PdCl2(800mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。经吸取到10g Dowex 50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱纯化粗品物料，冻干后，得到为白色固体的3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(735mg，94％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.78(6H，t，J＝7Hz)，1.14-1.30(5H，m)，2.32-2.48(3H，m)，2.63(1H，dd，J＝13，5Hz)，2.92(1H，dd，J＝13，6Hz)，3.37(1H，t，J＝9Hz)，3.47(1H，ddd，J＝10，9，4Hz)，3.57(1H，dd，J＝11，7Hz)，3.68(1H，dd，J＝9，6Hz)，3.77(1H，dd，J＝11，4Hz)。MS m/z 248(M+H)+。
实施例13  3，4，5-哌啶三醇，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600381
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(2.5g)溶于DMF(3ml)中。加入二异丙基乙胺(1.5ml)和R(+)-β-甲基苯乙胺(1g)并把反应物在55℃下搅拌5天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-25％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为浅黄色油的哌啶，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(740mg，32％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.21-1.27(3H，m)，2.52-2.59(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝12，9Hz)，3.74(1H，dd，J＝11，3Hz)，3.86(1H，dd，J＝9，6Hz)，4.47-4.69(6H，m)，4.83(2H，ABq)，7.17-7.37(25H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600382
向哌啶，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(740mg)在甲醇(15ml)中的溶液中加入PdCl2(300mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。经吸取到10g Dowex50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱纯化粗品物料，冻干后，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(300mg，92％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.18(3H，d，J＝5Hz)，2.42(1H，dd，J＝12，9Hz)，2.56-2.87(5H，m)，3.29(1H，t，J＝9Hz)，3.39-3.66(4H，m)，7.07-7.23(5H，m)。MS m/z 282.3(M+H)+。
实施例14  3，4，5-哌啶三醇，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
a)哌啶，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(2.5g)溶于DMF(3ml)中。加入二异丙基乙胺(1.5ml)和S(-)-β-甲基苯乙胺(1g)并把反应物在55℃下搅拌5天。将反应混合物在NaOH水溶液(1M，30ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶上的柱层析法(0-17％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的粗品油，得到为浅黄色油的哌啶，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)(700mg，31％)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.17-1.21(3H，m)，2.55-2.64(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝12，7Hz)，2.87(1H，dd，J＝13，6Hz)，2.98(1H，dd，J＝13，7Hz)，3.20-3.26(1H，m)，3.40-3.54(3H，m)，3.69(1H，dd，J＝10，2Hz)，3.84(1H，dd，J＝13，7Hz)，4.46-4.70(6H，m)，4.8(2H，ABq)，7.09-7.38(25H，m)。
b)3，4，5-哌啶三醇，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
Figure A0280622600401
向哌啶，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(700mg)在甲醇(15ml)中的溶液中加入PdCl2(300mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。TLC分析表明反应完成，将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。经吸取到10g Dowex50X4-200树脂上并用1∶7 28％氨水∶水的混合液洗脱纯化粗品物料，冻干后，得到为胶质固体的3，4，5-哌啶三醇，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)(250mg，81％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.17(3H，d，J＝5Hz)，2.45(1H，dd，J＝13，10Hz)，2.59(1H，dd，J＝13，4Hz)，2.64-2.86(3H，m)，2.95(1H，dd，J＝14，6Hz)，3.34(1H，t，J＝8Hz)，3.42-3.55(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝8，5Hz)，3.74(1H，dd，J＝11，6Hz)，7.08-7.23(5H，m)。MS m/z 282.3(M+H)+。
实施例15  哌啶，1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)[保护的中间体]
将1，5-二-O-甲磺酰基-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(25g)溶于4-甲氧基苄基胺(50ml)中并在55℃下搅拌4天。浓缩反应混合物并经硅胶上的柱层析法(0-23％***/石油醚的梯度洗脱)纯化生成的棕色油，得到为浅黄色油的哌啶，1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基-甲氧基)甲基]，(2S，3R，4R，5S)(17.1g，75％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.50-2.60(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝13，4Hz)，3.39-3.44(1H，m)，3.51-3.61(2H，m)，3.64-3.80(3H，m)，3.84(3H，s)，3.70-3.77(2H，m)，4.54(2H，s)，4.58-4.69(4H，m)，4.85(2H，ABq)，6.87(2H，d，J＝7Hz)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.26-7.40(20H，m)。
生物数据
测试本发明的化合物(表1)以测定它们对半乳糖苷酶和葡糖基神经酰胺合酶的IC50浓度。在前者情况下，按照在Jacob和Scudder，Methods in Enzymology，(1994)，230，280中描述的方法进行试验。在葡糖基神经酰胺合酶的情况下，按照在Platt等，J.Biol.Chem.，(1994)，269，27108中描述的方法进行试验。
表1
  化合物   刀豆β-半乳糖苷酶(IC50μM)   小鼠神经酰胺β-半乳糖苷酶(IC50μM)   猪肠乳糖酶(KiμM)   咖啡豆α-半乳糖苷酶(IC50μM)   葡糖基神经酰胺合酶(IC50μM)
  NB-DGJ     3.4     370     85     12.6     32.5
  实施例5     280     无抑制     8000     72     73.1
表2显示对人体酶的数据。必须按照在Platt等，J.Biol.Chem.，(1994)，269，27108中描述的，进行GCS的抑制作用试验，酶源为在昆虫细胞中表达的人重组GCS。如(Biochemical Genetics，A LaboratoryManual，Oxford University Press)描述的那样，进行葡糖苷酶试验，除将对-硝基苯基连接的底物用于替代甲基伞形酮连接的底物。
表2
  化合物   人GCS(IC50μM) 人β-葡糖苷酶(IC50μM ) 人α-葡糖苷酶(IC50μM) 人β-半乳糖苷酶(KiμM)
  NB-DNJ     15     960    ＜20μM  在1mM下无抑制
  NB-DGJ     未试验     无抑制     无抑制     40
  实施例2     10.6     无抑制     无抑制     无抑制
  实施例3     4.0     无抑制     无抑制     无抑制
因此，本发明的化合物对葡糖苷酶和半乳糖苷酶比化合物例如NB-DNJ或者NB-DGJ呈现更小的抑制作用(因此减少副作用)，同时保持对葡糖基神经酰胺合酶的活性。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者前药：
Figure A0280622600021
其中
R为任选由C3-7环烷基取代和任选被-O-间隔的C1-16直链或支链烷基，所述氧与环氮通过至少两个碳原子分开，或者C1-10烷基芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、噻吩基或者呋喃基，其中苯基由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代：F、Cl、Br、CF3、OCF3、OR1和C1-6直链或支链烷基；和
R1为氢，或C1-6直链或支链烷基；
条件是化合物不是：
a)3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；
b)3，4，5-哌啶三醇，1-苯基甲基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)；或
c)3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)。
2.一种如在权利要求1中定义的化合物，其中3位羟基以R构型存在。
3.一种如在权利要求1或者2中定义的化合物，其中R为C1-16直链或支链烷基。
4.一种如在权利要求3中定义的化合物，其中R为C3-10直链烷基。
5.一种化合物选自：
3，4，5-哌啶三醇，1-丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-庚基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3S，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-壬基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(3-甲基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(2-苯基)乙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(3-苯基)丙基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(1-乙基)己基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-(2-乙基)丁基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-[(2R)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
3，4，5-哌啶三醇，1-[(2S)-(2-甲基-2-苯基)乙基]-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)
或其药学上可接受的盐或者前药。
6.化合物3，4，5-哌啶三醇，1-戊基-2-(羟基甲基)-，(2S，3R，4R，5S)或其药学上可接受的盐或者前药。
7.一种如在先前权利要求的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)和b)，它用于医药中。
8.一种药用制剂，它包括至少一种如在权利要求1-6的任一项中定义化合物，但不包括条件a)和b)，任选与一或更多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂混合在一起。
9.一种用于制备如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物的方法，方法包括：
a)使式(II)化合物
Figure A0280622600031
与NaBH3CN和式R2CHO的醛在乙酸-甲醇中反应，其中R2为C1-15直或分支链烷基，或者在溶剂中与NaBH(OAc)3和式R2CHO的醛反应；其中R2为由C3-7环烷基任选取代且由-O-任选间隔的C1-15直或分支链烷基，所述氧通过至少一个碳原子与CHO部分分开，或者为其中芳基如在权利要求1中定义的C0-9烷基芳基；或者
b)使式(III)化合物脱保护：
其中R如在权利要求1中定义，并且P可以相同或者不同，为羟基保护基团。
10.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备葡糖基神经酰胺合酶抑制剂中的用途。
11.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗糖脂贮积疾病的药物中的用途。
12.如在权利要求11中要求的用途，其中糖脂贮积疾病为高歇氏病、桑德霍夫氏病、泰-沙二氏病、法布里氏病或者GM1神经节糖苷沉积症。
13.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗C型尼-皮二氏病、I型粘多糖贮积病、IIID型粘多糖贮积病、IIIA型粘多糖贮积病、VI型粘多糖贮积病、VII型粘多糖贮积病、α-甘露糖苷过多症或者IV型粘脂贮积病的药物中的用途。
14.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗神经癌症包括神经母细胞瘤、脑癌、肾腺瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤和广谱抗药性癌症的药物中的用途。
15.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗阿尔滋海默氏病、癫痫、中风、帕金森氏病或者脊髓损伤的药物中的用途。
16.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗由传染性微生物或所述生物产生的毒素引起的疾病的药物中的用途，所述传染性微生物采用细胞表面的糖脂作为所述生物自身的受体，或者在制备用于治疗由传染性生物引起的疾病的药物中的用途，对所述传染性生物而言，葡糖基神经酰胺的合成是必需的或者重要的过程。
17.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗与异常糖脂合成有关的疾病例如多囊肾疾病、糖尿病肾肥大和动脉粥样硬化的药物中的用途。
18.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗通过给予神经节糖苷例如GM1神经节糖苷可以治疗的病症的药物中的用途。
19.如在权利要求1-6的任一项中定义的化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于使雄性哺乳动物可逆性不育的药物中的用途。
20.式(I)化合物，但不包括条件a)-c)，在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
21.一种式(III)化合物：
Figure A0280622600051
其中R如在权利要求1中定义，并且P可以相同或者不同，为羟基保护基团，条件是化合物不为：
i)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)；
ii)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-三(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)-甲基]，(2S，3R，4R，5S)；
iii)哌啶，1-苯基甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)；或者
iv)哌啶，1-甲基-3，4，5-二(乙酰氧基)-5-(苯基甲氧基)-2-[(苯基甲氧基)-甲基]，(2S，3S，4R，5S)。
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WO (1) WO2002055498A1 (zh)
ZA (1) ZA200305118B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102625660A (zh) * 2009-02-24 2012-08-01 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
CN114174263A (zh) * 2019-05-10 2022-03-11 阿勒克图治疗公司 非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
AU2001269923A1 (en) * 2000-06-19 2002-01-02 Genzyme Corporation Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
CN1655777A (zh) * 2002-03-13 2005-08-17 尤尼特尔药品公司 雄性避孕的非激素方法
AU2003248960B2 (en) 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
EP1528056A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
CA2544086A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-06 Macrozyme B.V. Use of a deoxynojirimycin derivative or a pharmaceutically salt thereof
GB0400812D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds
WO2005092334A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 David Priestman Use of n-substituted imino sugars for appetite suppression
EP1797898A4 (en) * 2004-09-08 2009-09-09 Takeda Pharmaceutical MEDICAMENT FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS
BRPI0517701A8 (pt) 2004-11-10 2018-01-23 Genzyme Corp métodos de tratamento de diabetes mellitus
ES2546181T3 (es) 2006-05-09 2015-09-21 Genzyme Corporation Métodos de tratar la enfermedad del hígado graso mediante inhibición de la síntesis de glucoesfingolípidos
US8975280B2 (en) 2006-05-24 2015-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Deoxynojirimycin and D-arabinitol analogs and methods of using
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008150486A2 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
WO2009045503A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Genzyme Corporation Method of treating polycystic kidney diseases with ceramide derivatives
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
EP2349255B1 (en) 2008-10-03 2016-03-30 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
EP2889043B1 (en) 2008-12-16 2019-04-10 Genzyme Corporation Synthetic intermediates for preparing oligosaccharide-protein conjugates
CN102655746B (zh) * 2009-02-23 2016-08-03 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法
US8426445B2 (en) * 2009-06-12 2013-04-23 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating bunyaviral and togaviral diseases
WO2011028779A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating filoviral diseases
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
JP5653438B2 (ja) * 2009-09-04 2015-01-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション オルトミクソウイルス感染の治療方法
CA2783405A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford N-substituted deoxynojirimycin compounds for use in inhibiting osteoclastogenesis and/or osteoclast activation
ES2371398B1 (es) * 2010-06-04 2013-05-20 Bioglane, S.L.N.E. Uso de un iminoazúcar como inhibidor de la adherencia a células epiteliales.
EP2394667A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Vectors and sequences for the treatment of diseases
EP2785335B8 (en) 2011-11-29 2017-08-02 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of darier disease
JP2016513729A (ja) * 2013-03-15 2016-05-16 ユニザー ヴィロロジー，エルエルシー 抗菌化合物
US20160075651A1 (en) * 2013-05-02 2016-03-17 Unither Virology, Llc Glycolipid inhibition using iminosugars
US11306058B2 (en) 2017-06-01 2022-04-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of N-butyldeoxygalactonojirimycin
WO2020193746A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival of patients suffering from melanoma
EP4146623A4 (en) * 2020-05-07 2024-05-01 Alectos Therapeutics Inc NON-LYSOSOMA GLUCOSYLCERAMIDAS INHIBITORS AND THEIR USES
JP2023525250A (ja) * 2020-05-07 2023-06-15 アレクトス セラピューティックス インコーポレイテッド 非リソソームグルコシルセラミダーゼ阻害剤及びその使用
EP4201403A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Som Innovation Biotech, S.L. Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3024901A1 (de) 1980-07-01 1982-01-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide mittel auf basis von piperidin-derivaten
DE3247615A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
JPH02306962A (ja) 1989-05-19 1990-12-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規ｎ―置換―１―デオキシノジリマイシン誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤
JPH0324057A (ja) 1989-06-22 1991-02-01 Tosoh Corp ポリヒドロキシピペリジン類及びその製造法
EP0491041A4 (en) 1989-09-07 1993-03-03 Nippon Shinyaku Company, Limited Antiviral drug
WO1992000277A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derive de piperidine
US5276120A (en) * 1991-05-30 1994-01-04 The Scripps Research Institute Process for forming omega-deuxy-azasugars
JP3506434B2 (ja) 1993-05-05 2004-03-15 ロシュ ダイアグノスティックス ゲーエムベーハー ブレビバクテリウム・ステロリカム由来のコレステロールオキシダーゼ
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
AU732552B2 (en) * 1996-07-15 2001-04-26 Genzyme Corporation Deoxynojirimycin derivatives and their uses as glucosylceramidase inhibitors
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6426198B1 (en) * 1997-07-03 2002-07-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Genes for Niemann-Pick type C disease
AU753336B2 (en) 1997-11-10 2002-10-17 G.D. Searle & Co. Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance
US6610703B1 (en) 1998-12-10 2003-08-26 G.D. Searle & Co. Method for treatment of glycolipid storage diseases
WO2000056334A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 The Trustees Of Boston College Use of imino sugars for anti-tumor therapy
GB9909064D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
WO2001007078A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 G.D. Searle & Co. Use of long-chain n-alkyl derivates of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storage diseases
US7256005B2 (en) * 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
AU1840101A (en) * 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
CN1655777A (zh) * 2002-03-13 2005-08-17 尤尼特尔药品公司 雄性避孕的非激素方法
AU2003248960B2 (en) * 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
JP4575156B2 (ja) * 2002-07-17 2010-11-04 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としてのピペリジントリオール誘導体
GB0313678D0 (en) 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
GB0400812D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102625660A (zh) * 2009-02-24 2012-08-01 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
CN102625660B (zh) * 2009-02-24 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
CN114174263A (zh) * 2019-05-10 2022-03-11 阿勒克图治疗公司 非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
DE60225671T2 (de) 2009-04-16
MXPA03006185A (es) 2004-12-03
CA2433675C (en) 2011-03-22
PT1362031E (pt) 2008-06-12
AU2002219363B2 (en) 2007-11-01
HUP0303891A3 (en) 2010-01-28
GB0100889D0 (en) 2001-02-21
BRPI0206433B8 (pt) 2021-05-25
CA2433675A1 (en) 2002-07-18
US20140303208A1 (en) 2014-10-09
WO2002055498A1 (en) 2002-07-18
ZA200305118B (en) 2004-10-01
CN1267420C (zh) 2006-08-02
US20040097551A1 (en) 2004-05-20
ES2304439T3 (es) 2008-10-16
KR100879651B1 (ko) 2009-01-20
BRPI0206433B1 (pt) 2020-01-07
BR0206433A (pt) 2003-12-30
JP2004517869A (ja) 2004-06-17
KR20030081383A (ko) 2003-10-17
US9199935B2 (en) 2015-12-01
IL156873A0 (en) 2004-02-08
DE60225671D1 (de) 2008-04-30
EP1362031A1 (en) 2003-11-19
HU229428B1 (en) 2013-12-30
ATE389635T1 (de) 2008-04-15
HUP0303891A2 (hu) 2004-03-29
US20060074107A1 (en) 2006-04-06
RU2279425C2 (ru) 2006-07-10
JP4313572B2 (ja) 2009-08-12
RU2003124756A (ru) 2005-01-10
EP1362031B1 (en) 2008-03-19
US8729099B2 (en) 2014-05-20

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