PT1354884E - Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf - Google Patents

Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf Download PDF

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PT1354884E
PT1354884E PT01995808T PT01995808T PT1354884E PT 1354884 E PT1354884 E PT 1354884E PT 01995808 T PT01995808 T PT 01995808T PT 01995808 T PT01995808 T PT 01995808T PT 1354884 E PT1354884 E PT 1354884E
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induced
disease
stress
compound
depression
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PT01995808T
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Hisao Nakai
Y Kagamiishi
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

COMPOSTO DE CICLOPENTA(D)PIRAZOLO[1*5-A]PIRAMIDA COMO ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE CRF" A invenção presente diz respeito a 8 —(3— - - 6, T-diMdro- 5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina com a fórmula (I) seguinte:
a um seu sal aceitável como produto farmacêutico ou a um hidrato destes, bem como a um fármaco que os inclua a titulo de ingrediente activo.
Estado de Técnica O Factor de Libertação da Corticotropina (CRF) era um pêptido composto por 41 resíduos de aminoácidos e isolado de hipotálamo de ovino em 1981. Foi sugerido que o CRF era libertado do hipotálamo e controlava uma secreção de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) da hipófise [Science, 218, 377-379(1982)].
Um efeito biológico provém da ligação do CRF ao receptor de CRF, que existe na superfície das membranas das células que produzem ACTH na pituitária anterior. Foram identificados dois sub-tipos de receptores de CRF, e cada um deles está distribuído numa área distinta do cérebro. Por exemplo, uma parte importante do receptor 1 encontra-se distribuído na hipófise, no hipotálamo, no córtex cerebral, e uma grande parte do receptor 2 está distribuída na zona septal do cérebro, no nucleus paraventricularis do hipotálamo. Para além disto, os receptores também se encontram distribuídos pelos órgãos periféricos, por exemplo, o coração, o tracto gastrointestinal, os pulmões, a medula das supra-renais, o baço, o fígado, os rins, a glândula prostática. De forma concreta, o receptor 1 existe no intestino ou no baço, o receptor 2 existe no estômago e em especial o receptor 2β existe no coração e nos músculos esqueletais. 0 ACTH, que ê libertado por uma estimulação do CRF, estimula uma secreção do cortisol a partir do córtex supra-renal, e relaciona-se com uma actuação sistémica para a reprodução, o crescimento, a função gastrointestinal, a inflamação, o sistema imunológico, o sistema nervosa, etc. Em consequência, crê-se que o CRF desempenhe um papel na qualidade de regulador destas funções.
Foi descrito que um excesso de CRF havia sido segregado no cérebro de um paciente com patologias de depressão e ansiedade [Science, 226, 1342-1343 (1984); Neuroscience and Behavioral Reviews, 22, 635-651 (1998); J.
Endocrinol, 160, 1-12 (1999)].
Para além disto, foi descrita uma relação entre o CRF e diversas patologias, por exemplo, patologias da alimentação [Science, 273, 1561-1564 (1996)], inflamação [Endocrinology, 137, 5747-5750 (1996)], síndrome de intestino irritável [Am. J. Physiol, 253, G582-G586 (1987)], dependência de drogas [Psychopharmacology 137, 184-190 (1998)] e isquémia [Soc. Neurosci. Abstr. (Nov 4-9, New Orleans), 807.6 (2000)].
Por outro lado, o CRF tem um envolvimento íntimo com o stress. Por exemplo, a administração de CRF ao cérebro deu origem ao mesmo comportamento e a mesma reacção endócrina do que a que se observou num animal sob condições de tensão [Nature, 297, 331 (1982)].
Tal como acima, tem chamado a atenção a existência de relações entre o CRF e as patologias do sistema nervosa central, para patologias neuropsiquiátricas e para patologias de órgãos periféricos.
Deste modo, considera-se que seja útil um antagonismo em relação ao receptor de CRF para tratar uma doença com secreção anormal de CRF, por exemplo, diversas doenças que incluem patologias relacionadas com o stress.
Por exemplo, crê-se que seja útil para a prevenção e / ou o tratamento de depressão, da depressão com episódio único, da depressão recorrente, da depressão post-parto, da depressão induzida por abuso sobre menores, da ansiedade, das patologias relacionadas com a ansiedade (por exemplo a patologia do pânico, as fobias especificas, o medo de cair, a fobia social, a patologia obsessiva compulsiva), das doenças emocionais, da patologia bipolar, do sindrome de stress post-traumático, da úlcera do estômago, da diarreia, da prisão de ventre, das doenças de intestino irritável, (colite ulcerosa, doença de Crohn), das perturbações gastrointestinais induzidas pelo stress, dos vómitos nervosos, das patologias da alimentação (por exemplo da anorexia nervosa, da bulimia nervosa), da obesidade, das patologias do sono induzidas pelo stress, das dores na fibras musculares induzidas pelas patologias do sono, da supressão imune induzida pelo stress, da cefaleia induzida pelo stress, da febre induzida pelo stress, da dor induzida pelo stress, do stress post operatório, da artite reumatóide, da osteoartrite, da osteoporose, da psoriase, das disfunções da tiróide, da uveite, da asma, da patologia induzida por hormona antidiarreica inadequada, da dor, da inflamação, das doenças alérgicas, das feridas na cabeça, das feridas na espinal medula, das feridas isquémicas dos neurónios, das feridas dos neurónios por toxicidade, da doença de Cushing, das convulsões, dos espasmos, dos espasmos musculares, da epilepsia, da doença isquémica, da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da incontinência urinaria, da doença de Alzheimer, da demência senil do tipo da de Alzheimer, da demência de enfarte múltiplo, da esclerose lateral amiotrófica, da hipoglicemia, das doenças cardiovasculares ou relacionadas com o coração (hipertensão, taquicárdia, insuficiência cardíaca congestiva), ao vício das drogas ou do síndrome de dependência do álcool.
Por outro lado, já eram conhecidos compostos com actividade antagónica do CRF. (1) Na especificação do WO 97/29109, um composto com a fórmula (A)
em que RlA seja NR4AR5A ou GFf:í>; seja alquilo, alquiloxilo, alquiltio: R"*' seja alquilo, alquilsulfonilo, alquilsufoxilo ou alquiltio; seja -ú alquilo, mono- ou di(cicloalquil)metilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo; cicloalquilo, alquilcarboniioxiaiquilo alcenilo, ou RB:>t seja alquilo, mono- ou di (cicloalquil) metilo, alcenilo, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, tienilemtilo, furanilmetilo, alquiltioalquilo, morfolinilo etc. ; ou e tomados em conjunto com + átomo de azoto a que ambos se ligam possam formar um pirrolidinilo, um piperidinilo, um homopiperidinilo ou um morfolinilo, substituído opcionalmente com alquilo, alquiloxialquilo;
Ara seja fenilo, fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, etc.; piridinilo, piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente de entre halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxilo; foi descrito como sendo um antagonista de receptor de CRF. (2) Na especificação do WO 98/03510, um composto com a fórmula (B)
na qual A" seja N ou CRB; ãí! seja N ou CR'ÍS; i\ia seja seleccionado de entre fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, etc., cada M" seja substituído opcionalmente com 1 a 5 11 seja H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halo, ciano ou haloalquilo; 1seja H, alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, ciano ou haloalquilo, hidroxialquilo, etc.;
RaB seja H, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, etc.; tseja H, . SH, S CDhh OC (0) N Γ00ΐ';ίΐί ?, "c, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etc.; seja alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NCq, halo, ciano, haloalquilo, dB"aX'Rc etc.; foi descrito como sendo um antagonista de receptores de CRF. (3) Na especificação do WO 98/08847, um composto com a fórmula (C)
ΊΓ na qual as linhas a tracejado mostram ligações duplas opcionais; ir seja azoto ou r 'o -:¾ R!R:;%:':% í ς; & R Β%ίί;ί'1 DÇR5% -j:s·. ;,V CBK:R' Q R:: fl’"::: ^:í €'Εάί7κ·:·'-'':-·3;ρ· - :¾¾ COÉ*''1; J!' e !v; sejam cada um deles independentemente azoto ou carbono e não sejam ambos azoto;
Dc e Ei sejam seleccionados, cada um deles independentemente, de entre azoto, CR4'', C=Q, C=S, enxofre, oxigénio, R:,: e iER:': RE-j-ís azoto ou carbono; C anel que contém DL, sR, Gc, Kc e JL' possa ser um anel de 5 membros saturado ou insaturado e ser opcionalmente substituído com uma ou com duas ligações duplas, e possa conter opcionalmente entre um e três heteroatomos no anel, e possa opcionalmente apresentar um ou dois C=0 ou C=S; K"' seja alquilo substituído opcionalmente com um ou com dois substituintes seleccionados independentemente de entre hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, O-alquilo, CF3, C(=0)O-alquilo, OC(=0)alquilo, etc.; seja alquilo, que possa conter opcionalmente entre uma e três ligações duplas ou triplas, arilo ou arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etc.; seja H, alquilo, O-alquilo, cloro, fluoro, bromo, iodo, alquileno-O-alquilo, alquileno-OH ou S-alquilo;
4 C R seja H, alquilo, fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxilo, ciano, amino, alquileno-OH, CF3, etc.; R5c seja fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, e cada grupo seja substituído com um a quatro substituintes substituintes referidos possam independentemente, de entre fluoro alquilo, e um dos substituintes seleccionado de entre iodo, OH, alquileno-O-alquilo, ciano, em que dois ou três dos ser seleccionados, , cloro, alquilo e 0-referidos possa ser f o rm í 1 o, OH, alquileno- CF3, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, etc.; foi descrito como antaqonista dos receptores de CRF.
Descrição da Invenção A invenção presente diz respeito a 8—(3— 5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina com a fórmula (I) seguinte:
a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e (2) a uma composição farmacêutica que contenha destes compostos a titulo de antagonistas de receptores de CRF. A não ser aonde se especificar algo em ccntrário, incluem-se todos os isómeros na invenção presente, Por exemplo, alquilo, alcoxilo, alcenilo e alcinilc incluem os seus isómeros com cadeia linear ou ramificada. Os isómercs baseados numa ligação dupla, num anel, em anéis fundidos (Ε, Ζ, cís, trans), os isómeros provenientes da presença de átomo(s) de carbono assimétrico(s) (configuração R, configuração S, configuração a, configuração β, enantiómeros, diastereómeros), os compostos opticamente activos que apresentam rotação óptica (configurações D, L, d, 1), os compostos polares obtidos por separações cromatográficas (compostos altamente polares, compostos menos polares), os compostos em equilíbrio, existindo em mistura com uma razão livre, e as misturas racémicas, estão incluídos na invenção presente. 0 composto da invenção presente com a fórmula (I) pode ser transformado num sal correspondente aceitável do ponto de vista farmacêutico, por métodos conhecidos. Na invenção presente, os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são sais de metais alcalinos, de metais alcalino terrosos, sais de amónio, os sais de amina, os sais de adição. São preferíveis os sais não tóxicos e os sais solúveis em água. São sais apropriados os sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio e de potássios; os sais de metais alcalino terrosos, tais como os sais de cálcio e de magnésio; os sais de amónio, de aminas orgânicas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como os sais de tetrametilamónio, de trietilamína, de dimetilamina, de meti lamina, de ciclopentilamina, de benzilamina, de fenetilamina, de piperidina, de monoetanolamina, de dietanolarnina, de tris(hidroxímetil)metilaminometano, de lisina, de arginina, de N-metil-D-glucamina. É preferível um sal de um metal alcalino. São preferíveis os sais não tóxicos e solúveis em água, provenientes de uma adição a um ácido. São sais de adição a ácidos apropriados, os sais de ácidos inorgânicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o fosfato, o nitrato; os sais de ácidos orgânicos, tais como 0 acetato, o trifluoroacetato, o lactato, o tartarato, 0 oxalato, o fumarato, o maleato, o citrato, o benzoato, o metanossulfonato, o etanossulfonato, o benzenossulfonato, o toluenossulfonato, o isetionato, o glucuronato, o gluconato.
Pode transformar-se o composto com a fórmula (I) da invenção presente e os seus sais nos hidratos correspondentes por metodologias habituais.
Preparação do composto da invenção presente
Pode preparar-se o composto presente com a fórmula (I), por exemplo, pelo método seguinte.
Pode preparar-se o composto com a fórmula (I-E! Η „ Jft*®1·* 'ftT" / 1/
M •J-eSj: i%«m em que svlr:' seja um alquilo Cuq? seja CR"; R2 seja (i) hidrogénio, ou (ii) alquilo Cb
seja um anel carbocíclico Ç*„ê.f bicíciico
Ri"·5' seja um anel mono ou substituído com 1 a 5 lr% s.a; seja (a) tCHíf ou (b) um átomo de halogéneo; fazendo reagir um composto com a fórmula JIV)
no qual X seja um átomo de halogéneo, o anel Aa seja um anel carbociclico CVs saturado ou parcialmente saturado, e os outros símbolos sejam tal como se definiram acima neste documento; com o composto com a fórmula (V-l) : em que Ew'v:' seja tal como se definiu acima neste documento.
Pode também preparar-se o composto (I-B-3) em que
seja um alquilo seja CR2; R:'; seja (i) hidrogénio, ou (iii) alquilo
seja um anel carbociclico seja um anel mono ou biciclico substituído com 1 a 5 Riu seja (a) OCH3, ou (b) um átomo de halogéneo; também de acordo como Esquema (1) seguinte:
Em que no Esquema i!.h* R:::r!; seja um alquilo Cl-14 e os outros símbolos sejam tal como se definiram acima neste documento. A reacção de amidação é conhecida, por exemplo, e é levada a cabo num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, cloreto de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano) ou sem se utilizar nenhum solvente, utilizando um halogeneto de acilo (por exemplo cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, etc.) a entre -20°C e a temperatura de refluxo, e depois pode-se fazer reagir o derivado halogeneto de acilo obtido com uma amina, num solvente orgânico (por exemplo clorofórmio, cloreto de metileno, eter dietílico, tetrahidrofurano), na presença de uma amina terciária (por exemplo piridina, trietilamina, dimetilanilína, dimetilaminopiridina), a 0-40°C. Pode-se levar a cabo a reacção sob um gás inerte (por exemplo árgon, azoto) para se evitar a água de modo a se obter um resultado preferível. A reacção de redução é conhecida, por exemplo, ela é levada a cabo num solvente orgânico (por exemplo tetrahidrofurano), utilizando um agente redutor (por exemplo complexo de borano com sulfureto de dimetilo, hidreto de alumínio e lítio) a entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Pode preparar-se o composto com a fórmula (I—B— 7) fazendo reagir o composto com a fórmula (II-2) na qual todos os símbolos são tal como foram definidos acima neste documento; com um composto com a fórmula (III—2)
na qual todos os símbolos são tal como foram definidos acima neste documento; ou sucessivamente, submeter-se a uma reacção oxidativa. A reacção acima do composto com a fórmula (11—2) com o composto com a fórmula (III-2) é conhecida, por exemplo, ele é levada a cabo num solvente orgânico (por exemplo benzeno, tolueno) utilizando um ácidos (por exemplo ácido p-toluenossulfónico ou um seu hidrato) a entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, e sucessivamente, num solvente orgânico (por exemplo tetrahidrofurano), utilizando uma base (por exemplo isopropilamideto de lítío) a entre -10 e 50cC.
Todas as matérias-primas e os reagentes utilizados na invenção presente podem ser conhecidos por si próprios ou ser preparados por métodos conhecidos.
Em cada reacção da especificação presente, podem purificar-se os produtos da reacção por técnicas de purificação conhecidas, por exemplo por destilação sob uma pressão atmosférica ou reduzida, por cromatografia líquida de alta eficiência, por cromatografia em camada fina ou por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica ou silicato de magnésio; ou por lavagem e recristalização. Pode-se levar a cabo a purificação após cada uma das reacções ou após um conjunto de reacções.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra um diagrama o período de tempo durante o qual permanecem nos braços abertos os ratos aos quais foram administrados 1, 3, 10 e 30 mg/kg do composto presente. A Figura 2 mostra uma diagrama com o número de entradas para os braços abertos dos ratos aos quais foram administrados 1, 3, 10 e 30 mg/kg do composto presente.
Actividades Farmacológicas O composto da invenção presente com a fórmula (I) possui actividade antagonista do receptor de CRF, por exemplo, confirmou-se esse tipo de efeito do composto da invenção presente pelos testes seguintes. (1) Avaliação da ligação [preparação das membranas celulares]
Depois de se cultivar a linha celular que expressa o receptor de CRF humano até se atingir a confluência (linha celular expressa: células CH0-K1), colheram-se as células com uma espátula. Lavaram-se as células duas vezes com PBS antes de se suspenderem no tampão do ensaio de ligação (Tris-HCl (50 mM, pH 7,0), EDTA (2 mM, pH 8,0), MgCl2 (10 mM)) arrefecido sobre gelo. Homogeneizaram-se as células suspensas com um homogeneizador do tipo do de Downs e submeteu-se a uma centrifugação a 10.000 g para se obter a fracção de membrana. Voltou a suspender-se a fracção membranar colhida com uma pequena quantidade de tampão de avaliação da ligação, e diluiu-se mais com o tampão referido até 1 mg/mL. Utilizou-se a fracção com membranas que desta forma se obteve para a quantificação da ligação.
[quantificação da ligação]
Adicionaram-se cinquenta pL de j CRF h/r preparados a 0,5 nM com tampão de avaliação de ligação, a tubos siliconizados com 1,5 mL de capacidade. Adicionou-se aos tubos, respectivamente 1 pL dos compostos diluídos a múltiplos apropriados, ou DMSO (utilizado para a ligação total), ou solução de CRF h/r (100 μΜ, para utilização na ligação não especifica). Adicionaram-se aos tubos amostras de 50 pL cada uma, de fracção de preparação de membranas, para iniciar a reacção (concentração final em h/r: 0,25 nM), e depois incubaram-se as misturas durante 2 horas a temperatura ambiente. Terminada a reacção, submeteram-se os tubos a uma centrifugação a 15.000 g para se recolhera fracção de membranas. Descartou-se o sobrenadante, e lavou-se a pastilha por duas vezes com PBS arrefecido (- ) contendo 0,01 % de Triton X-100. Mediram-se os valores da radioactividade dos tubos respectivos com um contador de radiação y.
Obteve-se a ligação especifica subtraindo o valor da ligação não especifica de cada valor de ligação obtido.
Os resultados indicaram que estes compostos inventados exibiam uma afinidade potente para o receptor de CRF1 ilCboO < 1 μΜ) . (2) Uma medição da actividade contra a ansiedade utilizando o labirinto-mais elevado
Elevaram-se a uma altura de 50 cm acima do nivel do chão dois braços (aberto e fechado) de espessura e comprimento iguais (50 cm x 10 cm), que se cruzavam a um ângulo recto para formar um labirinto em +. 0 braço fechado tinha uma parede de 40 cm. A iluminação de ambas as extremidades do braço aberto foi mantida a uma intensidade constante. Trinta minutos após a administração de diversas doses dos compostos em teste (5 mL/kg), colocaram-se ratos machos SD no centro do labirinto em +. Mediu-se o período passado nos braços abertos e o número de entradas nos seus braços, durante um período total de 5 minutos. 0 pessoal de investigação que mediu os índices estava posicionado num local fixo durante o decurso da experiência. 0 resultado foi ilustrado nas figuras 1 e 2. Estas figuras indicam que o período de permanência nos braços abertos aumentava de forma significativa, e o número de entradas nos braços abertos aumentava de forma significativa, quando se administravam 3 e 10 mg/kg do composto do Exemplo 2(1) da invenção presente, isto é, que ele evidenciava um efeito anti ansiedade.
[Toxicidade] A toxicidade dos compostos da invenção presente é muito pequena e portanto confirma-se que estes compostos são seguros para serem utilizados como medicamentos.
Aplicabilidade Industrial [Aplicação em Fármacos]
Os compostos da invenção com a fórmula (I) são úteis, por causa de possuírem actividade antagonista em relação ao receptor de CRF, para a prevenção e/ou o tratamento de doenças induzidas por uma secreção extraordinária de CRF, por exemplo, depressão, depressão de episódio único, depressão recorrente, e depressão post parto, da depressão induzida por abuso sobre menores, da ansiedade, das patologias relacionadas com a ansiedade (por exemplo a patologia do pânico, as fobias especificas, o medo de cair, a fobia social, a patologia obsessiva compulsiva), das doenças emocionais, da patologia bipolar, do sindrome de stress post-traumático, da úlcera do estômago, da diarreia, da prisão de ventre, das doenças de intestino irritável, (colite ulcerosa, doença de Crohn), das perturbações gastrointestinais induzidas pelo stress, dos vómitos nervosos, das patologias da alimentação (por exemplo da anorexia nervosa, da bulimia nervosa), da obesidade, das patologias do sono induzidas pelo stress, das dores na fibras musculares induzidas pelas patologias do sono, da supressão imune induzida pelo stress, da cefaleia induzida pelo stress, da febre induzida pelo stress, da dor induzida pelo stress, do stress post operatório, da artite reumatóide, da osteoartrite, da osteoporose, da psoríase, das disfunções da tiróide, da uveite, da asma, da patologia induzida por hormona antidiarreica inadequada, da dor, da inflamação, das doenças alérgicas, das feridas na cabeça, das feridas na espinal medula, das feridas isquémicas dos neurónios, das feridas dos neurónios por toxicidade, da doença de Cushing, das convulsões, dos espasmos, dos espasmos musculares, da epilepsia, da doença isquemica, da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da incontinência urinária, da doença de Alzheimer, da demência senil do tipo da de Alzheimer, da demência de enfarte múltiplo, da esclerose lateral amiotrófica, da hipoglicémia, das doenças cardiovasculares ou relacionadas com o coração (hipertensão, taquicárdia, insuficiência cardiaca congestiva), ao vicio das drogas ou do sindrome de dependência do álcool.
Para os efeitos que se descreveram acima, os compostos com a fórmula (I) da invenção presente, os seus sais não tóxicos, os seus sais de adição a ácidos ou os hidratos destes compostos podem ser normalmente administrados por uma via sistémica ou tópica, em geral administrados por via oral ou parenteral.
As doses a administrar são determinadas de acordo, por exemplo, com a idade, a massa corporal, os sintomas, o efeito terapêutico pretendido, a via de administração , e a duração do tratamento, etc. No ser humano adulto, as doses administrada a uma pessoa, de cada vez, são em geral de entre 1 mg e 1.000 mg, administradas por via oral, até diversas vezes ao dia, e de entre 0,1 mg e 100 mg, administradas por via parenteral, de preferência por administração endovenosa, até diversas vezes ao dia, ou uma administração continua por infusão venosa durante entre 1 e 24 horas ao dia.
Tal como se mencionou acima, as doses dependem de diversas condições. Existem portanto casos em que se podem utilizar doses superiores ou inferiores às das gamas mencionadas acima.
Os compostos da invenção presente podem ser administrados sob a forma de, por exemplo, composições sólidas, composições liquidas ou outras composições para administração pela via oral, injecções, linimentos ou supositórios para administração parenteral.
Incluem-se nas composições sólidas para administração por via oral os comprimidos feitos por compressão, as pílulas, as cápsulas, os pós dispersáveis e os grânulos. Incluem-se nas cápsulas as cápsulas duras e as cápsulas moles.
Nestes tipos de formas sólidas, um ou mais dos compostos activos pode(m) ser misturado(s) com veículos, tais como a lactose, o manitol, a glucose, a celulose microcristalina, o amido; com ligantes tais como a hidroxipropil celulose, a polivinil pirrolidona ou o metassilicato aluminato de magnésio; desintegrantes, tais como o glicolato calcico de celulose; lubrificantes, tais como o estearato de magnésio; agentes estabilizantes, e adjuvantes de solução, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico; e podem ser preparados de acordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. As formas sólidas podem, se tal se pretender, ser revestidas com agentes de revestimento, tais como açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil celulose; ou ser revestidas com dois ou mais filmes. E para além disso, os revestimentos podem incluir a contenção dentro de cápsulas de materiais absorvíveis tais como a gelatina.
Incluem-se nas formas líquidas para administração por via oral as soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Nesses tipos de formas, pode(m) dissolver-se, suspender-se ou emulsionar-se um ou mais composto(s) activo(s), em diluente(s) habitualmente utilizados na técnica, tais como água purificada, etanol ou uma mistura destes. Para além destes, as formas líquidas também podem incluir alguns aditivos, tais como agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, e agentes de aroma, conservantes ou tamponizantes.
Incluem-se nas injecções para administração parenteral as formas estéreis aquosas, suspensões, emulsões bem como as formas sólidas que sejam dissolvidas ou suspensas em solvente(s) para injecção imediatamente antes da sua utilização. Nas injecções, pode(m) dissolver-se, emulsionar-se ou suspender-se um ou mais composto(s) activo(s9 em solvente(s). 0(s) solvente(s) pode(m) incluir água destilada para injecção, solução salina fisiológica, óleo vegetal, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcoois, por exemplo etanol, ou uma mistura destes. As injecções incluem alguns aditivos, tais como agentes estabilizantes, adjuvantes de solução, tais como o ácido glutâmico, o ácido aspártico ou o POLISSORBATO 80 (marca comercial registada); agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes suavizantes, agentes tamponizantes, conservantes. Eles podem ser esterilizados num passo final, ou podem ser preparados e compensados de acordo com métodos estéreis. Eles também podem ser fabricados assumindo a forma de preparações estéreis, por exemplo, de produtos liofilizados, que se podem dissolver em água estéril ou noutro(s) diluente estéril(is) para injecção, imediatamente antes da sua utilização.
Incluem-se em outra(s) forma(s) para administração por via parenteral os liquidos para uso externo, os unguentos e os linimentos endermicos, as inalações, as aspersões, os supositórios e os pessários para administração vaginal que incluam um ou mais dos compostos activos e que se podem preparar por métodos conhecidos por si próprios. As aspersões podem conter substâncias adicionais para além dos diluentes, tais como agentes estabilizantes, por exemplo sulfato de sódio; tampões isotónicos, tais como de cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico. Para preparação dessas formas para aspersão, por exemplo, pode utilizar-se o método descrito na Patente dos Estados Unidos No. 2.866.691 ou na 3.095.355.
Melhor maneira de se levar a cabo a invenção
Os seguintes exemplos e exemplos de referência ilustram, mas não limitam, a invenção presente.
Os solventes entre parênteses representam os solventes de desenvolvimento ou eluição, e as razões entre solventes que são utilizadas são em volume, para separações cromatográficas e para CCF.
Os dados de RMN são listados contendo entre parênteses o solvente utilizado.
Exemplo de Referência 1
Em atmosfera de árgon, adicionou-se uma mistura de N-bromossuccinimida tlVfS? g) e 2,2'- azobisisobutironitrilo (492 mg) a uma solução de 1,2-dimetil-4-metoxibenzeno (13,6 g) em tetracloreto de carbono (200 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 6,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo. Separou-se por filtração um material insolúvel, e lavou-se com tetracloreto de carbono. Concentrou-se a mistura dos filtrados. Dissolveu-se o residuo em N,N-dimetilformamida (100 mL) a adicionou-se a mistura cianeto de sódio (9,86 g) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro a temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional sobre água, e extraiu-se a mistura com éter dietilico. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 6 -> 1 : 4) para se obter o composto em título (11,78 g) a que correspondem os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,20 (n-hexano : acetato de etilo = 9 : RMN (300 MHz, C0C*iJ : δ 7,24 (d, J - 8,0 Hz, IH), 6, 78-6,72 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,60 (s, H , 2/32 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 2 a .· t :.fí
Sob atmosfera de árgon, adicionou-se em porções sódio metálico (2,3 g) a uma solução do composto preparado no exemplo de Referência 1 (11,7 g) em acetato de etilo (60 mL) . Agitou-se a mistura durante 2 horas a 50°C. Adicionou-se acetato de etilo (40 mL) a mistura reaccional, e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas e em seguida de um dia para o outro a temperatura ambiente. Separou-se por filtração um material precipitado, o qual se lavou com éter dietilico. Dissolveram-se os cristais obtidos em água (300 mL) . Ajustou-se a solução a pH 4 adicionando-lhe ácido clorídrico 2 N, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obter o composto em título (12,06 g) que apresentava os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,45 (n-hexano : acetato de etilo = 1 :
Exemplo de Referência 3 ácido 2-cloro-4-metoxiborónico
Arrefeceu-se a -78°C uma solução de 3-cloro-4-bromoanisole (2,14 g) em tetrahidrofurano anidro (10 mL). Adicionou-se gota a gota a esta solução n-butil-lítio 1/56M em hexano (6,5 mL), e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota a mistura reaccional borato de tri-isopropilo (2,3 mL), e agitou-se a mistura durante 2 horas a -78°C. Adicionou-se a mistura reaccional uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou- se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Lavou-se o sólido que se obteve com éter metil-t-butílico (4 mL), filtrou-se e secou-se para se obter o composto em título (681 mg) possuindo as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,55 (cloreto de metileno : metanol = 19 : D; RMN (300 MHz, CDCl-i) : δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H).
Exemplo de Referência 4 v ^ -j*
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (36 mg) a uma suspensão do composto preparado no Exemplo de Referência 3 (644 mg), 4-iodo-5-metilisoxazole (658 mg) e bicarbonato de sódio (791 mg) em dimetoxietano (2,5 mL) / água (2,5 mL) . Agitou-se a mistura durante 16 horas a 80°C. Adicionaram-se a mistura reaccional que arrefecera até a temperatura ambiente, água e acetato de etilo. Separou-se um material insolúvel por filtração. Separou-se a fase orgânica do filtrado, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano : acetato de etilo =19 : 1 -> 15 : 1) para se obter o composto em título (637 mg) que possuía os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,44 (n-hexano : acetato de etilo = 3 : RMN (300 MHz, ÇK:.b) : δ 8,29 (s lg, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7/04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3/84 (s, 3H), 2,41 (s lg, 3H).
Exemplo de Referência 5 1 ~ ci uno— 1 ~~ 12-c i c ro~ 4·*spât:ajgi f #sri 1 s p r dí>.·· n2 '·· ob <.%
Adicionou-se a uma solução do composto preparado no Exemplo de Referência 4 (623 mg) em metanol (2,8 mL), uma solução 1,5 M de metóxido de sódio em metanol (2,8 mL) , e agitou-se a mistura durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água, e lavou-se com hexano / éter metil-t-butílico (10 mL; 1:1). Ajustou-se a 5 o pH da fase aquosa adicionando ácido clorídrico 4 N (1 mL), e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obter o composto em titulo (497 mg) que apresentava os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,13 (n-hexano : acetato de etilo = 3 : / y. RMN (300 MHz, coeis) : δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6/89 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo de Referência 6 1*·4> y/mil 5 piraro! ·?··
Adicionaram-se a uma solução do composto preparado no Exemplo de Referência 2 (8,63 g) em tolueno (200 mL), ácido acético (8,0 mL) e hidrato de hidrazina (4,5 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5,5 horas e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional. Adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico 6 N, e extraiu-se a solução com acetato de etilo / n-hexano (30 mL / 30 mL) . Tornou-se básica a fase aquosa por adição de amónia concentrada, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obter o composto em título (8,38 g) que apresentava os seguintes dados físicos. CCF: Rf 0,30 (clorofórmio : metanol =9 : 1); RMN (300 MHz, ÇDCIi) : δ 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,84 (d, J » 2,5 Hz, 1H) „ 6,77 (dd, J - 8,0, 2,5 Hz, 1H) , 4,10 (s lg, 3H), 3,83 (s, 3H), 2/18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Exemplo 1 (não abrangido pelo âmbito da invenção presente) Ί ' C\' v. ' * " /iJ5idr o - SH-rc 1 nta 1 f lisúdina
Adicionaram-se a uma solução do composto preparado no Exemplo de Referência 6 (500 mg) em ácido acético (3 mL), ciclopentanona-2-carboxilato de etilo (0,40 mL) . E aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional até á temperatura ambiente, adicionou-se a mistura éter dietílico / n-hexano (10 mL; a 2 : 1) . Separou-se por filtração o material cristalino que precipitou, e lavaram-se os cristais com éter dietilico / n-hexano (10 mL; a 2 : 1), secou-se sobre para se obter o composto em titulo (480 mg) que apresentava as seguintes caracteristicas físicas. CCF: Rf 0,47 (clorofórmio : metanol =9 : 1); RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8 1 9 0 (s Ig, 1H) , 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) f 2,81 (t, j » 7,5 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) .
Exemplo de Referência 7 S'· çicro"2"'í;;et £1-3- (2-métj 7-bihrd;::O" 5H"cIci?;tα [ujpiiatoiof 1, 5 --s ) piritud;:
Adicionou-se a uma suspensão do composto preparado no Exemplo 1 (400 mg) em tolueno (4 mL), oxicloreto de fósforo (0,60 mL) e dietilanilina (0,25 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, e verteu-se sobre uma solução aquosa arrefecida de bicarbonato de sódio. Agitou-se a mistura durante 10 minutos para se degradar o excesso de oxicloreto de fósforo. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo : n-hexano =1 : 3 -> 1 : 2) para se obter o composto em título (411 mg) que apresentava as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,52 (n-hexano : acetato de etilo = 1 : D; RMN (300 MHz, CDC13) : 6 7,15 (d, J = 8,5 Hz 1H), 6/88 (d, J - 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, j >·-·- 8,5, 2,5 Hí: 1H), 3,83 (s, 3H), 3,09-3,00 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H), 2,23 (m 2H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 2 (não abrangido pelo âmbito da invenção presente) 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-metil-4- morrics f útil i -f,, 5-a]pirimidina .V*
Agitou-se uma mistura do composto preparado no Exemplo de Referência 7 (150 mg) com 3-pentilamina (0,6 mL) durante 1 hora a 140°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 3) para se obter o composto em título (169 mg) com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,57 (n-hexano : acetato de etilo = 1 : D; 1H) , 1H) , 3,08 3H) , RMN (300 MHz, CD€l5j : δ 7,15 (d, J = 8,5H z, 6,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 6,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (m, 1H) , (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,30 (s, 2,19 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,69 (m 4H), 1,02 (m, 6H).
Exemplo 2(1)
Obteve-se o composto seguinte, utilizando um composto correspondente em vez de 1,2-dimetil-4-metoxi-benzeno, pelo mesmo procedimento que se utilizou na série de reacções de Exemplo de Referência 1 -> Exemplo de Referência 2 -> Exemplo de Referência 6 -> Exemplo de Referência 7 -> Exemplo 2, utilizando um composto correspondente em vez da 3-pentilamina, ou utilizando o composto preparado no Exemplo de Referência 5 ou um composto correspondente, pelo mesmo processo da série de reacções de Exemplo de Referência 6 -> Exemplo 1 -> Exemplo de Referência 7 -> Exemplo 2, ou sucessivamente por um método conhecido para obter um sal de um composto.
Exemplo 2(1)
Cloridrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-C1 O-4 ~r:;« t oi fch i 1 ] -S ;t 7 ~d 1 hid f ã~ SR™ ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
CCF: Rf 0,20 (n-hexano : acetato de etilo = 3 : RMN (300 MHz, piridina-d5 (0,5 mL ), Çí >Y"'.·. (0,1 mL) : δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , oo (dd, J = 8,4, 2 ,4 Hz, 1H), 6,78 (d, K = 10,5 Hz, 1H) , 7,74 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 4H) , 0,61 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplos de formulação (não abrangidos pelo âmbito da invenção presente)
Exemplo de formulação 1
Misturaram-se as seguintes componentes por um método convencional e comprimiram-se para se obterem 100 comprimidos contendo cada um deles 50 mg de ingrediente activo. • 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-metil-4- metoxifenil)-6,7-dihidro-5H- 5,0 g ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina • Carboximetil celulose cálcica (agente 0,2 g desintegrante) • Estearato de magnésio (agente lubrificante) 0,1 g • Celulose microcristalina 7 g
Exemplo de formulação 2
Misturaram-se as componentes seguintes por um método convencional. Esterilizou-se a solução de uma maneira convencional, colocaram-se porções de 5 mL em ampolas e liofilizou-se para se obterem 100 ampolas contendo cada uma delas 20 mg do ingrediente activo. 8- (3-pentilamino)-2-meti1-3-(2-meti1-4 metoxifenil)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a] pirimidina • manitol • água destilada
Lisboa, 12 de Dezembro de 2007

Claims (4)

1. A 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil) -6,7-dihídro-5H-ciclopenta [d] pirazolo [ If. 5-l]pirimidina com a fórmula (I)
ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um hidrato destes compostos.
2. Uma composição farmacêutica contendo um composto com a fórmula (I) tal como se definiu na reivindicação 1.
3. A utilização de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3- ciclopenta[d]pirazolo[1,5-11 pirimidina com a fórmula (I) tal como se definiu na reivindicação 1, de seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um hidrato destes compostos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de doenças induzidas por uma secreção extraordinária do Factor de Libertação da Corticotropina.
4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que as doenças induzidas secreção extraordinária do Factor de Libertação da Corticotropina sejam seleccionadas de entre o conjunto constituído pela depressão, depressão de episódio único, depressão recorrente, e depressão post parto, da depressão induzida por abuso sobre menores, da ansiedade, das patologias relacionadas com a ansiedade (por exemplo a patologia do pânico, as fobias específicas, o medo de cair, a fobia social, a patologia obsessiva compulsiva), das doenças emocionais, da patologia bipolar, do síndrome de stress post-traumático, da úlcera do estômago, da diarreia, da prisão de ventre, das doenças de intestino irritável, (colite ulcerosa, doença de Crohn), das perturbações gastrointestinais induzidas pelo stress, dos vómitos nervosos, das patologias da alimentação (por exemplo da anorexia nervosa, da bulimia nervosa), da obesidade, das patologias do sono induzidas pelo stress, das dores na fibras musculares induzidas pelas patologias do sono, da supressão imune induzida pelo stress, da cefaleia induzida pelo stress, da febre induzida pelo stress, da dor induzida pelo stress, do stress post operatório, da artite reumatóide, da osteoartrite, da osteoporose, da psoríase, das disfunções da tiróide, da uveíte, da asma, da patologia induzida por hormona antidiarreica inadequada, da dor, da inflamação, das doenças alérgicas, das feridas na cabeça, das feridas na espinal medula, das feridas isquémicas dos neurónios, das feridas dos neurónios por toxicidade, da doença de Cushing, das convulsões, dos espasmos, dos espasmos musculares, da epilepsia, da doença isquémica, da doença de Parkinson, da doença de Huntington, da incontinência urinária, da doença de Alzheimer, da demência senil do tipo da de Alzheimer, da demência de enfarte múltiplo, da esclerose lateral amiotrófica, da hipoglicémia, das doenças cardiovasculares ou relacionadas com o coração (hipertensão, taquicárdia, insuficiência cardíaca congestiva), ao vício das drogas ou do síndrome de dependência do álcool. Lisboa, 12 de Dezembro de 2007 TEMPOPASSADONOSB RACOS ABERTOS (segundos) TEMPOPASSADONOSBRAÇOS ABERTOS (segundos) f TS A ô % ivJs Λ. .K m Ά m W I Tf !} ..y r m 0; c N> 0 *«* "NI. m <W. W' is .w- > z Λΐγ z X i co § ; I ϊ Η ν·' Ζ ··"'' :.È. ? ρ ρ I 8 ê á ® b ο % \ ^ ί Φ \Lt' φ· yW v .........."V.V.vimwi^ m Hw CS :¼
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