PT1322336E - Método de aumentar as concentrações de testosterona e esteróides relacionados em mulheres - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODO DE AUMENTAR AS CONCENTRAÇÕES DE TESTOSTERONA E ESTERÓIDES RELACIONADOS EM MULHERES"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com métodos, kits, combinações e composições para administração transdérmica de uma quantidade eficaz de testosterona utilizando uma formulação de gel hidroalcoólico.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA RELACIONADA

As preparações transdérmicas de testosterona têm proporcionado um sistema de administração útil para normalização dos níveis séricos de testosterona em homens hipogonadais e prevenção dos sintomas clínicos e os efeitos de longo prazo de homens deficientes em androgénios. As preparações transdérmicas disponíveis de testosterona incluem, por exemplo, TESTODERM®, TESTODERM® ITT e ANDRODERM®. A testosterona também está disponível noutras formulações incluindo as disponíveis como um injectável, por exemplo, DEPO-TESTOSTERONE® (cipionato de testosterona) e DELATESTRYL BTG® (enantato de testosterona) ou como um gel, por exemplo, ANDROGEL® comercializado por Unimed 2 ΡΕ1322336

Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, a requerente deste pedido.

Nos homens, os sistemas transdérmicos são aplicados na pele do escroto ou outras partes do corpo. Recentemente, foi aprovado um gel de testosterona a um por cento para utilização em homens e proporciona flexibilidade de dosagem com irritação minima da pele. Este gel é comercializado com o nome ANDROGEL®. 0 pedido de patente WO 99/24041 descreve um gel hidroalcoólico para utilização no tratamento da deficiência de testosterona em homens, compreendendo o referido gel testosterona, um sistema de aumento da penetração compreendendo ácido oleico, um álcool em C1-C4 e um glicol. Contudo, todos os produtos de testosterona transdérmicos actualmente disponiveis são especificamente contra-indicados para utilização em mulheres nos Estados Unidos. Além disso, nenhuma das modalidades de tratamento terapêutico com androgénios actualmente disponiveis para mulheres, por exemplo, metiltestosterona oral, injecções intramusculares de éster de testosterona ou implantes subcutâneos de testosterona podem atingir niveis séricos de testosterona reprodutiveis numa base diária consistente. A. Fisiologia da testosterona em mulheres A excreção de esteróides androgénicos na urina de mulheres adultas foi demonstrada há mais de 50 anos. Desde 3 ΡΕ1322336 essa altura, os fisiologistas e médicos têm explorado as fontes e funções biológicas da testosterona e de outras hormonas androgénicas endógenas na mulher humana, ver, por exemplo, Geist S. H., Androgen therapy in the human female, J. Clín. Endocrinol. 1941; 1:154-161. Sabe-se agora que os androgénios são segregados pelos ovários e pelas glândulas suprarrenais em mulheres. Cada fonte contribui com cerca de 50% (directamente e através precursores) (ver, por exemplo, Abraham G. E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clín. Endocrinol. Metab. 1974; 39:340346) para os aproximadamente 300 pg de testosterona produzidos diariamente em mulheres "com ciclos normais" saudáveis (ver, por exemplo, Southren A. L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968; 28:1105-1112). Embora os efeitos adversos do excesso de produção de androgénios, como ocorre na sindrome do ovário poliquistico e certos tumores produtores de androgénios, tenham sido bem descritos (ver, por exemplo, Lobo R. A., Chapter 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductíve Endocrinology. Third Edition. D. R. Mishell, V. Davajan and R. Lobo, Editors. Blackwell Scientific Publications, Boston, páginas 422-446, 1991), os efeitos fisiológicos normais de androgénios em mulheres têm sido muito menos compreendidos. Tal como inferido a partir de estudos em animais, da fisiologia masculina e dos sintomas de mulheres com produção de androgénios deficiente, os 4 ΡΕ1322336 principais efeitos fisiológicos de androgénios em mulheres normais incluem, mas não estão limitados a efeitos anabólicos no músculo, pele, cabelo e osso; efeitos estimuladores da eritropoiese; efeitos moduladores da função imunológica e efeitos psicológicos sobre o humor, bem-estar e função sexual.

Além disso, os androgénios endógenos são importantes para o desenvolvimento dos pelos púbicos e pensa-se que modulam a acção de estrogénios e progestinas numa variedade de tecidos alvo reprodutores. Crê-se também que os androgénios desempenham um papel importante na modulação da função secretora da glândula lacrimal.

Cinquenta por cento de testosterona circulante é derivada da secreção ovariana directa nas células teçais sob o controlo da hormona luteinizante. A outra metade é derivada de conversão periférica dos precursores dos androgénios suprarrenais desidroepiandrosterona, androstenodiona e sulfato de desidroepiandrosterona. A testosterona também pode ser convertida em di-hidrotestosterona ou estradiol. Assim, a testosterona funciona como uma hormona e como uma pró-hormona . A testosterona circula no sangue 98% ligada a proteínas. Nas mulheres, aproximadamente 66% da ligação é à globulina de ligação a hormonas sexuais de alta afinidade. Os 5 ΡΕ1322336 restantes 34% estão fracamente ligados a albumina. Assim, estão disponiveis várias determinações da testosterona em laboratórios clinicos. 0 termo testosterona "livre", tal como aqui utilizado, refere-se a fracção de testosterona no sangue que não está ligada a proteinas. O termo "testosterona total" ou "testosterona", tal como aqui utilizado, significa a testosterona livre mais a testosterona ligada a proteinas. O termo "testosterona biodisponivel", tal como aqui utilizado, refere-se à testosterona ligada a globulina de ligação a hormonas sexuais e inclui a que está fracamente ligada a albumina. A ordem de afinidade para os esteróides mais fortemente ligados pela globulina de ligação a hormonas sexuais é di-hidrotestosterona > testosterona > androstenodiona > estrogénio. A globulina de ligação a hormonas sexuais liga-se fracamente a di-hidrotestosterona, mas não ao sulfato de di-hidrotestosterona. A Tabela 1 mostra os niveis hormonais aproximados em mulheres pré-menopáusicas normais.

Tabela 1: Níveis hormonais em mui heres pré-menopáusicas normais

Hormona Média ± dp Mediana Gama Testosterona (nmol/L) 1,20 ± 0,69 0,98 0,4-2,7 Testosterona livre (pmol/L) 12,80 ± 5,59 12,53 4,1-24,2 % de testosterona livre da 1,4 ± 1,1 1,1 0,4-6,3 testosterona total 6 ΡΕ1322336

Hormona luteinizante (UI/L) 7,2 ± 3,3 6,7 3,0-18,7 Hormona de estimulação dos 4,7 ± 3,6 4,2 1,5-21,4 folículos (UI/L) Globulina de ligação a hormonas 66,1 ± 22,7 71,0 17,8-114,0 sexuais (nmol/L)

No entanto, não há um consenso geral sobre o que constitui "a deficiência de testosterona" nas mulheres porque historicamente foi impossível desenvolver ensaios capazes de medir esses níveis hormonais tão pequenos. Isto é especialmente verdadeiro quando se mede os níveis de testosterona biodisponível ou livre.

Consequentemente, as avaliações laboratoriais actualmente disponíveis, incluindo a determinação dos níveis séricos de testosterona total, livre e biodisponível, não foram extensamente utilizados para identificar as mulheres hipo-androgénicas. B. Administração de androgénios em mulheres

Em comparação com outros estados de deficiência hormonal, a deficiência de testosterona em mulheres tem sido largamente ignorada como uma entidade clínica. Apesar disso, existem populações de doentes bem definidas em que a produção de androgénios é claramente deficiente e em que a sintomatologia associada foi descrita, incluindo, por 7 ΡΕ1322336 exemplo, mulheres jovens ooforectomizadas/histerectomizadas, mulheres pós-menopáusicas em terapêutica de substituição de estrogénios, mulheres a tomar contraceptivos orais, mulheres com disfunção das suprarrenais, mulheres com supressão suprarrenal induzida por corticosteróides e mulheres positivas ao vírus da imunodeficiência humana.

Apesar das vantagens evidentes de administração de testosterona a mulheres quer normais quer com deficiência de testosterona, quase todas as preparações para administração de testosterona para uso humano são concebidas para homens hipogonadais que necessitam de quantidades significativamente maiores de testosterona do que mulheres com deficiência de testosterona. Como resultado, estas formulações e dispositivos são inadequados para mulheres que requerem doses baixas de testosterona. A injecção intramuscular de ésteres de testosterona, por exemplo, é a forma popular de substituição androgénica em homens, mas não é satisfatória para mulheres por causa dos níveis muito altos de testosterona nos primeiros 2-3 dias após a injecção. Além disso, muitas mulheres descrevem aumento de acne e cliteromegalia ocasional com este tipo de administração de testosterona. Os doentes que recebem terapêutica por injecção frequentemente queixam-se de que o mecanismo de administração é doloroso e provoca reacções da pele locais.

Dado que se demonstrou que concentrações crescentes ΡΕ1322336 de testosterona alteram o desempenho sexual e a libido, os investigadores investigaram métodos de administração de testosterona a homens. Estes métodos incluem as injecções intramusculares (43%), substituição por via oral (24%), implantes de pastilhas (23%) e pensos transdérmicos (10%). Um sumário destes métodos está apresentado na Tabela 2.

Tabela 2: Modo de aplicação e dosagem de várias preparações de testosterona Preparação Via de aplicação Dose de substituição carpleta Em utilização clinica Enantato de testosterona Injecção intramuscular 200-25,0 g cada 2-3 semanas Cipionato de testosterona Injecção intramuscular 200 mg cada 2 semanas Undecanoato de testosterona Oral 2-4 cápsulas a 40 irg por dia Penso transdérmico de Pele do escroto 1 membrana por dia testosterona Pele não do escroto 1 ou 2 sistemas por dia Penso transdérmico de Implantação sob a pele 3-6 implantes de 200 mg a cada testosterona abdominal 6 meses Implantes de testosterona Em desenvolvimento Testosterona ciclodextrina Sublingual 2,5-5,0 irg duas vezes por dia Undecanoato de testosterona Injecção intramuscular 100 mg cada 8-10 semanas Buciclato de testosterona Injecção intramuscular 1000 mg cada 12-16 semanas Microesferas de testosterona Injecção intramuscular 315 mg durante 11 semanas Obsoleta 17a-Metiltestosterona Oral 25-5,0 g por dia Fluoximesterona Sublingual 10-25 mg por dia Oral 10-20 mg por dia

No entanto, nenhum dos produtos de substituição de testosterona actuais disponíveis para utilização em mulheres está aprovado nos Estados Unidos para o tratamento crónico 9 ΡΕ1322336 dos estados de deficiência de testosterona em mulheres aqui descritos. Além disso, os produtos de metiltestosterona actualmente disponíveis, que podem ser administrados por via oral, já não são recomendadas como um método de substituição de testosterona para homens hipogonadais, ver, por exemplo, Gooren LJ. G. e Polderman K. H., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action, Deficiency, Substítutíon. E. Nieschlag e Η. M. Behre, editors, Springer-Verlag, Heidelberg, página 136 (1990).

Os ésteres de testosterona injectáveis de acção prolongada, tais como o enantato ou o cipionato, são formulados para administração em dose elevada a homens (por exemplo 200-300 mg) níveis de hormona supra-fisiológicos, mesmo quando administrados em doses mais baixas a mulheres (por exemplo 50-100 mg) (ver, por exemplo, Sherwin B. B. e Gelfand Μ. M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 151:153-160). Os implantes de testosterona, que têm sido utilizados experimentalmente no passado, podem igualmente produzir níveis de hormona supra-fisiológicos em mulheres, ver, por exemplo, Burger H. G. et al., The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol testosterone implants: clinicai, lipid and hormonal results, Maturítas 1984; 6:351- 358 . 10 ΡΕ1322336

Os níveis supra-fisiológicos de androgénios associados a estes produtos produziram efeitos secundários virilizantes em alguns doentes, ver, por exemplo, Burger H. -G. et al., (1984) . Ver também, por exemplo, Sherwin B. B. e Gelfand Μ. M., (1985) . Ver também, por exemplo, Urman B. et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgenestrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol. , 1991; 7:595-598.

Dado o exposto acima, contudo, o ESTRATEST®, que é uma combinação de metiltestosterona e estrogénios esterifiçados em formulações de comprimidos orais, é o produto de androgénio mais utilizado para o tratamento de mulheres nos Estados Unidos. Actualmente, contudo, a sua única indicação aprovada é para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa nas doentes que não melhoraram com estrogénio só. As doses farmacológicas de metiltestosterona superiores às sugeridas para homens hipogonadais também foram utilizadas para tratar o cancro da mama em mulheres. No entanto, a administração oral produz níveis de testosterona desapropriados e padrões de absorção imprevisíveis entre doentes (Buckler 1998) . Além disso, uma vez que o fígado metaboliza a preparação, existe risco de hepatotoxicidade para não mencionar o metabolismo de primeira passagem.

Os implantes de pastilhas de testosterona (50 mg ou 11 ΡΕ1322336 100 mg de testosterona) inseridos com anestesia local na parede abdominal foram utilizados em conjunto com implantes de pastilhas de estrogénio durante muitos anos. Os niveis de testosterona atingem o pico cerca de um mês após o implante e, em seguida, retornam à linha de base pelo mês cinco ou seis. Os niveis de testosterona são elevados e caracterizados por aumentos e quedas substanciais ao longo de vários meses e variação individual acentuada neste periodo. Além disso, os implantes requerem um procedimento cirúrgico que muitos homens e mulheres simplesmente não querem suportar. Nos homens hipogonadais, por exemplo, a terapêutica de implante inclui um risco de extrusão (8,5%), hemorragia (2,3%) ou infecção (0,6%).

Tendo em conta os problemas associados aos métodos de administração de testosterona injectada, administrada oralmente e à base de implantes, os investigadores começaram recentemente experiências com preparações de libertação mais controlada que podem administrar níveis de testosterona estáveis e fisiológico a mulheres. Na última década, a administração transdérmica de estradiol tornou-se reconhecida como um método seguro, fisiológico e amigo do doente para a terapêutica de substituição de estrogénios em mulheres. Pensos de estradiol de segunda geração que utilizam a tecnologia de matriz adesiva foram recentemente disponibilizados nos Estados Unidos e na Europa. Existe agora a tecnologia de matriz para administrar transdermicamente 12 ΡΕ1322336 quantidades fisiológicas de testosterona por si só para o tratamento de estados de deficiência de androgénios em mulheres. À medida que as populações de doentes definidas acima são aproximadamente 50% deficientes na sua produção de testosterona, os sistemas transdérmicos foram concebidos para administrar aproximadamente metade da velocidade de produção de testosterona diária normal ou cerca de 150 pg por dia. A administração de testosterona transdérmica baseada na tecnologia de matriz tem sido utilizada com sucesso em mulheres para tratar a sindrome debilitante da imunodeficiência adquirida e a disfunção sexual feminina após ooforectomia.

Dois pensos de testosterona para mulheres foram testados em estudos clínicos. Buckler e os seus colaboradores investigaram um penso de testosterona (Ethical Pharmaceuticals, UK) que administra 840, 1100, 3000 pg de testosterona por dia aplicados duas vezes por semana na parede abdominal anterior, mas não descreveu a composição do penso (Buckler 1998). Um outro penso, o penso TMTDS (Watson Laboratories, Salt Lake City, UT), é um penso translúcido com uma área superficial de 18 cm2 que utiliza monooleato de sorbitano como um intensificador de permeação e um adesivo acrílico hipoalergénico numa matriz isenta de álcool. O teor médio de testosterona de cada penso é de 4,1 mg. Cada penso está concebido para administrar testosterona a uma velocidade nominal de 150 g de testosterona por dia durante um período 13 ΡΕ1322336 de aplicação de três a quatro dias. Assim, o penso TMTDS é aplicado duas vezes por semana (Javanbakht et ai. 2000).

Enquanto os estudos clínicos descreveram que o penso contendo testosterona é capaz de aumentar as concentrações de testosterona em mulheres através de um mecanismo de libertação controlada, os pensos não proporcionam flexibilidade de dosagem. Além disso, a sua visibilidade pode ser esteticamente desagradável para algumas mulheres e podem ter tendência para cair, especialmente durante exercício físico severo. 0 documento WO 98/34621 descreve formulações compreendendo esteróides androgénicos para administração tópica na mucosa genital.

Os documentos US-A-5955455 e US-A-4496556 descrevem tratamentos utilizando formulações contendo desidroepiandrosterona (DHEA), um precursor de hormonas sexuais que pode ser convertido tanto em androgénios como em estrogénios.

Por estas e outras razões, por conseguinte, seria um avanço difícil mas muito desejado na arte proporcionar uma formulação de testosterona administrada percutaneamente eficaz para ser aplicada directamente na pele de uma mulher na forma de, por exemplo, um gel, pomada ou creme, para 14 ΡΕ1322336 tratar doenças de deficiência de testosterona.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a composições de gel para o tratamento, prevenção ou redução do risco de desenvolver uma doença de deficiência de testosterona, ou dos sintomas associados a ou relacionados com uma doença de deficiência de testosterona num mamífero do sexo feminino dele necessitado. 0 gel percutâneo administra uma quantidade eficaz, para uma doença de deficiência de testosterona, de testosterona a um mamífero do sexo feminino. A presente invenção inclui a referida composição de gel para utilização na inversão, paragem ou abrandamento da progressão de uma doença de deficiência de testosterona quando se torna clinicamente evidente, ou tratamento dos sintomas associados a ou relacionados com doença de deficiência de testosterona. 0 doente pode já ter uma doença de deficiência de testosterona no momento da administração, ou estar em risco de desenvolver uma doença de deficiência de testosterona. Também está incluída na presente invenção uma composição de gel para utilização na administração de testosterona a um mamífero dela necessitado. A composição de gel para utilização administra ao mamífero uma quantidade de testosterona eficaz para uma doença de deficiência de testosterona de uma composição para administração percutânea, constituída por testosterona, um ou mais álcoois inferiores 15 ΡΕ1322336 seleccionados de etanol, isopropanol ou as suas misturas, um agente intensificador de penetração seleccionado de miristato de isopropilo, um espessante seleccionado de ácido poliacrilico ou carboximetilcelulose, e água. Nas composições da presente invenção também estão incluídas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de testosterona eficaz para doenças de deficiência de testosterona. A composição de testosterona é formulada como um gel hidroalcoólico compreendendo testosterona, um ou mais álcoois inferiores seleccionados de etanol, isopropanol ou as suas misturas, um agente intensificador de penetração seleccionado de miristato de isopropilo, um espessante seleccionado de ácido poliacrilico ou carboximetilcelulose, e água. Noutra forma de realização, as composições são utilizados em conjunto com outros esteróides ou agentes farmacêuticos eficazes no tratamento, prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença de deficiência de testosterona. Numa forma de realização, a presente invenção utilizando testosterona é utilizada em conjunto com uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma hormona estrogénica, por exemplo, estradiol ou na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas. Noutra forma de realização, as composições são utilizadas com outro esteróide ou agente farmacêutico que aumenta os níveis de testosterona num mamífero, por exemplo, metiltestosterona. Adicionalmente, a presente invenção inclui opcionalmente sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos ou derivados 16 ΡΕ1322336 dos compostos da presente invenção, bem como emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragrâncias e propulsores. As composições da presente invenção proporcionam opções de tratamento melhoradas para tratar uma doença de deficiência de testosterona num mamífero fêmea, por exemplo, uma mulher, em comparação com as actualmente disponíveis.

Para além de ser útil para o tratamento humano, a presente invenção também é útil para tratamento veterinário de mamíferos de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores e outros semelhantes. Numa forma de realização, os mamíferos incluem cavalos, cães e gatos. 0 ingrediente activo utilizado na composição é testosterona. A composição para utilização de acordo com a presente invenção é formulada como um gel hidroalcoólico compreendendo testosterona, um ou mais álcoois inferiores seleccionados de etanol, isopropanol ou as suas misturas, um agente intensificador de penetração seleccionado de miristato de isopropilo, um espessante seleccionado de ácido estabilizadores, poliacrílico ou carboximetilcelulose, e água. Adicionalmente, o gel opcionalmente inclui os sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos ou derivados de testosterona, bem como emolientes, 17 ΡΕ1322336 agentes antimicrobianos, fragrâncias e propulsores.

Ilustrativamente, certas formulações da presente invenção proporcionam cerca de 0,01 g a cerca de 100,0 g de testosterona, ou o seu equivalente, a um doente por unidade de dosagem. Noutra forma de realização da presente invenção, as formulações administram de cerca de 0,1 g a cerca de 10,0 g de testosterona, ou o seu equivalente, a um doente por unidade de dosagem. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, as formulações da presente invenção proporcionam de cerca de 0,17 g a cerca de 0,5 g de testosterona, ou o seu equivalente, a um doente por unidade de dosagem. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, as formulações da presente invenção proporcionam cerca de 0,25 g de testosterona, ou o seu equivalente, a um doente por unidade de dosagem. Assim, por exemplo, um gel de testosterona formulado como uma única unidade de dosagem para administração uma vez por dia, contém cerca de 0,17 g, ou cerca de 0,25 g, ou cerca de 0,5 g de testosterona, enquanto que um gel formulado como uma única unidade de dosagem para administração uma vez por semana contém cerca de 1,19 g, ou cerca de 1,75 g, ou cerca de 3,50 g de testosterona, respectivamente.

Numa forma de realização, a formulação é um gel e é constituída pelas seguintes substâncias nas quantidades aproximadas: ΡΕ1322336 18

Tabela 3: Composição de gel de testosterona SUBSTÂNCIA QUANTIDADE (p/p) POR 100 g DE GEL Testosterona 1,0 g Carbopol 980 0, 90 g Miristato de isopropilo 0, 50 g NaOH 0,1 N 4,72 g Etanol (95% p/p) 72,5 g* Água purificada (qsf) 100 g * Correspondente a 67 g de etanol 0 gel é esfregado na pele limpa e seca da parte externa superior da coxa e anca uma vez por dia. Após a aplicação, o gel é deixado secar ao ar. A doente lava as mãos. A aplicação do gel resulta num nível de testosterona aumentado tendo um perfil farmacocinético desejável semelhante ao das mulheres normais. 0 gel é por isso útil para o tratamento de várias patologias ou doenças em mulheres. A obtenção de velocidades de administração alvo demonstradas pelo gel de testosterona pode ser calculada a partir da farmacocinética em gel de testosterona em homens. Os valores da concentração sérica média (Cavg) em homens após a aplicação de quantidades variadas de gel na parte superior 19 ΡΕ1322336 do corpo estão apresentados a seguir na Tabela 4.

Tabela 4

Concentrações séricas médias de testosterona e velocidade de administração diária após administração de gel de testosterona a 1% em homens

Dose (pL) Cavg média Velocidade de administração (grama) (ng/dL) diária (pg/dia)a 5,0 555 (±225) 3330 7,5 601 (±309) 3606 10,0 713 (±209) 4278

Velocidade de eliminação metabólica de testosterona diária = 600 L/dia

Com base nos resultados obtidos em homens, uma dose de gel de testosterona de 0,5 gramas administra aproximadamente 300 pg de testosterona por dia.

Ilustrativamente, para uma mulher adulta, uma quantidade eficaz de testosterona para uma doença de deficiência de testosterona por dose diária, proporciona ao 20 ΡΕ1322336 soro sanguíneo tipicamente cerca de 100 pg a cerca de 150, e.g. cerca de 300 pg de testosterona por dia.

Assim, para se obter um nível no soro sanguíneo de cerca de 100 pg de testosterona, RELIBRA™ (marca registada da requerente para o produto em gel para mulheres) é administrada a cerca de 0,17 g/dia, o que administra cerca de 1,7 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca de 0,1 mg são absorvidos, ou para conseguir um nível no soro sanguíneo de cerca de 150 pg de testosterona, é administrado RELIBRA a cerca de 0,25 g/dia, o que administra cerca de 2,5 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca de 0,15 mg são absorvidos, ou para conseguir um nível no soro sanguíneo de cerca de 300 pg de testosterona, é administrado RELIBRA a cerca de 0,5 g/dia, o que administra cerca de 5,0 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca de 0,3 mg são absorvidos.

Um perito na arte entenderá que os constituintes desta formulação podem ser variados quanto às quantidades continuando ainda a estar dentro do espírito e do âmbito da presente invenção. Por exemplo, a composição pode conter cerca de 0,01 a cerca de 100,0 g de testosterona, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g de Carbopol, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g de miristato de isopropilo e cerca de 30,0 a cerca de 98 g de etanol. 21 ΡΕ1322336 A utilização do termo "cerca de" na presente descrição significa "aproximadamente" e a utilização do termo "cerca de" indica que dosagens ligeiramente fora dos limites citados também podem ser eficazes e seguras, e essas dosagens também estão abrangidas pelo âmbito das presentes reivindicações. A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada adjectivamente para significar que o substantivo modificado é adequado para utilização num produto farmacêutico. Os catiões farmaceuticamente aceitáveis incluem iões metálicos e iões orgânicos. Os iões metálicos mais preferidos incluem, mas não estão limitados a sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos e outros iões metálicos fisiologicamente aceitáveis apropriados. Iões exemplificativos incluem alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco nas suas valências usuais. Iões orgânicos preferidos incluem aminas terciárias protonadas e catiões de amónio quaternário, incluindo em parte, trimetilamina, dietilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, 22 ΡΕ1322336 ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido benzóico e outros semelhantes. A frase "intensificador de penetração" refere-se a um agente conhecido por acelerar a administração do fármaco através da pele. Estes agentes também têm sido referidos como aceleradores, adjuvantes e promotores da absorção, e são aqui referidos colectivamente como "intensificadores". Esta classe de agentes inclui os que têm diferentes mecanismos de acção incluindo aqueles que têm a função de melhorar a solubilidade e difusibilidade do fármaco, e aqueles que melhoram a absorção percutânea por alteração da capacidade do estrato córneo para reter humidade, amaciando a pele, melhorando a permeabilidade da pele, actuando como auxiliares de penetração ou abridores dos foliculo pilosos ou alterando o estado da pele como a camada limite. 0 intensificador de penetração da presente invenção é miristato de isopropilo.

Os espessantes aqui utilizados são seleccionados do ácido poliacrilico (CARBOPOL® por B. F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division de Cleveland, Ohio) ou carboximetilcelulose. Espessantes, intensificadores e adjuvantes adicionais opcionais podem ser genericamente 23 ΡΕ1322336 encontrados em Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co. , United States Pharmacopeia/National Formulary.

Tal como aqui utilizado, o termo "álcool inferior", só ou em combinação, significa uma unidade de álcool de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo um a cerca de seis átomos de carbono. 0 álcool inferior é seleccionado de etanol, isopropanol ou as suas misturas. 0 termo "tratar" ou "tratamento" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer tratamento de um estado, patologia ou doença associada a uma deficiência de androgénios ou uma deficiência de testosterona e inclui, mas não está limitado à prevenção da ocorrência do estado, patologia ou doença num mamífero que possa estar predisposto ao estado, patologia ou doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o estado, patologia ou doença, inibição do estado, patologia ou doença, por exemplo, paragem do desenvolvimento do estado, patologia ou doença, alívio do estado, patologia ou doença, por exemplo, causar a regressão do estado, patologia ou doença, ou alívio do estado causado pela doença ou patologia, por exemplo, paragem dos sintomas da doença ou patologia. 0 termo "prevenir" ou "prevenção", em relação a um estado, patologia ou doença de deficiência de testosterona 24 ΡΕ1322336 significa nenhum desenvolvimento do estado, patologia ou doença de deficiência de testosterona, ou o desenvolvimento da doença se não tiver ocorrido nenhuma, ou nenhum desenvolvimento adicional da doença se já tiver havido desenvolvimento do estado, patologia ou doença de deficiência de testosterona. A frase "doença de deficiência de testosterona" refere-se a um estado, patologia ou doença que ocorre num mamífero devido à falta de produção de testosterona endógena. Nas mulheres, esses estados, patologias ou doenças incluem, mas não estão limitados a hipogonadismo, disfunção sexual, libido diminuída, hipercolesterolemia, electrocardiogramas anormais, sintomas vasomotores, retinopatia diabética, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipoinsulinemia, percentagem aumentada de gordura corporal, hipertensão, obesidade, osteoporose, osteopenia, secura vaginal, afinamento da parede vaginal, sintomas menopáusicos e afrontamentos, disfunção cognitiva, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, demência, cataratas e cancro do colo do útero, cancro do útero ou cancro da mama. A produção diminuída de testosterona por uma mulher pode ser causada por vários factores, incluindo, mas não limitado a utilização de contraceptivos orais; cirurgia, por exemplo, remoção do útero (histerectomia) ou a remoção de um de ambos os ovários (ooforectia/ovariectomia); terapêutica de 25 ΡΕ1322336 substituição de estrogénios em mulheres pós-menopáusicas; insuficiência prematura dos ovários; disfunção suprarrenal, por exemplo, insuficiência suprarrenal primária; supressão suprarrenal induzida por corticosteróides; pan-hipopituitarismo; e doenças crónicas, como lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, infecção por vírus da imunodeficiência humana (VIH), doença pulmonar obstrutiva crónica e doença renal em fase terminal.

As perturbações fisiológicas e psicológicas associadas à deficiência de testosterona numa mulher incluem, por exemplo, libido e desempenho sexual diminuídos, densidade mineral óssea e marcadores relacionados diminuídos, composição corporal diminuída, síndrome debilitante da infecção por vírus da imunodeficiência humana, cognição diminuída, humor e auto-estima diminuídos, massa muscular e desempenho diminuídos, síndrome pré-menstrual e doença auto-imune .

Um "efeito de doença de deficiência de testosterona" ou "quantidade eficaz na doença de deficiência de testosterona" pretende qualificar a quantidade de testosterona necessária para tratar ou prevenir uma doença de deficiência de testosterona num mamífero, ou aliviar em alguma medida um ou mais dos sintomas associados a, ou relacionados com, uma doença de deficiência de testosterona num mamífero. Numa mulher, isto inclui, mas não está limitado 26 ΡΕ1322336 a normalização do hipogonadismo; melhoramento da disfunção sexual; aumento da libido; normalização dos níveis de colesterol; normalização de electrocardiogramas anormais de doentes e melhoramento de sintomas vasomotores; melhoramento de retinopatia diabética bem como abaixamento dos requisitos de insulina de doentes diabéticos; diminuição da percentagem de gordura corporal; normalização dos níveis de glucose; diminuição dos factores de risco de doença cardiovascular, incluindo normalização da hipertensão e tratamento da obesidade; prevenção da osteoporose, osteopenia, secura vaginal e afinamento da parede vaginal; alívio dos sintomas menopáusicos e afrontamentos; melhoramento da disfunção cognitiva; tratamento, prevenção ou redução do início de doença cardiovascular, doença de Alzheimer, demência e cataratas; e tratamento, prevenção ou redução do risco de cancro do colo do útero, do útero ou da mama.

As composições da presente invenção são utilizadas numa "quantidade eficaz para uma doença de deficiência de testosterona." Isto significa que a concentração de testosterona é tal que é administrado um nível terapêutico de fármaco durante o período em que é para ser utilizada a formulação de administração percutânea. Essa administração está dependente de diversas variáveis, incluindo o período de tempo durante o qual é para ser utilizada a unidade de dosagem individual, a velocidade de fluxo do agente terapêutico, por exemplo, a testosterona, a partir do gel, a 27 ΡΕ1322336 área da superfície do local de aplicação, etc. A quantidade de agente terapêutico necessária pode ser determinada experimentalmente com base na velocidade de fluxo do fármaco através do gel e através da pele quando utilizada com ou sem intensificadores. Entende-se, contudo, que os níveis específico da dose dos agentes terapêuticos da presente invenção para qualquer doente específico dependem de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico utilizado, idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do doente, momento da administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos e gravidade da doença específica a ser tratada e forma de administração. As dosagens de tratamento geralmente podem ser tituladas para optimizar a segurança e eficácia. Tipicamente, as relações dose-efeito de ensaios in vitro e/ou in vivo inicialmente podem fornecer orientações úteis sobre as doses apropriadas para administração a doentes. Os estudos em modelos animais geralmente pode ser utilizados para orientação sobre as dosagens eficazes para o tratamento da menopausa de acordo com a presente invenção. Em termos de protocolos de tratamento, deve entender-se que a dosagem a ser administrada vai depender de vários factores, incluindo o agente específico que é administrado, via de administração, o estado do doente específico, etc. De um modo geral, deseja-se administrar uma quantidade do composto que seja eficaz para conseguir um nível sérico comensurável com as concentrações que se verificou serem eficazes in vitro. Assim, quando se 28 ΡΕ1322336 verifica que um composto demonstra actividade in vitro a, por exemplo, 10 ng/mL, vai desejar-se administrar uma quantidade do fármaco que seja eficaz para fornecer cerca de 10 ng/mL de concentração in vivo. A determinação destes parâmetros está bem dentro da perícia na arte. Estas considerações, bem como formulações e procedimentos de administração eficazes são bem conhecidas na arte e estão descritas em livros de texto correntes. A fim de medir e determinar a quantidade eficaz de testosterona para uma deficiência de testosterona a ser administrada a um indivíduo, as concentrações séricas de testosterona podem ser medidas utilizando técnicas de doseamento convencionais. Os níveis séricos de testosterona livre são medidos pelo método de diálise de equilíbrio recentemente validado e altamente sensível discutido em Sinha-Hikim et al., The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Leveis in Healthy, Cycling Women and in HlV-Infected Women, 83 J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 1312-18. (1998).

Tal como aqui utilizadas, as frases "deficiência de androgénios" ou "deficiência de testosterona" são utilizadas intercambiavelmente e referem-se a níveis séricos mais baixos de testosterona livre num indivíduo em comparação com os níveis séricos médios de mulheres saudáveis da mesma idade. As mulheres com ciclos normais produzem cerca de 300 pg de 29 ΡΕ1322336 testosterona por dia. Os seus níveis séricos de testosterona total variam geralmente de cerca de 20 ng/dL a cerca de 80 ng/dL com uma média de cerca de 40 ng/dL. Em mulheres jovens e saudáveis, por exemplo, os níveis médios de testosterona livre são geralmente cerca de 3,6 pg/mL. No entanto, vários factores podem influenciar os níveis séricos de testosterona tanto total como livre. Por exemplo, em mulheres que ovulam com regularidade, existe um pequeno mas significativo aumento nos níveis plasmáticos de testosterona durante o terço médio do ciclo menstrual. No entanto, os níveis médios de testosterona (1,2 nmol/L ou 33 ng/dL) e os níveis médios de testosterona livre (12,8 pmol/L ou 3,6 pg/mL) durante as fases lútea e folicular não são significativamente diferentes. Além disso, a produção de testosterona diminui continuamente depois da idade de 30 anos pelo que os níveis séricos de testosterona numa mulher de 60 anos de idade são apenas 50% dos níveis numa mulher jovem de 30 anos de idade. Embora a percentagem de testosterona livre geralmente não varie com a idade, foi observado uma diminuição absoluta da testosterona livre. Esta diminuição não ocorre abruptamente na menopausa, em vez disso ocorre de forma gradual e continuamente como resultado da diminuição relacionada com a idade tanto da produção de androgénios suprarrenais como dos ovários. Assim, as mulheres começam a sentir sintomas associados à menopausa nos anos pré-menopáusicos imediatos. A diminuição dos níveis de testosterona após a menopausa resulta da combinação de falência ovariana, diminuindo a 30 ΡΕ1322336 secreção renal e a conversão periférica. Também, por exemplo, após ovariectomia, as concentrações de testosterona diminuem em cerca de 50%. O diagnóstico de uma deficiência de testosterona é conhecido pelo médico médio que exerce no campo da medicina relevante.

Apesar disso, existem populações de doentes bem definidas em que a produção de testosterona é claramente deficiente e em que foi descrita a sintomatologia associada, e essas populações estão contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção.

Os doentes a ser tratados com a presente invenção incluem os que estão em risco de desenvolver uma doença de deficiência de testosterona, ou doentes que estão actualmente a experimentar um evento de doença de deficiência de testosterona. Os factores de risco da doença de deficiência de testosterona corrente são conhecidos pelo médico médio que exerce no correspondente campo da medicina. Pretende-se que os doentes que são identificados como tendo um ou mais factores de risco conhecidos na arte como estando em risco de desenvolver uma doença de deficiência de testosterona, sejam incluídos no grupo de pessoas consideradas como estando em risco de ter um evento de doença de deficiência de testosterona.

Além disso, as composições contempladas da presente 31 ΡΕ1322336 invenção são úteis para tratar a deficiência de testosterona numa mulher, que inclui uma mulher em que a produção de testosterona é deficiente, ou em que a sintomatologia associada relacionada com a produção deficiente de testosterona é clinicamente evidente. Isto inclui, por exemplo, uma mulher ooforectomizada/histerectomizada, uma mulher pós-menopáusica em terapêutica de substituição de estrogénios, uma mulher que toma contraceptivos orais, uma mulher com uma ovariectomia, uma mulher com falência ovariana prematura, uma mulher com disfunção suprarrenal, uma mulher com supressão suprarrenal induzida por corticosteróides, uma mulher com pan-hipopituitarismo, uma mulher com insuficiência suprarrenal primária e uma mulher que sofre de uma doença crónica, como lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, infecção pelo virus da imunodeficiência humana (HIV), doença pulmonar obstrutiva crónica e fase terminal da doença renal.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher que sofreu cirurgia, incluindo, por exemplo, ooforectomia bilateral com histerectomia, e particularmente uma mulher cuja cirurgia foi realizada numa idade mais jovem, antes de sua menopausa natural. Só nos EUA, mais do que 250000 mulheres submetem-se anualmente a procedimentos combinados de ooforectomia/histerectomia e são claramente deficientes na produção de testosterona. Os níveis séricos de testosterona 32 ΡΕ1322336 tipicamente diminuem em 50% numa mulher ooforectomizada em comparação com os seus níveis pré-operatórios, no entanto, em alguns casos, os níveis podem ainda permanecer dentro da gama de referência normal (cerca de 20-80 ng/dL). Os níveis de estrogénio e progesterona, que são principalmente dependentes da secreção do ovário, também são acentuadamente reduzidos após ooforectomia. O estado de deficiência hormonal múltipla resultante está associada a sintomas vasomotores, osteoporose de alta reabsorção óssea e disfunção sexual feminina. Enquanto que a terapêutica de substituição de estrogénios é o padrão para o tratamento de sintomas vasomotores e osteoporose na mulher ooforectomizada/histerectomizada, a terapêutica concomitante com testosterona não foi indicada para o tratamento da disfunção sexual feminina ou para os seus efeitos com a terapêutica de substituição de estrogénios no metabolismo ósseo. Essas mulheres estão contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher pós-menopáusica. Em contraste com o estado ooforectomizado, o ovário pós-menopáusico podem continuar a sintetizar testosterona no tecido do estroma a velocidades que não são necessariamente mais baixas do que o período pré-menopáusico. Em algumas mulheres pós-menopáusicas, os níveis de testosterona aumentam como uma consequência da resposta do estroma a níveis elevados da hormona luteinizante, enquanto 33 ΡΕ1322336 que noutras os níveis de testosterona diminuem ou permanecer iguais. Uma vez que a terapêutica de substituição de estrogénios baixa os níveis da hormona luteinizante, esperar-se-ia que a secreção de testosterona ovariana diminuísse em mulheres pós-menopáusicas que recebem terapêutica de substituição de estrogénios. Com as preparações orais de terapêutica de substituição de estrogénios, o abaixamento dos níveis de testosterona pode ser obscurecido pelo aumento concomitante dos níveis de globulina de ligação a hormonas sexuais, que reduz a eliminação de testosterona. No entanto, verifica-se que os níveis de testosterona livre e/ou biodisponível são inferiores numa mulher pós-menopáusica a receber terapêutica oral de substituição de estrogénios. Enquanto que os efeitos da terapêutica transdérmica de substituição de estrogénios no estado de androgénio/hormona luteinizante de mulheres na pós-menopáusicas não foram estudados, seria de esperar uma redução dos níveis de testosterona total e livre, associada a um decréscimo dos níveis de hormona luteinizante. Como muitas mulheres pós- menopáusicas experimentam sintomas de disfunção sexual feminina que não são melhorados pela terapêutica de substituição de estrogénios, crê-se que a deficiência de testosterona é um factor contributivo < 2 este grupo de mulheres vai inserir-se no âmbito da presente invenção.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher que 34 ΡΕ1322336 utiliza contracepção oral. A contracepção oral é o método de contracepção mais comum entre os adolescentes e globalmente cerca de 46% da população sexualmente activa utiliza contracepção oral. 0 tipo mais comum de contraceptivo oral contém estrogénio e progestina e provou ser de cerca de 99% eficaz. Assim, quase metade de todas as mulheres pré-menopáusicas (<v44 anos) estão potencialmente a tomar contraceptivos orais. Em comparação com mulheres saudáveis "com ciclos normais", os niveis de testosterona em mulheres tratadas com contraceptivos orais contendo estrogénios são acentuadamente mais baixos, particularmente quando comparados na fase pré-ovulatória do ciclo normal, quando os niveis de testosterona são os mais elevados. Este efeito resulta da supressão da hormona luteinizante produzida por contraceptivos orais e é análogo ao efeito da terapêutica de substituição de estrogénios descrito acima. Os aspectos psicossexuais de percepção são afectados pelos niveis mais baixos de testosterona e podem estar relacionados com a observação clinica da libido diminuída em algumas mulheres que utilizam contraceptivos orais.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher que sofreu uma ovariectomia, por exemplo, por cirurgia, meios quimicos, irradiação ou antagonistas da hormona libertadora de gonadotropina. Essa cirurgia leva à diminuição do produto androgénico ovariano. 35 ΡΕ1322336

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher com falência ovariana prematura. A falência ovariana prematura, como a associada à síndrome de Turner ou à destruição auto-imune ou idiopática do ovário, está associada à produção diminuída de testosterona.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher que tem a função suprarrenal diminuída. A função suprarrenal diminuída, que pode resultar de uma variedade de causas, representa uma outra categoria de doentes em que a produção de testosterona podem estar reduzida em cerca de 50%. A deficiência adrenocortical primária, ou doença de Addison, é uma doença endócrina rara com múltiplas etiologias, incluindo tuberculose e infecções fúngicas. A prevalência estimada em mulheres é de aproximadamente 5 por 100000. Devido à falta de secreção de gluco- e mineralo-corticóides, a doença de Addison pode envolver risco de vida. Embora alguns investigadores notassem a deficiência de testosterona associada, a terapêutica de substituição é frequentemente ignorada. Como a hormona adrenocorticotrópica parece ser o principal estimulador da produção de androgénio suprarrenal, a secreção deficiente da hormona adrenocorticotrópica também pode levar a uma deficiência de testosterona em mulheres. Isto pode resultar de doença ou cirurgia da pituitária, por exemplo, deficiência adrenocortical secundária, ou como um 36 ΡΕ1322336 efeito farmacológico da administração de corticosteróides exógenos que podem suprimir a secreção de hormona adrenocorticotrópica.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher a quem é administrada terapêutica corticosteróide crónica. A terapêutica corticosteróide crónica é utilizada para uma variedade de doenças, que incluem artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, sindrome de Sjogren, imunossupressão para transplantes, asma, etc. A supressão adrenal induzida por corticosteróides pode assim representar o maior grupo de doentes com produção de androgénios suprarrenais deficiente. A deficiência de androgénios é reconhecida como um factor contributivo para a osteoporose induzida por corticosteróides. Por estimulação da formação óssea (actividade osteoblástica), a substituição de testosterona é vantajosa no tratamento da osteoporose induzida por corticosteróides em mulheres pré-menopáusicas, e é vantajosa na terapêutica de substituição de estrogénios quando trata mulheres pós-menopáusicas. Numa mulher com doenças auto-imunes, como artrite reumatóide e lupus eritematoso sistémico, a deficiência de testosterona pode contribuir para a tendência subjacente para produzir auto-anticorpos, como foi observado numa variedade de modelos animais de doença auto-imune. A substituição de testosterona 37 ΡΕ1322336 pode assim ajudar a melhorar o próprio processo de doença auto-imune. Apesar destas considerações, as potenciais vantagens terapêuticas da substituição de testosterona no tratamento de mulheres com supressão de corticosteróides têm sido largamente ignoradas.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher com pan-hipopituitarismo. 0 pan-hipopituitarismo de qualquer causa é acompanhado por uma grave deficiência de testosterona por causa da perturbação da secreção de androgénios pelos ovários e pelas glândulas suprarrenais.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher com insuficiência suprarrenal primária. A insuficiência suprarrenal primária está associada à deficiência de testosterona.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher com doenças crónicas. As doenças crónicas numa mulher são acompanhadas por concentrações diminuídas de testosterona circulante. A administração de glucocorticóides inibe a produção suprarrenal de androgénios pelos seus efeitos inibidores na secreção da hormona adrenocorticotrópica. Além disso, os glucocorticóides também têm efeitos inibidores em todos os 38 ΡΕ1322336 níveis do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento de uma mulher positiva ao vírus da imunodeficiência humana. Em contraste com homens positivos ao vírus da imunodeficiência humana, em que a deficiência de testosterona é comum, não se sabe se as mulheres positivas ao vírus da imunodeficiência humana são deficientes em testosterona. A amenorreia, que parece estar aumentada em mulheres com síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA), pode ser uma indicação de que a produção de esteróides ovarianos está diminuída. A função suprarrenal também pode ser deficiente em doentes com síndrome da imunodeficiência adquirida devido à infecção por citomegalovírus, tuberculose e/ou infecções fúngicas. 0 acetato de megestrol, um agente progestacional utilizado para estimular o apetite em pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana , suprime gonadotropinas e crê-se que baixa os níveis de testosterona em mulheres, de forma semelhante aos seus efeitos em homens. Além disso, a utilização de contraceptivos orais por uma mulher positiva ao vírus da imunodeficiência humana também reduz os níveis de testosterona, tal como descrito acima em mulheres normais. A substituição de testosterona fisiológica pode ser utilizada como um agente anabólico para o tratamento/prevenção da síndrome debilitante e para melhorar a qualidade de vida de uma mulher. 39 ΡΕ1322336

As composições da presente invenção também são úteis para tratar vários parâmetros fisiológicos e psicológicos associados à deficiência de testosterona numa mulher e incluem, por exemplo, o aumento da libido e o melhoramento do desempenho e disfunção sexual, aumentando a densidade mineral óssea e marcadores relacionados, melhorando a composição corporal, impedindo a sindrome debilitante do virus da imunodeficiência humana, melhorando a cognição, melhorando o humor e a auto-estima, melhorando a massa e o desempenho muscular, tratando a sindrome pré-menstrual e tratando doenças auto-imunes.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento da libido de uma mulher. As concentrações de testosterona afectam claramente a libido feminina. Durante as últimas poucas décadas, vários estudos correlacionais verificaram que os níveis de testosterona mais elevados estavam associados com menos evasão sexual, mais gratificação sexual, mais pensamentos sexuais, mais iniciação de actividade sexual, maiores níveis de interesse e desejo sexual, e mais a antecipação de actividade sexual. Mais recentemente, encontraram uma correlação entre desejo sexual e testosterona num subgrupo de mulheres, as que eram positivas ao vírus da imunodeficiência humana.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento do desempenho sexual numa 40 ΡΕ1322336 mulher. Estudos têm demonstrado que a testosterona influencia o desempenho sexual em mulheres. Estudos correlacionais verificaram que a testosterona está associada a maior excitação sexual medida por respostas vasocongestivas a filmes eróticos, aumento da frequência da masturbação, aumento da frequência do coito e um maior número de parceiros sexuais. Outro estudo correlacionai também mostrou que a testosterona está associada à diminuição da atrofia vaginal.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento da disfunção sexual feminina numa mulher. A menopausa cirúrgica, isto é, a histerectomia abdominal total e salpingo-ooforectomia bilateral, realizada antes da menopausa natural causa uma sindrome de disfunção sexual feminina num número significativo de mulheres que não é aliviada pela terapêutica de substituição hormonal convencional. Os componentes sexuais desta sindrome incluem diminuição da libido, diminuição da excitação e uma diminuição da capacidade de atingir o orgasmo. Os componentes psicológicos incluem a energia diminuida, humor deprimido e uma diminuição geral do bem-estar. Estes são geralmente distinguíveis dos sintomas clássicos de deficiência de estrogénios de atrofia vaginal, diminuição da lubrificação, afrontamentos e responsabilidade emocional que pode afectar adversamente a função sexual e bem-estar psicológico em mulheres menopáusicas que não recebem terapêutica substituição de estrogénios adequada. Em vez da deficiência 41 ΡΕ1322336 de estrogénios, a base hormonal desta síndrome é atribuída a um estado de deficiência de testosterona resultante da produção ovariana ausente de testosterona e dos seus precursores.

Num estudo, foram avaliados os efeitos da testosterona em mulheres com função sexual diminuída após a menopausa induzida cirurgicamente utilizando um penso transdérmico. Setenta e cinco mulheres, com 31 a 56 anos de idade, que foram submetidas a ooforectomia e histerectomia receberam estrogénios equinos conjugados (pelo menos 0,625 mg por dia por via oral) e, por ordem aleatória, 150 pg de testosterona e 300 pg de testosterona por dia por via transdérmica durante 12 semanas cada. As determinações dos resultados incluíram pontuação no índice Breve de

Funcionamento Sexual para Mulheres (BISF), o índice de Bem-Estar Psicológico (PGWI) e um diário da função sexual completado ao telefone. A concentração sérica média de testosterona livre (± DP) aumentou de 1,2 ± 0,8 pg/mL durante o tratamento com placebo para 3,9 ± 2,4 pg/mL e 4,9 ± 4,8 pg/mL durante o tratamento com 160 e 300 pg de testosterona por dia, respectivamente (gama normal, 1,3 a 6,8 pg/mL). Apesar de uma resposta apreciável do placebo, a dose mais elevada de testosterona resultou em mais aumentos das pontuações de frequência da actividade sexual e do prazer do orgasmo no índice Breve de Funcionamento Sexual para Mulheres (P = 0,03 para ambas as comparações com placebo) . Na dose 42 ΡΕ1322336 mais alta, a percentagem de mulheres que tiveram fantasias sexuais, se masturbavam ou tiveram relações sexuais pelo menos uma vez por semana aumentou duas a três vezes em relação à linha de base. 0 bem estar positivo, o humor deprimido e as pontuações compósitas do índice de Bem-Estar Psicológico também melhoraram com a dose mais elevada (P = 0,04, P = 0,04, respectivamente, para a comparação com o placebo), mas as pontuações relativas ao diário baseado no telefone não aumentaram significativamente.

Noutra forma de realização da presente invenção, a terapêutica com testosterona é utilizada em conjunto com a terapêutica de estrogénios. Os estudos têm demonstrado que a substituição de testosterona e de estrogénios resultou em aumento do desejo sexual, frequência de fantasias sexuais, excitação sexual e frequência do coito ou orgásmica em comparação com as que receberam apenas estrogénio ou um placebo descreveram que as mulheres que receberam estrogénio e testosterona experimentaram maior aumento da libido, actividade, satisfação, prazer, fantasia, orgasmo e relevância, em comparação com mulheres que recebem só estrogénio. O tratamento com premarin e metiltestosterona resultou num aumento significativo de descrições de prazer da masturbação. O tratamento com estrogénio e metiltestosterona resulta analogamente num aumento do interesse sexual. Mais recentemente, verificou-se que o tratamento com testosterona transdérmica em mulheres após ooforectomia melhorou a função 43 ΡΕ1322336 sexual e o bem-estar psicológico. Está contemplado que a administração de testosterona por si só vai ter vantagens terapêuticas sem administrada sem estrogénio. Por exemplo, as mulheres com amenorreia hipotalâmica mostra vasocongestão vaginal aumentada com o tratamento com testosterona em comparação com um placebo.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento da diminuição da densidade óssea numa mulher. Outro parâmetro fisiológico associado à administração de testosterona em mulheres é a diminuição da densidade mineral óssea. Vários estudos correlacionais mostraram que o aumento das concentrações de testosterona estão associados ao aumento da densidade mineral óssea. Verificou-se que níveis mais elevados de testosterona biodisponível estavam associados a maior densidade mineral óssea no rádio ultradistal em mulheres. Mulheres com síndrome do ovário poliquístico tinham densidade mineral óssea do pescoço correlacionada positivamente com níveis de testosterona livre. A densidade mineral óssea da parte superior do corpo tinha correlação significativa com testosterona. A análise transversal das concentrações de hormonas sexuais e da densidade mineral óssea em mulheres recrutadas para um estudo prospectivo de factores de risco para osteoporose encontraram uma correlação positiva entre a testosterona e densidade mineral óssea. Outro estudo envolveu uma amostra estratificada por idade de 304 mulheres e 44 ΡΕ1322336 encontrou um coeficiente de correlação entre a densidade mineral óssea e testosterona como indicado adiante na Tabela 5 :

Tabela 5: Coeficientes de correlação entre testosterona e densidade mineral óssea*

Testosterona total Testosterona biodisponível Corpo total 0,22 0,22 Coluna lateral 0,27 0,29 Fémur proximal 0,25 0,30 Rádio 0,27 0,28 *Khosla S. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 Jul; 83(7):2266- 74 .

Tal como acontece com a libido e o desempenho sexual, a testosterona é frequentemente administrada em combinação com estrogénio para evitar a perda de massa óssea ou aumentar a densidade mineral óssea. Por exemplo, num estudo transversal, verificou-se que o estradiol (75 mg) e testosterona (100 mg) por via subcutânea preveniram a osteoporose e mantiveram a densidade mineral óssea normal em mulheres pós-menopáusicas. Noutro estudo os efeitos de estrogénio administrado só foram comparados com os da terapêutica de estrogénio mais androgénio em mulheres pós-menopáusicas . Enquanto o grupo só de estrogénio teve uma redução dos marcadores séricos de formação óssea, as mulheres 45 ΡΕ1322336 tratadas com estrogénio e testosterona combinados tinham marcadores de formação óssea aumentados. Analogamente, demonstrou-se que a substituição de estrogénio e testosterona com pastilhas de implante aumenta a massa óssea mais do que os implantes só de estrogénio, densidade mineral óssea aumentada de 5,7% na coluna vertebral e de 5,2% na região do colo do fémur. O tratamento com estrogénio e metiltestosterona analogamente resulta no aumento da densidade mineral óssea da coluna vertebral e da anca. Além disso, foi descrito que estrogénios e metiltestosterona administrados oralmente preveniram a perda de massa óssea e aumentaram a densidade mineral óssea da coluna vertebral e da anca.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento da composição corporal de uma mulher. A testosterona tem sido associada à composição corporal melhorada em mulheres. A testosterona está positivamente correlacionada com o índice de massa corporal e os androgénios exógenos influenciaram a composição corporal e distribuição corporal regional da gordura em mulheres pós-menopáusicas obesas. Outros investigadores encontraram um aumento da massa isenta de gordura e uma proporção reduzida de massa de gordura para massa isenta de gordura em mulheres pós-menopáusicas tratadas com terapêutica concorrente de estrogénio-testosterona. Assim, a administração de testosterona a mulheres normais ou às que têm deficiências de 46 ΡΕ1322336 testosterona pode produzir uma melhoria terapêutica da composição corporal.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento ou prevenção da sindrome debilitante do virus da imunodeficiência humana numa mulher. Nos últimos anos, os investigadores verificaram que a administração de testosterona a mulheres infectadas com o virus da imunodeficiência humana pode tratar ou prevenir a sindrome debilitante do virus da imunodeficiência humana. Verificou-se que os níveis de testosterona livre são mais baixos em mulheres infectadas com o vírus da imunodeficiência humana utilizando um método de análogo de marcador. Por exemplo, a substituição de testosterona num penso que administra 150 pg/dia de testosterona a mulheres infectadas por vírus da imunodeficiência humana teve um aumento de 4% do peso corporal ao longo de 12 semanas. Além disso, os pacientes tiveram uma melhoria da qualidade de vida. Assim, a administração de testosterona pode ser utilizada como um método de prevenção da debilitação em mulheres que sofrem de sindrome de imunodeficiência adquirida ou de doenças relacionadas.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no tratamento ou prevenção de memória de curto prazo e de longo prazo e outras funções cognitivas de ordem superior numa mulher. Os esteróides 47 ΡΕ1322336 sexuais são importantes para a memória de curto prazo e de longo prazo e de outras funções cognitivas de ordem superior. Mulheres pós-menopáusicas que receberam estrogénio e testosterona após ooforectomia tiveram pontuações mais altas em dois testes de memória de curto prazo, um teste de memória de longo prazo e um teste de raciocínio lógico. Está descrito que a administração de testosterona está associada a uma melhor função visio-espacial e aptidões verbais. Mulheres com altos níveis de testosterona tiveram pontuação mais alta em tarefas especiais/matemáticas do que as mulheres com concentrações baixas de testosterona. As mulheres com pontuações mais altas no Exame Cognitivo Mini-Mental tinham concentrações médias de testosterona total e biodisponível significativamente mais elevadas. Os níveis de testosterona também estão relacionados com a fluência verbal. Mais uma vez, as vantagens da administração de testosterona em parâmetros cognitivos podem ser optimizada pela administração concorrente de estrogénios. Por exemplo, os implantes subcutâneos de estradiol (40 mg) e testosterona (100 mg) mostraram aumentos da concentração.

Numa forma de realização da presente invenção, as composições são úteis no tratamento ou prevenção de uma perturbação do humor ou da auto-estima numa mulher. Os parâmetros associados aos níveis séricos de testosterona em mulheres são o humor e a auto-estima. As mulheres menopausrcas que receberam estrogénio e testosterona 48 ΡΕ1322336 sentiram-se mais serenas, jubilantes e enérgicas do que as que receberam só estrogénio. Analogamente, as concentrações de testosterona estão positivamente correlacionados com a auto-estima. Assim, está contemplado que a terapêutica com testosterona vai melhorar o humor quando utilizada só ou em conjunto com estrogénios.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é útil no aumento do tamanho e desempenho muscular numa mulher. Os androgénios e os esteróides anabólicos há muito que foram utilizados para aumentar o tamanho e desempenho muscular em homens. Os investigadores também verificaram recentemente que a testosterona é um importante determinante do maior tamanho muscular em mulheres com sindrome do ovário poliquistico. Assim, a administração de testosterona a uma mulher normal ou deficiente em testosterona pode ser útil para melhorar a massa e o desempenho muscular.

Muitos dos sintomas acima descritos estão sob o chapéu-de-chuva do que é vulgarmente considerado como sindrome pré-menstrual (PMS). Em geral, foram descritos níveis mais baixos de testosterona ao longo do ciclo menstrual em mulheres que sofrem de sindrome pré-menstrual em comparação com controlos. A substituição de testosterona é actualmente utilizada como uma gestão da sindrome pré-menstrual no Reino Unido e na Austália. A gestão da sindrome 49 ΡΕ1322336 pré-menstrual com implantes de estradiol/testosterona resultou em melhoramentos na libido, prazer do sexo e cansaço. Assim, está contemplado que as composições da presente invenção podem ser úteis no tratamento da sindrome pré-menstrual numa mulher, especialmente em conjunção com a administração de estrogénios.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição é útil na supressão de respostas imunes mediadas por células e humorais n uma mulher. Os androgénios parecem suprimir tanto as respostas imunes mediadas por células como as humorais. Muitos investigadores defenderam o aumento dos níveis de testosterona em mulheres como protector contra a doença auto-imune, como a artrite reumatóide. A administração de testosterona está portanto contemplada como sendo eficaz no tratamento de uma mulher com essas doenças. A toxicidade e eficácia terapêutica dos agentes terapêuticos da presente invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos convencionais, por exemplo, para a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão das doses entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LD50/ED50. São preferidos os compostos que apresentam índice um terapêutico grande. Embora compostos que apresentam efeitos secundários tóxicos possam ser utilizados, deve ser tomado 50 ΡΕ1322336 cuidado para conceber um sistema de administração que direcciona esses compostos para o sitio de tecido afectado de modo a minimizar a lesão potencial a células não infectadas e, assim, reduz os efeitos secundários.

Os agentes activos da presente invenção podem ser administrados, se desejado, na forma de sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos, derivados e outros semelhantes, desde que o sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, pró-fármaco ou derivado seja farmacologicamente adequado, isto é, eficaz nos presentes métodos, kits, combinações e composições. Os sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos e outros derivados dos agentes activos podem ser preparados usando procedimentos correntes conhecidos pelos peritos na arte da química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992) . Por exemplo, os sais de adição de ácidos são preparados a partir da base livre utilizando metodologia convencional e envolve a reacção com um ácido adequado. Geralmente, a forma de base do fármaco é dissolvida num solvente orgânico polar, como metanol ou etanol, e adiciona-se-lhe o ácido. O sal resultante precipita ou pode ser retirado da solução por adição de um solvente menos polar. Os ácidos adequados para preparar sais de adição de ácidos incluem tanto ácidos orgânicos, por exemplo, ácido 51 ΡΕ1322336 acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, e outros semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, fosfórico ácido e outros semelhantes. Um sal de adição de ácido pode ser reconvertido na base livre por tratamento com uma base adequada. Os sais de adição de ácido particularmente preferidos dos agentes activos aqui descritos são sais de halogenetos, como os que podem ser preparados utilizando os ácidos clorídrico ou bromídrico. Sais básicos particularmente preferidos aqui são os sais de metais alcalinos, por exemplo, o sal de sódio e sais de cobre. A preparação de ésteres envolve a funcionalização dos grupos hidroxilo e/ou carboxilo que podem estar presentes no seio da estrutura molecular do fármaco. Os ésteres são tipicamente derivados substituídos com acilo de grupos álcool livres, isto é, unidades que são derivadas de ácidos carboxílicos de fórmula RCOOH em que R é alquilo e preferencialmente é alquilo inferior. Os ésteres podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se se desejar, por utilização de procedimentos convencionais de hidrogenólise ou de hidrólise. As amidas e pró-fármacos também podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas pelos peritos na arte ou descritas na literatura pertinente. Por exemplo, as 52 ΡΕ1322336 amidas podem ser preparados a partir de ésteres, utilizando reagentes amina adequados, ou podem ser preparadas a partir de um anidrido ou de um cloreto de ácido por reacção com amoníaco ou uma alquil amina inferior. Os pró-fármacos são tipicamente preparados por ligação covalente de uma unidade, que resulta num composto que é terapeuticamente inactivo até ser modificado pelo sistema metabólico de um indivíduo.

Os agentes terapêuticos da presente invenção podem ser formulados como uma única composição farmacêutica contendo pelo menos um agente terapêutico, ou múltiplas composições farmacêuticas independentes em que cada composição contém pelo menos um agente terapêutico. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem as composições com pelo menos um agente terapêutico formulado para administração percutânea. A administração percutânea inclui sistemas de administração transdérmica que incluem pensos, geles, fitas e cremes, e podem conter excipientes como álcoois, intensificadores de penetração e espessantes, bem como solubilizadores (por exemplo propileno glicol, sais biliares e aminoácidos), polímeros hidrófilos (por exemplo, policarbofil e polivinilpirrolidona) e adesivos e agentes de adesividade (por exemplo, poliisobutilenos, adesivos à base de silicone, acrilatos e polibuteno).

Os agentes terapêuticos da presente invenção podem então ser administrados por via percutânea, em formulações de 53 ΡΕ1322336 dosagem unitária contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis consoante desejado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados por quaisquer meios convencionais disponíveis para utilização em conjunção com produtos farmacêuticos, quer como compostos terapêuticos individuais ou como uma combinação de compostos terapêuticos.

As composições da presente invenção podem ser administradas para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver uma deficiência de testosterona num mamífero por quaisquer meios que produzam contacto destes compostos com o seu sítio de acção no corpo, por exemplo no íleo, no plasma ou no fígado de um mamífero.

Além disso, as composições da presente invenção podem opcionalmente incluir sais, emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragrâncias e propulsores.

Noutra forma de realização da presente invenção, os agentes terapêuticos vêm na forma de kits ou embalagens contendo testosterona. Ilustrativamente, os kits ou embalagens contêm testosterona numa forma de dosagem adequada para administração percutânea, por exemplo, um gel ou um penso, em quantidades para a dosagem adequada dos fármacos. Os agentes terapêuticos da presente invenção podem ser 54 ΡΕ1322336 embalados na forma de kits ou embalagens em que as doses diárias (ou de outra periodicidade) estão posicionadas para administração sequencial ou simultânea adequada. A presente invenção proporciona ainda um kit ou embalagem contendo uma pluralidade de unidades de dosagem, adaptado para administração diária sucessiva, compreendendo cada unidade de dosagem pelo menos um dos agentes terapêuticos da presente invenção. Este sistema de administração de fármacos pode ser utilizado para facilitar a administração de qualquer das várias formas de realização das composições terapêuticas. Numa forma de realização, o sistema contém uma pluralidade de dosagens a ser a ser administradas diariamente ou semanalmente através de administração percutânea. Os kits ou embalagens também contêm um conjunto de instruções para o doente.

As presentes composições também podem ser utilizadas em "terapêutica de associação" com outro esteróide ou agente farmacêutico que aumenta os níveis de testosterona num mamífero ou, como mencionado acima, com uma hormona estrogénica.

Uma classe de esteróides ou agentes farmacêuticos que aumentam os níveis de testosterona num mamífero úteis nas composições da presente invenção incluem compostos que inibem a síntese da globulina de ligação às hormonas sexuais. A globulina de ligação às hormonas sexuais é uma proteína do 55 ΡΕ1322336 soro e sabe-se que se liga a testosterona e estradiol, realizando a actividade biológica destas hormonas. Os compostos específicos de interesse que inibem a síntese da globulina de ligação às hormonas sexuais incluem, mas não estão limitados a metiltestosterona e fluoximesterona, e todos os sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos e derivados destes compostos. A metiltestosterona está actualmente disponível em várias formulações, incluindo as disponíveis oralmente, por exemplo ANDROID® e TESTRED®. A fluoximesterona também está actualmente disponível em várias formulações, incluindo as disponíveis oralmente, por exemplo HALOSTESTIN®. Podem ser utilizadas associações dos compostos acima mencionados.

Embora não querendo ficar limitados pela teoria, crê-se que a metiltestosterona diminui a síntese hepática de proteínas endógenas como a globulina de ligação à hormonas sexuais. Este decréscimo da síntese produz um declínio nas concentrações sanguíneas de globulina de ligação às hormonas sexuais, que é o principal meio de transporte de hormonas endógenas. 0 decréscimo da globulina de ligação às hormonas sexuais subsequentemente provoca um aumento da concentração da hormona livre para ligação ao receptor. A aplicação transdérmica de um androgénio, por exemplo, testosterona, ou de um estrogénio, por exemplo, estradiol, ultrapassa o metabolismo de primeira passagem e pode proporcionar um meio de aumentar as concentrações de hormonas na corrente 56 ΡΕ1322336 sanguínea. Assim, quando utilizadas em associação, metiltestosterona e testosterona administrada por via percutânea (e opcionalmente estradiol) produzem um efeito terapêutico maior e proporcionam um meio de aumentar as concentrações de hormonas na corrente sanguínea. A metiltestosterona e testosterona (e opcionalmente estradiol) produzir um efeito terapêutico maior do que qualquer das entidades sozinhas porque a diminuição da capacidade de ligação hormonal está acoplada a uma biodisponibilidade hormonal aumentada, produzindo concentrações de hormona livre mais elevadas do que seriam produzidas pela testosterona por si só.

Noutra forma de realização da presente invenção, a hormona estrogénica que pode ser utilizada em conjunto com a composição é o estrogénio de ocorrência natural 17-beta-estradiol (beta-estradiol; 1,3,5(10)-estratrieno-3,17-beta-diol). Outras hormonas esteróides estrogénicas podem ser utilizadas em substituição parcial ou completa de 17 beta-estradiol, por exemplo, um éster que é biologicamente compatível e pode ser absorvido eficazmente por via transdérmica. Os ésteres de estradiol podem ser, ilustrativamente, estradiol-3,17-diacetato; estradiol-3-acetato; estradiol-17-acetato; estradiol-3,17-divalerato; estradiol-3-valerato; estradiol-17-valerato; ésteres 3-mono , 17-mono e 3,17-dipropionato, os correspondentes ésteres cipionato, heptanoato, benzoato e outros semelhantes; etinil 57 ΡΕ1322336 estradiol; estrona e outros esteróides estrogénicos e os seus sais, enantióraeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos e derivados que são possíveis de administrar por via transdérmica. Outros compostos relacionados com estrogénios que podem ser utilizados nas composições da presente invenção incluem, mas não estão limitados a estrogénios conjugados (incluindo sulfato de estrona, equilina, 17-alfa-di-hidroequilina), valerato de estradiol, estriol, estrona, sulfato de estrona, estropipato, etinil estradiol, mestranol, e todos os sais, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, pró-fármacos e derivados destes compostos.

As hormonas estrogénicas estão actualmente disponíveis em várias formulações, incluindo, mas não limitadas às disponíveis como um creme, pessário, anel vaginal, comprimido vaginal, preparação transdérmica, gel e comprimido oral. Exemplos de cremes vaginais incluem PREMARIN® (estrogénio conjugado), ORTHO DIENOSTEROL® (dienosterol) e OVESTIN® (estriol). As formulações em pessário disponíveis incluem ORTHO-GYNEST® (estriol) e TAMPOVAGAN® (estilbestrol). Um exemplo de uma formulação de anel vaginal é ESTRING® (estradiol) e um exemplo de um comprimido vaginal é VAGIFEM® (estradiol). Preparações de estrogénios transdérmicas disponíveis contendo estradiol incluem ERC ALORA®, CLIMARA®, DERMESTRIL®, ESTRADERM®, ESTRADERM® TTS, ESTRADERM® MX, EVOREL®, FEMATRIX®, FEMPATCH®, FEMSEVEN®, MENOREST®, PROGYNOVA® TS e VIVELLE®. Os geles de 58 ΡΕ1322336 estrogénio contendo estradiol incluem ESTRAGEL (em desenvolvimento pela requerente) e SANDRENA®. 0 estradiol também está disponível formulado como uma pastilha de implante, por exemplo, ESTRADIOL IMPLANT®. As formulações de comprimidos incluem PREMARIN® (estrogénio conjugado), ESTRATAB® (estrogénio esterifiçado), ESTRATEST® (estrogénio esterifiçado, metiltestosterona) , MENEST® (estrogénio esterifiçado), CLIMAGEST®, (estradiol), CLIMAVAL® (estradiol), ELLESTE SOLO® (estradiol), ESTRACE® (estradiol), PROGYNOVA® (estradiol), ZUMENON® (estradiol), HORMONIN® (estradiol, estrona, estriol), HARMOEN® (estrona), OGEN® (estropipato) e ORTHO-EST® (estropipato).

Podem ser utilizadas associações das hormonas estrogénicas acima mencionadas.

Numa forma de realização, a hormona estrogénica é formulada para administração percutânea num gel hidroalcoólico. O gel compreende um ou mais álcoois inferiores, um agente de intensificação da penetração, um espessante e água. Além disso, o gel estrogénico inclui opcionalmente sais, emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragrâncias e propulsores.

Ilustrativamente, o gel estrogénico compreende as substâncias seguintes, como indicado adiante na Tabela 6, em quantidades aproximadas. ΡΕ1322336 59

Tabela 6: Composição de ESTRAGEL SUBSTÂNCIA QUANTIDADE (p/p) POR 100 g DE GEL 17-beta-estradiol 0,06 g Carbopol 980 1,0 g Trietanolamina 1,35 g Etanol (95% p/p) (59 mL) Água purificada (qsf) 100 g

Um perito na arte entenderá que os constituintes desta formulação podem ser variados quanto às quantidades mas continuar ainda a estar dentro do espirito e do âmbito da presente invenção. Por exemplo, a composição pode conter cerca de 0,1 a cerca de 10,0 g de estradiol, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g de CARBOPOL, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g de trietanolamina e cerca de 30,0 a cerca de 98,0 g de etanol. mamifero. num A frase "terapêutica de associação" abrange a administração de testosterona em conjunto com outro esteróide ou agente farmacêutico que aumenta os niveis de testosterona num mamifero, ou com uma hormona estrogénica, como parte de um regime de tratamento especifico destinado a proporcionar um efeito vantajoso da co-acção destes agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença de deficiência de testosterona num mamifero. O efeito vantajoso desta 60 ΡΕ1322336 associação inclui, mas não está limitado a co-acção farmacocinética ou farmacodinâmica que resulta da associação de agentes terapêuticos. A administração destes agentes terapêuticos em associação é tipicamente realizada durante um período de tempo definido (geralmente minutos, horas, dias, semanas, meses ou anos, dependendo da associação seleccionada). A "terapêutica de associação" geralmente não se destina a englobar a administração de dois ou mais destes agentes terapêuticos como parte de regimes distintos de monoterapêutica que incidentalmente e arbitrariamente, resultam nas associações da presente invenção. "Terapêutica de associação" pretende englobar a administração destes agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado num momento diferente, bem como a administração destes agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente simultânea. A administração substancialmente simultânea pode ser realizada, por exemplo, por administração ao indivíduo de um único gel tendo uma proporção fixa de cada agente terapêutico ou em cápsulas ou comprimidos múltiplos ou individuais ou geles para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser efectuada por qualquer via apropriada incluindo, mas não limitada a vias orais, vias percutâneas, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção directa através de tecidos de membranas mucosas. Os agentes terapêuticos podem ser 61 ΡΕ1322336 administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da associação seleccionada pode ser administrado por via oral, enquanto que os outros agentes terapêuticos da associação podem ser administrados por via percutânea. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via percutânea, ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via intravenosa, ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via intramuscular, ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por absorção directa através de tecidos de membranas mucosas. A sequência em que os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente critica. A "terapêutica de associação" também pode abranger a administração dos agentes terapêuticos como descrito acima em associação adicional com outros ingredientes biologicamente activos, tais como, mas não limitados a agentes para melhorar ou aumentar o desempenho sexual, e terapêuticas não farmacológicas, tais como, mas não se limitadas a cirurgia.

Os compostos terapêuticos que constituem a terapêutica de associação podem ser uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas a administração oral substancialmente simultânea. Os compostos terapêuticos que constituem a terapêutica de associação também podem ser administrados sequencialmente, com cada composto terapêutico a ser administrado por um regime que 62 ΡΕ1322336 requer a administração em dois passos. Assim, um regime pode exigir administração sequencial dos compostos terapêuticos com a administração espaçada dos agentes activos separados. 0 período de tempo entre os múltiplos passos de administração pode variar, por exemplo, de alguns minutos até várias horas ou dias, dependendo das propriedades de cada composto terapêutico tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, semi-vida plasmática e perfil cinético do composto terapêutico, dependendo também do efeito da ingestão de alimentos e da idade e do estado do doente. A variação circadiana da concentração molécula alvo também pode determinar o intervalo de dose ideal. Os compostos terapêuticos da terapêutica de associação quer administrados simultaneamente, substancialmente simultaneamente ou sequencialmente, podem envolver um regime que requeira a administração de um composto terapêutico por via oral e outro composto terapêutico por via percutânea. Quer os compostos terapêuticos da terapêutica de associação sejam administrados por via oral, por pulverização com inalação, rectalmente, topicamente, bucalmente (e.g., sublingual) ou parentericamente (e.g., injecções subcutâneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicas ou técnicas de perfusão), separadamente ou em conjunto, cada um desses compostos terapêuticos vai estar contido numa formulação farmacêutica adequada de excipientes, diluentes ou outros componentes de formulações farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de formulações farmaceuticamente aceitáveis 63 ΡΕ1322336 adequadas contendo os compostos terapêuticos estão apresentados acima. Além disso, as formulações farmacêuticas estão discutidas, por exemplo, em Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Outra discussão de formulações farmacêuticas pode ser encontrada em Liberman, Η. A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, New York, N. Y., 1980. A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes, que não devem ser interpretados como limitativos por qualquer forma. No exemplo a seguir, assume-se que as mulheres com ciclos normais produzem aproximadamente 300 pg de testosterona por dia, e os seus níveis séricos de testosterona variam geralmente de cerca de 20 ng/dL a cerca de 80 ng/dL, com uma média de cerca de 40 ng/dL. A ooforectomia bilateral em mulheres pré-menopáusicas reduz a produção de testosterona em aproximadamente 50%, resultando num nível sérico total médio de aproximadamente 20 ng/dL. De uma perspectiva fisiológica, a terapêutica com testosterona em mulheres com menopausa cirúrgica que, por exemplo, sofrem de disfunção sexual feminina, é substituir a produção de testosterona ovariana ausente de aproximadamente 150 pg por dia e restaurar os níveis de testosterona e do seu metabolito androgénico activo di-hidrotestosterona (DHT) para os seus níveis anteriores dentro da gama fisiológica normal. 64 ΡΕ1322336

Os exemplos seguintes são proporcionados para exemplificação da presente invenção e não se destinam a ser limitativos por qualquer forma.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Administração de testosterona a uma doente após ooforectomla bilateral

Numa forma de realização da presente invenção, as composições são constituídas por uma formulação de testosterona para administração por via percutânea. Neste exemplo, a testosterona é formulada como um gel para administração transdérmica tal como descrito acima na Tabela 3 (RELIBRA).

Num exemplo profético, 24 mulheres pré-menopáusicas que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral são distribuídas aleatoriamente para receber: (a) 0,17 g/dia de RELIBRA, que administra 1,7 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca de 0,1 mg são absorvidos, durante 30 dias, ou (b) 0,25 g/dia de RELIBRA, que administra de 2,5 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca 0,15 mg são absorvidos, durante 30 dias, ou (c) 0,5 g/dia de RELIBRA, que administra 5,0 mg/dia de testosterona na pele, dos quais cerca de 0,3 mg são absorvidos, durante 30 dias, ou (d) um gel contendo um 65 ΡΕ1322336 placebo durante 30 dias. O gel é esfregado na pele limpa e seca da parte externa superior da coxa e da anca uma vez por dia. Depois da aplicação, o gel é deixado secar ao ar. A doente lava as mãos

As requerentes esperam que de uma perspectiva fisiológica, todos os parâmetros de ensaio vão mostrar um melhoramento da disfunção sexual feminina em relação ao placebo. Por conseguinte, a requerente espera que RELIBRA possa ser aplicado para melhorar a disfunção sexual feminina em comparação com o placebo em mulheres pré-menopáusicas que tenham sido submetidos a uma ooforectomia bilateral.

Exemplo 2. Administração de testosterona e metiltestosterona a uma mulher após ooforectomia bilateral

Numa forma de realização da presente invenção, as composições são constituidas por uma formulação de testosterona para administração percutânea e uma formulação de metiltestosterona para administração oral. Neste exemplo, a testosterona é formulada como um gel para administração transdérmica, tal como descrito acima na Tabela 3 (RELIBRA) e a metiltestosterona é formulada como uma cápsula para administração oral, e cada unidade de dosagem contém 10 mg de metiltestosterona. 66 ΡΕ1322336

Num exemplo profético, 24 mulheres pré-menopáusicas que tenham sido submetidos a ooforectomia bilateral são distribuídas aleatoriamente para receber uma dose oral diária de 10 mg ou 50 mg de metiltestosterona durante 30 dias, mais: (a) 0,17 g/dia de RELIBRA, que administra 1,7 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,1 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (b) 0,25 g/dia de RELIBRA, que administra 2,5 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,15 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (c) 0,5 g/dia de RELIBRA, que administra de 5,0 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,3 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (d) um gel contendo um placebo durante 30 dias. O gel é esfregado na pele limpa e seca da parte externa superior da coxa e da anca uma vez por dia. Depois da aplicação, o gel é deixado secar ao ar. A doente lava as mãos

As requerentes esperam que de uma perspectiva fisiológica, todos os parâmetros de ensaio vão mostrar um melhoramento da disfunção sexual feminina em relação ao placebo. Por conseguinte, a requerente espera que o RELIBRA possa ser administrado em conjunção com metiltestosterona para melhorar a disfunção sexual feminina em comparação com o placebo em mulheres pré-menopáusicas que tenham sido submetidas a uma ooforectomia bilateral.

Exemplo 3. Administração de testosterona e estrogénio a uma mulher após ooforectomia bilateral 67 ΡΕ1322336

Numa forma de realização da presente invenção, as composições são constituídas por uma formulação de testosterona para aplicação por via percutânea e um estrogénio administrável não oralmente. Neste exemplo, a testosterona é formulada como um gel para administração transdérmica, tal como descrito acima na Tabela 3 (RELIBRA), e o estradiol é formulado como um gel para administração transdérmica, tal como descrito acima na Tabela 5 (ESTRAGEL).

Num exemplo profético, 24 mulheres pré-menopáusicas que foram submetidos a ooforectomia bilateral são distribuídas aleatoriamente para receber uma dose diária de 5 g ou 10 g de ESTRAGEL durante 30 dias, mais : (a) 0,17 g/dia de RELIBRA, que administra 1,7 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,1 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (b) 0,25 g/dia de RELIBRA, que administram 2,5 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,15 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (c) 0,5 g/dia de RELIBRA, que administram 5,0 mg/dia de testosterona na pele, de que cerca de 0,3 mg são absorvidos, durante 30 dias; ou (d) um gel contendo um placebo durante 30 dias. O gel é esfregado na pele limpa e seca da parte externa superior da coxa e da anca uma vez por dia. Depois da aplicação, o gel é deixado secar ao ar. A doente lava as mãos

As requerentes esperam que de uma perspectiva fisiológica, todos os parâmetros de ensaio vão mostrar um 68 ΡΕ1322336 melhoramento da disfunção sexual feminina em relação ao placebo. Por conseguinte, a requerente espera que o RELIBRA possa ser administrado em conjunção com metiltestosterona para melhorar a disfunção sexual feminina em comparação com o placebo em mulheres pré-menopáusicas que tenham sido submetidas a uma ooforectomia bilateral.

Exemplo 4. Gel de estrogénio associação de testosterona e Substância Quantidade (p/p) por 100 g de gel Testosterona 1,0 g (ou cerca de 0,5 g) 17-beta-estradiol 0,06 g (ou cerca de 0,10 g) Carbopol 980 1,0 g Trietanolamina 1,35 g Miristato de isopropilo 0,50 g NaOH 0,1 N 4, 72 g Etanol (95% p/p) 72,5 g Água purificada (qsf) 100 g 0 gel é esfregado na pele limpa e seca da parte externa superior da coxa e da anca uma vez por dia. Depois da aplicação, o gel é deixado secar ao ar. A doente lava as mãos. A aplicação do gel resulta num nivel de testosterona aumentado tendo um perfil farmacocinético desejável semelhante ao das mulheres normais. 0 gel é por isso útil 69 ΡΕ1322336 para o tratamento de várias patologias ou doenças em mulheres. A prática da presente invenção vai utilizar, salvo indicação em contrário, técnicas convencionais de farmacologia e farmácia, que estão dentro das competências na arte.

Lisboa, 29 de Julho de 2013

Claims (4)

1. ΡΕ1322336 1 REIVINDICAÇÕES 1. Gel hidroalcoólico para utilização no tratamento, prevenção ou redução do risco de desenvolver uma doença de deficiência de testosterona num mamífero do sexo feminino dele necessitado, sendo o referido gel hidroalcoólico administrado transdermicamente e compreendendo testosterona, um ou mais álcoois inferiores, um agente de intensificação da penetração, um espessante e água, em que: o álcool inferior é pelo menos um de etanol, ou 2-propanol, ou as suas misturas; o agente de intensificação da penetração é miristato de isopropilo; o espessante é ácido poliacrílico ou carboximetilcelulose.
2. 2. Gel para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool inferior é etanol.
3. 3. Gel para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o espessante é ácido poliacrílico.
4. 4. Gel para utilização de acordo com qualquer das 2 ΡΕ1322336 reivindicações anteriores, em que o gel hidroalcoólico compreende 1% p/p de testosterona; 0,9% p/p de ácido poliacrilico que é Carbopol 980; 0,5% p/p de miristato de isopropilo; 4,72% p/p de NaOH 0,1 N; 67% de etanol e água q. s. para 100%. Lisboa, 29 de Julho de 2013 1 ΡΕ1322336 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na descrição • WO 9924041 A · WO 9834621 A • US 5955455 A · US 4496556 A Literatura que não é de patentes citada na descrição • GEIST S.H. Androgen therapy in the human female. J. Clín. Endocrinol., 1941, vol. 1, 154-161 • ABRAHAM G.E. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1974, vol. 39, 340-346 • SOUTHREN A. L. et al. Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man. J.Clin. Endocrinol. Metab., 1968, vol. 28, 1105-1112 • Androgen excess in Infertility. LOBO R.A. Contraception and Reproductive Endocrinology. Blackwell Scientific Publications, 1991, 422-446 • GOORENLJ. G. ; POLDERMAN K. H. Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. Springer-Verlag, 1990, 136] • SHERWIN B.B. ; GELFAND M.M. Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause. Am. J. Obstet. Gynecol., 1985, vol. 151, 153-160 • BURGER H.G. et al. The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinicai, lipid and hormonal results. Maturitas, 1984, vol. 6, 351-358 • Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy. Obstet. Gynecol., 1991, vol. 7, 595-598 • Remington's The Science and Practice of Pharmacy. Meade Publishing Co, • SINHA-HIKIM et al. The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Leveis in Healthy, Cycling Women and in HlV-Infected Women. J. CLINICAL ENDOCR/ NOLOGY& METABOLISM, 1998, vol. 83, 1312-18 2 ΡΕ1322336 • KHOSLA S. et al. J Clin Endocrinol Metab., 1998, vol. 83 (7), 2266-74 • J. MARCH. Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure. Wiley-Interscience, 1992 • HOOVER, JOHN E. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1975 • Pharmaceutical Dosage Forms. Mareei Decker, 1980