JP2005515964A - ホルモン欠乏症を治療するための治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
アンドロゲンは、***に影響を及ぼす一群の19炭素ステロイドホルモンを構成し、ひげの成長、思春期の変声、筋肉及び骨の発達、体力並びに性的衝動のような男性の2次性徴の発達及び維持に関わる。アンドロゲンは男性の精巣、女性の卵巣及び両者の副腎皮質で合成される。一旦血液中に放出されると、これらの内在性アンドロゲンは、2つの異なるクラスのステロイド:男性性ホルモンのほとんどの作用の細胞内メディエーターとして作用する5α−還元アンドロゲン、及びあるアンドロゲンの効果を高め、他をブロックするエストロゲン、を形成するためにホルモンとして及びプロホルモンとして働く。
テストステロン濃度の上昇が性的行為及び***を変化させることが示されているため、研究者たちは男性のテストステロンの送達方法について調べた。これらの方法には、筋注(43%)、経口置換(24%)、ペレットインプラント(23%)、及び経皮パッチ(10%)が含まれる。これらの方法の概要を表2に示す。
男性性機能低下症は、テストステロン濃度が正常範囲以下に減少する種々の病理−生理学的状態から生ずる。性機能低下状態は、時に、性への関心の減少、インポテンス、脂肪なし体重の減少、骨密度の減少、気分の低下及びエネルギーレベルなどの多くの生理学的変化と関連している。一般に研究者たちは性機能低下症を3タイプの内の1つに分類する。初期性機能低下症には、先天性又は後天性の無睾丸症による精巣不全、XYY症候群、XX男性、ヌーナン症候群、性腺形成異常症、間質細胞腫、下降異常(maldescended)精巣、精索静脈瘤、セルトリ細胞単独症候群、潜伏精巣、両側捻転(bilateral torsion)、消失精巣症候群、睾丸切除、クラインフェルター症候群、化学療法、アルコール又は重金属による毒性障害、及び一般的疾患(腎不全、肝硬変、糖尿病、萎縮性筋緊張症)が含まれる。初期性機能低下症罹患患者は、低血清テストステロン濃度が高濃度のFSH及びLHに結びつくという完全なフィードバック機構を示す。しかしながら、精巣又は他の不全のため、高LH濃度はテストステロン産生刺激に有効ではない。
皮下インプラントはテストステロン置換法として1940年代以降用いられている。インプラントは、結晶テストステロンを溶解して円柱状の形態にすることにより製造される。今日、ペレットインプラントは、100mg(長さ6mm、表面積117mm2)又は200mg(長さ12mm、表面積202mm2)のテストステロンを含有するように製造されている。患者は、個人の必要性に応じて100〜1,200mgの用量を受ける。インプラントは、比較的動きのない領域に、トロカールとカニューレを用いて又は開放手術で皮下に挿入される。しばしば、インプラントは下部腹壁又は臀部に挿入される。挿入は局部麻酔下で行われ、創傷は接着性包帯又は細い縫合糸で閉じられる。
1950年代以降、研究者たちは、性機能が低下した男性にテストステロンエステルの筋肉内蓄積注射(エナント酸エステル、シピオン酸エステルなど)をすることにより、テストステロン血清レベルを増加させる実験をしてきた。より最近の研究には、オイルベースビヒクル中のテストステロンブシクレート(buciclate)又はウンデカン酸テストステロンの注射が含まれている。他の研究者たちはテストステロンマイクロカプセル製剤を注射している。
1970代には、研究者たちは、テストステロン置換手段として、アンドロゲンの経口、舌下又は口腔製剤(フルオキシメステロン、17α−メチルテストステロン又はウンデカン酸テストステロンなど)を使用し始めた。より最近には、研究者たちは、テストステロン-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン包接化合物の舌下投与について研究している。予想されるように、フルオキシメステロン及びメチルテストステロンは17−アルキル化されており、したがって肝毒性に関わる。こうした化合物は肝臓を初回通過しなければならないため、LDLの増加及びHDLの低下といった血清脂質プロフィール並びに炭水化物代謝に対し、好ましくない効果もつくりだす。ウンデカン酸テストステロンは腸リンパ管を介して好ましい吸収を示すが、合衆国では承認されていない。
最も最近のテストステロン送達システムには、経皮パッチが含まれている。現在市場には、テストダーム(登録商標)、テストダーム(登録商標)TTS及びアンドロダーム(登録商標)の3種のパッチがある。
テストダーム(登録商標)(Alza Pharmaceuticals,Mountain View,CA)は、最初に開発されたテストステロン含有パッチである。テストダームパッチは最近2つのサイズで入手可能である(40又は60cm2)。パッチは10又は15mgのテストステロンを含有し、1日当たり4.0mg又は6.0mgのテストステロンを送達する。テストダームは、ヘアドライヤーで数秒間熱をかけることで除毛した陰嚢皮膚に貼られる。
最も近年に開発された非陰嚢パッチは、テストダーム(登録商標)TTS(Alza Pharmaceuticals,Mountain View,CA)である。腕、背又は下部臀部に1日1回適用する閉鎖性パッチである。このシステムは、透明ポリエステル/エチレン−ビニルアセテートコポリマーフィルムの柔らかい基材、テストステロンの薬物リザーバー、及びポリイソブチレン接着性製剤層で被覆されたエチレン−ビニルアセテートコポリマーメンブレンで構成される。シリコーン−被覆ポリエステルの保護ライナーが接着性表面を被覆する。
アンドロダーム(登録商標)(Watson Laboratories,Inc.,Corona,CA)は、陰嚢皮膚以外に適用されるテストステロン含有パッチである。円状のパッチは全表面積が37cm2である。パッチは、12.2mgのテストステロンを含有する液体リザーバー、並びにエタノール、水、モノグリセリド、脂肪酸エステル及びゲル化剤を含有する浸透性増強ビヒクルから成る。背、腹、上腕又は大腿に毎晩貼りかえて適用される2つのパッチの提唱用量は、4.1〜6.8mgのテストステロンを送達する。
まとめると、経皮パッチは、他の先行技術のテストステロン送達機構と比較して、一般に改善された薬物動態プロフィールを与える。しかしながら、先に議論したように、臨床的調査データは、これら全てのパッチには、buritus、火傷様水泡及び紅斑のような重大な問題があることを示す。更に、近年の1つの研究は、経皮パッチシステムに関わる有害反応は、臨床試験で報告されているよりも「実質的に高い」と結論づけている。Parker,前掲を参照されたい。したがって、経皮パッチは依然として多くの男性にとって、不適当なテストステロン置換療法代替物である。
「性的行為」及び「インポテンス」という用語は生理学的効果について記載するが、「性的動機付け」及び「***」という用語は心理学的効果について記載する。本明細書で用いる「***」又は「性的動機付け」は、性的空想の持続期間、頻度及び程度、性への期待、flirting、並びに性的交流により測定されるパラメータである。
エストラジオール(1,3,5(10)−エストラトリエン−3,17β−ジオール)は、卵巣及び胎盤より分泌される。卵巣及び胎盤の包膜及び顆粒膜細胞中でアンドロゲンの芳香族化により合成される。芳香族化はフォリトロピン(FSH)により刺激される。次にエストラジオール合成は、アンドロゲン前駆体の合成に必要なleutinizingホルモン(ルトロピン又はLH)レセプターの産生を刺激する。エストラジオールは、妊娠中の女性の性分化、思春期開始時の性的発達及び月経周期の調節に重要である。月経周期は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、LH及びフォリトロピン並びに卵巣ステロイド(エストラジオール及びプロゲステロン)の周期的放出を制御する、中心神経系、視床下部、脳下垂体、卵巣及び子宮内膜の機能特性の正確な協調の結果である。エストラジオールは、正及び負のフィードバックを発揮するゴナドトロピン放出を刺激及び阻害することに関わる。卵胞期初期、卵巣の包膜及び顆粒膜細胞からのエストラジオール分泌はあまり多くない。卵胞期のあいだ、エストラジオールは子宮内膜増殖(月経後、子宮内膜を修復する)を刺激する。周期中間に向けてLH産生は増加し、発達した卵胞の断裂により卵細胞の放出をもたらす。***後、エストラジオール分泌はわずかに下降する。黄体期のあいだ、エストラジオールはプロゲステロンとともに、更なる子宮内膜増殖を刺激する黄体により分泌される。卵巣が受精していない場合は、エストラジオール及びプロゲステロンが更に下降する。このエストラジオール及びプロゲステロンの下降は月経を開始させる。卵巣が、年齢、閉経若しくは疾患により適切に機能しないか又は切除されている場合は、結果として起こる内在性エストラジオールの欠失が、のぼせ、痛み、及び最終的に骨粗鬆症をもたらすかもしれない低カルシウム血症の増加などの多くの症状を生じさせるかもしれない。
エストロゲンのホルモンは、最近多くの製剤で入手可能である。エストラジオール含有経皮製剤には、ERC ALORA(登録商標)、CLIMARA(登録商標)、DERMESTRIL(登録商標)、エストラダーム(登録商標)、エストラダーム(登録商標)TTS、エストラダーム(登録商標)MX、EVOREL(登録商標)、FEMATRIX(登録商標)、FEMPATCH(登録商標)、FEMSEVEN(登録商標)、メノレスト(登録商標)、PROGYNOVA(登録商標)TS及びVIVELLE(登録商標)が含まれる。エストラジオール含有エストロゲンジェルには、ESTROGEL(登録商標)及びSANDRENA(登録商標)が含まれる。エストロゲンの経口製剤も入手可能であり、1.25mgのエステル化エストロゲン及び2.5mgのメチルテストステロンを含有し、カプセルの形態をした糖被覆経口錠剤で、エストラテスト(登録商標)(Solvay Pharmaceuticals,Inc.)のブランド名で市場に出ている。半分の強さの製剤も、エストラテスト(登録商標)HS(Solvay Pharmaceuticals,Inc.)のブランド名で市販されている。
性ホルモン結合グロブリンの構造及び提唱された機能が記載され、特徴づけられている。例えばRosner et al.、性ホルモン結合グロブリンは原形質膜においてステロイドホルモンシグナル伝達を介在する、J.Steroid Biochem.Mol.Biol.Vol.69:481−5(1999)を参照されたい。また、例えばPetra,P.H.、プラズマ性ステロイド結合タンパク質(SBP又はSHBG):構造、分子生物学及び機能についての近年の発展の臨床的概説、J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,Vol.40:735−53(1991)を参照されたい。性ホルモン結合グロブリンの血清濃度を定量するため、硫安沈殿、ゲルろ過、平衡透析、デキストラン被覆チャコール及びラジオイムノアッセイ(例えばKahn et al.、ヒトテストステロン−エストラジオール結合グロブリンについてのラジオイムノアッセイ、J Clinical Endocrinology and Metabolism,Vol.54:705−710(1982)を参照されたい)を含む種々の方法が用いられている。健常な閉経前女性における平均血清性ホルモンレベルは、約84nmole/Lであり、正常範囲は約36nmole/L〜約185nmole/Lである。経口エストロゲン、エストロゲン含有経口避妊薬、クロミフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、フェニトイン及びバルプロ酸ナトリウムで治療された女性、並びに妊娠、甲状腺機能亢進症、慢性肝疾患及びHIV感染の女性において、血清性ホルモン結合グロブリンレベルが上昇することが知られている。例えばBond et al.、臨床的視野での性ホルモン結合グロブリン、Acta.Obstet.Gynecol.Scand.,Vol.66:255−262(1987)を参照されたい。また、例えばMiller et al.、(1998)を参照されたい。
種々の方法又は剤形が、テストステロン及びエストラジオールの置換療法、例えば錠剤、注入可能医薬品、インプラント及び経皮装置(パッチ又はジェル)などに用いられるか、提案されている。錠剤を用いる経口療法は、患者によく受け入れられる。しかしながら、テストステロン及びエストラジオールは、肝臓を初回通過する際に急速に代謝される。したがって、臨床的に適正な血清レベルに到達するには高用量のテストステロン又はエストラジオールが必要である。消化管を介した吸収は、循環するテストステロン又はエストロゲンの肝臓への送達を高める。それらの多くは代謝されて不活性な結合体となり、活性ホルモンの画分のみが一般的な循環に入る。肝臓はタンパク質及び脂質代謝の増加を伴うこの送達の増加に反応し、これらの活性は潜在的危険性をもつ。これらの変化の例としては、レニン基質、性ホルモン結合グロブリンの肝合成の増加、並びにコレステロール及び脂質リポタンパク質の代謝における変化が挙げられる。
本発明は多くの異なる形態に表すことができるが、本明細書の開示は、本発明の原理の単なる例示として考慮されるべきであり、本発明を、具体的に示す態様に限定することを意図するものではないことを理解した上で、本明細書ではいくつかの具体的な態様について議論する。
1つの態様において、テストステロンジェルは以下の物質を概算量で含む。
1つの態様において、エストロゲンホルモンは、経皮投与用に水性アルコールジェル内に製剤化されている。ジェルは、1つ以上の低級アルコール;浸透性増強剤;増粘剤;及び水を含む。更に、本発明は、場合により、塩、緩和薬、安定化剤、抗菌薬、香料及び圧縮不活性ガスを含んでいてもよい。
次に、本発明の治療剤は、慣用の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント及び所望によりビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、埋め込みにより、吸入スプレーにより、直腸投与で、経膣的に、局所的に、口腔投与で又は非経口的に投与することができる。本発明の化合物は、単一治療用化合物として又は治療用化合物の組み合せとして、医薬と組み合わせて使用可能な慣用手段により投与することができる。
他の態様において、治療剤は、性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤、並びに例えばアンドロゲン及び/又はエストロゲンを含む1つ以上のステロイド、を含有するキット又はパッケージの形態で提供される。具体的には、キット又はパッケージは、メチルテストステロン及びテストステロン、又はメチルテストステロン及びエストラジオール、又はメチルテストステロン及びテストステロン及びエストラジオール、又はメチルテストステロン及びテストステロン及び***障害の治療に好適な医薬、又はメチルテストステロン及びエストラジオール及び***障害の治療に好適な医薬、又はメチルテストステロン及びテストステロン及びエストラジオール及び***障害の治療に好適な医薬を、薬物の適正用量に十分な量で含有する。他の態様において、キットは、経口投与に好適な剤形、例えば錠剤でメチルテストステロンを、並びに経皮投与に好適な剤形、例えばジェル若しくはパッチでテストステロン及び/又はエストラジオールを含有する。本発明の治療剤は、日用量(又は他の周期の用量)が連続投与又は同時投与のために用意されているキット又はパッケージの形態で包装されることができる。本発明は更に、継続して毎日投与するように適応されている複数の用量単位を含有するキット又はパッケージを提供する。ここで、各用量単位は本発明の治療剤のうちの少なくとも1つを含む。この薬物送達システムは、種々の態様の治療用組成物の投与を容易にするために用いられる。1つの態様において、システムは、経口投与で毎日摂取すべき複数の用量を含有する(経口避妊技術において通常用いられる)。他の態様において、システムは、毎週経皮投与すべき複数の用量を含有する(ホルモン置換技術において通常用いられる)。更に他の態様において、システムは、例えば経口投与される1つ以上の治療剤及び経皮投与される1つ以上の治療剤を、毎日、毎週又は毎月投与すべき複数の用量を含有する。
全ての引用文献及び参照特許は本明細書中に援用される。本発明は特定の態様及び実施例について記載しているが、本発明の範囲から離れることなく、本発明の概念を利用する他の態様も可能であると理解されるべきである。主張した要素、並びに真の精神及び基本原則の範囲内にある全ての改変、変形又は等価物は、本発明を定義するものである。
Claims (73)
- それを必要とする哺乳動物において、更年期障害が進行する危険性を治療し、予防し又は軽減させる方法であって、該哺乳動物に、更年期障害に有効な量の医薬的に許容可能な性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤を経口投与量単位で、及び少なくとも1つの医薬的に許容可能なステロイドを非経口投与量単位で投与することを含む方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤がメチルテストステロンである請求項1に記載の方法。
- メチルテストステロンを、錠剤、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、調合散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン又はリキッドの形態で投与する請求項2に記載の方法。
- 非経口的に送達可能なステロイドが、アンドロゲン又はエストロゲンのステロイドのうちの少なくとも1つである請求項1に記載の方法。
- アンドロゲンがテストステロン合成経路内のステロイドである請求項4に記載の方法。
- ステロイドが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、プレネノロン及びジヒドロテストステロンのうちの少なくとも1つである、請求項5に記載の方法。
- ステロイドがテストステロンである請求項6に記載の方法。
- アンドロゲンを経皮投与する請求項7に記載の方法。
- アンドロゲンを水性アルコールジェルの形態で投与する請求項8に記載の方法。
- 水性アルコールジェルが、更に低級アルコール、浸透性増強剤及び増粘剤のうちの少なくとも1つを含む請求項9に記載の方法。
- 低級アルコールが、エタノール、2−プロパノール及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項10に記載の方法。
- エンハンサーがミリスチン酸イソプロピルである請求項10に記載の方法。
- 増粘剤がカーボポール(登録商標)である請求項10に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドがエストラジオールである請求項4に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドを経皮投与する請求項14に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドを水性アルコールジェルの形態で投与する請求項15に記載の方法。
- 水性アルコールジェルが、更に低級アルコール及び増粘剤のうちの少なくとも1つを含む請求項16に記載の方法。
- 低級アルコールが、エタノール、2−プロパノール及びそれらの混合物のうちの少なくとも1つである請求項17に記載の方法。
- 増粘剤がカーボポール(登録商標)である請求項18に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドをキットの別成分としてそれぞれ提供する請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドを連続的に投与する請求項1に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドを実質的に同時に投与する請求項1に記載の方法。
- ***障害治療用薬剤のうちの少なくとも1つを更に含む請求項1に記載の方法。
- 薬剤が、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィリン、ヨヒンビン塩酸塩、アポモルフィン、アルプロスタジル、パパベリン及びフェントラミンのうちの少なくとも1つである請求項24に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が約0.2mg〜約50.0mgのメチルテストステロンを含み、ステロイドが約0.1g〜約100.0gのテストステロンを含む請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物がテストステロンのホルモン定常状態レベルに達する請求項26に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が約0.2mg〜約50.0mgのメチルテストステロンを含み、ステロイドが約0.1g〜約100.0gのエストラジオールを含む請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物がエストラジオールのホルモン定常状態レベルに達する請求項28に記載の方法。
- 経口的に送達可能な性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤、及び非経口的に送達可能なステロイドのうちの少なくとも1つを含むキットであって、性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドが一緒になって更年期障害に有効な量となるキット。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤がメチルテストステロンである請求項30に記載のキット。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が、錠剤、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、調合散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン又はリキッドの形態で投与される請求項30に記載のキット。
- ステロイドを経皮投与する請求項30に記載のキット。
- ステロイドがテストステロン合成経路内のステロイドである請求項30に記載のキット。
- ステロイドが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、プレネノロン及びジヒドロテストステロンから成る群より選択される請求項30に記載のキット。
- ステロイドがテストステロンである請求項35に記載のキット。
- テストステロンを経皮投与する請求項36に記載のキット。
- ステロイドがエストロゲンのステロイドである請求項30に記載のキット。
- エストロゲンのステロイドがエストラジオールである請求項38に記載のキット。
- テストステロンを経皮投与する請求項39に記載のキット。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が約0.2mg〜約50.0mgの量で存在する請求項30に記載のキット。
- ステロイドが約0.1mg〜約100.0mgの量で存在する請求項30に記載のキット。
- ***障害治療用薬剤のうちの少なくとも1つを更に含む請求項30に記載のキット。
- ***障害治療用薬剤が、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィリン、ヨヒンビン塩酸塩、アポモルフィン、アルプロスタジル、パパベリン及びフェントラミンから成る群より選択される請求項43に記載のキット。
- それを必要とする哺乳動物において、更年期障害が進行する危険性を治療し、予防し又は軽減させる方法であって、該哺乳動物に、医薬的に許容可能な性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤を経口投与量単位で、及び少なくとも1つの医薬的に許容可能なステロイドを非経口投与量単位で、組み合わせ療法により投与することを含み、性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドの量が一緒になって更年期障害に有効な量となる方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤がメチルテストステロンである請求項45に記載の方法。
- メチルテストステロンを、錠剤、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、調合散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン又はリキッドの形態で投与する請求項46に記載の方法。
- 非経口的に送達可能なステロイドが、アンドロゲン又はエストロゲンのステロイドのうちの少なくとも1つである請求項47に記載の方法。
- アンドロゲンがテストステロン合成経路内のステロイドである請求項48に記載の方法。
- ステロイドが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、プレネノロン及びジヒドロテストステロンの内の少なくとも1つである請求項49に記載の方法。
- ステロイドがテストステロンである請求項50に記載の方法。
- アンドロゲンを経皮投与する請求項51に記載の方法。
- アンドロゲンを水性アルコールジェルの形態で投与する請求項52に記載の方法。
- 水性アルコールジェルが、低級アルコール、浸透性増強剤及び増粘剤のうちの少なくとも1つを更に含む請求項53に記載の方法。
- 低級アルコールが、エタノール、2−プロパノール及びそれらの混合物から成る群より選択される請求項54に記載の方法。
- 増強剤がミリスチン酸イソプロピルである請求項54に記載の方法。
- 増粘剤がカーボポール(登録商標)である請求項54に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドがエストラジオールである請求項48に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドを経皮投与する請求項58に記載の方法。
- エストロゲンのステロイドを水性アルコールジェルの形態で投与する請求項59に記載の方法。
- 水性アルコールジェルが、低級アルコール及び増粘剤のうちの少なくとも1つを更に含む請求項60に記載の方法。
- 低級アルコールが、エタノール、2−プロパノール及びそれらの混合物のうちの少なくとも1つである請求項61に記載の方法。
- 増粘剤がカーボポール(登録商標)である請求項62に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドをキットの別成分としてそれぞれ提供する請求項45に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項45に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドを連続的に投与する請求項45に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤及びステロイドを実質的に同時に投与する請求項45に記載の方法。
- ***障害治療用薬剤のうちの少なくとも1つを更に含む請求項45に記載の方法。
- 薬剤が、クエン酸シルデナフィル、ペントキシフィリン、ヨヒンビン塩酸塩、アポモルフィン、アルプロスタジル、パパベリン及びフェントラミンのうちの少なくとも1つである請求項64に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が約0.2mg〜約50.0mgのメチルテストステロンを含み、ステロイドが約0.1g〜約100.0gのテストステロンを含む請求項41に記載の方法。
- 哺乳動物がテストステロンのホルモン定常状態レベルに達する請求項70に記載の方法。
- 性ホルモン結合グロブリン合成阻害剤が約0.2mg〜約50.0mgのメチルテストステロンを含み、ステロイドが約0.1g〜約100.0gのエストラジオールを含む請求項41に記載の方法。
- 哺乳動物がエストラジオールのホルモン定常状態レベルに達する請求項72に記載の方法。
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