NO334991B1

NO334991B1 - Blandinger for å øke testosteron og beslektede konsentrasjoner av steroid hos kvinner

Info

Publication number: NO334991B1
Application number: NO20030954A
Authority: NO
Inventors: Robert E Dudley
Original assignee: Unimed Pharmaceuticals Llc; Besins Healthcare Lu Sarl
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2014-08-18
Also published as: CN1466467A; ES2423899T3; MXPA03001859A; WO2002017967A1; IL154693A; NO20030954D0; DK1322336T3; KR20030048021A; EP1322336A1; PT1322336E; CA2419573C; AU2001285367B2; IL154693A0; HK1061804A1; CN100349572C; NZ536633A; HK1115537A1; PL360992A1; EP1322336B1; NO20030954L

Abstract

Det beskrives fremgangsmåter, sett (kits), kombinasjoner og blandinger for behandling, forebyggelse eller reduksjon av risikoen for utvikling av en testosteron- mangelforstyrrelse, eller symptomer assosiert med, eller relatert til, en testosteron- mangelforstyrrelse i en pattedyrhunn som har behov for dette. Det beskrives også en fremgangsmåte for administrering av et steroid innen testosteronsynteseveien, for eksempel testosteron, til et pattedyr som har behov for dette. Dessuten kan fremgangsmåtene, settene, kombinasjonene og blandingene benyttes sammen med andre farmakologiske midler som er effektive ved behandling, forebyggelse eller redusering av risikoen for utvikling av en testosteronmangelforstyrrelse. Fremgangsmåtene, settene, kombinasjonene og blandingene kan også benyttes sammen med en farmakologisk effektiv mengde av et østrogenhormon, for eksempel østradiol. Videre kan fremgangsmåtene, settene, kombinasjonene og blandingene benyttes sammen med en farmakologisk effektiv mengde av et annet steroid eller farmasøytisk middel, for eksempel metyltestosteron, som øker testosteronnivåene i serum hos et pattedyr.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører blandinger for transdermal avlevering av en effektiv mengde testosteron ved å benytte en hydroalkoholisk gelformulering.

BESKRIVELSE AV TEKNIKKENS STAND

Transdermale testosteronpreparater har utgjort et egnet avleveringssystem for normalisering av testosteronnivåer i serum hos hypogonadale menn og forhindret de kliniske symptomene og langtidseffektene hos menn med androgenmangel. Tilgjengelige transdermale testosteronpreparater omfatter for eksempel TESTODERM®, TESTODERM®TTS og ANDRODERM®. Testosteron er også tilgjengelig i andre formuleringer, inklusivt slike som finnes som injeksjonsvæsker, for eksempel DEPO-TESTOSTERONE® (testosteron-cypionat), og DELATESTRYL BTG® (testosteron-enantat), eller som en gel, for eksempel ANDROGEL® som markedsføres av foreliggende søker (Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois.

Hos menn påsettes transdermale plastere på scrotumhuden eller andre deler av kroppen. Nylig er en gel med 1% testosteron som gir doseringsfleksibilitet med minimal hud irritasjon, blitt godkjent for bruk på menn. Denne gel markedsføres under navnet ANDROGEL®. Alle transdermale testosteronprodukter som for tiden er tilgjengelige, er imidlertid spesifikt kontraindisert for bruk til kvinner i USA. Ingen av de androgenbehandlings-modaliteter som i dag er tilgjengelige for kvinner, for eksempel oral metyltestosteron, intramuskulære testosteronesterinjeksjoner eller subkutane testosteronimplantater kan gi reproduserbare testosteronnivåer i serum på en stabil daglig basis.

A. Testosteronfysiologi hos kvinner

Ekskresjonen av androgene steroider i urinen til voksne kvinner ble påvist for

mer enn 50 år siden. Siden den gang har fysiologer og klinikere undersøkt kildene til og de biologiske funksjoner av testosteron og andre endogene, androgene hormoner hos kvinnen, se for eksempel Geist, S.H., Androgen therapy in the human female, J. Clin. Endocrinol., 1941; 1:154-161. Det er nå kjent at androgener utskilles både av ovariene og binyrene hos kvinner. Hver kilde bidrar ca. 50% (direkte og gjennom forløpere) (se for eksempel Abraham, G.E., Ovarian and adrenal contribution to

peripheral androgens during the menstrual cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1974; 39:340-346) til de tilnærmet 300 ug testosteron som daglig produserers i friske «cykliserende» kvinner (se for eksempel Southren, A.L., et al., Further study of factors affecting the metabolic clearance rate of testosterone in man», J. Clin. Endocrinol. Metab., 1968; 28:1105-1112). Mens de uheldige effekter av androgen-overproduksjon som opptrer ved polycystisk ovariesyndrom og visse androgen-produserende tumorer har vært grundig beskrevet (se for eksempel Lobo, R.A., kapittel 20: Androgen excess in Infertility, Contraception and Reproductive Endocrinology, 3. utg. DR Mishell, V. Davajan & R. Lobo, red. Blackwell Scientific Publications, Boston, s. 422-446, 1991), harde normale fysiologiske effekter av androgener hos kvinner vært meget mindre påaktet. Som det kan utledes fra dyre-studier, mannlig fysiologi og symptomene hos kvinner med svekket androgenproduksjon, omfatter de fysiologiske hovedvirkningene av androgener hos normale kvinner, anabole effekter på muskel, hud, hår og ben; stimulerende effekter på erythropoiese; modulerende effekter på immunfunksjon; og psykologiske effekter på stemningsleie, velvære og seksuell funksjon, men er ikke begrenset til slike.

Endogene androgener er dessuten viktige for utviklingen av tubus-behåring og antas å modulere virkningene av østrogener og progestiner på en rekke reproduktive målvev. Det antas også at androgener spiller en viktig rolle ved moduleringen av tårekanalens sekretoriske funksjon.

50% av sirkulerende testosteron skriver seg fra direkte ovarial sekresjon i theca-cellene under kontroll av luteiniserende hormon. Den andre halvdel skriver seg fra perifer omdannelse av de adrenale androgenforløperne dehydroepiandrosteron, androstendion og dehydroepiandrosteronsulfat. Testosteron kan også omdannes til dihydrotestosteron eller østradiol. Testosteron tjener således både som et hormon og som et pro-hormon.

Testosteron sirkulerer i blodet 98% bundet til protein. Hos kvinner er ca. 66% av bindingen til det høyaffinitetsbindende seksualhormonbindende globulin. De øvrige 34% er svakt bundet til albumin. En rekke målinger av testosteron er således tilgjengelige fra kliniske laboratorier. Betegnelsen «fritt» testosteron refererer seg i denne sammenheng til den fraksjonen av testosteron i blodet som ikke er bundet til protein. Betegnelsen «totalt testosteron» eller «testosteron» betyr i denne sammenheng det frie testosteron pluss protein-bundet testosteron. Betegnelsen «biotil- gjengelig testosteron» refererer seg i denne sammenheng til det ikke-seksualhormonbindende globulinbundne testosteron og inkluderer det som er svakt bundet til albumin. Affinitetsrekkefølgen for de steroider som sterkest bindes av seksualhormonbindende globulin er dihydrotestosteron^testosteron-»androstendion->østrogen. Seksualhormonbindende globulin binder svakt dihydrotestosteron, men ikke dihydrotestosteron-sulfat. Tabell 1 viser de omtrentlige hormonale nivåer hos normale pre-menopausale kvinner.

Det er imidlertid ingen generell konsensus angående hva som utgjør «testosteronmangel» hos kvinner, fordi det tidligere har vært umulig å utvikle analyser som var i stand til å måle slike små hormonnivåer. Dette gjelder spesielt ved måling av frie eller biotilgjengelige testosteronnivåer. Dagens tilgjengelige laboratorie-evalueringer, inklusivt måling av totale, frie og biotilgjengelige serumtestosteronnivåer, har følgelig ikke vært benyttet i vesentlig grad til å identifisere hypoandrogene kvinner.

B. Androgenadministrering til kvinner

Sammenlignet med andre hormonmangeltilstander, er testosteron mangel hos kvinner stort sett blitt ignorert som et klinisk fenomen. Ikke desto mindre eksisterer det veldefinerte pasientpopulasjoner hvor androgenproduksjonen klart er util-strekkelig, og hvor assosiert symptomatologi er beskrevet, inklusivt for eksempel unge ooforektomerte/hysterektomerte kvinner, post-menopausale kvinner på østrogensubstitusjonsterapi, kvinner på orale kontraseptiva, kvinner med adrenal dysfunksjon, kvinner med kortikosteroid-indusert adrenal suppresjon og HIV-positive kvinner. På tross av de klare fordeler ved å administrere testosteron til både normale og testosteron-manglende kvinner, er nesten alle preparater for testosteron-avlevering for human anvendelse, for hypogonadale menn, som imidlertid fordrer betydelig større mengder testosteron enn en kvinne med testosteronmangel. Disse formuleringene og anordningene er derfor uegnet for kvinner, som fordrer lave testosterondoser. Intramuskulær injeksjon av testosteronestere er for eksempel den populære form for androgensubstitusjon til menn, men er utilfredsstillende for kvinner på grunn av de meget høye testosteronnivåer i de første 2-3 dager etter injeksjon. Dessuten rapporterer mange kvinner øket akne og iblant kliteromegali med denne type testosteron-administrering. Pasienter som får injeksjonsbehandling klager ofte på at avleveringsmekanismen er smertefull og forårsaker lokale hudreaksjoner.

Siden økede testosteronkonsentrasjoner har vist seg å endre seksuell opp-førsel og libido, har forskere undersøkt metoder for avlevering av testosteron til menn. Disse metodene inkluderer intramuskulære injeksjoner (43%), oral substitusjon (24%), pellet-implantater (23%) og transdermale plastere (10%). En sammenfatning av disse metodene er vist i Tabell 2.

Ingen av de testosteronsubstitusjonsprodukter som er tilgjengelige for bruk til kvinner, er imidlertid godkjent i USA for kronisk behandling av de testosteron-mangeltilstander hos kvinner som her er beskrevet. Dagens tilgjengelige metyl-testosteronprodukter, som kan administreres peroralt, er dessuten ikke lenger anbefalt som en testosteronsubstitusjonsmetode for hypogonadale menn, se for eksempel Gooren, L. JG & Polderman, K.H., Safety aspects of androgens. In Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. E. Nieschlag & H.M. Behre, red. Springer-Verlag, Heidelberg, s. 136 (1990). De langtidsvirkende injiserbare testosteronestere, som f.eks. enantat eller cypionat, er formulert for høydose-administrering til menn (for eksempel 200-300 mg) og produserer supra-fysiologiske hormonnivåer selv når de gis i lave doser til kvinner (for eksempel 50-100 mg) (se for eksempel Sherwin, B.B. & Gelfand, M.M., Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause, Am. J. Obstet. Gynecol., 1985; 151:153-160). Testosteronimplantater som har vært benyttet eksperimentelt i senere tid, kan likeledes frembringe supra- fysiologiske hormonnivåer hos kvinner, se for eksempel Burger, H.G., et al., The Management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results, Maturitas 1984; 6:351-358. De supra-fysiologiske androgennivåene som er assosiert med disse produktene har ført til viriliserende bivirkninger hos enkelte pasienter, se for eksempel Burger, H.G. et al., (1984). Se for eksempel også Sherwin, B.B. & Gelfand, M.M. (1985). Se også for eksempel Urman, B. et al., Elevated serum testosterone, hirsutism and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy, Obstet. Gynecol., 1991; 7:595-598.

I betraktning av ovennevnte er ESTRATEST®, som er en kombinasjon av metyltestosteron og forestrede østrogener i perorale tablettformuleringer, det mest vanlig anvendte androgenprodukt benyttet til behandling av kvinner i USA. For tiden er dets eneste godkjente indikasjon for behandingen av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer assosiert med menopause i de pasienter som ikke forbedres av kun østrogener. Farmakologiske doser av metyltestosteron som er høyere enn de foreslått for hypogonadale menn, har også vært benyttet til å behandle brystkreft hos kvinner. Peroral administrering fører imidlertid til feilaktige testosteronnivåer og uforutsigbare absorpsjonsmønstere blant pasienter (Buckler, 1998). Siden leveren metaboliserer preparatet, er det dessuten risiko for hepato-toksisitet, for ikke å si first pass metabolisme.

Testosteronpellet-implantater (50 mg eller 100 mg testosteron) innført under lokalanestesi i abdominalveggen, har i mange år vært benyttet i forbindelse med østrogenpellet-implantater. Testosteronnivåer har maksimum ca. én måned etter implantering og går deretter tilbake til basisnivået i løpet av 5 eller 6 måneder. Testosteronnivåene er høye og kjennetegnes ved betydelige stigninger og fall over flere måneder og markerte individuelle variasjoner i dette tidsrom. Dessuten fordrer implantater et kirurgisk inngrep som mange menn og kvinner ganske enkelt ikke ønsker å gjennomgå. Hos hypogonadale menn inkluderer dessuten implantat-terapi for eksempel en risiko for utstøting (8,5%), blødning (2,3%) eller infeksjon (0,6%).

I betraktning av problemene forbundet med injeksjon, peroralt administrerte og implantat-baserte testosteronavleveringsmetoder, har forskere nylig begynt å eksperimentere med preparater med mer kontrollert frigjøring som kan gi et stabilt og fysiologisk testosteronnivå til kvinner. I løpet av det siste tiår har den transdermale avlevering av østradiol fått anerkjennelse som en sikker, fysiologisk og pasient-vennlig metode for østrogensubstitusjonsterapi til kvinner. Annengenerasjons østradiolplastere som benytter en teknikk med klebende matriks, er nylig også blitt tilgjengelig i USA og Europa. Det eksisterer nå matriksteknologi for transdermalt å administrere fysiologiske mengder av testosteron alene for behandlingen av androgenmangeltilstander hos kvinner. Siden de ovennevnte pasientpopulasjoner har ca. 50% svikt i deres testosteronproduksjon, er det utviklet transdermale systemer for å avgi omkring halvparten av den normale daglige testosteronproduksjon, eller ca. 150 ug per dag. Matriksteknologi-baserttransdermal testosteronadministrering har med hell vært benyttet til kvinner for å behandle AIDS-«wasting» og seksuell dysfunksjon hos kvinner etter ooforektomi.

To testosteronplastere for kvinner har vært undersøkt i kliniske studier. Buckler og hans medarbeidere har undersøkt et testosteronplaster (Ethical Pharmaceuticals, UK) som avgir enten 840,1100, 3000 ug testosteron per dag påsatt to ganger ukentlig foran på bukveggen, men har ikke beskrevet sammen-setningen av plasteret (Buckler, 1998). Et annet plaster, TMTDS-plasteret (Watson Laboratories, Salt Lake City, UT) er et gjennomsiktig plaster med et overflateareal på 18 cm<2>som benytter sorbitan-monooleat som permeasjonsforsterker og et hypo-allergent akrylklebemiddel i en alkoholfri matriks. Det gjennomsnittlige testosteron-innhold i hvert plaster er 4,1 mg. Hvert plaster er beregnet å avgi testosteron med en nominell hastighet på 150 mg testosteron per dag over en anvendelsesperiode på 3 til 4 dager. TMTDS-plasteret påsettes således to ganger per uke (Javanbakht et al., 2000).

Selv om kliniske studier har rapportert at det testosteronholdige plaster er i stand til å øke testosteronkonsentrasjoner hos kvinner via en kontrollert frigjørings-mekanisme, gir plasterne ikke doseringsfleksibilitet. Deres synlighet kan dessuten være estetisk lite tiltalende for enkelte kvinner og kan ha tendens til å falle av, spesielt under sterk fysisk utfoldelse.

Av disse og andre grunner ville det derfor være et vanskelig, men meget ønskelig fremskritt på området å tilveiebringe en effektiv perkutant administrert testosteronformulering til påføring direkte på huden til en kvinne, for eksempel i form av en gel, salve eller krem, for å behandle testosteronmangelforstyrrelser.

DETALJERT BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE

Selv om foreliggende oppfinnelse kan virkeliggjøres i mange forskjellige utførelsesformer, er det her diskutert spesifikke utførelsesformer hvor det er underforstått at foreliggende beskrivelse er å anse som en eksemplifisering av oppfinnelsens prinsipper.

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot blandinger for behandling, forebyggelse eller reduksjon av risikoen for utvikling av

testosteronmangelforstyrrelser, eller de symptomer som er assosiert med, eller relatert til, en testosteronmangel hos et pattedyr av hunnkjønn med behov for dette.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter blandinger for anvendelse ved reversering, stansing eller bremsing av utviklingen av en testosteron mangelforstyrrelse etter et den er klinisk kommet tilsyne, eller til behandling av symptomene assosiert med, eller relatert til, testosteronmangelforstyrrelsen hos et pattedyr av hunnkjønn med behov for dette. Pasienten kan allerede ha en testosteron mangelforstyrrelse på administreringstidspunktet eller risikerer utvikling av en testosteronmangelforstyrrelse. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er også farmasøytiske blandinger som omfatter en testosteronmangel-effektiv mengde av testosteron. Testosteronblandingen er formulert i en hydroalkoholisk gel. Gelen omfatter testosteron, én eller flere C1-C6 alkoholer valgt fra etanol, eller 2-propanol, eller blandinger derav, et penetreringsforbedrende middel, et fortykningsmiddel.

I en annen utførelsesform benyttes blandingene sammen med andre steroider eller farmasøytiske midler som er effektive ved behandling, forebyggelse eller redusering av risikoen for utvikling av en testosteronmangelforstyrrelse. I én utførelsesform gjør foreliggende oppfinnelse bruk av testosteron sammen med en farmakologisk effektiv mengde av et østrogent hormon, for eksempel østradiol, enten i den samme doseringsform eller som separate doseringsformer. I en annen utførelsesform benyttes blandingene sammen med et annet steroid eller farmasøytisk middel om øker testosteronnivåene i et pattedyr, for eksempel metyltestosteron. I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse eventuelt bløtgjøringsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse gir forbedrede behandlingsmuligheter for behandling av en testosteronmangelforstyrrelse hos et pattedyr av hunnkjønn, for eksempel en kvinne, sammenlignet med de som for tiden er tilgjengelige.

Foruten å være egnet for humanbehandling er foreliggende oppfinnelse også anvendelig for veterinærbehandling av selskapsdyr, eksotiske dyr og husdyr, inklusivt pattedyr, gnagere og lignende. I én utførelsesform innbefatter pattedyrene hester, hunder og katter.

Enkelte formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse avleverer ca. 0,01 g til ca. 100,0 g testosteron, eller ekvivalenter derav, til en pasient per doseringsenhet. I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse avleverer formuleringen fra ca. 0,1 g til ca. 10,0 g testosteron, eller ekvivalenter derav, per dosering til pasienten. I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse avleverer formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse fra ca. 0,17 g til ca. 0,5 g testosteron, eller ekvivalenter derav, per doseringsenhet til pasienten. I nok en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse avleverer formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse ca. 0,25 g testosteron, eller ekvivalenter derav, per doseringsenhet til pasienten. Således inneholder for eksempel en testosterongel formulert som en enkelt doseringsenhet for administrering én gang per dag, ca. 0,17 g eller ca. 0,25 g eller ca. 0,5 g testosteron, mens en gel formulert som en enkelt doseringsenhet for administrering én gang per uke, inneholder henholdsvis ca. 1,19 g eller ca. 1,75 g eller ca. 3,50 g testosteron.

I én utførelsesform er formuleringen en gel bestående av følgende substanser i tilnærmede mengder:

Gelen gnis ut på den rene tørre huden på utsiden av øvre del av lår og hofte én gang per dag. Etter påføring får gelen lufttørke. Pasienten vasker deretter hendene. Påføring av gelen resulterer i et øket testosteronnivå som har en ønskelig farmakokinetisk profil i likhet med den hos normale kvinner. Gelen er således egnet til behandling av en rekke tilstander eller sykdommer hos kvinner.

Oppnåelse av målrettede avleveringshastigheter, demonstrert med testosterongel, kan anslås ut fra farmakokinetikken av testosterongel til menn. De gjennomsnittlige serumkonsentrasjonsverdier (Cavg) hos menn etter påføring av varierende mengder gel på den øvre kroppsdel er angitt nedenfor i Tabell 4.

Basert på resultatene oppnådd hos menn, avgir en testosterongeldose på 0,5 gram, ca. 300 ug testosteron per dag.

For en voksen kvinne avgir en testosteronmangel-effektiv mengde testosteron en daglig dose til blodserumet på typisk ca. 100ug til ca. 150ug til ca. 300ug testosteron per dag. For å oppnå et blodserumnivå på ca. 100 ug testosteron, administreres RELIBRA® (søkerens varemerke for gelprodukt for kvinner) ca.

0,17 g/dag, som avgir ca. 1,7 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,1 mg absorberes; eller for å oppnå et blodserumnivå på ca. 150 ug testosteron, administreres RELIBRA ca. 0,25 g/dag, som avgir ca. 2,5 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,15 mg absorberes; eller for å oppnå et blodserumnivå på ca. 300 ug testosteron, administreres RELIBRA ca. 0,5 g/dag, som avgir ca. 5,0 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,3 mg absorberes.

Fagmannen vil innse at bestanddelene av denne formuleringen kan varieres i mengder, men likevel ligge innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan blandingen inneholde ca. 0,01 til ca. 100,0 g testosteron, ca. 0,1 til ca. 5,0 g Carbopol, ca. 0,1 til ca. 5,0 g isopropylmyristat og ca. 30,0 til ca. 98 g etanol.

Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner.

Betegnelsen «ca» betyr i denne beskrivelse «tilnærmet», og betegnelsen «ca» indikerer at doser litt utenfor det angitte området også kan være effektivt og sikkert, og slike doseringer faller også inn under rammen av de foreliggende patentkrav.

Uttrykket «farmasøytisk akseptabel» benyttes her adjektivisk i den betydning at det modifiserte substantiv er passende for bruk i et farmasøytisk produkt. Farmasøytisk akseptable kationer inkluderer metallioner og organiske ioner. Mer foretrukne metallioner innbefatter alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter og andre fysiologisk akseptable metallioner. Eksempler på ioner er aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink i deres vanlige valenser. Foretrukne organiske ioner innbefatter protonerte tertiære aminer og kvaternære ammonium-kationer, inklusivt tildels trimetylamin, dietylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin) og prokain. Eksempler på farmasøytisk akseptable syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, maursyre, vinsyre, maleinsyre, eplesyre, sitronsyre, isositronsyre, ravsyre, melkesyre, glukonsyre, glukuronsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, fumarsyre, propionsyre, asparaginsyre, glutaminsyre og benzoesyre.

Uttrykket «penetreringsforbedrende middel» refererer seg til et middel som er kjent for å aksellerere avleveringen av medikamentet gjennom huden. Disse midlene har også vært omtalt som aksellererende midler, adjuvanser og absorpsjons-fremmere, og omtales her kollektivt som «forbedrere». Denne klasse av midler inkluderer de med ulike virkningsmekanismer, inklusivt de som har den funksjon at de forbedrer løselighet og diffunderbarhet av medikamentet, og de som forbedrer perkutan absorpsjon ved å endre den evne stratum corneum har til å holde på fuktighet, mykne huden, forbedre hudens permeabilitet, virke som penetrerings-hjelpemiddel eller hårdfollikkel-åpnere eller endre tilstanden i huden, så som grenselaget. Penetreringsforbedreren ifølge foreliggende oppfinnelse er isopropylmyristat.

De fortykningsmidler som benyttes her er valgt fra polyakrylsyre (CARBOPOL® fra B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio) eller karboksymetylcellulose. Ytterligere fortykningsmidler, forbedrere og adjuvanser finnes omtalt i RemingtoiVs The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.

I denne sammenheng betyr betegnelsen «C1-C6 alkohol», alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller forgrenet alkoholdel som inneholder 1 til 6 karbonatomer. I én utførelsesform inneholder C1-C6 alkoholen 1 til ca. 4 karbonatomer, og i en annen utførelsesform inneholder den lavere alkoholen 2 til ca. 3 karbonatomer. C1-C6 alkoholen er valgt fra etanol, eller 2-propanol, eller blandinger derav.

I denne sammenheng betyr betegnelsen «lavere alkyl», alene eller i kombinasjon, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1 til ca. 6 karbonatomer. I én utførelsesform inneholder den lavere alkylkjede 1 til ca. 4 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekbutyl og tert-butyl.

Betegnelsen «behandle» eller «behandling» refererer seg i denne sammenheng til en hvilken som helst behandling av en tilstand, forstyrrelse eller sykdom assosiert med en androgenmangel eller testosteronmangel hos et pattedyr, og omfatter å hindre at tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen opptrer i et pattedyr som kan være predisponert for tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen, men som enda ikke er diagnostisert til å ha tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen; inhibering av tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen, for eksempel stans av utviklingen av tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen; lindring av tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen, for eksempel forårsake regresjon av tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen; eller lindrer tilstanden forårsaket av sykdommen eller forstyrrelsen, for eksempel stanser symptomene på sykdommen eller forstyrrelsen.

Betegnelsen «forhindre» eller «forhindring» i relasjon til en testosteron-manglende tilstand, forstyrrelse eller sykdom, betyr ingen testosteronmanglende tilstand, forstyrrelse eller sykdomsutvikling dersom ingen slik har inntrådt, eller ingen ytterligere testosteronmanglende tilstand, forstyrrelse eller sykdomsutvikling dersom det allerede har vært utvikling av den testosteronmanglende tilstand, forstyrrelse eller sykdom.

Vendingen «testosteronmanglende forstyrrelse» refererer seg til en tilstand, forstyrrelse eller sykdom som inntrer i et pattedyr på grunn av manglende endogen testosteronproduksjon. Hos kvinner innbefatter slike tilstander, forstyrrelser eller sykdommer som hypogonadisme, seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, hyperkolesterolemi, unormale elektrokardiogrammer, vasomotoriske symptomer, diabetisk retinopati, hyperglykemi, hyperinsulinemi, hypoinsulinemi, øket andel kroppsfett, hypertensjon, fedme, osteoporose, osteopeni, vaginal tørrhet, fortynning av skjedeveggen, menopausale symptomer og varmetokter, kognitiv dysfunksjon, kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, demens, katarakter og livmorhalskreft, livmorkreft eller brystkreft.

Nedsatt produksjon av testosteron hos en kvinne kan forårsakes av flere faktorer, inklusivt bruk av orale kontraseptiva, kirurgiske inngrep, for eksempel fjerning av uterus (hysterektomi) eller fjerning av én eller begge ovariene (ooforektomi/ovariektomi); østrogensubstitusjonsterapi til post-menopausale kvinner; prematurovariesvikt; adrenal dysfunksjon, foreksempel primær binyresvikt; kortikosteroid-indusert adrenal suppresjon; panhypopituitarisme; kronisk sykdom, som f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt, humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, kronisk obstruktiv lungesykdom og end-stage nyresykdom.

Fysiologiske og psykologiske forstyrrelser assosiert med testosteron mange I hos en kvinne innbefatter for eksempel nedsatt libido og seksuell ytelse, nedsatt benmineraltetthet og beslektede markører, svekket kroppssammensetning, HIV-wasting syndrom, svekket kognisjon, senket stemningsleie og selvfølelse, minsket muskelmasse og ytelse, premenstruelt syndrom og autoimmunsykdom.

En «testosteronmanglende forstyrrelseseffekt» eller «testosteronmangel-effektiv mengde» er ment å angi den mengde testosteron som fordres for å behandle eller forebygge en testosteronmangelforstyrrelse hos et pattedyr, eller til en viss grad lindre én eller flere av de symptomer som er assosiert med, eller relatert til, en testosteronmangelforstyrrelse i et pattedyr. Hos en kvinne inkluderer dette normalisering av hypogonadisme; bedring av seksuell dysfunksjon, øket libido; normalisering av kolesterolnivåer; normalisering av unormale elektrokardiogrammer og forbedring av vasomotoriske symptomer; bedring av diabetisk retinopati, så vel som senkning av insulinbehovet til diabetiske pasienter; minskning av andelen av kroppsfett; normalisering av glukosenivåer; minskning av risikofaktorene for kardiovaskulær sykdom, inklusivt normalisering av hypertensjon, og behandling av fedme; forhindring av osteoporose, osteopeni, vaginal tørrhet og fortynning av skjedeveggen; lindring av menopausale symptomer og hetetokter; forbedring av den kognitive dysfunksjon; behandling, forhindring eller redusering av inntreden av kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, demens og katarakter; og behandling, forebyggelse eller redusering av risikoen for livmorhals-, livmor- og brystkreft.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes i en «testosteronmangel-effektiv mengde». Dette betyr at konsentrasjonen av testosteron er slik at det avgis et terapeutisk medikamentnivå over den tid hvor den perkutant avleverte formulering skal benyttes. Slik avlevering avhenger av en rekke variabler, inklusivt det tidsrom som den individuelle doseenhet skal benyttes, strømningshastigheten av det terapeutiske middel, for eksempel testosteron, fra gelen, overflatearealet av påføringsstedet, etc. Den nødvendige mengde terapeutisk middel kan bestemmes eksperimentelt på grunnlag av strømningshastigheten av medikamentet gjennom gelen og gjennom huden når det benyttes med og uten forsterkende midler. Det er imidlertid underforstått at spesifikke dosenivåer av de terapeutiske midlene ifølge foreliggende oppfinnelse for en bestemt pasient, avhenger av en rekke faktorer, inklusivt aktiviteten av den anvendte forbindelse, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn og diett, tidspunktet for administrering, ekskresjons-hastigheten, medikamentkombinasjonen og alvoret av den bestemte forstyrrelse som behandles, samt administrasjonsmåte. Behandlingsdoser kan i alminnelighet titreres for optimal sikkerhet og effektivitet. Typiske dose-effektforhold fra in vitro og/eller in vivo tester kan innledningsvis gi nyttig veiledning angående de riktige doser for pasientadministrering. Studier i dyremodeller kan i alminnelighet benyttes som rettledning angående effektive doser for behandling av menopause i henhold til foreliggende oppfinnelse. Med hensyn til behandlingsprotokoller vil det være klart at den dose som administreres vil avhenge av flere faktorer, inklusivt det bestemte middel som administreres, administrasjonsmåten og tilstanden til angjeldende pasient, etc. Generelt vil man ønske å administrere en mengde av forbindelsen som er effektiv til å gi et serumnivå i samsvar med de konsentrasjoner som er funnet effektive in vitro. Når en forbindelse viser seg å oppvise in vitro aktivitet, for eksempel ved 10 ng/mL, vil man således ønske å administrere en mengde av medikamentet som kan gi ca. 10 ng/mL konsentrasjon in vivo. Bestemmelse av disse parameterne vil være velkjent for fagmannen. Disse betraktningene, så vel som effektive formuleringer og administrasjonsprosedyrer er velkjente på området, og er beskrevet i vanlige lærebøker.

For å måle og bestemme den testosteronmangel-effektive mengde av testosteron for avlevering til et individ, kan serumtestosteronkonsentrasjoner måles ved å benytte vanlige bestemmelsesteknikker. Frie serumtestosteronnivåer måles ved hjelp av den nylig validerte og meget følsomme ekvilibrium-dialysemetode omtalt i Sinha-Hikim et al., The Use of a Sensitive Equilibrium Dialysis Method for the Measurement of Free Testosterone Levels in Healthy, Cycling Women and in HIV-lnfected Woman, 83, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 1312-18(1998).

I denne sammenheng benyttes vendingene «androgenmangel» eller «testosteronmangel» om hverandre og refererer seg til lavere serumnivåer av fritt testosteron i et individ sammenlignet med de mediane serumnivåer for friske kvinner av samme alder. Normalt cykliserende kvinner produserer ca. 300 ug testosteron per dag. Deres totale serumtestosteronnivåer strekker seg i alminnelighet fra ca. 20 ng/dL til ca. 80 ng/dL, med et gjennomsnitt på ca. 40 ng/dL. Hos friske unge kvinner er for eksempel gjennomsnittlige frie testosteronnivåer i alminnelighet ca. 3,6 pg/mL. Flere faktorer kan imidlertid påvirke både totale og frie testosteronserumnivåer. I regelmessig ovulerende kvinner er det for eksempel en liten, men signifikant, økning i plasmatestosteronnivåene under den midtre tredjedel av menstruasjonssyklusen. Midlere testosteronnivåer (1,2 nmol/L eller 33 ng/dL) og midlere frie testosteronnivåer (12,8 pmol/L eller 3,6 pg/mL) under den luteale og den follikulære fase er imidlertid ikke signifikant forskjellige. Dessuten avtar testosteronproduksjonen kontinuerlig etter 30-års alderen, slik at serumtestosteronnivåene hos en 60 år gammel kvinne bare er 50% av nivået hos en ung 30 år gammel kvinne. Selv om andelen av fritt testosteron i alminnelighet ikke varierer med alder, har det vært observert en absolutt nedgang i fritt testosteron. Denne nedgang skjer ikke brått ved menopause, men skjer i stedet gradvis og kontinuerlig som et resulatat av den aldersrelaterte minskning av både binyrers og ovariers androgenproduksjon. Kvinner begynner således å oppleve symptomer assosiert med menopause i årene umiddel-bart før menopause. Nedgangen i testosteron etter menopause er resultat av kombinasjonen av ovariesvikt, minsket nyresekresjon og perifer omdannelse. Etter ovariektomi avtar for eksempel testosteronkonsentrasjonene med ca. 50%. Diagnose av en testosteronmangel er kjent for leger som arbeider innen det relevante felt av medisinen.

Ikke desto mindre eksisterer det veldefinerte pasientpopulasjoner hvor testosteronproduksjonen klart er mangelfull, og hvor assosiert symptomatologi har vært beskrevet, og slike populasjoner ansees å falle inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.

Pasienter til behandling i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter de som risikerer utvikling av en testosteronmangelforstyrrelse, eller pasienter som for tiden haren testosteronmangelforstyrrelse. Vanlige risikofaktorer for testosteronmangelforstyrrelse er kjent for leger som praktiserer det relevante felt innen medisinen. Pasienter som påvises å ha én eller flere kjente risikofaktorer med utvikling av testosteronmangelforstyrrelser, så vel som personer som allerede har en testosteronmangelfortyrrelse, er ment inkludert i gruppen av mennesker som ansees å risikere en hendelse bevirket av testosteronmangelforstyrrelse.

Aktuelle blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse er dessuten egnet til behandling av testosteronmangel hos en kvinne, herunder en kvinne hvor testosteronproduksjonen er mangelfull, eller hvor den assosierte symptomatologi relatert til den mangelfulle testosteronproduksjon er klinisk åpenbar. Dette omfatter for eksempel en ooforektomert/hysterektomert kvinne, en post-menopausal kvinne på østrogensubstitusjonsterapi, en kvinne på orale kontraseptiva, en kvinne med ovariektomi, en kvinne med prematur ovariesvikt, en kvinne med adrenal dysfunksjon, en kvinne med kortikosteroid-indusert adrenal suppresjon, en kvinne med panhypopituitarisme, en kvinne med primær adrenal insuffisiens og en kvinne med kronisk sykdom, som f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt, humant immunsviktvirus- (HIV) infeksjon, kronisk obstruktiv lungesykdom og «end stage» nyresykdom.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige ved behandling av en kvinne som har vært gjennom et kirurgisk inngrep, inklusivt for eksempel bilateral ooforektomi med hysterektomi, og særlig en kvinne operert i ung alder før hennes naturlige menopause. Bare i USA underkastes hvert år mer enn 250.000 kvinner kombinert ooforektomi/hysterektomi, og er således klart i underskudd på testosteronproduksjon. Serumtestosteronnivåer avtar i alminnelighet med 50% hos en ooforektomert kvinne sammenlignet med deres pre-operative nivåer, men i enkelte tilfeller kan imidlertid nivåene holde seg innen det normale referanseområdet (ca. 20-80 ng/dL). Østrogen- og progesteronnivåer, som er primært avhengige av ovariesekresjon, reduseres også markert etter ooforektomi. Den resulterende tilstand med mangel på flere hormoner er assosiert med vasomotoriske symptomer, high-turnover osteoporose og seksuell dysfunksjon. Mens østrogensubstitusjonsterapi er standard for behandlingen av vasomotoriske symptomer og osteoporose for ooforektomerte/hysterektomerte kvinner, har samtidig testosteronterapi ikke vært anvist for behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon eller for dens effekter med østrogensubstitusjonsterapi på benmetabolisme. Slike kvinner ansees å falle innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en postmenopausal kvinne. I motsetning til den ooforektomerte tilstand fortsetter det post-menopausale ovarium å syntetisere testosteroner i det stromale vev ved hastigheter som ikke nødvendigvis er lavere enn i den pre-menopausale perioden. Hos enkelte post-menopausale kvinner øker testosteronnivåer som følge av den stromale respons på forhøyde nivåer av luteiniserende hormon, mens hos andre avtar testosteronnivåene eller forblir de samme. Siden østrogensubstitusjonsterapi senker nivåene av luteiniserende hormon, ville det forventes at ovarienes testosteronsekresjon ville avta hos post-menopausale kvinner som får østrogensubstitusjonsterapi. Med oralpreparater til østrogensubstitusjonsterapi kan fallet i testosteron nivå skjules av den samtidige økningen av nivåer av seksualhormonbindende globulin, som reduserer testosteron clearance. Frie og/eller biotilgjengelige testosteronnivåer viser seg imidlertid å være lavere hos en post-menopausal kvinne som får oral østrogensubstitusjonsterapi. Selv om effektene av transdermal østrogensubstitusjonsterapi på androgen/luteiniserende hormonstatus til post-menopausale kvinner ikke har vært studert, ville det også kunne forventes en reduksjon i totalt og fritt testosteron nivå assosiert med en nedgang i nivåer av luteiniserende hormon. Siden mange post-menopausale kvinner får symptomer på seksuell dysfunksjon som ikke lindres av østrogensubstitusjonsterapi, antas det at testosteronmangel er en medvirkende faktor og at denne gruppe kvinner faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne som benytter orale kontraseptiva. Orale prevensjonsmidler er den vanligste metode for prevensjon blant ungdom, og totalt ca. 46% av den seksuelt aktive populasjon benytter oral prevensjon. Den vanligste type orale prevensjonsmidler inneholder både østrogen og progestin og har vist seg å være ca. 99% effektive. Omtrent halvparten av alle pre-menopausale kvinner (<44 år) tar således perorale kontraseptiva. Sammenlignet med friske cykliserende kvinner er testosteronnivåene hos kvinner behandlet med østrogenholdige perorale kontraseptiva, markert lavere, særlig sammenlignet med den pre-ovulatoriske fase av den normal cyklus, hvor testosteronnivåene er høyest. Denne effekt skriver seg fra suppresjon av det luteiniserende hormon frembragt av orale kontraseptiva, og er analog med effekten av østrogensubstitusjonsterapi beskrevet ovenfor. Psykoseksuelle aspekter ved persepsjon påvirkes av de lavere testosteronnivåene og kan relateres til den kliniske observasjon av nedsatt libido hos enkelte kvinner som benytter orale kontraseptiva.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne som har vært underkastet ovariektomi, for eksempel ved kirurgi, på kjemisk måte, ved bestråling eller med antagonister av gonadotropinfrigjørende hormon. Slik kirurgi fører til minsket ovarie-androgenprodukt.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne med prematur ovariesvikt. Prematur ovariesvikt, som f.eks. den som er assosiert med Turners syndrom eller den autoimmune eller idiopatiske destruksjon av ovariet, er assosiert med svekket testosteronproduksjon.

I ytterligere én annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene egnet til behandling av en kvinne som har nedsatt binyrefunksjon. Nedsatt binyrefunksjon som kan være resultat av en rekke årsaker, representerer en annen pasientkategori, hvor testosteronproduksjon kan reduseres med ca. 50%. Primær adrenokortikal svikt, eller Addisons sykdom, er en sjelden endrokrin forstyrrelse med flere etiologier, inklusivt tuberkulose og soppinfeksjoner. Den anslåtte prevalens hos kvinner er ca. 5 per 100.000. Som følge av manglende gluko-og mineral-kortikoidsekresjon kan Addisons sykdom være livstruende. Selv om forskere har registrert den assosierte testosteronmangel, oversees ofte substitusjonsterapi. Siden det adrenokortikotrope hormon synes å være den primære stimulator av adrenal androgenproduksjon, kan svekket adrenokortikotrop hormonsekresjon også føre til testosteronmangel hos kvinner. Dette kan skrive seg fra pituitær sykdom eller kirurgi, for eksempel sekundær adrenokortikal svikt, eller en farmakologisk effekt av eksogen kortikosteroidadministrering som kan undertrykke sekresjon av adrenokortikotropt hormon.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne som administreres kronisk kortikosteroidterapi. Kronisk kortikosteroidterapi benyttes for en rekke tilstander som omfatter reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Sjøgrens syndrom, immunsuppresjon av transplantater, astma, etc. Kortikosteroid-indusert adrenal suppresjon kan således utgjøre den største gruppe av pasienter med nedsatt adrenal androgenproduksjon. Androgenmangel ansees som en medvirkende faktor til kortikosteroid-indusert osteoporose. Ved å stimulere bendannelse (osteoblastaktivitet) er testosteronsubstitusjon gunstig ved behandlingen av kortokosteroid-indusert osteoporose hos pre-menopausale kvinner, og er gunstig ved østrogensubstitusjonsterapi ved behandling av post-menopausale kvinner. Hos en kvinne med autoimmunforstyrrelser, så som reumatoid artritt og systemisk lupus erythematosus, kan testosteronmangel bidra til den underliggende tendens til å produsere autoantistoffer, noe som har vært registrert i en rekke dyremodeller på autoimmunsykdom. Testosteronsubstitusjon kan således bidra til å lindre selve autoimmunsykdomsprosessen. På tross avdisse betraktningene harde potensielle terapeutiske fordelene ved testosteronsubstitusjon til behandling av kortokosteroid-supprimerte kvinner i stor grad vært oversett.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige ved behandling av panhypopituitarisme hos kvinner. Panhypopituitarisme av en hvilken som helst årsak ledsages av en alvorlig testosteronmangel på grunn av forstyrret androgensekresjon både i ovariene og binyrene.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne med primær adrenal insuffisiens. Primær adrenal insuffisiens er assosiert med testosteronmangel.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinne med kroniske sykdommer. Kroniske sykdommer hos en kvinne ledsages av nedsatte sirkulerende testosteronkonsentrasjoner. Glukokortikoidadministrering inhiberer adrenal androgenproduksjon gjennom deres inhiberende virkninger på sekresjon av adrenokortikotropt hormon. Dessuten har glukokortikoider også inhiberende effekter på alle nivåer av hypothalamus-binyre-ovarie-aksen.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige ved behandling av en HIV-positiv kvinne. I motsetning til HIV-positive menn, hvor testosteronmangel er vanlig, er ikke det ikke kjent hvorvidt HIV-positive kvinner har testosteronunderskudd. Amenoré som synes å øke hos kvinner med AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) kan være en indikasjon på at steroidproduksjonen i ovariene er redusert. Adrenal funksjon kan også være mangelfull hos AIDS-pasienter som følge av cytomegalovirusinfeksjon, tuberkulose og/eller soppinfeksjoner. Megestrolacetat, et progestagenmedikament benyttet til å stimulere appetitt hos HIV-infiserte personer, undertrykker gonadotropiner og antas å senke testosteronnivåer hos kvinner i likhet med dets effekter hos menn. Dessuten reduserer anvendelsen av orale kontraseptiva hos en HIV-positiv kvinne også testosteronnivåer, som beskrevet ovenfor for normale kvinner. Fysiologisk testosteronsubstitusjon kan benyttes som et anabolsk middel til behandling/forebyggelse av wasting-syndromet og til å forbedre livskvaliteten for en kvinne.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige til behandling av en rekke fysiologiske og psykologiske parametere assosiert med testosteronmangel hos en kvinne, og innbefatter for eksempel øket libido og forbedret seksuell ytelse og dysfunksjon, økning av benmineraltetthet og beslektede markører, forbedring av kroppssammensetning, forhindring av HIV-wasting syndrom, forbedring av kognisjon, forbedring av stemningsleie og selvfølelse, økning av muskelmasse og ytelse, behandling av premenstruelt syndrom og behandling av autoimmunsykdommer.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av en kvinnes libido. Testosteronkonsentrasjoner påvirker klart kvinnens libido. I løpet av de aller siste tiår har flere korrelasjonsstudier vist at høyere testosteronnivåer var assosiert med mindre seksuell vegring, mer seksuell glede, mer seksuelle tanker, mer initiering av seksuell aktivitet, høyere grad av seksuell interesse og lyst og større forventning til seksuell aktivitet. Mer nylig er det funnet en korrelasjon mellom seksuell lyst og testosteron i en undergruppe av kvinner, nemlig de som var HIV-positive.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av seksuell ytelse hos kvinner. Studier har vist at testosteron påvirker seksuell ytelse hos kvinner. Korrelasjonsstudier har vist at testosteron er assosiert med høyere seksuell opphisselse målt ved vasokongestive responser på erotiske filmer, øket masturbasjonshyppighet, øket samleiehyppighet og et høyere antall seksualpartnere. En annen korrelasjonsstudie har også vist at testosteron er assosiert med minsket vaginal atrofi.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av seksuell dysfunksjon hos en kvinne. Kirurgisk menopause, det vil si total abdominal hysterektomi og bilateral salpingooforektomi, foretatt før den naturlige menopause, forårsaker et syndrom av seksuell dysfunksjon hos et betydelig antall kvinner om det ikke lindres ved konvensjonell østrogensubstitusjonsterapi. De seksuelle komponentene av dette syndrom inkluderer nedsatt libido, minsket opphisselse og nedsatt evne til å oppnå orgasme. De psykologiske komponentene omfatter minsket energi, nedsatt stemningsleie og en generell minskning av velvære. Disse kan generelt sjeldnes fra de klassiske østrogensviktsymptomene på vaginal atrofi, minsket smøring, hetetokter og emosjonelle hemninger som ugunstig kan påvirke seksuell funksjon og psykologisk velvære hos menopausale kvinner som ikke får adekvat østrogensubstitusjonsterapi. Snarere enn østrogenmangel tilskrives det hormonelle grunnlag for dette syndrom en testosteronmangeltilstand som skriver seg fra den manglende ovarieproduksjon av testosteron og dets forløpere.

I én studie ble virkningene av testosteron på kvinner med nedsatt seksuell funksjon etter kirurgisk indusert menopause evaluert under bruk av et transdermal-plaster. 75 kvinner i alderen 31 til 56 år som hadde vært underkastet ooforektomi og hysterektomi, fikk konjugerte ekvine østrogener (minst 0,625 mg per dag oralt) og, i tilfeldig rekkefølge, 150 ug testosteron og 300 ug testosteron per dag, transdermalt i 12 uker hver. Resultatmålinger inkluderte skåre etter BISF (Brief Index of Sexual Functioning for Women), PGWI (Psychological Well-being Index) og en dagbok over seksuell funksjon nedtegnet over telefonen. Den midlere (±SD) konsentrasjon av fritt testosteron i serum tiltok fra 1,2 ± 0,8 pg/mL under placebobehandling til 3,9 ± 2,4 pg/mL og 4,9 ± 4,8 pg/mL under behandling med henholdsvis 160 og 300 ug testosteron per dag (normalområde 1,3 til 6,8 pg/mL). På tross av en betydelig placeborespons resulterte den høyere testosterondose i ytterligere økninger av skåre for hyppighet av seksuell aktivitet og tilfredsstillende orgasme etter BISF (Brief Index of Sexual Functioning for Women) (P=0,03 for begge sammen- ligninger med placebo). Ved den høyere dose tiltok andelen av kvinner som hadde seksuelle fantasier, masturberte eller hadde samleie minst én gang per uke, to til tre ganger fra basisverdien. Den positive skåre for velvære, nedstemthet og «composite scores» ifølge PGWI var også bedre ved den høyere dose (henholdsvis P=0,04, P=0,04, for sammenligningen med placebo) mens skåren etter den telefonbaserte utspørring ikke øket signifikant.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse benyttes testosteronterapi i forbindelse med østrogenterapi. Studier har vist at testosteron- og østrogen-substitusjon resulterte i øket seksuell lyst, hyppighet av seksuelle fantasier, seksuell opphisselse og samleie- eller orgasmehyppighet sammenlignet med de som kun ble gitt østrogen eller placebo, som rapporterte at kvinner som fikk østrogen pluss testosteron opplevde øket libido, aktivitet, tilfredsstillelse, glede, fantasi, orgasme, sammenlignet med kvinner som bare fikk østrogen. Behandling med premarin og metyltestosteron resulterte i betydelig øket rapportering av glede ved masturbasjon. Behandling med østrogen og metyltestosteron resulterte likeledes i øket seksuell interesse. I det aller siste har det vist seg at transdermal testosteronbehandling hos kvinner etter ooforektomi forbedret seksuell funksjon og psykologisk velvære. Det kan forventes at testosteronadministrering alene vil ha terapeutiske fordeler dersom det gis uten østrogen. For eksempel oppviser kvinner med hypotalamisk amenoré øket vaginal vasokongestion med testosteronbehandling sammenlignet med placebo.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av nedsatt bentetthet hos en kvinne. En annen fysiologisk parameter koblet til testosteronadministrering til kvinner er nedsatt benmineraltetthet. Diverse korrelasjonsstudier har vist at økte testosteronkonsentrasjoner er assosiert med øket benmineraltetthet. Man har funnet at høyere biotilgjengelige testosteronnivåer var assosiert med høyere benmineraltetthet i den ultradistale radius hos kvinner. Kvinner med polycystisk ovariesyndrom har mineraltetthet i halsvirvel som er positivt korrelert med frie testosteronnivåer. Benmineraltetthet i den øvre kroppsdel hadde signifikant korrelasjon med testosteron. En tverrsnittsanalyse av seksualhormonkonsentrasjoner og benmineraltetthet hos kvinner inntatt i en prospektiv studie av risikofaktorer for osteoporose, fant en signifikant positiv korrelasjon mellom testosteron og benmineraltetthet. En annen studie som involverte et alders-stratifisert utvalg av 304 kvinner, fant en korrelasjonskoeffisient mellom benmineraltetthet og testosteron som vist nedenfor i Tabell 5:

Som ved libido og seksuell ytelse gis testosteron ofte sammen med østrogen for å forhindre bentap eller øke benmineraltetthet. I en tversnittsstudie ble det for eksempel funnet at subkutan østradiol (75 mg) og testosteron (100 mg) forhindret osteoporose og opprettholdt normal benmineraltetthet hos post-menopausale kvinner. I en annen undersøkelse ble effektene av østrogen gitt alene til de på østrogen- pluss androgenterapi til post-menopausale kvinner, studert. Mens gruppen med kun østrogen hadde en reduksjon i serummarkører på bendannelse, hadde kvinner behandlet med kombinert østrogen og testosteron økning av bendannelses-markører. Tilsvarende har det vært vist at østrogen- og testosteronsubstitusjon med implanterte pellets økte benmasse mer enn østrogenimplantater alene, økte benmineraltetthet med 5,7% i ryggraden og 5,2% i lårhalsregionen. Behandling med østrogen og metyltestosteron resulterte likeledes i økt benmineraltetthet i ryggrad og hofte. Det har også vært rapportert at østrogener og metyltestosteron gitt peroralt forhindret bentap og økte benmineraltetthet i ryggrad og hofte.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling av kroppssammensetninger hos en kvinne. Testosteron har vært koblet til forbedret kroppssammensetning hos kvinner. Testosteron er positivt korrelert til kroppsmasseindeks, og eksogene androgener påvirket kroppssammensetning og regional kroppsfettfordeling hos overvektige post-menopausale kvinner. Andre forskere har funnet en økning i fettfri masse og et redusert forhold mellom fettmasse og fettfri masse hos post-menopausale kvinner behandlet med samtidig østrogen-testosteronterapi. Administrering av testosteron til normale kvinner eller til slike som har testosteronmangel, kan gi en terapeutisk forbedring av kroppssammensetning.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling eller forhindring av HIV-wasting syndrom hos en kvinne. I senere år har forskere funnet at testosteronadministrering til kvinner infisert med HIV kan behandle eller forhindre HIV wasting syndrom. Det er funnet lavere fritt testosteron i HIV-infiserte kvinner ved å benytte en tracer-analog metode. For eksempel hadde testosteronsubstitusjon i et plaster som avga 150 ug/dag testosteron til HIV-infiserte kvinner en 4% økning i kroppsvekt over 12 uker. Dessuten fikk pasientene en forbedret livskvalitet. Testosteronadministrering kan således benyttes som en fremgangsmåte for å hindre avmagring hos kvinner som lider av AIDS eller beslektede sykdommer.

I nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling eller forebyggelse av korttids- og langtidshukommelse og andre kognitive funksjoner av høyere orden hos en kvinne. Seksualsteroider er viktige for korttids- og langstidshukommelse og andre kognitive funksjoner av høyere orden. Post-menopausale kvinner som fikk østrogen pluss testosteron etter ooforektomi hadde høyere skåre på to tester av korttidshukommelse, en test av langtidshukommelse og en test på logisk tenkning. Det har vært rapportert at administrering av testosteron er assosiert med bedre romsyn og verbale ferdigheter. Kvinner med høye testosteronnivåer skåret høyere på spesielle matematiske oppgaver enn kvinner med lave testosteronkonsentrasjoner. Kvinner med høyere Mini-Mental State Examination skåre hadde signifikant høyere gjennomsnittlige totale og biotilgjengelige testosteronkonsentrasjoner. Testosteronnivåer er også relatert til verbal flyt. Igjen kan fordelene ved testosteronadministrering på kognitive parametere optimaliseres ved samtidig østrogenadministrering. For eksempel har subkutane implantater av østradiol (40 mg) og testosteron (100 mg) vist økninger i konsentrasjon.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til behandling eller forebyggelse av stemningsleie- eller selvfølelsesforstyrrelser hos en kvinne. Parametere assosiert med testosteronserumnivåer hos kvinner er stemningsleie og selvaktelse. Menopausale kvinner som fikk både østrogen og testosteron følte seg mer rolig og fattet, opprømt og energisk enn de som bare ble gitt østrogen. Tilsvarende er testosteronkonstrasjoner positivt korrelert med selvaktelse. Det kan således tenkes at testosteronterapi vil forbedre stemningsleie når det benyttes alene eller sammen med østrogen.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til å øke muskelstørrelse og ytelse hos en kvinne. Androgene og anabole steroider har lenge vært benyttet til å øke muskelstørrelse og ytelse hos menn. Forskere har nylig også funnet at testosteron er en viktig determinant for større muskelstørrelse hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom. Administrering av testosteron til en normal eller testosteronmanglende kvinne kan således være egnet til å forbedre muskelmasse og ytelse.

Mange av de symptomer som er beskrevet ovenfor faller under den paraply som vanligvis ansees å være premenstruelt syndrom (PMS). Generelt har lavere testosteronnivåer under menstruasjonssyklusen vært rapportert hos kvinner som lider av PMS sammenlignet med kontroller. Testosteronsubstitusjon benyttes for tiden som en behandling av PMS i UK og Australia. Behandling av premenstruelt syndrom med østradiol/testosteron-implantater resulterte i forbedringer i libido, seksuell nytelse og tretthet. Det forventes således at blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være anvendelige til behandling av premenstruelt syndrom hos en kvinne, spesielt sammen med østrogenadministrering.

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er blandingene anvendelige til å undertrykke både cellemedierte og humorale immunresponser hos en kvinne. Androgener synes å undertrykke både cellemedierte og humorale immunresponser. Mange forskere har talt for økende testosteronnivåer hos kvinner som beskyttelse mot autoimmunsykdom, så som reumatoid artritt. Testosteronadministrering forventes derfor å være effektiv til behandling av en kvinne med slike forstyrrelser.

Toksisitets og terapeutiske effekter av de terapeutiske midlene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved farmasøytiske standardprosedyrer, for eksempel for å bestemme LD50(den dose som er letal for 50% av populasjonen) og ED50(den dose som er terapeutisk effektiv for 50% av populasjonen). Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeks som uttrykkes som forholdet LD50/ED50. Forbindelser som oppviser høye terapeutiske indekser fore-trekkes. Selv om forbindelser som oppviser toksiske bivirkninger kan benyttes, bør det påsees at det utvikles et avleveringssystem som sikter slike forbindelser inn mot det affiserte vevssetet for å minske eventuell skade på uinfiserte celler, og derved redusere bivirkninger.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som en enkelt farmasøytisk blanding inneholdende minst testosteron, eller som uavhengige blandinger med flere farmasøytika, hvor hver blanding inneholder minst testosteron. Farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter blandinger med minst testosteron formulert for perkutan administrering. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan deretter administreres perkutant i enhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ugiftige farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer og konstituenter. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytika, enten som individuelle terapeutiske forbindelser eller som en kombinasjon av terapeutiske forbindelser.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres for behandling, forebyggelse eller reduksjon av risikoen for utvikling av testosteronmangel i et pattedyr på en hvilken som helst måte som frembringer kontakt mellom disse forbindelsene og deres virkesete i kroppen, for eksempel i ileum, plasma eller leveren til et pattedyr.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten eventuelt inkludere salter, bløtgjøringsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler.

I en annen utførelsesform i henhold til foreliggende oppfinnelse kommer blandingene i form av sett eller pakninger som inneholder testosteron. Som illustrasjon kan settene eller pakningene inneholde testosteron i en gel-doseringsform egnet for perkutan administrering, i mengder for riktig dosering av medikamentene. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan pakkes i form av sett eller pakninger, hvor de daglige (eller andre periodiske) doseringer arrangeres i riktig rekkefølge eller for samtidig administrering. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et sett eller en pakning som inneholder en flerhet av doseringsenheter tilpasset suksessiv daglig administrering, hvor hver doseenhet omfatter minst blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse. Dette medikamentavleveringssystem kan benyttes til å lette administrering av enhver av de forskjellige utførelsesformer av de terapeutiske blandingene. I én utførelsesform inneholder systemet en flerhet av doser til daglig administrering eller for ukentlig perkutan administrering. Settene eller pakningene inneholder også bruksanvisninger for pasienten.

Foreliggende blandinger kan også benyttes i «kombinasjonsterapi» sammen med et annet steroid eller farmasøytisk middel som øker testosteronnivåer i et pattedyr, eller som allerede nevnt, sammen med et østrogent hormon.

En klasse av steroider eller farmasøytiske midler som øker testosteronnivåer i et pattedyr og som er anvendelig for blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som inhiberer syntesen av det seksualhormonbindende globulin. Seksualhormonbindende globulin er et serumprotein som er kjent for å binde til testosteron og østradiol og bevirke den biologiske aktivitet av disse hormonene. Forbindelser av interesse som inhiberer syntesen av det seksualhormonbindende globulin omfatter metyltestosteron og fluoksymesteron og alle salter, estere, amider, enantiomerer, isomerer, tautomerer, prodrugs og derivater av disse forbindelsene. Metyltestosteron er idag tilgjengelig i forskjellig formulering, herunder de som kan benyttes peroralt, for eksempel ANDROID® og TESTRED®. Fluoksymesteron er også tilgjengelig i forskjellige formuleringer, inklusivt de som kan benyttes peroralt, for eksempel HALOSTESTIN®. Kombinasjoner av ovennevnte forbindelser kan benyttes.

Uten derved å ønske å være bundet av denne teori, antas det at metyltestosteron minsker leverens syntese av endogene proteiner, som f.eks. seksualhormonbindende globulin. Denne nedsatte syntese fører til en minskning i blod-konsentrasjonene av seksualhormonbindende globulin, som er det primære middel til endogen hormontransport. Nedgangen i seksualhormonbindende globulin forårsaker deretter en økning i konsentrasjonen av fritt hormon for binding til reseptoren. Transdermal påføring av et androgen, for eksempel testosteron, eller et østrogen, for eksempel østradiol, omgår first pass metabolisme og kan utgjøre en måte å øke hormonkonsentrasjoner i blodstrømmen på. Anvendt i kombinasjon produserer så metyltestosteron og perkutant administrert testosteron (og eventuelt østradiol) en høyere terapeutisk effekt og sørger for en måte til å øke hormonkonsentrasjoner i blodstrømmen. Metyltestosteron og testosteron (og eventuelt østradiol) frembringer en sterkere terapeutisk effekt enn hver av disse for seg, fordi nedgangen i hormon-bindende evne er koblet til en øket hormon-biotilgjengelighet som produserer høyere konsentrasjoner av fritt hormon, enn hva som ville bli produsert av testosteron alene.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det østrogene hormon som kan benyttes i sammenheng med blandingene, det naturlig forekommende østrogen 17beta-østradiol (beta-østradiol; 1,3,5(10)-østratrien-3,17beta-diol). Andre østrogensteroidhormoner kan benyttes til delvis eller fullstendig erstatning av for eksempel 17beta-østradiol, en ester som er biologisk forenelig og som kan absorberes effektivt transdermalt. Østradiolesterne kan som illustrasjon være østradiol-3,17-diacetat; østradiol-3-acetat; østradiol-17-acetat; østradiol-3,17-divalerat; østradiol-3-valerat; østradiol-17-valerat; 3-mono-, 17-mono-og 3,17-dipropionatestere, tilsvarende cypionat, heptanoat og benzoat; etynil-østradiol; østron og andre østrogensteroider og salter, enantiomerer, isomerer, tautomerer, prodrugs og derivater derav som er mulig å administrere transdermalt. Andre østrogenrelaterte forbindelser som kan benyttes i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter konjugerte østrogener (inklusivt østrosulfat, ekvilin og 17alfa-dihydroekvilin), østradiolvalerat, østriol, østron, østronsulfat, østropipat, etinyløstradiol, mestranol og alle salter, estere, amider, enantiomerer, isomerer, tautomerer, prodrugs og derivater av disse forbindelsene.

Østrogene hormoner er idag tilgjengelige i forskjellige formuleringer, inklusivt de som er tilgjengelige som krem, vagitorier, vaginalring, vaginaltablett, transdermalt preparat, gel eller oraltablett. Eksempler på tilgjengelige vaginale kremer er PREMARIN® (konjugert østrogen), ORTHO DIENOSTEROL® (dienosterol) og OVESTIN® (østriol). Tilgjengelige vagitorieformuleringer innbefatter ORTHO-GYNEST® (østriol) og TAMPOVAGAN® (stilbøstrol). Et eksempel på en vaginalringformulering er ESTRING® (østradiol), og et eksempel på en vaginaltablett er VAGIFEM® (østradiol). Tilgjengelige transdermale østrogenpreparater som inneholder østradiol omfatter ERCALORA®, CLIMARA®, DERMESTRIL®,

ESTRADERM® , ESTRADERM® TTS, ESTRADERM® MX, EVOREL®, FEMATRIX®, FEMPATCH®, FEMSEVEN®, MENOREST®, PROGYNOVA® TS,

og VIVELLE®. Østrogengel inneholdende østradiol inkluderer ESTRAGEL (under utvikling av søkeren) og SANDRENA®. Østradiol er også tilgjengelig formulert som en implantatpellet, for eksempel ESTRADIOL IMPLANT®. Tablettformuleringer inkluderer PREMARIN® (konjugert østrogen), ESTRATAB® (forestrert østrogen), ESTRATEST® (forestrert østrogen, metyltestosteron), MENEST® (forestrert østrogen), CLIMAGEST® (østradiol), CLIMAVAL® (østradiol), ELLESTE SOLO®

(østradiol), ESTRACE® (østradiol), PROGYNOVA® (østradiol), ZUMENON®

(østradiol), HORMONIN® (østradiol, østron, østriol), HARMOEN® (østron), OGEN®

(østropipat) og ORTHO-EST® (østropipat).

Kombinasjoner av ovennevnte østrogene hormoner kan benyttes.

I én utførelsesform er det østrogene hormon formulert for perkutan administrering i en hydroalkoholisk gel. Gelen omfatter én eller flere C1-C6 alkoholer, et penetreringsforbedrende middel, et fortykningsmiddel og vann. Østrogengelen inkluderer dessuten eventuelt salter, bløtgjøringsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, duftstoffer og drivmidler.

Til illustrasjon utgjøres østrogengelen av følgende substanser angitt i Tabell 6, i tilnærmede mengder.

Fagmannen vil innse at mengdene av bestanddelene i denne formuleringen kan varieres uten at man derved går ut over oppfinnelsens ramme. For eksempel kan blandingen inneholde ca. 0,1 til ca. 10,0 g østradiol, ca. 0,1 til ca. 5,0 g Carbopol, ca. 0,1 til ca. 5,0 g trietanolamin og ca. 30,0 til ca. 98,0 g etanol.

Uttrykket «kombinasjonsterapi» omfatter administreringen av et steroid innen testosteronsynteseveien sammen med et annet steroid eller et farmasøytisk middel som øker testosteronnivåer i et pattedyr, eller med et østrogent hormon, som del av et spesifikt behandlingsregime ment å gi en fordelaktig effekt gjennom den samtidige virkning av disse terapeutiske midlene for behandlingen av en testosteronmangelforstyrrelse i et pattedyr. Den gunstige effekten av kombinasjonen inkluderer farmakokinetisk eller farmakodynamisk samvirke som resultat av kombinasjonen av terapeutiske midler. Administrering av disse terapeutiske midlene i kombinasjon foretas i alminnelighet over et definert tidsrom (vanligvis minutter, timer, dager, uker, måneder eller år, avhengig av den valgte kombinasjon). «Kombinasjonsterapi» er i alminnelighet ment å omfatte administreringen av to eller flere av disse terapeutiske midlene som del av separate monoterapiregimer som tilfeldigvis og arbitrært resulterer i kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse. «Kombinasjonsterapi» er i alminnelighet ment å omfatte administrering av disse terapeutiske midlene på en suksessiv måte, det vil si hvor hvert terapeutisk middel administreres til et forskjellig tidspunkt, så vel som administrering av disse terapeutiske midlene, eller minst to av de terapeutiske midlene, på en tilnærmet samtidig måte. Tilnærmet samtidig administrering kan oppnås for eksempel ved å administrere vedkommende en enkelt gel som har et fast forhold mellom hvert terapeutisk middel, eller i flere, enkelte kapsler, tabletter eller gel for hvert av de terapeutiske midlene. Suksessiv eller tilnærmet samtidig administrering av hvert teraputisk middel kan skje ad en hvilken som helst passende vei som peroral, perkutan, intravenøs, intramuskulær administrering og direkte absorpsjon gjennom slimhinner. Det terapeutiske middel kan administreres via samme rute eller via forskjellige ruter. For eksempel kan et første terapeutisk middel av den valgte kombinasjon administreres peroralt, mens det andre terapeutiske middel av kombinasjonen kan administreres perkutant. Alternativt kan for eksempel alle terapeutiske midler administreres perkutant eller alle terapeutiske midler administreres intravenøst eller alle terapeutiske midler administreres intramuskulært eller alle terapeutiske midler administreres ved direkte absorpsjon gjennom slimhinner. Den rekkefølge som de terapeutiske midlene administreres i er ikke strengt avgjørende. «Kombinasjonsterapi» omfatter også administreringen av de terapeutiske midler som beskrevet ovenfor, ytterligere kombinert med andre biologiske virkestoffer, som f.eks. midler for forbedring av seksuell ytelse og ikke-medikamentell behandling, som f.eks. kirurgiske inngrep.

De terapeutiske forbindelsene som utgjør kombinasjonsterapien, kan være en kombinert doseringsform eller være i separate doseringsformer ment for tilnærmet samtidig peroral administrering. De terapeutiske midlene som utgjør kombinasjonsterapien, kan også administreres suksessivt, hvor hver terapeutisk forbindelse administreres gjennom et regime som fordrer totrinns-administrering. Et regime kan således fordre suksessiv administrering av de terapeutiske forbindelsene med mellomrom mellom administreringen av de separate virkestoffene. Tidsrommet mellom de gjentatte administreringstrinnene kan variere fra for eksempel noen få minutter til flere timer eller dager, avhengig av de enkelte terapeutiske for- bindelsenes egenskaper, som f.eks. styrke, løselighet, biotilgjengelighet, plasma-halveringstid og kinetiske profil, så vel som av effekten av næringsinntak og pasientens alder og tilstand. Døgnrytmevariasjoner av målmolekylkonsentrasjonen kan også avgjøre det optimale doseintervall. De terapeutiske forbindelsene i kombinasjonsterapien kan enten de administreres samtidig, tilnærmet samtidig eller suksessivt, innebære et regime som fordrer administrering av én terapeutisk forbindelse peroralt og en annen terapeutisk forbindelse perkutant. Enten de terapeutiske forbindelsene i kombinasjonsterapien administreres peroralt, ved inhalasjonsspray, rektalt, topisk, bukkalt (f.eks. sublingvalt) eller parenteralt (f.eks. ved subkutane, intramuskulære, intravenøse eller intradermale injeksjoner eller ved infusjonsteknikk), separat eller sammen, vil slike terapeutiske forbindelser inngå i en egnet farmasøytisk formulering av de farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, for-tynningsmidler eller andre formuleringskomponenter. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable formuleringer som inneholder de terapeutiske forbindelsene er angitt ovenfor. Dessuten omtales medikamentformuleringer for eksempel i Hoover, John E., Remingtoi<V>s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. En annen omtale av medikamentformuleringer finnes i Liberman, H.A. & Lachman, L. red. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.

Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere gjennom de etterfølgende eksempler. I eksemplet nedenfor antas det at normalt cykliserende kvinner produserer ca. 300 ug testosteron per dag og at deres serumtestosteronnivåer i alminnelighet varierer fra ca. 20 ng/dL til ca. 80 ng/dL, med et gjennomsnitt på ca. 40 ng/dL. Bilateral ooforektomi av pre-menopausale kvinner reduserer testosteronproduksjon med ca. 50%, hvilket resulterer i et gjennomsnittlig totalt serumnivå på ca. 20 ng/dL. Fra et fysiologisk synspunkt er testosteronbehandling av kirurgisk menopausale kvinner som for eksempel føler seksuell dysfunksjon, å erstatte den manglende testosteronproduksjon i ovarier på ca. 150 ug per dag og gjenopprette nivåene av testosteron og dets aktive androgene metabolitt, dihydrotestosteron (DHT) til deres tidligere nivåer innenfor det normale fysiologiske området.

De etterfølgende eksempler er angitt for å eksemplifisere foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLER

Eksempel 1. Dosering av testosteron til en kvinne etter bilateral ooforektomi

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utgjøres blandingene av en perkutant avleverbar testosteronformulering. I dette eksempel er testosteron formulert som en gel for transdermal administrering som beskrevet ovenfor i Tabell 3

(RELIBRA).

I et tenkt eksempel ble 24 pre-menopausale kvinner som hadde fått foretatt bilateral ooforektomi, randomisert til mottak av: (a) 0,17 g/dag RELIBRA, som avgir 1,7 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,1 mg absorberes, i 30 dager; eller (b) 0,25 g/dag RELIBRA, som avgir 2,5 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,15 mg absorberes, i 30 dager; eller (c) 0,5 g/dag RELIBRA, som avgir 5,0 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,3 mg absorberes, i 30 dager; eller (d) en gel inneholdende placebo, i 30 dager. Gelen gnis ut på den rene, tørre huden på yttersiden øverst på låret og hoften én gang per dag. Etter påføring får gelen lufttørke. Pasienten vasker deretter hendene.

Søkerne forventer at alle testparametere ut fra et fysiologisk synspunkt, vil vise en forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon i forhold til placebo. Søkerne forventer derfor at RELIBRA kan påføres for å forbedre kvinnelig seksuell dysfunksjon sammenlignet med placebo hos pre-menopausale kvinner som har vært underkastet bilateral ooforektomi.

Eksempel 2. Dosering av testosteron og metyltestosteron til en kvinne

etter bilateral ooforektomi

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utgjøres blandingene av en perkutant avleverbar testosteronformulering, og en peroralt avleverbar metyltestosteronformulering. I dette eksempel er testosteron formulert som en gel for transdermal administrering som beskrevet ovenfor i Tabell 3 (RELIBRA), og metyltestosteron er formulert som en kapsel for peroral administrering, og hver doseringsenhet inneholder 10 mg metyltestosteron.

I et tenkt eksempel ble 24 pre-menopausale kvinner som hadde fått foretatt bilateral ooforektomi, randomisert til mottak av en daglig dose på 10 mg eller 50 mg metyltestosteron i 30 dager, pluss: (a) 0,17 g/dag RELIBRA, som avgir 1,7 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,1 mg absorberes, i 30 dager; eller (b) 0,25 g/dag RELIBRA, som avgir 2,5 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,15 mg absorberes, i 30 dager; eller (c) 0,5 g/dag RELIBRA, som avgir 5,0 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,3 mg absorberes, i 30 dager; eller (d) en gel inneholdende placebo, i 30 dager. Gelen gnis ut på den rene, tørre huden på yttersiden øverst på låret og hoften én gang per dag. Etter påføring får gelen lufttørke. Pasienten vasker deretter hendene.

Søkerne forventer at alle testparametere ut fra et fysiologisk synspunkt, vil vise en forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon i forhold til placebo. Søkerne forventer derfor at RELIBRA kan administreres sammen med metyltestosteron for å forbedre kvinnelig seksuell dysfunksjon sammenlignet med placebo hos pre-menopausale kvinner som har vært underkastet bilateral ooforektomi.

Eksempel 3. Dosering av testosteron og østrogen til en kvinne etter

bilateral ooforektomi

I én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utgjøres blandingene av en perkutant avleverbar testosteronformulering, og et ikke peroralt avleverbart østrogen. I dette eksempel er testosteron formulert som en gel for transdermal administrering som beskrevet ovenfor i Tabell 3 (RELIBRA), og østradiol er formulert som en gel for transdermal administrering som beskrevet ovenfor i Tabell 5 (ESTRAGEL).

I et tenkt eksempel ble 24 pre-menopausale kvinner som hadde fått foretatt bilateral ooforektomi, randomisert til mottak av en daglig dose på på 5 g eller 10 g ESTRAGEL i 30 dager, pluss: (a) 0,17 g/dag RELIBRA, som avgir 1,7 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,1 mg absorberes, i 30 dager; eller (b) 0,25 g/dag RELIBRA, som avgir 2,5 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,15 mg absorberes, i 30 dager; eller (c) 0,5 g/dag RELIBRA, som avgir 5,0 mg/dag testosteron til huden, hvorav ca. 0,3 mg absorberes, i 30 dager; eller (d) en gel inneholdende placebo, i 30 dager. Gelen gnis ut på den rene tørre huden på yttersiden øverst på låret og hoften én gang per dag. Etter påføring får gelen luft-tørke. Pasienten vasker deretter hendene.

Søkerne forventer at alle testparametere ut fra et fysiologisk synspunkt, vil vise en forbedring av kvinnerlig seksuell dysfunksjon i forhold til placebo. Søkerne forventer derfor at RELIBRA kan administreres sammen med østradiol for å forbedre kvinnelig seksuell dysfunksjon sammenlignet med placebo hos pre-menopausale kvinner som har vært underkastet bilateral ooforektomi.

Eksempel 4. Kombinasjon av testosteron og østrogengel

Gelen gnis ut på den rene, tørre hud på utsiden av øvre del av låret og hoften én gang per dag. Etter påføring får gelen lufttørke. Pasienten vasker hendene. Påføring av gelen resulterer i et øket testosteronnivå som har en ønskelig farmakokinetisk profil i likhet den med hos normale kvinner. Gelen er således egnet til behandling av en rekke tilstander eller sykdommer hos kvinner.

Praktiseringen av foreliggende oppfinnelse vil om intet annet er angitt, vanligvis anvende konvensjonelle farmakologiske og farmasøytiske teknikker som er velkjent for fagmannen.

Claims

1. Hydroalkoholalkoholisk gel for behandling av, forhindring eller reduksjon av risikoen for utvikling av en testosteronmangelforstyrrelse et hunnpattedyr som har behov for dette, nevnte hydroalkoholalkoholiske gel perkutant avleverbart og omfattende: - testosteron, - en eller flere C1-C6 alkoholer valgt fra etanol, eller 2-p ropa noi, eller blandinger derav; - et penetreringsforbedrende middel som er isopropylmyristat; - et fortykningsmiddel valgt fra polyakrylsyre eller karboksoksymetylcellulose.

2. Gel ifølge krav 1, hvor C1-C6 alkoholen er etanol.

3. Gel i henhold til hvilket som helst ett av kravene 1 til 2, hvor fortykningsmidlet er polyakrylsyre.

4. Gel ifølge krav 3, hvor nevnte gel omfatter: 1% vekt/vekt av testosteron, 0,9% vekt/vekt av polyakrylsyre, 0,5% vekt/vekt av isopropylmyristat, 67% vekt/vekt etanol og vann q. s. 100%.

5. Gel ifølge hvilket som helst ett av kravene 1 til 4, hvor nevnte gel administreres en gang daglig til en kvinne.