KR20120098906A - 서방성 제제 - Google Patents

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KR20120098906A
KR20120098906A KR1020127019082A KR20127019082A KR20120098906A KR 20120098906 A KR20120098906 A KR 20120098906A KR 1020127019082 A KR1020127019082 A KR 1020127019082A KR 20127019082 A KR20127019082 A KR 20127019082A KR 20120098906 A KR20120098906 A KR 20120098906A
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lactic acid
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도모미치 후토
히카루 다이라
세이타로 미즈카미
나오유키 무라타
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 메타스틴 유도체, 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명의 서방성 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염을 장시간 동안 천천히 그리고 안정적으로 방출하고, 또한 화합물 (I) 또는 이의 염의 약효를 장시간 동안 발휘한다. 게다가, 투여 시간 횟수를 감소시켜 환자의 편의를 개선한 본 발명의 서방성 제제는 임상 의약으로서 우수한 제제이다.

Description

서방성 제제 {SUSTAINED-RELEASE FORMULATION}
본 발명은 암 등을 효과적으로 치료할 수 있는 신규한 서방성 제제에 관한 것이다.
우수한 메타스틴-유사 활성을 갖는 안정한 메타스틴 유도체로서, 예를 들어, WO07/72997 에 기재되어 있는 화합물이 알려져 있다. 게다가, 메타스틴 또는 이의 유도체를 함유하는 서방성 제제로서, 예를 들어, WO02/85399 에 기재된 제제가 알려져 있다.
약효를 얻기 위해 고용량을 필요로 하지 않음으로써 부작용을 감소시키고, 투여 시간 횟수를 감소시킴으로써 환자의 편의성을 개선하고 통증을 극복하고, 장기간 동안 약효 생성 효과를 수득하기 위해, 장기간 동안 메타스틴 유도체의 서방출이 가능하고 임상 의약으로서 우수한 특성을 갖는 서방성 제제의 개발이 요망된다.
본 출원인은 상기 언급된 과제를 해결하고자 하는 관점에서 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 메타스틴 유도체 또는 이의 염 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 본 출원에 따른 서방성 제제가 약효, 안전성, 안정성, 투여량, 투여 형태 및 사용 방법의 관점에서 임상 의약에 필요한 우수한 특성을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 서방성 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식에 의해 나타내지는 화합물:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
(명세서에서, 종종 단순히 화합물 (I) 로 불림) 또는 이의 염, 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 포함하는 서방성 제제;
[2] 상기 [1] 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량이 약 6,000 내지 약 20,000 인 서방성 제제;
[3] 상기 [1] 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 글리콜산 함량이 0 wt% 초과 약 60 wt% 이하인 서방성 제제;
[4] 상기 [1] 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체의 글리콜산 함량이 약 5 wt% 이상 약 50 wt% 이하인 서방성 제제;
[5] 상기 [1] 항에 있어서, 제제가 암 치료제 또는 암 예방제인 서방성 제제;
[6] 상기 [1] 항에 있어서, 제제가 비경구제인 서방성 제제;
[7] 하기 화학식에 의해 나타내지는 화합물:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
또는 이의 염을 함유하는 내부 수상, 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상으로 구성된 W/O 에멀젼을 제조하고, 추가로 W/O 에멀젼을 유화시켜 W/O/W 에멀젼을 수득하고, W/O/W 에멀젼을 수-중-건조 (in-water-drying) 방법에 적용하는 것을 포함하는, 상기 [1] 항에 따른 서방성 제제의 제조 방법; 및
[8] 상기 [7] 항에 있어서, W/O 에멀젼이 31℃ 이상의 온도에서 제조되는 방법.
게다가, 본 발명은 또한 서방성 제제 및 하기 양상에 따른 치료 방법에 관한 것이다.
[9] 화합물 (I) 또는 이의 염을 3 주 이상 (바람직하게는, 1 개월) 1 회 간격으로 약 0.01 내지 약 4 mg/kg 체중의 투여량으로 환자에게 투여하는 식으로 사용되는, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 포함하는 서방성 제제;
[10] W/O/W 에멀젼을 사용하는 방법에 의해 제조된 상기 [9] 항에 따른 서방성 제제;
[11] 화합물 (I) 또는 이의 염을 12 주 이상 (바람직하게는, 3 개월) 당 1 회 간격으로 약 0.09 내지 약 1.8 mg/kg 체중의 투여량으로 환자에게 투여하는 식으로 사용되는, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 포함하는 서방성 제제;
[12] 상기 [1] 내지 [6] 및 [9] 내지 [11] 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 (예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 대장암, 직장암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁 경부암, 유방암, 신장암, 방광암, 뇌종양), 췌장 질환 (예를 들어, 급성 또는 만성 췌장염, 췌장암), 융모종, 포상기태, 침윤 기태, 유산, 태아 발생저하, 당대사 이상, 지질증 및 비정상 분만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 서방성 제제;
[13] 상기 [12] 항에 있어서, 제제가 마이크로캡슐 제제인 서방성 제제; 및
[14] 상기 [12] 또는 [13] 항에 따른 유효량의 서방성 제제를 포유류에게 투여함에 의한 암 (예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 대장암, 직장암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁 경부암, 유방암, 신장암, 방광암, 뇌종양), 췌장 질환 (예를 들어, 급성 또는 만성 췌장염), 융모종, 포상기태, 침윤 기태, 유산, 태아 발생저하, 당대사 이상, 지질증 및 비정상 분만의 치료 또는 예방 방법.
본 발명의 서방성 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염을 장시간 동안 천천히 그리고 안정적으로 방출하고, 또한 화합물 (I) 또는 이의 염의 약효를 장시간 동안 발휘한다. 게다가, 투여 시간 횟수를 감소시켜 환자의 편의를 개선한 본 발명의 서방성 제제는 임상 의약으로서 우수한 제제이다.
본 발명은 더욱 특히 하기에 기재될 것이다.
본 발명에서 사용하고자 하고 하기 화학식 (I) 로 나타내지는 메타스틴 유도체:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I) (SEQ ID NO:1)
(명세서에서, 종종 단순히 화합물 (I) 로 불림) 또는 이의 염은 공지된 펩티드 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 더욱 특히, WO07/72997 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용하고자 하는 화합물 (I) 은 염의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (I) 로 형성된 염으로서, 약물학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다. 이러한 염의 예에는 무기산 (예를 들어, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산) 과의 염; 유기산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산) 과의 염; 무기 염기와의 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염, 암모늄 염) 및 유기 염기 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민) 와의 염이 포함된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물 (I) 로 형성된 염의 바람직한 예는 아세트산과의 염이 포함된다.
본 발명의 서방성 제제는 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 (명세서에서, 종종 단순히 락트산-글리콜산 공중합체로 불림) 또는 이의 염을 함유한다.
본 발명에서, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염은 락트산 및 글리콜산 또는 이의 염으로 구성된 중합체를 말한다. 본 발명에서 사용하고자 하는 락트산-글리콜산 공중합체 중의 글리콜산의 함량은 0 wt% 초과 약 60 wt% 이하, 바람직하게는 약 1 wt% 이상 약 55 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 wt% 이상 약 50 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 약 15 wt% 이상 약 35 wt% 이하, 특히 바람직하게는 약 25 wt% 이다.
본 발명에서 사용하고자 하는 락트산-글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량은 약 5,000 내지 약 40,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 30,000, 더욱 바람직하게는 약 6,000 내지 약 20,000 이다.
락트산-글리콜산 공중합체의 다분산성 (중량 평균 분자량 /수 평균 분자량) 은 바람직하게는 약 1.2 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5 이다.
명세서에서 사용되는 중량 평균 분자량 및 다분산성은 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 측정에 의해 수득된 값을 말한다. 각각의 중합체의 중량 평균 분자량 및 함량은 폴리스티렌-당량 중량 평균 분자량이고, 이것은 예를 들어, 표준 물질로서 단 분산 폴리스티렌, 및 이로부터 계산된 각각의 중합체의 함량을 각각 사용하는 GPC 측정에 의해 수득된다. 각각의 중합체의 중량 평균 분자량 및 함량은 예를 들어, 고속 GPC 장치 (HLC-8120 GPC, Tohso Corporation 사제) 에 의해 측정될 수 있다. 컬럼으로서, Super H4000 × 2 및 Super H2000 (각각, Tohso Corporation 사제) 가 사용될 수 있다. 이동상으로서, 테트라히드로푸란이 사용될 수 있고, 유속은 0.6 mL/분으로 설정될 수 있다. 검출 방법으로서, 차등 굴절률이 사용될 수 있다.
락트산-글리콜산 공중합체로서, 시판 제품이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 락트산-글리콜산 공중합체는 염의 형태로 존재할 수 있다. 염의 예에는 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘) 및 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌) 와의 염 또는 전이 금속 (예를 들어, 아연, 철, 구리) 과의 염 및 착물 염이 포함된다.
본 발명의 서방성 제제는 예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 혼합하는 단계 및 필요하다면 이렇게 수득된 혼합물을 성형하는 단계에 의해 생성된다. 사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염에 대해 예를 들어, 약 0.01 내지 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (w/w) 이다.
이제, 본 발명에 따른 서방성 제제의 제조 방법이 하기에 더욱 특히 기재될 것이다.
(1) 막대-형태 주형 등의 제조 방법
(1-a) 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 유기 용매 (바람직하게는 디클로로메탄 등) 에 용해하고, 화합물 (I) 또는 이의 염의 수용액을 첨가한 다음 유화시킨다. 산출된 에멀젼을 진공에서 건조시켜 화합물 (I) 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염이 내부에 균일하게 분산된 분말을 수득한다. 분말을 가온시키고 냉각시켜 디스크 형태, 필름 형태 및 막대 형태 등의 주형을 수득한다. 가온 온도는 예를 들어, 약 50 내지 약 100℃ 이고 냉각 온도는 예를 들어, 약 0 내지 약 40℃ 이다. 사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 화합물 (I) 또는 이의 염의 유형, 바람직한 약동학적 효과 및 효과 지속기간 등에 따라 달라지나; 이것은 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염에 대해 예를 들어, 약 0.01 내지 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (w/w), 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 20% (w/w) 이다.
(1-b) 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 유기 용매 (바람직하게는 디클로로메탄 등) 에 용해하고, 화합물 (I) 또는 이의 염을 균일하게 분산시킨다. 산출된 분산액을 진공으로 건조시켜, 화합물 (I) 또는 이의 염이 균일하게 분산된 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 분말을 수득한다. 분말을 가온하고 냉각하여 디스크 형태, 필름 형태 및 막대 형태 등의 주형을 수득하였다. 가온 온도, 냉각 온도 및 사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 상기 섹션 (1-a) 에 기재된 바와 동일하다.
(2) 마이크로캡슐 (또한 마이크로스피어로 불림) 의 제조 방법
(2-a) 수-중-건조 방법
마이크로캡슐은 (i) 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 내부 수상 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상으로 구성된 W (내부 수상)/O (유상) 에멀젼의 유화에 의해 수득된 W (내부 수상)/O (유상)/W (외부 수상) 에멀젼, 또는 (ii) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상을 유화하여 수득된 O (유상)/W (외부 수상) 에멀젼을, 수-중-건조 방법에 적용함으로써 수득된다.
에멀젼 (i), 즉, 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 내부 수상 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상으로 구성된 W/O 에멀젼은 하기와 같이 제조된다.
먼저, 화합물 (I) 또는 이의 염을 물에 용해하고, 분산 또는 현탁시켜 내부 수상을 제조한다. 수 중의 화합물 (I) 또는 이의 염의 농도는, 예를 들어, 0.001 내지 90% (w/w), 바람직하게는 0.01 내지 80% (w/w) 이다.
사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 화합물 (I) 또는 이의 염의 유형, 바람직한 약동학적 효과 및 효과 지속기간 등에 따라 달라지나; 이것은 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염에 대해 예를 들어, 약 0.01 내지 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 20% (w/w) 이다.
필요하다면, 마이크로캡슐 내 화합물 (I) 또는 이의 염의 섭취를 향상시키기 위해, 젤라틴, 아가, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 알코올 또는 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 히스티딘, 라이신) 과 같은 약물 유지 성분을 내부 수상에 첨가할 수 있다. 약물 유지 성분의 첨가 양은 화합물 (I) 또는 이의 염에 대해 통상적으로 약 0.01 내지 약 10 중량배이다.
게다가, 필요하다면, 아미노산 (예를 들어, 트립토판 또는 아르기닌) 을 내부 수상에 첨가할 수 있다. 아미노산의 첨가는 종종 본 발명의 서방성 제제를 투여한 후 초기 기간 (투여 후 약 2 주까지) 에 화합물 (I) 또는 이의 염의 혈중 농도의 감소를 방지할 수 있다. 아미노산의 첨가 양은 화합물 (I) 또는 이의 염에 대해 통상적으로 약 0.01 내지 약 10 중량배, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 중량배, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량배이다.
내부 수상은 일단 분말로 동결건조된 후 적합한 농도를 수득하도록 물을 첨가하여 용해한 다음 사용할 수 있다.
별개로, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 유기 용매에 용해하여 유상을 제조한다.
유기 용매의 예에는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 카본 테트라클로라이드), 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트) 및 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌) 가 포함된다. 이 중에서, 디클로로메탄이 바람직하다.
유기 용매 중의 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 농도는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유형 및 중량 평균 분자량 및 유기 용매의 유형에 따라 달라지나; 하기 식에 의해 표현되는 값:
[락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 중량/(유기 용매의 중량 + 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 중량)] (× 100%)
은 통상적으로 약 0.01 내지 약 90% (w/w), 바람직하게는 약 0.01 내지 약 70% (w/w) 이다. 유상은 바람직하게는 불용성 물질을 함유하지 않는다.
그렇게 수득된 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액 (유상) 에, 화합물 (I) 또는 이의 염의 수용액, 분산액 또는 현탁액 (내부 수상) 을 첨가하고, 분산시키고 호모믹서 등에 의해 유화시켜, W/O 에멀젼을 제조한다.
W/O 에멀젼이 실온 (약 19 내지 25℃) 에서 제조되는 경우, 산출되는 W/O 에멀젼은 시간이 경과하면 2 차 유화 (이후 논의됨) 에 바람직하지 않은 상태 (예를 들어, 젤라틴성 상태) 로 변한다. 이 경우, 종종 마이크로캡슐을 고 수율 (본원에서 사용되는 수율은 마이크로캡슐에 함유된 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량 대 W/O 에멀젼에 사용된 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량의 비를 말함) 로 제조하는 것이 어렵다.
이러한 변화를 방지하기 위해, W/O 에멀젼을 31℃ 이상 (바람직하게는 31 내지 33℃) 의 온도에서 제조하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 에멀젼 (ii), 즉, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상은 하기와 같이 제조된다.
먼저, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액을 제조한다. 유기 용매로서, 상기 W/O 에멀젼의 제조에 사용된 동일한 유기 용매를 사용한다.
유기 용매 용액 중의 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 농도는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유형 및 중량 평균 분자량 및 유기 용매의 유형에 따라 달라지나; 하기 식에 의해 표현되는 값:
[락트산-글리콜산 공중합체의 중량/(유기 용매의 중량 + 락트산-글리콜산 공중합체의 중량)] (× 100%)
은 통상적으로 약 0.01 내지 약 70% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 60% (w/w) 이다.
그 다음, 화합물 (I) 또는 이의 염을 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액에 용해 또는 현탁하여 유상을 제조한다. 유상은 또한 화합물 (I) 또는 이의 염을 알코올에 용해시켜 제조된 용액을, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유기 용매 용액에 용해 또는 현탁함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (I) 또는 이의 염을 용해하기 위한 알코올의 예에는 메탄올이 포함된다. 알코올로서, 아세트산을 함유하는 아세트산-알코올의 용액 혼합물 (예를 들어, 아세트산-메탄올 혼합 용액) 이 사용될 수 있다. 아세트산-알코올 혼합 용액 중의 아세트산의 함량은 알코올의 중량에 대해 통상적으로 약 0.1 내지 약 100 중량배이다. 아세트산-알코올 혼합 용액에, 아미노산 (트립토판 또는 아르기닌 등) 을 첨가할 수 있다. 아미노산의 사용은 종종 본 발명의 서방성 제제를 투여한 후 초기 기간 (투여 후 약 2 주까지) 에 화합물 (I) 또는 이의 염의 혈중 농도의 감소를 방지할 수 있다. 아미노산의 첨가 양은 알코올의 중량에 대해 통상적으로 약 0.0002 내지 약 0.2 중량배, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.2 중량배, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.05 중량배이다.
사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 양은 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염에 대한 화합물 (I) 또는 이의 염의 비가 상기 (i) W/O 에멀젼을 제조하는데 사용된 것과 동일하도록 선택될 수 있다.
이어서, 상기 (i) W/O 에멀젼 또는 (ii) 유상을 외부 수상에 첨가하고, 호모믹서 등에 의해 분산 및 유화 (2 차 유화) 하여 에멀젼 (본원에서 이하, W/O 에멀젼으로부터 수득된 에멀젼은 종종 W/O/W 에멀젼으로서 언급되는 반면, (ii) 유상으로부터 수득된 에멀젼은 종종 O/W 에멀젼으로서 언급됨) 을 제조한다.
사용하고자 하는 외부 수상의 양은 W/O 에멀젼 또는 유상에 대해 통상적으로 약 1 내지 약 10,000 부피배, 바람직하게는 약 10 내지 약 5,000 부피배, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 1,000 부피배이다.
외부 수상에, 유화제를 통상적으로 첨가한다. 유화제로서, 임의의 유화제가 통상적으로 안정한 W/O/W 에멀젼 또는 O/W 에멀젼을 형성할 수 있다면 이것이 사용될 수 있다. 이의 예에는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴 및 히알루론산이 포함된다. 이 중에서, 폴리비닐 알코올이 바람직하다. 외부 수상 중의 유화제의 농도는 통상적으로 약 0.001 내지 약 20% (w/w), 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10% (w/w), 특히 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5% (w/w) 이다.
그렇게 수득된 W/O/W 에멀젼 또는 O/W 에멀젼 (본원에서 이하, 이들 각각은 종종 단순히 에멀젼으로 불릴 수 있음) 을 수-중-건조 방법에 적용하여 에멀젼에 함유된 유기 용매를 제거한다. 상기 방식으로, 마이크로캡슐이 제조될 수 있다.
게다가, 상기 언급된 W/O/W 에멀젼 또는 O/W 에멀젼을 사용하는 방법 외에, 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 고상 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상으로 구성된 S (고상)/O (유상) 에멀젼을 수-중-건조 방법에 적용하는 제조 방법이 있다.
먼저, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 유기 용매에 용해한다. 산출된 유기 용매 용액에, 화합물 (I) 또는 이의 염을 분산시킨다. 이 때, 사용하고자 하는 화합물 (I) 또는 이의 염 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 양은 화합물 (I) 또는 이의 염 대 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 비가 상기 (i) W/O 에멀젼의 제조와 동일하게 되도록 선택될 수 있다. 유기 용매로서, W/O 에멀젼의 제조에 사용된 것과 동일한 유기 용매가 사용된다. 게다가, 유기 용매에 화합물 (I) 또는 이의 염을 균일하게 분산시키기 위해, 예를 들어, 초음파 조사, 터빈-형태 교반기 또는 균질화기가 사용된다.
그 다음, 그렇게 제조된 S/O 에멀젼을 외부 수상에 추가로 첨가하고, 예를 들어, 초음파 조사, 터빈-형태 교반기 또는 균질화기를 사용하여 분산 및 유화시켜 에멀젼 (본원에서 이하 종종 S (고상)/O (유상)/W (수상) 에멀젼으로 불림) 을 제조한다. 이후, 유상 용매를 증발시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 이 때, 수상의 부피는 일반적으로 유상 부피의 약 1 배 내지 약 10,000, 더욱 바람직하게는 약 10 배 내지 약 5,000 배, 특히 바람직하게는 약 50 배 내지 약 1,000 배로부터 선택된다.
외부 수상에, 상기 언급된 바와 같은 유화제가 첨가될 수 있다. 외부 수상의 사용 양 및 외부 수상에 첨가하고자 하는 유화제의 유형 및 농도는 상기 W/O/W 에멀젼의 제조에 사용된 것과 동일하다.
그렇게 수득된 S/O/W 에멀젼을 수-중-건조 방법에 적용하여 유기 용매를 제거한다. 상기 방식으로, 마이크로캡슐이 제조될 수 있다.
W/O/W 에멀젼, O/W 에멀젼, S/O/W 에멀젼을 사용하여 수득된 마이크로캡슐을 원심분리, 체질 또는 여과에 의해 분리한 다음, 필요하다면, 증류수로 세정하여 마이크로캡슐의 표면에 부착된 유화제 등을 제거한다. 이 후, 마이크로캡슐을 증류수 등에 분산시키고, 동결전조하고, 필요하다면, 가온시켜 마이크로캡슐 중의 물 및 유기 용매를 추가로 제거한다. 가온은 감압하에서 수행될 수 있다. 가온 단계에 대한 조건으로서, 가열 건조는 사용되는 락트산-글리콜산 공중합체의 유리 전이 온도 이상인 온도 및 마이크로캡슐 입자가 서로 부착되지 않는 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 가열 건조는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 유리 전이 온도에서 이보다 약 30℃ 높은 온도까지의 온도 범위에서 수행된다. 본원에서 사용된 유리 전이 온도는 10 내지 20℃/분의 온도 상승 속도로 시차 주사 열량계를 사용하여 측정함으로써 수득된 온도의 중간 지점을 말한다.
(2-b) 상 분리 방법
마이크로캡슐이 상기 방법에 의해 제조되는 경우, 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 W/O 에멀젼에 코아세르베이션제가 교반 하에 점차적으로 첨가된다. 상기 방식으로, 마이크로캡슐은 침전되고 고화된다. 코아세르베이션제의 양은 유상 부피의 약 0.01 내지 약 1,000 배, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 배, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 배로부터 선택된다.
코아세르베이션제는 이것이 유기 용매, 광유 기재 화합물 또는 식물성유 기재 화합물 등과 상용성인 중합체 화합물이고, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염에 용해되지 않는다면 특별히 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 이의 구체적인 예에는 실리콘유, 참깨유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마인유, 광유, n-헥산 및 n-헵탄이 포함된다. 이들은 2 종 이상의 유형의 혼합물로서 사용될 수 있다.
그렇게 수득된 마이크로캡슐을 분리한 후, 이것을 헵탄 등으로 반복 세정하여 코아세르베이션제 등을 제거하고 감압하에서 건조시킨다. 대안적으로는, 세정은 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행한 후, 동결건조 및 가온에 의한 건조를 후속한다.
(2-c) 분무 건조 방법
마이크로캡슐이 상기 방법에 의해 제조되는 경우, 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 W/O 에멀젼을 분무 건조기의 탈수 챔버에서 노즐에 의해 분무하여, 유기 용매를 극 단시간 내에 마이크로 액적으로 휘발시킨다. 노즐의 예에는 2-유체 노즐 유형, 압력 노즐 유형 및 회전 디스크 유형이 포함된다. 이후, 필요하다면, 세정을 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하고, 이후 동결건조 및 가온에 의해 추가로 건조될 수 있다.
상기 언급된 마이크로캡슐 이외의 투여 형태로서, 마이크로입자가 언급될 수 있는데, 이것은 진공 정도를 조절함으로써 유기 용매 및 물을 증발시키면서, 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 W/O 에멀젼을 예를 들어, 회전 증발기에 의해 고체로 건조시키고, 이후 제트 밀 등에 의해 분쇄함으로써 수득될 수 있다.
게다가, 분쇄된 마이크로입자는 상기 (2-a) 수-중-건조 방법에 기재된 것과 동일한 방식으로 세정되고, 이후 동결건조 및 가온에 의해 추가로 건조될 수 있다.
상기 섹션 (2-a), (2-b) 또는 (2-c) 에서 제조된 마이크로캡슐을 증류수 등에 분산시키는데 있어, 응집 방지제가 입자의 서로 간의 응집을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 응집 방지제의 예에는 수용성 다당류, 예컨대 만니톨, 락토오스, 글루코스, 전분 (예를 들어, 옥수수전분) 및 히알루론산 또는 이의 알칼리 금속 염; 단백질, 예컨대 글리신, 피브린 및 콜라겐; 및 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 인산수소나트륨이 포함된다. 이 중에서, 만니톨이 바람직하다. 사용하고자 하는 응집 방지제의 양은 마이크로캡슐 (100 중량부) 에 대해 바람직하게는 약 2 내지 약 100 중량부, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 25 중량부이다.
게다가, 마이크로캡슐은 상기 (1-a) 의 경우에 기재된 바와 동일한 방식으로 가열한 다음 냉각하여 디스크 형태, 필름 형태 및 막대 형태 등의 주형을 수득한다.
마이크로캡슐 중의 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 1-개월 서방성 제제에 대해서는, 이의 함량은 예를 들어, 약 4 wt% 이상 내지 약 10 wt% 이하, 바람직하게는 약 6 wt% 이상 내지 약 10 wt% 이하이다.
상기 언급된 다양한 제조 방법에서, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 유기 용매에 용해할 때, 산화아연을 유기 용매에 첨가할 수 있다.
사용하고자 하는 산화아연의 양은 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염 (100 중량부) 에 대해 예를 들어, 약 0.01 내지 약 100 중량부, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량부이다.
게다가, 산화아연의 입자 크기는 통상적으로 약 0.001 내지 약 10 ㎛, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 1 ㎛ 이다.
마찬가지로, 산화아연을 사용하여 수득된 서방성 제제는 우수한 특성, 더욱 특히, "약물의 섭취 속도가 높음" 및 "약물은 장시간 동안 영속적으로 방출될 수 있음" 등을 갖는다.
본 발명의 서방성 제제의 제조시, 화합물 (I) 또는 이의 염은 휘발성 염의 수용액, 예를 들어, 암모늄 아세테이트에 용해되고, 동결건조된 다음 사용될 수 있다.
상기 방식으로 암모늄 아세테이트로의 처리에 의해 수득된 화합물 (I) 또는 이의 염의 동결건조 생성물은 작은 입자 크기 및 우수한 작업능을 가지므로, 서방성 제제의 제조에 유리하다.
그렇게 수득된 본 발명의 서방성 제제에, 원한다면, 약학적으로 허용가능한 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 방부제, 진정제) 가 적합하게는 첨가될 수 있다. 본 발명의 서방성 제제의 투여 형태의 예에는 비경구 제제 (예를 들어, 주사, 이식, 좌약) 및 경구 투여제 (예를 들어, 고체 제제, 예컨대 캡슐 제제, 정제, 과립, 분말; 액체 제제, 예컨대 시럽, 에멀젼 및 현탁액) 이 포함된다. 안정화제의 예에는 인간 혈청 알부민 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 방부제의 예에는 벤질 알코올 및 페놀이 포함된다. 진정제의 예에는 염화벤즈알코늄 및 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 서방성 제제에서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 통상적으로 그리고 적합하게는 총 서방성 제제에 대해 약 0.01 내지 약 33% (w/w) 의 범위 내에서 선택된다.
화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 W/O/W 에멀젼을 사용하는 방법에 의해 제조된 1-개월 서방성 제제는 서방출 기간 동안 더욱 높은 수준으로 혈중 약물 농도를 함유할 수 있어, O/W 에멀젼으로부터 제조된 1-개월 서방성 제제보다 더욱 우수하다.
본 발명의 서방성 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염의 혈중 약물 농도가 서방출 기간 내에 안정하다는 점에서 우수하다.
본 발명의 서방성 제제는 바람직하게는 비경구 제제, 더욱 바람직하게는 주사이다. 예를 들어, 서방성 제제가 마이크로캡슐의 형태인 경우, 마이크로캡슐은 분산제 (예를 들어, 계면활성제, 예컨대 Tween 80 및 HCO-60; 다당류, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트 및 히알루론산), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤) 및 등장성제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스) 등과 조합으로 사용되어 수성 현탁액을 제조한다. 상기 방식으로, 서방성 주사가 수득될 수 있다. 게다가, 서방성 주사는 또한 마이크로캡슐을 식물성유, 예컨대 참깨유 및 옥수수유에 또는 인지질, 예컨대 레시틴이 첨가된 식물성유에, 또는 중쇄 트리글리세라이드 (예를 들어, Miglyol 812) 에 분산시켜 유성 현탁액을 수득할 수 있다.
서방성 제제가 예를 들어, 마이크로캡슐의 형태인 경우, 현탁액 주사로서 사용되는 마이크로캡슐의 입자 크기는 이것이 주사 바늘을 통과하는 범위 및 다분산성을 만족한다면 만족스러울 수 있다. 이의 평균 입자 크기로서, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 300 ㎛ 의 범위가 언급될 수 있다. 이의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 1 내지 약 150 ㎛, 특히 바람직하게는 약 2 내지 약 100 ㎛ 의 범위 내에 있다.
상기 언급된 마이크로캡슐은 전체 제조 단계를 무균 조건으로 수행하는 방법, 감마 선으로 살균하는 방법 및 무균제를 첨가하는 방법에 의해 무균 처리된다. 방법은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 서방성 제제는 독성이 낮으므로, 이것은 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 개코원숭이, 침팬치, 돼지, 소, 양, 말, 개, 고양이, 마우스, 래트) 에게 경구 또는 비경구로 안정적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 메타스틴의 생리학적 활성이 관여하는 모든 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 서방성 제제는 암 (예를 들어, 폐암, 위암, 간암, 췌장암, 대장암, 직장암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁 경부암, 유방암, 신장암, 방광암, 뇌종양), 췌장 질환 (예를 들어, 급성 또는 만성 췌장염), 융모종, 포상기태, 침윤 기태, 유산, 태아 발생저하, 당대사 이상, 지질증 및 비정상 분만의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 특히 암 (바람직하게는 전립선암, 더욱 바람직하게는 안드로겐-의존성 전립선암) 에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명의 서방성 제제의 투여량은 유효 성분으로서 작용하는 화합물 (I) 또는 이의 염의 유형 및 함량, 투여 형태, 방출 기간, 투여 표적, 투여 경로, 투여 목적, 표적 질환 및 증상 등에 따라 적합하게 선택될 수 있으나; 투여량은 유효 성분이 생체 내에서 원하는 기간 내에 약학적으로 유효한 농도로 유지될 수 있다면 만족스러울 수 있다. 예를 들어, 성인 암 환자에 대한 요법에서, 본 발명의 서방성 제제가 예를 들어, 약 1-개월 서방성 주사로서 투여되는 경우, 화합물 (I) 또는 이의 염은 예를 들어, 투여 당 약 0.01 내지 약 4 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.03 내지 0.6 mg/kg 체중의 범위 내의 양으로 사용된다. 게다가, 본 발명의 서방성 제제가 예를 들어, 약 3-개월 서방성 주사로서 투여되는 경우, 화합물 (I) 또는 이의 염은 예를 들어, 투여 당 약 0.03 내지 약 12 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.09 내지 1.8 mg/kg 체중의 범위 내의 양으로 사용된다. 투여 빈도는 예를 들어, 3 주 당 1 회, 1 개월 당 1 회, 또는 3 개월 당 1 회이며, 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량, 투여 형태, 방출 기간, 표적 질환 및 투여 표적 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 본 발명의 서방성 제제로서, 바람직하게는 3-주 내지 4-개월 서방성 제제, 더욱 바람직하게는 1-개월 내지 4-개월 서방성 제제가 언급된다.
게다가, 본 발명의 서방성 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염이 약학적으로 유효하게 작용하는 다양한 질환에 대해 다른 의약, 특히, 약제, 예컨대 암 치료를 위한 화학치료제, 호르몬성 치료제 및 면역치료제와의 조합 (본원에서 이하, 단순히 조합 의약으로 불림) 으로 사용될 수 있다. 이 때, 본 발명의 서방성 제제 및 조합 의약의 투여 기간은 제한되지 않는다. 이들은 투여 표적에 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 조합 의약의 투여량은 임상적 투여량에 근거하여 적합하게 선택될 수 있다. 게다가, 본 발명의 서방성 제제 및 조합 의약의 혼련 비는 투여 표적, 투여 경로, 표적 질환, 증상 및 합병증 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
화학치료제의 예에는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니무스틴, 라니무스틴, 카보쿠온), 항대사성물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카모푸르, UFT, 독시플루리딘, 시타라빈, 에노시타빈, 메르캅토퓨린, 메르캅토퓨린 리보시드, 티오구아닌), 항암 항생제 성분 (예를 들어, 마이토마이신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 피라루비신, 이다루비신, 블레오마이신, 페플로마이신, 악티노마이신) 및 식물-유래 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 엑토포시드, 캄포테신, 이리노테칸), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 에스트라무스틴이 포함된다.
호르몬성 치료제의 예에는 부신피질 호르몬 (예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코르티손 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 포스페스트롤, 클로로트리아니센), 항에스트로겐 (예를 들어, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 타목시펜, 클로미펜), 프로게스테론 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 다이드로게스테론, 메드록시프로게스테론, 노레티스테론, 노레틴드론) 및 LHRH 유도체 (예를 들어, 류프로렐린 아세테이트) 가 포함된다.
면역치료제의 예에는 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 무라밀디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역학적-증강 활성을 갖는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 시조피란, 크레스틴), 유전 조작 접근법에 의해 수득된 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 2(IL-2), 인터류킨 12(IL-12), 종양 괴사 인자 (TNF)) 및 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴) 가 포함된다.
게다가, 동물 모델 또는 임상 실시에서 카켁시아를 개선하는 효과를 갖는 것으로 확인된 의약; 더욱 특히, 시클로옥시게나아제 억제제 (예를 들어, 인도메타신) [Cancer Research, Vol. 49, 페이지 5935 ~ 5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스테롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 페이지 213 ~ 225, 1994], 글루코코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 기재 의약, 테트라히드로캔나비놀 기재 의약 (문헌은 상기 언급된 것과 동일함), 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜타에노산) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 페이지 314 ~ 318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 카켁시아 유도 인자에 대한 항체, 즉, TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 이 본 발명의 서방성 제제와 조합으로 사용될 수 있다.
이 외에도, 태반 및 췌장의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 일반 의약이 조합 의약으로서 사용될 수 있다. 이러한 의약의 예에는 일반적으로 임상적으로 사용되는 항염증제, 해열/진통제, 항박테리아제, 항바이러스제 및 호르몬제가 포함된다.
명세서에서, 염기 및 아미노산 등을 약어로 표현할 때, 이들은 [IUPAC IUB Commission on Biochemical Nomenclature] 또는 당업계에 정규적으로 사용되는 통상의 약어를 기반으로 표현된다. 이의 예는 다음과 같다. 상상컨대 아미노산의 광학 이성질체가 존재하는 경우에는 다르게 구체화되지 않는다면, L-형 아미노산이 제시된다.
Ac : 아세틸
AzaGly : 아자글리신
Hyp : 트랜스-4-히드록시프롤린
Leu : 류신
Thr : 트레오닌
Arg(Me) : Nω-메틸 아르기닌
Phe : 페닐 알라닌
Tyr : 티로신
Trp : 트립토판
Asn : 아스파라긴
실시예
본 발명은 실시예 및 시험예에 의해 하기에 더욱 구체적으로 설명될 것이나; 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에 기재되는 처방에서, 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 으로서, 예를 들어, 일본 약전 (15 차 개정판) [Japanese Pharmacopeia, 15th revision], 일본 약품 표준 [Japanese Standards for Pharmaceutical Ingredients] 에 기재된 성분 또는 약품 첨가제 표준 2003 에 열거된 조정가능한 성분이 사용되었다.
실시예 1
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 7,900, 수 평균 분자량 Mn: 3,400, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2469 g) 를 디클로로메탄 (10.9328 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.2188 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4796 g) 를 메탄올 (5.6505 g) 에 용해하여 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1%(w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 (free medicine) 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.8075 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 15.5% 였다.
실시예 2
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,500, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.9815 g, 5.9824 g, 5.9846 g, 5.9825 g) 를 각각 디클로로메탄 (10.9244 g, 11.0231 g, 10.9199 g, 11.0646 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.4331 g, 13.3842 g, 13.0452 g, 13.0603 g) 을 개별적으로 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.5744 g, 0.5739 g, 0.5752 g, 0.5707 g) 각각을 증류수 (0.5333 g, 0.5318 g, 0.5597 g, 0.5479 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼 각각을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 4 개의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼 각각을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 모두 소량의 증류수에 전체를 함께 넣어 재분산시키고, 만니톨 (2.592 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.4% 였다.
실시예 3
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 7,900, 수 평균 분자량 Mn: 3,400, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.9852 g, 5.9858 g, 5.9857 g, 5.9819 g) 를 각각 디클로로메탄 (11.0099 g, 10.9211 g, 10.9389 g, 10.9393 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.0645 g, 13.0548 g, 13.0728 g, 13.0405 g) 을 개별적으로 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.5705 g, 0.5735 g, 0.5736 g, 0.5702 g) 각각을 증류수 (0.5552 g, 0.6459 g, 0.5054 g, 0.5292 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼 각각을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 4 개의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼 각각을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마스피어를 모두 소량의 증류수에 전체를 함께 넣어 재분산시키고, 만니톨 (2.596 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.7% 였다.
실시예 4
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 65/35, 중량 평균 분자량 Mw: 10,000, 수 평균 분자량 Mn: 4,200, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.85 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (12.9 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.573 g) 를 증류수 (0.5 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1%(w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.85 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.0% 였다.
실시예 5
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 65/35, 중량 평균 분자량 Mw: 14,200, 수 평균 분자량 Mn: 5,700, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.85 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (12.9 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.573 g) 를 증류수 (0.5 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.85 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.6% 였다.
실시예 6
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 50/50, 중량 평균 분자량 Mw: 13,900, 수 평균 분자량 Mn: 5,000, Mw/Mn 비: 2.8; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.85 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (12.9 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.573 g) 를 증류수 (0.5 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.85 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.0% 였다.
실시예 7
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 50/50, 중량 평균 분자량 Mw: 15,900, 수 평균 분자량 Mn: 5,400, Mw/Mn 비: 2.9; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.85 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (12.9 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.573 g) 를 증류수 (0.5 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.85 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.6% 였다.
실시예 8
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 50/50, 중량 평균 분자량 Mw: 17,800, 수 평균 분자량 Mn: 4,900, Mw/Mn 비: 3.6; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.85 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (12.9 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.573 g) 를 증류수 (0.5 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.85 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.1% 였다.
실시예 9
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 8,000, 수 평균 분자량 Mn: 3,500, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (42.11 g) 를 디클로로메탄 (78.81 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.50 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.710 g) 를 (0.60 g) 의 증류수에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.001%(w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.706 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.7% 였다.
실시예 10
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 7,800, 수 평균 분자량 Mn: 3,400, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (409.80 g) 를 디클로로메탄 (757.76 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (795.45 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (35.10 g) 를 (30.60 g) 의 증류수에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, Robomix (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 1 분). 이어서, W/O 에멀젼을 약 10℃ 으로 냉각시킨 다음, 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1%(w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (50 리터) 에 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 수득하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm, 순환 펌프 회전수: 약 2000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질하였다. 이어서, 원심분리기 (H-600S, KOKUSAN Co., Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,000 rpm, 유속: 약 550 ml/분) 에 의해 마이크로스피어를 연속으로 수집하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 90 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 만니톨 (42.436 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DFM-05A-S, ULVAC) 를 사용하여 동결건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.2% 였다.
실시예 11
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 8,200, 수 평균 분자량 Mn: 3,400, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (1423.4 g) 를 디클로로메탄 (2626.0 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (3116 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (136.12 g) 를 증류수 (120.02 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 미니-믹서 (Tokushukika 사제) 에 의해 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 5,800 rpm, 12 분). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1%(w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (200 리터) 에 붓고, HOMOMIC LINE FLOW (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm, 순환 펌프 회전수: 약 2,500 rpm) 을 수득하였다. W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (H-1002 스페셜 유형, KOKUSAN Co., Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,000 rpm, 유속: 약 600 ml/분) 에 의해 마이크로스피어를 연속으로 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 90 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 만니톨 (169.40 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (RL-402BS, Kyowa Vacuum Engineering. Co., Ltd. 사제) 에 의해 동결건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.6% 였고, 화합물 (I) 의 수율은 63.2% 였다.
실시예 11-2
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 8,000, 수 평균 분자량 Mn: 3,239, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (1431.8 g) 를 디클로로메탄 (2626.0 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (3121 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (137.1 g) 를 증류수 (120.0 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 미니-믹서 (Tokushukika 사제) 에 의해 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 5,800 rpm, 12 분). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (200 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (HOMOMIC LINE FLOW: Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm, 순환 펌프 회전수: 약 2,500 rpm) 을 수득하였다. W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (H-1002 스페셜 유형, KOKUSAN Co., Ltd 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,000 rpm, 유속: 약 600 ml/분) 에 의해 마이크로스피어를 연속으로 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 90 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 15% 만니톨 수용액 (1300 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (RL-402BS, Kyowa Vacuum Engineering. Co., Ltd. 사제) 에 의해 동결건조시켜 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.0% 였고, 화합물 (I) 의 수율은 81.2% 였다.
W/O 에멀젼의 온도를 31℃ 이상 (더욱 특히, 32℃) 로 적용함으로써 마이크로캡슐이 고수율로 제조될 수 있다는 것이 입증되었다.
실시예 12
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 16,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.7; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2400 g) 를 디클로로메탄 (10.9393 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.2986 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4467 g) 를 메탄올 (5.6115 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 10℃ 로 냉각시킨 다음, 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.7430 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 14.4% 였다.
실시예 13
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 17,600, 수 평균 분자량 Mn: 6,100, Mw/Mn 비: 2.9; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2402 g) 를 디클로로메탄 (10.9499 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.2229 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4367 g) 를 메탄올 (5.6085 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 10℃ 로 냉각시킨 다음, 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.7425 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 13.5% 였다.
실시예 14
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 8,100, 수 평균 분자량 Mn: 3,500, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.03 g) 를 디클로로메탄 (13.14 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.48 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.68 g) 를 메탄올 (2.80 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.847 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.1% 였다.
실시예 15
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 12,100, 수 평균 분자량 Mn: 5,200, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.02 g) 를 디클로로메탄 (13.16 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.59 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.68 g) 를 메탄올 (2.80 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.847 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.6% 였다.
실시예 16
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 14,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,200, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.24 g) 를 디클로로메탄 (10.92 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.19 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.36 g) 를 메탄올 (5.59 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.855 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 14.1% 였다.
실시예 17
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 10,200, 수 평균 분자량 Mn: 4,400, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.02302 g) 를 디클로로메탄 (13.07 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.25 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.68223 g) 를 증류수 (0.60332 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.917 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.4% 였다.
실시예 18
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 14,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,200, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.03252 g) 를 디클로로메탄 (13.14 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.51 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.68946 g) 를 증류수 (0.59202 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.838 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.3% 였다.
실시예 19
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 12,100, 수 평균 분자량 Mn: 5,200, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.25043 g) 를 디클로로메탄 (10.95 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.25 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.36512 g) 를 증류수 (1.20535 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.852 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 12.4% 였다.
실시예 20
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 14,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,200, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.24105 g) 를 디클로로메탄 (10.93 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.21 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.36150 g) 를 증류수 (1.20335 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.855 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 11.8% 였다.
실시예 21
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 10,100, 수 평균 분자량 Mn: 4,100, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.0461 g) 를 디클로로메탄 (13.33 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.55 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.6874 g) 를 메탄올 (2.84 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.853 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.0% 였다.
실시예 22
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 12,200, 수 평균 분자량 Mn: 4,900, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.0265 g) 를 디클로로메탄 (13.21 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.52 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.6837 g) 를 메탄올 (2.89 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.857 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.7% 였다.
실시예 23
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.25758 g) 를 디클로로메탄 (24.09 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.57 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.7413 g) 를 메탄올 (2.81 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.840 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.3% 였다.
실시예 24
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 16,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,500, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.25830 g) 를 디클로로메탄 (24.07 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.52 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.7396 g) 를 메탄올 (2.81 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.875 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.4% 였다.
실시예 25
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 18,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,900, Mw/Mn 비: 2.7; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.26369 g) 를 디클로로메탄 (24.08 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.51 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.7407 g) 를 메탄올 (2.81 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.851 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.5% 였다.
실시예 26
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 12,200, 수 평균 분자량 Mn: 4,900, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.26412 g) 를 디클로로메탄 (24.13 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.54 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.74057 g) 를 증류수 (0.60272 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.899 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.1% 였다.
실시예 27
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.28203 g) 를 디클로로메탄 (24.08 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.49 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.73955 g) 를 증류수 (0.60079 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.896 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.7% 였다.
실시예 28
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 16,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,500, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.25986 g) 를 디클로로메탄 (24.05 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.57 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.74347 g) 를 증류수 (0.60239 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.857 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 6.0% 였다.
실시예 29
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 18,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,900, Mw/Mn 비: 2.7; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.27697 g) 를 디클로로메탄 (24.03 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.71 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.74460 g) 를 증류수 (0.60206 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.851 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 5.3% 였다.
실시예 30
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 8,100, 수 평균 분자량 Mn: 3,500, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2733 g) 를 디클로로메탄 (11.01 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.23514 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.3694 g) 를 메탄올 (5.77 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.852 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 15.6% 였다.
실시예 31
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 10,100, 수 평균 분자량 Mn: 4,100, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2776 g) 를 디클로로메탄 (11.10 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.23086 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.3706 g) 를 메탄올 (5.67 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.855 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 15.0% 였다.
실시예 32
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 12,200, 수 평균 분자량 Mn: 4,900, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.2711 g) 를 디클로로메탄 (11.01 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.23944 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.3664 g) 를 메탄올 (5.66 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.850 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 14.3% 였다.
실시예 33
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.2578 g) 를 디클로로메탄 (24.09 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.24 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4783g) 를 메탄올 (5.62 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.854 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 15.7% 였다.
실시예 34
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 16,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,500, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.2583 g) 를 디클로로메탄 (24.07 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.21 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4795 g) 를 메탄올 (5.60 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.864 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 16.6% 였다.
실시예 35
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 18,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,900, Mw/Mn 비: 2.7; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.2370 g) 를 디클로로메탄 (24.08 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.24 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.4826 g) 를 메탄올 (5.62 g) 에 용해하여 제조된 수용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm) 을 수득하였다. O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.852 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 16.5% 였다.
실시예 36
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 12,200, 수 평균 분자량 Mn: 4,900, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.26412 g) 를 디클로로메탄 (24.13 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.31 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.48118 g) 를 증류수 (1.20759 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.890 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 11.3% 였다.
실시예 37
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.28203 g) 를 디클로로메탄 (24.08 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.39 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.45645 g) 를 증류수 (1.20538 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.909 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 12.4% 였다.
실시예 38
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 16,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,500, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.25986 g) 를 디클로로메탄 (24.05 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.23 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.48385 g) 를 증류수 (1.20734 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.886 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 10.9% 였다.
실시예 39
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 18,300, 수 평균 분자량 Mn: 6,900, Mw/Mn 비: 2.7; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (13.27697 g) 를 디클로로메탄 (24.03 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.28 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.47734 g) 를 증류수 (1.20452 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, 32℃ 로 조절되었던 W/O 에멀젼을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.878 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 10.9% 였다.
실시예 40
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 16,200, 수 평균 분자량 Mn: 6,800, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.020 g) 를 디클로로메탄 (13.132 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.4976 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.6831 g) 를 메탄올 (2.79729 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.842 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.7% 였다.
실시예 41
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 18,100, 수 평균 분자량 Mn: 7,500, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (7.022 g) 를 디클로로메탄 (13.132 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (15.4936 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.6831 g) 를 메탄올 (2.8081 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.842 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 8.2% 였다.
실시예 42
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 16,200, 수 평균 분자량 Mn: 6,800, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.243 g) 를 디클로로메탄 (10.924 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.2289 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.3647 g) 를 메탄올 (5.6052 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.856 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 14.9% 였다.
실시예 43
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 85/15, 중량 평균 분자량 Mw: 18,100, 수 평균 분자량 Mn: 7,500, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.243 g) 를 디클로로메탄 (10.921 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (113.2253 g) 을 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.3668 g) 를 메탄올 (5.6024 g) 에 용해함으로써 제조된 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.842 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 14.1% 였다.
실시예 44
아세트산 (6.92642 g) 및 메탄올 (4.82027 g) 을 혼련하였다. 산출된 용액 (4.76611 g) 을 트립토판 (0.26503 g) 을 용해하기 위해 사용하였다. 트립토판이 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.21857 g) 를 용해하기 위해 사용하여 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 제조하였다.
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 10,100, 수 평균 분자량 Mn: 4,100, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.26043 g) 를 디클로로메탄 (11.04 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.39 g) 을 칭량하고, 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.849 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 13.2% 였다.
실시예 45
아세트산 (6.91984 g) 및 메탄올 (4.79744 g) 을 혼련하였다. 산출된 용액 (4.63624 g) 을 트립토판 (0.13000 g) 을 용해하기 위해 사용하였다. 트립토판이 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.20032 g) 를 용해하기 위해 사용하여 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 제조하였다.
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 10,100, 수 평균 분자량 Mn: 4,100, Mw/Mn 비: 2.5; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.25830 g) 를 디클로로메탄 (11.06 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.40 g) 을 칭량하고, 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.217 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
실시예 46
아세트산 (6.91984 g) 및 메탄올 (4.82027 g) 을 혼련하였다. 산출된 용액 (4.63624 g) 을 트립토판 (0.26503 g) 을 용해하기 위해 사용하였다. 트립토판이 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.21100 g) 를 용해하기 위해 사용하여 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 제조하였다.
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.26571 g) 를 디클로로메탄 (11.01 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.35 g) 을 칭량하고, 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.849 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
실시예 47
아세트산 (6.91984 g) 및 메탄올 (4.82027 g) 을 혼련하였다. 산출된 용액 (4.63624 g) 을 트립토판 (0.13000 g) 을 용해하기 위해 사용하였다. 트립토판이 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 화합물 (I) 의 아세테이트 (1.20702 g) 를 용해하기 위해 사용하여 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액을 제조하였다.
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 95/5, 중량 평균 분자량 Mw: 14,000, 수 평균 분자량 Mn: 5,900, Mw/Mn 비: 2.4; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (6.27641 g) 를 디클로로메탄 (10.96 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.32 g) 을 칭량하고, 트립토판 및 화합물 (I) 의 아세테이트가 용해되어 있는 메탄올/아세트산 용액과 혼련하여, 유상을 수득하였다. 이어서, 유상을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하여 유화시켜, O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). O/W 에멀젼을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMAC CR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 소량의 증류수에 재분산시키고, 만니톨 (0.847 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다.
비교예 1
락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25, 중량 평균 분자량 Mw: 4,200, 수 평균 분자량 Mn: 1,800, Mw/Mn 비: 2.3; Wako Pure Chemical Industries Ltd. 사제) (5.9212 g, 5.9255 g, 5.9255 g, 5.9229 g) 를 각각 디클로로메탄 (10.9736 g, 10.9566 g, 11.0430 g, 10.9739 g) 에 용해하였다. 상기 용액 (13.1036 g, 12.9562 g, 12.9643 g, 12.9602 g) 을 개별적으로 칭량하고, 화합물 (I) 의 아세테이트 (0.5744 g, 0.5767 g, 0.5701 g, 0.5725 g) 각각을 증류수 (0.5017 g, 0.5356 g, 0.5119 g, 0.5203 g) 에 용해함으로써 제조된 수용액과 혼련하고, 소형 균질화기 (KINEMATICA) 를 사용하여 유화시켜, W/O 에멀젼을 형성하였다 (회전수: 약 10,000 rpm, 30 초). 이어서, W/O 에멀젼 각각을 약 18℃ 로 미리 조절되었던 4 개의 0.1% (w/w) 폴리비닐 알코올 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 수용액 (1 리터) 에 붓고, 터빈-형태 호모믹서 (Tokushukika 사제) 를 사용하는 2 차 유화에 적용하여, W/O/W 에멀젼을 제조하였다 (터빈 회전수: 약 7,000 rpm). W/O/W 에멀젼 각각을 약 3 시간 동안 교반하고 (수-중-건조 방법 단계), 75 ㎛ 표준 체를 사용하여 체질한 다음, 원심분리기 (HIMACCR 5DL, Hitachi, Ltd. 사제) 를 사용하는 원심분리 (회전수: 약 2,500 rpm, 5 분) 에 의해 마이크로스피어를 수집하였다. 이것을 증류수에 다시 분산시키고, 추가로 원심분리하여 유리 의약 등을 세정 제거하였다. 수집된 마이크로스피어를 모두 소량의 증류수에 전체를 함께 넣어 재분산시키고, 만니톨 (2.591 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 동결건조기 (DF-01H, ULVAC) 에 의해 동결건조시켜, 마이크로캡슐 분말을 수득하였다. 산출된 마이크로캡슐 분말 중의 화합물 (I) 의 함량은 7.2% 였다.
비교예 2
실시예 10 과 동일한 방식으로 락트산-글리콜산 공중합체를 디클로로메탄에 용해하여 제조된 용액 및 WO06/1499 에 기재된 화합물 번호 550 의 아세테이트 (Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2) (SEQ ID NO:2) 를 증류수에 용해하여 제조된 수용액의 용액 혼합물을, 미니-믹서에 의해 현탁하는 경우, 용액 혼합물은 젤라틴화되었다. 그러므로, W/O 에멀젼이 수득될 수 없었다.
시험예 1
실시예 1 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 7 주 동안 확인되었다.
시험예 2
실시예 2 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 8 주 동안 확인되었다.
시험예 3
실시예 3 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 6 주 동안 확인되었다.
시험예 4
실시예 4 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 5
실시예 5 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 6
실시예 6 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 3 주 동안 확인되었다.
시험예 7
실시예 7 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 3 주 동안 확인되었다.
시험예 8
실시예 8 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 9
실시예 9 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 6 주 동안 확인되었다.
시험예 10
실시예 10 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 11
실시예 11 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 11-2
실시예 11-2 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 5 주 동안 확인되었다.
시험예 12
실시예 12 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 12 주 동안 확인되었다.
시험예 13
실시예 13 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 16 주 동안 확인되었다.
시험예 14
실시예 14 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 14 주 동안 확인되었다.
시험예 15
실시예 15 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 12 주 동안 확인되었다.
시험예 16
실시예 16 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 13 주 동안 확인되었다.
시험예 17
실시예 17 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 12 주 동안 확인되었다.
시험예 18
실시예 18 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 13 주 동안 확인되었다.
시험예 19
실시예 19 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 13 주 동안 확인되었다.
시험예 20
실시예 20 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (22.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 14 주 동안 확인되었다.
시험예 21
비교예 1 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 1.6 mg) 을 분산 매질 (0.15 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (0.75 mg), 폴리소르베이트 80 (0.15 mg) 및 만니톨 (7.5 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 2 주 동안 확인되었다.
시험예 22
실시예 25 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 15 주 동안 확인되었다.
시험예 23
실시예 27 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 18 주 동안 확인되었다.
시험예 24
실시예 29 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 18 주 동안 확인되었다.
시험예 25
실시예 31 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 18 주 동안 확인되었다.
시험예 26
실시예 32 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 15 주 동안 확인되었다.
시험예 27
실시예 33 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 15 주 동안 확인되었다.
시험예 28
실시예 35 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 15 주 동안 확인되었다.
시험예 29
실시예 37 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 18 주 동안 확인되었다.
시험예 30
실시예 39 의 마이크로캡슐 분말 (유리 화합물 (I) 로서 4.8 mg) 을 분산 매질 (0.45 mL) (카르복시메틸셀룰로오스 (2.25 mg), 폴리소르베이트 80 (0.45 mg) 및 만니톨 (2.25 mg) 이 용해된 용액) 에 분산시키고, 22G 주사 바늘에 의해 래트의 등 부분으로 피하로 투여하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로, 꼬리 정맥으로부터 혈액을 샘플채취하여, 혈장 내 화합물 (I) 의 농도를 측정하였다. 그 결과, 화합물 (I) 의 서방출이 약 18 주 동안 확인되었다.
본 발명의 서방성 제제는 메타스틴 유도체를 장시간 동안 안정적으로 방출하고, 또한 메타스틴 유도체의 약효를 장시간 동안 발휘한다. 게다가, 본 발명의 서방성 제제는 투여 빈도를 감소시켜 환자의 편의를 개선할 수 있고, 임상 의약으로서 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Sustained-release formulation <130> PCT10-0052 <150> JP2009-290364 <151> 2009-12-22 <150> JP2010-144793 <151> 2010-06-25 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Acetyl-D-Tyrosine. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is trans-4-hydroxyproline. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Azaglycine. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is N-omega-methylarginine. <400> 1 Xaa Xaa Asn Thr Phe Xaa Leu Xaa Trp 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Acetyl-D-tyrosine. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-tryptophan. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Azaglycine. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is N-omega-methylarginine. <400> 2 Xaa Xaa Asn Thr Phe Xaa Leu Xaa Trp 1 5

Claims (8)

  1. 하기 화학식에 의해 나타내지는 화합물:
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
    또는 이의 염, 및 약 5,000 내지 약 40,000 의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 포함하는 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량이 약 6,000 내지 약 20,000 인 서방성 제제
  3. 제 1 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염의 글리콜산 함량이 0 wt% 초과 약 60 wt% 이하인 서방성 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 락트산-글리콜산 공중합체의 글리콜산 함량이 약 5 wt% 이상 약 50 wt% 이하인 서방성 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 제제가 암 치료제 또는 암 예방제인 서방성 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 제제가 비경구제인 서방성 제제.
  7. 하기 화학식에 의해 나타내지는 화합물:
    Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
    또는 이의 염을 함유하는 내부 수상, 및 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이의 염을 함유하는 유상으로 구성된 W/O 에멀젼을 제조하고, 추가로 W/O 에멀젼을 유화시켜 W/O/W 에멀젼을 수득하고, W/O/W 에멀젼을 수-중-건조 (in-water-drying) 방법에 적용하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 서방성 제제의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, W/O 에멀젼이 31℃ 이상의 온도에서 제조되는 방법.
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