PT1064298E - Inibidores de caspasas - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE CASPASAS"
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novas classes de compostos que são inibidores da caspase, em particular os inibidores {"ICE”) da enzima que converte a interleucina-ΐβ. Esta invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos. Os compostos e composições farmacêuticos desta invenção são particularmente bem adaptados para inibirem a actividade da caspase e, consequentemente, podem ser vantajosamente utilizados como agentes contra o factor (IGIF) que induz a interleucina-1-("IL-l") , a apoptose, o interferão-γ, ou as doenças mediadas pelo interferão-γ ("IFN-γ"), incluindo as doenças inflamatórias, as doenças auto-imunes, as anomalias destrutivas ósseas, as anomalias proliferativas, as doenças infecciosas e as doenças degenerativas. Esta invenção também diz respeito aos métodos para a inibição da actividade da caspase e a diminuição da produção de IGIF e a produção de IFN-γ e os métodos para tratar as doenças mediadas pela interleucina-1, a apoptose, e o interferão-γ utilizando os compostos e as composições desta invenção. Esta invenção também diz respeito aos métodos de preparação dos compostos desta invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 2 A interleucina 1 ("IL-1") é uma importante proteína pró-inflamatória e imunoreguladora que estimula a diferenciação e a proliferação de fibroblastos, a produção de prostaglandinas, a colagenase e a fosfolipase por células sinoviais e condrócitos, desgranulação de basófilos e eosinófilos e activação de neutrófilos. Oppenheim, J.H. et al, Immunology Today, 7, páginas 45-56 (1986) . Como tal,· está envolvida na patogénese de doenças inflamatórias agudas e crónicas e auto-imunes. Por exemplo, na artrite reumatóide, a IL-1 é tanto um mediador dos sintomas da inflamação e da destruição do proteoglicano da cartilagem nas articulações afligidas. Wood, D. D. et al., Arthritis Rheum. 26, 975, (1983); Pettipher, E.J. et al,, Proç. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 71, 295 (1986); Arend, W.P. e Dayer, J.M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995) . A IL-1 é também um agente de reabsorção óssea altamente potente. Jandiski, J.J., J. Oral Path 17, 145 (1988); Dewhirst, F.E. et al., J. Immunol. 8, 2562 (1985). É alternadamente referida como "factor de activação de osteoclastos" em doenças destrutivas ósseas tal como a osteoartrite e o mieloma múltiplo. Bataille, R. et al. , Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4), 283 (1992). Em certas anomalias proliferativas, tais como a leucemia mielóide aguda e o mieloma múltiplo, a IL-1 pode promover o crescimento de células tumorais e a aderência. Bani, MR, J. Natl. Câncer Inst. 83, 123 (1991); Vidal-Vanaclocha, F. Câncer Res. 54, 2667 (1994). Nestas anomalias, a IL-1 também estimula a produção de outras citoquinas tais como a IL-6, que podem modular o desenvolvimento tumoral (Tartour et al., Câncer Res. 54, página 6243 (1994). A IL-1 é predominantemente produzida por monócitos do sangue periférico como parte da resposta inflamatória e existe em duas formas agonistas distintas, a IL-Ια e a IL-Ιβ. Mosely, B.S. et al.r Proc. Nat. Acad. Sci.r 84, páginas 4572-4576 (1987); 3
Lonnemann, G. et al., Eur. J. Immunol. , 19, páginas 1531-1536 (1989). A IL-Ιβ é sintetizada como um precursor biologicamente inactivo, o pIL-Ιβ. 0 pIL-Ιβ carece de uma sequência lider convencional e não é processado por uma peptidase de sinal. March, C. J., Nature, 315, páginas 641-647 (1985). Em vez disso, o pIL-Ιβ é clivado pela enzima ("ICE") que converte a interleucina-ΐβ entre Asp-116 e Ala-117 para produzir o fragmento de terminal C biologicamente activo encontrado no soro e no fluido sinovial humano. Sleath, P.R., et al., d. Biol. Chem., 265, páginas 14526-14528 (1992); A.D. Howard et al., J. Immunol147, páginas 2964-2969 (1991). A ICE é uma protease de cisteina localizada principalmente em monócitos. Ela converte o precursor IL-Ιβ para a forma madura. Black, R.A. et al., FEBS Lett., 247, páginas 386-390 (1989); Kostura, M.J. et al., Proc. Natl. Acad.
Sei. E.U.A., 86, páginas 5227-5231 (1989). 0 processamento por ICE é também necessário para o transporte de IL-Ιβ maduro através da membrana celular. A ICE (ou caspase-1) é um membro de uma família de enzimas homólogas denominadas caspases. Estes homólogos têm semelhanças de sequência nas regiões de local activo das enzimas. Tais homólogos (caspases) incluem TX (ou ICErei-n ou ICH-2) (caspase-4) (Faucheu, et al., EMBO J., 14, página 1914 (1995); Kamens J., et al., J. Biol. Chem., 270, página 15250 (1995); Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, 15870 (1995)), TY (ou ICErei-iii) (caspase-5) (Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, página 15870 (1995); ICH-1 (ou Nedd-2) (caspase-2) (Wang, L. et al., Cell, 78, página 739 (1994)), MCH-2 (caspase-6), (Fernandes-Alnemri,
T. et al., Câncer Res., 55, página 2737 (1995), CPP32 (ou YAMA 4 ou apopaína} (caspase-3) (Fernandes-Alnemri, T. et al., J. Biol. Chem., 269, página 30761 (1994); Nicholson, D.W. et al., Nature, 376, página 37 (1995)), CMH-1 (ou MCH-3) (caspase-7) (Lippke, et al. J. Biol. Chem., 271 (4), páginas 1825-1828 (1996));
Fernandes-Alnemri, T. et al., Câncer Res., (1995)), Mch5 (caspase-8) (Muzio, M. et. al., Cell 85 (6), 817-827, (1996)), MCH-6 (caspase-9) (Duan, H. et. al. J. Biol. Chem., 271 (34), páginas 16720-16724 (1996)), Mch4 (caspase-10) (Vincenz, C. et. al., J. Biol. Chem., 272, páginas 6578-6583 (1997); Fernandes-
Alnemri, T. et. al., Proc. Natl. Acad. Sei. 93, páginas 7464-7469 (1996)), Ich-3 (caspase-11) (Wang, S. et. al., J. Biol.
Chem., 271, páginas 20580-20587 (1996)), mCASP-12 (caspase-12), (Van de Craen, M. et. al., FEBS Lett. 403, páginas 61-69 (1997); Yuan, Y. e Miura, M. Publicação PCT W095/00160 (1995)), ERICE (caspase-13), (Humke, E.W., et. al., J. Biol. Chem., 273 (25) página 15702-15707 (1998)), e MICE (caspase-14) (Hu, S. et. al., J. Biol. Chem., 273 (45) páginas 29648-29653 (1998)).
Cada um destes homólogos de ICE, assim como a própria ICE, é capaz de induzir a apoptose quando expresso em excesso em linhas celulares transfectadas. A inibição de um ou mais destes homólogos com o inibidor de ICE de peptidilo Tyr-Val-Ala-Asp-clorometilcetona resulta na inibição da apoptose em células primárias ou em linhas de células. Lazebnik et al., Nature, 371, página 346. (1994).
As caspases também parecem estar envolvidas na regulação da morte celular programada ou da apoptose. Yuan, J. et al., Cell, 75, páginas 641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75, páginas 653-660 (1993); Nett-Fiordalisi, M.A. et al. J. Cell Biochem. , 17B, página 117 (1993). Em particular, a ICE ou os homólogos de 5 ICE são tidos como estando associados com a regulação de apoptose em doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer e de Parkinson. Marx, J. e M. Baringa, Science, 259, páginas 760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, páginas 826-828 (1994). As aplicações terapêuticas para a inibição da apoptose podem incluir o tratamento da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, do acidente vascular cerebral, do infarte do miocárdio, da atrofia espinal, e do envelhecimento. A ICE tem sido demonstrada mediar a apoptose (morte celular programada) em certos tipos de tecido. Steller, H., Science, 267, página 1445 (1995); Whyte, M. e Evan, G., Nature, 376, página 17 (1995); Martin, S.J. e Green, D.R., Cell, 82, página 349 (1995); Alnemri, E.S., et al., J. Biol. Chem., 270, página 4312 (1995); Yuan, J. Curr. Cpin. Cell Biol., 7, página 211 (1995). Um murganho transgénico com uma ruptura do gene de ICE é deficiente em apoptose mediada por Fas (Kuida, K. et al., Science 267, 2000 (1995) ) . Esta actividade do ICE é distinta do seu papel como a enzima de processamento para pro-IL-Ιβ. É concebível que, em certos tipos de tecidos, a inibição da ICE não pode afectar a secreção de IL-Ιβ maduro, mas pode inibir a apoptose.
A ICE enzimaticamente activa foi anteriormente descrita como um heterodímero composto por duas subunidades, p20 e plO (20kDa e lOkDa de peso molecular, respectivamente). Estas subunidades são derivadas de uma proenzima de 45kDa (p45), por uma forma de p30, através de um mecanismo de activação que é autocatalítico. Thornberry, N.A. et al. Nature, 356, páginas 768-774 (1992). A proenzima de ICE foi dividida em diversos domínios funcionais: 6 um prodominio (pl4), uma subunidade p22/20, um ligante de polipéptido e uma subunidade plO. Thornberry et al. supra; Casano et al., Genomics, 20, páginas 474-481 (1994). A p45 de comprimento completo tem sido caracterizada pelo seu ADNc e sequências de aminoácidos. Os pedidos de patente PCT WO 91/15577 e WO 94/00154. O ADNc de p20 e de plO e as sequências de aminoácidos também são conhecidos. Thornberry et al., supra. A ICE do rato e do murino também foi clonada e sequenciada. Eles têm elevada homologia da sequência de aminoácidos e de ácidos nucleicos à ICE dos seres humanos. Miller, D.K. et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 696, páginas 133-148 (1993); Molineaux, S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 90, páginas 1809-1813 (1993). A estrutura tridimensional da ICE foi determinada na resolução atómica por cristalografia de raios-X. Wilson, K.P., et al., Nature, 370, páginas 270-275 (1994). A enzima activa existe como um tetrâmero de subunidades de dois p20 e de dois plO.
Recentemente, a ICE e outros membros da família de ICE/CED-3 têm sido relacionados com a conversão de pro-IGIF para IGIF ou para a produção de IFN-γ in vivo (pedido de PCT, PCT/US96/20843, publicação no. WO 97/22619, que está incorporado neste documento por referência) . O IGIF é sintetizado in vivo como a proteína precursora "pro-IGIF". O factor que induz o interferão-gama (IGIF) é um polipéptido de aproximadamente 18-kDa que estimula a produção de células T do interferão-gama (IFN-γ). 0 IGIF é produzido pelas células de Kupffer activadas e macrófagos in vivo e é exportado a partir de tais células depois da estimulação da endotoxina. Assim, um composto que diminui a produção de IGIF seria útil como um 7 inibidor de tal estimulo de células T que, por sua vez, iria reduzir os níveis da produção de IFN-γ por essas células. A IFN-γ é uma citoquina com efeitos imunomoduladores sobre uma variedade de células imunitárias. Em particular, a IFN-γ está envolvida na activação de macrófagos e na selecção de células Thl (F. Belardelli, APMIS, 103, página 161 (1995)). A IFN-γ exerce os seus efeitos, em parte através da modulação da expressão dos genes através dos percursos de STAT e de IRF (C. Schindler e J.E. Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, página 621 (1995); T. Taniguchi, J. Câncer Res. Clin. Oncol., 121, página 516 (1995)).
Os murganhos aos quais falta a IFN-γ ou o seu receptor têm múltiplos defeitos na função imunológica celular e são resistentes ao choque endotóxico (S. Huang et al., Science, 259, página 1742 (1993); D. Dalton et al. Science, 259, página -1739 (1993) ; B.D. Car et al., J. Exp. Med., 179, página 1437 (1994) ). Juntamente com a IL-12, o IGIF parece ser um potente indutor da produção de IFN-γ pelas células T (H. Okamura et al., Infection and Immunity, 63, página 3966 (1995); H. Okamura et al., Nature, 378, página 88 (1995); S. Ushio et al., J.
Immunol., 156, página 4274 (1996)). A IFN-γ tem demonstrado contribuir para a patologia associada com uma variedade de doenças e distúrbios inflamatórios, infecciosos e auto-imunes. Assim, os compostos capazes de diminuir a produção de IFN-γ seriam úteis para melhorar os efeitos das patologias relacionadas com a IFN-γ. 8
Assim sendo, as composições e os métodos capazes de regular a conversão da pro-IGIF para IGIF seriam úteis para diminuir a produção, de IGIF e de IFN-γ in vivo, e, portanto, para melhorar os efeitos nefastos destas proteínas, que contribuem para doenças e distúrbios humanos.
Os inibidores da caspase representam uma classe de compostos úteis para o controlo da inflamação ou da apoptose, ou de ambas. Os inibidores de péptidos e de peptidilos de ICE têm sido descritos (pedidos de patente de PCT WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/12076, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209 e WO 98/01133; pedidos de patente europeia 503561, 547699, 618223, 623592, e 623606; e as patente norte-americanas nos. 5434248, 5710 153, 5716929, e 5744451).
Tais inibidores de peptidilo de ICE, têm sido observados como bloqueando a produção de IL-Ιβ maduro em um modelo de murganho de inflamação (vide infra) e como suprimindo o crescimento das células de leucemia in vitro (Estrov et ai., Blood, 84, 380a (1994) ) .
No entanto, devido à sua natureza peptídica, esses inibidores são tipicamente caracterizados por propriedades farmacológicas indesejáveis, tais como uma pobre penetração celular e actividade celular, pobre absorção oral, instabilidade e metabolismo rápido. Plattner, J.J. e D.W. Norbeck, em Drug Discovery Technologies, C.R. Clark e W.H. Moos, Editores (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990), páginas 92-126. Estas propriedades tem dificultado o seu desenvolvimento em medicamentos eficazes. 9
Os compostos de não-peptidilo têm também sido relatados como inibindo a ICE in vitro. Os pedidos de patentes PCT, WO 95/26958; patente norte-americana 5 552 400; Dolle et al., J. Med. Chem., 39, páginas 2438-2440 (1996). Não é claro, no entanto, se esses compostos têm os perfis farmacológicos adequados para serem terapeuticamente úteis.
Assim sendo, existe a necessidade de compostos que podem efectivamente inibir caspases, e que têm uma actividade in vivo favorável, para utilização como agentes para a prevenção e o tratamento de formas agudas e crónicas de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ, bem como doenças inflamatórias auto-imunes, destrutivas ósseas, proliferativas, infecciosas ou degenerativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novas classes de compostos, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores da caspase, em particular, como inibidores da ICE. Estes compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou profilácticos, tais como antibióticos, imunomoduladores ou outros agentes anti-inflamatórios, para o tratamento ou a profilaxia de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ. De acordo com uma forma de realização preferida, os compostos desta invenção são capazes de se ligarem ao local activo de uma caspase e inibirem a actividade dessa enzima. 10 É um objectivo principal desta invenção o de fornecer novas classes de compostos representados pela fórmula I, que têm perfis favoráveis in vivo:
em que os vários substituintes são aqui descritos. É um objetivo adicional desta invenção o de fornecer composições farmacêuticas, incluindo composições de multi-componentes. Esta invenção também fornece métodos para utilização e preparação dos compostos desta invenção e compostos relacionados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A fim de que a invenção aqui descrita possa ser mais plenamente entendida, é estabelecida a seguinte descrição detalhada.
As seguintes abreviaturas e definições são utilizadas em toda a aplicação.
Abreviaturas
Ac20 anidrido acético MeCN acetonitrilo AMC cumarina de aminometilo n-Bu Butilo normal DMF dimeti1formamida DIEA N, N-di-isopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida EDC cloridrato de 1-(3-dímetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imída Et20 éter etílico 11
EtOAc acetato de etilo Fmoc 9-fluorenilmetioxicarbonilo HBTU Hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,Wr-tetrametilurónio HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazole Me OH metanol NMP N-metilpirrolidinona TFA ácido trifluoroacético pNA p-nitroanilina 0 termo "caspase" refere-se a uma enzima que é um membro da família de enzimas que incluem o ICE (ver H. Hara, Natl. Acad. Sei., 94, páginas 2007-2012 (1997)).
Os termos "HBV", "HCV" e "HGV" refere-se ao vírus da hepatite B, ao vírus da hepatite C, e ao vírus da hepatite G, respectivamente. 0 termo "Ki" refere-se a uma medida numérica da eficácia de um composto em inibir a actividade de uma enzima alvo, tal como a ICE. Os valores mais baixos de Ki reflectem uma maior eficácia. O valor de Ki é um derivado por se ajustarem experimentalmente determinados dados de taxas para equações cinéticas da enzima padrão (ver I.H. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975) . O termo "factor indutor do interferão gama" ou "IGIF" refere-se a um factor que é capaz de estimular a produção endógena de IFN-Y· O termo "inibidor de caspase" refere-se a um composto que é capaz de demonstrar inibição detectável de uma ou mais caspases. 0 termo "inibidor de ICE" refere-se a um composto que é capaz de 12 demonstrar inibição detectável de ICE e, opcionalmente, uma ou mais caspases adicionais. A inibição dessas enzimas pode ser determinada utilizando os métodos descritos e aqui incorporados por referência. 0 perito entende que um inibidor da enzima in vivo não é necessariamente um inibidor da enzima in vitro. Por exemplo, uma forma de fármaco de um composto demonstra tipicamente pouca ou nenhuma actividade em ensaios in vitro. Tais formas de fármacos podem ser alteradas por processos metabólicos ou outros bioquímicos no paciente para fornecer um inibidor de ICE in vivo. 0 termo "citoquina" refere-se a uma molécula que medeia as interacções entre as células. 0 termo "condição" refere-se a qualquer doença, perturbação ou efeito que produz consequências biológicas deletérias em um sujeito. 0 termo "sujeito" refere-se a um animal, ou a uma ou mais células derivadas de um animal. Preferencialmente, o animal é um mamifero, mais preferencialmente um ser humano. As células podem estar em qualquer forma, incluindo mas não limitadas a células retidas nos tecidos, agrupamentos de células, células imortalizadas, células transfectadas ou transformadas, e células derivadas de um animal que tenham sido fisicamente ou fenotipicamente alteradas. 0 termo "paciente", como utilizado neste pedido refere-se a qualquer mamifero, preferivelmente seres humanos. 13 0 termo "alquilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" refere-se a um hidrocarboneto não saturado de cadeia linear ou ramificada que contendo 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. 0 termo "alquinilo" refere-se a um hidrocarboneto não saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou policíclico, não aromático, que pode opcionalmente conter ligações não saturados no sistema de anel. Os exemplos incluem ciclo-hexilo, adamantilo, norbomilo, e spirociclopentilo. 0 termo "arilo" refere-se a um sistema de anel mono ou policíclico que contém 6, 10, 12 ou 14 carbonos em que pelo menos um anel do sistema de anel é aromático. Os grupos de arilo desta invenção são opcionalmente substituídos de forma singular ou múltipla com R11. Os exemplos sistemas de anel de arilo, incluem fenilo, naftilo, e tetra-hidronaftilo. O termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel mono ou policíclico que contém 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, e no qual pelo menos um anel do sistema de anel é aromático. Os heteroátomos são o enxofre, o azoto ou o oxigénio. Os grupos de heteroarilo desta invenção são opcionalmente substituídos de forma singular ou múltipla com R11. 14 0 termo "heterocíclico" refere-se a um um sistema de anel mono ou policiclico o qual contém 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, em que o sistema de anel mono ou policiclico pode opcionalmente conter ligações não saturadas, mas não é aromático. Os heteroátomos são independentemente enxofre, azoto ou oxigénio. 0 termo "alquilarilo" refere-se a um grupo de alquilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo de alquilo é substituído por um radical de arilo. 0 termo "alquil-heteroarilo" refere-se a um grupo de alquilo, em que um átomo de hidrogénio do grupo de alquilo é substituído por um radical de heteroarilo. 0 termo "cadeia lateral de aminoácido" refere-se a qualquer grupo ligado ao carbono oí de um aminoácido que ocorre naturalmente ou não naturalmente. 0 termo "substituto" refere-se à substituição de um átomo de hidrogénio em um composto com um grupo substituinte. 0 termo "cadeia linear" refere-se a uma sequência não ramificada contígua de átomos covalentemente ligados. A cadeia linear pode ser substituída, mas estes substituintes não são uma parte da cadeia linear.
Em fórmulas químicas, os parênteses são aqui utilizados para denotar a conectividade em moléculas ou grupos. Em particular, os parênteses são usados para indicar: 1) que mais do que um átomo ou grupo está ligado a um átomo particular; ou 2) um ponto de ramificação (ou seja, o átomo imediatamente antes do 15 parênteses aberto é ligado tanto ao átomo ou ao grupo nos parênteses e ao átomo ou grupo imediatamente depois do parêntese fechado). Um exemplo da primeira utilização é "N-(alquil)2", indicando dois grupos de alquilo que se ligam a um átomo N. Um exemplo da segunda utilização é "-C(0)NH2", indicando um grupo de carbonilo e um grupo de amino ("NH2") ambos ligados ao átomo de carbono indicado. Um grupo "-C(0)NH2" pode ser representado por outras formas, incluindo a estrutura seguinte: 15
Os substituintes podem ser representados em várias formas. Essas diferentes formas são conhecidas do médico qualificado e podem ser utilizadas alternadamente. Por exemplo, um substituinte de metilo num anel de fenilo pode ser representado em qualquer uma das seguintes formas:
H
Várias formas de substituintes tais como metilo são aqui utilizadas indistintamente.
Outras definições são estabelecidas na especificação quando necessário.
Compostos desta Invenção 1. Um composto representado pela formula I:
I 16 I 16
em que A) Y é: R2 é -H e cada R3 é independente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8, alcenilo-R9, ou alquinilo-R9, ou cada R3, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, ou R2 e um R3, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10, um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de arilo ou de heteroarilo é opcionalmente substituído por -R11, um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; R7 é -OH, -0R8, ou -N(H)OH; cada R10 é independentemente -OH, -ΞΗ, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N (H) C (0) H, -N(H)C(0)NH2/ perfluoroalquilo, -0-alquilo, -0-arilo, -0-alquilarilo, 17 N(H)alquilo, -N(H)arilo, -Ν(Η)-alquilarilo, -Ν(alquilo)2, C(0)Ν(Η)alquilo, -C(0)Ν(alquilo) 2, -Ν(Η)C(0)alquilo, Ν(Η)C(0)Ν(Η)alquilo, -Ν(Η)C(0)Ν(alquilo)2, -S-alquilo, -S-arilo, -S- alquilarilo, -S-(0)2alquilo, -S(0)alquilo, -C(0)alquilo, CH£NH2, -CH2N (H) alquilo, -CH2N(alquilo)2, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo, alquilarilo, -alquil-heteroarilo, ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de arilo ou de heteroarilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é B) Y é: <c) por R1; ou O^JOR* A). A Sd®· . -""W ,or tfbR» ÒR« (d) (e)
Cf) desde que, quando R6 não é hidrogénio, R6 e Y, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel (g):
R2 é -H e cada R3 é independente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8' alcenilo-R9' ou alquinilo-R9' ou cada R3, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterocíclico ou cíclico de 3 a 7 membros, ou R2 e um R3' 18 juntamente com o átomo a que estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2, perfluoroalquilo, -O-alquilo, -O-aril, -O-alquilarilo, -N(H)alquilo, -N(H)arilo, —N(H)— alquilarilo, N-(alquil)2, C(0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo)2, -N(H) C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, -N(H)C(0)Oarilo, -N(H)C(0)Oalquil-arilo, N(H)C(0)Oheteroarilo, -N(H)C(0)Oalquil-heteroarilo, -N(H)C (0)Ocicloalquilo, -N(H)C(0)N(H)alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo)2, N(H) C(0)N(H)arilo, -N(H)C(0)N{H)alquilarilo, -N(H)C(0)N (H) heteroarilo, -N(H)C(0)N(H)alquil-heteroarilo, N(H)C(0)N(H)cicloalquilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -S (0) 2alquilo, -S(0)alquilo, -C (0)alquilo, -CH2NH2, CH2N(H)alquilo, ou -CH2N (alquilo)2, -alquilo, -cicloalquilo, arilo, -heteroarilo, -heterociclylo, -alquilcicloalquilo, alquilarilo, -alquil-heteroarilo, ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; ou C) Y é: 19 19 (a) (b)
O .7 ou
P R2 é -H e cada R3 é independentementõe -H, uma cadeia lateral de
juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; R7 é -OH, -0R8' ou -N (H) OH; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -NO2, - CN, -NH2, -C02H -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2í perfluoroalquilo, -0-alquilo, -0-aril, -0-alquilarilo, N{H)alquilo, -N(H)arilo, -N(H)- alquilarilo, N-(alquil)2, C(0)N(H)alquilo -C(0)N(alquilo)2, -N(H)C(0)alquilo e um N(H)C(0)N(H)alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo)2, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -S (0)2alquilo, -S(0)alquilo, -C(0)alquilo, CH2NH2, -CH2N (H) alquilo, -CH2N (alquilo) 2, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11 20 átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; desde que se um R3 for -H, então, o outro R3 não é -H, ou D) Y é:
R2 é -H e cada R3 é independentemente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8' alcenilo-R9, ou alquinilo-R9' ou cada R3' juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a' qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10, um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -NO2, - CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2, perfluoroalquilo, -O-alquilo, -0-arilo, -O-alquilarilo, N(H)alquilo, -N (H)arilo, -N(H)- alquilarilo, N-(alquil)2, C(0)N(H)alquilo, -C(O)N(alquilo)2, -N (H) C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, -N(H)C(0)Oarilo, -N(H)C(0) Oalquilarilo, N(H)C(O)Oheteroarilo, -N(H)C(O)Oalquil-heteroarilo, - N(H)C(0)Ocicloalquilo, -N(H)C(0)N(H)alquilo, N(H)C(0)N(alquilo)2, -N(H)C(0)N(H)arilo, hetero-arilo, N (H) C (0) N (H) N(H)C(0)N(H)alquilarilo, 21 Ν(H)C(Ο)Ν(H)alquil-heteroarilo, -Ν(Η)C(Ο)Ν(Η)cicloalquilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -S (0)2alquilo, -S (P)alquilo, -C (O) alquilo, -CH2NH2, -CH2N (H) alquilo, -CH2N (alquilo) 2, -alquilo-, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquil-cicloalquilo, -alquilarilo, alquil-heteroarilo ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por Ru e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; e em que: X é -c(r3)2-; m é 0 ou 1; R1 é -H, -R8, -C (0) R8, -C (0) C (Ò) R8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)N(C)R8, -S (0)2N(H)-R8' -S(0)N(H)-R8' -C (0) C (0) Ν (H) R8, C (0) CH=CHR8, -C(0)CH20R8, -C (0) CH2N (H) R8, -C(0)N(R8)2, -S (0) 2N (R8) 2, -S(0)N(R8)2, C(0)C(0)N(R8)2, -C(0)CH2 N(R8)2, CH2R8, CH-2-alcenilo- R8, ou -CH2-alquinil0“R8; R4 e R5' juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel seleccionado a partir de:
22 e o outro R5 é H, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' ou R4 e um R5' juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel: 22
e o outro R5 é H; -R6 é H; cada R8 é independentemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo, -alquilarilo, -alquil-heteroarilo ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11' e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; cada R9 é independentemente -arilo, -heteroarilo, cicloalquilo, ou -heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10, um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11, e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; cada R11 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -N02, - -tí (H) arilo CN, -NH2, -C02Hr -C(0)NH2, -N(H)C{0)H, -N (H) C (0) NH2, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo,-0-alquilo, -0-arilo, -0-alquil-arilo, -N (H) alquilo, —13 (H) arilo, -N (H) - alquilarilo, N- 23 (alquil)2/ -C(0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo) 2, -N (H) C (0) alquilo, -N(H)C<0)N<H) alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo) 2, -S-alquilo, -S-arilo, -S- alquilarilo, -S (0) 2alquilo, -S(0)alquilo, C(0) alquilo, -CH2NH2f -CH2N (H) alquilo, ou -CH2N (alquilo) 2; R12 é -C (0) alquilo, -C (0) cicloalquilo, -C (0) alquienilo, -C(0) alquilarilo, -C(0)alquil-heteroarilo, -C(O)heterociclilo, ou -C(0) alquil-heterociclilo; R13 é -H, -alquilo, -arilo, -alquilarilo ou -alquil-heteroarilo; e em que o termo: "alquilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 1 a 6 átomos de carbono, "alcenilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, "alquinilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, "cicloalquilo" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto não- aromático mono ou policíclico, "arilo" se refere a um sistema de anel aromático mono ou policíclico que tem 6, 10, 12 ou 14 átomos de carbono, "heteroarilo" se refere a um a um sistema de anel aromático mono ou policíclico com 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados a partir de enxofre, azoto e oxigénio, e "heterociclilo" se refere a um sistema de anel não aromático mono ou policíclico que tem 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados a partir de enxofre, azoto e oxigénio. 2. Os compostos de acordo com 1, opção (B) ou (D) em que Y é: 24χ*ν° Λ/°Γή e V é selecionado a partir do grupo que consiste de: CH30,
25
26 4. Os compostos de acordo com 3, em que um R3 é -H e o outro R3 é metilo. 5. Os compostos de acordo cora qualquer um de 1-4, em que R1 é -C (0) R8 ou -C (0) C (0) R8' 6. Os compostos de acordo com 1 ou 2 em que R4 e R5' juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel seleccionado a partir de:
e o outro R5 é H, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R1 2 7. O composto de acordo com 6, em que R3 é -H e o outro R3 é metilo, isopropilo, terc-butilo, -CH2SR8, -CH2S02R8, -CH2CH2SR8, ou -CH2CH2S02R8. 8. 0 composto de acordo com 7, em que R3 é -H e o outro R3 é metilo. 1 0 composto de acordo com 8, em que R1 é -C(0)R8 ou - 2 C (0) C (0) R8. 27 10. O composto de acordo com 1 ou 2, em que um R4 e um R5, juntamente com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel:
e o outro R5 é H. 11. 0 composto de acordo com 10, em que·R3 é -H e o outro R3 é metilo, isopropilo, terc-butilo, -CH2SR8, -CH2S02R8, -CH2CH2SR8, ou -CH2CH2S02R8. 12. 0 composto de acordo com 11, em que R3 é -H e o outro R3 é metilo. 13. 0 composto de acordo com 12, em que R1 é -C(0)R8 ou -C (O) C (0) R8.
Os compostos específicos desta invenção incluem, mas não estão limitados aos Exemplos 5a-5bd, 7a-7aT, 20a-20t, 23g-23h, 24a-24e, 41, 42, 45, 46, 51, 52, 56, 57, 60, 61, 64, 65, 68, 69, 72, 73, 76-93, 98a-z, aa-az, e ba-bb, 110, 111, 120a e b, 121 e 122 a-v.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomos de carbono "assimétricos" e, portanto, podem ocorrer como racematos e misturas racémicas, enantiómeros singulares, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. Cada carbono estereogénico pode ser de configuração R ou S. Embora os compostos e estruturas específicos exemplificados neste pedido 28 possam ser descritos em uma configuração estereoquímica particular, os compostos e estruturas que têm quer a estereoquímica oposta em qualquer dado centro quiral ou as suas misturas, também estão previstas.
Todas essas formas isoméricas desses compostos são expressamente incluídas na presente invenção, bem como os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal, éster, ou sal de tal éster farmaceuticamente aceitável, de um composto desta invenção ou qualquer outro composto, que, depois da administração a um destinatário, é capaz de fornecer (directa ou indirectamente) um composto desta invenção ou um metabolito activo ou um seu resíduo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de tais ácidos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfónico, fórmico benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfónico e benzenossulfónico. Outros ácidos, tais como o oxálico, não sendo eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregues na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e dos seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados de bases adequadas incluem os sais de metal alcalino (por exemplo, de 29 sódio), de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e N- (Ci_4 alquil)4+.
Esta invenção também prevê a "quaternização" de quaisquer grupos contendo azoto básico dos compostos aqui divulgados. 0 azoto básico pode ser quaternizado com quaisquer agentes conhecidos dos especialistas na técnica, incluindo, por exemplo, haletos de alquilo menor, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo incluindo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; os haletos de cadeia longa, tais os como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; e os haletos de aralquilo incluindo os brometos de benzilo e de fenetilo. A água ou os produtos solúveis em óleo ou dispersáveis ou podem ser obtidos por tal quaternização.
Ao multiplicar substituídos, cada substituinte pode ser captado de forma independente de qualquer outro substituinte, enquanto que a combinação de substituintes resulta na formação de um composto estável.
As combinações de substituintes e de variáveis vislumbrados nesta invenção são apenas aqueles que resultam na formação de compostos estáveis. 0 termo "estável", conforme aqui usado, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e a administração a um mamífero por métodos conhecidos na técnica. Tipicamente, esses compostos são estáveis à temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana. 30
Os compostos preferidos desta invenção podem ser facilmente absorvidos pela corrente sanguínea do paciente depois da administração oral. Esta disponibilidade oral torna esses compostos excelentes agentes, para os regimes de prevenção e tratamento administrados oralmente contra doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-y.
Deve ficar entendido que os compostos desta invenção podem existir em diversas formas de equilíbrio, dependendo das condições que inclui a escolha do solvente, o pH, e outras conhecidas do médico especialista na matéria. Todas essas formas destes compostos estão expressamente incluídos na presente invenção. Em paticular, muitos dos compostos desta invenção, especialmente aqueles que contêm grupos de aldeído oude cetona e grupos de ácido carboxílico em Y, podem tomar formas hemi-acetal ou hidratadas. Por exemplo, os compostos da forma de realização A estão em uma forma hemiacetal quando Y é:
Dependendo da escolha do solvente e outras condições conhecidas do especialista na matéria, os compostos desta invenção também podem tomar formas hidratadas, acetal de aciloxilo, acetal, ou enol. Por exemplo, os compostos desta invenção estão em formas hidratadas quando Y é:
H ORe e R8 é H; 31 formas de acetal de aciloxilo quando Y é: 31
formas de acetal quando Y ê e R é diferente de H:
E fortmas de enol quando Y é:
R®
Além disso, deve ser entendido que as formas de equilíbrio dos compostos desta invenção podem incluir formas tautoméricas. Todas essas formas destes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção.
Os compostos de fórmula I podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais. Vantajosamente, esses compostos são convenientemente sintetizados a partir de matérias-primas facilmente disponíveis.
Os compostos desta invenção podem ser preparados utilizando os processos aqui descritos. Como pode ser apreciado pelo perito 32 médico, estes processos não são o único meio pelo qual os compostos descritos e reivindicados nesta aplicação podem ser sintetizados. Os métodos adicionais serão evidentes para os especilistas na matéria. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas descritas aqui podem ser realizadas em uma sequência alternada ou fim de dar os compostos desejados.
Deve ficar entendido que os compostos da presente invenção podem ser modificados por funcionalidades apropriedadas para aumentar as propriedades biológicas selectivas. Essas modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injecção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção. Além disso, os compostos podem ser alterados para a forma de pró-fármaco tal que o composto desejado seja criado no corpo do paciente como o resultado da acção de processos metabólicos ou outros bioquímicos no pró-fármaco. Essas formas de pró-fármaco demonstram tipicamente pouca ou nenhuma actividade em ensaios in vitro. Alguns exemplos de formas de pró-fármaco incluem formas cetal, acetal, oxima, imina e hidrazona de compostos que contêm grupos de aldeido ou de cetona, especialmente quando eles ocorrem no grupo Y dos compostos desta invenção. Outros exemplos de formas de pró-fármaco incluem as formas hemi-cetal, hemi-acetal, cetal de aciloxilo, acetal de aciloxilo, cetal, acetal e enol que são aqui descritas. 33
Composições e Métodos
Os compostos desta invenção são inibidores da caspase e, em particular inibidores da ICE. Assim sendo, esses compostos são capazes de atingirem e inibirem eventos em doenças mediadas por IL-1,apoptose, IGIF, e IFN-γ, e, assim, a actividade final dessa proteína em doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, destrutivas ósseas, anomalias proliferativas, doenças infecciosas e doenças degenerativas. Por exemplo, os compostos desta invenção inibem a conversão do precursor IL-Ιβ para o IL-Ιβ maduro através da inibição da ICE. Porque ICE, é essencial para a produção de IL-1 maduro, a inibição dessa enzima bloqueia efetivamente o início de efeitos e sintomas fisiológicos mediados por IL-1, tal como a inflamação, através da inibição da produção de IL-1 maduro. Assim, através da inibição da actividade do precursor IL-Ιβ, os compostos desta invenção efectívamente funcionam como inibidores de IL-1.
Os compostos desta invenção também inibim a conversão de pró-IGIF em IGIF activo, maduro pela inibição da ICE. Porque a ICE, é essencial para. a produção de IGIF maduro, a inibição de ICE bloqueia efectivamente o início de efeitos e sintomas fisiológicos mediados por IGIF, através da inibição da. produção de IGIF maduro. 0 IGIF, por sua vez, é essencial para a produção de IFN-γ. A ICE, portanto, bloqueia efectivamente o início de efeitos e sintomas fisiológicos mediados por IFN-γ, através da inibição da produção de IGIF maduro e, portanto, a produção de IFN-γ.
Os compostos desta invenção são surpreendentemente biodisponíveis quando comparados com inibidores de peptidilo, 34 tais como aqueles descritos, por exemplo, em EP 618 223, EP 623 592, WO 93/09135, WO 93/16710, patente norte-americana no. 5.434.248, WO 95/35308, ou WO 96/33209. Assim, as composições farmacêuticas desta invenção serão úteis para controlar a actividade da caspase ín vivo. As composições desta invenção serão, portanto, úteis para controlar níveis de IL-1, IGIF, ou IFN-γ ín vivo e para o tratamento ou redução da progressão, gravidade ou efeitos de condições mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ, incluindo doenças, perturbações ou efeitos.
As composições armacêuticas desta invenção compreendem um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um portador farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem opcionalmente compreender um agente terapêutico adicional. Esses agentes incluem, mas não estão limitados a, um agente anti-ínflamatório, um inibidor da matriz da metaloprotease, um inibidor da lipoxigenase, um antagonista da citocina, um imunossupressor, um agente anti-cancerígeno, um agente anti-viral, uma citocina, um factor de crescimento, um irnunomodulador, uma prostaglandina ou um composto de hiperproliferação anti-vascular. O termo "portador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um portador não-tóxico que pode ser administrado a um paciente,, juntamente com um composto desta invenção, e que não destrua a sua actividade farmacológica.
Os portadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, trocas de iões, alumina, estearato de 35 alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como a albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérido parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como o sulfato de protamina, o fosfato de hidrogénio de dissódio, fosfato de hidrogénio de potássio, o cloreto de sódio, os sais de zinco, a sílica coloidal, o trissilicato de magnésio, a pirrolidona de polivinilo, as substâncias baseadas em celulose, o polietilenoglicol, a carboximetilcelulose de sódio, os poliacrilatos, as ceras, os polímeros de bloqueio de poli-polioxipropileno, lanolina e sistemas de libertação de fármaco auto-emulsionante (SEDDS), tal como a-tocoferol, succinato de polietilenoglicol 1000, ou outras matrizes de libertação polimérica simelhantes.
Na composição farmacêutica que compreende apenas um composto das formas de realização A-D como o componente activo, os métodos para administrar essas composições podem adícionalmente compreender a etapa de administrar ao sujeito um agente suplementar. Esses agentes incluem, mas não estão limitados a, um agente anti-inflamatórío, um inibidor da matriz da metaloprotease, um inibidor da lipoxigenase, um antagonista da citocina, um imunossupressor, um agente anti-cancerígeno, um agente anti-viral, uma citocina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto ·. de hiperproliferação anti-vascular. 0 termo "quantidade farmaceuticamente efectíva" refere-se a uma quantidade eficaz no tratamento ou melhoramento de uma doença mediada por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ em um paciente. O termo "quantidade profilaticamente ecfetiva" refere-se a uma 36 quantidade eficaz para prevenir ou reduzir substancialmente as doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ em um paciente.
Os compostos desta invenção pode ser empregues de uma maneira convencional para o controlo de niveis de IGIF e de IFN-γ in vivo e para tratar doenças ou reduzir o avanço ou a gravidade dos efeitos, que são mediados por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ. Tais niveis de dosagem de tratamentos e requisitos podem ser seleccionados pelos especialistas na técnica a partir de métodos e técnicas disponíveis.
Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com um adjuvante farmaceuticamente aceitável para a administração a um paciente que sofre de uma doença mediada por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ de uma maneira farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para diminuir a gravidade dessa doença.
Em alternativa, os compostos desta invenção podem ser usados em composições e métodos para tratar ou proteger os indivíduos contra as doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ durante períodos de tempo alargados. Os compostos podem ser empregues em tais composições, que. sozinhos ou em conjunto com outros compostos desta invenção de uma maneira consistente com a utilização convencional dos inibidores da enzima de composições farmacêuticas. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser combinado com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregues em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger os 37 indivíduos ao longo de um período alargado de tempo contra as doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ.
Os compostos de fórmula I também podem ser co-administrados com outra caspase ou inibidores da ICE para aumentar o efeito da terapia ou profilaxia contra várias doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, ou IFN-γ.
Além disso, os compostos desta invenção podem ser usados em combinação quer com agentes anti-inflamatórios convencionais ou com inibidores da matriz da metaloprotease, inibidores da lipoxigenase e antagonistas de citocinas diferente de IL-Ιβ.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo de alfa-interferão anti-humano, IL-2, GM-CSF, encefalina da metionina, interferão-alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrose tumoral, naltrexona e EPO), com prostaglandinas, ou com agentes anti-virais (por exemplo, 3TC, políssacáridos polissulfatados, ganiclovir, ribavirina, aciclovir, interferâo alfa, trimetotrexato e fanciclovir) ou fármacos destes ou compostos relacionados para prevenir ou combater os sintomas de doenças mediadas por IL-1,. tal como a inflamação.
Quando os compostos desta invenção são administrados em terapias de combinação com outros agentes, podem ser administrados concomitantemente ou sequencialmente ao paciente. Alternativamente, as composições farmacêuticas ou profiláticas de acordo com esta invenção compreendem uma combinação de um 38 composto de fórmula I e um outro agente terapêutico ou profiláctico.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral, parentérica, por pulverização de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bocalmente, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. Nós preferimos a administração oral. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer portadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes ou veiculos. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, bases ou tampões para reforçar a estabilidade do composto formulado ou a sua forma de libertação. 0 termo parentérico como aqui utilizado inclui a injecção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável esterilizada, por exemplo, como uma suspensão aquosa injetável esterilizada ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na arte utilizando agentes de dispersão adequados ou de humidificação (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injectável esterilizada pode também ser uma solução ou suspensão injectável esterilizada em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão o manitol, água, solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio 39 isotónica. Além disso, os óleos fixos esterilizados, são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para esse efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injectáveis, uma vez que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o azeite ou óleo de castor, especialmente nas suas versões polietoxiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tais como as descritas na Farmacopeia Helvetica, ou um álcool semelhante.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os portadores que são comumente usados incluem a lactose e o amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões e soluções aquosas e o propilenoglicol são administrados por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, alguns agentes adoçantes e/ou de sabor e/ou de coloração podem ser adicionados.
As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas por se misturar um composto desta invenção, com um excipiente não irritante 40 adequado, que é sólido à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura retal e, por isso, vai derreter no recto para libertar os componentes activos. Esses materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis. A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Para a aplicação tópica na pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes activos suspensos ou dissolvidos em um portador. Os portadores para a administração tópica de compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, compostos de óleo mineral, petróleo liquefeito, petróleo branco, propilenoglicol, polioxietileno, polioxipropileno, ceras emulsificantes e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequados contendo o composto activo suspenso ou dissolvido em um portador. Os portadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool de cetearilo, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser aplicadas topicamente ao tracto intestinal menor por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Os pensos transdérmicos, topicamente administrados, também estão incluídos nesta invenção.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administrados por aerossol ou inalação nasal. Essas composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na arte 41 de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções salinas, empregando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes dispersantes ou solubilizadores conhecidos na técnica. esclerose múltipla
Os níveis de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferencialmente entre 0,5 e cerca de 75 mg/kg de peso corporal por dia e mais preferencialmente entre cerca de 1 e 50 mg/kg de peso corporal por dia do composto de ingrediente activo são úteis em uma monoterapia para a prevenção e tratamento de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, e IFN-γ, incluindo as doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças destrutivas ósseas, doenças proliferativas, as doenças infecciosas, as doenças degenerativas, doenças necróticas, peritonites inflamatórias, osteoartrites, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, síndroma da insuficiência respiratória do adulto, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, tireoidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes melitus dependente da insulina (tipo I) , anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, hepatite crónica activa, miastenia aguda, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, psoríase, dermatite atópica, doença de hospedeiro versus enxerto, osteoporose, doença óssea relacionada com o mieloma múltiplo, leucemias e doenças relacionadas, síndroma mielodísplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, septicémia, choque séptico, Shigelose, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia do miocárdio, atrofia muscular espinal, 42 encefalite relacionada com a sida, encefalite relacionada com o HIV, envelhecimento, alopécia, alterações neurológicas devido a acidente vascular cerebral, colite ulcerativa, hepatite infecciosa, diabetes juvenil, liquen plano, dermatomiosite aguda, eczema, cirrose primária, uveites, a doença de Behcet, doença de pele atópica, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, anemia aplástica, esclerose lateral amiotrófica, síndroma nefrótica e doenças sistémicas ou doenças com efeitos localizados no fígado ou em outros órgãos ou apoptótico que têm um componente inflamatório ou apoptótico provocado pelo excesso de ingestão de álcool dietético ou vírus, tal como a hepatite B, a hepatite C, a HGV., o vírus da febre amarela, o vírus de dengue, e o vírus da encefalite japonesa.
Tipicamente, as composições farmacêuticas desta invenção serão administradas a partir de cerca de 1 a 5 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinado com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem singular irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica irá conter cerca de 5% a cerca de 95% de composto activo (p/p). Preferencialmente, essas preparações contêm cerca de 20% a cerca de 80% de composto activo.
Quando as composições desta invenção compreendem uma combinação de um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos ou profilácticos adicionais, tanto o composto como o agente adicional devem estar presentes em níveis de dosagem entre cerca 43 de 10% a 80% da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia.
Depois de uma melhoria da condição do paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, pode ser reduzida, em função dos sintomas, a um nivel em que a condição melhorada é retida quando os sintomas foram atenuadas para o nivel desejado, o tratamento deve cessar. Os pacientes podem, no entanto, exigir um tratamento intermitente numa base de longo prazo, mediante a repetição ou sintomas de doença.
Como o especialista irá apreciar, as doses mais elevadas ou mais baicas do que aquelas ditadas acima podem ser exigidas. A dosagem e regimes de tratamento específicos para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade e a evolução da doença, e a disposição do paciente à doença e ao julgamento do médico que o trata.
As doenças mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, desordens proliferativas, doenças infecciosas e doenças degenerativas. As doenças mediadas por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção incluem doenças degenerativas. 44
As doenças inflamatórias mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma e síndroma da insuficiência respiratória do adulto. Preferivelmente a doença inflamatória é a osteoartrose ou a pancreatite aguda.
As doenças auto-imunes mediada por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderruia, tireoidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes melitus dependente da insulina (tipo I) , anemia hemolítica auto-imune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, hepatite crónica activa, miastenia aguda, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, psoriase, dermatite atópica e doença do hospedeiro versus enxerto. Preferencialmente a doença autoimune é a artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, psoriase ou dermatite atópica.
As anomalias ósseas destrutivas mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, osteoporose e distúrbio ósseo relacionado com o mieloma múltiplo.
As doenças proliferativas mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, leucemias e distúrbios relacionados, tais como a síndroma mielodisplásica, a leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, o melanoma metastático, o sarcoma de Kaposi, e o mieloma múltiplo. 45
As doenças infecciosas mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a, septicémia, choque séptico, e Shigelose.
As doenças degenerativas ou necróticas mediadas por IL-1 ou por apoptose que podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral e isquemia miocárdica.
Preferencialmente, a doença degenerativa é a doença de Alzheimer.
As doenças degenerativas iadas por IL-1 ou por apoptose, que podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitadas, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia do miocárdio, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, a encefalite relacionada com a sida, a encefalite relacionada com o HIV, envelhecimento, alopecia, e danos neurológicos devidos a acidente vascular cerebral.
Outras doenças que têm um componente inflamatório, ou apoptótico podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção. Essas doenças podem ser doenças sistémicas ou de doenças com efeitos localizados no fígado ou outros órgãos e podem ser causadas, por exemplo, por excesso de ingestão de álcool dietético ou vírus, tal como a hepatite B, a hepatite C, a HGV, o vírus da febre amarela, o vírus da dengue, e o vírus da encefalite japonesa. 46
As doenças mediadas por IGIF ou IFN-γ que podem ser prevenidas ou tratadas pelos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitadas a, condições inflamatórias, infecciosas, auto-imunes, proliferativas, neurodegenerativas e necróticas.
As doenças inflamatórias mediadas por IGIF ou por IFN-γ, que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, isquemia cerebral, isquemia do miocádio e a síndroma da insuficiência respiratória do adulto. Preferencialmente, a doença inflamatória é a artrite reumatóide, a colite ulcerativa, a doença de Crohn, a hepatite ou a síndroma da insuficiência respiratória do adulto.
As doenças infecciosas mediadas por IGIF ou por IFN-γ que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a hepatite infecciosa, septicémia, choque séptico e Shigelose.
As doenças auto-imunes mediadas por IGIF ou por IFN-γ que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não estão limitadas a glomerulonefrite, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tireoidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes melitus dependente da insulina (Tipo . I), diabetes juvenil, anemia hemolítica auto-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, miastenia aguda, esclerose múltipla, psoríase, líquen plano, doença de hospedeiro versus enxerto, dermatomiosite aguda, eczema, cirrose primária, hepatite, uveítes, a doença de Behcet, doença da pele atópica, aplasia dos glóbulos vermelhos pura, anemia aplástica, esclerose lateral 47 amiotrófica e síndroma nefrótica. Preferencialmente, a doença auto-imune é a glomerulonefrite, diabetes melitus dependente da insulina (Tipo I), diabetes juvenil, psoriase, doença de hospedeiro versus enxerto ou hepatite.
As doenças mais preferidas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem a artrite reumatóide, a doença intestinal inflamatória, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa, a peritonite inflamatória, o choque séptico, a pancreatite, o traumatismo crânio-encefálico, a rejeição do transplantes de órgãos, a osteoartrite, a asma, a psoriase, a doença de Alzheimer, a dermatite atópica, ou a leucemia e outros distúrbios relacionados, tais como a síndroma mielodisplásica ou o mieloma múltiplo.
Assim sendo, uma forma de realização desta invenção fornece a utilização de qualquer composto, composição farmacêutica, ou combinação aqui descrita e um portador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença mediada por IL-1 ou por apoptose em um paciente.
Uma outra forma de realização desta invenção fornece a utilização de qualquer composto, composição farmacêutica, ou combinação aqui descrita e um portador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para diminuir a produção de IGIF em um paciente.
Ainda uma outra forma de realização desta invenção fornece a utilização de qualquer composto, composição farmacêutica, ou combinação aqui descrita e um portador farmaceuticamente 48 aceitável na fabricação de um medicamento para diminuir a produção de IFN-γ em um paciente.
Embora esta invenção se focalize na utilização dos compostos divulgados aqui para a prevenção e o tratamento de doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, e IFN-γ, os compostos desta invenção também podem ser usados como agentes inibidores para outras proteases de cisteina.
Os compostos desta invenção também são úteis como reagentes comerciais que efectivamente se ligam a caspasas ou outras proteases de cisteina, incluindo mas não limitados a ICE. Como reagentes comerciais, os compostos desta invenção, e os seus derivados, podem ser usados para bloquear a proteólise do péptidos alvo em ensaios bioquímicos ou celulares e para a ICE e homólogos da ICE ou podem ser derivatizados para se ligarem a uma resina estável como um substrato ligado para aplicações de cromatografia por afinidade. Estes e outros usos que caracterízam os inibidores da protease da cisteina comercial serão evidentes para os especialistas na técnica. A fim de que esta invenção possa ser mais plenamente compreendida, os exemplos seguintes são estabelecidos. Estes exemplos são somente para a finalidade de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de alguma forma.
MÉTODOS GERAIS
Condições Analíticas de HPLC;
Coluna: C-18, Granulometria: 5 μ, tamanho dos poros: 100Â, 49
Tamanho da coluna: 4,6 x 150 mm
Solvente A: 0,1% de TFA/1% de MeCN/98,9% de água Solvente B: 0,1% de TFA/99,9% de MeCN
Gradiente: A para B durante 20 minutos, a uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto
Coluna: Ciano, Granulometria: 5 μ, tamanho dos poros: 100 Ã, Tamanho da coluna: 4,6 x 150 mm
Solvente A: 0,1% de TFA/1% de MeCN/98,9% de água Solvente B: 0,1% de TFA/99,9% de MeCN
Gradiente: A / B = 99% / 1% a 50% / 50% durante 20 minutos, a uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto
Análise Espectral de Massa por HPLC
Análise Espectral de Massa: Todos os dados espectrais de massa foram colectados utilizando um espectrómetro de massa quadrupolo de Micromass Quattro II triplo (Beverly, MA) equipado com uma fonte de ionização electropulverizadora de fluxo cruzado. O espectrómetro de massa foi acoplado a um sistema de HPLC fabricado pela firma Hewlett-Packard (HP1100). O automático para o sistema foi um manipulador liquido Gilson 215 (Middleton, WI). Todo o equipamento foi controlado pelo pacote de software MassLynx adquirido à firma Micromass. A análise espectral de massa foi realizada por cromatografia-MS liquida para determinar a pureza e confirmar o peso molecular simultaneamente. Nos casos em que a pureza da amostra foi determinada por outros meios, uma análise por injecção de fluxo (FIA) foi utilizada em vez da análise cromatográfica completa. 50
Era todos os casos, ambos os espectros de iões positivos e negativos foram colectados.
Condições de Aquisição do Espectro de Massa: Para todas as experiências, o espectrómetro de massa foi configurado no modo de electropulverização com o contra eléctrodo de fluxo cruzado. Um divisor de fluxo foi utilizado para reduzir o fluxo de HPLC a 40% do fluxo original. A temperatura de entrada foi fixada a 140 °C e o fluxo de gás de secagem foi fixado para maximizar o sinal. A resolução do espectrómetro de massa foi ajustada para 0,65 amu FWHM e os dados foram colectados no modo centróide. No modo de iões positivos, a voltagem do cone foi definida para 25v, a voltagem capilar foi de 3,8 kV. No modo de iões negativos, a voltagem do cone foi fixada para 25 V e a voltagem capilar foi ajustada para 3,5 kV. Em ambos os modos de iões positivos e negativos, o tempo para adquirir um espectro completo foi de ls com um tempo de comutação de 0,25 segundos entre os mapeamentos. A variação da massa mapeada para as moléculas com um peso molecular esperado inferior a 350 amu foi de 70-500 m/z, enquanto para moléculas com uma massa esperada de mais de 350 amu a massa para carregar a taxa mapeada foi de 200-1000 m/z.
Condições de cromatografia: A cromatografia liquida foi realizada utilizando uma coluna C18 YMC AQ {150 mm X 3 mm com 5 μπι de tamanho de partícula e 120Ã de poros) . Para todas as análises, MeCN com 0,2% de ácido fórmico foi combinado com água com 0,2% de ácido fórmico para formar o gradiente de eluição. 0 perfil do gradiente consistiu de partida, com 15% de MeCN: água e aumentando a quantidade de MeCN linearmente durante dez minutos, para 90%. Essa concentração foi mantida constante 51 durante 2 minutos antes de regressar às condições iniciais. Durante toda a análise a taxa de fluxo foi de 0,9 mL/minuto.
Condições de Fluxo de Injeção: Uma mistura de 1:1 de água para MeCN (ambos com 0,2% de ácido fórmico acrescentado) foi usada para adquirir os dados da FIA. A taxa de fluxo foi ajustada para 0,3 mL/minuto. *η rmn
Todos os espectros de 1H RMN foram adquiridos utilizando um espectrómetro de RMN Bruker Instruments AMX-50.0 no solvente dado.
MÉTODOS SINTÉTICOS
Procedimento Geral para a Preparação de Compostos de Fórmula I, Forma de Realização C (Regimes I-VI)
Procedimento para a preparação de análogos 5a-5bd.
Esquema I
Fmott.
°r
Step 1
Step 2
Fmoc'
52
Nos Esquemas I-VIII, a variável LR refere-se à resina ligante e é definida como acima demonstrado, no Esquema I.
Etapa 1: Uma porção de 6,7 g (0,8 mmol/grama de carga, 5,36 mmol) de resina de sal de cloridrato de benzidrilamina 4-metilo (Esquema I) foi lavada com DMF (3 x 50 mL), 10% de DIEA/DMF (3 x 50 mL) e N-metilpirrolidinona (NMP) (3 x 50 mL) . A uma suspensão da resina lavda em 25 mL de NMP foi adicionado sucessivamente o composto 1 (1,1 eq, 3,5 g, 5,90 mmol) Dl EA (3,33 eq, 3,1 mL, 17,70 mmol), hidratado de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1,1 eq, 797 mg, 5,90 mmol), e hexafluorofosfato de O-benzotriazole-N,N,N,N-tetra-metilurónio (HBTU) (1,1 eq, 2,24 g, 5,90 mmol). 0 composto 1 foi preparado de acordo com o procedimento da literatura de A.M. Murphy et al, J. Am. Chem. Soc., 114, páginas 3156-3157 (1992). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite utilizando um agitador de braço de punho. A mistura resultante foi filtrada e, a resina foi lavada com DMF, em seguida, tratada com 12 mL de 20% de uma solução de anidrido acético em DMF durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e a resina foi lavada sucessivamente com DMF (2 x 50 mL) , CH30H (50 mL) , 1:1 DMF/ CH2C12 (2 x 50 mL) , CH30H (50 mL) e CH2C12 (3 x 50 mL) . Depois da 53 secagem in vácuo, 9,0 gramas de resina 2 foram obtidas (0,48 mmol/grama de carga).
Etapa 2: A 4,5 g de resina 2 (0,48 mmol/g, 2,16 mmol) foi adicionado 25 mL de 20% de uma solução de piperidina em DMF. A suspensão foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos e escorrida. 0 procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (2 x 40 mL) , CH3OH (40 mL) , CH2CI2 (2 x 40 mL) , CH30H (40 mL) e PMR (40 mL) . A uma supensão de resina em 40 mL de NMP foi acrescentado sucessivamente 2,92 g de N-Fmoc-prolina (4 eq, 8,64 mmol), 3,0 mL de DIEA (8 eq, 17,28 mmol), 1,17 g de HOBt (4 eq, 8,64 mmol) e 3,27 g de HBTU (4 eq, 8,64 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. Este procedimento de acoplamento foi repetido mais 3 horas. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (2 x 40 mL) , CH3OH (40 mL) , 1:1 DMF/CH2Cl2 (2 x 40 mL) , CH3OH (40 mL) e CH2C12 (3 x 40 mL), e brevemente seca in vacuo para produzir a resina 3.
Etapa 3 : Dma suspensão de resina 3 em 25 mL de 20% de uma solução de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A suspensão foi drenada. O procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (2 x 40 mL), CH3OH (40 mL) , CH2C12 (2 x 40 mL) , CH3OH (40 mL) e PMR (2 x 40 mL). A uma suspensão de resina em 40 mL de NMP foi sucessivamente acrescentado 2,93 g de N-Fmoc-valina (4 eq, 8,64 mmol), 3,0 mL de DIEA (8 eq, 17,28 mmol), 1,17 g de HOBt (4 eq, 8,64 mmol) e 3,27 g de HBTU (4 eq, 8,64 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. Este procedimento de acoplamento foi repetido mais 3 horas. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (2 x 4 0 mL) , CH3OH (40 54 mL) , 1:1 DMF/CH2C12 ' (2 x 40 mL) , CH3OH (40 mL) e CH2C12 (3 x 40 mL) , e seca in vacuo para produzir a resina 4 (0,45 inmol/grama) .
Etapa 4: A uma porção de 0,05 mmol de resina 4 foi adicionado 2 mL de 20% de uma solução de piperidina em DMF. A suspensão foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e drenada. 0 procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina resultante foi lavada sucessivamente com DMF (3x5 mL) , CH3OH (5 mL) e PMR (3x5 mL) . O ácido carboxilico desejado, foi em seguida adicionado (4 eq, 0,2 mmol), seguido por 0,8 mL de 0,25M de uma solução de HOBt em NMP, 0,14 mL de DIEA (8 eq, 0,4 mmol) e 0,8 mL de 0,25M de uma solução de HBTU em NMP. A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (2x5 mL) , CH3OH (5 mL) , 1:1 DMF/CH2C12 (2 x 5 mL) , CH3OH (5 mL) e CH2C12 (3x5 mL) , e seca ín vacuo. Uma porção de 2 ml de 95% de uma solução de TFA em água, em seguida, foi acrescentada à resina. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora, e filtrada. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi retomado em acetonitrilo-água e purificado por HPLC preparativo para produzir os compostos 5a-5bd. 0 rendimento do produto, as condições analíticas de HPLC, o tempo de retenção de HPLC, a pureza do produto, e os dados da massa espectral obtidos para os exemplos 5a-5bd, 7a-7at, 20a- 20t, 23g-23h, 24a-24e, são fornecidos na Tabela 1 a menos que anotado de outra maneira.
Tabela 1. Dados Físicos para Exemplos Seleccionados
Ex. Rendimento HPLC TA Pureza Espec. Massa (mg) Gradiente/tempo(min) (min) (%) (M+H ou M+Na) 55 5a 1,0 5-45%/10' 4,66 92 475,2 5b 1, o 5-45%/10' 6,86 85 457,2 5c 4,0 5-45%/10' 5, 98 85 469,2 5d 1,5 5-45%/10 ' 6, 82 95 467,5 5e 1,0 5~45%/10 ' 5,52 95 418,2 5f 0, 6 5-45%/10' 4,28 93 434,2 5g 6, 4 10-60%/10’ 8,57 97 504,7(+Na) 5h 15, 6 lQ-60%/10' 4,51 99 459,2 5i 6, 6 5%-90%/10' 9,34 90 506, 1 5j 5,1 5%-90%/lD' 10, 04 95 506,1 5k 10,7 5%-90%/101 8, 64 85 520, 1 51 6, 6 5%-90%/101 8,72 85 540, 1 5m 6, 8 5%-90%/10' 7,89 85 502, 0 5n 1,9 5S-0%/101 6,46 85 494, 1 5o 3,8 5%-90%/10' 7,04 85 506,1 5p 6, 8 5*-90%/101 11, 62 95 576, 0 5q 2,2 5%-90%/10' 9,72 90 508,1 5r 3,8 5%-90%/101 7,27 85 462, 1 5s 4,3 5%-90%/10' 6,46 90 470, 1 5t 5,9 5%-60%/9' 10, 27 90 486,2 60%-90%/2' 5u 3,1 5%-60%/9’ 60%-90%/2' 9, 09 80 522,1 5v 1,0 5%-60%/9' 60%-90%/2' 11, 63 85 502, 2 5w 10,3 5%-60%/91 60%-90%/2' 8,75 95 470,2 5x 8,8 5%-60%/9' 60%-90%/21 8,88 95 565, 1 5y 6, 6 5%-60%/9’ 60%-90%/2’ 12,32 95 518,2 5z 10,2 5%-60%/91 60%-90%/2’ 12, 63 95 502,2 5aa 2,5 5%-60%/9' 60%-90%/2r 9, 57 95 554,1 5ab 7,8 5%-60%/9' 10,54 85 538,2 56 60%-90%/2’ 5ac 1,4 5%-60%/9' 60%-90%/2' 9,28 95 476,2 5ad 5, 3 5%-60%/9' 60%-90%/2' 6,51 85 469,2 5ae 4,3 5%-60%/9' 60%-90%/21 9,81 95 551,1 5af 0,9 5%-60%/9’ 60%-90%/21 9, 98 90 547, 4 5ag 5,7 5%-60%/9’ 60%-90%/2’ 10,31 90 526, 2 5ah 1,4 5%-60%/9' 60%-90%/2r 8,13 85 542,1 Sai 10, 9 10%-90%/10' 5,88 85 584,2 5aj 4,2 m-90%/10' 5,89 90 556,2 5ak 7,8 10%-90%/lQ’ 5,54 85 568,3 5al 8,4 10%-90%/10' 6,25 95 516, 2 5am 7, 6 10%-90%/10' 6, 49 95 474,3 5an 6,2 10%-90%/10' O o ko 95 500,2 5ao 9, 4 10%-90%/101 6, 68 95 581, 3 5ap 6, 4 10%-90%/10' 4,30 90 500,3 5aq 5, 2 10%-90%/10' 6, 45 95 559,2 5 ar 1,4 10%-90%/10' 5, 38 90 561, 3 5as 16, 2 10%-90%/10' 4,25 95 475,2 5at 15,4 10%-90%/10' 6, 68 95 560,3 5au 5, 9 10%-90l/10' 6, 70 90 498,3 5av 4, 1 10%-90%/lQ' 5,13 85 531,2 5aw 5, 5 10%~90%/10' 6, 53 85 570,3 5ax 14,0 10%-90%/10' 6,26 90 557,3 5ay 10, 4 10%-90%/10' 6, 52 90 510, 3 5az 9,2 10%-90%/lQ' 5, 96 95 522,3 5ba 8, 5 10%-90%/lQ' 6, 69 95 562,3 5bb 4, 6 10%-90%/10' 6, 00 85 520,2 5bc 8,8 10%-90%/10' 4, 96 90 546, 2 5bd 8,2 10%-90%/lC' 8,01 95 536, 3 7a 2,1 5-45%/ÍO' 5, 28 86 440,2 : 7b 1,7 5-45%/10' 4,12 94 390, 2 7c 0, 5 5-45%/lG' 4,04 94 434,2 7d 1,1 5-45%/10' 4,29 95 441, 2 7e 1,1 5-45%/10' 3,28 98 447,2 7 f 1,0 5-45%/10' 3, 96 97 420,2 7g 11,0 10%-90%/10' 4,00 95 483, 4 7h 6, 0 10%-90%/10' 4, 90 95 439, 3 7 i 12,0 10%-90%/10' 6, 40 95 474,3 7 j 6, 6 10%-90%/10' 4,50 95 461, 4 7k 4,0 10%-90%/101 5, 40 95 480, 4 71 8,6 10%-90%/10' 2, 61 95 435, 3 7m 6, 0 10%-90%/lQ' 4,29 95 438,4 7n 15,4 10%-90%/10' 2, 00 85 433, 4 7o 8,4 10%-90%/10' 4,01 90 470, 0 7p 3, 0 10%-90%/10' 4,61 95 434, 4 7q 5,7 10%-9Q%/10' 3,89 95 434,3 7r 8,8 10%-90%/10' 2, 94 95 425,3 7 s 10,5 10%-90%/101 3,89 90 433, 4 7t 6,9 10%-90%/10[ 2,45 85 419, 3 7u 11, 6 10%-90%/101 1,98 85 433,3 7v 4,6 10S-90%/101 4,60 95 489, 4 7w 13, 8 10%-90%/10' 4,20 95 453, 3 7x 6,0 10S-90%/101 3, 90 95 483, 2 7y 12,0 10%-90%/101 5,40 95 489, 2 7 z 10, 0 10%-90%/10' 5,40 95 517,2 7aa 11, 0 10%-90%/10’ 5, 30 95 453, 8 7ab 10, 0 10%-90%/10’ 5, 60 95 595,1 7ac 3,9 10-60%/10’ 4,59 88 4,69, 2 7ad 13,0 5-45%/10' 4,48 88 415,2 7ae 4,9 5-45%/10' 4,37 88 426,2 7af 20,6 5-45%/10' 4, 68 86 405, 3 7ag 14,9 5-45%/101 4,78 82 406, 3 7 ah 9,5 5-45%/10' 7,40 91 447,3(+Na) 7ai 10, 8 5-45%/10' 9,21 95 480,8(+Na) 7aj 8,3 5-45%/10' 9,14 92 481,1(+Na) 7ak 13, 6 5-45%/10' 8,05 96 464,8(+Na) 7 al i—1 CQ 5-45%/10' 7,04 91 448,8 (+Na) 7 am 7,8 5-45%/10' 8,54 90 480,4(+Na) 7an 4,3 5-45%/10' 7,48 88 460,9(+Na) 7ao 13, 5 5-4 5%/10' 7, 45 92 460,7(+Na) 7ap 2,5 5-4 5%/10' 6, 52 93 440,3(+Na) 7 aq 1,4 5-45%/10' 3, 30 84 405,2 7 ar 15, 10 5-45%/10' 3,79 97 413,30 7as 15, 70 5-45%/10' 5,50 88 441,30 7at 22,20 5-45%/10' 4,49 94 415,30 20a 2,0 5-45%/10' 6, 95 91 483, 2 20b 1,3 5-45%/10' 7,53 99 482,2 20c 2,5 10%-90%/10' 5,89 85 483, 3 20d 4,3 10%-90%/10' 4,09 90 471,3 20e 3, 6 10%-90%/10' 4, 65 95 455, 3 20f 12,2 10%-90%/10’ 3, 25 95 518,3 20g 12,1 10%-90%/10’ 5, 01 90 487,2 20h 3,3 10%-90%/10’ 4/30 90 533, 2 20i 5,0 10%-90%/10' 4,16 90 485,2 20j 1,3 10%-90%/10' 3, 45 85 531,2 20k 9,7 10%-90%/10' 5, 41 90 516,2 201 3,8 10%-90%/10' 3, 73 85 504,2 20m 6, 6 10%-90%/101 4,52 90 488,2 20n 1,8 10%-90%/10' 2, 85 90 551, 2 20o 7,0 10%-90%/101 4,70 95 520, 2 20p 1,2 10%-90%/10' 4, 00 95 566,2 20q 2, 3 10%-90%/iO' 4,93 95 481,3 20r 3,6 10%-90%/10' 4,45 95 519, 3 20s 3,0 10%-90%/101 4,18 95 552,2 20t 6, 0 10%-90%/10' 3, 80 90 517, 4 23g 1,5 10%-90%/10’ 3,34 85 452,3 23h 8,4 10%-90%/10' 3, 84 90 451,3 24a 1,1 10-60%/12' 8,76 90 480, 5 24b 3,1 10-60%/10' 5, 14 90 375, 4 24c 7,2 10-601/10' 10,33 96 531,0 24d 3,4 lQ-60%/10' 6, 51 95 426,5(+Na) 24e 6,9 10-60%/101 7,22 99 455,5 59
5g 60
61
62
63
Procedimento para a preparação de análogos de 7a-7at.
Esquema II
Análogos de 7a-7at foram preparados conforme descrito acima, no Esquema I apenas substituindo Fmoc-alanina por Fmoc-valina na Etapa 3 (Esquema II).
Etapa 3: A suspensão de resina 3 (3,5 g, 1,75 mmol) em 20 mL de 20% de uma solução de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A suspensão foi drenada. 0 procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (2 x 30 mL) , CH3OH (30 mL) , CH2CI2 (2 x 30 mL) , CH30H(30 mL) e NMP (2 x 30 mL) . A uma suspensão de 64 resina em 30 mL de NMP foi sucessivamente acrescentado 1,44 g de N-Fmoc-alanina (4 eq, 7,0 mmol), 2,4 mL de DIEA (8 eq, 14,0 mmol) , 0,95 g de HOBt (4 eq, 7,0 mmol) e 2,66 g de HBTU (4 eq, 7,0 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. Este procedimento de acoplamento foi repetido mais 3 horas. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (2 x 30 mL), CH3OH (30 mL), 1:1 DMF/CH2C12 (2 x 30 mL) , CH30H (30 mL) e CH2C12 (3 x 30 mL), e seca in vacuo para produzir a resina 6 (0,50 mmol/grama).
Etapa 4: A uma porção de 0,125 mmol de resina 6 foi adicionado 5 mL de 20% de uma solução de piperidina em DMF. A suspensão foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e drenada. O procedimento foi repetido durante 20 minutos. ' A resina resultante foi lavada sucessivamente com DMF (3x5 mL) , CH3OH (5 ml) e PMR (3 x 5 mL) . 0 ácido carboxilico desejado, em seguida, foi adicionado (4 eq, 0,6 mmol), seguido por 2,0 mL de 0,25M de uma solução de HOBt em NMP, 0,35 mL de DIEA (8 eq, 1,0 mmol) e 2,0 mL de 0,25M de uma solução de HBTU em NMP. A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (3 x 5 mL) , CH3OH (5 mL), 1:1 DMF/CH2C12 (2x5 mL) , CH30H (5 mL) e CH2C12 (3 x 5 mL) , e seca in vacuo. Uma porção 5 mL de 95% de uma solução de TFA em água, em seguida, foi acrescentada à resina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e filtrada. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo-água e purificado por HPLC preparativo para para produzir os compostos 7a-7at. 65 χζ
66
67 ί
68
Procedimento para a preparação de análogos 20.
Os compostos 20a-20t foram preparados de acordo com o procedimento descrito para os compostos 5 (Esquema I), apenas substituindo o aminoácido Fmoc adequado por Fmoc-Valina na Etapa 3 (Esquema V).
Esquema V
69
Preparação de ácido 3-({1-[2-(4-amino-3-cloro“benzoilamino)-3-metilsulfonil-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírico (20i).
Uma suspensão de 0,132 mmol de resina 3 em 4 mL de 20% de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, a mistura foi drenada. 0 procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), CH2CÍ2, (duas vezes), CH3OH (uma vez) e NMP (duas vezes) . A uma suspensão da resina em 4 mL de NMP foi sucessivamente acrescentado 189 mg de N-Fmoc-metil cisteina (4 eq, 0,528 mmol), 0,185 mL de DIEA (8 eq, 1,056 mmol), 71 mg de HOBt (4 eq , 0,528 mmol) e 200 mg de HBTU (4 eq, 0,528 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. Este procedimento de acoplamento . foi repetido mais 3 horas. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), e 1:1 DMF/CH2C12 (duas vezes), CH3OH (uma vez) e CH2C12 (três vezes), e seca in vacuo.
Uma suspensão de 100 mg desta resina em 2 mL de 20% de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e drenada. O procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), ÇH3OH (uma vez), CH2C12 (duas vezes), CH30H (uma vez), e NMP (duas vezes) . A uma suspensão de resina em 2 mL de NMP foi sucessivamente adicionado 38 mg de ácido 4-amino-3-clorobenzóico (4 eq, 0,2 mmol), 0,140 mL de DIEA (8 eq, 0,4 mmol), 27 mg de HOBt (4 eq, 0,2 mmol) e 76 mg de HBTU (4 eq, 0,4 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. A resina foi depois lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), e 1:1 DMF/CH2CI2 (duas vezes), 70 CH3OH (uma vez) e CH2CI2 (três vezes), e seca in vacuo. A resina foi depois tratada com 2 mL de 95% de TFA em água durante 1 hora. A suspensão foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado in vacuo e purificada por HPLC preparativo para para produzir o composto de titulo (20i) .
Preparação de ácido 3-({1-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil- amino)-4-metanesulfonil-butiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (20p). O composto 20p foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação de 20i usando N-Fmoc-metionina como o primeiro componente acoplado à resina 3, e ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzóico como o segundo componente.
Preparação de ácido 3-[(1—{2 —[(isoquinolina-l-carbonil)-amino]-3-raetanosulfonil-propionil}-pirrolidina)-2-carbonil)-amino]-4-oxo-butirico (20r). A cisteína de metil N-Fmoc foi oxidada para a correspondente sulfona utilizando o método de B.M. Trost e D.P. Curran, Tetrahedron Lett. 22, páginas 1287-190 (1981). A uma solução de 0,714 g (2 mmol) de cisteína de metil N-Fmoc em 24 mL de uma solução 1:1 de CH3OH - água agitada a 0 °C foi adicionado 3,68 g (3 eq, 6 mmol) de Oxona®. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, diluida em água, acidificada para pH 2 usando 6N de HC1, e extraída com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados in vacuo para produzirem 0,700 g (89% de rendimento) de sulfona: 1H RMN (DMSO-ds, 500 MHz) δ 2,97 (s, 3H) , 3,49-3,59 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 4,30-4,38 (m, 2H) , 4,46 (m, 71 1Η) , 7,33 (t, 2H), 7,42 (t, 2H, ), 7,70-8,00 (m, 4H) ; massa exacto calculada para CigHigNOeS m/e 389,09, encontrado m/e 390. 2 .
Uma suspensão de 0,250 mmol de resina 3 em 10 mL de 20% de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, a mistura foi drenada. 0 procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), CH2CI2 (duas vezes), CH3OH (uma vez) e NMP (duas vezes) . A uma suspensão da resina em 6 mL de NMP foi sucessivamente acrescentado 200 mg de sulfona de cisteína de metilo N-Fmoc (4 eq, 0,50 mmol), 0,175 mL de DIEA (8
eq, 1,00 mmol), 70 mg de HOBt (4 eq, 0,50 mmol) e 188 mg de HBTU (4 eq, 0,50 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. Este procedimento de acoplamento foi repetido mais 3 horas. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), 1:1 DMF/CH2C12 (duas vezes) , CH3OH (uma vez) e CH2CI2 (três vezes) , e seca in vácuo.
Uma suspensão de 150 mg desta resina em 4 mL de 20% de piperidina em DMF foi rodada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e drenada. O procedimento foi repetido durante 20 minutos. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), CH2C12 (duas vezes) , CH30H (uma vez) e NMP (duas vezes) . A uma suspensão de resina em 3 mL de NMP foi sucessivamente adicionado 52 mg de ácido 1-isoquinolina- carboxílico (4 eq, 0,3 mmol), 0,104 mL de DIEA (8 eq, 0,6 mmol), 37 mg de HOBt (4 eq, 0,3 mmol) e 104 mg de HBTU (4 eq, 0,3 mmol). A mistura foi rodada à temperatura ambiente durante a noite e escorrida. A resina foi lavada sucessivamente com DMF (duas vezes), CH3OH (uma vez), e 1:1 DMF/CH2C12 (duas vezes), 72 CH3OH (uma vez) e CH2CI2 (três vezes), e seca em vácuo. A resina foi depois tratada com 2 mL de 95% de TFA em água durante 1 hora. A suspensão foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por HPLC preparativo para produzir o composto de titulo (20r).
Preparação de ácido 3-({1-[2-(3,5-dxcloro-4-hidroxi±>enzoil-amino)-3-metanossulfonil-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (20s). 0 composto 20s foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação de 20i, utilizando ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzóico, em substituição do ácido 1-isoquinolinacarboxllico.
73
20g 20η 74
Procedimento para a preparação de análogos 23.
Os compostos 23g-23h foram preparados de acordo com o procedimento descrito para os compostos 7 (Esquema II) , apenas substituindo o ácido amino-Funoc adequado por Fmoc-prolina na Etapa 2 (Esquema VI).
Esquema VI 75
Preparação de ácido 3-({2-[2-(4-amlno-3~cloro~benzoilamlno)-propionil]-4-metil-3,4-di-hidro-2ff-pirazol-3-carbonil}-amino)-4-oxo-butirxco (23g). 0 composto 2 3g foi preparado de acordo com o procedimento descrito para os compostos 7 apenas substituindo o ácido 4-metil-4,5-di-hidro-pirazol-l,5-dicarboxíçico de 1-(9H-fluoreno-9-ilmetil)éster por Fmoc-prolina (Esquema II) na Etapa 2. i \ , 76
V . J
Preparação do ácido 4-metil-4,5-di-hidro-pirazol-l,5-di- carboxílico de 1-(9H-fluoreno-9-ilmetil)éster: A uma solução de 650 mg (2 mmol) de (10,lO-dimetil-3,3-dioxo~X6-tia-4-aza-triciclo [5.2.1.00'0] dec-4-il) - (4-metil-3, 4-di-hidro-2H-pirazol-3-il)-metanona {J. Am. Chem. Soc., 119, páginas 8379-8380 (1997)) em 6 mL de água e 14 mL de THF agitada a 0 °C foi adicionado 420 mg (10 mmol, 5 eq) do hidróxido de litio. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com 20 mL de água e lavada com éter (20 mL) . O pH da solução foi depois ajustado para 9, e uma solução de 519 mg (2 mmol, 1 eq) do Fmoc-Cl em 3 mL de dioxano foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com éter, acidificada para pH 2,3 e extraída com 3 porções de 40 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada, secos (MgS04) e concentrados em vácuo para produzirem 690 mg (98% de rendimento) de uma espuma incolor que foi identificada como o composto de titulo. 1H RMN (DMSO-dg, 500 MHz) δ 1,2 (d, 3H), 3,2 (m, 1H) , 4,2-4,6 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,7-8,0 (m, 4H) . A massa exacta calculada para C20H18N2O4 m/e 350,13, encontrado m/e 351,3.
Procedimento para a preparação de análogos 24a-e.
Os compostos 24a-24e foram preparados de acordo com o procedimento descrito para os compostos 5 (Esquema I) , apenas substituindo quer o ácido carboxílico de Fmoc-azetidina ou o ácido carboxílico de Fmoc-azetidina de trans-2-fenilo para Fmoc-prolina na Etapa 2. 77
PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I DA FORMA DE REALIZAÇÃO C E DA FÓRMULA I C E DA FORMA DE REALIZAÇÃO D EM QUE Y = C (ESQUEMAS IX-XXII)
Esquema IX Via A
78
Via B
Fontes para Sistemas de Anéis Seleccionados
Estrutura Referência Blythin, D.J., J. Org. Chem., 59, páginas 6098-6100 (1994). V>O' O COíR Decicco, C.P. et al., Syn. Lett., páginas 615-616, (1995). ΐ”Λ s»~~( CO2R Bennion, C. et al., J. Med. Chem., 34, páginas 439-447 (1991); Jensen, K.A. et al., Acta Chemica Scand., 13, páginas 1097-1103 (1961). £ COjR Disponível comercialmente ryR C02R Mish, M.R., J. Am. Chem. Soc., 119, páginas 8379-8380 (1997). 79
Esquema X
polyvinyl pyridine toluene
Fmoc^
39, R=CH3 44, RM-MeOPh-
1N NaOH MeOH
I
43, R=4-MeOPh-
45, R=4-MeOPh-
80 Éster etilico do ácido 5-terc-butil-3-[2-(9H-fruoreno-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butiril]-2,3-di-hidro-[1,3,4]tia-dxazole-2-carboxilico (37).
Uma suspensão agitada de polivinilpiridina (2,63g, 25 mmol) em uma solução de éster de etilo de ácido 5-terc-butil-2,3-di-hidro-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxilico (36), (J. Med. Chem., 34, página 439 (1991)), (2, 16 g, 10 mmol) em tolueno seco foi tratada com a adição gota a gota de ácido (l-clorocarbonil-2-metil-propil)-carbâmico de éster 9-H-fluoreno-9-ilmetil (4,76 g, 12.1 mmol) em 20 mL de tolueno anidro. Depois de agitação durante 16 horas, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e evaporada para produzir um óleo amarelo. A purificação por cromatografia de flash eluindo com 9/1 de hexano/acetato de etilo forneceu 2,66 g (49% de rendimento) do composto de titulo (37) como um óleo viscoso, claro. 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 0,89 (d, 1,5H) , 0,93 (d, 1,5H), 1,00 (d, 1,5H), 1,06 (d, 1,5H), 1,22 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 2,12-2,22 (m, 0,5H), 2,32-2,42 (m, 0,5H), 4,18-4,28 (m, 2H), 4,31-4,45 (m, 2H), 4,96- 5.01 (m, 0,5H) , 5,02-5,10 (m, 0,5H), 5,52 (d, 0,5H), 5,61 (d, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 6,13 (s, 0,5H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 ,(m, 2H) , 7,56-7,64 (m, 2H) , 7,73-7,78 (m, 2H) . Éster etilico de ácido 3-(2-acetilamino-3-metilbutiril)-5-fcerc-butxl-2,3-di-hidro-[1,2,4]txadxazole-2-carboxilxco (38). A uma solução de (37) (Esquema IX) (0,508 g, 0,94 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionada dietilamina (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente removido sob 81 vácuo e o óleo resultante azeotropado com CH2CI2 (4x) . 0 óleo bruto foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e trietilamina (0,26 mL, 1,86 mmol) e cloreto de acetilo (80 pL, 1,1 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 durante 2 horas. O solvente foi evaporado, e o material bruto dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5 N de NaHS04 (2x), NaHC03 saturado (2x) e salmoura e foi seco sobre do Na2S04 anidro, filtrado e evaporado para produzir um óleo amarelo. A purificação por cromatografia de coluna de flash em gel sílica usando hexanos/EtOAc (95/5 a 90/10%) produziu o produto como um óleo amarelo (0,301 g, 89% de rendimento). ^H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,88 (dd, 3H) , 0,99 (dd, 3H) , 1,16-1,45 (m, 12H) , 2,02 (s, 3H) , 2,09-2,19 (m, 0,5H), 2,30-2,40 (m, 0,5H), 4,12-4,29 (m, 2H) , 5,20-5, 27 (m, 0,5H), 5,30-5,36 (m, 0,5H), 6,60(s, 0,5H), 6,90 (s, 0,5H), 6,20-6,31 (m, 1H). HPLC analítico (coluna C18),(mistura de diastereómeros) 7,77, 7,98 minutos. LC-MS (ES+) m/e=358,3 (M+H) . Ácido 3- (2-acetilaiaino-3-metilbutiril) -5-terc-butil-2,3~dihidro-[1,2,4]tiadiazole-2-carboxílico (39). A uma solução de 38 (0,301 g, 0,84 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado IN de solução de NaOH (1,7 mL, 1,7 mmol). A reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHSOí (2x) e salmoura e foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado parea dar. o composto de título como um sólido amarelo (0,277 g, quantitativo).
Preparação de éster de alilo do ácido 2- (benziloxi-5-oxo-tetra-hidro-furano-3-il)-carbâmico (40). 82 O composto 40 foi preparado a partir de éster terc-butilo do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico por uma modificação do procedimento descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume 2, No. 6, páginas 613-618, (1992). A uma solução de DMSO (27,52 g, 352 mmol) em CH2CI2 (240 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de oxalilo (24,4 g, 192 mmol). Após 15 minutos, uma solução de éster terc-butilo do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (41,44 g, 160 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1,5 hora adicional. DIEA (62,0 g, 480 mmol) foi adicionado e a mistura deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução resultante foi diluida com CH2CI2 (300 mL), lavada com 0,5 N de NaHS04 (500 mL x 2), água (300 mL x 2), e salmoura (400 mL x 2) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para um volume de 200 mL. A esta solução foi adicionado, álcool benzílico (48 g, 444 mmol) , seguido por 3Â de seivas moleculares (30 g) e ácido p-tóluenossufónico (0,8 g) . A mistura de reacção foi deixada a agitar durante 4 dias e TFA (96 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante uma hora, depois evaporada em vácuo. Acetato de etilo (500 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com NaHC03 saturada (500 mL x 2), água (400 mL x 2), e salmoura (300 mL x 2) . A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada em vácuo para dar 90 g de óleo amarelo pálido, que foi agitado com hexano (400 mL x 2) para dar 31 g de produto bruto a partir da camada mais baixa de resíduo. A cromatografia utilizando acetato de etilo/hexano (4/96 a 22/78) rendeu 6,97 g de éster de alilo do ácido anti-2-(benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico (maior que Rf) , 4,53 g de diastereómero 83 syn e 12,97 g da mistura dos diastereómeros (rendimento global de 53%). 1H-NMR (500 MHz, CDC13) para anti-diastereómero: δ 2,41-2,45 (m, H), 3,02-3,07 (m, H), 4,28 (br, H), 4,50-4,80 (m, 3H), 4,80-5,15 (m, 2H), 5,24-5,32 (m, 2H), 5,48 (s, H), 5,88-6,00 (m, H), 7,31-7,56 (m, 5H) ; para o diastereómero syn: δ 2,49-2,53 (m, H) , 2,83-2,89 (m, H) , 4,57-4,65 (m, 4H), 4,87-4,90 (m, H), 5,12-5,30 (m, 3H), 5,52-5,53 (d, H), 5, 88-6, 00 (m, H) , 7,31-7,39 (m, 5H); tempo de retenção em HPLC analítico: 10,49 minutos para o anti-diastereómero e 10,37 minutos para o diastereómero syn·, LC-MS: m/z = 2 92 (M+H+) . Ácido 3-(2-acetilamino-3-metilbutiril)-5-Éerc-butil-2,3-dihidro-[1,2,4]tiadiazole-2-carboxílieo de {2-benziloxi-5-oxo-tetra- h.idroforano-3-il)-amida (41). A uma solução de éster de alilo do ácido (l-benziloxi-5-oxo-tetra-hidroforano-3-il)-carbâmico (40) (0,385 g, 1,32 mmol) em DMF (2 mL) e CH2CI2 (2 mL) foi adicionado DMBA (0, 456 g, 2,92 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,136 g, 0,12 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de (39) em CH2CI2 (4,5 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionada, seguido por HOBT (0,168 g, 1,24 mmol) e EDC (0,256 g, 1,33 mmol). A reacçâo foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob N2. O solvente foi evaporado. O material bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHS04 (2x), NaHCC>3 saturado (2x) e salmoura e foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado para dar um sólido amarelo. A purificação por cromatografia de coluna de flash deu o composto de titulo (41) como uma mistura de diastereómeros (374 mg, 88% de rendimento) . ‘‘H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,75-1,05 (m, 6H) , 1,19-1,34 (m, 9H) , 1,93-2, 08 (m, 84 3Η) , 2,19-2,50 (m, 2H) , 2,80-3,03 (m, 1H) , 4,56-4,93 (m, 3H) , 5, 02-5,20 (m, 1H) , 5,46-5,56 (m, 1H) , 5,95-6,16 (m, 2H) , 6,86- 6,95 (m, 1H), 7,20-7,43 (m, 5H) . HPLC Analítico (coluna C18), (mistura de diastereómeros) 8,58 minutos. LC-MS (ES+) m/e=519,2 (M+H).
Preparação de ácido 3-{[3-(2-acetilamino-3-metil-bu.tiril)-5-terc-butil-2,3-dihidro- [1,3,4] tiadiazole-2-carbon.il] amino)-4-oxo -butírico (42). 45 mg (0,087 mmol} de uma amostra de 41 foi hidrolisada, de acordo com o método A (ver o Esquema XXIII) para dar 17 mg (45% de rendimento) do composto de título. HPLC Analítico (coluna C18): 5,15 minutos. LC-MS (ES+) m/e=429,3 (M+H). Éster etílico do ácido 5-terc-butil-3-[2-(4-metoxi-benzoil-amino)-3-metilbutiril]-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxílico (43).
Foi preparado pelo método descrito acima para o composto 38 utilizando cloreto de anisoílo para dar 216 mg (50%) do composto de título como um sólido amorfo. ^ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,92 (d, 1,5H) , 0,98 (d, 1,5H) , 1,03 (d, 1,5H), 1,07 (d, 1,5H), 1,21 (t, 3H), 1,28 (s, (H), 2,21-2,28 (m,0,5H), 2,41-2,48 (m, 0,5H), 3,83 (s, 3H), 4,15-4,28 (m, 2H) , 5,41-5,46 (m, 0,5H), 5,48-5,53 (m, 0,5H) , 6,08 (s, 0,5H), 6,13 (s, 0,5H), 6,75 (d, 0,5H), 6,85 (d, 0,5H), 6,91 (d, 2H), 7,59 (d, 2H). Ácido 5-fcerc-butil-3-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metil-butiril] -2,3-dihidro-[l,3,4]tiadiazole-2-carboxílico (44). 85
Preparado pelo procedimento descrito para 39 para dar 180 mg {quantitativo) do composto de titulo como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, 1,5H), 0,96 (d, 1,5H), 1,03 (d, 1,5H), 1,07 (d, 1,5H), 2,22-2,30 (m, 0,5H), 2,37-2,45 (m, 0,5H), 3,83 (s, 1,5H) 3,84 (s, 1,5H), 5,41-5,48 (m, 1H) , 6,14 (s, 0,5H), 6,15 (s, 0,5H), 6,87-6,95 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 3H). Ácido 5-fcerc-butil-3-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metilbutiril] -2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazole-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetra-hidrofuran.o-3-il)-amida {45a e 45b).
Foi preparado pelo processo relatado para o composto 41 para dar o composto de titulo bruto como diastereómeros 4. O material bruto' foi purificado por cromatografia de flash, eluindo com um gradiente de CH2C12 para CH2Cl2/acetato de etilo (6/4) para dar 31 mg do componente de Rf mais elevado como um diastereómero singular (45a). HPLC Analitico (coluna C18 Microsorb) 19,87 minutos. 1H RMN (500 MHz, CDC13) (diastereómero singular) δ 1,04 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 1,28 (s, 9H) , 2,77 (d, 0,5H), 2,81 (d, 0,5H) , 2,90 (d, 0,5H) , 2,95 (d, 0,5H), 3,84 (s, 3H) , 4,44-4,49 (m, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,02-5,08 (m, 1H), 6,37 (s, 1H) , 6,41 (d, 1H), 6,93 (d, 2H) , 7,26-7,40 (m, 5H) , 7,75 (d, 2H), 7, 92-7, 96 . (m, 1H) . 1,28 (s, 1,125H) A fracção de Rf mais baixa conteve 185 . mg de um sólido como uma mistura de 3:1:2 diastereómeros (45b). HPLC Analitico: coluna C18 Microsorb. 19,00, 19,26, 20,02 minutos, 1H RMN (500 MHz, CDCI3) (mistura de 3:1:2 de 3 diastereómeros) δ 0,89 (d, 2,25H), 0,98 (d, 0,75H), 1,02 (d, 0,5H), 1,03 (d, 1,5H), 1,08 (d, 0,25H), 1,10 (d, 0,75H), 1,16 (s, 0,75H), 1,17 (s, 2,25H), 1,23 (s, 0,375H), 1,24 (s, 1,125H), 1,28 (s, 1,125H), 1,29 (s, 86 3,37 5Η), 2,12-2,18 (m, 0,33H), 2,32-2,42 (m, 0,67H), 2,43-2,51 (m, 0,5H), 2,61-2,67 (m, 0,5H), 2,84-2,92 (m, 0,5H}, 2,96-3,07 (m, 0,5H) , 3,85 (s, 3H) , 4.58-4,71 (m, 2H) , 4,81 (d, 0,16H), 4,86 (d, 0,32H), 4,91 (d, 0,52H) , 5,09-5,13 (m, 0,33H), 5,14· 5,18 (m, r 0,67H), 5, 35 (dd, 1H), 5,46 (s, 0,16H), 5,53 (d 0,32H| ) , 5, 58-5,62 (d, 0 , 52H) , 6,17 (s, 0,52H) , 6,20 (s, 0,16H) 6, 34 (s, 0,32H), 6,50 (d, 0,32H) , 6,62 (d, 0,16H), 6,67 (d 0,52H! ) , 6,86 (d, 0,33H) , 6,91 (d, 0,67H), 6,94 (d, 1,0H), 7,24· 7,43 (m, 5H) , 7, 61 (d, 1H), 7,70 (d, 0,33H) , 7,71 (d, 0,67H) 7,76 (d, 1H) .
Preparação de ácido 3-({5-terc-butil-3-[2-(4-metoxi-benzoil- amino)-3-metil-butiril]-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazole-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (46a). 30 mg de uma amostra de 45a foi hidrolisada de acordo com o método B (ver Esquema XXIII) para dar 8 mg (30% de rendimento) do produto desejado. HPLC Analítico (coluna C-18 Microsorb, acetonitrilo/água, com tampão de TFA) 12,85 minutos, 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,98-1,1 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 2,20-2,31 (m, 1H) , 2,40-2,48 (m, 1H), 2,6-2,72 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H) , 4,56-4,62 (m, 1H) , 5,25-5,32 (m, 1H) , 6,24-6,28 (m, 1H) , 6,98 (d, 2H), 7,85- (d, 2H) .
Preparação de ácido 3-({5-fcerc-butil-3-[2-(4-metoxi-benzoil- amino) -3-metil-bu.tiril] -2,3-dihidro- [1,3,4] tiadiazole-2-carbonil>-amino)-4-oxo-butirico (46b). 30 mg de uma amostra de 45b (mistura de 3 diastereómeros) foi hidrolisada de acordo com o método B (ver Esquema XXIII) para dar 22 mg (84% de rendimento) do produto desejado como uma 87 mistura de 3:2 de diastereómeros. HPLC Analítico (coluna de ciano Microsorb) 7,08, 7,78 minutos. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0, 98-1, 08 (m, 4H) , 1,09-1,12 (m, 2H) , 1,29 e 1,31 (2 camisas, 9H) , 2,23-2,30 (m, 0,5H), 2,36-2,55 (m, 1,5H), 2, 62-2,72 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,18-4,27 (m, 1H) , 4,58-4,65 (m, 1H) , 5,27-5,33 (m, 1H) , 6,23-6,27 (m, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,70-7,88 (m, 2H) .
Esquema XI
50
Ácido 1-(2-Benziloxicarbonilamino-2-iaetil-propionilo)- pirrolidina-2-carboxílico de éster de terc-butilo (49) . A uma solução de éster de prolina-terc-butilo (47) (2,00 g, 12 mmol, em CH2CI2 (15 mL) foi adicionada N-carbobenziloxi-2-metilalanina (3,05 g, 13 mmol), HOBT (2,36 g, 17 mmol) e EDC (3,43 g, 18 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas sob N2. 0 solvente foi evaporado, o material 88 bruto dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHSOí (2x) , NaHC03 saturado (2x) e salmoura e foi seco sobre Na2SCU anidro, filtrado e evaporado para dar um sólido branco {4,68 g, 100%). 1H~RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,20-2,15 (m, 4H) , 1,43 ( s, 9H), 1,59 (d, 6H), 3,21-3,79 (m, 2H) , 4,35 (s br, 1H), 4,82-5,19 (m, 3H), 5,74 (s br, 1H), 7,17-7,49 ( m, 5H). HPLC Analítico (coluna C18) 10,66 minutos. LC-MS (ES+)m/e=391,3 (M+H). Ácido 1-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-2-metil-propionil]pirrolidina -2-carboxilico de éster de terc-butilo (50). À solução de 49 (1,00 g, 2,56 mmol) em MeOH (20 iaL) foi adicionado 10% de Pd/C (200 mg) e a mistura foi agitada sob H2 durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de PTFE de 0,45 μιη e o solvente removido sob vácuo para produzir um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em CH2C12 (25 mL) e DIEA (660 μΐ, 3,79 mmol) e cloreto de p-anisoílo (480 mg, 2,8 mmol) foi adicionads. A solução foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o óleo dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 0,5N de NaHS04 (2x), água, NaHC03 saturado (2x) e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar um sólido branco, que foi purificado por cromatografia de coluna de flash, eluindo com C.H2Cl2/MeOH (99/1 para 98/2%) para dar o composto de titulo como um sólido branco (655 mg, 65% de rendimento). ^-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s, 9H) , 1,68-2,24 (m, 5H) , 1,80 (d, 6H) , 3, 55-3,68 (m, 1H) , 3, 72-3,93 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), 4,43-4,55. (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,60 (br s, 1H) , 7,77 (d, 2H). HPLC Analítico (coluna C18) 8,98 minutos. 89 Ácido 1- [2 - (4-metoxi-benzoilamino) -2-metil-propion.il]pirrolidina -2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo- tetrahidro-^furano-3-il) -amida (51) . A uma solução de 50 (325 mg, 0,83 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionada trietilamina (463 μΐ, 3,32 mmol) e TMS-triflato (642 μΐ, 3,32 mmol) e a solução foi agitada a 100 °C durante 5 horas, em seguida, à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi diluída com água, ajustada para pH 8 com NaHC03 saturado e extraída com Et20, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar um sólido branco (230 mg, 83% de rendimento) , que foi utilizado directamente na próxima etapa. A uma solução de éster de alilo de ácido (2-benziloxi-5-oxo- tetrahidroforano-3-il)-carbâmico (40) (1,027 g, 3,5 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado DMBA (543 mg, 3,48 mmol) e Pd (PPh3) 4 (280 mg, 0,24 mmo1) e a solução foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 minutos. Uma solução de ácido 1-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-2-metil~propionil]pirrolidina -2-carboxílico (818 mg, 2,45 mmol). em CH2C12 (5 mL) foi adicionada, seguido por HOBT (0,534 g, 3,95 mmol) e EDC (738 mg, 3,84 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob N2. 0 solvente foi evaporado, o material bruto dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHS04 (2x), NaHC03 saturado (2x) e salmoura e foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado para dar um sólido amarelo. A purificação por cromatografia de coluna de flash, com eluiçâo com acetato de etilo/hexanos (20/80 a 50/50%), deu o produto como um sólido amarelo (760 mg, 61% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,53 (d, 6H) , 1, 65-1, 93 (m, 3H) , 1,96-2,14 (m, 1H) , 2,60 (dd, 0,1H), 2,77 (dd, 0,85H), 2,94 (dd, 0,85H), 3,04-3,11 (m, 0,2H), 90 3,42-3,52 (m, 1H) , 3,57-3,67 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4,38-4,76 (m, 3H) , 4,84 (d, 1H) , 5,64- 5,70 (m, 1H) , 6, 96-7,03 (m, 2H) , 7,23-7,43 (m, 5H), 7,78-7,97 (m, 2H) . HPLC Analítico (coluna
Cl8) 13,32, 14,37 mintos. LC-MS (ES+)m/e=524,3 (M+H).
Preparação de ácido 3-({1-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-2-metil-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírico (52). 61 mg (0,14 mole) de uma amostra de 51 foi hidrolisado de acordo com o método C (ver esquema XXIII) para produzir 30 mg (60% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico (coluna Cl8) 6,79 minutos. LC-MS (ES+)m/e=434,3 (M+H).
Esquema XII !
91 Éster terc-butilo do ácido 1-[2-{4-iftetoxi-beiizoilamino)-3-aietil-butiril]-pirrolidina-2-carbox£lico {54). A uma suspensão de B-val-pro-OtBu.HC1 (53) (2,011 g, 7,44 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado DIEA (3,2 mL, 18,4 mmol) seguido de uma solução de cloreto de 4-metoxi-benzoilo (1,26 g, 7,4 mmol) em CH2CI2 (5 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora, em seguida, concentrada. 0 óleo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com Q,5N de KHSO4 (2x), NaHCCb saturado (2x) e salmoura, depois concentrado sob vácuo para dar o composto de titulo como um sólido branco (2,814 g, 94% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,05 (dd, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 1,88-2,29 (m, 5H) , 3, 65-3, 74 (m, 1H) , 3,81- 3,92 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,32-4,42 (m, 1H) , 4,81-4,91 (m,
1H) , 6, 79-6, 86 (m, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) . HPLC
Analítico (coluna de ciano) 10,18 minutos. Ácido 1- [2- (4-metoxi-benzoilamino) -3-inetilbutiril] -pirrolidina-2-carboxilico de (2-bsnziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)amida (56) . 1,079 g (2,67 mmol) de uma amostra de 54 foi dissolvido em 15% de TFA em CH2C12 (40 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi concentrado sob vácuo para dar 55 como um sólido branco (0,93 g, 100%), que foi utilizado na próxima etapa. A uma solução de 40 (1,796 g, 6,17 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado DMBA (1,119 g, 7,17 mmol) e Pd(PPh3)4 (0, 683 g, 0,59 mmol) e a solução agitada, à temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de 55 (0, 928 g, 2,67 mmol) em CH2CI2 (17 mL) 92 e DMF (2 mL) foi adicionada, seguido por HOBT {0,811 g, 6,01 mmol) e EDC (1,16 g, 6,04 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob N2. 0 solvente foi evaporado, o material bruto dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHS04 (2x), NaHC03 saturado (2x) e salmoura e foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado para dar um sólido amarelo. A purificação por cromatografia de flash com eluição com acetato de etilo/CH2Cl2 (10/90 a 40/60%) deu o composto de titulo como um sólido amarelo (910 mg, 63% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,96 (dd, 6H) , 1,84-2,19 (m, 4H) , 2,25- 2,38 (m, 1H) , 2,45 (dd, 1H) , 2,80-2,98 (m, 1H) , 3, 60-3,72 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 4,26-4,95 (m, 6H) , 5,41 (s, 0,2H), 5,53 (d, 0,8H), 6,67-6,77 (m, 1H), 6,88-6,99 (d, 2H), 7,22-7,57 (m, 5H), 7,71-7,82 (d, 2H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 9,21 minutos. LC-MS (ES+)m/e=538,3 (M+H). Ácido 3-{{1~[2-{4-metoxi-benzoilamino)-3-metil“butiril] pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (57). 125 mg (0,23 mmol) de uma amostra de 56 foi hidrolisada, de acordo com o método A (ver Esquema XXIII) a fim de produzir 60 mg (58% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 5,71 minutos. LC-MS (ES+)m/e=448,2 (M+H).
Preparação de ácido 4-amino-3-cloro-benzóico:
Uma suspensão de 4-amino-3-clorobenzonitrilo (4,82 g, 31,58 mmol) foi aquecida a refluxo em 6N de HC1 (140 mL) . O precipitado foi dissolvido após aquecimento para dar uma solução incolor. Depois de aquecimento adicional a solução tornou-se 93 turva. Após 9 horas a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente. 0 precipitado resultante foi filtrado e, em seguida, dissolvido em THF e o solvente evaporado. 0 residuo foi repetidamente concentrado a partir de tolueno para dar um sólido branco (3,18 g, 59% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD:CDCl3 1:4) δ 6,80 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H). HPLC Analítico (coluna de ciano) 8,73 minutos. Éster terc-butilo de ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3-metilbutiril3-pirrolidina-2-carboxxlico (58). A uma suspensão de 53 (1,707 g, 6>31 mmol) em CH2C12 (25 mL) a 0 °C foi adicionado DIEA (3,2 ml, 18,4 mmol) seguido por uma solução de ácido 4-amino-3-clorobenzóico (1,298 g, 7,56 mmol), HOBT (1,005 g, 7,44 mmol) e EDC (1,456 g, 7,58 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, em seguida, deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o óleo resultante dissolvido em EtOAc, lavado com 0,5N de NaHS04 (2x) , NaHCC>3 saturado (2x) e salmoura para dar um sólido branco (2,68 g) . A cromatografia de flash utilizando MeOH/CH2Cl2 (1/99 a 2/98%) deu 2,04 g (76% de rendimento) de 58 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,05 (dd, 6H) , 1,47 (s, 9H), 1, 86-2,29 (m, 5H), 3, 62-3, 78 (m, 1H), 3,78-3, 94 (m, 1H) , 4,39 (dd, 1H), 4,79-4,89 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H). HPLC Analítico (coluna de ciano) 26,18 minutos. LC-MS (ES”) m/e=424,3 (M+H). Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilainino) -3-metilbutiril] - pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano -3-il)-amida (60). 94 0,632 g (1,49 mmol) de uma amostra de 58 foi dissolvido em 50% de TFA em CH2CI2 (20 mL) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O TFA residual foi removido por repetida concentração de CH2CI2- (3x) para fornecer o produto como um sólido branco. 385 mg (1,04 mmol) de uma amostra foi deixada a reagir com 40 pelo método utilizado para o composto 56. O composto de titulo (60) foi isolado como um sólido amarelo (265 mg, 45% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,89-1,12 (m, 6H) , 1,72- 2,26 (m, 5H) , 2,49 (dd, 0,25H) , 2,60 (dd, 0,7H), 2,80 (dd 0,75H), 2,96-3,09 (m, 0,3H), 3,64-3,77 (m, 1H) , 3,94-4,10 (m 1H), 4,20-4,74 (m, 4H), 4,76-4,95 (m, 1H), 5,51 (s, 0,5H), 5,61-5,70 (m, 1,5H), 6,79 (dd, 1H), 7,23-7,43 (m, 5H), 7,48-7,61 (m, 1,4H), 7,68-7,81 (m, 1H), 7,99-8,12 (m, 0,6H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 14,90, 15,20 minutos. LC-MS (ES+)m/e=557,2 (M+H). Ácido 3-({1-[2-<4-amino“3“cloro-benzoilamino)-3-metilbutiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírico (61). 45 mg (0,08 mmol) de uma amostra de 60 foi hidrolisada, de acordo com o método A (ver o Esquema XXIII) para produzir 30 mg (80% de rendimento) do composto de título: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,06 (dd, 6H), 1,78-2,38 (m, 5H) , 2,38-2,86 (m, 2H) , 3, 62-3,83 (m, 1H) , 4,12-4,76 (m, 4H) , 7,04-7,21 (m, 1H) , 7,58- 8,01 (m, 2H) ,* HPLC Analítico 8,16 minutos. LC-MS (ES+)m/e=467,3 (M+H).
Esquema XIII 95
Éster terc-butilo do ácido l-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-3-metilbutiril]“pirrolidina-2-carboxilico {63). A uma solução de 62 (preparada a partir de 53 e Fmoc-Cl) (600 mg, 1,22 mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionada dietilamina (3 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 3 horas e o solvente foi evaporado. 0 óleo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (8 mL) e ácido 3,5-dimetil-4-
hidroxibenzóico (0,302 g, 1,82 mmol), HOBT (338 mg, 2,5 mmol) e EDC (0,456 g, 2,43 mmol) foram adicionados e a solução agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob 1½. O solvente foi concentrado sob vácuo e o óleo resultante dissolvido em EtOAc, lavado com 0,5N NaHS04 (2x) , NaHC03'saturado (2x) e salmoura para dar o produto bruto como um sólido branco (0,80 g) . A cromatografia de flash com eluição com MeOH/CH2Cl2 (1/99 a 2/98%) deram 380 mg (75% de rendimento) de um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,06 (dd, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 1, 90-2,32 (m, 5H) , 2,24 (s, 6H), 3, 65-3,75 (m, 1H) , 3, 84-3, 92 (m, 1H) , 4,36- 4,42 (m, 1H), 4,82-4,88 (m, 1H) , 5,53-5,61 (m, 1H) , 6,77-6,85 96 (m, 1H) , 7,42 (s, 2H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) 17,53 minutos. LC-MS (ES+)m/e=419,3 (M+H). Ácido 1-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-3-metilbutiril]-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (64).
Preparado a partir de 63 e 40, pelo método utilizado para preparar 56 para dar o composto de título (64) como um sólido amarelo pálido (352 mg, 72% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,83-1,28 (m, 6H) , 1,66-2,37 (m, 3H) , 2,23 (s, 6H) , 2,48-2,54 (m, 0,2H), 2,61 (ddd, 0,8H), 2,72 (ddd, 0,9H), 3,01- 3,09 (m, 1H) , 3,66-3,76 (m, 1H) , 3,95-4,07 (m, 1H) , 4,48-4,73 (m, 3H) , 4,75-4,92 (Μ, 1H), 5,45-5, 48 (m, 0,1H), 5,61-5,64 (m, 0,1H), 5,64-5,70 (m, 0,8H), 7,21-7,62 (m, 6H) , 7,88-8,04 (m, 1H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 17,73 minutos. LC-MS (ES+)m/e=552,3 (M+H). Ácido 3-({1-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-3-metil- butiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (65). 160 mg (0,29 mmol) de uma amostra de 64 foi hidrolisada, de acordo com o método A (ver Esquema XXIII) para produzir 13,1 mg (10% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico (coluna de ciano) 10,28 minutos. LC-MS (ES+)m/e=462,2 (M+H).
Esquema XIX 97
Éster de terc-butilo do ácido 1-[2-(2-9H-fluoreno-9-il-acetilaxni.no) -3,3-dimetilbutiril] -pirrolidina-2-carboxilico (66) . A uma solução de H-pro-OtBu (53) (1,033 g, 6,0 mmol, II, Esquema 5) em CH2CI2 (20 ml) e DMF (5 mL) foi adicionado Fmoc-tleu-OH (2,337 g, 6,60 mmol), I, Esquema 5), HOBT (1,63 g, 12,1 mmol) e EDC (2,30 g, 12,0 mmol) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob N2. 0 solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo dissolvido em EtOAc, em seguida, lavado com 0,5N NaHS04 (2x), NaHC03 saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e evaporada para dar um sólido amarelo pálido (3,65 g) . A cromatografia de flash utilizando EtOAc/hexanos (10/90 a 20/80%) dá o composto de título (66) (2,25 g, 74% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,09 (s, 9H), 1,47 (s, 9H) , 1, 79-2,28 (m, 3H) , 3, 62-3, 72 (m, 1H), 3,76-3,83 (m, 1H) , 4,18-4,43 (m, 4H) , 5,48-5, 67 (m, 1H) ,
7,28-7,44 (m, 4H) , 7, 55-7, 64 (m, 2H) , 7,72-7,82 (m, 2H) . HPLC
Analítico (coluna de ciano) 11,95 minutos. LC-MS (ES+)m/e=507,3 (M+H). 98 Éster de terc-butilo do ácido 1-[2-(4-inetoxi-benzoilamino)-3,3-dimetil-butiril]-pirrolidina-2-carboxilico (67) . A uma solução de 66 (0,503 g, 0,99 mmol) em DMF (8 mL} foi adicionada dietilamina (2,5 mL) e . a solução agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente evaporado. O resíduo resultante foi repetidamente concentrado de CH2C12 (3x). 0 óleo resultante foi dissolvido em CH2C12 (9 mL) e DIEA (260 pl, 1,49 mmol) e cloreto de 4-metoxi-benzoílo (190 mg, 1,05 mmol) foi adicionado. '-A solução foi agitada sob N2 durante 18 horas para o solvente concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 0,5N de NaHS04 (2x), NaHC03 saturado (2x) salmoura e em seguida seca sobre Na2S04 anidro e evaporado para dar um sólido branco (0,529 g) . A cromatografia de flash em gel de sílica utilizando MeOH/CH2Cl2 (1/99 a 2/98%) deu o composto de titulo. (2,25 g, 74% de rendimento). ^-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,01 (s, 1,4H), 1,11 (s, 7,6H), 1,73-2,25 (m, 4H), 2,47-2,77 (m, 1H), 2,81 (dd, 0,7H), 2,91-3,11 (m, 0,3H), 3,61-4,03 (m, 3H), 3,84 (s, 3H) , 4,29-4,49 (m, 1H) , 4, 49-5, 00 (m, 5H) , 5,46 (s, 0,15H), 5, 58-5, 73 (m, 0,85H), 6, 94-7,04 (m, 2H) , 7,27-7,41 (m, 4H) , 7,61-7,73 (m, 1H) , 7,74-7,84 (m, 2H). HPLC Analítico (coluna de ciano) 13,10 minutos. Ácido 1-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-3,3-dimetil-butiril]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro furano-3-il)-amida (68). A uma solução de 67 (0, 90 g, 1,74 mmol) em CH2C12 (25 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (2,1 mL, 18,0 mmol) e TMS-triflato (2,3 mL, 11,9 mmol) e a reacção agitadà temperatura ambiente sob N2 durante 1,5 horas. A mistura resultante foi diluída com CH2C12, 99 lavada com 10% de NaHC03 (2x) salmoura e em seguida seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em CH2C12, em seguida, tratado com DIEA (0,6 mL, 3,5 mmol) e cloreto de 4-metoxi-benzoil (0,355 g, 2,09 mmol) e deixado a agitar sob N2 à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de flash, com eluição com CH2Cl2/MeOH (99/1) para produzir o composto de titulo (274 mg, 28% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,01 (s, 1,4H), 1,11 (s, 7,6H), 1,73-2,25 (m, 4H), 2,47-2,77 (m, 1H), 2,81 (dd, 0,7H) , 2,91-3,11 (m, 0,3H),. 3,61-4,03 (m, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,29-4,49 (m, 1H), 4,49-5,00 (m, 5H) , 5,46 (s, 0,15B), 5,58-5,73 (m, 0,85H), 6, 94-7,04 (m, 2H) , 7,27-7,41 (m, 4H) , 7,61-7,73 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H). HPLC Analítico (coluna de ciano)
(mistura de 2 diastereómeros) 17,03, 17,39 minutos. LC-MS (ES+)m/e=552,3 (M+H) . Ácido 3-({l-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-3,3-dimetilbutiril]- pirrolidina-2-carbonil)-amino)-4-oxo-butírico (69). 117 mg (0,21 miaol) de uma amostra de 68 foi hidrolisado de acordo com o método C (ver esquema XXIII) para produzir 40 mg (41% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 7,16 minutos. LC-MS (ES+)m/e=462,3 (M+H).
Esquema KV 100
Ester benzilico do ácido 1-(2-fcerc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-pirrolidina-2-carboxilico (70). A uma suspensão de H-pro-OBzl.HC1 (2,00 g, 8,66 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado DIEA {2,25 mL, 12,92 mmol) para dar uma solução incolor. Cob-tLeu-OH (1,95 g, 9,52 mmol), HOBT (1,76 g, 13,03 mmol) e EDC (2,49 g, 12,95 mmol) foram adicionados e a solução agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente removido sob vácuo, dissolvido em EtOAc e lavado com H20, 0,5N de NaHS04 (2x) , NaHCC>3 saturado (2x) e salmoura. Seco sobre Na2S04 anidro e evaporado para dar o composto de titulo. (3,57 g, 99% de rendimento). ^H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,99 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 88-2,33 (m, 4H) , 3,58-3,90 (m, 2H) , 4,21-4,35 (d, 1H), 4,53-4,66 (m, 1H) , 5,04-5,38. (m, 3H) , 7,14-7,42 (m, 5H) . LC-MS (ES+)m/e=419, 4 (M+H). Éster de terc-butilo do ácido {1-[2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-£iirano-3-carbamoilo) -pirrolidina-l-carbonil] -2,2-dimetilpropil}-carbâmico (71) . 101 871 mg (2,08 mmol) de uma amostra de 70 foi dissolvido em MeOH (15 mL) e 10% de Pd/C (200 mg) acrescentado. A suspensão foi agitada sob H2 durante 1 hora, em seguida, filtrada através de Celite e o solvente evaporado. Este resíduo resultante foi reagido com 40 de acordo com o procedimento utilizado para preparar 56 para dar 889 mg (71% de rendimento) do composto de título (71). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,93 (s, 9H) , 1,44 (s, 9H) , 1,78-2,18 (m, 4H) , 2,29-2,49 (m, 2H) , 2,76-3, 04 (m, 1H) , 3,50-3,70 (m, 1H) , 3,70-3, 85 (m, 1H) , 4,20-4, 37 (m, 1H) , 4,49- 4,78 (m, 3H) , 4,78-4, 98 (m, 1H) , 5,12-5,26 (m, 1H) , 5,40-5,59 (m, 1H) , 7,10-7,78 (m, 5H) . BPLC Analítico (coluna de ciano) 11,17 minutos. LC-MS (ES+)m/e=518,3 (M+H) . Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,S-dimetilbutiril]-pirrolidina-2-carboxílico d© (2-banziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (72).
Uma solução de 456 mg (0,088 mmol) de 71 em CH2CI2 (20 mL) foi tratada com TFA anidro (5 mL) depois agitada, à temperatura ambiente sob N2 durante 1 hora e evaporada à secura. 0 resíduo foi repetidamente concentrado a partir de CH2CI2 (3x), em seguida, seco sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) , arrefecido a 0 °C e, em seguida, tratado com DIEA (1,3 mL, 8 eq, 2,46 mmol) seguido pelo ácido 4-amino-3-cloro-benzóico (202 mg, 1,17 mmol), HOBT (183 mg, 1,35 mmol) e EDC (279 mg, 1,45 mmol). A mistura resultante foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, em seguida, lavado com água destilada (3x), 0,5N de NaHS04 (2x) ,
NaHCCb saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi 102 purificado por cromatografia de flash, com eluição com CH2Cl2/MeOH (99/1 a 97/3%), produzindo 285 mg (57% de rendimento) do composto de titulo (72) como um sólido amarelo. ^-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,91-1,24 (m, 9H) , 1,70-2,27 (m, 4H) , 2,47-2,85 (m, 1,5H), 2,99-3,13 (m, 0,5H), 3,39-3,53 (m, 0,5H), 3,60-3,78 (m, 1,5H), 3,85-4,04 (m, 1H) , 4,24-4,47 (m, 2H) , 4,53-4,97 (m, 4H) , 5,46 (s, 0,3H), 3, 88-4,02 (m, 0,1H) , 5, 60-5, 69 (m, 0, 6H) , 6,80 (d, 1H), 7,22-7,77 (m, 7H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,90, 16,23 minutos. LC-MS (ES+)m/e=571,2 (M+H) . Ácido 3-({1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetil- butiril]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírico (73). 40 mg (0,07 mmol) de uma amostra de 72 foi hidrolisada, de acordo com o método A (ver Esquema XXIII) a fim de produzir 25 mg (7 4% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico (coluna de ciano) 10,66 minutos. LC-MS (ES+)m/e=481,3 (M+H).
Esquema XVI
76-93 103 Éster terc-butilico do ácido {2-[2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-il]-l-metil-2-οχο -etil}-carbamic (75). A uma solução de 40 (6, 69 g, 23,0 mmol) em CH2C12 anidro foi adicionado ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (DMBA) (3,97 g, 25,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,12 g, 0,97 mmol). A solução foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefecida a 0 °C, seguido mediante a adição de Cob-ala-pro-OH (Bachem) (5,087 g, 17,8 mmol), HOBT (3,60 g, 26,7 minol) e EDC (5,12 g, 26,7 mmol). A solução resultante foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada sob N2 durante 18 horas. O solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, em seguida, lavado com 0,5N de NaHS04 (2 x), NaHC03 saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e evaporada para dar um óleo cor de laranj a (12,23 g) · A cromatografia de flash em coluna de gel de sílica usando CH2Cl2/EtOAc (80/20 a 60/40) deu o composto de título 75 como um sólido amarelo (7,28 g, 86% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,19-1,31 (m, 3H) , 1,42 (s, 9H) , 1, 69-2,29 (m, 4H) , 2,45-2,67 (m, 0,9H), 2,71-2,86 (m, 0,5H), 2,99-3,10 (m, 0,6H), 3,49-3, 84 (m, 2H) , 4,24-4,45 (m, 2,5H), 4,57-4,73 (m, 1,5H)·, 4,76-4,92 (m, 1H), 5,45 (s, 0,45H), 5,63-5,68 (m, 0,55H), 7,25-7,40 (m, 5H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,99, 16,33 minutos. LC-MS (ES+) m/e=476,3 (M+H).
104 Ácido [1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-fcetrah.idro-furano-3-il)-amida] (76) . 1,899 g (3,99 mmol) de uma amostra de 75 em CH2CI2 (20 mL) foi tratada com TFA anidro (5 mL) , depois agitada à temperatura ambiente, sob N2 durante 1 hora e evaporada à secura. 0 resíduo foi repetidamente concentrado a partir de CH2C12 (3x), em seguida, seco sob vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em CH2C12 (20mL), arrefecido a 0 °C e, em seguida, tratado com DIEA (5,6 mL, 8 eq, 32,1 mmol·), ácido 4-amino-3-cloro-benzóico (0,910 g, 5,3 mmol), HOBT (0,824 g, 6,1 mmol) e EDC (1,197 g, 6,23 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, em seguida, lavado com água destilada (3x), 0,5N de NaHS04 (2x), . NaHC03 saturado (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de flash usando CH2Cl2/MeOH (99/1 a 97/3%) . O composto de título foi obtido como um sólido branco (1,221 g, 58% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,15 (d, 0,25H), 1,29- -1, 60 (m, 2, 75H) , 2,41-2 ,54 (m ., 0,5H ) , 2,55- •2,70 ( m, 0, 5H) , 2,77 (dd, 0,5H), 3, 03 (ddd, 0, 5H), 3,59- 3, 75 (m, 1H) , 3, 75- 3, 98 (m, 1H), 4,26-5, ,01 (m, 5H) , 5,41· -5, 57 (m , 1H) , 5, 60 -5 ,76 (m, 0,5H) , 6, 70-6,92 (m, 0,5H), 7,15- -7,48 (m. , 5H) , . 7,48 -7 , 68 (m, 1H) , 7,6G 1-7,88 (m, 1H) , 8 ,15-8, 34 (m. Γ 1H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 14,44, 14,89 minutos. LC-MS (ES+)m/e=529,3 (M+H). 105
Ácido [1-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida] (77)
Foi sintetizado a partir de 75 e ácido 3,5-dimetil-4-metoxi-benzóico de acoprdocom o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de titulo (1,18 g, 44% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,40 (m, 3H) , 1,67-2,41 (m, 4H) , 2,28 (s, 6H) , 2,48 (ddd, 0,5H), 2,62 (dd, 0,5H), 2,78 (ddd, 0,5H), 3,04 (ddd, 0,5H), 3,62-3,94 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,21-4,51 (m, 2H) , 4,59-4,85 (m, 4H) , 5,46 (s, 0,25H), 5,52 (s, 0,25H), 5,63 (d, 0,4H), 5,67 (d, 0,1H), 7,17-7,45 (m, 5H), 7,45-7,65 (m, 2H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,06, 15,39 minutos. LC-MS (ES+)m/e=538 (M+H).
Preparação de ácido 4-acetilamino-3-clorobenzóieo
A uma solução de ácido 4-amino-3-cloro-benzóico (10,0 g, 58,3 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionado cloreto de acetilo (20,7 mL, 291,1 mmol) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi evaporado e o produto precipitado a partir de hexanos depois filtrado e seco para dar um sólido branco (11,73 g, 94% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H) , 7,92 (dd, 1H), 7,99-8,16 (m, 2H) . HPLC
Analitico (coluna de ciano) 7,84 minutos. 106
Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil] pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo'-tetrahidro-furano-3-il)-amida (78).
Preparado a partir de 75 e de ácido 4-acetilamino-3-cloro-benzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de titulo (14 6 mg, 19% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,28-1,52 (m, 3H) , 1,68-2,38 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,41-2,88 (m, 1,5H), 2,96-3,10 (m, 0,5H), 2,96- 3,10 (m, 0,5H), 3, 43-3,75 (m,.lH), 3,80-3,96 (m, 1H) , 4,25-5,00 (m,%H), 5,42-5,54 (m, 0,5H), 5,63-5,78 {m, 0,5H}, 7,13-7,48 (m, 05h), 7,79-8,14 (m, 2,5H), 8,56-8,70 (m, 0,5H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 8,64 minutos. LC-MS (ES+)m/e=571,2 (M+H).
Ácido l-[2-(3-isopropoxi-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (79) .
Preparado a partir de 75 e de ácido 3-isopropoxibenzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para 107 produzir o composto de título (120 mg, 58% de rendimento) . 1H- RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,27 (d, 6H) , 1,33-1,52 (m, 3H) , 1,69-2,31 (m, 4H), 2,49 (dd, 0,3H), 2,63 (dd, 0,7H), 2,78 (dd, 0,7H), 3,03 (dd, 0,3H), 3,43-3,73 (m, 1H), 3,78-3,94 (m, 1H), 4,27-4,47 (m, 2H), 4,47-4,87 (m, 4H), 5,47 (s, 0,7H), 5,53 (d, 0,3H), 5,64 (d, 0,8H), 5,72 (d, 0,2H), 6,98-7,12 (m, 1H), 7,19-7,47 (m, 9H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 14,54, 14,85 minutos. LC-MS (ES+)m/e=538 (M+H).
Ácido quxnoxalina-2-carboxílico de {2-[2-(2-benzxloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-il]-l-metxl-2-oxo-etil}-amida (80).
Preparado a partir de 75 e de ácido 2-quinoxalina-carboxílico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de título (122 mg, 60% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,12-1,67 (m, 3H) , 1, 68-2, 34 (m, 4H) , 2,35-2,70 (m, 0,85H), 2,70-2,95 (m, 0,75H), 3,06 (dd, 0,4H), 3,41-3,49 (m, 2H), 4,18-5,03 (m, 6H) , 5,47 (d, 0,5H), 5,55, (d, 2H) , 5,67 (dd, 1H) , 5,71 (dd, 0,3H), 7,03-7,53 (m, 5H) , 7,80-8,06 (m, 2H), 8,06-8,34 (m, 2H), 9,43-9,48 (m, ,1H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 9,06 minutos. LC-MS (ES+)m/e=532,3 (M+H). 108
Ácido 1-[2-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi~5-oxo-tetrahidro“ furano-3-il)-amida (81).
Preparado a partir de 75 e de ácido 3-benziloxi-4-metoxi-benzóico de acordocom do procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de titulo (142 mg, 58% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,14 {d, 0,3H), 1,27-1,52 (m, 2,7h), 1, 66-2,30 (m, 4H) , 2,47 (dd, 0,4H), 2,59 (dd, 0,6H), 2,77 (dd, 0,6H) , 3,02 (dd, 0,4H) , 3,41-3,72 (m, 1H) , 3,72-3,99 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 4,19-4,86 {m, 5H) , 4,99-5,15 (m, 2H) , 5,45 (m, 0,8H) , 5,65 (m, 1,2H), 6,98 (dd, 1H) , 7,11-7,63 (m, 12H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 12,28, 12,44 minutos. LC-MS (ES+)m/e=616,3 (M+H). Ácido 4-Aliloxi-3,5-dimetil-benzóico.
Uma mistura de ácido 4-hidroxi-3,5-dímetil-benzóico (3,32 g, 20 mmol), brometo alílico (7,26 g, 60 mmol), cloreto de
benziltrietilamónio (455 mg, 2 mmol) e K2C03 (6,9 g, 50 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL), lavada com água, salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para dar 5,3 g de éster como um óleo. O 109 éster foi refluído com NaOH (5 g, 125 mmol) em água/metanol (50 m.L/50 mL} durante 6 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo para eliminar o metanol e a solução resultante foi diluída em água (200 mL), lavada com acetato de etilo/hexano (30 mL/70 mL). A camada aquosa foi acidificada a 0 °C com solução de HC1 concentrado para pH 2. O precipitado resultante foi colectado por filtração e lavado com água, seco sobre vácuo elevado para produzir 3,8 6 g (rendimento 94%) do composto de título. ‘‘H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 2,33 (s, 6H) , 4,35-4,37 (m, 2H) , 5,28-5,30 (m, H), 5,42-5,46 (m, H), 6,07-6,15 (m, H) , 7,79 (s, 2H); tempo de retenção em HPLC analítico: 11,28 minutos; LC-MS:m/z=205' (M-H+) .
Ácido 1-[2-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tefcrah±dro-furano-3-il)-amida (82).
Preparado a partir· de 75 e de ácido 4-aliloxi-3,5-dicloro-benzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de título (208 mg, 47% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1, 05-1, 58 (m, 3H) , 1,68-3,21 (m, 7H) ,
3,39-3, 90 (m, 3H) , 4,05-5,01 (m, 6H) , 5,22-5, 62 (m, 3H) , 6,04-6,25 (m, 1H) , 6, 94-7, 63 (m, 8H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 9,69, 9,89 minutos. LC-MS (ES+)m/e=604,2 (M+H). 110 110
Ácido 1-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilami.no)-propionil] pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (83). 140 mg (0,23 mmol) de uma amostra de 82 foi dissolvida em CH2CI2 (4 mL) e tratada com DMBA (35,4 mg, 0,26 mmol) e Pd(PPh3)-j (32 mg, 0, 028 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois diluída com CH2C12 e lavada com água (2x) e salmoura. O solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de flash em gel de sílica utilizando MeOH/CH2Cl2 (1/99 a 3/97) para produzir o composto de título (.93,2 mg, 71% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, 0,25H), 1,28-1,49 (m, 2,75H) , 1, 63-2,33 (m, 4H) , 2,48 (dd, 0,4H), 3,39-3,59 (m, 0,2 H) , 3,60-3,73 (m, 0,8H), 3,73-3,96 (m, 1H) , 4,24-4,48 (m, 2H), 4,57-4, 92 (m, 7H) , 5,44 (s, 0,4H), 5,50 (d, Q,4H), 5,64 (d, 0,8H), 5,75 (d, 0,5H), 7,16-7,43 (m, 5H) , 7,78-7,89 (m, 1,6H), 8,40-8,63 (m, 0,4H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 11,57, 11,82 minutos. LC-MS (ES+) m/e=564,l (M+H).
84 111 Ácido 1-(2-benzoilamino-propionilo)-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-£urano-3-il)-amida (84) .
Preparado a partir de 75 e cloreto de benzoílo de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o composto de titulo como um óleo incolor (8 mg, 38% de rendimento). 1H~RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1, 35-1, 54 (m, 3H) , 1,72-2,30 (m, 4H) , 2,42- 2,70 (m, 1,3H) , 2,74-2,84 (m, 0,5H), 3,03 (dd, 0,2H), 3,41-3,75 (m, 2H) , 3,81-3,96 (m, 1H) , 4,22-4,86 (m, 4H), 5,46 <s, 0,3H}, 5,51-5,54 (m, 0,1H), 5,66 (d, 0,5H), 5,72 (d, 0,1H), 7,20-7,57 (m, 7H) , 7,77-7,89 (m, 2H) , 8,42-8, 67 (m, 1H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,23, 15,67 minutos. LC-MS (ES+)m/e=481,2 (M+H).
Ácido isoquinolina-l-carboxílico de {2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-il]-l-metil-2-oxo-etil}-amida (85).
Preparado a partir de 75 e ácido 1-isoguinolina-carboxílico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 76 para produzir o Composto de título (732 mg, 53% de rendimento) . Hl-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,22-1,56 (m, 3H) , 1, 70-2,34 (m, 4H) , 2,43-2,71 (m, 0,9H), 2,73-2,89 (m, 0,5H), 3,06 (ddd, 0,6H), 3,42-3,81 (m, 2H) , 3,84-4,01 ( m, 1H) , 4,29-5,00 (m, 5H) , 5,47 (d, 0,65H) , 5,55 (s, 0,3H), 5,67 (d, 0,8H), 5,72 (d, 0,25H), 7,21-7,43 (m,· 5H) , 7,49-7,83 (m, 2,8H), 7,88-8,04 (m, 1,8H), 112 8,45-8,54 (m, 0,8H), 8,97-9,06 .(m, 0,6H). HPLC Analítico (mistura de 2 diastereómeros) 15,71, 16,04 minutos. LC-MS (ES+) m/e=531,2 (M+H).
Ácido 1- [2- (4-amino-5-cloro-2-nietoxi-benzoilamino) -propionil] -pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro- furano-3-il)-amida (86).
Preparado a partir de 75 e de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzóico de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto de título (330 mg, 61% de rendimento) . ’ή-, RMN "(500 MHz, CD30D) δ 1,22 (d, 0,25H), 1,29-1,50 (m, 0,75H), 1,68-2,36 (m, 4H) , 2,38-2,89 (m, 1,5H), 2,94-3,14 (m, 0,5H), 3,37-3,98 (m, 6H) , 4,27-4,98 (m, 6H) , 5, 44-5,50 (m, 0,4H), 5,53- 5,56 (s, 0,1-H), 5,60-5,75 (m, 0,5H), 6,50 (s, 1H) , 7,17-7,45 (m, 4H), 7,73-7,90 (m, 1H), 8,49-8,70 (m, 1H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 16,39, 16,82 minutos. LC-MS (ES+) m/e=559,2 (M+H).
113 Ácido 1-[2-(4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)- propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo- tetrahidro-furano-3-il)-amida (87).
Preparado a partir de 75 e de ácido 4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzóico de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto de titulo (364 mg, 64% de rendimento) . ''H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,20-1,27 (M, 0,25), 1,35-1,49 (m, 0,75H), 1,72-2,30 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 0,6H), 2,59-2,68 (m, 0,5H), 2,73-2,86 (m, 0,7H), 2,99-3,11 (m, 0,7H), 3,41-4,07 (m, 5H), 4,29-4,97 (m, 5H), 4,79-5,56 (m, 0,5H), 5,65-5,73 (m, 0,5H), 7,18-7,44 (m, 4,3H), 7,90-8,09 (m, 2H) , 8,71-8,85 (m, 0,7H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,61, 16,01 minutos. LC-MS (ES+) m/e=601,l (M+H).
Ácido piridina-2-carboxilico de {2-[2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-il]-l-metil-2-oxo-etil)-amida (88).
Preparado a partir de 75 e ácido piridina-2-carboxílico, de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto de título (233 mg, 42% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ. 1,30-1,59 (m, 3H), 1,68-2,36 (m, 4H), 2,39-2,57 (m, 0,6H), 2,57-2,69 (m, 0,35H) , 2,71-2,87 (m, 0,4H), 3,05 (dd, 0,65H), 3,39- 3,93 (m, 3H), 4,24-4,99 (m, 5H) , 5,49-5,55 (m, 0,8H), 5,63-5,77 ’\ 114
1Η), 8,03-8,12 (m, 1H), 8,58-8,67 (m, 1H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 8,63 minutos. LC-MS (ES+) m/e=481,3 (M+H).
Ácido [1-[2-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamino)- propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida] (89).
Preparado a partir de 75 e de ácido 3,5-dicloro-4-amino-benzóico, de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto de título (162 mg, 70% de rendimento) . ^Ή-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,21-1,58 (m, 3H) , 1,58-2,37 (m, 4H) ,
(m, 5H) , 7,66-7,88 (m, 2H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 8,36 minutos. LC-MS (ES+) m/e=563,2 (M+H).
O
90 115 Ácido 1-[2-(4-metoxi-benzoilamino)-propionil]-pirrolidna-2- carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (90) .
Preparado a partir de 75 e de cloreto 4-metoxi-benzoilo de acordo com o procedimento utilizado para 76 para produzir o composto de titulo (404 mg, 50%). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,19 (d, 0,3H), 1,29-1,58 (m, 2,7h), 1,8-2,38 (m, 4H), 2,43-2,69 (m, 1H) , 2,74-2,86 (m, 0,6H), 2,99-3,11 (m, 0,4H), 3,39-3,75 (m, 1, 5H) , 3,77-3,94 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4,29-4,94 (m, 4,5H}, 5,45-5,55 (m, 4,5H), 5,63-5,71 (m, 0,5H ), 5,73 (d, 0,1H), 6,85-7,09 (m, 2H) , 7,19-7,44 (m, 4H) , 7,73-7, 92 (m, 2H) , 8,26-8,44 (m, 1H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 15,18, 15,65 minutos. LC-ΜΞ (ES+) M/e=510,2 (M+H).
Ácido l-{2 - [ (9-oxo-9H-fliioreno-4-carbonil) -amino] -propionil}- pirrolidina)-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (91).
Preparado a partir de 75 e de ácido 9-oxo-9H-fluoreno-carboxílico, de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto de título (403 mg, 44% de rendimento) . 1H- RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,38-1, 59 (m, 3H) , 1,75-2,37 (m, 4H) , 2,43-2,59 (m, 0,6.5H), 2, 59-2, 72 (m, 0,35H), 2,79-2,89 (m, 0,35H), 3,01-3,11 (m, 0,65 H) , 3, 68-3,86 (m, 1H), 3,92-4,09 (m, 1H) , 4,35-5,03 (m, 7H) , 5,42-5,90 (m, 1H) , 7,06-8,00 (m, 12H) . 116 HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 12,30 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 582,1 (M+H).
Ácido 1-[2-(3,5-dicloro-4-metoxi-benzoiland.no)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida {92).
Preparado a partir de 75 e de ácido 3,5-dicloro-4-metoxi-benzóico de acordo com o procedimento usado para 76 para produzir o composto titulo (364 mg, 46% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,17 (d, 0,25H), 1,28-1,53 (m, 2,75H), 1,64- 2,33 (m, 4H) , 2,39-2,94 (m, 1,5H), 2,94-3,12 (m, 0,5H), 3,41- 3,74 (m, 2H), 3,74-4,00 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4 f 26-5, 02 (m, 5H) , 5,42-5,81 (m, 1H) , 7,08 (d, 0,4H), 7,21-7,43 (m, 4,6H), 7,53-7,69 (m, 0,8H), 7,85-7,97 (m, 1,2H). HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 10,79 minutos. LC-MS {ES+) m/e = 578,2 (M+H) .
93 4> 117
Acido quinol±na-6-carboxílico de {2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrah.idro-furano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-il]-l-mefcil-2-οχο -etilj-amida (93).
Preparado a partir de 75 e de ácido 6-quinolina-carboxílico de acordo cora o procedimento utilizado para 76 para produzir o composto de titulo (344 mg, 71% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,11-1,58 (m, 3H) , 1, 69-2,40 (m, 4H) , 2,42-3,15 (m, 2H), 3,80-4,01 (m, 1H), 4,29-4,99 (m, 5H), 5,44-5,54 (m, 0,5H), 5,63-5,73 (d, 0,4H), 5,73-5,79 (d, 0,1H), 7,18-7,43 (m, 5H) , 7,56-7,67 (m, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,13-8,25 (m, 1H) , 8,40-8,56 (m, 2H) , 8,88-8,99 (m, 1H) . HPLC Analítico (coluna de ciano) (mistura de 2 diastereómeros) 10,27, 10,50 minutos LC-MS (ES+) m/e = 531,2 (M+H).
Esquema XVII
98 Éster fcerc-butílico do ácido 1-(2-benziloxocarbonolamino-propionilo)-pirrolidina-2-carboxílico (95).
Preparado de acordo com o método descrito em Pierre Chevallet, Patrick Garrouste, Barbara Jean Malawaska & Martinez em Tetrahedron Lett&rsf volume 34, páginas 7409-7412, (1993).
Uma mistura de Cbz-ala-pro-OH (10,0 g, 31,2 mmol), brometo terc-butílico (180 g, 1,31 mol), cloreto de benziltrietilamónio (7,11 g, 31,2 mmol) e K2CO3 (180 g, 1,30 mol), em N,N-dimetilacetamida (DMA) (225 mL) foi agitada a 55 °C durante 24 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com um litro de água gelada, extraída com acetato de etilg (200 mL x 3) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada sob vácuo para dar 14 g de óleo, que foi purificado por cromatografia de flash utilizando hexano/acetato de etilo (95/5 a 50/50) para produzir 11,73 g (rendimento 99,7%) de composto de título como um óleo claro. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 1,25-1, 50 (m, 12 H), 1, 85-2,25 (m, 4H) , 3, 42-3,70 (m, 2H), 4,25-4,57 (m, 2H), 5,07-5,11 (m, 2H), 5,69 (d, H), 7,28-7,38 (m, 5H); tempo de retenção em HPLC analítico: 11-07 minutos; LC-MS: m/z = 377 (M+H+) .
X X 96a, X=CI, Y=NH2, Z=H 97a, X=CI, Y=NH2, Z=H 96b, X=CI, Y=AcNH, Z=H 97b, X=CI, Y=AcNH, Z=H 96c, X=CI, YmAcNH, Z=CH30 97c, X=CI, Y=AcNH, Z=CH30 119 Éster fcerc-butilieo do ácido l-[2-(4-a«iino-3“cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico (96 a). A uma solução de 95 (10,50 g, 27,9 ininol) em MeOH (100 mL) foi adicionada uma suspensão de 10% de Pd/C (5,00 g) em EtOAc (50 mL). A mistura foi agitada sob Η2 durante 48 horas, filtrada através de celite e o solvente evaporado para produzir um sólido ceroso. Esta foi dissolvida em CH2CI2 (100 mL) e DMF (50 mL) e a solução arrefecida a 0 °C. O ácido 4-amino-3-clorobenzóico (5,82 g, 27,2 mmol) , DIEA (14,58 mL, 83,7 mmol) , HOBT (3,77 g, 27,9 rtimol) e EDC (6,68 g, 34,8 mmol) foram adicionados e a solução agitada a 0 °C durante 15 minutos, em seguida, à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc, lavada com NaHS04 (2x) , 10% de NaHC03 (2x) e salmoura em seguida seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash, usando CH2Cl2/MeOH (99/1 a 97/3%) para produzir o composto de título como um sólido branco (7,75 g, 70% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,27-1,67 (m, 12H) , 1,82-2,14 (m, 4H) , 3,48-3,85 (m, 2H) , 4,26-4,53 (m, 3H) , 4,81-4,98 (m, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,75 (d, 1H). HPLC Analítico 10,83 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 396,3 (MH+) . Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-ne-2-carboxilico (97a).
Preparado a partir de 96 a por tratamento com TFA/CH2CI2. Após a reacção estar completa, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo repetidamente concentrado a partir de tolueno. O resíduo resultante foi seco sob vácuo com um peso constante. 120 Éster fcerc-butilico do ácido l-[2-(4-aeetilaninio-3-cloro-benzoil-amino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico (96b).
Preparado a partir de 95 e de ácido 4-acetilamino-3-clorobenzóico de acordo com o método utilizado para 96 a, para produzir o composto de titulo como um sólido branco (9,18 g, 77% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,30-1,62 (m, 12H) , 1,85-2,16 (m, 3H) , 2,16-2,44 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 3,47-3,83 (m, 2H) , 4,34-4,54 (m, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 7,27-7,39 (m, 1H) ,
7,59-7,71 (m, 2H), 7,83-7,97 (m, 1H), 8,47 (d, 1H). HPLC
Analítico, 9,43 minutos. Ácido 1- [2- (4-acetilmino-3-eloro-benzoilamixxo) -propionil] - pirrolidina-2-carboxílico (97b).
Preparado a partir de 96b por tratamento com TFA/CH2CI2. Após a reacçSo estar completa, o solvente é removido sob vácuo e ò resíduo repetidamente concentrado a partir de tolueno. O resíduo resultante foi seco sob vácuo com um peso constante. Ácido 4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzóico. O éster de metilo do ácido 4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzóico (2,09 g, 8,11 mmol) foi dissolvido em MeOH (110 mL) e solução de LiOH (25, 48 mmol em 30 mL, 1:1 de Me0H:H20) adicionada e a solução agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi concentrado sob vácuo, EtOAc adicionado e a fase orgânica foi. lavada com 0,5N de HC1 depois, extraído com NaHC03 saturada (2x) . A fase. aquosa foi acidificada com 12N de HCl para pH 1 e o precipitado resultante extraído em CH2CI2. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 anidro, filtrados e 121 evaporados para dar o composto de titulo como um sólido branco {0, 933 g, 50% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 2,31 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,78-7,92 (s br, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) . HPLC Analítico 5,62 minutos.
Ester texc-butilico do ácido 1-[2-(4-acefcilamino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico {96c). A uma solução de 95 (1,534 g, 4,07 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (650 mg) e. a mistura agitada sob H2 durante 2 horas. A suspensão foi filtrada através de celite e evaporada para dar um óleo amarelo. Este foi deixado a reagir com ácido 4-acetil-5-cloro-2-metoxi-benzóico seguindo o procedimento utilizado para a preparação de 96a para dar . o composto de título (497 mg, 52% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,46 (d, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,80-2,01 (m, 3H) , 2,19-2,40" (m, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 3,58-3,72 (m, 1H) , 3,78-3, 89 (m, 1H) , 3, 98-4,09 (s, 3H) , 4,31-4,45 (s, 1H) , 4,78-4,95 (m, 1H) , 7,89-8,10 (m, 2H). HPLC Analítico 11,31 minutos. Ácido 1-[2-(4-aeetilaiiiino-5-cloro-2-rtietoxi-benzoilamino)- propionil]-pirrolidina-2-carboxilico (97c).
Preparado a partir.de 96c por tratamento com TFA/CH2CI2. Após -a reacção estar completa, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo repetidamente concentrado a partir de tolueno. O resíduo resultante foi seco sob vácuo com um peso constante. 122
Ácido 1-[2-(4“amino-3-cloro“benzoilamino)-propionil]pirrolidi-na-2-carboxílico de (5-oxo-2-fenetiloxi-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98a). A uma solução de éster de alílo do ácido (5-oxo-2-fenetiloxi-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico (194 mg, 0,54 mmol) (preparada conforme descrito para (40) usando álcool de fenetilo) em CH2CI2 anidro (5 mL) a 0 °C foi adicionado DMBA (196 mg, 1,26 mmol) e Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol). A solução foi agitada durante 15 minutos e uma solução de 97a (preparada a partir de 96a por tratamento com TFA em CH2CI2) (166 mg, 0,49 mmol) e DIEA (680 μΐ, 3,90 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado, seguido por HOBT (98 mg, 0,73 mmol) e EDC (122 mg, 0,63 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, em seguida, à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, em seguida, lavado com 0,5N de NaHSCU (2x) , NaHC03 saturado (2x) e salmoura. Seco sobre Na2SC>4 anidro e evaporado para dar um sólido cor de laranja, que foi purificado por cromatografia de coluna de flash, usando CH2Cl2/MeOH (99/1 a 97/3%) para produzir o composto de titulo como um sólido branco (190 mg, 73% de rendimento). 1H-RMH (500 MHz, CD3OD) δ 1,29 (d, 0, 6H) , 1, 41 (d, 2,4H), 1, 78 (m, 1H) , 2,08 (m, 3H), 2, 56 (m, 1H) , 2, 77 (dd, 1H) , 2, 94 (t, 2H) , 3,53 (m, 1 0,3H) , 3,67 (m, 0, 8H) , 3, 85 (m, 2H) , 3,96-4, 08 (m, 1H) , 4 ,40 ( m, 2H), 4,i 62 (m. 1H) , 4, 67- -4,79 (m, 1H), 5, 57 (d, 0,7H), 5,60 (d, 0,3H), , 6,78 (dd, 123 1Η), 7,21 (m, 5H), 7,58 (m, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 8,26 (d, 1H) . HPLC Analítico 14,52 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 543,2 (MH+) .
O
98b Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofu.rano-3-il) -amida (98b).
Foi preparado a partir de diastereómero syn do éster de alilo do ácido (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico (40) e 97a seguindo o método utilizado para 98a. O composto de título foi isolado como um sólido amarelo pálido (720 mg, 51% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,16 (d, 0,5H), 1,40 (d,
7,68-7,83 (m, 1H). HPLC Analítico 15,98 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 529,2 (MH+) . o
98c 124 Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilainino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo- tetrahidrofurano-3-il)-amida (98c).
Preparado a partir do éster de alilo do ácido anti-(2-benziloxi-5-oxo-rano-3-il)-carbâmico . (40) e 97a seguindo o método utilizado para 98a. 0 composto de título foi isolado como um sólido branco (186,6 mg, 46% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,30-1, 52 (m, 3H) , 1,76-2,33 {m, 4H) , 2,41-2,59 (m, 1H), 2,90 (dd, 0,15H), 3,04 (dd, 0,85H), 3,44-3,75
8,68 (m, 0,35H). HPLC .Analítico 15,19 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 529,3 (MH+) .
98d Éster de alilo do ácido 2-(etoxi-5-oxo- tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para (40) utilizando etanol. A cromatografia utilizando hexano/acetato de etilo (95/5 a 80/20) produziu 0,94 g de éster de alilo do ácido anti-2-(etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico (Rf mais elevado), 1,96 g de diastereómero syn (Rf mais baixo) e 8,08 g da mistura dos diastereómeros (rendimento total global de 60%) . 125 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) para o anti-diastereómero: δ 1,13-1,31 (m, 3H) , 2,31- -2,45 (m, 1H) , 2,92-3,08 (m, 1H), 3,52 -3,72 (m, 1H) , 3,78 -3, 92 (m, 1H), 4,10 -4,25 (m, 1H) , 4,45· -4,70 (m, 2H) , 5,00 (bs, 1H) , 5,12-5,45 (m, , 3H) , 5,80-5,95 (m , 1H) ; para 0 diastereómero syn 1,13-1,35 (m, 3H) , 2,38-2,50 (m, 1H) , 2,75- 2,92 (m, 1H) , 3, 60 -3,73 (m, 1H) , 3,82-3, 95 (m, 1H) , 4,40-4,70 (m, 3H) , 5,10- 5,52 (m, 4H), 5 ,80-5,94 (m, 1H); LC :-MS: m/z = 230 (M+H+) para ambos os diastereómeros. Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-earboxílico de (2-etoxi-5-oxo- tetrahidrofurano-3-il)-amida (98d) .
Preparado a partir do éster de alilo do ácido (2-etoxi-5-oxo-tetrahídrofurano-3-il)-carbâmico. e 97a seguindo o método utilizado para 98a. O composto de titulo foi isolado como um sólido branco (175 mg, 77% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,13 (t, 0,5H) , 1,23 (t, 2,5H), 1,36 (d, 0,5H), 1,44 (d, 2,5H) , 1,75-2,38 (m, 4H),. 2,56 (dd, 1H) , 2,76 (dd, 1H) , 3,45-3,97 (m, 5H) , 4,47 (dd, 1H) , 4,59-4,67 (m, 1H) , 4,74 (q, 1H), 5,55 (d, 0,2H) , 5,56 (d, 0,8H) , 6, 75-6, 82 (m, 1H) , 7,56 (dd, 1H), 7,77' (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) . HPLC Analítico 8,17 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 467·, 4 (MH+) .
126 Éster de alilo do ácido (2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro furano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 usando ciclopentanol para produzir o composto de titulo como uma mistura de diastereómeros. A cromatografia de coluna de flash utilizando hexanos/EtOAc (90/10 a 80/20) produziu o diastereómero syn do composto de titulo: diastereómero syn 'H RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,5-2,0 (m, 8H), 2,45 (dd, 1H), 2,81 (dd, 0,9H), 3,0 (dd, 0,1H), 4,31 (m, 1H) , 4,59 (m, 4H) , 5,23 (m, 1H) , 5,32 (m, 1H), 5,45 (s, 0,1H), 5 ,51 (s, 0,9H) , 5,92 , (m, 1H) ppm; anti^diastereómero 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,50 (m, 2H) , 1, 67 (m, 6H) , 2,36 (d, 1H), 2,8 (dd, 0,08H), 2,96 (dd , 0,92H), 4,13 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,55 (br, 2H), 5,20 (d, 1H) , 5,30 (m, 2H) ,. \_5, 43 (s, 0,92H), 5,5 (d, 0,08H), 5,89 (s, 1H) ppm. Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilamin.o) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxilico de (2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-amida (98e).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido (2-ciclopentiloxi-5-oxo- tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico e 97a seguindo o método utilizado para 98a para produzir o composto de titulo (280 mg, 51% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,38 (d, 0,5H), 1,44 (d, 2,5H), 1, 49-2,35 (m, 12H) , 2,47 (dd, 0, 7H) , 2,56 (dd, 0,3 H) , 2,75 (dd, 0,3H) , 2,81-2,88 (m, 0,1H), 2,97 (dd, 0, 6H) , 3,47-3,76 (m, 0,2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 4,10-4,40 (m, 2H), 4,40-4,46 (m, 1H), 5,44 (d, D,5H), 5,50 (d, 0,2H), 5,65 (d, 0,3H) , 6,79 (d, 1H), 7,54-7,64 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 8,21-8,31 (m, 127 1Η) . HPLC Analítico 15,02, 15, 34 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 507,3 (MH+) .
Éster de alilo do ácido (2-ciclo-hexiloxi-5-oxo-tetiahidro furano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 usando cíclo-hexanol para produzir o composto de título como uma mistura de diastereómeros (óleo amarelo pálido) (4,62 g, 85% de rendimento). A cromatografia de coluna de flash utilizando hexanos/EtOAc (90/10 a 80/20) produziu 394 mg (7% de rendimento) do diastereómero syn do composto de título. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ. 1,11-2,09 (m, 10H), 2,35-2,61 (dd, 1H), 2,72-2,98 (dd, 1H) , 3,60-3, 83 (m, 1H) , 4,32-4,72 (m, 3H) , 5, 06-5, 43 (m, 2H) , 5,60 (d, 1H), 5,82-6,03 (m, 1H). Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil] pirrolidina-2-carboxílico de <2-ciclo-hexiloxi-5-oxo-tetrahidro furano-3-il)-amida (98f).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido syn-(2-ciclo-hexiloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico e 97b seguindo o método utilizado para 98a para dar o composto de título (121 mg, 33% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,06-1,61 (m, 9H), 128 1,61-2,37 (m, 7H) , 2,22 (s, 3H) , 2,52-2,81 (m, 2H) , 3,49-3,78 (m, 2H) , 3, 84-3,97 (m, 1H) , 4,42-4,57 (m, 1H) , 4,57-4,69 (m, 1H) , 5,67-5,81 (m, 1H) , 7,72-7,89 (m, 1H) , 7,89-8,12 (m, 2H) . HPLC Analítico 9,84 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 563,3 (MH+) .
Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de (2-c±clo-hexiloxi-5-oxo-fcetrahidro-furano-3-il)-amida {98g).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido syn-{2-ciclo-hexiloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico e 97a seguindo o método utilizado para 98a para produzir o composto de título (153 mg, 47% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,06-2,38 f
(m, 14h) , 1,42 (d, 3H) , 2,50-2,66 (m, 1H), 2,69- -2,82 (dd, 1H) , 3,06' -3,75 (m, 2H) , 3,80- -3,94 (m, 1H) , 4,40-4,52 (m, 1H) , 4,57- 4, 65 (m, 1H), 4,70 -4,80 (m, 1H)., 5,72 (d, 1H), 6,71 (m, 1H) , 7,50- -7,63 (m, 1H) , 7, 78 (d, 0 , 6H) , 8,42 (d , 0,4H). HPLC
Analítico 10,30 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 521,2 (MH+) .
129 Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilamiiio) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de (2-etoxi-5-oxo- tetrahidro-furano-3-il)-amida (98h).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico e 97a seguindo o método utilizado para 98a. 0 composto de titulo foi isolado como um sólido branco (195 mg, \ 82% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,32-1,55 (m, 3H) , 1,58-1,77 (m, 3H) , 1, 98-2,54 (m, 4H) , 2,68-2,75 (d, 0,3H), 2, 79-2,89 (m, 0,7H), 2,96-3,10 (m, 0,7H), 3,18-3,27 (dd, 0,3H), 3,72-4,18 (m, 4H) , 4,46-5,12 (m, 3H), 5,60 (s, 0,4H), 5,74-5,84 (m, 0,6H), 7,03 (d, 0,8H), 7,75-7,86 (m, 1H), 8,01 (d, 0,7H), 8,35 (d, 0,3H), 8,74 (d, 0,2H). HPLC Analítico 8,31 minutos. LC-ΜΞ (ES+) m/e = 467,3 (MH+) .
Éster de alilo do ácido [5-oxo-2-(triciclo [3.3.1.1°,0]dec-2-iloxi)-tetrahidrofurano-3-il]carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-h.idroxi-butírico como descrito para .40 utilizando 2-adamantanol (6,21 g, 5 equivalentes) para produzir o composto de título como· um óleo amarelo pálido (1,52 g, 61% de rendimento). ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) . δ. 1,38-2,22 (m, 14h), 2,40 130 (d, 0,2H), 2,53 (dd, 0,7H),2,87 (dd, 0,7H), 2,87 (dd, 0,8H), 3,00-3,12 (m, 0,3H), 3,84-3,97 (m, 1H), 4,40-4,71 (m, 3H), 5,18-5,44 (m, 2H) , 5,53-5,69 {m, 1H) , 5, 82-6,02 (rti, 1H) . Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de [5-oxo-2-(triciclo[3.3.1.Io,0]dec-2-iloxi)-tetra-hidro-furano-3-il] amida (98i).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido [5-oxo-2-(triciclo [3.3.1.Io,°]dec-2-iloxi)-tetrahidro-furano-3-il] carbâmico e 97a seguindo o método utilizado para 98a. 0 composto de titulo foi isolado como um sólido branco (76 mg, 13% de rendimento). 1H-RMN -..(500 MHz, CD3OD) δ 1, 38-2,22 (m, 14h) , 2,40 (d, 0,2H), 2,53 (dd, 0,7H), 2,87 (dd, 0,8H), 3,00-3,12 (m, 0,3H), 3, 84-3, 97 (m, 1H) , 4,40-4,71 (m, 3H) , 5,18-5,44 (m, 2H) , 5,53-5, 69 (m, 1H) , 5,82-6,02 (m, 1H) . HPLC analítico. 11,89 minutos. LC-MS (ES+) m/e = '573,2 (MH+) .
Ácido 1-[2-(4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamiiio) - propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98j).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido syn-{2-[2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-il]-l-metil-2-oxoetilo}-carbâmico e 97c seguindo o procedimento utilizado para 98a para produzir o composto de 131 titulo (222 mg, 82% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,23 (d, 0,6H), 1,42 (d, 2,4H), 1,72-2,27 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 2,71-2,88 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 0,5H), 3,56-3,71 (m, 1,5H), 3,74-3,85 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,38-4,50 <m, 1,5H), 4,51-4,92 (m, 4,5H), 5, 63-5,76 (m, 1H) , 7,23-7,40 (m, 5H) , 7,97 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8, 69-8,80 (m, 1H) . HPLC Analítico 11,63 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 601,2 (MH+) .
Síntese do ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilami.no) -propionil] -pirrolidina-2-carboxílico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98k).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido anti-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico e 97a seguindo o método utilizado para 98a para produzir 175 mg do composto de título (59%). ΧΗ-ΚΜΝ (500 MHz, 1:1 CDCI.3: CD30D) δ 1,10-1,28 (m, 3H) , 1,42 (d, 0,6H), 1,46 (d, 2,4H), 1,75-2,45 (m, 4H), 2,45-2,70 (m, 1H), 2,80-3,05 (m, 1H) , 3,50-3,95 (m, 4H) , 4,20-4,75 (m, 3H) , 4,75-4,90 (m, 1H), 5,32 (s, 0,8H), 5,38 (s, 0,2H), 6,80 (d, 1H), 7,55-7,84 (m, 2H) . HPLC Analítico: 10,47 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 467,3 (M+H+) . 132
Síntese do ácido l-[2-(4-amino-3,S-dicloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de {2-etoxi-5-oxo- tetrahidro-furano-3-il)-amida (981).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico e do éster terc-butílico do ácido 1-[2-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico, de acordo com o método utilizado para 98a para produzir 158 mg de composto de título (54% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 1,08-1,30 (m, 3H) , 1,32-1,52 (m, 3H) , 1, 72-2,44 (m, 4H) , 2,40-3,05 (m, 2H) , 3,50-3,97 (m, 4H) , 4,25-4,70 (m, 3H) , 4,70-4,86 (m, 1H) , 5,33 (s, 0,4H), 5,47 (s, 0,1H), 5,56 (d, 0,4H), 5,62 (d, 0,1H), 7,50
(s, 1H), 7,80 (s, 1H) . HPLC Analítico: 10,84 minutos. LC-MS (ES + ) : m/e = 501,2 (M+H+) .
Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilamino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98m) .
Preparado de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a usando Cbz-Ala-D-pro-OH para produzir 230 mg do composto de titulo (69% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ I, 30 (d, 1,2H), 1,45 (d, 1,8H), 1,62-2,40 (m, 4H), 2,40-3,10 (m, 2H), 3,30-3,97 (m, 2H), 4,33-4,95 (m, 5H), 5,30 (s, 0,5H), 5,68 (d, 0,5H) , 6,80 (d, 1H) , 7,25-7, 95 (m, 7H) . HPLC Analítico: II, 56, 11,91 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 529,2 (M+H+) .
Ácido 1- [2- (4-acetilamino-3-cloro-benzoilamiiio) -propionil] - pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98n).
Preparado a partir 97b e de alilo do ácido syn-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 210 mg de composto de título (64% de rendimento). ^-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD3OD) δ 1,33 (d, 0,6H), 1,44 (d, 2,4H), 1.68-2, 40 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2, 55-3, 05 (m, 2H) , 3,40-3,90 (m, 2H) , 4,20-4,95 (m, 5H) , 5,68 (d, 0,8H), 5,84 (d, 0,2H), 7,15-8,30 (m, 8H) . HPLC Analítico: 15,67 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 571,1 (Μ+·Η+) . 134
Éster de alilo do ácido (2-isopropoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico
Preparado conforme descrito para o composto 40 utilizando isopropanol para produzir 3,80 gramas (81% de rendimento) do composto de titulo como um óleo incolor. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,10-1,35 (m, 6H} , 2,32-2, 60 (m, 1H) , 2,82 (dd, 0,5H), 3,02 (dd, 0,5H), 3,82-4,11 (m, 1H), 4,48-4,66 (m, 3H), 5,20-5,36 (m, 2H) , 5,54 (dd, 1H) , 5,82-6, 05 (m, 1H) . LC-MS (ES+) : m/e = 244,2 (M+Ht.) . Ácido 1-12-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de {2-isopropoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98o).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido (2- isopropoxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 200 mg de composto de titulo (66% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCI3: CD3OD) δ 1, 05-1, 35 {m, 6H) , 1,35-1,50 (m, 3H) , 1,70-2,45 (m, 4H) , 2,45-3, 05 (m, 2H) , 3,55-4,10 (m, 3H) , 4,15-4,88 (m, 4H) , 5,48 (s, 0,4H) , 5,58 (s, 0,1H), 5,64 (d, 0,4H), 5,70 (d, 0,1H), 6,78 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). HPLC"Analítico: 12,19, 12,40 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 581,2 (M+H+) . 135
Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benz iloxi-5-oxo-tetrahidro- furano-3-il)-amida (98p).
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 1—[2—(4— acetilamino-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e de éster de alilo do ácido syn-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 230 mg do composto de título (72% de rendimento). XH-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 1,36 (d, 0,6H), 1,47 (d, 2,4H), 1,68-2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,60-3,15 (m, 2H) , 3,40-3,90 (m, 2H) , 4,15-4,95 (m, 5H) , 5,68 (d, 0,8H) , 5,84 (d, 0,2H), 7,20-7,98 (m, 7H) . HPLC Analítico: 13,07 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 605,1 (M+H+) .
Ácido 1-[2-{4“ácetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro-£urano-3-il)-amida (98q). 136
Preparado a partir de 97b e de éster de alilo do ácido (2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 215 mg de composto de título (69% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13: CD3OD) δ 1,35-1,90 (m, 11H) , 1,90-2,35 {m, 4H) , 2,24 (s, 3H) , 2,40-3,10 (m, 2H) , 3,50-3,95 (m, 3H} , 4,15-4,90 (m, 3H), 5,44 (s, 0,55H), 5,56 (s, 0,15H), 5,64 (d, 0,22H), 5,71 (d, 0,08H), 7,70-8,25 (m, 3H). HPLC Analítico: 12,13 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 549,2 (M+H+) .
Síntese de ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-pbopionil] “pirrolidina-2-earbo3CÍlico de (2-etoaci-5-oxo-tetra-hidro-furano-3-il)-amida (98r).
Preparado a partir 97b e de éster de alilo do ácido syn-{2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano“3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 68 mg de composto de título (24%). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 1,13 (t, 0,6H), 1,28 (t, 2,4H), 1,38 (d, 0,6H), 1,48 (d, 2,4H), 1, 75-2,40 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 2, 55-2,88 (m, 2H) , 3,50-3,92 (m, 4H) , 4,40-4,90 (m, 3H) , 5,57 (d, 0,8H), 5,61 (d, 0,2H), 7, 60-8,20 (m, 3H). HPLC Analítico: 8,64 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 509,2 (M+H+) . 137
Preparação de éster de alilo do ácido (2-ciclôpentilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butilico. do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para o composto 40 usando ciclopentilmetanol (6,5 mL, 60 mmol) para produzir 2,98 gramas (52% de rendimento) do composto de titulo como uma mistura de epimeros. A purificação forneceu 0,97 gramas
(17% de rendimento) do 4{S), 5 (R) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,19 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 2,44 (dd, J=17,2, 10,4Hz, 1H) , 2,82 (dd, J=17,2, 8,4Hz, 1H), 3,44 (dd, J=9,3, 7,2Hz, 1H), 3,71 (dd, J=9,3, 7,2Hz, 1H) , 4,57 (m, 3H) , 5,32 (m, 3H) , 5,41 (d, J=5,2Hz, 1H) , 5,91 (DDT, J=17,1, 10,4, 5Hz, 1H) ppm. LC-MS. (ES+): m/e = 284.
Também isolada foi a mistura de epimero (0,66 g, 11% de rendimento) e o epimero 4 (Ξ) , 5(S) (1,35 gramas, 24% de rendimento) como um sólido ceroso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,20 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) , 1,69 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 2,37 (d, J=8,1Hz, 1H)', 2,97 (dd, J=18,0, 7,6Hz, 1H) , 3,42 (dd, J=7,3, 1,7Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,64 (dd, J=9,0, 7,3Hz, 1H) , 4,19 (br, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,87 (m, 1H) ppm. LC-MS (ES+): m/e = 284 (M+H). 138 Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-ban.zoilaimino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de {2-ciclopen.tilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98s).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido syn- (2-ciclopentilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 195 mg de composto de título (51% de rendimento) . 1H RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D> δ 1,15-1,90 (m, 11H) , 1,90-2,40 (m, 5H) , 2,55-2, 78 (m, 2H) , 3,50-3,90 (m, 4H) , 4,38-4,92 (m, 3H), 5,53 (d, 0,8H), 5,57 (d, 0,2H), 6,78 (d, 1H),7,50-8,15 (m, 2H) . HPLC Analítico: 10,48 minutos. LC-MS (ES+) ; m/e = 521,2 (M+H+) .
Éster de alilo do ácido (5-oxo-2-(3-fenil-propoxi) -tetrahidro furano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para o composto 40 usando 3-fenilpropanol para produzir 1,15 gramas (32% de rendimento) do composto de título como um óleo incolor. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,82-2,05 (m, 2H) , 2,38 (dd, 1H) , 2,68 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H) , 3,55-3,65 (m, 1H) , 3,82-3,92 (m, 1H) , 4,48-4, 72 (m, 3H) , 5,12-5,59 (m, 3H) , 5, 82-6, 03 (m, 1H) , 7,11-7,45 (m, 5H) . HPLC Analítico: 9,08 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 320,2 (M+H+)' . 139 Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilaiaino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de (5-oxo-2-<3-£enil-propoxil)-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98t).
Preparado a partir 97b e de éster de alilo do ácido syn-(5-oxo-2-(3-fenil-propoxil)-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 200 mg de composto de título (57% de rendimento) . 1H RMN (500 MHz, 1:1 CDCI3:CD3OD) δ 1,34 (d, 0, 6H) , 1,44 (d, 2,4H), 1, 75-2,40 (m, 6H) , 2,50-2, 95 (m, 4H) , 3,47-3,95 (m, 4H) , 4,38-4,82 (m, 3H) , 5,52 (d, 0,8H), 5,56 (d, 0,2H), 6,75-8,25 (m, 8H). HPLC Analítico: 10,79 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 557,2 (M+H+) .
Síntese de ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-ciclopentilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98u).
Preparado a partir de 97b e de éster de alilo do ácido syn-(2-ciclopentílmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 215 mg de composto de título (67% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 1,38 (d, 0,6H), 1,47 (d, 2,4H), 1,11-1,88 (m, 8H), 1, 92-2,40 (m, 5H) , 2,24 (s, 3H) , 2,53-2,86 (m, 2H) , 3,30-3, 90 (m, 4H) , 4,38-4,89 (m, 3H) , 5,53 (d, 0,8H), 140 5,60 (d, 0,2H), 7,68-8,22 (m, 3H) . HPLC Analítico: 9,90 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 563,3 (M+H+) .
Ácido 1- [2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidin.a-2-carboxilico de <5-oxo-2-(3-fenil-propoxil)- tetrahidro-furano-3-il)-amida (98v).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1—[2—(4— acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e de éster de alilo do ácido syn-(5-oxo-2-(3-fenil-propoxil)-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 238 mg do composto de título (75% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD3OD) δ 1,33 (d, 0,6H), 1,56 (d, 2,4H), 1,78-2,45 (m, 6H) , 2,27 {s, 3H) , 2,53-2,97 (m, 4H) , 3,53-3, 94 (m, 4H) , .4,47-4,86 (m, 3H), 5,53 (d, 0,8H), 5,62 (d, 0,2H), 7,11-8,26 (m, 8H). HPLC Analítico: 10,27 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 599,2 (M+H+) .
141 Ácido 1-[2-(4-amino-3-trifluorometil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furaiio-3-il)-amida (98w).
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido {2-[2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-ílcarbmoil}-pirrolidina-1-il]-l-metil-2-oxoetilo}-carbâmico e do ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 56 mg de composto de título (48% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCI3: CD3OD) δ 1, 20-1,55 (m, 3H) , 1, 75-2,50 (m, 4H) , 2,50-3,10 (m, 2H) , 3,50-4, 00 (m, 2H) , 4,30-5,00 (m, 5H) , 5,42 {s, 0,4H), 5,51 (s, 0,2H), 5,62 (d,
0,3H) , 5,78 (d, 0,1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,20-8,15 (m, 7H) . HPLC
Analítico: 14,90, 15,20 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 563,2 (M+H+) .
Ácido 1- [2- (3-cloro-4-dimetilamino-benzoilamino) -propionil] - pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tatrahidro-furano-3-il)-amida (98x).
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido {2 —[2—(2— benziloxi-5-oxo-1etrahidrofurano-3-ilcarbmoi1)-pirrolidína-1- . il]-l-metil-2-oxoêtilõ}-carbâmico e do ácido 3-cloro-4-dimetil-amino-benzóico de acordo com 0 procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 82 mg de composto de título (44% de rendimento). ^-RMN (500 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 1,18-1,53 (m, 142
HPLC Analítico: 11,85, 12,19 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 557,3 (M+H+) . O \
Ácido 1"[2-{4-dimetilamino-3,5-difluoro-benzoilamino)-propionil] 9Sy -pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98y).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido {2— £ 2—(2— benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-i.l]-l-metil-2-oxoetilo}-carbâmico e ácido 4-dimetilamino-3,5-dicloro-benzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 106 mg do composto de título (65% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 1,10-1,55 (m,
3H) , 1,75-2,30 (m, 4H) , 2,45-3,15 (m, 2H) , 2,84 (s, 6H) , 3,40-3,95 (m, 2H) , 4,15-4,95 (m, 5H) , 5,47 (s, 0,35H) , 5,54 (s, 0,15H) , 5,6.7 (d, . 0,4H) , 5,77 (d, θ', 1H) , 7,20-7,70 (m, 7H) . HPLC
Analítico: 12,21, 12,51 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 559,2 (M+H+) .
h2n F
143 Ácido 1“[2-(4-amino-2/3,5,6-t©trafluoro-benzoilamino)-propionil] -pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-±l)-amida (98z).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido {2—[2—(2— benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-ilcarbmoyl)-pirrolídina-l-il] -l-metil-2-oxoetilo}-carbâmicoo e do ácido 4-amino-2,3,5,6-tetrafluoro-benzóico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 58 mg do composto de titulo (73% de rendimento). ^-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 1,30-1,50 (m, 3H) , 1, 62-2,35 (m, 4H) , 2,45-3,12 (m, 2H) , 3,50-3,90 (m, 2H) , 4,20-4,95 (m, 5H) , 5,42 (s, 0,4H), 5,52 (s, 0,1H), 5,64 (d, 0,4H), 5,82 (d, 0,1H), 7,25-7,65 (m, 5H). HPLC Analítico: 16,56, 16,90 minutos. LC-MS (Es+) : m/e = 567,2 (M+H+) .
Ácido 1- {2- [3-cloro-4- (2, 2-dimefcilpropionilami.no) -benzoilamino] -propionil}-pirrolidina-2-cárboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98aa). A uma suspensão de 98b (100 mg, 0,19 mmol) e poli (4- vinilpiridína) (200 mg) ioi adicionado cloreto de pivaloílo (70 pL, 0,57 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, filtrada e diluída com EtOAc (25 mL) . A camada orgânica foi lavada com 10% de NaHC03 (2 x 25 mL) , NaCl saturado (1 x 25 mL) , seca (MgS04), e evaporada à secura para produzir 98 mg de composto de título (85% de rendimento) depois da cromatograf ia. 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 144 1,10-1,55 (m, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,65-2,40 (m, 4H) , 2,60-3,10 (m, 2H), 3,46-3,88 (m, 2H) , 4,20-4, 95 (m, 5H) , 5,62 (d, 0,8H), 5,78 {d, 0,2H), 7,15-8,30 {m, 8H). HPLC Analítico: 11,82 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 613,2 (M+H+) .
Ácido 1-[2-(3-cloro-4-propionilamino)-benzoilamino)-propionil!-pirrolidina-2-carboxilico de {2-benziloxi-5-oxo-te trahi dro-furano-3-il)-amida (98ab).
Preparado a partir de 98b e cloreto de propionilo de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98aa para produzir 104 mg de composto de titulo (95% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDCI3: CD3OD) δ 1,16 (t, 0,6H) , 1,18 (d, 0, 6H) , 1,27 (t, 2,4H), 1,38 (d, 2,4H), 1,72-2,35 (m, 4H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,58-3,05 (m, 2H) , 3,45-3,85 (m, 2H) , 4,20-4,88 (m, 5H) , 5, 64 (d, 0,8H), 5,76 (d, 0,2H), 7,20-8,35 (m, 5H). HPLC Analítico: 9,89 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 585,2 (M+H~) .
CU
Ácido 1-[2-<3-cloro-4-fenilacetilamino)-benzoilamino)-propionil] -pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ac). 145
Preparado a partir de 98b e de cloreto de fenilacetilo de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98aa para produzir 85 mg de composto de titulo {77% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 1,18 (d, 0, 6H) , 1,40 (d, 2,4H), 1,72-2,38 (m, 4H) , 2,58-3,05 <m, 2H) , 3, 46-3, 78 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 4,18-4,92 (m, 5H) , 5,63 (d, 0,8H), 5,75 (d, 0,2H), 7,15-8,34 (m, 13H) . HPLC Analítico: 11,63 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 647,2 (M+H+). 145
Ácido 1-[2-(3“cloro-4-metil-butirilamino)-benzoilamino)- propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ad).
Preparado a partir de 98b e de cloreto de isovalerilo de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98aa para produzir 60 mg de composto de título (58% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, 1:1 CDC13:CD30D) δ 1,07 (d, 5H) , 1,15 (d, 0,8H), 1,27 (d, 1H) , 1,45 (d, 2,2h) , 1, 67-2,30 (m, 5H) , 2,34 (d, 2H) , 2,58-3, 05 (m, 2H), 3,48-3,88 (m, 2H), 4,10-4,98 (m, 5H), 5,68 (d, 0,7H), 5,78 (m, 0,3H), 7,18-8,33 (m, 8H). HPLC Analítico: 10,74 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 613,2 (M+H+) .
98ae 146 Ácido 1-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxilico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ae).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1—[2—(4— metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e de éster de alilo do ácido syn-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 174 mg (81% de rendimento) do composto de titulo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,04 (t, 0,45H), 1,27' (t, 2,55H), 1,34-1,45 (m, 3H) , 1,95-2,45 (m, 10H), 2,78-2,84 (m, H) , 3, 60-3, 90 (m, 8H) , 4,50-4, 70 (m, 2H) , 4,90-4,94 (m, H) , 5,45 (d, 0,85H), 5,61 (d, 0,15H), 6,99
(d, H) , 7,15 (d, H) , 7,45 (s, 2H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 10,09 minutos; LC-MS: m/z = 476 (M+H+) .
Ácido 1-[2-(4-metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98af).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1— [2— (4— metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina—2-carboxílico e de éster de alilo do ácido anti-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 168 mg (77% de rendimento) do composto de título. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 147 1,10-1,35 (m, 3H), 1,35-1,60 (m, 3H), 1,90-2,45 (m, 10H), 2,60-3,00 (m, H}, 3,55-3,95 (m, 8H), 4,15-4,60 (m, 2H), 4,83-5,00 (m, H) , 5,29 (s, H) , 6, 95-7,06 (m, H) , 7,50 (s, 2H) , 7,92 (d, H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 10,14 minutos; LC-MS: m/z = 476 (M+H+) . 147
I ι Ácido 1-[2- (4-metoxi“3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ag).
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 1—[2—(4— metoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico e de éster de alilo do ácido syn-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il)-carbâmico (40), de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 406 mg (rendimento 71%) do composto de título. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,09 (d, 0,6H) , 1,35 (m, 2,4H), 1,90-2,20 (m, 3H), 2,22-2,50 (m, 10H), 2,84-2,90 (m, H) , 3,52-3, 62 (m, 1,6H), 3,65-3, 80 (m, 3,4H) , 4,10-4,40 (m, E) , 4,50-4,75 (m, 3H) , 4,82-4,95 (m, 2E) , 5,54 (d, 0,8H) , 5,80 (d, 0,2H), 6,87 (d, H) , 7,10-7,40 (m, 6H) , 7,45 (s, 2H) ; tempo de retenção em HPLC analítico:· 16,71 min1; LC-MS: m/z = 538 (M+H+) .
148 Ácido 1- [2- (4-aliloxi-3,5-dimetil-benzoilam.ino) -propionil] - pirrolidina-2-carboxílico de <2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ah).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1— [2—(4 — aliloxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e 40 de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 264 mg (46% de rendimento) do composto de titulo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,09-1,43 (m, 3H), 1,90-2,20 (m, 3H) , 2,20-2,38 (m, 7H) , 2,38-2,52 (m, H) , 2,802,95 (m, H), 3,52-3, 67 (m, H) , 3, 70-3,80 ' (m, H) , 4,10-4,40 (m, 2H) , 4,40-4,95 (m, 5H)., 5,26-5,55 (m, 3H) , 6,00-6,14 (m, H) , 6,87 (d, H) , 7,10-7,70 (m, 8H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 18,56 e 18,92 mín1; LC-MS: m/z = 564 ( M+H+}
Éster de alilo do. ácido {2-[IR-{2S-isopropil-5R-metil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il>-carbâmico.
Preparado a partir de éster tere-butilico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 utilizando (IR, 2S, 5R)-(-)-mentol para produzir 0,32 g de diastereómero syn (Rf mais baixo), do composto de titulo e 4,25 g da mistura de diastereómeros anti/syn (rendimento global de 67%) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) Mistura: δ 0, 70-1, 05 . (m, 13H), 1,20-1,47 (m, 2H) , 1, 60-1,80 (m, 2H) , 1, 94-2,20 (m, 2H) , 2,35-2,50 (m, H) , 2,82-3,04 (m, H) , 3,40-3,61 (m, H) , 4,43-4,70 (m, 149 3Η), 5,15-5,35· (m, 2H), 5,48-5,61 (m, H), -5,90-5,94 (m, H); para o diastereómero syn 0,70-1,05 (m, 13H), 1,20-1,47 (m, 2H), 1,60- 1,80 (m, 2H), 1,94-2,18 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, H), 2,82-2,92 (m, H), 3,54-3,61 (m, H) , 4,45-4,70 (m, 3H) , 5,18-5,35 (m, 2H) , 5,58-5,61 (m, H), 5,90-5,93 (m, H); LC-MS: m/z = 340 (M+H+) para a mistura de diastereómeros anti/syn. Ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico.
Preparado pelo método utilizado para sintetizar o ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico para produzir 2,43 g (rendimento de 56%) do composto de titulo. ’Ή-ΚΜΝ (500 MHz, CDCI3) : δ 4,87 (s, 2H) , 7,36-7,48 (m, 5H) , 7,92 (s, 2H); LC-MS: m/z = 255 (MH+) . Ácido 1-[2-(4-benziloxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de {2-[IR-(2S-isopropil-5R-metil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il}-amida (98ai).
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 1—[2—(4— benziloxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico do. éster de alilo do ácido {2-[IR-(2S-isopropil-5R-metil-ciclohexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il}-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 130 mg (rendimento de 39%) do composto de titulo. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0,45-1,10 (m, 12H) , 1,15-1,90 (m, 8H) , 1,90-2,45 (m, 12H), 2,80-2,84 (m, H), 3,50-3,85 (m, 3H), 4,45-4,70- (m, 2H) , 4,80-4,95 (m, 3H) , 5,62 (d, H) , 7,05 (d, H) , 7,17 (d, H) , 7,30-7,60 (m, 7H) , 7,62-7, 75 (m, H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 15,90 e 16,08 minutos; LC-MS: m/z = 662 (M+H+) . 150
Ácido 1-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico de {2-[IR-(2S-isopropil-5R-metil-ciclobexiloxi)]-5-oxo-tefcrah.idro-furano-3-il)-amida (98aj).
Uma solução de ácido 1-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil] -pirrolidina-2-carboxílico de {2- [IR- (2S-isopropil-5R-metil-ciclohexiloxi}]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (110 mg, 0,17 mmol} em acetato de etilo (2 mL) foi agitada com 10% de paládio sobre carbono (20 mg) , sob atmosfera de hidrogénio durante 24 horas, em seguida, filtrada através de Celite e evaporada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia usando CH2Cl2/metanol (99/1 a 96/4) para produzir 58 mg do composto de título. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0,70-1,00 (m, 10H), 1,20-1,80 .(m, 10H), 1,90-2,40 (m, 11H), 2,82-2,86 (m, H), 3,57-3,78 (m, 3H), 4,55-4,67 (m, 2H), 4,90-4,94 (m, H), 5,29 (s, H), 5,62 (d, H), 6,90 (d, H), 7,14 (d, H) , 7,42 .(s, 2H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 12,84 e 13,05 minutos; LC-MS: m/z = 572 (M+H+) .
151 Ácido 1-[2-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ak).
Uma solução de 98ah (230 mg, 0,41 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com DMBA (65 mg, 0,42 mmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg), à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada até à secura sob vácuo e purificada por cromatografia de flash usando CH2Cl2/metanol (99,5/0,5 a 97/3) para produzir 181 mg do composto de titulo. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : õ 1,08 (d, 0,75H), 1,20-1,35 (m, 2,25H), 1,70-2,50 (m, 12H), 2,80-2, 90 (m, H) , 3,50-3,65 (m, H), 3,70-3,80 (m, H), 4,10-4,25 (m, H), 4,35-4,98 (m, 3H), 5,53 (d, 0,75H), 5,85 (d, 0,25H), 6,81 (d, H) , 7,13-7,60 (m, 8H); tempo de retenção em HPLC analítico: 10,38 e 10,56 minutos; LC-MS: m/z = 524 (M+H+) .
Ácido 1-[2-(4-dimetilamino-benzoilamino)-propionil]pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-£urano~3-il)-amida (98al) .
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 1—[2— (4 — dimetilamino-benzoílamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e de éster de alilo do ácido syn-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 60 mg (45% de rendimento) . 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,04 (d, 0,75H), 1,35 (d, 2,25H), . 1,80- 152 2,50 (m, 5H) , 2,75-3,20 (m, 8H) , 3,45-3,75 (m, 2H) , 4,05-4,20 (m, 0,5H), 4,30-4,80 (m, 3,5H), 4,80-4,95 (m, 1,5H), 5,52 (d, H) , 5,75-6,00 (m, 0,5H), 6, 60-6, 90 (m, 3H), 7,10-7,50 (m, 4H), 7,50-7,80 (m, 2H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 10,46 minutos; LC-MS: m/z = 523' (M+H+) .
Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilamino) -propion.il] -pirrolidi-na-2-carboxílico de {2R- [IR- (2S-isopropil-5R-metil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-£urano-3-il)-amida (98am) .
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1— [2—(4— amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico (97a) e éster de alilo do ácido syn-{2-[IR-(2S-isopropil-5R-metil-ciclo-hexiÍoxi)]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 103 mg (rendimento de 67%) do composto de título. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0,70-1,10 (m, 12H) , 1,20-1,50 (m, 5H) , 1, 50-1, 85 (m, 2H) , 1,90-2,30 (m, 5H) , 2,75-2,85 (m, H), 3,50-3,70 (m, 2H) , 3, 70-3, 82 (m, H), 4,20-4,65 (m, 4H) , 4,80-4,95 (m, H) , 5,61 (d, H) , 6, 70-6, 73 (m, H) , 6,95 (d, H) , 7,15 (d, H) , 7,49-7,51 (m, H) , 7,73 (s, H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 12,88 minutos; LC-MS: m/z.· = 577 (M+H+) . 153
Éster de alilo do ácido {2-[IS- {2R-isopropil-5S-nietil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-fuxano-3-il}-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilaraino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 utilizando (IS,2R,5S)-(+)-mentol para produzir 855 mg de anti diastereómero (Rf mais elevado) do composto de título, 503 mg de diastereómero syn (Rf mais baixo) e 459 mg da mistura dos diastereómeros anti/syn (rendimento global de 66%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) anti diastereómero: δ 0, 74-1, 00 (m, 12H), 1,20-1,45 (m, 2H) , 1,58 -1,72 (m, 2H) , 1, 98-2, 12 (m, 2H), 2,18-2,40 (m, H) , 2,98 -3,03 (m, H), 3,49 -3,54 (m , H) , 4, 17 (br, H), 4,59 (br, 2H) , 4,97 (br, H), 5,22-5,33 (m, . 2H) , 5 ,58 (s, H), 5,87-5,93 (m, H) ; para 0 diastereómero ε syn 0, , 75- -1,02 (m , 12H), 1,25-1,45 (m, 2H) , 1,57 -1,70 (m, 2H), 2, 00-2, 16 (m, 2H) , 2,40-2 ,52 (m, H) , 2 ,78- 2,90 (m, H) , 3,40-3,50 (m, H) , 4,58 (t >r, 2H) , 5,24-5,35 (m, 2H) , 5,51-5,52 (d, H), 5,85-5, 98 (m, H) ; LC-MS: m/z = 340 (M+H+) para ambos os diastereómeros. Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de {2R-[lS-(2R-isopropil-5S-metil-ciclo-hexiloxi) ]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il>-aiaida (98an) . 154
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido syn-{2-[1S-(2R-isopropil-5S-metil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 88 mg (50% de rendimento) do composto de titulo. ^-RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,70-1,10 (m, 12H) , 1,20-1,50 (m, 14h), 1,50-1,70 (br, 2H) , 1, 90-2,25 (m, 4H), 2,27 -2,37 (m, H), 2,40-2,50 (m, H), 2,75-2,79 (m, H), 3,35-3,80 (m, 3H), 4,20-4,57 (m, 3H), 4,60-4,70 (m, H), 4,88-4,92 (m, H) , 5,53 (d, H) , 6,71-6,75 (m, H) , 6,90 (d, H) , 7,20 (d, H) , 7,50-7,53 (m, H) , 7,75 (d, H); tempo de retenção em HPLC analítico: 13,20 minutos; LC-MS: m/z = 577 (M+H+) .
Éster de alilo do ácido (2-ciclo-hexilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-ccarbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxi-carbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 usando ciclo-hexilmethanol para produzir 1,04 g (RF mais elevado) (35% de rendimento) do anti diastereómero do .composto de título e 1,295 g (Rf mais baixo) (44% de rendimento) do diastereómero syn. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) para o diastereómero anti: δ 0,90-0,96 (m, 2H) , 1,10-1,30 (m, 3H) , 1,55-1,85 (m, 6H) , 2,37-2, 41 (d, H) , 2,97-3,03 (m, H) , 3,34-3,38 (m, H) , 3,58-3, 62 (m, H) , 4,55 -4,70· (m, 2H), 4,70-4,73. (m, H) , 5,03 (bs, H), 5,22-5,37 (m, 3H) , 5,87-5,93 (m, H) ; para o diastereómero syn 0,91-0,97 (m, 2H) , 1,10-1,31 (m, 3H), 1,56-1,90 (m, 7H) , 2,44-2,48 (m, H) , 155 2,81-2,87 (m, Η), 3,35-3,39 (m, Η), 3,63-3,67 (m, Η), 4,53-4,70 (m, 3H}, 5,20-5,50 (m, 3H), 5,89-5,95 (m, Η); LC-MS: m/z = 298 (M+H+) para ambos do diastereómeros. Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-ciclo-hexilmetoxi-5-oxo- tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ao).
Preparado a partir 97b e éster de alilo do ácido syn-(2-ciclo-hexilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 212 mg (64% de rendimento) do composto de título. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 0,70-1,30 (m, 5H) , 1,30-1,85 (m, 9H) , 1,85-2,60 (m, 8H) , 2, 75-3,00 (m, Η) , 3,10-3,80 (m, 4H) , 4,30-4,95 (m, 3H) , 5,42' (d, 0,85H) , 5,62 (d, 0,15H),'6,87 (d, 0,15H), 7,08 (d, 0,85H) , 7,25 (d, Η) , 7, 60-7,90 (m, 3H) , 8,08 (d, 0,15H), 8,50 (d, 0,85H); tempo de retenção em HPLC analítico: 11,81 minutos; LC-ΜΞ: m/z = 577 ( M+H+) .
Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxilico de {2R-[IS-(2R-isopropil-5S-metil-ciclo-hexiloxi)]-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il}-amida (98ap). 156
Preparado a partir de 97b e de éster de alilo do ácido syn-{2-[1S- (2R-isopropil-5S-metil-ciclo-hexiloxi) ] -5-oxo-tetrahidro-furano-3-il}-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 223 mg (63% de rendimento) do composto de titulo. ^-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 0,70-1,15 (m, 12H) , 1,20-1,85 (m, 8H) , 1,85-2,60 (m, 9H) , 2,74-2, 88 (m, H) , 3,35-3,85 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, H), 4,65-4,78 (m, H), 4,88-4,91 (m, H) , 5,53 (d, H), 7,00-7,25 (m, 2H), 7,60-7,90 (m, 3H), 8,50 (d, H); tempo de retenção em HPLC analítico: 13,31 minutos; LC-MS: m/z = 619 (M+H+) .
Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxilico de (2-ciclo-hexilmetoxi-5-oxo-tefcrahidro-furano-3-il)-amida (98aq).
Preparado a partir de 97a e éster de alilo do ácido syn-(2-ciclo-hexilmetoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 113 mg (56% de rendimento) do composto de título, ’ή-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0, 70-1,35 (m, 5H) , 1, 35-1, 90 (m, 8H) , 1,90-2,20 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, H), 2,80-3,00 (m, H), 3,15-3,80 (m, 4H), 4,28-4,75 (m, 4H) , 4,89-4,93 (m, H), 5,42 (d, H) , 6,74 (d, H), 6,87 (d, H), 7,30 (d, H), 7,51-7,53 (m, H), 7,74 (d, H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 12,02 minutos; LC-MS: m/z = 535 (M+H+) . 157
Éster de alilo do ácido (2-butoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 3-aliloxi-carbonilamino-4-hidroxi-butirico como descrito para 40 usando n-butanol para produzir 878 mg (29% de rendimento) do composto de titulo (313 mg de diastereómero anti, 260 mg de diastereómero syn e 305 mg da mistura) . 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) para o diastereómero anti: δ (Rf mais elevado) 0,89-0,96 (t, 3H), 1,32- 1, 40 (m, 2H) , 1,54-1, 63 (m, 2H) , 2,37 -2,41 (d, H), 2,98 -3,04 (qi H) r 3,55- 3, 60 (m, H), 3, .77· -3,82 (m, H), 4,19- 4,22 (m, H), 4,58 {br, 2H) , 5,03 (br, H) , 5 ,23-5, 40 1 ;m, 3H) , 5,87· -5,93 (M, H) , para 0 diastereómero syn (Rf mais baixo) 0 ,91-0,95 (t, 3H) , 1, 34· -1,39 (m, 2H), 1 ,56- -1, 63 (m, . 2h; ), 2,42-2 ,50 . (m, H), 2 , 83- 2, 87 (m, H), 4,07-4, 11 (t, H) , 4,45 -4,50 (m, 0-,5H) , 4,51- 4,70 (m 7 2,5H) , 5, 23-5,35 (m, r 2H) , 5 ,42-: 5,43 (d, H) , 5,80* -.5,95 (m, H),; LC-MS: m/z = 258 (M+H+) para ambos os de diastereómeros. Ácido 1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilaxiino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxilico de (2-butoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ar).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido syn-(2-butoxi-5-oxo-tetrahidro£urano-3-il)-carbâmico. de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 118 mg 158 (48% de rendimento) do composto de título como um diastereómero syn. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0,80-1,02 (m, 2H) , 1,35-1,51 (m, 5H), 1,51-1,70 (m, 2H) , 1, 90-2,27 (m, 3H) , 2,30-2,46 (m, H) , 2,80-2,90 (m, H) , 3,55-3,94 (m, 4H) , 4,30-4,75 (m, 4H) , 4,90- 5,00 (m, H), 5, 44-5,46 (m, H) , 6, 73-6, 80 (m, H) , 6,80-6, 93 (m, H), 7,16-7,25 (m, H), 7,49-7,60 (m, H), 7,70-7,84 (m, H); tempo de retenção analítico sobre HPLC: 9,71 minutos; LC-MS: m/z = 495 (M+H+) .
Éster de alilo do ácido (2-isobutoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-11)-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 usando isobutanol para produzir 190 mg (rendimento de 7,3%) do composto de título como um diastereómero anti e 290 mg (rendimento de 11%) do diastereómero syn. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) para o diastereómero anti; δ (Rf mais elevado) 0,85-1,05 (m, 6H), 1,82-1, 98 (m, H), 2,37-2,42 (d, H) , 2, 98-3, 04 (m, H), 3,31- 3,35 (m, H), 3, 55-3,58 (m, H), 4,20-4,30 (t, H), 4,58 (br, 2H) , 5,07 (br, H), 5,22-5,43 (m, 3H), 5,84-5,96 (m, H), para o diastereómero syn (Rf mais baixo) 0, 85-1, 05 (m, 6H) , 1,88-1,95 (m, H) , 2,40-2,51 (m, H) , 2,83-2,90 (m, H) , 3,33-3,36 (m, H) , 3,61-3,65 (m, H), 3,87-3,88 (d, H) , 4,40-4, 68 (m, 3H), 5,20-5,40 (m, 2H) 7 5,42-5,43 (d, H) , 5, 80-5,97 (m, H) ; LC-MS: m/z = 258 (M+H+) para ambos do diastereómeros. 159 Ácido 1-[2-(4-amino“3-cloro“benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de (2-isobutoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98as).
Preparado a partir de 97a e do éster de alilo do ácido syn-(2-isobutoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 93 mg (38% de rendimento) do composto de titulo. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) : δ 0,74-0,76 (t, Q,6H), 0, 80-1, 00 (m, 5,4H), 1,40-1,50 (m, 3H), 1,90-2,22 (m, 3H), 2,33-2,45 (m, H), 2,80-2, 90 (m, H) , 3,32-3,38 (m, H), 3,55-3,80 (m, 3H), 4,38 (br, H), 4,50-4,60 (m, H), 4,70-4,80 (m, H) , 4,90-5,00 (m, H) , 5,42-5,45 (m, H) , 6,74-6,76 (d, H), 6, 86-6, 88 (d, H) , 7,31-7,33 (d, H) , 7,51-7,53 (m, H) , 7,74-7,75 (d, H) ; tempo de retenção em HPLC analitico: 9,63 e 9,80 minutos; LC-MS: m/z = 495 (M+N+) .
Éster de alilo do ácido [2-{indan-2-il)oxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butirico (5,2 g, 20 mmol), conforme, descrito para 40 usando 2-indanol (8,05 g, 60 mmol) para produzir 4,10 gramas (65% de rendimento) do composto de título como uma mistura de epímeros. A purificação forneceu 1,76 gramas (28% de rendimento) do epímero 4 (S) , 5 (R) como um óleo amarelo. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 2,42 (dd, J=17,2, 10,5Hz, 1H), 160 2,79 (dd, J=17,2, 8,4Hz, ·1Η), 2,99<dd, J=16,7, 4,1Hz, 1H), 3,04
(dd, J=16,7, 4,1Hz, 1H), 3,22 (dd, J=17,2, 6, 6Hz, 1H), 3,26 (dd, J=17, 2, 6, 6Hz, 1H), 4,53 (m, 3H) , 4,70 (m, 1H) , 5,20 (m, 2H) , 5,60 (d, J-5,3Hz, 1H), 5,87 (m, 1H) , 7,17 (m, 4H) ppm. LC-MS (ES+) : m/e = 318 (M+H) . HPLC Analítico (coluna C18): 17,094 minutos.
Também isolada foi a mistura de epímero (0,75 g, 12% de rendimento), e o epímero 4 (S), 5(S) (1,59 g, 25%) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 2,38 (d, J=17,9Hz, 1H), 3,0 (m, 3H) , 3,22 (m, 2H) , 4,13 (m, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 4,68 (m, 2H) , 4,98 ( s br, 1H) , 5,26 (m, 1H), 5, 57 (s, 1H) , 5,88 (DDT, J=18,0, 11,1, 5,4Hz, 1H) , 7,20 (m, 4H) ppm. LC-MS (ES + ) : m/e = 318 (M+H). HPLC Analítico (coluna C18): 17,025 (5,5%), 17,325 (94,5% ) minutos. Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de [2-(xndan-2-iloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-amida (98at).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido [2-(indanol-2-il]oxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir o composto de título como uma mistura de 71:29 de epímeros como um sólido de cor creme (0,20 g, 58% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,0-1,5 (m, 3H) , 1,6-2,3 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,6-3,4 (m, 6H), 3,5-4,1 (m, 3H), 4,2-4,9
(m, 4H) , 5,65 (d, J=5,0Hz, 0,80H), 5,8 (m, 0,07H), 5,85 (d, J=5,0Hz, 0,13H), 6,8-7,3 (m, 6H) , 7,4-7,9 (m, 3H) ppm. HPLC
Analítico (coluna C18) 16,035 (71,4%), 16,476 (28,6%) minutos. LC-MS (ES+): m/e = 555 (M+H). 161
Acido 1-[2-(4-acetilaminO“3-cloro-bGnzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-earboxilico de [2-(indan-2-iloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il] -amida (98au).
Preparado a partir de 97b e de éster de alilo do ácido [2- (indanol-2-il]oxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir ocomposto de título como 76:24 de uma mistura de epímeros como um sólido de cor creme (0,22 g, 57% de rendimento). 1 H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,08 (d, J-6,9Hz, 0,4H), 1,26 (d, J=6,9Hz, 0,6H), 1,35 (d, J=6,9Hz, 2H) , 1,8-2,3 (m, 3H) , 2,28 (s, 2H) , 2,29 (s, 1H) , 2,4 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 4,5-4,9 (m, 4H), 5,65 (d, J=5,3Hz, 0,68H), 5,84 (d, J-5,3Hz, 0,18H), 6,38 (br, 0,14H) , 6,9-7,7 (m, 6H) , 7,6-7,9 (m, 3H) ,, 8,33 (br d, J=6,8Hz, 0,18H), 8,51 (br d, J=8,0Hz, 0,82H) ppm. HPLC Analítico (coluna C18) 15,596 (76,2%), 15,932 (23,8%) minutos. LC-MS (ES+): m/e = 597 (M+H).
98av 162 Ácido 1- [2- (4-aittino-3-cloro-benzoilamino) -propionil] -pirrolidi-na-2-carboxílico de (2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98av).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido syn-(2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir o composto de titulo como um sólido de cor creme (0,19 g, 59% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,2-2,4 (m, 15h), 2,4-3,1 (m, 2H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,5-5,0 (m, 4H), 5,40 (d, J=5,OHz, 0,35H), 5,55 (d, J=5,0Hz, 0,65H), 6,8-8,2 (m, 5H) ppm. HPLC Analítico (coluna C18) 14,065 minutos. LC-MS (ES+): m/e = 507 (M+H).
Ácido 1-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-propionill- pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo—tétrahidro-furano-3-il)-amida (98aw).
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 1 —[2—(4— aliloxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico e syn-40, de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir o composto de título .como um. sólido amarelo pálido (1,087 g, 64% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,09 (d, J=6,9Hz, 0,6H), 1,33 (d, J=6,9Hz, 2,4H), 1,96 (m, 1H), 2,03 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,28 (m, 0,8H), 2,40 (dd, J=17,3; 10,2Hz, 0,8H), 2,56 (m, 0,2H), 2,85 (dd, J=17,3,· 163 8,5Hz, Ο,8Η), 3,09 (dd, J=17,7, 10,2Hz, 0,2Η}, 3,57 (m, 1Η), 3,73 (dt, J=9,2, 7,9Hz, 0,8H), 4,09 (m, 0,2H), 4.21 (d, J=7,9Hz, 0,2H), 4,44 (d, J=9,8Hz, 0,2H}, 4,55 (dd, J=8,0, 3,0Hz, 0,8H), 4,62 (d, J=ll, 6Hz, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,89 (d, J=ll,.6Hz, 0,8H), 5,52 (d, J=5,2Hz, 0,8H), 5,82 (d, J=5,2Hz, 0,2H), 6,51 (br, 0,2H), 6,62 (br, 0,8H), 7,0-7,4 (m, 7H) , 7,43 (s, 0,4H), 7,66 (d, J=l, 0Hz, 1,6H) ppm. HPLC Analítico (coluna C18) 10,135 minutos. LC-MS (ES+) : m/e = 564, 566 (6:4) (M+H).
Ácido 1— [2— (4-amino-3-cloro-benzoilamino) —propionil] —pixzrolidi-na-2-carboxílico de {2“ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidro-£urano-3-il)-amida (98ax).
Preparado de acordo com o procedimento utilizado para preparar (98av) utilizando anti-(2-ciclopentiloxi-5-oxo-tetrahidrofurano-3-íl)-amida para. produzir o composto de título como um sólido de cor creme (0,24 g, 74% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ
1,41 (d, J=6,5Hz, 3H) , 1, 7 (m, 7H) , 1, 98 (br, 2H), 2,13 (br, 2H) , 2,27 (m, 1H), 2,69 (m , 1H), 2,86 (dd, J=18, 0, 6,8Hz, 0, 7H) , 2,98 (dd, J=18,3, 8,2Hz, 0,3H) , 3, 60 (br, 1 r 4H) , 3,77 (br, 0, 6H) , 4,1· -4,6 (m, 5H) , 4, 82 (m, 1H) , 5, 27 (m, 0, 65H) , 5,51 (d, J=5,3Hz, 0 ,05H), 5 ,59 ( s br, 0, 3H), 6, 76 (br, 1H) , 7,00 (br, 1H) , 7,49 (br, 1H), 7, 74 (br, 1H) , 7, 89 (br, 1H) ppm. HPLC
Analítico (coluna C18) 9,756 minutos. LC-MS (ES+): m/e = 507 (M+H). 164
Ácido 1-[2-(4-acetilamino-3-eloro-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxilico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (98ay).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il) -carbâmico e 97b seguindo o método utilizado para 98a. 0 composto de titulo foi isolado como um sólido branco (51 mg, 18% de rendimento). 1H-RMN (500MHz, 1:1 CDC13: CD3O.D) δ 1, 08-1,35 (m, 3H) , 1, 35-1,55 (m, 3H) , 1,75-2,44 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,44-3, 07 (m, 2H) , 3,48-3, 97 (m, 2H) , 4,18-4,92 (m, 5H) , 5,32 (d, 0,4H), 5,47 (d, 0,-lH) , 5,58 (d, 0,4H), 5,64 (d, 0,1H), 7,70-8,35 (m, 3H) . HPLC Analítico 10,37, 10,54 minutos. LC-MS (ES + ) m/e = 509,2 (M+H+) .
Éster de alilo do ácido [2-(2-cloro-etoxi)-5-oxo-tetrahÍdro-furano-3-il]-carbâmico.
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido 3-aliloxicarbonilainino-4-h.idroxi-butírico (5,2 g, 20 mmol) , conforme descrito para 40 usando cloroetanol (4,05 mL, 60 mmol) para produzir 1,84 g (35% de rendimento) do composto de título 165 como o uma mistura de epímeros. Para o anti-diastereómero: 1H-RMN (500 MHz, CDC13} δ 2,42 (dd, J=18,lHz, 1H) , 3,00 (dd, OO 1—1 II rir 7 , 8Hz, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,57 (br s, 2H) , 5,17 (s br, 1H) , 5,22 (d, H=ll , 5Hz, 1H) , 5,29 (d, J-16 , 8Hz, 1H) , 5,44 (s, 1H) , 5,89 (m, 1H) ppm, LC-MS (ES + ) m/e = 264 (M+H). Para 0 syn- -diastereómero: 1H“RMN (51 00 MH Z, CDCI3) δ 2, 47 (dd, J= 17,3; 10, 7Hz, 1H) , 2, 83 (dd, J=17 ,3, 8 , 4Hz, 1H) , 3,65 (m, 2H), 3,83 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,57 (m, 3H) , 5,22 (d, H=10, 4Hz, 1H) , 5,30 (d, J=17, 2Hz, 1H) , 5,33 , (m, 1H) , 5,47 (d, J=5, 2Hz, 1H) , 5,89 (ddt , J=17,l, 11,0, 5,4Hz, 1H) ppm, LC-MS (ES+) m/e = 264 (M+H). Éster de alilo do ácido [2-(2-morfolina-4-etoxi-il)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]carbâmico. É preparado a partir de éster de alilo do ácido [2-(2-cloro-etoxi)-5-oxo-tetrahidrofurano-3-il]carbâmico pela reacção com morfolina (2 eq) e ΚΙ (1 eq) em DMF. Ácido 1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de [2-(2-morfolina-4-etoxi-il)-5-oxo-tetra-hidro~furano-3“il]amida (98az). É preparado a partir de 97a e éster de alilo do ácido syn-[2-(2-morfolina-4-etoxi-il)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]carbâmico seguindo o método utilizado para 98a.
98ba 166 Éster de alilo do ácido [2- (4-cloro-benziloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-carbâmico
Preparado a partir de éster terc-butilico do ácido 3-aliloxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico como descrito para 40 usando álcool de 4-clorobenzilo para produzir o composto de titulo como um sólido branco. Antí-diastereómero: HPLC (coluna C18) 10, 924 minutos; 1H-RMK (500 MHz, CDC13) δ 2,41 (d, J=8,0Hz, 1H) , 3,02 (dd, J=18, 1, 7,8Hz, 1H), 4,25 (br, , 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,58 (d, J=ll,' 7Hz, : 1H), 4 ,79 (d , J=ll,7Hz, 1H) , 4,99 (br, 1H) , 5,22 (dd , J=10, 4, 1, 1Hz, 1H), 5, 28 (dd, J=17 ,2, 1,3Hz, 1H) , 5, 44 (s, 1H) , 5,86 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,4Hz , 2h; ), 7,32 (d, J=8, ,4Hz, 2H) ppm, LC-MS (ES+) m/e - 326 (M+H); Syn- -diastereómero: HPLC (coluna Cl8) 1C ),780 minutos; 1h-: RMN (500 MHz , CDC13) δ 2,47 (dd, J=17 ,3; 10,5Hz, 1H) , 2,85 (dd , J =17,3, 8 , 4Hz , 1H), 4,55 (m, 3H) , 4,58 (d , J=ll ,7Hz, 1H), 4, 84 (d, J= 11,7Hz, 1H), 5 >, 23 (dd, H=10 ,4, 1,1Hz, 1H) , 5,30 (d, J= =16,6Hz, !H) , 5,49 (d, J=5, , 0Hz, 1H) , 5,8 9 (ddt, J=17 ,1, 11 ,0, 5, 4Hz, 1H) , 7, 23 (d, J=8, 3Hz, 2H) , 7,31 (d, J=8,3Hz, 2H) ppm, LC- -MS (ES+) m/e = 326 (M+H). Ácido 1-[2-(4-amin.o-3-cloro-benzoilan.ino)-propionil]-pirrolidi-na-2-carboxílico de [2-(4-cloro-benziloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-amida (98ba).
Preparado a partir de 97a e de éster de alilo do ácido syn-[2-(4-cloro-benziloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-carbâmico seguindo o método utilizado para 98a para produzir 154 mg (65% de rendimento) do composto de titulo como um sólido de cor rosa pálido. · HPLC (coluna C18) 10,597 minutos; 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,14 (d, J-6,8Hz, 0,75H), 1,34, (d, J=6,8Hz, 2,25H), 1,6 (br, 0,25H), 167 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 0,75H), 2,40 (dd, J=17,3; 10,3Hz, 0,75H), 2,51 (m, 0,25H}, 2,82 (dd, J=17,3, 8,5Hz, 0,75H), 3,08 (dd, J=17,9, 10,9Hz, 0,25H), 3,58 (m, 1H) , 3,72 (dd, J=16,5, 8,7Hz, 0,75H), 4,10 (m, 0,25H), 4,22 (d, J=8,OHz, Ο,25H), 4,39 (d, J=10,8Hz, 0,25H), 4,54 (dd, J=9,l, 2,9Hz, 0,75H), 4,60 (d, J=ll,9Hz, 0,75H), 4,68 (m, 1H) , 4,85 (d, J=ll, 7Hz, 0,75H) , 4,86 (m, 1H) , 5,49 (d, J=5,2Hz, 0,75H), 5,81 {d, J=5,2Hz, 0,25H) , 6,2 (br, 0,25H), 6,74 (m, 2H) , 7,05 (d, J=8,5Hz, Ο,5H), 7,17 (d, J=8,4Hz, 0,5H), 7,30 (m, 3,25H), 7,48 (dd, J=8,4, 2,OHz, Ο,75H), 7,56 (d, J=l,9Hz, 0,25H}, 7,73 (d, J=l,9Hz, Ο,75H), 8,42 (d, J=5,7Hz, 0,25H) ppm, LC-MS (ES+) m/e = 563, 565 (M+H).
Ácido 1-[2- (4-acetilamxno-3-cloro-benzoilamino)-propionxl]-pirrolidina-2-carboxilico de [2-(4-cloro-benziloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-amida (98bb).
Preparado a partir de 97b e de éster de alilo do ácido syn-[2-(4-cloro-benziloxi)-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il]-carbâmico de acordo com o procedimento utilizado para preparar 98a para produzir 165 mg (64% de rendimento) do composto de titulo como um sólido amarelo pálido. HPLC (coluna C18) 10,491 minutos; ‘H-RMN (500 MHz, CDCI3) õ 1,16 (d, J=6,8Hz, 0,6H), 1,35, (d, J=6,8Hz, 2,4H) , 1,94 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,40 (dd, J=17,3; 10,4Hz, 0,8H), 2,53 (m, 0,2H) , 2,84 (dd, J=17,3, 8,5Hz, .0,8H), 3,02 (dd, J=17,5, 10,5Hz, 168
0,2H), 3,58 (m , 1H), 3,72 : (ddd, J=17, r 2 , 8,3, 8, 3Hz, o, ** co 4,13 (m, 0, ,2H) , 4,22 (d, J=8, 2Hz, 0 ,2H) , 4, 40 (d, J=10 ,9Hz, 0 t 2H) , 4,54 (dd, , 1=8, 1, 3,0Hz, 0,8H), 4,60 (d , J=ll, 8Hz, 0, 8H) , 4, 69 K t—1 e ,85 (d, J=ll, 8Hz, 0 ,8H), 4, 87 (m, 1H) , 5 , 49 ( d, J=5,2H [z, 0, 8H) , 5,80 (d, J=5,2Hz, 0, 2H) , 6,47 (br, 0, 2H) , 6, 95 (d, J= =8,3Hz , o ,8H), 7,05 (d, J= =8,3Hz , o 1 r4H) , 7 , 18 (d, J=8 , 3Hz, 0,4H), 7,29 (m, , 3,2H), 7, 49 (dd r J=8; ' 6, 1,9Hz, 0,2H), 7,63 (dd, J=8,6, 1,9Hz, 0,8H) , 7,74 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7 ,85 (d, J=1 , 9Hz, 00 o 8,25 (d, f J=6,4Hz, 0,2H), 8,51 (m, 0, 8H) ppm, LC :-MS (ES+) m/e = 605, i 507 (M+H). Esquema XX
Éster terc-butílico do ácido {2-[2-(2-etoxi-5—oxo-tetrahidro-furano-3-ilcarbamoil) -pirrolidina-l-il] -l-metil-2-oxo-etil} carbâmico (109).
Preparado a partir de éster de alilo do ácido (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-carbâmico 74 seguindo o método utilizado na síntese de '75 para dar o composto de título como um sólido 169 amarelo pálido (660 mg, 73% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,14-1,36 (m, 6H) , 1,42 (s, 9H) , . 1,75-2,29 (m, 4H) , 2,48 (dd, 0,5H), 2,58 (dd, 0,5H), 2,72-2,85 (m, 0,5H), 2,99 (dd, 0,5H), 3,43-3,91 (m, 4H), 4,07-4,52 (m, 2,5H), 4,53-4,72 (m, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 5,57 (d, 0,5H). HPLC Analítico (mistura de 2 diastereómeros) 7,92, 8,14 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 414,3 (MH+). Ácido 1-[2-(4-aliloxi-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]-pi- rrolidina-2-carboxílico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-jEurano-3-il)-amida (110).
Preparado a partir de 109 e de ácido 4-aliloxi-3,5-dicloro-benzóico seguindo o método utilizado na síntese de 82 para dar o composto de título como um sólido branco (228 mg, 65%). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,10-1,30 (m, 4H) , 1, 32-1, 52 (m, 3H) , 1,63-2,31 (m, 4H), 2,41-2,50 (d, 0,5H), 2,52-2,61 (dd, 0,5H), 2,67- 2.81 (m, 0,5H), 2,94-3,05 (dd, 0,5H), 3,47-3,96 (m, 4H), 4,21- 4.81 (m, 5H), 5,22-5,32 (m, 1H), 5,35-5,49 (m, 1,5H), 5,55-5,63 (m, 0,5H) , 6,06-6,21 (m, 1H) , 7,90 (s, 2H) . HPLC Analítico (mistura de 2 diastereómeros) 12,56 minutos. LC-MS (ES + ) m/e = 542,3 (MH+). Ácido 1-[2-(3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico de (2-etoxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il)-amida (111). A uma solução de 110 (194 mg, 0,36 mrnol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado DMBA (70,7 mg, 0,45 mrnol) e Pd(PPh3)4 (50,3 mg, 0,044 mrnol) a 0 °C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente dèpois de 15 minutos, agitada durante 2 horas, diluída com 170 CH2CI2, em seguida, lavada com água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e evaporada para dar o produto bruto. A cromatografia de flash usando CH2Cl2/MeOH (99/1 a 95/5%) produziu o composto de titulo (138,6 mg, 77% de rendimento). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,13-1,31 (m, 3H) , 1,35-1,49 (m, 3H) , 1, 84-2,35 (m, 4H) , 2,43-3,05 (m, 2H) , 3,48-3,93 (m, 4H) , 4,22-4,80 (m, 3H) , 5,38 (d, 0,4H), 5,46 (s, 0,1H), 5,55-5,61 (m, 0,5H), 7,76-7, 94 (m, 2H) . HPLC Analítico 8,70 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 502,2 (MH+).
Esquema XXII
Éster terc-butílico do ácido 2-(2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxilico (118) .
Preparado a partir de 40 (1,16 g, 4,0 mmol) e Boc-Pro-OH, de acordo com o procedimento utilizado para preparar .100 (Esquema XVIII) para produzir 1,53 g (94% de rendimento) do composto de titulo como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,61 171 (br, 9H) , 1,88 (br, 2H) , 2,00-2,50 (m, 3H) , 2,80-3,10 (m, H) , 3,20-3, 60 (m, 2H) , 4,05-4,45 (m, 1,5H), 4,58-4,80 (m, 1,5H), 4,83-4,98 (m, H), 5,43-5,53 (m, H), 7,26-7,45 (m, 5H), 7,60-7,80 (d, H); HPLC Analítico: 11,32 minutos; LC-MS: m/e = 405 (M+H+) .
Analítico. Ácido 2-feniláminopropiónico (119).
Uma mistura de alanina {356 mg, 4,0 mmol) , iodobenzeno (816 mg, 4,0 mmol), trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina) paládio (II) {Pd [P {o-Tol) 3] 2CI2} (160 mg, 0,2 mmol), Iodeto de cobre (I) (40 mg, 0,2 mmol), K2C03 (552 mg, 4,0 mmol), cloreto de benziltrietilamónio {160 mg, 0,8 mmol), trietilamina (1,6 mL) e água (0,8 mL) em DMF (8 mL) foi agitada sob atmosfera de azoto a 100 °C durante 20 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL), acidificada com 6N de HC1 para pH = 2 a 3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL x 4) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e evaporadas sob vácuo para dar um óleo vermelho. A cromatografia de flash utilizando hexano/acetato de etilo/ácido acético (95/5/0,5 para 80/20/0,5) para produzir 300 mg (45% de rendimento) do composto de título como um sólido cor de rosa. hi-RMN (500 MHz, CDCI3/CD3OD =0,5 mL/3 gotas): δ 1,45 (d, 3h), 4,02-4,15 (m, : H),'6, 57-6,70 (m, 3H), 7,11-7,25 (m, 2H) ; HPLC Analítico: 6,10 minutos. LC-MS: m/e = 166 (M+H+) . Ácido 1- (2-fenilamino-propion.ilo) -pirrolidina-2-carboxilico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3~il)-amida (120a e 120b). 172
Uma solução de 118 (405 mg, 1,0 mmol) foi tratada com TFA (2 mL) em CH2CI2 (2 mL) durante uma hora. A solução de reacção foi evaporada sob vácuo e azeotrapada com CH2C12 quatro vezes para dar o ácido pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-furano-tetrahidro-3-il)-amida como um sólido amarelo pálido. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 1,87-2,15 (m, 4H) , 2,30-2,7.0 (m, 2H) , 2,80-3, 08 (m, H) , 3,45 (br, 2H) , 4,35-4,98 (m, 3H) , 5,30-5,56 (m, H) , 7,10-7,60 (m, 5H) ; HPLC Analítico: 7,78/8,20 minutos; LC-MS: m/e = 305 (M+H+) . 0 ácido 2-fenilaminopropiónico (119) (300 mg, 1,8 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi tratado com HOBT (270 mg, 2,0 mmol) e EDC (2,1 g, 11 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. Foi adicionada di-isopropiletilamina (2 mL) seguido por uma solução de ácido pirrolidina-2-carboxílico de (2-benziloxi-5-oxo-tetrahidro-furano-3-il) -amida em CH2CI2 (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, diluída com CH2CI2 (40 mL) , lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e evaporada sob vácuo para dar um sólido amarelo pálido. A cromatografia de flash usando CH2Cl2/metanol (99/1 a 98/2) produziu 151 mg (33% de rendimento) do diastereómero anti do composto de título (120a) e 129 mg (29% de rendimento) do diastereómero syn (120b) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) para o diastereómero anti: δ 1,37-1,41. (m, 3H) , 1,50-2,45 (m, 4H) , 2,60-2,70 (m, 0,3H), 2,89-2,94 (m, 0,7H), 3,40-3, 80 (m, 2H) , 4,10-4,50 (m, 3H) , 4, 50-4, 90 (m, 3H), 5,26 (s, 0,3H) , 5,38 (s, 0,7H), 6,45-6, 60 (m, 2,3h), 6,65-6,80 (m, H), 7,10-7,20 (m, 2,5H), 7,25-7,50 (m, 4,5H), 7,53-7,70 (m, 0,7H), 7,82 (d, H) . Para o diastereómero syn: δ 0,86-0, 89 (m, H), 1,20-1, 40 (m, 4H) , 1, 80-2,45 (m, 4H) , 2, 80-2,86 (m, H) , 3,58-3, 65 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, H), 4,50-4,75 (m, 2H) , 4,90 (d, 173 Η), 5,52 (d, Η), 6,45-6,70 (m, 3Η), 6,75-6,85 (m, Η), 7,10-7,20 (m, 2,3h), 7,30-7,50 (m, 5,7H); HPLC Analítico: 10,55 minutos para o diastereómero antí e 10,62 minutos para o diastereómero syn; LC/MS: m/e = 452 (M+H+) para ambos os diastereómeros. Ácido 4-oxo-3-{ [l-{2-fenilamino-propion.ilo)-pirrolidina-2-carbo-nil]-aminoj-btitírico (121).
Preparado a partir de 120 (151 mg, 0,33 mmol) , utilizando o método A de hidrólise para produzir 101 mg (83% de rendimento) do composto de título como um sólido branco. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3/CD3OD = 1/1): δ 1,20-1,65 (m, 2H), 1,65-2,35 (m, 3H), 2,40-3,00 (m, H), 3,20-3,80 (m, 2H), 3,90-4,90 (m, 7H), 7,25-7,80. (m, 5H); HPLC Analítico: 6,38 minutos; LC-MS: m/e = 362 (M+H+) . PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FORMA DE REALIZAÇÃO C DE FÓRMULA I (ESQUEMAS XXIII-XXV)
Esquema XXIII
Método A de hidrólise: 174 0,005-50 mmole de uma amostra do alquil-hemiacetal foi dissolvida em 2,5 N de HC1/CH3CN (10/1) e agitada à temperatura ambiente até a reacção estar completa. A camada aquosa resultante foi lavada com éter etílico (2 x 20 mL) e liofilizada, para produzir o produto. Método B de hidrólise: 0,005-50 mmole de uma amostra do alquil-hemiacetal foi tomada em ácido fórmico puro e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi triturada com uma mistura de 3:1 de hexano/éter dietílico para dar um precipitado. O solvente foi decantado e o precipitado lavado com éter etílico para produzir o produto. Método C de hidrólise: 0,005-50 mmole de uma amostra do alquil-hemiacetal foi dissolvida em CH3OH e 20% de Pd(OH)2/C e agitada H2 até a reacção estar completa. A suspensão resultante foi filtrada e a solução concentrada sob vácuo e, em seguida, triturada com uma mistura de 3:1 de hexano/éter dietílico para dar um precipitado. O solvente foi decantado e o precipitado lavado com éter. etílico para produzir o produto. Método D de hidrólise: 0,005-50 mmole de uma amostra do alquil-hemiacetal em CHaCN/água (1/2) foi agitada com resina acídica (Dowex 50W x 2, tipo H+) até a reacção estar completa. A solução foi filtrada e lavada a resina com CH3CN/água (1/4) . A camada de água resultante foi 175 lavada com éter etílico, concentrada para um volume menor sob vácuo, em seguida, liofilizada para produzir o produto.
Esquema XXIV
Ácido 4-OXO-3-[(l-{2- [9-oxo-.9H-£luoreno-4-carbonil)-amino]- propionil}-pirrolidina)-2-carbonil)-amino]-butírico (122a). 109,0 mg (0,19 mmol) de uma amostra de 91 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 88 mg (96% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 7,15 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 492,2 (M+H).
122b 176 Ácido 3- ({1- [2- (4-amino-3-cloro-benzoilamino) -propionil] pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-bu.tírico (122b). 51,0 mg (0, 096 mmole) de uma amostra de 76 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 43,0 mg (100% de rendimento) do composto de titulo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD/D2O: 0,5 mL/10 gotas): δ 1,37-1,52 (m, 3H) , 1,80-2,20 (m, 3H) , 2,20-2,37 (m, H) , 2,49-2,60 (m, H) , 2,60-2-, 75 (m, H) , 3, 70-3,80 (m, H) , 3,80-3,95 (m, H), 4,20-4,35 (m, H) , 4,40-4,50 (m, H) , 4,50-4,70 (m, H) , 4,70-4,85 (m, H) , 6, 85-6, 87 (d, H) , 7,58-7, 60 (m, H) , 7,77 (s, H) ; tempo de retenção em HPLC analítico: 6,54 minutos; LC-MS: m/z = 439 (M+H+) .
Ácido 3-({1-[2-(3,5-dicloro-4-metoxi-benzoilanu.no)-propionil]- pirrolidina-2-carbonil)-amino)-4-oxo-butírico (122c). 51,0 mg (0,088 mmole) de uma amostra de 92 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 24,0 mg (56% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 6,41 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 488,3 (M+H).
177 Ácido 3-({1-[2-(4-matoxi-3,5-dimetil-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírieo (122d). 55,0 mg (0,102 mmole} de uma amostra de 77 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 44,0 mg (96% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico (C18) 8,70 minutos, 1H-RMN (CDC13, 500 Mhz) : δ 1,23-1,70 (m, 3H) , 1,80-2,70 (m, 10H), 2,70- 3-,15 (m, 2H) , 3,58-4,20 (m, 5H) , 4,32-5,50 (m, 3H) , 5,60-6,00 (m, H) , 6, 80-7,90 (m, 4H) ; LC-MS (ES+) m/e = 448,2 (M+H).
Ácido 4-OXO-3- [ (1- (2- [piridina-2-carbon.il) -amino] -propionil- pirrolidina)-2-carbonil)-arninoj-butirico (122e). 55,0 mg (0,114 mole) de uma amostra de 88 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 30,0 mg (67% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 4,60 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 391,3 (M+H).
178 Ácido 3-{{1-[2-(4-acetilamino-3-cloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirieo (122f). 52 mg (0,091 mmole) de uma amostra de 78 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 40 mg (91% de rendimento) do composto de titulo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,08-1,61 (m, 3H) ,
1,77-2,41 (m, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,41-2,77 (m/ 2H) , 3,43-3,63 (m, 0,3H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,81-3,94 (m, 1H), 4,18-4,34 (m, 1H) , 4,42-4,64 (m, 1,7H), 4,77 (q, 1H) , 7,79 (dd, 1H) ; HPLC
Analítico 4,97 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 481,3 (M+H).
122g Ácido 3-({1-[2-(4-amino-3,5-dicloro-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (122g). 44,3 mg (0,07 9 mmole) de uma amostra de 89 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 30 mg (81% de rendimento) do compostode titulo: HPLC Analítico 5,40 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 473,2 (M+H).
179 179 Ácido 3-({1-[2-(3-isoprqpoxi-benzoilamino) -propionil] pirrolidina-2-carbonil)-amino)-4-oxo- butirico {122h). 52,0 mg (0,097 rrnnole) de uma amostra de 79 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 30,0 mg (69% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico 8,92 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 448,3 (M+H).
O
Ácido 3-({1-[2-(3-benziloxi-4-metoxi-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino) -4-oxo-butirico (122i) . 50,8 mg (0,082 mmole) de uma amostra de 81 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 22,4 mg (52% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 6,72 minutos. LC-MS (ES+) m/e - 526,3 (M+H).
Ácido 4-ΟΧΟ-3-[(1-{2-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino] -propionil} -pirrolidina)-2-carbonil)-amino]-butirico (122j). 180 38,0mg (0, 072 mmole) de uma amostra de 80 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 32,0 mg (100% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico 5,95 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 442,3 (M+H).
H 122k Ácido 3-({1-[2- (3,5-dicloro-4-hidroxi-benzoilamino)-propionil}- pirrolidina-2-carbonil)-amino)-4-oxo-butirico (122k). 35 mg (0,060 mmole) de uma amostra de 83 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 29,4 mg (75% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 7,91 minutos. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,47 (m, 3H) , 1,8-2,3 (m, 4H) , 2,49 (m, 1H) , 2,61 (m, 1H), 3,5 (br m, 0,2H), 3,69 (br m, 0,9H), 3,84 (br m, 0,9H), 4,27 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 7,83 (m, 2H) ppm, LC-MS (ES+) m/e = 474,1 (M+H).
Ácido 3-({l—[2—(4-amino-3-trifTuoronietil-benzoilamino)- propionil] -pirrolidina-2-carbonil) -amino) -4-oxo-butírico (1221) . 10 mg (0,021 mmole) de uma amostra de 98w foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 7,9 mg (94% de rendimento) 181 do composto de titulo: HPLC Analítico 6,64 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 473,3 (M+H).
Ácido 3- ({1- [2- (3-Cloro-4-dimetilamino“benzoilamino) -propionil] -pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butírico (122m). 10,0 (0,021 nunole) de uma amostra de 98x foi hidrolisada, de acordo- com o método A para produzir 7,0 mg (84% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico 5,15 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 467,3 (M+H).
Ácido 3-{l-[2“(4-dimetilamino-3,5-difluoro-benzoilamino)- propionil] -pirrolidina-2-carbonil}-amino) -4-oxo-b\atírico (122n) . 20,0 mg (0,043 mmole) de uma amostra de 98y foi hidrolisada, de acordo com o método A para. produzir 16,8 mg (100% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 5,86 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 469,3 (M+H). 182 Ο HjjNr
Ή 122ο Ácido 3-({1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilainino)-propionil] pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-biitirico (122o). 20,0 mg (0,046 mmole) de uma amostra de 98m foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 16,7 mg (100% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico 8,47 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 439,2 (M+H).
122p 3-{{1-[2-(4-Amino-2,3,5,6-tetrafluoro-benzoilamino)- Ácido propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butiricó (122p). 20,0 mg (0,042 mmole) de uma amostra de 98z foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 15,3 mg (91% de rendimento) do composto, de título: HPLC Analítico 7,90 minutos·. LC-MS (ES+) m/e = 477,2 (M+H).
122q 183 Ácido 4-OXO-3-[(1-(2-[(quinolina-6-carbonil)-amino]-propionil pirrolidina)-2-carbonil)-amino]-bufcirico (122q). 44 mg (0, 080 mmole) de uma amostra de 93 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 41 mg (100% de rendimento) do composto de titulo: 1H RMN (500 MHz, CD30D) δ 1,24-1,69 (m, 3H) , 1,75-2,37 (m, 4H) , 2,39-2,87 (m, 2H) , 3,46-4, 04 (m, 2H) , 4,11-4,77 (m, 3H) , 8,19 (dd, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 8,56-8,58 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,27-9,39 (m, 2H); HPLC Analítico 4,91 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 441,2 (M+H).
Ácido 3-({1-[2-(4-acetilamino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (122r). 44,5 mg (0,074 mmole) de uma amostra de 87 foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 34,5 mg (91% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 6,88 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 511,2 (M+H).
122s 184 Ácido 3-[(1—{2 —[3-cloro-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzoil-amino]-propionil}-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-butirico (122s). 19,0 mg (0,036 mmole) de uma amostra de 98aa foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 14,5 mg (90% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 7,28 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 523,3 (M+H).
Ácido 3- {{1- [2- (3-cloro-4-propionilamino-benzoilamino) - propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico {122t). 21,0 mg (0,042 mmole) de uma amostra de 98ab foi hidrolizada de acordo com o método A para produzir 17,5 mg (97% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 5,72 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 495,2 (M+H) ..
Ácido 3-({1-[2-{3-cloro-4-fenilacetilamino-benzoilamino)- propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-4-oxo-butirico (122u). 185 10,0 {0,017 mmole) de urna amostra de 98ac foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 7,9 mg (85% de rendimento) do composto de titulo: HPLC Analítico 7,52 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 557,2 (M+H).
Ácido 3-[(1-{2-[3-cloro-4-(3-metil-butirilamino)-benzoilamino])-propionil-pirrolidina-2-carbonil}-amino]-4-oxo-butirico (122v). 8,0 mg (0,015 mole) de uma amostra de 98ad foi hidrolisada, de acordo com o método A para produzir 6,5 mg (96% de rendimento) do composto de título: HPLC Analítico 6,92 minutos. LC-MS (ES+) m/e = 523,2 (M+H).
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Foram obtidos in vitro, ex vivo e in vivo dados para os compostos seleccionados para esta invenção utilizando os métodos descritos a seguir. Os resultados são mostrados nas Tabelas 2-8. A designação "ND" indica que o composto não foi testado no ensaio descrito.
Nos ensaios da caspase ICE, a categoria "A" indica uma inibição de <10 nM. A categoria "B" indica uma inibição de 10-1000 nM. A categoria "C" indica uma inibição de >1000 nM. Ver as Tabelas 2 e 3. 186
No ensaio de PBMC, a categoria "A" indica uma inibição de <500 nM. A categoria "B" indica uma inibição de 500-1000 nM. A categoria "C" indica uma inibição de 1001-2000 nM. A categoria "D" indica uma inibição de >2000 nM. Ver a Tabela 4.
Em todo o ensaio de sangue, a categoria "A" indica uma inibição de <2500 nM. A categoria "B" indica uma inibição de 2500-7500 nM. A categoria "C" indica >7500 nM. Ver a Tabela 5.
No ensaio de metabolismo in situ, os valores de [f (g) X f (h) ], são divulgados como se segue: a' categoria "A" indica <0,25. A categoria "B" indica 0,25-0,49. A categoria "C" indica 0,5-0,75. A categoria "D" indica >0,75. Na medição da excreção biliar, a categoria "A" indica <5%. A categoria "B" indica 5-10%. A categoria "C" indica >10%. Ver a Tabela 6.
No ensaio de apuramento i.v., os valores são relatados como se segue: a categoria "A" indica <50. A categoria "B" indica 50-80. A categoria "C" indica >80. Ver a Tabela 7.
Na análise da biodisponibilidade, os valores de Cmax (pg/mL) são divulgados como se segue: a categoria "A" indica <2,5. A categoria "B" indica 2,5-5,0. A categoria "C" indica >5,0. Os valores de AUC (pg x h/mL) são divulgados como se segue: a categoria "A" indica <2,5. A categoria "B" indica 2,5-5,0. A categoria "C" indica >5,0. As variações de meia-vida (horas) são divulgadas como se segue: a .categoria "A" .indica <1,5. A categoria "B" indica 1,5-2,0. A categoria "C" indica >2,0. Os valores de F (%) são divulgados como se segue: a categoria "A" indica <33. A categoria "B" indica 33-67. A categoria "C" indica >67. Ver a Tabela 8. 187
Ensaios In vitro
Inibigâo enzimática
Os valores de Ki para compostos de teste com as várias caspases foram obtidos pelo método dos Margolin et al. (J. Blol. Chem., 272 páginas 7223-7228 (1997)). Os ensaios foram realizados em 10 mM de Tris (Sigma Corp, St. Louis MO) pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol (DTT, Research Organic INC, Cleveland, OH) e 0,1% de CHAPS (Pierce, Rockford IL) , a 37 °C. Para a caspase-3, uma solução de 8% de glicerol foi adicionada ao tampão de ensaio para melhorar a estabilidade enzimática. 65 pL de uma aliquota do tampão de ensaio e 5 pL de aliquota das diluições apropriadas do inibidor em DMSO foram pipetadas em uma placa de 96 cavidades, tratadas com 10 pL de caspase, depois diluídas em tampão de ensaio (0,5-40 nM de proteína activa por titulação do local activo). Um controlo contendo DMSO, mas não compostos foi incluído para cada determinação. As placas foram depois incubadas durante 15 minutos a 37 °C, antes da adição do substrato adequado (20 pL, concentração final de 1-4 X KM, volume do ensaio final de 100 pL) para iniciar a reacção. As taxas de reacção foram medidas a 37 °C, quer por seguir o tempo dependente do aumento da absorvência a 405 nm (para os substratos de pNA) ou em fluorescência (Ex 390, Em 460) (para os substratos de AMC). Os índices obtidos foram plotados contra a concentração do inibidor e os dados fixados para a equação de ligação estreita de Morrison para os inibidores competitivos (Morrison, J.F., Biochem. Biophys. Acta, 185 páginas 269-286 (1969)). Os substratos utilizados para os ensaios individuais foram os seguintes: 188
Caspase-1 Suc-YVAD-pNA (Bachem, King of Prussia, PA) (concentração final no ensaio 80 μΜ),
Caspase-3 Ac-DEVD-pNA (Bachem, King of Prussia, PA) (concentração final no ensaio, 60 μΜ)
Caspase-4 Ac-WEHD-AMC (Synpep, Dublin, Califórnia) (concentração final no ensaio 20 μΜ),
Caspase-7 Ac-DEVD-AMC (Bachem, King of Prussia, PA) (concentração final no ensaio 50 μΜ),
Caspase-8 Ac-DEVD-pNA (Bachem, King of Prussia, PA) (concentração final no. ensaio 80 μΜ).
Tabela 2. Dados de inibição da Caspase-1
Exemplo Caspase-1 Ki (nM) 5a A 5b A 5c A 5d A 5e B 5f B 5g B 5h A 5i A 5j A 5k A 51 B 5m A 5n A 5o B 5p B 5q B 5r B 5s B • 5t C 5u B 5v B 5w B 5x A 5y A 5z A
5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ae B 5af B 5ag A 5 ah B 5ai A 5aj B 5ak B Sal A 5arcv A· San B 5ao B 5ap B 5aq B Sar A Sas A Sat B 5au B Sav B 5aw A Sax A Say A 5az A Sba A Sbb A Sbe B 5bd A 7a A 7b B 7c A 7d A 7e B 7 f B 7g A 7h B 7 i B 7j C 7k B 71 B 7ra B 7n- B
7ο A 7ρ A 7q B 7r B 7s B 7t B 7u B 7v B 7w A 7x B 7y B 7 z B 7aa A 7ab B 7ac B 7ad B 7ae B 7af B 7 ag B 7 ah A 7ai A 7aj A 7ak A 7al B 7am A 7an A 7ao B 7ap B 7aq B 7ar A 7as A 7at A 2 0 3, A 20b A 20c A 20d B 20e A 20f A 20g .A. 2 Oh A 20i B 20 j B 20k A 201 A
20m A 20η A 20o A 20p A 20q B 20r B 20s A 20t B 23g A 23h A 24a A 24b C 24c A 24d B 24e B 42 B 4 6b A 4 6a C 57 A 65 A 61 A 69 A 73 A 121 C 122a A 122b A 122c A 122d A 122e B 1221 A 122g A 122h B 122i A 122 j. B 122k A 1221 B 122m B 122n B 122o C 122p A 122q B 122r B 122s B 122t B 192
122u A 122v B
Tabela 3. Dados de Inibição da Caspase-3, Caspase-4 e Caspase-8
Exemplo Caspase-3 Ki(nM) Caspase-4 Ki(nM) Caspase-8 Ki(nM) 7c C ND C 7d C ND B 7f C ND C 24a C ND ND 4 6b B ND ND 69 C ND B 122b C A B 122d C A C 122f C ND B 122k C ND B
Ensaio de célula PBMC 0 ensaio de IL-Ιβ com uma população mista de células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) ou de células mononucleares aderentes enriquecidas 0 processamento de pre-IL-Ιβ por ICE pode ser medido em cultura de células usando uma variedade de fontes de células. As PBMC humanas obtidas de doadores saudáveis fornece uma população mista de subtipos de linfócitos e de células mononucleares que produzem um espectro de interleucinas e citocinas em resposta a muitas classes de estimuladores fisiológicos. As células mononucleares aderentes a partir de PBMC proporcionam uma fonte enriquecida de monócitos normais para estudos selectivos da produção de citocinas por células activadas.
Procedimento experimental: 193
Uma série de diluição inicial do composto de teste em DMSO ou etanol é preparada, com uma diluição consequente em RPMI-10% de meio de FBS (contendo 2 mM de L-glutamina, 10 mM de HEPES, 50 U e 50 ug/mL penicilina/estreptococos), respectivamente, para produzir fármacos a 4x da concentração de teste final contendo 0,4% de DMSO ou 0,4% de etanol. A concentração final de DMSO é de 0,1% para todas as diluições de fármaco. A titulação da concentração que suporta o Ki aparente para um composto de teste determinado em um ensaio de inibição de ICE é geralmente utilizado para o principal filtro do composto.
Geralmente 5-6 diluições de compostos são testadas e o componente celular do ensaio é realizado em duplicado, com determinações de ELISA duplicada em cada sobrenadante de cultura celular.
Isolamento de PBMC e Ensaio de IL-1:
Camadas de células brancas isoladas de um litro de sangue humano (rendimento de 40-45 mL de volume final de plamas mais células) são diluídas com meio de 80 mL e tubos de separação LeukoPREP (Becton Dickinson) são cada um sobrepostos com 10 mL de suspensão celular. Depois de 15 minutos de centrifugação a 1500-1800 xg, o plasma/camada média é aspirada e, em seguida, a camada de células mononucleares é colectada com uma pipeta de Pasteur e transferida para um tubo de centrifugação cónica de 15 mL (Corning) . O meio é adicionado para trazer o volume para 15 mL, misturar suavemente as células por inversão e centrifugar a 300 xg durante 15 minutos. O granulado de PBMC é ressuspenso em um pequeno volume de meio, as células são contadas e ajustadas para 6 x 10s células/mL. 194
Para o ensaio celulare, 1,0 mL da suspensão de células é adicionado a cada cavidade de uma placa de cultura de tecido de fundo plana de 24 cavidades (Corning), 0,5 mL de diluição de composto de teste e 0,5 mL de solução de LPS (Sigma L-3012 #; 20 ng/mL de solução preparada em meio de RPMI completo; concentração de LPS final 5 ng/mL) . As adições de 0,5 mL do composto de teste e o LPS são geralmentev suficientes para misturar o conteúdo das cavidades. Três misturas de controlo são executadas por experiência, quer com LPS sozinho, controlo de veiculo solvente, e/ou meio adicional para ajustar o volume da cultura final para 2,0 mL. As culturas celulares são incubadas durante 16-18 horas a 37 °C na presença de 5% de CO2.
No final do período de incubação, as células são colhidas e transferidas para tubos de centrifugação cónicos de 15 mL. Depois da centrifugação durante 10 minutos a 200 xg, os sobrenadantes são colhidos e transferidos para tubos Eppendorf de 1,5 mL. Pode ser notado que o aglomerado de células pode ser utilizado para uma avaliação bioquímica de pre-IL-Ιβ e/ou conteúdo de IL-Ιβ maduro em extractos de citosol por manchemento de Western ou ELISA com anti-soros específicos de pre-IL-Ιβ.
Isolamento das células mononucleares aderentes:
As PBMC são isoladas e preparadas como descrito acima. 0 meio (1,0 mL) é primeiramente adicionado às cavidades seguido por 0,5 mL da suspensão de PBMC. Depois de uma hora um incubação, as placas são cuidadosamente agitadas e as células não aderentes aspiradas de cada cavidade. As cavidades, são em seguida lavadas gentilmente três vezes com 1,0 mL de meio e ressuspensão final em 1,0 mL de meio. O enriquecimento para as células aderentes 195 geralmente rende 2,5-3,0 x 105 células por cavidade. A adição de compostos de teste, LPS, condições de incubação das células e o processamento de sobrenadantes prossegue como descrito acima. ELISA:
Os estojos de quantiquiina (R & D Systems), podem ser utilizados para a medição de IL-Ιβ maduro. Os ensaios são realizados de acordo com as instruções do fabricante. Os níveis de IL-Ιβ maduro de cerca de 1-3 ng/mL em amhs os controlos de PBMC e de células mononucleares aderentes positivos são observados. Os ensaios de ELISA são realizados em 1:5, 1:10 e 1:20 de diluições de sobrenadantes de controlos de LPS positivos para seleccionar a melhor diluição para os sobrenadantes no painel de teste. A potência inibidora dos compostos pode ser representada por um valor de IC5o, que é a concentração do inibidor ao qual 50% dos IL-Ιβ maduros é detectado no sobrenadante, em comparação com os controlos positivos. 0 especialista entende que os valores obtidos em ensaios de células podem depender de vários factores. Os valores podem não representar necessariamente resultados quantitativos excelentes.
Tabela 4. Dados de Ensaiodas Células PBMC
Exemplo PBMC IC50 (nM) 5a D 5b B 5c B 5d B 5e B 5f C 5g C
5h A 5i C 5j D 5k D 51 A 5m A 5n B 5r D 5s B 5u C 5v D 5w B 5x B 5y B 5z B 5aa B 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B 5ai A 5a j B 5ak B 5al D 5am D 5ao D 5aq D 5ar D 5as D 5at D 5au D 5av D 5aw C 5ax B 5ay B 5az B 5ba C 5bb B 5bd C 7a D 7b B 7C A 7d A 7e D
7 f D 7g A 7h B 7k B 71 B 7ra B 7n B 7o A 7p D 7q D 7 s B 71 D 7u D 7v D 7w C 7x D 7y D 7 z C 20a B 20b B 20c C 20d D 20e C 20f B 20g A 20h A 20i B 20 j D 20k Δ 201 B 20m B 20n B 20o A 20p A 20q B 20r B 20s C 20t B 23g C 23h C 24a B 24b D 24c A 24d B 198
24e C 42 D 46b D 57 B 65 B 61 B 69 A 73 B 122a D 122b B 122c D 122d B 122e C 122f B 122g B 122h C 122i C 122i D 122k A 1221 B
Ensaio do Sangue Total para a Produção de IL-Ιβ
Os valores de IC50 de ensaio do sangue total para compostos desta invenção foram obtidos utilizando o método descrito abaixo:
Objectivo: 0 ensaio de sangue total é . um método simples para medir a produção de IL-Ιβ (ou de outras citocinas) e da actividade de inibidores potenciais. A complexidade deste sistema de ensaio, com o seu complemento completo de tipos de células linfócitos e inflamatórias, o espectro das proteínas plasmáticas e as células sanguíneas é uma representação in vitro ideal de condições fisiológicas in vivo humanas.
Materiais: 199
Seringas apirogénicas (~ 30 cc)
Tubos apirogénicos esterilizados a vácuo contendo Na2EDTA liofilizada (4,5 mg/10 mL por tubo)
Amostra de sangue total humano (~ 30-50 cc)
Tubos Eppendorf de 1,5 mL
Soluções de reserva de composto de teste (~ 25mm em DMSO ou outro solvente)
Solução de cloreto de sódio livre de endotoxina (0,9%) e HBSS Solução de reserva de lipopolissacárido (Sigma; Cat. # L-3012) a lmg/mL em HBSS
Estojo de ELISA de IL-Ιβ (R & D Systems; Cat # DLB50)
Estojo de ELISA de TNFa (R & D Systems; Cat # DTA50)
Incubadora ou banho de água
Procedimento Experimental do Ensaio de Sangue Total:
Colocar a incubadora ou o banho de água a 30 °C. 0,25 mL de aliquota de sangue em tubos Eppendorf de 1,5 mL. Nota: certifique-se de inverter os tubos da amostra de todo o sangue depois de cada duas alíquotas.· As diferenças nas repetições podem resultar se as células sedimentarem e não forem uniformemente suspensas. A utilização de uma pipeta de deslocamento positivo também irá minimizar as diferenças entre as alíquotas de replicação.
Preparar as diluições de fármaco em salina apirogénica esterilizada por diluição em série. Uma série de diluição que agrupa o Ki aparente para um composto de teste determinado em um ensaio de inibição de ICE é geralmente utilizada para o filtro do ' composto principal. Para os compostos extremamente hidrofóbicos, preparar diluições de compostos -no plasma fresco 200 obtido a partir do mesmo dador de sangue ou em 5% de DMSO contendo PBS, para aumentar a solubilidade.
Adicionar 25 pL da diluição do composto de teste ou controlo de veiculo e misturar delicadamente a amostra. Em seguida, adicionar 5,0 pL de solução de LPS (250 ng/mL de fresco preparado em reserva: 5,0 ng/ml de concentração final de LPS), e misturar novamente. Incubar os tubos a 30 °C em um banho de água durante 16-18 horas com mistura ocasional. Alternativamente, os tubos podem ser colocados em um rotor fixado a 4 rpm durante o mesmo período de incubação. Este ensaio deve ser criado em duplicado ou triplicado com os seguintes controlos: controlo negativo - nenhum LPS; controlo positivo - nenhum inibidor de teste; controlo de veículo - a maior concentração de DMSO ou solvente composto utilizados na experiência. É adicionada salina adicional a todos os tubos de controlo para normalizar os volumes de ambas as amostras de teste de sangue total de controlo e experimentais.
Depois do período de incubação, as amostras de sangue total são centrifugadas durante 10 minutos a ~ 2000 rpm na microcentrifugadora, o plasma é transferido para um tubo de microcentrifugação fresco e centrifugadas a 1000 xg para sedimentar plaquetas residuais, se necessário. As amostras . de plasma podem ser armazenadas congeladas a -70 °C antes do ensaio para os níveis de citocina por ELISA. ELISA:
Os estojos de quantíquina, R & D Systems (614 McKínley Local NE Minneapolis, MN 55413) podem ser utilizados para a medição de 201 IL-Ιβ e TNF-α. Os ensaios são realizados de acordo com as instruções do fabricante. Os niveis de IL-Ιβ ~ 1-5 ng/mL nos controlos positivos de entre uma variedade de indivíduos podem ser observados. Uma diluição de 1:200 de plasma para todas as amostras é geralmente suficiente para experiências para que os resultados de ELISA caiam sobre a faixa linear das curvas padrão de ELISA. Pode ser necessário optimizar as diluições padrão se se observarem diferenças no ensaio de sangue total. Nerad, J.L. et al.r J. Leukocyte Biol., 52, páginas 687-692 (1992).
Tabela 5. Dados do Ensaio de Sangue Total
Exemplo Sangue Total IC50 (nM) 5a A 5b A 5c A 5d B 5e A 5f B 5h A 5i C 5j C 5k B 51 C 5m A 5n B 5r C 5s C 5u A 5w A 5x A 5y B 5z C 5aa A 5ab B 5ac A 5ad A 5ag B Sai C 5aj c
5ak C Sax B 5ay B 5az A 5bb B 7a B 7b A 7c A 7d B 7e C 7 f B 7g B 7h A 7k A 71 A 7m B 7n A 7o A 7p B 7q . A 7 s B 7t B 7u B 7v A 7w A 7x C 7y C 7 z A 7aa B 7ab A 7ac B 7ad B 7ah B 7ai B 7a j C 7ak B 7am B 7an B 7ao B 7ap C 20a A 20b C 20c B 20d B
20e B 20f A 20g A 20h A 20i A 20k A 201 A 20m A 20n A 20o A 2 0p A 2 Oq C 20r B 20s A 2 Ot A 23g A 23h A 24a B 24c B 24d B 2 4 θ B 42 B 4 6b B 57 C 65 A 61 A 69 A 73 A 122a A 122b A 122c B 122d A 122e B 122f ' A 122g A 122h A 122i A 122 j B 122k A 1221 A 122m B 122p B 122q B 122r B 204 122s
B
Ensaios Ex Vivo
Metabolismo e Excreção
Estudos de perfusão singulares passados foram realizados em ratos para avaliar o metabolismo (f(g)) da parede gastrointestinal (GX), o metabolismo (f(h)) hepático, e a excreção biliar. 0 método usado foi descrito em Pang, C.S., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 333, páginas 788-798 (1984).
Tabela 6. Dados de Metabolismo e de Excreção
Exemplo. f (g)Xf (h) Excreção Biliar 5c A C 5k B A 5m B C 7d D A 7 f C A 7ac C C 20f B C 20g B A 24a C A 24c A C 24e A C 4 6b B C 57 B B 65 B C 69 C A 122 a B A 122b C A 122c C . B 122d C A 122r B A
Ensaios In Vivo 205
Ensaio de Apuramento no Rato in vivo - Taxas de Apuramento A taxa de apuramento no rato (mL/min/kg) para os compostos desta invenção pode ser obtida utilizando o método descrito abaixo:
Procedimento Representativo
As canulações da veia jugular e dos vasos da carótida de ratos, sob anestesia, são realizadas um dia antes do estudo farmacocinético. M.J. Free, R.A. Jaffee; 'técnicas de canulação para a colecta de sangue e de outros fluidos corporais'; em: Animal Models; páginas 48 0-495; N.J. Alexander, Ed.; Academic Press; (1978). O fármaco (lOmg/mL) é administrado através da veia jugular, em um veículo normalmente constituído por: propilenoglicol/salina, contendo lOOmM de bicarbonato de sódio em uma proporção de 1:1. Os animais são doseados com 10-20 mg de fármaco/kg, e as amostras de sangue são retiradas a 0, 2, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 60 e 90 minutos a partir de um cateter dentro da carótida. O sangue é centrifugado para o plasma e armazenado a -20 °C- até a análise. A análise farmacocinética dos dados é realizada através de regressão não-linear utilizando software padrão, como RStrip (MicroMath Software, UT) e/ou Pcnonlin (SKI Software, NC) para se obterem valores de apuramento.
Analítico Representativo: O plasma do rato é extraído com um volume igual de acetonitrilo (contendo 0,1% de TFA). As amostras são, depois, centrifugadas a aproximadamente 1000 xg e o sobrenadante é analisado por HPLC gradiente. Um procedimento de ensaio típico é descrito abaixo. 206 200 pL de plasma é precipitado com 200 pL de 0,1% de ácido trif luoroacético (TFA) e acetronitrilo e 10 pL de 50% de uma solução de cloreto de zinco aquosa, vortexada depois centrifugadas a ~ 1000 xg e o sobrenadante é colhido e analisado por HPLC.
Procedimento por HPLC: Coluna: Temperatura da coluna: Taxa de Fluxo: Volume de injecção: Fase móvel: acetonitrilo Gradiente empregue:
Comprimento de onda:
Zorbax SB-CN (4,6 x 150 mm) (5p de tamanho da partícula)
50 °C 1,0 mL/minutos 7 5 pL. A=0,1% de TFA em água e B=100% 100% de A e 30% de A em 15,5 minutos 0% de A a 16 minutos 100% de A a 19,2 minutos 214 nm
Uma curva padrão é executada em concentrações de 20, 10, 5, 2 e 1 pg/mL.
Tabela 7. Dados de Apuramento
Exemplo Apuramento de Rato I.V. (ml/min/kg) 7d A 7f B 20h B 2 Ora A 65 C 122b B 122c C 122d B 122f A 207
Biodisponibilidade
Estudos farmacocinéticos Orais
Ratos machos Sprague-Dawley (Harlan, Indianapolis, IN, 300-350 g) foram anestesiados por uma injecção intramuscular de mistura de cetamina/rompun. Uma cânula PE-50 foi inserida na artéria carótida direita para amostragem da tensão arterial·. Os ratos foram deixados a recuperar da cirurgia durante a noite 16 horas) antes de serem utilizados no estudo. Os compostos de teste foram administrados por via oral em 25% de Cremofor EL/ água (p/p) ou 100% de propilenoglicol (PG) , em um volume de dose de 10 mL/kg. As amostras de sangue (~ 0,30 mL) foram removidas a 0,25, 0,50, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 horas após a dose, o plasma separado por centrifugação e armazenado a -20 °C até análise. A quantificação das amostras de plasma foi realizada utilizando um gradiente de HPLC/MS/MS ou o método enzimático detalhado abaixo: Método de HPLC/MS/MS para a quantificação dos inibidores da ICE em plasma dos ratos
Preparação da amostra 50 μΐ de plasma são aliquotadas em frascos de centrifugação Ependorf.
Um volume igual de Acetonitrilo é adicionado ao plasma para precipitar as proteínas plasmáticas.
As amostras são vortexadas durante 5 minutos, e centrifugadas a 14,000 rpm durante 5 minutos. 75 μΐ de sobrenadante é carregado em frascos de 12 mm de amostragem de líquido por HPLC. 208 50 μΐ da amostra é injectada para análise através do espectrómetro de massa.
Parâmetros Instrumentais por HPLC HPLC: Sistema de libertação do solvente binário, Hewlett Packard HP1100.
Condições Gradientes por HPLC A = H20 0,2% de ácido fórmico B = Acetonitrilo 0,2% de ácido fórmico
Fase móvel
Período %A %B 0 100 0 2 100 0 5 0 100 11 0 100 11, 5 100 0 17 100 0
Coluna Analítica por HPLC: Keystone Fenil - 2 Hypersil 2,0xl00mm, 5μ 120Â de tamanho de poro, P/N # 105-39-2
Volume de Injeção: 50μΙ
Taxa de Fluxo: 0,20 mL/minuto.
Parâmetros Instrumentais da Espectrometria de Massa
Instrumento: Espectrómetro de Massa Tandem PE Sciex API-365 Técnica de Ionização: Turbo-Ionspray (ESI) 209
Polaridade: Positiva
Tempo de residência: 300msec
Tempo de Pausa: 5msec
Tempo de Digitalização: 0,9sec
Modo de Digitalização: MRM (Monitorização de Reacção Múltipla)
ENSAIO ENZIMÂTICO DA ICE PARA A QUANTIFICAÇÃO DOS INIBIDORES DA ICE NO PLASMA DO RATO 50 pL de plasma foi extraído com 150 pL de acetonitrilo, sonicados, vortexados, centrifugados a 10,000xg e 180 pL de sobrenadante seco em um evaporador de vórtice Sorvall à temperatura ambiente. As amostras foram reconstituídas em 100 pL de tampão (10 mM de Tris-HCl, pH 7,5 com 0,1% de CHAPS, 1 mM de DTT) , ' com sonicação. 10 pL de cada amostra foi misturada com 10 pL de ICE (1,1 mg/mL) em uma placa de microtitulação com 60 pL de tampão. As amostras foram incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente, em seguida, 20 pL de Succ YVAD-pNA (400 M, pré-aquecidos a 37 °C) adicionados, e a placa monitorizada a 405 nm durante 20 minutos a 37 °C. utilizando um leitor SpectraMax. Os dados foram ajustados utilizando um parâmetro de ajustamento 4 com o software SpectraMax usando uma curva padrão extraída. O ensaio foi linear de 0,15 a 2,0-3,0 pg/mL de aldeído.
Parâmetros farmacocinéticos A . análise farmacocinética destes dados de concentração plasmática foi realizada usando métodos não compartamentais. A área sob a curva (AUC(0-t)) foi estimada a partir da hora zero até ao último ponto de ' tempo cronometrado utilizando a regra trapezoidal linear. A taxa de eliminação (ke) foi estimada pela 210 regressão log-linear a partir da fase terminal das curvas do periodo de concentração do plasma. A área sob a curva da cauda foi estimada como o rácio entre a última concentração medida para ke. A área sob a curva de tempo zero para o infinito (AUC (o—)) foi obtida pela adição da área sob a cauda a AUC(O-t). A eliminação de meia-vida foi calculada como 0,693/ke. Os valores observados para o pico de concentração do plasma (Cmax) foram registados. Para os estudos de fármaco: a disponibilidade de aldeído (biodisponibilidade) foi calculada como: (AUCaid/fármaco p.o.) / (AUCald/ald i.v.) x (dose de ald, ald i.v./dose de fármaco, fármaco p.o.) x (fármaco MW/aldeído MW).
Tabela 8. Dados de Biodisponibilidade
Exemplo Cmax (pg/mL) AUC (pgXh/mL) t 1/2 (horas) F (%) 56 A B A 45 A B 90 C C A C 85 A B B A 68 A C B 76 C C C 77 B B A A 78 A A B A 89 B C C 83 A C C 98d A A B 98h A C B 98e C c B 98c B c C 98k B c B 98ae A B 98af A A B 98b C C B 11L A A C 98o A A V 98ag C C B C 98a B B C 98am A A B 4 211
98an A A B
Ensaios Antivirais A eficácia dos compostos desta invenção a tratar ou prevenir doenças relacionadas antivirais, perturbações, ou condições pode ser avaliada em vários estudos in vitro e in vivo. Por exemplo, os ensaios podem ser realizados para determinar a capacidade destes compostos para inibirem respostas inflamatórias associadas com infecções virais. Os ensaios in vitro podem empregar todas as células ou componentes celulares isolados. Os ensaios in vivo incluem modelos animais para as doenças virais. Os exemplos desses modelos animais incluem, mas não estão limitados a, modelos roedores para a infecção pelo HBV ou HCV, o modelo Woodchuck para a infecção pelo HBV, e modelo de chimpanzé para infecção pelo HCV.
Os compostos . desta invenção também podem ser avaliados em modelos animais para doenças induzidas por álcool na dieta.
Outros ensaios que podem ser utilizados para avaliar os compostos desta invenção são divulgados no pedido PCT/US96/20843, publicado a 26 de Junho de 1997, com a publicação no. WO 97/22619. Esses ensaios incluem estudos farmacocinéticos in vivo no rato, a inibição de homólogos da ICE, a inibição da apoptose, ensaio agudo in vivo para a eficácia anti-inflamatória, a medição de niveis sanguíneos de drogas, ensaios de IGIF, ensaio de inflamação peritoneal de carragenina no rato, e artrite tipo II induzida por colágeno. 212
Na medida em que os compostos desta invenção são capazes de inibir as caspases, particularmente a ICE, in vitro e, além disso, podem ser libertados por via oral para os mamíferos, são de evidente utilidade clínica para o tratamento das doenças mediadas por IL-1, apoptose, IGIF, e IFN-γ.
Lisboa, 19 de Dezembro de 2008
Claims (25)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula I:
R2 é -H e cada R3 é independentemente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8' alcenilo-R9' ou alquinilo-R9, ou cada R3' juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel cíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, ou R2 e um R3' juntamente com o átomo a que estão ligados, formam um sistema de anel cíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10, um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de arilo ou de heteroarilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; 2 R7 é -OH, -OR8, ou -N (H) OH; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2, perfluoroalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilarilo, N(H)alquilo, -N(H)arilo, -N(H)-alquilarilo, -N(alquilo)2t C <0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo)2, -N(H)C(0)alquilo, N(H)C(0)N(H)alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo)2, -S-alquilo, -S-arilo, -S- alquilarilo, -S- (O)2alquilo, -S(O)alquilo, C (0) alquilo, -CH2NH2, -CH2N (H) alquilo, -CH2N (alquilo) 2, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, alquilcicloalquilo, -alquilarilo, -alquil-heteroarilo, ou alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de arilo ou de heteroarilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; ou B) Y é:
desde que, quando R6 não é hidrogénio, R6 e Y, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel (g): 3
R2 é -H e cada R3 é independente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8' alcenilo-R9' ou alquinilo-R9' ou cada R3' juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, ou R2 e um R3' juntamente com o átomo a que estão ligados, forma um sistema de,-anel heterociclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um. átomo de hidrogénio ligado a, qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N (H) C (0) NH2, perfluoroalquilo, -0-alquilo, -0-aril, -O-alquilarilo,-N(H)alquilo, -N(H)arilo, -N (H)- alquilarilo, N-(alquil)2, C(0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo)2, -N(H) C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, -N(H)C(0)Oarilo, -N(H)C(O)Oalquil-arilo, N(H)C(0)Oheteroarilo, -N (H} C (0)Oalquil-heteroarilo, -N(H)C (0)Ocicloalquilo, -N(H)C(0)N(H)alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo)2, - N(H) C(0)N(H)arilo, -N(H)C (0)N(H)alquilarilo, -N(H)C(0)N(H) heteroarilo, -N(H)C(0)N(H)alquil-heteroarilo, -CH2NH2, N (H)C(0)N (H)cicloalquilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -S (0) 2alquilo, -S(0)alquilo, -C (0)alquilo, 4 CH2N(H)alquilo, ou -CH2N(alquilo)2, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, ^-heterociclylo, -alquilcicloalquilo, alquilarilo, -alquil-heteroarilo, ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1? ou C) Y é:
R2 é -H e cada R3 é independentement6e -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8, alcenilo-R9' ou alquinilo-R9, ou cada R3' juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterocíclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11'· um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; R7 é -OH, -0R8' ou -N (H) OH; cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -NO2, -CN, -NH2, -C02H, -C{0)NH2,' -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2í perfluoroalquilo, -O-alquilo, -O-aril, -O-alquilarilo, N(H)alquilo, -N(H)arilo, —N(H)- alquilarilo, N-(alquil) 2/· 5 C(Ο)Ν(Η)alquilo, -C(0)Ν(alquilo)2, -Ν(Η)C(0)alquilo, Ν(Η) C(0)Ν(Η)alquilo, -Ν(Η)C(0)Ν(alquilo)2, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -Ξ (0)2alquilo, -S(0)alquilo, C (0) alquilo, -CH2NH2, -CH2N (H) alquilo, -CH2N (alquilo) 2, -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, alquilcicloalquilo, -alquilarilo, alquil-heteroarilo, ou alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou. de arilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; desde que se um R3 for -H, então, o outro R3 não é -H, ou D) Y é:
R3 é -H e cada R3 é independentemente -H, uma cadeia lateral de aminoácido, -R8' alcenilo-R9' ou alquinilo-R9' ou cada R3' juntamente com o átomo ao qual estão ligados, forma um sistema de anel heterocíclico ou cíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por -R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por -R11' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto do sistema de anel é opcionalmente substituído por -R1; 6 cada R10 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -N02, -CN, -NH2/ -C02H, -C(0)NH2, -N{H)C(0)H, -N (H)C(0)NH2í perfluoroalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilarilo, N(H}alquilo, -N(H) arilo, -N (H) - alquilarilo, N-(alquil)2, C(0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo)2, -N(H) C(0)alquilo, N(H)C(0)Oalquilo, -N(H}C(0)Oarilo, -N(H)C(0) Oalquilarilo, N(H)C(0)Oheteroarilo, -N(H)C(0)Oalquil-heteroarilo, N(H)C(0)Ocicloalquilo, -N(H)C(0)N(H)alquilo, N(H)C (0) N(alquilo)2, -N(H)C(0)N(H)arilo, N(H)C(0)N(H)alquilarilo, -N(H)C(0)N(H) hetero-arilo, N(H)C(0)N(H)alquil-heteroarilo, -N(H)C(O)N(H)cicloalquilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-alquilarilo, -S (0)2alquilo, -S (P)alquilo, -C(0)alquilo, -CH2NH2, -CH2N(H)alquilo, CH2N(alquilo)2, -alquilo-, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquil-cicloalquilo, -alquilarilo, alquil-heteroarilo ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11 e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente 1; substituído por R em que: X é -C(R3)2-; m é 0 ou 1; R1 é -H, -R8, -C (0) R8, -C (0) C (0) R8, -S(0)2R8., -S (0) R8, -C{0)0R8, - C (0) N (C) R8, -S(0)2N(H)-R8' -S (0) N (H) -R8' -C (0) C (0) N (H) R8, C (0) CH=CHR8, -C.(0)CH20R8, -C(0) CH2N(H)R8, -C(0)N(R8)2, S(0)2N(R8)2, -S(0)N(Rs)2, C(0) C(0)N(R8)2, -C(0)CH2 N(R8)2, ch2r8, CH-2-alcenilo-R8, ou -CH2-alquinilo-R8; R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel seleccionado a partir de: 7
e o outro R5 é H, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' ou R4 e um R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel: e o outro R5 é H; -R6 é H; cada R8 é independentemente -alquilo, -cicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -alquilcicloalquilo, -alquilarilo, -alquil-heteroarilo ou -alquil-heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11' e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; 8 cada R9 é independentemente -arilo, -heteroarilo, cicloalquilo, ou -heterociclilo, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de heteroarilo ou de arilo é opcionalmente substituído por R11' e um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de azoto é opcionalmente substituído por R1; cada R11 é independentemente -OH, -SH, -F, Cl-, Br-, I-, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -C(0)NH2, -N(H)C(0)H, -N(H)C(0)NH2, -alquilo, -cicloalquilo, -perfluoroalquilo,-O-alquilo, -O-arilo, -0-alquil-arilo, -N(H)alquilo, -N(H)arilo, -N(H)- alquilarilo, N-(alquil)2, -C(0)N(H)alquilo, -C(0)N(alquilo)2, -N(H)C(0)alquilo, -N(H)C(0)N(H) alquilo, -N(H)C(0)N(alquilo)2, -S-alquilo, -S-arilo, -S- alquilarilo, -S (O) 2alquilo, -S(O)alquilo, C(0) alquilo, -CH2NH2, -CH2N (H) alquilo, ou -CH2N (alquilo) 2; R12 é -C(0)alquilo, -C(0)cicloalquilo, -C(0)alquienilo, -C(0) alquilarilo, -C(0)alquil-heteroarilo, -C(0)heterociclilo, ou -C(0) alquil-heterociclilo; R13 é -H, -alquilo, -arilo, -alquilarilo ou -alquil-heteroarilo; e em que o termo: "alquilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 1 a 6 átomos de carbono, "alcenilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, "alquinilo" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado com 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla, "cicloalquilo" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto não- aromático mono ou policíclico, "arilo" se refere a um sistema de anel aromático mono ou policíclico que tem 6, 10, 12 ou 14 átomos de carbono, 9 "heteroarilo" se refere a um a um sistema de anel aromático mono ou policiclico com 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados a partir de enxofre, azoto e oxigénio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, a opção (B) ou (D) em que Y é:
e V é selecionado a partir do grupo que consiste de: CH30,
Ό
Ν 1 VNs/S0 ° / and
11
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um R3 é -H e o outro R3 é metilo, isopropilo, terc-butilo, -CH2SR1 2 3, CH2S02R2' -CH2CH2SR2, ou -CH2CH2S02R2'
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que um R3 é -H e o outro R3 é metilo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R1 é -C(0)R2ou -C(0)C(0)R2·
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R4 e R5' juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel seleccionado a partir de:
e o outro R5 é H, em que um átomo de hidrogénio ligado a qualquer átomo de carbono de alquilo ou de cicloalquilo é opcionalmente substituído por R10' 1 Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é -H e o 2 outro R3 é metilo, isopropilo, terc-butilo, -CH2SR2, -CH2S02R2, - 3 CH2CH2SR2, ou -CH2CH2SO2R2. 12
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é -H e o outro R3 é metilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R1 é -C(0)R8 ou -C(0)C(0)R8.
10- Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um R4 e um R5, juntamente com os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel:
e o outro R5 é H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é -H e o outro R3 é metilo, isopropilo, terc-butilo, -CH2SRs, -CH2SO2R8, -CH2CH2SR8, ou -CH2CH2S02Rs.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R3 é -H e o outro R3 á metilo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R1 é -C(0)R8 ou -C (O) C (O) R8.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, opção (A) ou {C), em que o referido composto é seleccionado a partir do grupo que consiste de: 13 ν ζχ
14
15
16 I i
17
18
19
20
21
22
23
24
20g 20η Λ 25
Cl 23h O 26
57 61 27
122e 122f 28
1220 122ρ 29
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, opção (D), em que o referido composto é seleccionado a partir do grupo que consiste de:
45, FM-MeOPh- 51 30
31
92 93 32
33
34
35
36
16. Composto seleccionado a partir do grupo que consiste de:
39, R=CH3 44, R=4-MeOPh-
37
75 38
96a, X=C!, Y=NH2, Z=H 96b, X=CI, Y=AcNH, Z=H 98c, X=CI, Y=AcNH, Z=CH30 97a, X=CI, Y—NH2i Z=H 97b, X=CI, Y=AcNH, Z=H 97c, X=CI, Y=AcNH, Z^CI-^O
17. Composição farmacêutica que compreende: a} um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15; e b) um portador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença selecionada a partir de uma doença mediada por IL-1, uma doença mediada por apoptose, uma doença inflamatória, uma doença auto-imune, um distúrbio ósseo destrutivo, um distúrbio proliferativo, uma doença infecciosa, uma doença degenerativa, uma doença necrótica, uma doença pela ingestão excessiva de álcool, uma doença mediada pos vírus, 39 peritonite inflamatória, osteoartrite, pancreatite, asma, síndroma da insuficiência respiratória nos adultos, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, tireoidite crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente da insulina (tipo I), anemia hemolítica auto-imune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, hepatite crónica activa, miastenia grave, doença do intestino inflamatória, a doença de Crohn, psoríase, dermatite atópica, enxerto versus doença do hospedeiro, a osteoporose, leucemias e outros distúrbios relacionados, síndroma mielodisplásíca, distúrbio ósseo relacionado com o mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, Shigelose, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia do miocárdio, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o HIV, envelhecimento, alopecia, danos neurológicos devido a acidente vascular cerebral, colite ulcerosa, lesão encefálica traumática, rejeição do transplantes de órgãos, a hepatite-B, hepatite-C, hepatite-G, febre amarela, febre de dengue, ou encefalite japonesa, em um paciente.
19. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 na fabricação de um medicamento para inibir uma função mediada pela ICE em um paciente corri essa necessidade.
20. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo 40 com a reivindicação 17 na fabricação de um medicamento para diminuir a produção de IGIF ou de IFN-γ em um paciente com essa necessidade.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a doença é a artrite reumatóide, a doença inflamatória intestinal, a doença de Crohn, colite ulcerosa, peritonite inflamatória, choque séptico, pancreatite, traumatismo crânio-encefálico, rejeição do transplante de órgãos, osteoartrite, asma, psoriase, doença de Alzheimer, dermatite atópica, leucemias e outros distúrbios relacionados, síndroma mielodisplásica, ou mieloma múltiplo.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para utilização no tratamento ou na prevenção de uma doença selecionada a partir de uma doença mediada por IL-1, uma doença mediada por apoptose, uma doença inflamatória, uma doença auto-imune, um distúrbio ósseo destrutivo, um transtorno proliferativo, uma doença infecciosa, uma doença degenerativa, uma doença necrótica, uma doença provocada pelacingestâo alcoólica excessiva, uma doença mediada por vírus, peritonite inflamatória, osteoartrite, pancreatite, asma, síndroma da insuficiência respiratória no adulto, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, tireoidíte crónica, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes mellitus dependente da insulina (tipo I), anemia hemolítica auto-imune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, hepatite crónica activa, miastenia grave, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, psoriase, dermatite atópica, doença de enxerto versus hospedeiro, a osteoporose, leucemias e 41 outros distúrbios relacionados, síndroma mielodisplásica, o distúrbio ósseo relacionado com o mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, Shigelose, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral, isquémia do miocárdio, atrofia muscular espinal, esclerose múltipla, encefalite relacionada com a SIDA, encefalite relacionada com o HIV, envelhecimento, alopécia, alterações neurológicas devido a acidente vascular cerebral, colite ulcerosa, traumatismos crânio-encefálicos, rejeição de transplantes de órgãos, hepatite-B, hepatite-C, hepatite-G, febre amarela, febre de dengue, ou encefalite japonesa, em um paciente.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para utilização na inibição de uma função mediada por ICE em um paciente com essa necessidade.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 para utilização na diminuição da produção de IGIF ou IFN-γ em um paciente com essa necessidade.
25. Composto ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, em que a doença é a artrite reumatóide, a doença inflamatória intestinal, a doença de Crohn, a colite ulcerosa, a peritonite inflamatória, o choque séptico, a pancreatite, os traumatismos crânio-encefálicos, a rejeição de transplantes de órgãos, a osteoartrite, asma, psoríase, a doença de Alzheimer, dermatite atópica, leucemias e outros 42 42 ou o distúrbios relacionados, a síndroma mielodisplásica, mieloma múltiplo. Lisboa,19 de Dezembro 2008.
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