PL91691B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL91691B1 PL91691B1 PL1974174142A PL17414274A PL91691B1 PL 91691 B1 PL91691 B1 PL 91691B1 PL 1974174142 A PL1974174142 A PL 1974174142A PL 17414274 A PL17414274 A PL 17414274A PL 91691 B1 PL91691 B1 PL 91691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- hydrogen
- hbr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych N'-{aminoacyloaminofenylo)-acetamidyn
o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja
atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik
alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, fenyl a
lub benzyl.
Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku
charakteryzuja sie cennymi wlasciwosciami farma¬
ceutycznymi zwlaszcza w zwalczaniu robaczycy.
Wiadomo jest, ze N'-fenylo-N,N-dwumetyloaceta-
midyny sa zwiazkami aktywnymi wobec pasozytów
(patrz opisy patentowe RFN DOS nr nr 2 029 298
i 2 029 299). Zwiazki te sa wprawdzie stosowane w
praktyce, ale wykazuja stosunkowo malo korzystny
indeks terapeutyczny. W porównaniu z wyzej wy¬
mienionymi znanymi N'-fenylo-N,N-dwumetyloace-
tamidynami, wytworzone sposobem wedlug wyna¬
lazku nowe N'-(aminoacyloaminofenylo)-acetamidy-
ny o pasozytobójczej aktywnosci, wykazuja nieo¬
czekiwanie o wiele korzystniejszy indeks terapeu¬
tyczny. Nowe ,N'-(aminoacyloaminofenyilo)-acetami-
dyny w zastosowaniu do leczenia robaczycy wyka¬
zuja skuteczne dzialanie przy znikomych dawkach,
przy czym równoczesnie zostaje znacznie zmniej¬
szone niebezpieczenstwo ich toksycznego dzialania
w wyniku przedawkowania.
Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬
lazku wzbogacaja wiec stan techniki w zakresie
farmacji. 30
-15
Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe N'-{arni-
noacyloaminofenylo)-acetamidyny o ogólnym wzo¬
rze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane
znaczenie, jesli poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬
rze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie,
a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów
odszczepialna grupe ochronna grupy aminowej, ta¬
ka jak benzyloksykarbonyl, IU-rzed.-butyloksykar-
bonyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalii i trójfluoroacetyl,
z N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwuimetyloacetamidyna,
w obecnosci srodka odciagajacego wode, ewentual¬
nie w obecnosci zwiazku hydroksylowego, i nastep¬
nie z otrzymanego zwiazku odszczepia sie grupe
ochronna R4 przez uwodornienie, dodanie HBr, lo¬
dowatego kwasu octowego lub bezwodnego kwasu
trójchlorooctowego i otrzymany zwiazek koncowy
o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza
sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwa¬
su lub jesli poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze
3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie,
a Z oznacza reszte aktywujaca kwasowa grupe
karbonylowa, z N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwuimetylo-
acetamidyna i z otrzymanego zwiazku odszczepia
sie grupe ochronna R4 przez uwodornianie, dodanie
HBr, lodowatego kwasu octowego albo bezwodne¬
go kwasu tirójchlorooctowego i otrzymany zwiazek
koncowy o ogólnym wzorze 1, ewentualnie prze¬
prowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za po¬
moca kwasu. Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje
sie N-(karbobenzoksy)-glicyne i N'-(4-arninofenylo)-
91 6913
-N%N-dwumetyloacetamidyne, to przebieg reakcji
mozna zilustrowac przedstawionym na rysunku
schematem 1.
Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie N-kar-
bobenzoksyglicyne, ester kwasu chloromirówkowego *
i N/-(4-aminofenylo)-N,N/-dwumetyloacetamidyne,
to przebieg reakcji mozna zilustrowac przedstawio¬
nym na rysunku schematem 2.
Reszta oznaczona symbolem Z we wzorze 3 ozna¬
cza chlorowiec, korzystnie chlor i brom, grupe azy-
dowa, grupe imidazolidowa lub jedna z grup o wzo¬
rze: 4, 5, 6, 7, w którym R5 oznacza korzystnie rod¬
nik alkilowy o 1—5 atomach wegla np. taki jak
rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylo-
wy, i-butylowy, Ill-rzed.-butylowy.
Jako grupy ochronne dla grupy aminowej, ozna¬
czonej symbolem R4 w ogólnych wzorach 1, 2, 3
stosuje sie korzystnie grupy ochronne stosowane
ogólnie w chemiiii peptydów, jak grupa benzyloksy- ^
karbonylowa, Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa, tolu-
eno-4-sulfonylowa, £talilowa, trójfluoroacetyIowa.
Zwiazki o wzorach 2, 3 stosowane jako zwiazki
wyjsciowe sa w wiekszosci znane lub mozna je
wytworzyc za pomoca ogólnych metod. 25
Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, wymienia
sie np.: (wymieniony w nazwach wzorów symbol
Z oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, a t. Bu
oznacza grupe Ill-rzed.-butyloksykarbonylowa).
Z-L-slanine, Z-D-alanine, kwas Z-I-a amino-n-ma- s0
slowy, kwas Z-ct aminoizomaslowy, Z-L-izoleucyne,
Z-D-izoleucyne, Z-L-waline, Z-D-waline, Z-DL-fe-
nyloglicyne, Z-D-fenyloglicyne, Z-DL-leucyne, Z-D-
-fenyloalanine, Z-L-fenyloalanine, Z-L-p
-DL-histydyne, Z-L-histydyne, Z-D-metdonine, Z- 35
-LHmetionine, Z-L-tryptofan, Z-DL-tryptofan, Z-gli-
cyne, tBu-L-leucyne, tRu-L-tryptofan, tBu-DL-me-
tionine.
Jako rozcienczalniki dla reakcji prowadzonych
wedlug schematów 1, 2 mozna stasowac wszystkie 40
obojetne rozpuszczalniki organiczne, do których na¬
leza zwlaszcza weglowodory, tafcie jak benzen, ben¬
zyna, toluen, etery, jak eter dwuetylowy, dioksan,
tetrahydrafuran: chlorowcowane weglowodory, ta¬
kie jak chlorek metylenu i chloroform, dalej al- 45
kohole jak metanol, etanol, izopropanol.
Jako srodek wiazacy wode w reakcji przebiega¬
jacej wedlug schematu 1 mozna stosowac srodki
ogólnie uzywane w chemii peptydów, korzystnie
dwucykloheksylokarbodwuimid.
Jako srodek wiazacy kwas w reakcji prowadzo¬
nej wedlug schematu 2 mozna stosowac szereg za¬
sad nieorganicznych i organicznych, np. wodoro¬
tlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodoroweglan B5
sodu, weglan potasu, trójetyloamine lub pirydyne
o wzorze 8.
Reakcje wedlug schematu 1 i 2 mozna prowa¬
dzic w szerokim zakresie temperatur, zazwyczaj
w temperaturze 0—100°C. 00
Jako fizjologicznie tolerowane sole zwiazku o
wzorze 1 wymienia sie np.: wodorohalogenki, zwla¬
szcza chlorowodorki naftaienodwusulfoniany, meta-
nosulfoniany, sole o anionie kwasu pamowego, siar¬
czany, fosforany, azotany ioctany. «
4
Reakcje wedlug schematu 1 i 2 prowadzi sie za¬
zwyczaj pod normalnym cisnieniem. Odszczeplenie
grupy, ochraniajacej grupe aminowa, oznaczonej
symbolem R4 przeprowadza sie wedlug ogólnych
metod znanych z chemii peptydów. Tak wiec np.
grupe karbobenzoksylowa mozna odszczepic przez
wodorowanie lub za pomoca mieszaniny bromowo-
doru (kwasu octowego lodowatego wzglednie sodu
w cieklym amoniaku, a grupe Ill-rzed.-butyloksy-
karbonylowa R4 mozna latwo odszczepic za pomo¬
ca HBr (kwas octowy lodowaty lub bezwodnym
kwasem trójfluorooetowym).
Przy prowadzeniu reakcji wedlug wynalazku
zgodnie ze schematem 1 poddaje sie reakcji 0,1
mola zwiazku o wzorze 2 z 0*1 mola N'-(4-amino-
fenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyny, korzystnie w
obecnosci N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego,
l-hydroksybenzotiazolu lub 3-hydroksy-4-keto-3,4-
dwuwodoro-l,2,3Hbenzotiazyny przy uzyciu zwlasz¬
cza dwucyklokarbodwuamidu jako srodka wiazace¬
go wode.
Przy przeprowadzaniu reakcji wedlug wynalazku
zgodnie z 2 schematem, poddaje sie reakcji 0,1
mola zwiazku o wzorze 3, w temperaturze od —10
do +30°C, korzystnie 0—10°C, z 0,1 Inola N'-(4-
-aminofenylo)-N,N-dwumetyloaceta,midyny. Od-
szczepienie grupy ochronnej R4 przeprowadza sie
korzystnie przy intensywnym chlodzeniu, przez
wlanie do kwaisu trójfluorooctowego lub do mie¬
szaniny HBr/kwas octowy lodowaty.
Zwiazki otrzymarie sposobem wedlug wynalazku
wykazuja np. nieoczekiwanie dobre i szerokie dzia¬
lanie wobec nastepujacych nicieni i tasiemców, jak:
1) Tegoryjec dwunastnicy (np. Ancylostoma ca-
ninum, Uncinaria Stenocephala, Bunsztomum trigo-
nocephalum);
2) Trichostrongyliden (np. Nippostrongylus muris,
Nematospiroides dublus);
3) Strongylides (np. Cesophagostomum columbia-
num);
4) Rhabditiden (np. Stronfyloides ratfci);
) Glista ludzka (np. Toxocara canis, toxascaris
leonina, Ascaris suum);
6) owsiki (np. Aspicularis tetraptara);
7) Katerakiden (np. Heterakis spumosa),
8) Filarien (np. Litozasoides carinii, Dipetalone-
ma witei);
9) Cyclophyliden (np. Taenia hydatigena, T. pi-
siformis, Hymenolepisnena, H. diminuta, H. mie-
rostoma, Echinococeus zultilosulaós, E. granulo-
sum).
Aktywnosc zwiazków sprawdzono w badaniach
przeprowadzonych na zwierzetach silnie zarobaczo-
nych pasozytami, przy podawaniu substancji czyn¬
nej per os i droga pozajelitowa. Zastosowane daw¬
ki substancji czynnej byly bardzo dobrze tolero¬
wane przez organizm zwierzat.
Nowe substancje czynne moga byc stosowane
w leczeniu robaczycy zarówno u ludzi, jak i zwie¬
rzat.
Substancje czynna wytworzona sposobem wedlug
wynalazku mozna w znany sposób przetwarzac na
preparaty farmaceutyczne.
Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬
nalazku mozna stosowac same jako takie, albo w5
polaczeniu z farmaceutycznie dozwolonymi nosni¬
kami. Jako postac uzytkowa, w polaczeniu z róz¬
nymi obojetnymi nosnikami wymienia sie tabletki,
kapsulki, granulaty, wodne zawiesiny, odpowied¬
nie do podawania w zastrzykach roztwory, emul¬
sje i zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty i tym po¬
dobne.
Odpowiednimi tego rodzaju nosnikami sa stale
srodki rozcienczajace lub wypelniacze, sterylne
srodowisko wodne, jak i rózne nietoksyczne orga¬
niczne rozpuszczalniki i tym podobne. Jest oczy¬
wiste, ze stosowane do podawania per os tabletki
i podobne postacie preparatów sa uzupelniane do¬
datkiem sacharyny i podobnych substancji slo¬
dzacych. Terapeutycznie aktywny zwiazek, w wy¬
zej wymienionych przypadkach powinien byc za¬
warty w tych preparatach w stezeniu od okolo 0,5
—90% wagowych w przeliczeniu na cala ilosc
mieszaniny, to znaczy w takich ilosciach, które
wystarczaja dla uzyskania dawek w granicy nizej
okreslonego przedzialu.
Preparaty wytwarza sie w znany sposób, np.
przez rozrzedzenie substancji czynnej rozpuszczal¬
nikiem i/lub nosnikiem ewentualnie przy uzyciu
emulgatora i/lub dyspergatora, przy czym, np. w
przypadku uzycia wody jako rozcienczalnika ewen¬
tualnie mozna zastosowac organiczne rozpuszczal¬
niki, jako pomocnicze srodki rozpuszczajace.
Jako srodki pomocnicze wymienia sie np. wode,
nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, jak para¬
fina, np. frakcje ropy naftowej, olejejroslinne, np.
mieszanine oleju z orzecha ziemnego i oleju se¬
zamowego; alkohole, np. alkohol etylowy, glicery¬
na; glikole, np. glikol propylenowy, glikol poliety¬
lenowy i wode; nosniki stale, jak np. naturalne
maczki skalne, np. kaolin, tlenek glinowy, talk,
kreda; syntetyczne maczki skalne, np. kwas krze¬
mowy o wysokim stopniu dyspersji, krzemiany;
cukier, np. cukier trzcinowy, cukier mleczny i D-
-glikoze; srodki emulgujace, jak niejonotwórcze i
anionowe emulgatory, np. estry polioksyetylenowe
kwasów tluszczowych, etery z polioksytylenu i al¬
koholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfo-
niany; srodki dyspergujace, np. lignina, lugi po¬
siarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylo-
pirolidon; srodki antyadhezyjne, np. stearynian ma¬
gnezu, talk, kwas stearynowy, laurylosulfoniah so¬
du.
Jest oczywiste, ze tabletki stosowane do poda¬
waniu doustnego, poza wymienionymi nosnikami,
moga równiez zawierac dodatki, jak cytrynian so¬
du, weglan wapnia i kwasny fosforan wapnia, ra¬
zem z rozmaitymi domieszkami, jak skrobia, zwla¬
szcza ziemniaczana, zelatyna i tym podobne.
Do tabletkowanego preparatu mozna dodawac
równiez srodki antyadhezyjne, jak stearynian ma¬
gnezu, laurylosulfonian sodu i talk. W przypadku
wodnych zawiesin i/lub eliksirów, przeznaczonych
do podawania doustnego, substancje czynna moz¬
na zadac nie tylko wyzej wymienionymi srodkami
pomocniczymi ale i rozmaitymi substancjami po¬
prawiajacymi smak lub barwnikami.
W przypadku podawania droga pozajelitowa, roz¬
twory substancji czynnej mozna podawac przy uzy¬
ciu odpowiednich cieklych nosników.
91 691
6
Substancje czynna mozna podawac w kapsul¬
kach, tabletkach, pastylkach, drazetkach, ampul¬
kach, w postaci tak dopasowanych dawek jednost¬
kowych, aby w kazdym przypadku mozna bylo
* uzyskac jednostkowa dawke aktywnej czesci skla¬
dowej.
Preparaty farmaceutyczne moga zawierac nowe
zwiazki równiez i w mieszaninie z innymi znany¬
mi substancjami czynnymi.
io Nowe zwiazki czynne wytworzone sposobem we¬
dlug wynalazku, w postaci preparatów farmaceu¬
tycznych, podawane sa zwlaszcza doustnie, ale rów¬
niez mozna je wprowadzac droga pozajelitowa,
zwlaszcza podskórnie.
w Zazwyczaj dla uzyskania skutecznego dzialania
korzystnie stosuje sie nowe zwiazki w ilosci od
okolo 1—100 mg substancji czynnej na 1 kg wagi
ciala dziennie.
Jednakze moze byc ewentualnie konieczne zasto¬
sowanie dawek odbiegajacych od powyzszych ilo¬
sci, a mianowicie w zaleznosci od wagi ciala zwie¬
rzecia doswiadczalnego wzglednie sposobu podania
leku, jak i gatunku zwierzat i ich indywidualnego
zachowania wobec, leku wzglednie postaci poda¬
wanego leku albo momentu podania leku lub
przerw w podawaniu leku. Tak wiec w niektórych
przypadkach wystarcza zastosowanie leków w ilos¬
ci mniejszej od najnizszej wymienionej dawki, pod¬
czas gdy w innych przypadkach konieczne jest
przekroczenie górnej podanej granicy. W przypad¬
ku podawania wiekszych ilosci moze byc korzyst¬
ne rozdzielenie tej dawki na szereg dawek poda¬
nych w ciagu dnia. Lek stosuje sie zarówno dla
ludzi, jak i zwierzat w takich samych wyzej po¬
danych dawkach i jest oczywiste, ze obowiazuja
przy tym dalsze wyzej wymienione warunki.
Aktywnosc pasozytobójcza zwiazku otrzymanych
sposobem wedlug /wynalazku ilustruja dane przed-
40 stawione w tablicy I uzyskane z przeprowadzonych
nizej wymienionych badan testowych.
Badanie testowe, przy zakazeniu psa tegoryjcem
dwunastnicy. Psom zakazonym laboratoryjnie Une-
inaria stenocephala, wzglednie tegoryjcem dwu-
45 nastnicy (Ancylostoma caninum), po uplywie okre¬
su rozwoju pasozytów — podawano per os zela¬
tynowe kapsulki zawierajace zwiazek wedlug wy¬
nalazku w postaci czystej substancji czynnej.
Wspólczynnik aktywnosci okreslono w ten sposób,
50 ze liczono ilosc glist wydalonych z organizmu zwie¬
rzat po podaniu substancji czynnej, a po sekcji
zwierzat doswiadczalnych obliczono ilosc glist po¬
zostalych w organizmie, przy czym ilosc glist wy¬
dalonych obliczono w procentach,
w Badanie testowe glisty ludzkiej, przeprowadzane
na psach i szczurach. Psom zakazonym w sposób
naturalny lub doswiadczalny glista Toxocara canis
podawano per os zelatynowe kapsulki zawierajace
zwiazek wedlug wynalazku w postaci czystej sub-
w stancji czynnej. Wspólczynnik aktywnosci okreslo¬
no w ten sposób, ze liczono ilosc glist wydalonych
z organizmu zwierzat po podaniu substancji czyn¬
nej i ilosc glist pozostalych w organizmie, po sek¬
cji zwierzat, przy czym ilosc glist wydalonych óbli-
65 czono w procentach.91691
Szczurom zakazonym laboratoryjnie pasozytem
Asceris suum po uplywie 1—3 dni od zakazenia
podano substancje czynna per os w postaci wod¬
nej zawiesiny.
Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w
ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc
glist pozostalych w porównaniu do ilosci glist u
zwierzat kontrolnych, nieleczonych uzyskany efekt
obliczono w procentach.
Badanie testowe Hymendepis nana przeprowa¬
dzane na myszach. Myszom zakazonym laborato¬
ryjnie pasozytami Hymendepis nana, po uplywie
okresu rozwoju pasozytów podano substancje czyn¬
na w postaci wodnej zawiesiny.
Wspólczynnik aktywnosci preparatu obliczono w
ten sposób, ze po sekcji zwierzat obliczono ilosc
glist pozostalych w organizmie ziwierzat doswiad-
czalnych i z porównania z iloscia glist u zwierzat
kontrolnych, nieleczonych, obliczono uzyskany efekt
w procentach.
Uzyskane wyniki badan przedstawiono w tablicy
1, gdzie w kolumnie I okreslono badane zwiazki
przez podanie znaczenia symbolu R dla wzoru 9,
w kolumnie II wymieniono wielkosc maksymal¬
nej dawki tolerowanej przez organizm zwierzat
(w mg/kg) wprowadzanej jednorazowo per os, przy
czym jako dawke tolerowana okreslono te nawielT-
sza ilosc substancji czynnej, która niepowodowala-
zgonu zwierzecia.
W kolumnie III—VII podano wartosci najmniej¬
szych dawek substancji czynnej, okreslone w mg/
kg wagi, które po jednorazowym podaniu per os
powodowaly u zwierzat doswiadczalnych zmniej¬
szenie ilosci pasozytów o wiecej niz 90*/o.
^
1 I
R
H-(zwiazek porównaw¬
czy)
wzór 10 (zwiazek po¬
równawczy)
wzór 11 (zwiazek we¬
dlug wynalazku)
wzór 12
wzór 13
wzór 14
wzór 15
wzór 16
II
Dawka
tolero¬
wana
(mysz)
100
500
500
1000
500
500
1000
1000
Tablica I
III
Ascaris
Larven
(szczur)
500
100
50
IV
Hymo-
oolepis
mana
(mysz)
100
—
—
150
50
—
V
Ancylo-
Istoma
icani-
ttium
'(pies)
—
2,5
2,5
VI
Uncina-
ria
(pies)
—
VII
Texoca-
ra
(pies)
2,5
—
—
— |
Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬
ne przyklady.
Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzorze
17. Do roztworu 32,8 g (0,1 mola) estru otrzymane¬
go z N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego i N-
-(III-rzed.-butyloksykarbonylo)-L-lencyny, w 150
ml absolutnego tetrahydrofuranu wkroplono, w
temperaturze 0—5°C, roztwór 17,7 g (0,1 mola) N'-
-(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyny w 100
ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszanine mie¬
szano w temperaturze pokojowej w ciagu 14—16
godzin, po czym oddestylowano rozpuszczalnik, pod
obnizonym cisnieniem. Pozostalosc, przy silnym
chlodzeniu, rozpuszczono w 250 ml kwasu trójfiu-,
orooctowego i otrzymany roztiwór mieszano w cia¬
gu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym
odparowano w rotacyjnej wyparce, w temperaturze
lazni wodnej okolo 35°C.
Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci wody i
przy silnym chlodzeniu zalkalizowano stezonym
roztworem wodorotlenku sodu, po czym poddano
kilkakrotnie ekstrakcji toluenem. Ekstrakt organi¬
czny wysuszono i odparowano pod obnizonym cis¬
nieniem. Osad przetorystalizowano z eteru i otrzy¬
mano 14,3 g (tj. w 44% wydajnosci teoretycznej
45
50
55
65
65
N,N-diwumetylo-N/-(4-L-leucyloaminofenylo)-aceta-
midyny o temperaturze topnienia 106—107°C.
Analiza dla CieH^N^O; ciezar czasteczkowy 290,4
Obliczono: °/o C 66,2 % H 9,0 °/o N 19,3
Znaleziono: °/o C 66,5 % H 9,1 % N 19,1
Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku o wzorze
18. Do roztworu 15 g (0,039 mola) estru, otrzyma¬
nego z N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego i
N-(karbobenzoksy)-D-fenyk)glicyny, w 250 ml ab¬
solutnego tetrahydrofuranu, mieszajac, dodano 7 g
(0,039 mola) N,-(4-aminofenylo)-,N,N-dwumetyloace-
tamidyny, po czym mieszano w temperaturze po¬
kojowej w ciagu 14—16 godzin. Mieszanine pore¬
akcyjna odparowano pod obnizonym cisnieniem i
w temperaturze 0—5°C zalkalizowano rozcienczo¬
nym roztworem wodorotlenku sodu i poddano kil¬
kakrotnej ekstrakcji chloroformem. Ekstrakty wy¬
suszono i odparowano, a otrzymany osad rozpu¬
szczono w niewielkiej ilosci tetrahydrofuranu i po¬
nownie wytracono, za pomoca dodania eteru. Otrzy¬
mano 9% produktu, który wprowadzono powoli,
przy chlodzeniu do 100 ml mieszaniny NBr/kwas
octowy lodowaty. Mieszanine mieszano w ciagu 2
godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie roz¬
prowadzono z 700 ml suchego eteru. Wytworzony91 691
9
krystaliczny osad odsaczono, przemyto eterem, a
nastepnie rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór
doprowadzono nastepnie, przy chlodzeniu, do od¬
czynu alkalicznego i poddano kilkukrotnej ekstrak¬
cji chloroformem. Organiczny ekstrakt wysuszono
siarczanem sodu, odparowano pod obnizonym cis¬
nieniem i przekrystalizowano z mieszaniny tetra-
hydrofuranu i eteru. Otrzymano 4,4 g (tj. w 36%
wydajnosci teoretycznej) NjN-dwumetylo-.N^-D-
-fenyloglicyloaminofenylo)-acetamidyny o tempera¬
turze topnienia 141—143°C.
Analiza dla C^I^N^O; ciezar czaistoczkowy 310,4:
Obliczono: °/o C 69,7, % H 7,0, Vo N 18,1;
Znaleziono: */o C 69,5, P/o H 7,0, % N 18,1;
Wedlug wyzej przedstawionego sposobu wytwo¬
rzono zwiazki o ogólnym wzorze la, wymieniono
w tablicy 2 gdzie podano znaczenie symbolu R3 dla
zwiazku o wzorze 1, konfiguracje wytworzonego
zwiazku, oraz wydajnosc i temperature topnienia.
Rs
Ph
H
CH*
Ph-CH2
*$sP
CH
H^C
Konfi¬
guracja
D,L
—
L
L
Li
Tablica 2
Wydaj¬
nosc
w »/a
65
63
60
42 , Temperatura
topnienia °C
134—136
142—145
220^223
(dwuchlorowodorek)
81—85
190—195
Przyklad III. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬
rze 19. Do roztworu 41,8 g (0,2 mola) N-(karboben-
zoksy)-glicyny i 21,3 g (0,21 mola) N-metylomorfo-
liny w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkro-
plono, w temperaturze — 15°C, 22,8 g (0,21 mola
estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Mie¬
szanine mieszano w ciagu 10 minut w temperatu¬
rze —10°C, a w koncu odsaczono. Do przesaczu
w temperaturze —10°C wkroplono roztwór 33,7 g
(0,19 mola) N'-(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloace-
tamidyny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu,
po czym mieszano w ciagu 30 minut w tempera¬
turze —10°C, a nastepnie w ciagu 1 godziny w
temperaturze 0°C i w ciagu 2 godzin w tempera¬
turze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna odparo¬
wano w wyparce rotacyjnej, po czym wytworzo¬
no zawiesine otrzymanego produktu w lugu sodo¬
wym i otrzymana zawiesine poddano kilkakrot¬
nej ekstrakcji chloroformem. Faze chloroformowa
wysuszono siarczanem sodu i odparowano, a o-
trzymany osad przekrystalizowano z mieszaniny
benzenu z ligroina. Otrzymano 39,2 N'-(4-)karbo-
benzolsyglicyloamino(-fenylo)-N,N-dwumetyloaceta-
midyny o temperaturze topnienia 133°C, po czym
zwiazek wprowadzono powoli do 500 ml chlodzo-
40
50
55
nej mieszaniny HBr (kwas octowy lodowaty) i
mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬
jowej, po czym mieszanine rozprowadzono z 2 1
suchego eteru. -
Wytworzony krystaliczny osad odsaczono, prze¬
myto eterem i rozpuszczono w wodzie. Wodny roz¬
twór, przy chlodzeniu, doprowadzono do alkalicz¬
nego odczynu i poddano kilkakrotnej ekstrakcji
chloroformem. Organiczne ekstrakty wysuszono
siarczanem sodu i odparowano pod obnizonym
cisnieniem.
Osad przekrystalizowano z toluenu i otrzymano
22,9 g (tj. 51!0/o wydajnosci teoretycznej) N,N-dwu-
metylo-N'-(4-glicyloaminofenylo)-acetamidyny o
temperaturze topnienia 142—145°C.
Analiza dla C12H18N40, ciezar czasteczkowy 234,3
Obliczono: »/o C 61,5, P/o H 7,7, % N 23,9
Znaleziono: °/o C 61,2, P/o H 8,0, % N 23,8
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych N'-(aminoacylo- aminofenylo)-acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, fenyl lub benzyl, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym -R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów od- szczepialna grupe ochronna grupy aminowej, ta¬ ka jak benzyloksykarbonyl, Ill-rzed.-butyloksykar- bonyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalil i trójfluoroacetyl, z N/-(4-amino(fenylo)-N,N-dwumetyloacetamidyna w obecnosci srodka odciagajacego wode, ewentual¬ nie w obecnosci zwiazku hydroksylowego i nastep¬ nie odszczepia sie grupe ochronna R4 przez uwo¬ dornienie, dodanie HBr, lodowatego kwasu octo¬ wego lub bezwodnego kwasu trójchlorooctowego i otrzymany produkt koncowy o wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwasu.
2. Sposób wytwarzania nowych N'-(aminoacyloa- minofenylo)-acetamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawieraja¬ cy 1—6 atomów wegla, fenyl lub benzyl, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza zwykle uzywana w chemii peptydów od- szczepialna grupe ochronna grupy aminowej, taka jak benzyloksykarbonyl, Iil-rzed.-butyloksykarbo- nyl, tolueno-4-sulfonyl, ftalil i trójfluoroacetyl, a Z oznacza reszte aktywujaca kwasowa grupe kar- bonylowa, z N,-(4-aminofenylo)-N,N-dwumetyloace- tamidyna i nastepnie z otrzymanego zwiazku od¬ szczepia sie grupe ochronna R4 przez uwodornia¬ nie, dodanie HBr, lodowatego kwasu octowego lub bezwodnego kwasu trój chlorooctowego i otrzyma¬ ny produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól za pomoca kwa-91691 R! 9, ^ >H3 N*-ch4-nh-/~Vn-c-nc. R2 R3 W CH.XCH3 Wzór 1 CH, r~nh^0)"n=c~n\ 3 CH3 CHl NzórS O H2N-^H-C-NHA^N=G-N ,CH, ^ iH3XC«s Wzór 1a O R4-NH-CH-C'-0H R3 Wzór 2 RM-NH-CH-C-Z R° Wzór 3 O K,G-0-CH9-C- O D-Ph-CH-C- Wzór^K Wzór 19 L~Ph-CH0-CH-C- 2 i NH„ ¦°-O"N02 Wzór 4 Oci o Wzór 6 # Wzór ^ 0 •0-C-0RJ Wzór 1 Wzór 42 ™3 f L- CH-CH0-CH-C- CH, NH, Wzór 13 CH, O \y ii L- ;CH-CH-C- / i CH3 NH2 Wzór 15 H2N-CH2-C- Wzór 14 4> N Wzór\ L~CH3-CH-C- " NHo Wzór 1691691 L-H2N-CH-C-NH-d />-N=C-NC CH0 i « CH /\ H3C CH3 CH3XCH3 Wzór 4l H2M-CH2-C-NH-^>-N ? /=, -H-N-CH-e-NH-i /hN-C-NC" Wzór 4# Wzór <# Q Duacsjklohflksisle- ^v 1 kwr&odwuiffiicl \ ^CH2-0-C-NH-0H2-C-OH + HO-N -H20 0 H 0 \ /A-^2_0"C~NH"CH2"C_0~hl ' 0^ CH5 ""S 0 /=V /^ <( >CH2-0-C-NH-CH2-C-»iH^ }>-N=C-N iH3XCH3 HBr/Lodouoiij Q am kaasoctowy |f /IZ=\ / 3 H2N-CH2-C-NSU />N=cXrH ^ CH3.CH3 Schemat 191691 C6H5-CH2-0-C-NH-CH2-CC0H -i- Cl-CCOCgHg O O O ^HcT C6H5-CH2-0-C^H-CH2-4-0-i-0C2H5 O + HpN-f >-N=C-N( 7 V, V /~\ /CH3 C6H5-CH2-0-C-NH-CH2-C0-NH-<( yN-C-Nl' W iH3XCH3 H8r/Lodouaty qu kMasoctowu /f~\ / 3 - HoN-CHp-C0-NH^f \n=C-N' ' " GH3XCH3 Schemat 2 LZG Z-d Nr 2 — 5A3/77 110 szt. A4 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732346937 DE2346937A1 (de) | 1973-09-18 | 1973-09-18 | N'-(aminoacylaminophenyl)-acetamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL91691B1 true PL91691B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=5892947
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974174142A PL91691B1 (pl) | 1973-09-18 | 1974-09-16 | |
PL1974182853A PL92383B1 (pl) | 1973-09-18 | 1974-09-16 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974182853A PL92383B1 (pl) | 1973-09-18 | 1974-09-16 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4064270A (pl) |
JP (2) | JPS5053517A (pl) |
AR (2) | AR205352A1 (pl) |
AT (1) | AT335997B (pl) |
BE (1) | BE819944A (pl) |
CA (1) | CA1050022A (pl) |
CH (1) | CH601200A5 (pl) |
DD (1) | DD115117A5 (pl) |
DE (1) | DE2346937A1 (pl) |
DK (1) | DK489774A (pl) |
EG (1) | EG11252A (pl) |
ES (3) | ES430131A1 (pl) |
FR (1) | FR2243686B1 (pl) |
GB (1) | GB1461621A (pl) |
HU (1) | HU170777B (pl) |
IE (1) | IE39853B1 (pl) |
IL (1) | IL45655A (pl) |
IN (2) | IN138993B (pl) |
IT (1) | IT1046660B (pl) |
KE (1) | KE2749A (pl) |
LU (1) | LU70917A1 (pl) |
NL (1) | NL7412261A (pl) |
PH (1) | PH11290A (pl) |
PL (2) | PL91691B1 (pl) |
RO (1) | RO72849A (pl) |
SE (1) | SE7411699L (pl) |
SU (2) | SU602114A3 (pl) |
ZA (1) | ZA745908B (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2631656C2 (de) * | 1976-07-14 | 1983-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung eines Hydroxysuccinimidoester-Derivats zur Bindung von biologisch aktiven Proteinen aneinander und/oder an flüssige oder feste Trägerstoffe |
US4243819A (en) * | 1978-02-16 | 1981-01-06 | Zoecon Corporation | Substituted amino acids |
US4601839A (en) * | 1978-06-19 | 1986-07-22 | The B. F. Goodrich Company | Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof |
US4310429A (en) * | 1978-06-19 | 1982-01-12 | The B. F. Goodrich Company | Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965385A (en) * | 1962-03-20 | 1964-07-29 | Socony Mobil Oil Co Inc | Hydroxyarylaldimino-dicarboxylic acid amides and petroleum distillate compositions containing them |
FR2043489B1 (pl) * | 1969-05-29 | 1973-07-13 | Orsymonde |
-
1973
- 1973-09-18 DE DE19732346937 patent/DE2346937A1/de not_active Withdrawn
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255612A patent/AR205352A1/es active
- 1974-08-16 IN IN1834/CAL/74A patent/IN138993B/en unknown
- 1974-08-16 IN IN1835/CAL/74A patent/IN139871B/en unknown
- 1974-09-11 EG EG381/74A patent/EG11252A/xx active
- 1974-09-12 PH PH16275A patent/PH11290A/en unknown
- 1974-09-13 US US05/505,745 patent/US4064270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-13 JP JP49105105A patent/JPS5053517A/ja active Pending
- 1974-09-13 JP JP49105104A patent/JPS5053338A/ja active Pending
- 1974-09-13 IL IL45655A patent/IL45655A/xx unknown
- 1974-09-16 NL NL7412261A patent/NL7412261A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-16 PL PL1974174142A patent/PL91691B1/pl unknown
- 1974-09-16 BE BE148552A patent/BE819944A/xx unknown
- 1974-09-16 PL PL1974182853A patent/PL92383B1/pl unknown
- 1974-09-16 CH CH1254274A patent/CH601200A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-16 DD DD181119A patent/DD115117A5/xx unknown
- 1974-09-16 AT AT746774A patent/AT335997B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-16 SU SU742060796A patent/SU602114A3/ru active
- 1974-09-16 CA CA209,256A patent/CA1050022A/en not_active Expired
- 1974-09-16 LU LU70917A patent/LU70917A1/xx unknown
- 1974-09-16 IT IT27332/74A patent/IT1046660B/it active
- 1974-09-17 GB GB4044374A patent/GB1461621A/en not_active Expired
- 1974-09-17 RO RO7480016A patent/RO72849A/ro unknown
- 1974-09-17 ES ES430131A patent/ES430131A1/es not_active Expired
- 1974-09-17 DK DK489774A patent/DK489774A/da unknown
- 1974-09-17 SE SE7411699A patent/SE7411699L/xx unknown
- 1974-09-17 ZA ZA00745908A patent/ZA745908B/xx unknown
- 1974-09-17 IE IE1926/74A patent/IE39853B1/xx unknown
- 1974-09-18 FR FR7431528A patent/FR2243686B1/fr not_active Expired
- 1974-09-18 HU HU74BA00003143A patent/HU170777B/hu unknown
-
1975
- 1975-06-20 SU SU2145933A patent/SU549080A3/ru active
- 1975-07-11 AR AR203539A patent/AR203359A1/es active
-
1976
- 1976-07-16 ES ES449885A patent/ES449885A1/es not_active Expired
- 1976-07-16 ES ES449886A patent/ES449886A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-29 KE KE2749A patent/KE2749A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
EP0163324B1 (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
PL85278B1 (pl) | ||
FR2462431A1 (fr) | Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes | |
JPH07508723A (ja) | 内寄生性生物を駆除するための18の環原子を有する環状デプシペプチドの利用,18の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 | |
DE19544687A1 (de) | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPS5946221B2 (ja) | 複素環化合物の製法 | |
KR20130139889A (ko) | N-헤테로아릴 화합물 | |
JPS6053024B2 (ja) | 1−(4−フエノキシ−フエニル)−1,3,5−トリアジン誘導体の製造法 | |
DE2322880A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
FI81095B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. | |
DE1670485A1 (de) | Benzheterocyclische Verbindungen | |
PL91691B1 (pl) | ||
Kumar et al. | Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds | |
EP0379483A1 (en) | 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO c,f]PYRAZINO- 1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES AND 10-AZA, 10-OXA AND 10-THIA ANALOGUES | |
DE69011046T2 (de) | Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
US4151298A (en) | Anthelmintic compositions | |
US3929806A (en) | Isothiocyanopyridine derivatives | |
US4021571A (en) | Substituted phenylisothioureas and processes for their preparation and use | |
HU183749B (en) | Process for preparing new guanidine derivatives | |
DE69917058T2 (de) | Thiazolderivate | |
EP0189307B1 (en) | Antihistamine-h2 alkyne thiadiazole derivatives | |
CA1250847A (fr) | Preparation de thieno et furo-¬2,3-c| pyrroles | |
DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. |