DE2346937A1

DE2346937A1 - N'-(aminoacylaminophenyl)-acetamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2346937A1
Application number: DE19732346937
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Andrews; Ekkehard Dr Niemers; Hans-Peter Dr Schulz; Herbert Dr Thomas; Hartmund Dr Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-09-18
Filing date: 1973-09-18
Publication date: 1975-04-03
Also published as: HU170777B; ATA746774A; SU549080A3; IT1046660B; PH11290A; AR203359A1; ES430131A1; PL92383B1; IN138993B; FR2243686B1; IL45655A; RO72849B; RO72849A; DD115117A5; IL45655A0; CH601200A5; IE39853L; JPS5053517A; LU70917A1; AR205352A1

Description

ib (Pha) 1 7. SEP. 1.Q73

N'-Aminoacylaminophenyl)-acetamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N'-(Aminoacylaminöphenyl)-acetamidine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelminthica.

Es ist bereits bekannt geworden, daß N^!-Phenyl-N,N-dimethylacetamidine gegen Helminthen wirksam sind (DOS 2 o29 298, DOS 2 o29 299). Diese Verbindungen sind zwar für die Praxis verwendbar, zeigen jedoch einen relativ geringen therapeutischen Index.

Es wurde gefunden, daß die neuen N'-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidine der Formel

R Λ Ptl

y Uli,

"N-CH-C-NH-Z^A-N=C-N^ " (I)

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50981

in welcher

2
R und R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes

Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder

1 2
in welcher R und R zusammen mit dem durch sie

eingeschlossenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,

starke anthelmintische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man N'-(Aminoacylaminophenyl)— acetamidine der Formel

^N-CH-C-NH-// ^-N=C-N (I)

R π 3 Λττ CH-z

erhält, wenn man

a) Verbindungen der Formel

R⁴-NH-CH-C-0H (II)

R⁵

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

R für eine in der Peptidchemie übliche, abspaltbare

Aminoschutzgruppe steht,

mit N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin unter Verwendung eines in der Peptidchemie üblichen wasser-

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entziehenden Mittels, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Hydroxylverbindung umsetzt und anschließend die Schutzgruppe R nach in der Peptidchemie üblichen Methoden abspaltet und die entstehenden Endprodukte der Formel (i) gegebenenfalls durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt j oder

b) Verbindungen der Formel

R⁴-NH-CH-C-Z (III) P

wobei

Z für einen die Säurecarbonylgruppe aktivierenden Rest steht,

mit N^f-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetatnidin umsetzt und anschließend die Schutzgruppe R nach in der Peptidchemie üblichen Methoden abspaltet und die entstehenden Endprodukte der Formel (I) gegebenenfalls durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt; oder

c) Verbindungen der Formel

CH₅

HaI-CH-C₁-NH- (/ % -N=C-N (IV)

CH-C-

JU O · ^=-' eg N. _CH

J J

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Halogen steht,

mit Aminen der Formel

Le A 15 199 - 3 -

5 0 9 8 U / 1 1 9 1

(V)

in welcher

1 2
H und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und die entstehenden Endprodukte der Formel (I) gegebenenfalls durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen anthelmintisch wirksamen N¹-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidine einen besseren therapeutischen Index als die aus den Deutschen Offenlegungsschriften 2 o29 298 und 2 o29 299 bekannten N'-Phenyl-NjN-dimethylacetamidine. Bei Anwendung der erfindungsgemäßen N'-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidine zur Behandlung von Eelminthiasen ist eine geringere Aufwendungsmenge notwendig, während gleichzeitig die Gefahr einer toxisch wirkenden Überdosierung erheblich verringert wird.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man N-(Carbobenzoxy)-glycin und N·-(4-Aminophenyl)-Ν,Ν-dimethylacetamidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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-CH₂-O-C-NH-CH₂-C-OH + HO-

Dicyclohexylcarbodiimid

- H₂O

O^

«_χ ^-CH₂-O-C-NH-CH₂-C-O-

CH, '

-NH-CH₂-A-NH-/

■^CH3 HBr/Eisessig

-I CH<7

H₂N-CH₂-C-NH-^_x η.

CH,

CH,

Verwendet man N-Carbobenzoxyglycin, Chlorameisensäureester und N'-^-AminophenylJ-NtN-dimethylacetamidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden:

Le A 15 199

5098U/1

0,-Hr-CH₀-O-C-NH-CH₀-COOH + 6 5 2 υ 2

- HCl

C₆H₅-CH₂-O-C-NH-CH₂-C-O-C-OC₂H₅

-N=C-N

(j PH,

C^-CH₉-O-C-NH-CH₉-CO-NH- </\-N=C-N

pn

CH₃

HBr/Eisessig /

^ H₂N-CH₂-CO-NH-/ ^-N=C-IJ

O ^CH3

Verwendet man N'-i^ChloracetylaminophenylJ-NjN-dimethylacetamidin und Diäthylamin als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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Cl-CH₂

.CH₃ -CO-NH-A \> -N=C-N +

CH, 5

CH,

N-CH₀-CO-NH-/ VV-N=C-N + HCl

/ \ I

12 "5 Als^egebenenfalls substituiertes Alkyl R , R und R^ steht in den Formeln I, II, III, IV und V geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl,n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

12 3 Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R , R und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 oder vorzugsweise 6 bis 1o Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.

3 Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R steht gegebenen,-falls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 1o, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4-, insbesondere 1 oder Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl genannt.

1 ?

R und R können gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden.

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Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 bis 3, vorzugsweise 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und als Heterogruppen vorzugsweise eine SOp- oder N-Alkyl-Gruppe enthalten, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Äthyl,'n.- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der 6-gliedrige heterocyclische Ring enthält vorzugsweise das Heteroatom oder die Heterogruppe in para-Stellung zum Aminstickstoffatom. Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.

12 3 Die Alkyl- und Arylreste R , R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.- und t.-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, n.- und i.-Propylthio und n.-, i,- und t.-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor, stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere

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Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Konoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamin©, Methyläthyl-amino, n.- und i.-Propylamino und Methyl-n.-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboäthoxy; Sulfo (-SO,H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 1o Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl.

Als Rest Z in der Formel III steht Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, die Azidogruppe, die Imidazolid-Gruppe, oder eine der folgenden Gruppen:

-0-C-OR , wobei'R vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, beispielhaft seien genannt: Methyl, Äthyl, n.-Propyl, i.-Propyl, n.-Butyl, i.-Butyl, t.-Butyl.

4.
Als Aminoschutzgruppen R in den allgemeinen Formeln I, II und III dienen vorzugsweise folgende in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen: Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, p-Tosyl, Phthalyl, Trifluoracetyl.

Als Rest Hai in der Formel IV steht Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom.

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BOflft 1 L / 1 1 9 1

Die als Ausgangsstoffe verwendeten /eroindangön der Formeln II, III, IV oder V sind größtenteils bekannt oder sie können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV werden z. B. hergestellt, indem man Verbindungen der Formel

(VI)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom steht,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit N^f-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin umsetzt.

Als Ausgangsprodukte der Formel II seien beispielhaft aufgeführt :

(wobei Z = Benzyloxycarbonyl und t.Bu = tert.-Butyloxycarbonyl) Z-L-Alanin, Z-D-Alanin, Z-L-<5t-Amino-n-buttersäure, Z-u6-Aminoisobuttersäure, Z-L-Isoleucin, Z-D-Isoleucin, Z-L-Valin, Z-D-Valin, Z-DL-Phenylglycin, Z-D-Phenylglycin, Z-DL-Leucin, Z-D-Phenylalanin, Z-L-Phenylalanin, Z-L-Prolin, Z-DL-Histidin, Z-L-Histidin, Z-D-Methionin, Z-L-Methionin, Z-L-Tryptophan, Z-DL-Tryptophan, Z-Glycin, tBu-L-Alanin, tBu-Glycin, tBu-L-Phenylalanin, tBu-L-Leucin, tBu-L-tryptophan, tBu-DL-Methionin.

Als Verdünnungsmittel kommen alle für die Umsetzung gemäß den Reaktionsvarianten a), b) und c) inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlen-

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Wasserstoffe wie Benzol, Benzin, Toluol, Ächer wiö Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, ferner Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol.

Als WasserMnder bei der ReaktionsVariante a) können die in der Peptidchemie üblichen Mittel, vorzugsweise Bicyclohexyl« carbodiimid eingesetzt werden.

Als Säurebinder bei der Durchführung der Reaktionavariante b) können viele anorganischen und organischen Basen eingesetzt werden, beispielhaft s«ien aufgeführt: NaOH, KOH, NaHCO,, K₂CO₃, N(C₂H₅)₃ oder

Die Reaktionstemperaturen können bei den Reaktionsvarianten a), b) und c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 1oo°C.

Als physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I kommen beispielsweise in Frage: Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride, Naphthalindisulfonate, Methansulf onate, Pamoate, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate.

Die Umsetzung gemäß Reaktionsvariante a), b) oder c) wird im allgemeinen bei Normaldruck ausgeführt.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R^4- erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden. So läßt sich der Carbobenzoxyrest durch Hydrierung oder mit Bromwasserstoff/Eisessig bzw. mit Natrium im flüssigen Ammoniak abspalten.

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Die tert.-Butyloxycarbonylgruppe R läßt &icL mit HBr/Eisesaig oder mit wasserfreier Irifluoressigsäure gut abspalten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsvariante a) setzt man o,1 Mol der Verbindung II mit o,1 Mol N^l-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin vorzugsweise in Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin unter Verwendung von vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid als wasserbindendes Mittel um.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß VerfahrensVariante b) setzt man o,1 Mol der Verbindung III bei -10 bis 3o°C, vorzugsweise bei O bis 1o°C mit o,1 Mol N'-(4-Aminophenyl)-li,N-dimethylacetamidin um. Die Abspaltung der Schutzgruppe R geschieht vorzugsweise unter starker Kühlung durch Eingießen in Trifluoressigsäure oder in ein HBr/ Eisessig-Gemisch.

Bei der Durchführung der Verfahrensvariante c) setzt man im allgemeinen bei Raumtemperatur o,1 Mol der Verbindung IV mit o,1 Mol der Verbindung V in einem polaren organischen Lösungemittel,vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol um und erhitzt anschließend auf höhere Temperatur, vorzugsweise bis zur Siedetemperatur des niederen aliphatischen Alkohols.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: H,N-Dimethyl-N'-(4-L-valylaminophenyl)-acetamidin, H ,H-Bime thyl-F · - (4-D-valyl-aminophenyl) -acetamidin, N,Η-Dimethyl-N · - (4-DL-valyl-aminophenyl) -ac etamidin, H, N-Dime thy 1-F · - ( 4-L-tyr ο syl-aminophenyl) -ac etamidin, Ν,Ν-Dimethyl-N' -(4-DL- tyro syl-aminophenyl)-ac etamidin,

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N,N-In methyl-N ·-(4-L-tryptophyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-tryptophyl-aminophenyl)-acetamidin,

N ,N-Ditaethyl-N' - (4-L-threonyl-aminophenyl )-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N·-(4-DL-threonyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-seryl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-D-seryl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-seryl-aminophenyl)-acetamidin, N ,N-Dimethyl-N' - (4- sarkosyl-aminophenyl)-ac et amid in,.

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-prolyl-aminophenyl)-ac etamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-phenylalanyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-D-phenylalanyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-phenylalanyl-aminophenyl)-acetamidin, N ,N-Dimethyl-N' -(4- L-m«ithi onyl-aminophenyl) -ac etamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-raethionyl-aminophenyl)-ac etamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-leucyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-D-leucyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-leucyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N^f-(4-L-isoleucyl-aminophenyl)-acetamidin, N, N-Dimethyl-N · -(4-DL-isoleucyl-aminophe'nyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-h istidyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-aistidyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-gly3yl-aminophenyl)--acetamidin,

N, N-Dimethyl-N · -(4-L-p.ienylglycyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N ·-(4-D-phenylglycyl-aminophenyl)—acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-phenylglycyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N ·-(4-L-Iysyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-lysyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N ·-(4-L-glutamyl-aminophenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N·-(4-DL-glatamyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N·-(4-L-asp aragyl-aminophenyl)-acetamidin, N,N-Dimethyl-N'-(4-DL-asparagyl-aminbphenyl)-acetamidin,

N,N-Dimethyl-N'-(4-L-alany1-aminophenyl)-ac etamidin,

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N ,N-Dimethyl-N · -(4-D-alanyl-aminophenyl )-acetamidin, N ,N-Dimethyl-N^f -(4-DL-alanyl-aminophenyl)-acetamidin,

H, N-Dime thyl-N' - (4- L-cC-amino-n-butyryl-aminophenyl) -ac etamidin, Ν,Ν-Dimethyl-N · -(4- DL-cC-amino-n-butyryl-aminophenyl)-ac etamidin, N, N-Dime thyl-N · -(4-oC-aminoisobutyryl-aminophenyl)-acetamidin,

Ν,Ν-Dimethyl-N ·-( 4-L-cy st einyl-aminophenyl)-ac etamidin, Ν,Ν-Dimethyl-N¹-(4-D-cysteiriyl-aminophenyl)-acetamidin.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Gestoden:

1. Hakenwürmer (z. B. Ancylostoma caninum, Uncinaria stenoeephala, Bunostomum trigonocephalum);

2. !Erichostrongyliden (z. B. Nippostrongylus muris, Nematospiroides dubius);

5. Strongyliden (b. B. Oesophagostomum columbianum);

4. Hhabditiden (z. B. Strongyloides ratti);

5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum);

6. Madenwürmer (z, B. Aspiculuris tetraptera);

7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa);

8. Pilarien (z. B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei);

9. Cyclophylliden (z. B. Taenia hydatigena, T. pisiformis,
Hymenolepis nana, H. diminuta, H. microstoma, Echinococcus multiloculoris, E. granulosus).

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von
den Versuchstieren vertragen.

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Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Dar-reichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen TaTäetten, Kapseln, Granulate, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. Bv im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungemittel verwendet werden können»

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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aulgefünrx': Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle, (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendunggpeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

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Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auchiine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etsea 1oo mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
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Die anthelminthische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist anhand einiger Beispiele in der Tabelle 1 näher erläutert.

Beispiel A Hakenwurm-Test / Hund

Experimentell mit Uncinaria stenocephala bzw. Ancylostoma canium infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wurde dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählte und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnete.

In der Tabelle 1 ist jeweils die geringste Dosierung aufgeführt, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 9o $> reduziert. Die Dosierung ist in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.

Beispiel B Spulwurmtest / Hund, Ratte

natürlich oder experimentell mit Toxocara canis infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

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Experimentell mit Ascaris suum infizierte Ratten wurden 1 "bis 3 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

Beispiel C Hymenolepis nana / Maus

Experimentell mit Hymenolepis nana infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt unddanach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

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Tabelle

VJI UD

R-NH-

-N=C-F

CH, In dieser Tabelle sind jeweils die geringsten Wirkstoff dosierungen (mg/kg p.o.) aufgeführt, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 9o $ reduzieren. Verträglichkeit bedeutet höchste überlebte Dosis (mg/kg) bei einmaliger peroraler Verabreichung.

Vertrag- Ascaris Hymeno- Ancylo- Uncinaria Toxocara lichkeit Larven lepis stoma

nana caninum

(Maus) (Ratte) (Maus) (Hund)

H- (Vergleichspräparat )

° H^C-O-CH₀-C- (Vergleichs-

präparat)

25

5oo

1oo

25

(Hund) (Hund)

1o

25

2,5

25

D-Ph-CH-C-

KEr

1o

L-Ph-CH₂-QH-C-

Ηλ

CH L-CH/

25

25o

5o

2,5

1o

^Φ Tabelle 1 (Fortsetzung)

^CH

R-NH-/OX-N=C-

R Vertrag- Ascaris Hymeno- Ancylo- Uncinaria Toxocara

lichkeit Larven lepis stoma

⁰¹ nana caninum

2 · (Maus) (Ratte) (Maus) (Hund) (Hund) (Hund)

H₉N-CH₉-C- ' 5oo 1oo 1o

O -CH-Ö-

L- CH-CH-Ö- 1ooo 5o 10 2,5 10 - Ji

/ NH₉ ⁰^

3 2 <X)

Beispiel 1

I₂N-CI CH,

L-HoN-CH-C-NH- V

CH

HVi > nil

Zu einer Lösung von 32,8 g (o,1 Mol) N-(t-Butyloxycarbonyl)-L-leucin-(N-hydroxysuccinimid)-ester in 15o ml abs. Tetrahydrofuran wurde bei O bis 5⁰C eine Lösung von 17,7 g (o,1 Mol) N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin in 1oo ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde unter starker Kühlung in 25o ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei die Badtemperatur etwa 35⁰C betrug. Der Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst und unrter starker Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Dann wurde mehrfach mit Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Es wurden 14,3 g (44 $> d. Th.) N,N-Dimethyl-N'-(4-L-leucylaminophenyl)-acetamidin vom Pp. 1o6 bis 1o7°C erhalten.

C₁₆H₂₆N^O; Mol.-Gew. 29o,4

Ber.: C = 66,2 H = 9,ο N= 19,3
Gef.: C = 66,6 H = 9,1 N= 19,1

Le A 15 199 - 22 -

5098U/1 191

Beispiel 2

ί)

D-H₂N-(JH-C-NH-

-CH-C-NH-/

Ph

Zu einer Lösung von 15 g (o,o39 Mol) N-(Carbobenzoxy)-D-phenylglycin-(N-hydroxysuccinimidester) in 25o ml abs. Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 7 g (o,o39 Mol) N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, bei 0 bis 5⁰C mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Tetrahydrofuran gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt. Es wurden 9 g erhalten, die langsam unter Kühlung in 1oo ml HBr/Eisessig eingetragen wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 7oo ml trockenen Äther eingerührt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und dann in Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde dann unter Kühlung alkalisch gestellt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO. getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Tetrahydrofuran + Äther umkristallisiert. Es wurden 4,4 g (36 %> d. Th.) N,N-Dimethyl-N'-(4-D-phenylglycylaminophenyl)-acetamidin vom Pp. 141 - 143⁰C erhalten.

C₁₈H₂₂N₄O; Mol-Gew. 31o,4 .

Ber.: C = 69,7 H = 7,0 N= 18,1 Gef.: C = 69,5 H = 7,ο N= 18,1

Le A 15 199 - 23 -

5098U/1 191

Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:

H₂N-CH-C-NH-/ \-N=C-N
Κ,

/^0Π3

I CH CH₃ ^CH3

Konfiguration

Ausbeute

Fp

CH₃ Ph-CH,

D, L

L L

35 Io 134 - 136 C 65 ic 142 - 145°C

63 $> Dihydrochlorid; 22o - 223 C

6o fo 81 - 85⁰C

CH

H₃C

42

Dihydrochlorid: 190 - 195°C

Beispiel 3

Ii-CH₂-C-NH-// v>-N=C-N

CH

Zu einer Lösung von 23,2 g N'-(4-Chloracetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin-hydrochlorid in 25o ml Äthanol fügt man 1 g Kaliumiodid und tropft bei 2o°C 14,6 g Diäthylamin ein. Man erhitzt 2 Stunden untßr Rückfluß, dampft im

Le A 15 199

- 24 -

5 0 9 8 H / 1 1 9 1

Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit Natronlauge und extrahiert die organische Phase mit Äther/ Chloroform. Nach dem Destillieren der organischen Phase erhält man 7,9 g N^l-(4-Diäthylaminoacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin, Kp_{0 2} 185 - 187⁰C. Durch Zugabe von 1 Mol Naphthalindisulfonsäure zu 1 Mol der Base erhält man das Naphthalindisulfonat, F. ^26o°C (Zers.) (umgelöst aus Äthanol/HpO). Das Naphthalindisulfonat wird am besten aus der rohen, nicht destillierten Base und Naphthalindisulfonsäure dargestellt.

C₂₆H₅₄N₄O₇S₂; Mol.-Gew. 578,58 Ber.: C = 53,97 H = 5,92 N = 9,68 Gef.: C = 53,7 H = 5,6 N= 9,9 aef.: C = 53,9 H = 5,7 N= 9,8

Das als Ausgangsmaterial verwendete N'-(4-Chloracetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin-hydrochlorid erhält man durch Acylierung von 74,5 g N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin, mit 54,7 g Chloracetylchlorid in Tetrahydrofuran: Ausbeute 1o4,7 g, F. 246 - 247⁰C (umgelöst aus Alkohol). In entsprechender Arbeitsweise werden folgende Verbindungen aus N'-(4-Chloracetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und Ammoniak, primären und sekundären Aminen dargestellt:

Le A 15 199 - 25 -

5098U/1 191

R-N-CH₂-CO-NH-// V^-N=C-N^-

^l3

NRR . Kp /~°C/Torr_7 Naphthalindxsulf onat

p. /-°c_7

HN-CH₃ 21 ο - 212°C/o,5 >28o°C (Zers.)

HN-C₂H₅ , > 26o°C (Zers.)

HN-C₄Hg >26o°C (Zers.)

₃)₂ >29o°C (Zers.)

if \ >26o°C (Zers.)

/ \) >26o°C (Zers.)

NH₂ Base: Pp. H2-H5°C

Beispiel 4-

^XN-CH-C-NH-/ \-N=C-N

,CH,

Vh (-Vp J Kjti-z J

Räch, der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 27,5 g N'-_//~4-( ct-Brompropionyl)-aminophenyl_7-N,N-dimethylacetamidin-hydrochlorid mit 4o g

Le A 15 199 - 26 -

5098U/1 1 91

Diethylamin das N'-/~4-( oL -Diäthylaminopropionyl)-aminophenyl__7-N,N-dimethylacetamidin, das roh mit einem Äquivalent Naphthalindisulfonsäure in das Naphthalindisulfonat übergeführt wird. Ausbeute 16 g, P. ^26o°C (Zers.) (umgelöst aus Äthanol/HpC·). Das als Ausgangsmaterial verwendete N'-/~4-( CL-Brompropionyli-aminophenyl^-N^-diraethylacetamidinhydrochlorid, P. 236 - 237⁰C, wird durch Umsetzung von N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und oC-Brompropionylchlorid erhalten.

In entsprechender Arbeitsweise wird mit Piperidin das N¹- ^~4-(ot -Piperidinopropionyl)-aminophenyl_7'-N,N-dimethylacetamidin als Naphthalindisulfonat, F.~24o°C (Zers.), erhalten.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 41,8 g (o,2 Mol) N-(Carbobenzoxy)-glycin und 21,3 g (o,21 Mol) N-Methylmorpholin in 25o ml abs. Tetrahydrofuran wurden bei -15°C 22,8 g (o,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester getropft. Das Gemisch wurde Io Minuten bei -1o°C gerührt. Anschließend wurde filtriert. Zum FiItrat wurde bei -1o°C eine Lösung von 33,7 g (o,19 Mol) N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethyl-acetamidin in 1oo ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde anschließend 3o Minuten bei -1o°C, 1 Stunde bei O⁰C und 2'Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt, in Natronlauge suspendiert und mit

Le A 15 199 - 27 -

50981A/119 1

Chloroform mehrfach extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Na_?SO, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol - Ligroin umkristallisiert. Es wurden 39,2 g N' -/"4- (Garbobenzoxyglycylamino) -phenyl__/-N ,N-dimethylacetamidin vom Fp. 133⁰G erhalten, die langsam unter Kühlung in 8oo ml HBr/Eisessig eingetragen wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 2 1 trocknen Äther eingerührt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und danach in Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung alkalisch gestellt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 22,9 g (51 # d. Th.) N,N-Dimethyl-N'-(4-glycylaminophenyl)-acetamidin vom Fp. 142 - 145°C erhalten.

C₁₂H₁₈N₄O; Mol.-Gew. 234,3

Ber.: C = 61,5 H = 7,7 N= 23,9 Gef.: C = 61,2 H = 8,0 N= 23,8

Le A 15 199 - 28 -

5098H/1 191

Claims

Patentansprüche

2
R und R gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes

1 2 Aryl stehen oder in welcher R und R

zusammen mit dem durch sie eingeschlossenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und

R^ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht.
2. Verfahren zur Herstellung von N'-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidineider Formel

R¹ j] .CH,

f-CH- ^/==*

R' —3 —5 ' ·

in welcher

2
R und R gleich oder verschieden sein können und

für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes

Le A 15 199 - 29 -

N-CH-C-NH-/A-N=<f-N ³ CH

50981 Ul 1 191

1 2 Aryl stehen oder in welcher R und R

zusammen mit dem durch sie eingeschlossenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, und

R^ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel

R^4--NH-CH-C-OH (II)

i³

in welcher

R^ die oben angegebene Bedeutung hat und R für eine in der Peptidchemie übliche, abspaltbare Aminoschutzgruppe steht,

mit N'-(4--Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin unter Verwendung eines in der Peptidchemie üblichen wasserentziehenden Mittels, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Hydroxylverbindung umsetzt und anschließend die Schutzgruppe R nach in der Peptidchemie üblichen Methoden abspaltet und die entstehenden Endprodukte der Formel (I) gegebenenfalls durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder

b) Verbindungen der Formel Ω

R^-NH-CH-C-Z (III)

Le A 15 199 - 3o -

50981 kl 1 1 91

wobei

Z für einen die Säurecarbonylgruppe aktivierenden Rest steht,

mit N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin umsetzt und anschließend die Schutzgruppe R nach in der Peptidchemie üblichen Methoden abspaltet und die entstehenden Endprodukte der Formel (I) gegebenenfalls

durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder

c) Verbindungen der Formel

HaI-CH-C-NH- // X^-N=C-N (IV)

13 Ο ^^

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

Hai für Halogen steht,

mit Aminen der Formel

-H (V)

R²/

in welcher

1 2
R und R die oben angegebenen- Bedeutungen haben,

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt und die entstehenden Endprodukte der Formel (I) gegebenenfalls durch Zugabe von Säure in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

Le A 15 199 - 31 -

50981 kl 1 1 9 1
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N¹-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidin gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von anthelmintischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man N'-(Aminoacylaminophenyl) acetamidine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

5· Verfahren zur Behandlung von Helminthiasen, dadurch gekennzeichnet, daß man N'-(Aminoacylaminophenyl)-acetamidine gemäß Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an Helminthiasen erkrankt sind.

Le A 15 199 - 32 -
5 0 9 8 U / 1 1 9 1