PL85278B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL85278B1 PL85278B1 PL1972159306A PL15930672A PL85278B1 PL 85278 B1 PL85278 B1 PL 85278B1 PL 1972159306 A PL1972159306 A PL 1972159306A PL 15930672 A PL15930672 A PL 15930672A PL 85278 B1 PL85278 B1 PL 85278B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- pattern
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych izotiocyjanobenzazoli, wykazujacych
czynnosc przeciwrobaczycowa.
Wsród pasozytów wewnetrznych spotykanych u
cieplokrwistych zwlaszcza robaki pasozytnicze po¬
woduja wielkie szkody. Zwierzeta zaatakowane np.
przez robaki wykazuja nie tylko zwolniony roz¬
wój, lecz niekiedy tak silne uszkodzenia, ze gina.
Stad tez powazne znaczenie ma uzyskanie takich
srodków, które nadawalyby sie do zwalczania ro¬
baków pasozytniczych i ich stadiów rozwojowych
oraz do zapobiegania atakom tych pasozytów. W
opisie wynalazku pod pojeciem robaki pasozytni-
czne nalezy rozumiec nicienie, robaki plaskie i
przywry, a wiec robaki przewodu zoladkowo-jelito-
wego, watroby i innych narzadów. Znany jest
wprawdzie caly szereg substancji o dzialaniu prze-
ciwrobaczycowym, któr.e jednak czesto oddzialy-
wuja nie w pelni zadawalajaco, a bywa ze w do¬
puszczalnych dawkach oddzialywuja niedostatecz¬
nie, w dawkach terapeutycznych wywoluja dzia¬
lanie uboczne albo wykazuja zbyt waski zakres
dzialania, I tok np. racemiczny 2, 3, 5, 6-cztero-
wodoro-6-fenyloimidaizo/2,2—5/tiazol, znany z ho¬
lenderskiego opisu patentowego nr 6505806, dziala
wobec nicieni lecz njp dziala przeciw robakom
plaskim i przywrom.
Nowe izotiocyjanobenzazole odpowiadaja wzoro¬
wi 1, w którym grupa SCN- zajmuje polozenie
-4, -5, -6, lub -7, • korzystnie zajmuje polozenie
-5 lub -6, Hi oznacza atom wodoru, prosty lub
rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy o
1—17, korzystnie o 1—5 atomach wegla, nizszy
podstawiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa,
hydroksylowa, alkoksylowa, acylowa, alkilotio lub
dwualkiloaminowa rodnik alkilowy lub alkenylowy
o lacznie co najwyzej 6 atomach wegla, ewen¬
tualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym
jedno-, dwu- lub trójcykliczny rodnik cykloalki-
lowy lub cykloalkenylowy o 3—10 atomach wegla
tworzacych strukture pierscieniowa i ewentualnie
polaczony poprzez grupe -CH^ z podstawnikiem Y
lub z pierscieniem heterocyklicznym, R, oznacza
atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy¬
lowa lub acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla,
X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze
-N/R3/-, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy
lub alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla,
grupe fenyIowa lub benzylowa, grupe dwumetylo-
aminoalkilowa lub dwuetyloaminoalkilowa o 2—5
atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe al-
koksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alifa¬
tyczna grupe acylowa o 2—5 atomach wegla lub
grupe wielohydroksyalkilowa (sacharydowa), Y
oznacza atom tlenu, tiarki, grupe -SO-, -SO2- lub
grupe o zworze -N/R4/-, n oznacza liczbe 0 lub 1,
R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub al¬
kenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla lub
lacznie z atomem azotu i podstawnikiem Ri two¬
rzy nienasycony lub nasycony pierscien heterocy-
85I7Sm
85 278
3
kliczny o 4—6 atomach wegla ewentualnie do¬
datkowo zawierajacy heteroatom 0 lub S lub grupe
o wzorze -N/R5/-, a R5 oznacza atom wodoru,
rodnik metylowy lub etylowy, lacznie z farma¬
kologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z
kwasami.
Do zwiazków o ogólnym wzorze 1 zaliczaja sie
zatem pochodne benzoksazolu o wzorze la (gdzie
X oznacza atom tlenu), pochodne benzotiazolu o
wzorze Ib (gdzie X oznacza atom siarki), oraz
pochodne benzimidazolu o wzorze lc (gdzie X
oznacza grupe o wzorze -N/R3/- /.
Pochodne benzoksazolu o wzorze la, w którym
n. oznacza liczbe 0, sa zdolne na drodze odwra¬
calnej reakcji w obecnosci mocnego kwasu do
przeksztalcenia sie wedlug schematu 1 w N-acy-
loaminofenole o wzorze 2. Utworzone N-acyloami-
nofefróle. i odpowiednie sole wykazuja równiez
-dzialanie przeciwrobaczycowe i przeciwmikrobowe.
Ich powrotna^ przemiana do postaci benzoksazolu
izacffiJcGt, J&k ^yzej zaznaczono, na drodze ogrze-
zwania- wobec 'ewentualnego dodatku znanego srod¬
ka kondensacyjnejEp, np. tlenochlorku fosforu.
Do prostych lub rozgalezionych rodników alkilo¬
wych o co najwyzej 5 atomach wegla zalicza sie
np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬
propylowy, n-butylowy, Il-rz. butylowy, izobuty-
lowy, Ill-rz.-butylowy, n-amylowy lub izoamylowy,
a do rodników alkilowych o co najwyzej 17 ato¬
mach wegla zalicza sie rodnik heksylowy, 1-etylo-
pentylowy, oktylowy, undecylowy, dodecylowy, pen-
tadecylowy lub heptadecylowy.
Do prostych lub rozgalezionych rodników alke-
nylowych nalezy rodnik n-propenylowy, a-metylo-
winylowy, 9-decenylowy lub 8-heptadecenylowy.
Rodniki cykloalkilowe lub cykloalkenylowe ozna¬
czaja takze takie struktury pierscieniowe, które
moga byc podstawione rodnikiem metylowym, ety¬
lowym, n-propylowym lub izopropylowym. I tak
np. zalicza sie do nich rodnik cyklopropylowy,
cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy,
cykloheksenylowy, 3,4-dwumetylocyklobutylowy,
2,3-dwuetylocyklopropylowy, 3,5-bis-/etylo-cyklohe-
ksylowy, morbornyIowy, norbornylomeitylowy, ada-
mantylowy lub adamantylometylowy.
Pod pojeciem chlorowca nalezy rozumiec fluor,
chlor i brom.
Jako rodniki wielohydroksyalkilowe nalezy przy¬
jac grupy sacharydów, przede wszystkim sachry-
dów o 4—7 atomach wegla, takich jak sorboza,
glikoza, mannoza i ryboza.
Nasycone i nienasycone pierscienie heterocyklicz¬
ne utworzone u grup Ri i R2 i zwiazanego przez
nie atomu azotu, stanowia np. pirolidyne, pipery-
dyne, 2-metylopiperydyne, 4-metylopiperydyne, pi¬
perazyne, N^metylopiperazyne, N'-etylopiperazyne,
morfoline, izomorfoline, tiomorfoline lub szescio- »
metylenoimine.
Jako farmakologicznie dopuszczalne dla stalo¬
cieplnych sole izotiocyjanofoenzazoli stosuje sie
zwiazki addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub
organicznymi, korzystnie z mocnymi kwasami, ta¬
kimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy,
fosforowy, octowy, adypinowy, maleinowy, wino-
40
45
50
55
wy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, akonito-
wy, sulfaminowy, metanosulfonowy lub p-tolue-
nosulfonowy.
Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialania
wobec szkodliwych bakterii, grzybów i wobec ro¬
baków pasozytniczych we wszystkich stadiach roz¬
wojowych. Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastoso¬
wanie jako substancje przeciwrobaczycowe oraz
przeciwmikrobowe.
Trzema waznymi podgrupami zwiazków o wzo¬
rze 1 (benzoksazole, benzotiazole i benzimidazole)
lub ich sole sa takie zwiazki, w których X ozna¬
cza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/-
-zdefknowana przy omawianu wzoru 1, grupa SCN-
zajmuje polozenie-5 lub -6, n oznacza liczbe 0
a Ri oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬
lowy o 1—8 atomach wegla, rodnik propenylowy,
8-heptadecenylowy, heptadecylowy, pentadecylowy,
cyklopropylowy lub cykloheksylowy, cyklopropy-
lometylowy, cyklobutylowy i cyklopentylowy, albo
w których n oznacza liczbe 1, a -Y-Ri oznacza
grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa,*
n-propoksylowa, izopropoksylowa, merkapto, me-
tylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-bu-
tylotio, metylosulfonylowa, etylosulfonyIowa, gru¬
pe jedno- lub dwualkiloaminowa o co najwyzej
6 atomach wegla, i R2 oznacza atom wodoru, chlo¬
ru lub bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub
acetylowa.
Do szczególnie silnie czynnych substancji zalicza
sie: 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-izopro-
pylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-metylo-6-izotiocy-
janobenzotiazol, 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-
-/n-propylo/-6-izotiocyj anobenzotiazol, 2-/n-amylo/-
-5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-propylo/-izotiocyja-
nobenzotiazol, 2-izopropylo-5-izotiocyjanobenzotia¬
zol, 2-etylo-5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-amylo/-
-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-izopropylo-6-izotiocy-
j anobenzoksazol, 2-etylo-6-izotiocyj anobenzoksazol,
2-/n-amylo/-5-izotiocyjanobenzoksazol, 2-izopropy-
lo-5-izotiocyj anobenzoksazol, 2-etylo-5-izotiocyj ano¬
benzoksazol, 2-n-oktylo-5-izotiocyj anobenzoksazol,
2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-merkapto-6-
-izotiocyj anobenzoksazol, 2-metylo-5-izotiocyj ano¬
benzoksazol, 2-izopropylotio-5-izotiocyj anobenzo¬
ksazol, 2-n-butylotio-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-
-metylotio-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-metofcsy-6-
-izotiocyjanobenzotiazol, 2-hydroksy-6-izotiocyjano-
benzotiazol, 2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzotiazol,
2-metylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-etylotio-6-
-izotiocyjanobenzotiazol, 2Tmetylosulfonylo-6-izotio-
cyjanobenzotiazol, 2-merkapto-6-izotiocyjanobenzo¬
tiazol, 2-n-propylotio-5-/6/-izotiocyjainobenzimidazol,
/6/-chloro-6/5/-izotiocyjano-l-metoksykarbonylo-2-
-n-propylobenzimidazol o£az 5/6/-izotiocyjano-l-ety-
lo-2-metylobenzimidazoL
Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe
substancje czynne o wzorze 1 nadaja sie do zwal¬
czania pasozytniczych nicieni rzedu Dracunculoi-
dea, Ascaroidea (np. Ascaridia galli), l^iehinelloi-
-dea, Strongyloidea, Tmcnostrongyloideayf Meta-
strongyloidea, albo do zwalczania robafców pla¬
skich z rodziny Dilepididaei (np. Hymenolepis na-
na), Taeniidae, Diphyllobotridae, albo do zwalcza¬
nia przywar z rodziny Dicrocolidae, Fasciolidae5
85 278
6
(np. Fasciola heptica) lub Schistosamatidae np.
Schistosoma bovis), u zwierzat domowych i uzyt¬
kowych, takich jak bydlo, owce, kozy, konie, swi¬
nie, koty, psy i drób. Mozna je podawac zwierze¬
tom zarówno w postaci dawek jednostkowych, jak
i powtarzanych, przy czym pojedyncza dawka wy¬
nosi w zaleznosci od gatunku zwierzecia korzyst¬
nie 25—1000 mg na 1 kg wagi zwierzecia. Na dro¬
dze aplikowania srodka o przewleklym wydzielaniu
substancji czynnej osiaga sie w niektórych przy¬
padkach silniejsze dzialanie lub mozliwosc stoso¬
wania mniejszych dawek calkowitych. Substancje
czynne lub zawierajace je mieszaniny mozna do¬
dawac do pasz lub do napojów. Gotowa pasza
zawiera korzystnie 0,05—l°/o wagowych substancji
czynnych o wzprze 1.
Nowe substancje czynne mozna zwierzetom apli¬
kowac w postaci srodków, np. w postaci roztwo¬
rów, emulsji, zawiesin, proszków, tabletek, pigul
i kapsulek, doustnie lub pozajelitowo. W "celu spo¬
rzadzenia wyzej omówionych postaci preparatów
stosuje sie np. znane stale nosniki, takie jak kao¬
lin, talk, bentonit, sól kuchenna, fosforan wapnia,
weglowodany, sproszkowana celuloza, maka z na¬
sion bawleny, karbowaksy (Garbowaxe), zelatyna,
lub nosniki ciekle, takie jak woda ewentualnie
w obecnosci dodatków substancji powierzchniowo
czynnych, takich jak dyspergatory jonowe i nie¬
jonowe, oraz oleje i inne nieszkodliwe dla orga¬
nizmów zwierzecych rozpuszczalniki i rozcienczal¬
niki. Jesli srodki przeciwrobaczycowe wystepuja
w postaci koncentratów paszowych, to jako nos¬
niki sluza np. pasza produkcyjna, zboza paszowe
lub koncentraty proteinowe. Takie koncentraty pa¬
szowe lub srodki moga oprócz substancji czynnych
zawierac substancje pomocnicze, witaminy, anty¬
biotyki, chemoterapeutyki lub irone pestycydy, a
mianowicie substancje bakteriostatyczne, fungista-
tyczne, kokcydiostatyczne ,a takze preparaty hor¬
monalne, substancje o dzialaniu przyswajajacym,
oraz inne substancje wplywajace korzystnie na
rozwój zwierzat, na jakosc miesa zwierzat rzez¬
nych, oraz w inny sposób pozyteczne dla orga¬
nizmu.
W kompozycjach stosuje sie znane srodki prze¬
ciwrobaczycowe, a mianowicie srodki przeciw ni¬
cieniom.
Mozna stosowac takze preparaty zawierajace kil¬
ka zmieszanych substancji czynnych, np. Eludon =
= szesciowodzian piperazyny + siarczan miedzi
+metaarsenian sodowy; Eauizol A = Thiabenda-
zol + fosforan piperazyny; Nilzan = Tetramisol
+ Zanil; Nitroarene = Yómesan + Dichlorophen;
Parvec plus = Phenothiazin + kompleks piperazy¬
na — CS2; oraz Phenovis 2 = fenylobenziniidazol
+ Phenothiazin.
Sporzadzenie srodka mikrobójczego zawierajace¬
go wytworzona sposobem wedlug wynalazku sub¬
stancje czynna prowadzi sie w znany sposób na
drodze lacznego wymieszania i zmielenia substan¬
cji czynnych o ogólnym wzorze 1 z odpowiednimi
nosnikami, ewentualnie z dodatkiem dyspergato-
rów lub rozpuszczalników obojetnych wobec sub¬
stancji czynnych. Substancje te moga wystepowac
i byc stosowane w podanych nizej postaciach pre¬
paratów, przy czym niektóre informacje odnosza
sie takze do sporzadzania srodków przeciwroba-
czycowych. Do. tych postaci naleza: preparaty sta¬
le, takie jak srodek do opylania, srodek do roz¬
siewania, granulat powlekany, impregnowany lub
jednorodny; dajace sie dyspergowac w wodzie kon¬
centraty substancji czynnej, takie jak proszek
zwilzalny (Wettable powder),. pasta lub emulsja,
oraz preparaty ciekle, tak jak roztwory.
W celu sporzadzenia preparatów stalych (srodki
do opylania, srodki do rozsiewania, granulaty) mie¬
sza sie substancje czynne ze stalymi nosnikami.
Jako nosnik stosuje sie np. kaolin, talk, glinke
bolusowa, less, krede, wapien, grysik wapienny,
dolomit, ziemie okrzemkowa, stracony kwas krze¬
mowy, krzemiany metali ziem alkalicznych, glino-
krzemiany sodu i potasu (skalenie i miki), siar¬
czany wapnia i magnezu, zmielone tworzywa
sztuczne, zmielone produkty roslinne, takie jak
maka zbozowa, maczka z kory drzewnej, maczka
drzewna, maczka z lupin orzechów, sproszkowana
celuloza, pozostaloscia po ekstrakcji roslin lub we¬
giel aktywowany itd., pojedynczo" lub w miesza¬
ninie.
Wielkosc ziarna nosnika stosowanego dla srodka
do opylania wynosi okolo 0,1 mm, dla srodka do
rozsiewania wynosi okolo 0,075—0,2 mm, a dla
granulatu 0,2 mm lub wiecej. Stezenie substancji
czynnej w preparatach stalych wynosi 0,5—80°/o.
Do mieszanin tych mozna ponadto dodawac do¬
datki stabilizujace substancje czynna i/lub niejo¬
nowe, anionoczymne i kationoczynme substancje, po¬
lepszajace przyczepnosc substancji czynnej (srodki
adhezyjne i klejace) i/lub zapewniajace lepsza zwil¬
zalnosc (zwilzacze) oraz zdolnosc do tworzenia za¬
wiesin (dyspergatory). Jako spoiwo stosuje sie np.
mieszanine oleinawapno, pochodne celulozy (me¬
tyloceluloza), hydroksyetylowe glikoloetery mono-
i dwualkilofenole zawierajace 1—15 grup tlenku
etylenu na czasteczke o 8—9 atomach wegla w
rodniku alkilowym, kwasy ligninosulfonowe, ich
sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem al¬
kalicznych, glikoloetery polietylenowe (o nazwie
handlowej Carbowaxe), polietylenowy glikoloeter
alkoholu tluszczowego, zawierajacy 5—20 grup tlen¬
ku etylenu w czasteczce i 8—18 atomów wegla w
czesci alkoholu tluszczowego, produkty kondensacji
tlenku etylenu, tlenku propylenu, \poliwinylopiro-
lidony, poliakohole winylowe, produkty kondensa¬
cji mocanikowo-formaldehydowej i produkty la¬
teksowe.
Koncentraty substancji czynnej dajace sie dys¬
pergowac w wodzie, to znaczy proszki zwilzaine
(wettable powder), pasty i koncentraty emulsyjne,
stanowia srodki, które mozna rozcienczyc wx>da
do zadanego stezenia. Skladaja sie one z substan¬
cji czynnej, nosnika, ewentualnie z dodatków sta¬
bilizujacych substancje czynna, substancji powierz¬
chniowo czynnych, srodków przeciwpieniacych
i ewentualnie rozpuszczalników. Stezenie substan¬
cji czynnej w tych srodkach wynosi 5—30°/o.
Proszki zwilzaine (wettable powder) i pasty
otrzymuje sie na drodze wymieszania i zmielenia do
jednorodnosci w odpowiednich urzadzeniach sub¬
stancji czynnych z dyspergatorami i sproszkowa¬
lo
40
45
90
607
85278
8
nymi nosnikami. Jako nosniki stosuje sie podane
przy omawianiu stalych preparatów. W niektórych
przypadkach korzystne jest stosowanie mieszanin
róznych nosników. Jako dyspergatory stosuje sie
• np. produkty kondensacji sulfonowego naftalenu
i sulfonowanych pochodnych naftalenu z formal¬
dehydem, produkty kondensacji naftalenu lub kwa¬
sów naftalenoBulfonowych z fenolem i formalde¬
hydem, sole kwasu ligninosulfonowego z metalami
alkalicznymi, amoniakiem i' metalami ziem alka¬
licznych, alkiloarylosulfoniany, sole kwasu dwu-
butylonaftalenosulfonowego z metalami alkaliczny¬
mi i metalami ziem alkalicznych, siarczany wyz¬
szych alkoholi alifatycznych, takie jak sole prze¬
prowadzanych w siarczany heksadekanoli, hepta-
dekanoli, oktadekanoli i sole przeprowadzonych
w siarczany glikoloeterów wyzszych alkoholi ali¬
fatycznych, sól sodowa oleiloetionianu, sól sodowa
oleilometylotaurydu, dwutrzeciorzedowe glikole
szeregu acetylenowego, chlorek dwualkilodwulau-
ryloaminiowy i sole kwasów tluszczowych z' me¬
talami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych.
Jako srodki przeciwpieniace stosuje sie np. sili¬
kony.
Substancje czynne z omówionymi powyzej do¬
datkami miesza, miele, przesiewa i dostosowuje
sie tak, aby w przypadku proszków zwilzalnych
skladnik staly nie przekraczal granulacji 0,02—
-^-0,04 mm, a w przypadku past 0,03 mm. W celu
sporzadzenia koncentratów emulsyjnych i past sto¬
suje sie dyspergatory np. poprzednio omówione.
Jako rozpuszczalniki wprowadza sie np. alkohole,
benzen, ksylen, toluen, sulfotlenek dwumetylowy
i frakcje oleju mineralnego w temperaturze wrze¬
nia 120—350°C. Rozpuszczalniki powinny byc bez-
wonne, co najwyzej nieznacznie toksyczne, obojet¬
ne wobec substancji czynnych i trudnoipalne.
Ponadto mozna stosowac roztwory jako srodki
zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug
wynalazku. W.tym celu substancje lub kilka sub¬
stancji czynnych o ogólnych wzorze 1 rozpuszcza
sie w odpowiednich rozpuszczalnikach, mieszani¬
nach rozpuszczalników organdicznych lub w wodzie.
Jako rozpuszczalniki organiczne mozna stosowac
alifatyczne i aromatyczne weglowodory, ich chloro¬
wane pochodne, alkilonaftaleny i oleje mineralne,,
pojedynczo lub w mieszaninie. Roztwory powinny
zawierac 1—20°/o substancji czynnej.
Do omówionych srodków mozna jako domieszki
wprowadzac inne substancje biobójcze, takie jak
pestycydy. I tak srodki te oprócz podanego zwiaz¬
ku o wzorze 1 moga zawierac np. substancje grzy¬
bobójcze, bakteriobójcze, fungistatyczne, bakterio-
statyczne, nicieniobójcze i inne substancje czynne
w celu rozszerzenia zakresu dzialania.
Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanobenza-
zoli o ogólnym wzorze 1, w których wszystkie pod¬
stawniki maja wyzej podane znaczenie, polega
wedlug wynalazku na tym, ze osnowowy aminoben-
zazol o wzorze 3, w którym Ri, Y, n, X i R2 maja
wyzej podane znaczenie, a zatem równiez kazdy
z aminobenzazoli "o' ogólnym wzorze 3a, 3b i 3c,
poddaje sie reakcji z pochodna kwasu tioweglo-
wego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chloru
lub grupe dwualkiloaminowa o 1—4 a korzystnie
o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej.
JEteakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬
ników lub rozcienczalników obojetnych wobec re-
agentów, np. w obecnosci alifatycznych i aroma¬
tycznych weglowodorów, alifatycznych i aroma¬
tycznych chlorowcoweglowodorów, eterów i zwiaz¬
ków eterowych, takich jak dioksan i czterowodo-
rofuran, ketonów, amidów, takich jak dwumetylo-
formamid itp., wody lub mieszanin tych rozpusz¬
czalników z woda.
Podczas wytwarzania zwiazków-izotiocyjanowych
o wzorze 1 utrzymuje sie temperature od —5°C
do +30°C, korzystnie temperature 0—25°C, a pod-
czas stosowania halogenku dwualkilotiokarbamoilu,
takiego jak chlorek dwuetylotiokarbamoilu utrzy¬
muje sie temperature 50—150°C, korzystnie tem¬
perature 75—125°C.
Podczas tworzenia grupy izotiocyjanowej stosuje
sie znane metody, i tak reakcja amin z tiofosge-
nem jest opisana w ksiazce Houben-Weyl'a 4 wy¬
danie, tom 9 strona 876 (1955), zastosowanie srod¬
ków wiazacych kwasy jest podane przez O. E.
Schultz'a w Aren. Pharm. 295, 146—151 (1962), a
reakcja amin z chlorkiem N,N-dwuetylotiokarba-
moilu jest omówiona w Journal Org. Chem. 30
2465 (1965).
Z aminobenzazoli, które otrzymuje sie z nitro-
benzazoli w znany sposób na drodze redukcji cyn-
kiem, zelazem lub SnC^ w roztworze kwasnym,
katalitycznie zaktywówanym wodorem lub boro¬
wodorkiem sodowym, mozna wytwarzac izotiocy-
janobenzazole o wzorze 1 na drodze reakcji z tio-
fosgenem w kwasach mineralnych, korzystnie w
stezonym kwasie solnym, wedlug schematu 2.
Reakcje z CSCI2 mozna równiez prowadzic latwo
w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak
zasada organiczna, np. trójetyloamina, pirydyna
lub N,N-dwumetyloanilina lub takiego jak slaba
40 zasada nieorganiczna, np. CaCOa, BaCC>3, octan so¬
dowy, NaHCOs lub KH2PO4. Wariant ten stosuje
sie korzystnie podczas wrazliwego na hydirolize
przeksztalcenia aminoibenzoksazolu w izotiocyjano-
benzaksazol, aby uniknac otwarcia pierscienia ben-
i5 zoksazolowego wedlug schematu 1, które nastepnie,
o ile byloby to mozliwe, musialoby byc cofniete
na drodze ogrzewania w kolejnym etapie postepo¬
wania.
Warunki tej reakcji mozna wykorzystac jako
50 podstawe dalszego sposobu wytwarzania niektó¬
rych izotiocyjanobenzoksazoli. Te ze zwiazków o
wzorze la, w którym n oznacza liczbe zero, mozna
z macierzystych aminoacyloaminofenold o wzorze 4,
w którym Re oznacza atom wodoru lub grupe
55 o wzorze -CO-Ri, otrzymywac na drodze reakcji
z tiofosgenem lub chlorkiem dwualkilotiokarba¬
moilu i nastepnej cyklizacji wedlug schematu 3.
Sole z izotiocyjanobenzoksazoli o wzorze la moz¬
na z powodu wrazliwosci na hydrolize wytwarzac
60 praktycznie tylko ze slabymi kwasami, korzystnie
z kwasami organicznymi. Natomiast sole benzo-
tiazoli o wzorze Ib lub benzimidazoli o wzorze lc
tworza sie zarówno z mocnymi jak i slabymi kwa¬
sami. Chlorowodorki tych obu ostatnio omówio-
61 nych podgrup zwiazków mozna otrzymac bezpo-85278
srednio wychodzac z aminozwiazkow o wzorze 3b
lub 3c, jesli w reakcji stosuje sie tiofosgen w bez¬
wodnym rozpuszczalniku lub w kwasie mineral¬
nym, takim jak kwas solny lub siarkowy.
Niektóre aminobenzoksazole o wzorze 3a i ich
bezposrednie substraty, a mianowicie nitroben-
zoksazole, sa znane lub dostepne znanymi sposo¬
bami Jporównaj M. A. Phillips, J. Chem. Soc.
1928, 122; tamze 1930, 2685—2730; I. K. Ushenko,
Zh. obsc. Ch. 30, 2558—69 (1960); A. Cemiani
i R. Passerimi, Ann. Chim. (Roma) 44, 3—10 (1954)].
Niektóre aminobenzotiazole o wzorze 3fo i ich
substraty, a mianowicie nitrobenzotiazole, sa rów¬
niez znane lub dostepne znanymi sposobami [po¬
równaj Beilsteins Handbuch der organischen Che¬
mie 27 strona 47; tamze 27 II, 427; Chemical Ab-
stracts 48, 2689 d; tamze 49, 6232 b; tamze 49,
11625 b; tamze 57, 13925 a; tamze 69, 10032; tam¬
ze 70, 57724; I. K. Ushenko, Zh, obsc. Ch. 30,
2658—69 (1960); brytyjski opis patentowy nr 913910
(1962); francuski opis patentowy nr 1379470 (1964);
brytyjski opis patentowy nr 598985 (1948); T. Ta-
kahashi i J. Okada J. Pharm. Soc. Japan 75, 277—
—280 (1953)].
Niektóre aminobenzimidazole o wzorze 3c oraz
ich substraty, a mianowicie nitrobenzimidazole, sa
znane lub dostepne znanymi sposobami rO. Kym,
J. prakt. Ch. 75, 323 (1907); A. Ricci, Gazz. Chim.
Ital. 97, 741—749, 758—768 (1967); Shotaro Naksjima
i wspólpracownicy, Yskugaku Zasshi 78, 1378—1382
(1958)].
Ogólny sposób wytwarzania wiekszosci substra-
tów o wzorze 3 polega glównie na tym, ze 2-tio-
lobenzazole na drodze chlorowania przeksztalca sie
w 2-chlorobenzazole i wprowadza sie grupy o wzo¬
rze -ORi lub -N/Ri/ /R4/ za pomoca odpowiednich
alkoholanów lub II-rzedowych amin, albo w celu
wprowadzenia grupy o wzorze -S-Ri wyjsciowy
2-tiolobenzazol poddaje sie bezposrednio reakcji
z halogenkiem o wzorze Hal-Ri. Podstawniki O2N
i R2 mozna przy tym wprowadzac w dogodnym
momencie czasowym przed lub po przeprowadze¬
niu sposobu wytwarzania. Utlenianie, przeprowa¬
dzone przed wprowadzeniem grupy izotiocyjano-
wej, za pomoca np. ukladu NaOH/H202 przeksztal¬
ca grupe o wzorze -S-Ri w grupe o wzorze -SO-
-Ri lub -S02-Ri.
W przypadku n = 0, to znaczy w przypadku bez¬
posredniego zwiazania Ri z pierscieniem hetero¬
cyklicznym, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie
korzystnie odpowiednia orto-funkcyjnie podstawio¬
na aniline (co zaznaczono juz dla przypadku wy¬
twarzania benzoksazolu podczas przemiany zwiaz¬
ku o wzorze 4 w zwiazek o wzorze la wedlug
schematu 3/, i tak odpowiedni o-aminotiofenol z
np. halogenkiem kwasowym o wzorze Hal-CO-Ri
lub z bezwodnikiem kwasowym 0/CORi/2 poddaje
sie reakcji cyklizacji do foenzotiazolu, lub odpo¬
wiednia, przez grupe o wzorze -OO-Ri dwuacylo-
wana o-fenylenodwuamine kondensuje sie do ben-
zimidazolu, lub np. przez podstawnik R2 podsta¬
wiona o-fenylenodwuamine poddaje sie reakcji z
mocznikiem, otrzymujac 2-hydroksybenzlmidazol,
który mozna chlorowac za pomoca POCI3 w polo-
45
65
zeniu -2 i nastepnie mozna nitrowac w skonden¬
sowanym pierscieniu benzenowym.
W podanych nizej przykladach I—XIV objasnio¬
no blizej sposób wedlug wynalazku a w przykla¬
dach XV—XX omówiono szczególowo wlasciwosci
nowych zwiazków o wzorze 1, wytworzonych spo¬
sobem wedlug wynalazku.
Przyklad I. Wytwarzanie 2-/n-amylo/-6-izb-
tiocyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.9) a) 188 g
surowego 5-nitro-2-kaproiloamidofenolu ogrzewa
sie z 48 g kwasu ortoborowego odszczepiajac wo¬
de do temperatury 210—220°C. Nastepnie miesza¬
nine chlodzi sie, miesza sie z chloroformem i sa¬
czy. Przesacz przemywa sie kilkakrotnie woda,
suszy i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymany jako
pozostalosc 2-/n-amylo/-6-nitrobenzoksazol wyka¬
zuje temperature wrzenia 128—132°C pod cisnie¬
niem 0,1 mm Hg.
b) 122 g 2-/n-amylo/-6-nitrobenzoksazolu roz¬
puszcza sie w 1500 ml desylowanego bezwodnego
etanolu i po dodaniu 15 g niklu Raney'a uwadar-
nia sie w temperaturze od pokojowej do lekko
podwyzszonej (ponizej 35°C). Nikiel Raney'a od¬
sacza sie, z przesaczu odpedza sie etanol, a pozo¬
stalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu,
otrzymujac 2-/n-amylo/-6-aminobenzoksazol o tem¬
peraturze topnienia 57—59°C.
c) 40,8 g (2-/n-amylo/-6-aminobenzoksazol roz¬
puszcza sie w 370 ml bezwodnego acetonu. Po do¬
daniu 50 g sproszkowanego, bezwodnego CaCOa
chlodzi sie mieszanine do temperatury 0°C i mie¬
szajac w tej temperaturze zadaje kroplami roz¬
tworu 29,7 g CSCI2 w 30 ml bezwodnego acetonu.
Mieszanine miesza sie nastepnie w temperaturze
0—5°C w ciagu 5 godzin i saczy. Po zatezeniu prze¬
saczu w temperaturze 30°C w slabej prózni, po¬
zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego,
otrzymujac 2-/n-amyIo/-6- izotiocyjanobenzoksazol
o temperaturze topnienia 31—34°C.
Przyklad II. Wytwarzanie 2-/n-amylo/-6-izo-
tiocyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.9) a) 22 g
2-kaproiloamido-5-nitrofenolu rozpuszcza sie w
500 ml przedestylowanego dioksanu w atmosferze
azotu i po dodaniu 8 g niklu Raneya uwadarnia
sie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze
—40°C az do zakonczenia reakcji. Nikiel Raney'a
odsacza sie w atmosferze azotu. Otrzymany prze¬
sacz zawierajacy powstaly 2-kaproiloamido-5-ami-
nofenol stosuje sie ewentualnie bezposrednio w
kolejno nastepujacym tiofosgenowaniu. Produkt
posredni mozna równiez najpierw wyodrebnic na
drodze oddestylowania dioksanu.
b) Do roztworu 18 g 2-kaproiloamido-5-amino-
fenolu w 300 ml wody mieszajac w temperaturze
0—5°C dodaje sie 50 ml stezonego kwasu solnego.
Do mieszaniny tej w ciagu 20 minut wkrapla sie
14 g CSCI2, miesza nastepnie w ciagu .12 godzin
w temperaturze 5°C, saczy i suszy produkt kon¬
cowy, który po przekrystalizowaniu z benzenu
wykazuje temperature topnienia 148—150°C.
c) Otrzymany 2-kaproiloamido-5-izotiocyjanofenol
na drodze gwaltownego ogrzewania do tempera¬
tury okolo 210°C w strumieniu azotu w obecnosci
kwasu ortoborowego w ciagu 15 minut z odszcze-85 278
li
pieniem wody cyklizuje do 2-n-amylo/-6- izotio-
cyjanobenzoksazolu, który mozna wyodrebnic przez
ekstrahowanie eterem naftowym w temperaturze
pokojowej i po ochlodzeniu ekstraktu.
Przyklad III. Wytworzenie 2-metylo-6-izotio-
cyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.2). 10,4 g 2-ace-
tamido-5-izotiocyjanofenolu, wytworzonego na dro¬
dze tioibsgenowania 2-aeetamido-5-aminoienolu,
ogrzewa sie z 3,4 g kwasu ortoborowego w ciagu
minut w temperaturze 200°C, po czym natych¬
miast chlodzi. Pozostalosc ekstrahuje sie goracym
12
cykloheksanem, roztwór zateza sie, chlodzi i za¬
daje eterem naftowym, przy czym wykrystalizo-
wuje zadany produkt koncowy p temperaturze
topnienia 68—70°C.
Analogicznie jak w przykladach I—III wytwarza
sie podane nizej w tablicy 1 izotiocyjanobezno-
ksazole o wzorze la, w którym znaczenie i po¬
lozenie podstawników podano w odpowiednich ko¬
lumnach tablicy 1, przy czym ze zwiazków tych
otrzymuje sie ich odpowiednie sole addycyjne z
kwasów.
Tablica I.
Zwiazki o wzorze la
n = 0
zwiazek
nr
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5 ¦ 1.6
1.7
1.8
1.9
1.10
1.11
1:12
1.13
1.14
1. 5
.16
1.17
1.18
1.19
1.20
1.21
1.22
1.23
1.24
1.25
1.26
1.27
1.28
1.29
1.30
1.31
1.32
1.33
1.34
1.35
1.36
1.37
1.38
1.39
1.40
/1.41
1.42
1.43
1.44
1.45
1.46
1.47
SCN
poloze¬
nie
grupy
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
4
7
4
7
6
6
7
7
7
6
6
7
6
4
4
6
6
R,
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
—C2H50—
—III—rz.X:4H9
H
—Cl
—CH3
7—Cl
7—Br
—Cl
—CH3
6—CH30
6—CH3O
H
—Cl
H
H
—CH3
—CH3
Ri
H
CH3
C2H5
n—C3H7
izo—C3H7
n—C4H9
izo—C4H9
III-rz.—C4H9
n—C5Hn
n-oktyl
8-heptadecenyl
—CH= CH—CH3
cyklopropyl
wzór 7
CH3
CH3
CH3
C2H5
n—C3H7
izo—C3H7
n—C4H9
izo-C4H9
n—C5Hn
n—C5Hn
III—rz.C4H9
n—C5Hn
heptadecyl
wzór 8
cyklopropyl
cykloheksyl
—CH(02H5)2
wzór 9
izo—C3H7
CH3
CH3
CH3
CH3
—n—C15H31
CH3
CH3
izo—C3H7
H
—n—C5Hn
H
CH3
—CF3
—CH(C2H,)-nC4H9
Temperatura topnienia
(t.t.); temperatura wrzenia
pod cisnieniem (t.w./mm
Hg), lub wspólczynnik
zalamania (no)
t.t. 68—70°C
t.t. 64—68°C
t.t. 77—799C
t.t. 31—34°C
t.t. 41^2°C
n£ = 1.5498
_
t.t. 82—84°C
t.t. 43^8°C
t.t. 49—51°C
t.t. 65—70°C
t.t. 72—73 °C
olej
t.t. ' 82—83°C
t.w. 151—153°C/
/0,2 mm Hg85 278
13 14
ciag dalszy tablicy I.
Zwiazki o wzorze la, w którym n = i
(n = l) '
zwiazek
nr
1.48
1.49
1.50
1.51
1.52 | 1.53
1.54
1.55
1.56
1.57
1.58
1.59
1.60
1.61
1.62
1.63
1.64
1.65
1.66
1.67
1.68
1.69
1.70
1.71
1.72
1.73
1.74 .
1.75
1.76
1.77
1.78
1.79
1.80
SCN
polozenie
grupy
6
6
6 1
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6 •
6
6
6
6
6
6
R2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
—CH3
—Cl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
—CH3
H
H
H
H
—Cl
—CH3
—CH3
Y
S
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
—N(CH3)—
—N(QH5)-
-N(C2H5)-
—N—C4H9—n
—N—C4H9—n
Ri
H
CH3
—n—C4H9
H
CH3
izo—C3H7
—n—C5H1L
wzór 10
—CH2S—
—CH3
—CH2CH3CH/
(CH3)2
cyklopentyl
cykloheksy l
—n—C12H25
—CH,—CH =
= CH2
—CH,
-C2H5
-C2H5
n—C4H9
n—C4H9
wzór 11
wzór 12
wzór 13
wzór 14
wzór 15
0 C2H5
0 H
O H
O
O
O
O
o
—C3H7n
izo—C3H7
—CH2CH.2OC2
—n—C4H9 HB
izo—C3H7
wzór 14
•
t.t.; t.w; lub nD
t.t. 258—261 °C
t.t. 86—91°C '
t.t. 50°C
t.t. 250—256°C
t.t. 136—138°C
t.t. 65—67°C
t.t. 55—57°C
t.t. 81—85°C
t.t. 72—75°C
t.t. 50—51 °C
olej
t.t. 56—57°C
t.t. 110°C
chlorowodorek
n20D = 1.6205
t.t. 92°C
chlorowodorek
t.t. 81—83°C
t.t. 119—120°C
t.t. 70—76°C
t.t. 226—227°C
t.t. 95—97°C
t.t. 121—123°C
Przyklad IV. Wytwarzanie 2-izopropylo-6-
-izotiocyjanobenzotiazolu. 19,2 g surowego 2-izo-
propylo-6-amino'benzotiazolu wytworzonego na dro¬
dze katalitycznego uwodornienia, rozpuszcza sie
w 159 ml acetonu i zadaje mieszanina 8,5 ml ste¬
zonego kwasu solnego i 70 ml wody. Roztwór
chlodzi sie do temperatury 5°C, po czym w ciagu
pól godziny wkrapla sie do niego roztwór 15 g
tiofosgenu w 10 ml acetonu i nadal miesza w ciagu
4 godzin w temperaturze 10°C. Roztwór pozosta¬
wia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej,
wlewa do 1000 ml wody i odsacza wytracony osad.
Po przekrystalizowaniu otrzymuje sie czysty pro¬
dukt koncowy o wzorze 16 (zwiazek nr 2.8) i o
temperaturze topnienia 52—54°C.
Przyklad V. Wytwarzanie 2-izopropylo-6-izo-
tiocyjanobenzotiazolu. 3,6 g 6-amino-2-izopropylo-
bemzotiazolu ogrzewa sie z 3,0 g chlorku kwasu
dwuetyloamino-tioweglowego w 50 ml bezwodnego
toulenu w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia
pod chlodnica zwrotna. Mieszanine saczy sie na
goraco, a przesacz odparowuje sie do sucha pod
próznia. Pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze
wrzenia w cykloheksanie. Goraca zawiesine odsa¬
cza sie, jeszcze raz na goraco rozciencza sie mie-
45
50
55
65
szanina eter naftowy — eter etylowy i odsacza
pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-izopro-
pylo-6-izotiocyjanobenzotiazol o temperaturze top¬
nienia 52—54°C.
Przyklad VI. Wytwarzanie 2-etylo-6nizotiocy-
janobenzotiazolu (zwiazku nr 2.6). a) do roztworu
skladajacego sie z 17,8 g 2-etylo-6-aminobenzotia-
zolu, 150 ml acetonu, 8,4 ml stezanego kwasu sol¬
nego i 50 ml wody mieszajac w temperaturze 5—
—10°C dodaje sie kroplami roztwór 15 g tiofos¬
genu w 10 ml wody w ciagu 20 minut. Po 4 go¬
dzinnym mieszaniu roztwór pozostawia sie w tem¬
peraturze pokojowej w ciagu 10 godzdn, saczy i za-
teza pod próznia wytworzona za pomoca strumie¬
niowej pompki wodnej. Pozostalosc przekrystali-
zowana z dioksanu stanowi chlorowodorek 2-ety-
lo-6-izotiocyjanobenzotiazolu o temperaturze top¬
nienia 116—120°C. Z przesaczu dioksanoweigo otrzy¬
mana podczas zatezania pozostalosc przekrystali-
zowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac wolna za¬
sade 2-etylo-6-izotdocyjanobenzotiazolu o tempera¬
turze topnienia 69—73°C, z której na drodze roz¬
puszczenia w bezwodnym dioksanie i wprowadze¬
nia gazowego chlorowodoru w temperaturze 10°C
równiez tworzy sie chlorowodorek wytracajacy sie
\85178
16
w postaci osadu o temperaturze topnienia 116—
—120°C.
b) 13 g chlorowodorku 2-etylo-6-izotiocyjanoben-
zotiazolu miesza sie ze 100 ml chloroformu i 100
ml nasyconego roztworu sody w ciagu 15 minut
w temperaturze 10°C. Nastepnie warstwe chloro¬
formowa .oddziela sie, przemywa woda, suszy nad
siarczanem magnezu i zateza. Po przekrystalizo-
waniu pozostalosci z ukladu ligroina) eter naftowy
otrzymuje sie w postaci czystego produktu kon¬
cowego zwiazek o wzorze 17 (zwiazek nr 2.6) i o
temperaturze topnienia 69—73°C.
Przyklad VII. Wytwarzanie 2-III-rz.-butylo-
-6-izotiocyjanobenzotiazolu (zwiazku nr 2.10). 96 g
2-III-n-butylo-6-nitrobenzotiazolu rozpuszcza sie w
1000 ml dioksanu i po dodaniu 10 g niklu Raney'a
uiwodarnia sie za pomoca 28,5 litrów wodoru naj¬
pierw w temperaturze pokojowej a nastepnie w
temperaturze 40—50°C. Katalizator odsacza sie pod
zmniejszonym cisnieniem a otrzymany roztwór
6-amino-2-III-rz.-butylobenzotiazolu w dioksanie
mieszajac zadaje sie kroplami mieszaniny 60 g tio¬
fosgenu i 110 ml dioksanu w ciagu pól godziny
w temperaturze 10—15°C i w ciagu nastepnej go¬
dziny miesza sie w tej samej temperaturze. Mie¬
szanine rozciencza sie 1800 ml wody i miesza na¬
dal w ciagu godziny. Wytracony 2-III-n-butylo-6-
-izotiocyjanobenzotiazol odsacza sie pod zmniej¬
szonym cisnieniem, przemywa woda i jeszcze wil¬
gotny produkt przekrystalizowuje sie z 500 ml
acetonitrylu, otrzymujac substancje o temperatu¬
rze topnienia 93—95°C.
Przyklad VIII. Wytwarzanie 7-izbtiocyjano-2-
-trójfluorometylo-benzotiazolu (zwiazku nr 2.34.2).
Do roztworu 7 ml tiofosgenu w 25 ml dioksanu
wkrapla sie w temperaturze 10—15° roztwór 7-
-amino-2-trójfluorometylobenzotiazolu w 120 dio¬
ksanu, który to benzotiazol otrzymano na drodze
katalitycznego uwodornienia 12,4 g 7-nitro-2-trój-
fluorometylobenzotiazolu. Mieszanine miesza sie w
ciagu 1 godziny w temperaturze 10—15°C a póz¬
niej w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin,
po czym rozciencza sie 200 ml wody, miesza nadal
w ciagu 1 godziny, ekstrahuje chloroformem, prze¬
mywa najpierw 2n chlorkiem sodowym a nastepnie
woda, suszy, zateza i destyluje, wyodrebniajac 7-
-izotiocyjano-2-trójfluorometylobenzotiazol o tem¬
peraturze wrzenia 92°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.
40
45
50
Przyklad IX. Wytwarzanie 2-izopropylo-5-
-izotiocyjano-benzotiazolu (zwiazku nr 2.21.1).
13 g 5-amino-2-izopropylobenzptiazolu rozpuszcza
sie w 163 ml dioksanu, miesza w temperaturze
—15°C i mieszajac zadaje kroplami mieszaniny
9,9 g tiofosgenu i 14 ml dioksanu, po czym miesza
sie w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny,
a nastepnie rozciencza 200 ml wody i miesza na¬
dal w ciagu 1 godziny. Mieszanine wytrzasa sie
dwukrotnie z porcjami po 40 ml chloroformu.
Warstwy chloroformowe przemywa sie woda, su¬
szy nad siarczanem magnezu i zateza. Po destyla¬
cji pozostalosci otrzymuje sie 2-izopropylo-5-izo-
tiocyjanobenzotiazol o temperaturze wrzenia 138—
—139°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg i o tempera¬
turze topnienia 34—36°C.
Przyklad X. Wytwarzanie 2n-butyLotio-6-izo-
tiocyjanobenzotiazolu (zwiazku nr 2.69).
g 6-amino-^-butylotio-benzotiazolu rozpuszcza
sie w 100 ml dioksanu i w temperaturze 10°C
wkrapla sie do roztworu 18,2 g tiofosgenu w 50 ml
dioksanu. Po 20 godzinnym mieszaniu w tempera¬
turze pokojowej mieszanine rozciencza sie 150 ml
wody, miesza w ciagu 2 godzin i saczy. Po prze-
krystalizowaniu osadu z eteru naftowego otrzy¬
muje sie 2n-biutylotio-6-izotiocyja!nobeinizotiazol o
temperaturze topnienia 64—67°C.
Przyklad xl. Wytwarzanie 6-izotiocyjano-2-
-metoksybenzotiazolu (zwiazku nr 2.66).
8,4 g 6-amino-metoksybenzotiazolu rozpuszcza sie
w mieszaninie 180 ml eteru i 45 ml benzenu. Do
roztworu w temperaturze 8—10°C wkrapla sie rów¬
noczesnie roztwór 5,1 ml tiofosgenu w 45 ml ben¬
zenu i roztwór 15,4 g wodoroweglanu sodowego
w 165 ml wody, utrzymujac istale odczyn o "war¬
tosci pH = 5^8. Mieszanine miesza sie nadal w
ciagu 0,5 godziny w temperaturze 10°C, po czym
oddziela sie warstwe eterowa, trzykrotnie przemy¬
wa woda z lodem, suszy nad siarczanem magne¬
zowym i oddestylowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie
w goracej ligroinie, zadaje weglem aktywowanym
i saczy na goraco, po ochlodzeniu straca sie 6-izo-
tiocyjano-2-metoksybenzotiazol o temperaturze top¬
nienia 98—103°C.
W analogiczny sposób jak w przykladach VI—XI
otrzymuje sie podane nizej w tablicy II zwiazki
o wzorze Ib, w którym znaczenie i polozenie pod¬
stawników podano w odpowiednich kolumnach ta¬
blicy II, przy czym ze zwiazków tych wytwarza
sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami.
y85 278
17 18
Tablica II.
Zwiazki o wzorze Ib.
(n = 0)
zwiazek
nr
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.6.1
2.7
2.8
2.9
2.9.1
2.9.2
2.10
2.10.1
2.10.2
2.10.3
2.11
2.12
2.13
2.14
2.15
216
2.17
2.18
2.19
2.20
2.21
2.21.1
2.22
2.22
2.23
2.24
2.25
2.26
2.27
2.28
2.29
2.30
2.31
2.32
2.33
2.34
2.34.1
2.34.2
2.34.3
2.34.4
2.34.5
2.35
2.36
2.37
2.38
2.39
2.40
2.41
2.41.1
2.41.2
2.41.3
2.41.4
2.41.5
2.41.6
SCN
poloze¬
nie
grupy
4
4
7
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6>
4
7
6
6
6
6
6
6
6 1
6
6
6
6
6
6
6
.
6
6
7
6
6
4
7
4
6
6
4
7
7
7
4
4
6
6
6
6
6
R,
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
4—Cl
7—Cl
-CH8
—CH30—
6—C2H6
4-C,H5
6—CHaO
6—CH30
4—Cl
H
6—CH3O
S-III-rz.C.H,
4—Cl
H
H
H
—Cl
H
—Cl
H
H
H
H
H
H
6—CaHsO—
H
H
H
H
6—CH,
—Cl
Ri
H
C,H6
C.H,
H
CH,
C2H5
C2H6
—n—C3H7
izo—&jH7
izo—C4H„
II-rz.C4H9
n—C4Hft
III-rz.C4H9
III-rz.C4H9
III-rz.C4H9
III-rz.C4H9
—n—CbHh
izo—C6HU
—n—C8H17
—n—CUH„
wzór 18
wzór 8
-CH2CH =CHCH3
cyklopropyl
cyklopentyl
cykloekeksyl
metyl
izo—C3H7
CH3
CH3
CH,
CH,
CHS
n—C5Hn
—n—C5Hn
wzór 19
wzór 20
3-chloropropyl
C^H,
CH3
CH,
CF3
CF,
CFS
CF,
CF3
CF3
CCI,
CH,
CH,
H
—n—C5HU
—n—C5HX1
—n—C3H7
1-etylopropyl
1,1-dwumetylo-
-n-propyl
1,1,2,2-cztero-
metylopropyl
1 -metylocyklo-
pentyl
III-rz.—C4H,
III-rz.—C4H9
Temperatura topnienia
(t.t.); lub temperatura
wrzenia pod cisnieniem
(t.w./mmHg); lub wspólcz-
czynnik zalamania (no)
l.t. 120—122°C
t.t. 125°C
t.t. 118—120°C
t.t. 69—73°C
t.t. 116—120°C
(chlorowodorek)
t.t. 60—62°C
t.t. 52—54°C
t.t. 54—56°C
t.w. 148—150°C/0,1
t.w. 142°C/0,06
t.t. 35—37°C
t.t. 93—95°C
t.t. 104—106°C
t.w. 143°C/0,3
t.w. 129°C/0,01
t.w. 124—127°C/0,3
t.t. 75—77°C
t.t. 51—53°C
t.t. 87—90°C
t.t. 104—105°C
t.t. 118—120°C
t.t. 34—36°C
t.w. 138—139°C/0,1
t.t. 105—106°C
t.t. 77—79°C
t.w. 92°C/0,2
t.t. 45°C
t.t. 68—70°C
t.t. 81—84°C
t.w. 124°C/0,2
t.w. 137°C/0,05
t.w. 156°C/0,3
t.w. 152—153°C/0,01
t.t. 41^3°C;
t.w. 168—170°C
t.t. 124—126°C
t.t. 108—110°C85 278
20
ciag dalszy tablicy II.
2.41.7
2.41.8
2.42
2.43
2.43.1
2.43.2
2.43.3
2.43.4
6
6
6
6
4
6
4
6
—CF3
—CHaO
H
H
—Cl
—CH3
—CH3
—Cl
III-rz.—C4H9
izo—C3H7
dwucyklo(2,2,1)—
hepten-5-ylo(2)—
metoksy
bornyloksy
izo—C3H7
izo—C3H7
izo—C3H7
izo—C3H7
t.w. 135—149°C/0,2
t.t. 85—87°C
t.w. 145°C/0,1 •
t.t. 98—100°C
t.w. 130°C/0,05 | t.t. 75—78°C; 1 t.w. 165°C/0,01
ciag dalszy tablicy II.
Zwiazki o wzorze Ib.
(n = 1)
zwiazek
nr
2.44
2.45
2.46
2.47
2.48
2.49
2.50
2.51
2.52
2.53
2.54
2.55
2.56
2.57
2.58
2.59
2.60
2.61
2.62
2.63
2.64
2.65
2.66
2.67
2.68
2.69
2.70
2.71
2.72
2.73
2.74
2.75
2-76
2.77
2.78
2.79
2.80
2.81
2.82
2.83
2.84
2.85
2.86
2.87
1 2.88
[ 2.89
SCN
poloze¬
nie
grupy
6
6
6
6
6
6
6
4
6
6
4
7
6
4.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6 ¦
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
R*
H
H
H
—Cl
6—CH3
—Cl
—Cl
H
6—CH3
H
H
6—C2H50
6—Br
—Cl
6—C2HsO
—Cl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
- H
H
H
H
H
H
1 Y
S
—so2—
0
s
s
s
—so2—
—so2—
s
0
0
0
0
0
—N(—nC3H7)2
—N(CH3)—CH2—CH2—OH
—N(CH3)—CH2—CH2—N(C
wzór 21
wzór 12
-N(C2H6)2
O
O
O
S
s
s
—so2
0
0
s
s
0
0
—N(CH3)—
—N(nC4H9)—
wzór 14
wzór 22
wzór 15
O
O
s
s
0
0
s
0
Ri
Il-rz.—C4H9
II-rz.—C4H9
adamantylmetyl
—C2ri4—0—C3-H.7
—C2H4—O—C2H5
cykloheksyl
cyklohel syl
—CH2CHBr—CH3
—C2H4—O—OjjHs
cykloheksyl
—CH2—CH = CH2
—C2H5
—CH3
wzór 10
H3)2
—n—C4H 0
izo—C3H7
CH3
CH3
—C2H5
—n—C4H9
CH3
cyklooktyl
4-metylocyklohek-
syl
—H
—n-oktyl
—H
(2-metoksy)-etyl
—CH3
—m—C4H 9
—(C2H40)2C4H9
—CH2—CH2—
—OC2H5
—CH2—COOCH3
—CH2—CH3—
—N(C2H5)2
2-fenoksyetyl
—CH2—CH2—
—N(CH3)2
—CH2—CH =CrI2
—CH2—CH2—
—S—CH3
-
t.t.; t.w.; lub no
t.t. 115—118°C 1
t.t. 58—59°C
t.t. 80—81 °C
t.t. 98—103°C
t.t. 94—95°C
t.t. 67—72°C
t.t. 64—67°C
t.t. 159—160°C
t.t. 55—58°C
t.t. 95—97°C
1
t.t. 62—64°C
t.t. 227—230°C
t.t. 119—122°C
t.t. 137—138°C-
t.t. 66—68°C
t.t. 170°C
t.t. 252—256°C
t.t. 58—59°C
t.t. 88—89°C
t.t. 122—124°C
st. szklisty
t.t. 107—109°C
t.t. 93—96°C
t.t. 45^L8°C
st. szklisty 185 278
21
22
Przyklad XII. Wytwarzanie 5/6/-izotiocyja-
no-2-metylobenzimidazolu (zwiazku nr 3.2). Do
mieszaniny 40 g 5/6/-amino-2-metylo-benzimidazo-
lu, 270 ml chloroformu i 67 ml wody mieszajac w
temperaturze 0—5°C wkrapla sie równoczesnie roz¬
twór 54,4 g wodoroweglanu sodowego w 800 ml
wody i roztwór 37,5 g tiofosgenu w 67 ml chloro¬
formu, tak, ze odczyn mieszaniny pozostaje obojet¬
ny. Po 7 godzinnym mieszaniu w temperaturze
0—5° C zawiesine odsacza isie na nuczy i przemy¬
wa chloroformem oraz mala iloscia wody. Wilgot¬
ny placek filtracyjny z nuczy rozpuszcza sie na
zimno w 800 ml alkoholu, saczy sie przez specjal¬
na ziemie okrzemkowa o nazwie handlowej Hyflo-
supercel, chlodzi do temperatury 0°C i nastepnie
wytraca za pomoca 1000 ml wody. Osad odsacza
sie na nuczy i suszy w temperaturze 45°C pod cis¬
nieniem 12 mm Hg. Otrzymuje sie 5/6/-izotiocyja-
no-2-metylobenzimidazol o temperaturze topnienia
218—220°C.
Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-n-propylotio-
-5/6/-izotiocyjanobenzimidazolu (zwiazku nr 3.48).
Do mieszaniny 30,8 g 5/6/-amino-2-n^propylotioben-
zimidazolu, 300 ml acetonu i 32,5 g weglanu wap¬
nia mieszajac w temperaturze 0°C wkrapla sie roz¬
twór 19.3 g tiofosgenu w 30 ml acetonu a nastep¬
nie mieisza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze
0°C.
Osad odsacza sie na nuczy, miesza z rozcienczo¬
nym kwasem octowym, ekstrahuje octanem etylu
i zadaje weglem aktywowanym, po czym wegiel
16
80
odsacza sie, przesacz rozciencza sie eterem nafto¬
wym i ponownie saczy. Roztwór zateza sie do su¬
cha, pozostalosc rozpuszcza sie w goracym aceto-
nitrylu i rozciencza woda. Po ochlodzeniu i odsa¬
czeniu na nuczy wyodrebnia Sie 2-n-propylotio-
-5/6/-izotiocyjanobenzimidazol o temperaturze top¬
nienia 142—145° C.
Przyklad XIV. Wytwarzanie 5/6/-izotiocyja-
no-l-metylo-2-metoksy-benzimidazolu.
Mieszanine 32,5 g 5/6/-amino-l-metylo-2-meto-
ksybenzimidazolu, 280 ml wody i 300 ml chloro¬
formu w temperaturze 0°C zadaje sie równoczesnie
roztworem 60,2 g wodoroweglanu sodowego w 640
ml wody. Mieszanine miesza sie nadal w ciagu 0,5
godziny w temperaturze 0—5° C i saczy przez drob¬
ny saczek spiekany. Warstwe chloroformowa od¬
dziela sie, przemywa zimna woda, suszy i zateza.
Pozostalosc rozpuszcza sie na cieplo w acetonitry-
lu, rozciencza woda i chlodzi. Wytracony 5/6/-izo-
tiocyjano-l-metylo-2-metoksybenzimidazol wykazu¬
je temperature topnienia 105—109°C.
Analogicznie jak w przykladach XII i XIII wy¬
twarza sie podane nizej w tablicy III zwiazki
o wzorze lc, w którym znaczenie i polozenie pod¬
stawników podano w odpowiednich kolumnach tab-
blicy III, przy czym ze zwiazków tych wytwarza
sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami.
W przypadku gdy n = 0 i R3 = H, i jesli równiez
R2 = H, to polozenia 15 i -6 albo -4 i -7 sa we
wzorze lc równocenne.
Tab
Zwiazki o wzorze lc.
(n =0
R3 = H)
3.1
3.2
3.3
3.3.1
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.8.1
3.9
3.9.1
3.9.2
3.9.3
3.10
3.11
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
Polo¬
zenie
grupy
SCN
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
1 6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
4(7)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
Ra
H
H
H
H
H
1 H
H
H
H
H 1
H
H
H
H
H
H
(6)—CH3
(6)—CH3CO—
(6)—CH3O—
(6) CHsO—
(6) Cl
lica III.
Ri
H
1 CH3
izo—C3H7
izo—C3H7
CHaOCH3
CH2OCaH5
CH—CH—CH3
wzór 8
—CHaOH
—CH,OH
—(CH2)3OH
—(CHa)3OH
glikozyl 1 glikozyl
CH3
izo—C3H7
III-rz.—C4HB
H
cyklopropyl
—n—C3H7
Temperatura top¬
nienia (t.t.); tempe¬
ratura wrzenia pod
cisnieniem (t.w./mm
Hg); wspólczynnik
zalamania (no)
i / 1
t.t. 214—216°C
t.t. 218—220°C
t.t. 210—212°C
chlorowodorek
t.t. 260°C
t.t. 190—192°C
t.t. 141—143°C
t.t. 250°C
chlorowodorek
t.t. 250°C
t.t. 157—158°C
chlorowodorek
t.t. 212—215°C
t.t. 200°C
chlorowodorek
t.t. 203—205°C
t.t. 174—177°C85 278
13 24
(n =0;
R2 = H)
zwiazek
nr
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
3.18
3.19
3.20
3.21
3.22
3.23
3.24
3.25
3.26
3.27
3.28
3.29
3.30
3.31
3.32
3.33
3.34
3.35
3.36
3.37
polo¬
zenie
grupy
SCN
4
4
4
4
4
• 5
6
6
6
6
7
7
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6(5)
Ra
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
—n—C4H 9
benzyl
rybo-furanozy 1
acetyl
glikozyl
propionyl
benzoil
OCl3—OO
C^O—CO—
izo—C3H7
CH3
Ra
COOCH3
R2
(6)
Cl
Ri
H
CH3
—n—C3H 7
III-rz.—C4H9
—n—C5Hn
—n—C5Hn
CH3
izo—C3H7
H
CH3
—n—C4H9
H
C.H,
CH3
CH3
CH3
n—C3H7
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
n-heksyl
glikozy 1
n—C3H7
t.t.; t.w.; lub hd
t.t. 225—228°C
chlorowodorek
t.t. 160—161°C
t.t. 138—140°C
t.t. 88—92°C
ciag dalszy tablicy III.
Zwiazki o wzorze lc
(n = l;
Ra = H)
Zwiazek
nr
3.38
3.39
3.40
3.41
3.42
1 3.43
3.44
3.45
3.46
3.47
3.48
3.49
3.50
3.51
3.52
3.53
3.54
3.55
3.56
3.57
3.58
3.59
3.60
3.61
3.62
3.63
3.64
3.65
3.66
3.67
Polo¬
zenie
grupy
' SCN—
6(5)
6(5)
6(5)
6
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6
6
6
6(5) | 6
6
6
6
6(5)
6(5)
6(5)
6
6
6
6
Ra
H
H
H
—CH3
—CH3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
benzyl
allil
H
-CH3
H
C2H5
benzyl
acetyl
acetyl
H
H
acetyl
—COOCH(CH3)2
H
H
acetyl
Y
O
S
—NH—
O
S
s
0
0
0
0
s
s
—N(CH,)—
—N—/ /—rz.
-butyl
O
s
—NH—
S
—NCH3—
S
S
S
S
s
S
S
s 1
Ri
H
H
H
CH3
C2H5
CH3
C2H5
oktyl
cyklopropylometyl
—C2H4—O—C2H5
—n—C3H7
cykloheksyl
C2H5
Il-rz. butyl
—n—C3H7
—n—C3H7
—OCl3
—OjHj
CH3
II-rz.C4Hf
izo—C3H7
—n—butyl
cyklopentyl
C4H9
cyklopentyl
CH8
cyklopentyl
wzór 12 1
wzór 13 1
wzór 12
t.t.; t.w.; lub no
1 t.t. 105—109°C
t.t. 116—119°C
t.t. 183—187°C
t.t. 142—143°C
t.t. 258—261°C
t.t. 127—131°C
t.t. 127—129° C
t.t. 127—128°C
olej
j25
85 278
26
3.68
3.69
3.70
3.71
3.79
3.80
3.81
3.82
38-3
6
6
6
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
6(5)
CH3
benzyl
acetyl
—n—C4H 9
—COOCH3
H
—COOC2H6
—COOC4H9
—COCjH*
s
s
s
s
s
wzór 12
wzór 12
wzór 12
wzór 13
cyklopentyl
izo—C3H7
C4H9
CH3
izo—C3H!
t.t. 118—122°C
t.t. 159—162°C
t.t. 59—62°C
t.t. 77—80°C
t.t. 73—76°C
oraz zwiazki:
nr
3.72
3.73
3.74
3.75
3.76
3.77
3.78
1
nazwa zwiazku
2-/4-metylopiperydyno-)letylo-6-trój-
fluorometylo-5-izotiocyjanobenzimidazol;
2-trójfluorometylo-1 -benzylo-7-chloro-5-
-izotiocyjano-benzimidazol;
2-metylo-l -etylo-6-trójfluorometylo-5-
-izotiocyjanobenzimidazol;
l,2,6-trójmetylo-5-izotiocyjanobenzimi-
dazol;
1,2,5-trójmetylo-6-izotiocyjanobenzimi-
dazol;
2-(l-cykloheksenylo)-l-dwuetyloamino-
etylo-6-izotiocyjanobenzimidazol, oraz
1 -metoksykarbonylo-2-n-propylo-6-chlo-
ro-5-izotiocyjanobezimidazol 0 tempe¬
raturze topnienia 88—92°C
Przyklad XV. Próba na myszach opanowa¬
nych przez Hymenolepis nana. Substancje czynna
w postaci zawiesiny aplikowano poprzez zglebnik
zoladkowy bialym myszom, zakazonym Hymenole¬
pis nana. Próbie poddawano 5 osobników. Kazdemu
zwierzeciu aplikowano substancje czynna w ciagu
3 kolejno nastepujacych dni, po jeden raz dzien¬
nie. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwie¬
rzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.
Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono
po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez obliczenie
tasiemców-znajdujacych sie w jelitach. Jako spraw¬
dzian sluzyly nie poddane leczeniu, ale równoczes¬
nie i w taki isam sposób zakazone myszy.
Podawany srodek znosily myszy bez ubocznych
objawów. Wyniki prób podano nizej w tablicy IV
Tablica IV
Substancja
czynna
2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol
(dawka: 100 mg/kg wagi osobnika)
2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol
(250 mg/kg)
2-metylo-6-izotiocyjanobednzotiazol
(750 mg/kg wagi osobnika)
2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
(750 mg/kg)
4-izotiocyjanobenzotiazol
(750 mg/kg)
2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
(750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-n-oktylobenzoksazol
(750 mg/kg)
6-izotiocyjano-2-merkaptobenzoksal
(750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-metylotiobenzoksa-
zol (750 mg/kg)
2-n-butoksy-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol (300 mg/kg)
2-n-butylotio-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol (750 mg/kg)
6-izotiocyjano-2-metylosulfonylo-
benzotiazol (750 mg/kg)
6(5)-izotiocyjano-2n-propylotioben-
zimidazol (750 mg/kg)
2-etoksy-6-izotiocvjanobenzoksazol
(500 mg/kg)
Ilosc tasiemców
u kazdego z 5
zwierzat doswiad¬
czalnych po sekcji
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0^0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
Ilosc tasiemców
u kazdego ze
zwierzat kontrolnych
po sekcji
1-2-4-5-7
26-7-13-19-36
11-12-12-16-16
11-12-12-16-16
8-9-9-10-11
8-9-9-10-11
11-16-20-29-17
0-1-2-2^
6-7-9-10-12
0-1-2^-5
2-3-10-11-13
2-3-TO-11-13
6-14-15-18-25
0-3-11-12-14
Przyklad XVI. Próba jaa myszach opanowa¬
nych przez mysie owsiki.
Substancje czynna w postaci zawiesiny apliko¬
wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom, za¬
kazonym mysimir owsikami. Kazdemu zwierzeciu
aplikowano substancje czynna po jeden raz dzien-
60
nie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni. Po uply¬
wie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwierzeta usmier*
cano i wykonywano ich sekcje.
Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono
po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez oblicze'
nie ilosci owsików mysich znajdujacych sie w j~27
85 278
28
litach. W celu porównawczym sluzyly myszy'-zaka¬
zone jednoczesnie i w taki sam sposób, lecz nie
leczone.
Ta
Podawany srodek znosily myszy Isezotojawowo.
Wyniki prób podano nizej w tablicy V-
b I:
Substancja
czynna
2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol
(dawka; 250 mg/kg wagi osobnika)
2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzo-
ksazol (750 mg/kg)
2-(n-amylo)-6-izotiocvjanobenzo-
tiazol (750 mg/kg)
I 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol (750 mg/kg)
4-izotiocyjanobenzotiazol
(750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-n-okty lobenzoksazol
(750 mg/kg)
2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol
(750 mg/kg)
2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzo-
ksazol (750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-metylotiobenzoksazol
(750 mg/kg)
2-n-butoksy-ó-izotiocyjanobenzo-
tiazol (300 mg/kg)
6-izotiocyjano-2-metylotiobenzo-
tiazol (500 mg/kg)
2-etylotio-6-izotiocvjanobenzotiazol
(500 mg/kg)
1 -metoksykarbonylo-2-n-propylo-5-
-chloro-6-izotiocvjanobenzimidazol
(750 mg/kg)
Ilosc owsików
po sekcji u kazdego
z 5 zwierzat do¬
swiadczalnych
-
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-1
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
Ilosc owsiklów i
po sekcji u kazdego j
z 5 zwierzat
kontrolnych
i
^-4-9-9 |
0-+-13-29-42
2-4-4-5-13
2-14-20 1
J
2-14-20
1-3-25-30-53 j
4-9-15-21-32
8-8-14-15-20
-10-12-18-24
1-2-3-3-4
1—2-3-3^
2-2-16-3 5H-0
7-8-18-26^0
Przyklad XVII. Próba na myszach opanowa¬
nych przez Nematosipirides dubius.
Substancje czynna w postaci zawiesiny apliko¬
wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom,
zakazonym przez Nematospiroides dubiuis. Kazde¬
mu zwierzeciu- aplikowano substancje czynna po
jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych
dni. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwie¬
rzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.
Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono
po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez obliczenie
ilosci nicieni znajdujacych sie w jelitach. Jedno¬
czesnie i w jednakowy sposób zakazone lecz nie
leczone zwierzeta sluzyly jako sprawdzian.
Podawany srodek znosily myszy bezobjawowo.
Wyniki prób podano nizej w tablicy VI.
Tablica VI
i Substancja
czynna i
2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol
(dawka: 250 mg/kg wagi osobnika)
2-n-amylo-6-izotiocvjanobenzoksazol
(750 mg/kg)
6-izotiocyjano-2-metylobenzotiazol
(750 mg/kg)
2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
(750 mg/kg) : 5-izotiocyjano-2-n-oktylobenzoksazol
(750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-mety lobenzoksazol
(250 mg/kg)
2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol
(750 rng/kg)
2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzo-
ksazol (750 mg/kg)
-izotiocyjano-2-metylotiobenzo-
j ksazol (750 mg/kg)
6-izótiocyjano-2-metoksybenzotiazol
(750 mg/kg)
6-izotiocyjano-2-metylotiobenzotiazol
(500 mg/kg)
2-etylotió-6-izotiocyjanobenzotiazol
(500 mg/kg)
Ilosc nicieni po
sekcji u kazdego
z 5 zwierzat
doswiadczalnych
0-0-0-0-1
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-3
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
o-o-o-ó-o
0-0-0-0-0 i 0-0-0-0-0
0-0-0-0-0^
Ilosc nicieni po
sekcji u kazdego
z 5 zwierzat
kontrolnych
22-10-10-16-16
7-9-11-14-20
12-12-18-23-25
4-9-11
4-9-11-14-17
7-8-8-9-10
4-10-13-15-15
13-14-18-20-24
7-7-9-10-11
19-21-22-27
18-18-21-22-27
7-9-11-12-1385 278
Tablica VII
Przyklad XX. Dzialanie przeciwko chorobo¬
twórczym bakteriom i grzybom. Okreslenie najniz¬
szego stezenia hamujacego (MIC). Próbki rozpusz¬
czonej w jednometylowym eterze glikolu etyleno¬
wego substancji czynnej w szeregu rozcienczen za¬
znaczajacych sie od stezenia 100 czesci na milion
zmieszano razem z cieklym agarem w temperatu¬
rze okolo 50°C. Ciepla mieszanine wylewano w
warstwach o wysokosci 0,5 cm w plytkach Petri'e-
go o srednicy 10 cm i pozostawiono do ochlodzenia.
Nastepnie punktowo za pomoca automatycznego
urzadzenia dozujacego wszczepiano poddawane ba¬
daniu szczepy bakteryjne i grzybowe w stezeniu
108—107 zarodków na 1 ml. Plytki przetrzymywa¬
no w cieplarce w temperaturze 37°C.
Z Gram-dodatnich szczepów bakteryjnych bada¬
no: Escherichia coli G 70/1172, Escherichia coli
lica VII
Dawka
dzienna
w mg/kg wa¬
gi osobnika
Wynik
badania kalu
przed poda¬
niem leku
niem leku
Wynik i 3-krotnego
badania skla¬
dania jaj po
podaniu
leku
Przyklad XVIII. Próba na szczurach zaka¬
zonych przez Fasciola heptica.
Biale szczury laboratoryjne zakazono motylka
watrobowa (Fasciola hepatica). Po uplywie okresu
przygotowawczego stwierdzono opanowanie szczu¬
rów przez motylice watrobowa za pomoca 3 nie¬
zaleznych od siebie analiz kalu.
W kazdej próbie 2 zakazonym szczurom apliko¬
wano raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych
dni, substancje czynna w postaci zawiesiny przez
zglebnik zoladkowy. W 3—5 tygodni po podaniu
substancji czynnej przeprowadzono raz tygodnio¬
wo analize kalu na zawartosc motylicy watrobo¬
wej. Przy koncu piatego tygodnia od rozpoczecia
prób usmiercano zwierzeta doswiadczalne i badano
na obecnosc motylicy watrobowej. Wyniki podano
nizej w tablicy VII.
Substancja
2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol
2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol
2-(n-amylo)-6-izotiocyjanobenzo-
ksazol
2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzo-
ksazol
2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotia-
zól
-izotiocyjano-2-n-oktylo-benzo-
ksazol
6-izotiocyjano-2-merkapto-benzo-
ksazol
2-izopropylotio- 5-izotiocyjanoben-
zoksazol
-izotiocyjano- 2-metylotiobenzo-
ksazol
2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol
6-izotiocyjano-2-metylotiobenzo-
tiazol
2-etylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol
Badanie kontrolne na obecnosc motylicy watro¬
bowej po sekcji dalo we wszystkich przypadkach
wynik negatywny.
Przyklad XIX. Okreslenie przeciwrobaczyco-
wego dzialania na kurach zakazonych przez Asca¬
ridia galli.
1—3 dniowe kurczeta zakazone jajami Ascaridia
galli (glist kurzych). Do jednej próby brano grupe
po 5 kurczat. Po uplywie 4—5 tygodni od zakaze¬
nia kazdemu zwierzeciu aplikowano raz dziennie
dawke substacji czynnej w ciagu 3 kolejno naste¬
pujacych dni. Jako sprawdzian sluzyly zakazone
lecz nie leczone kury. W ciagu 5 dni od pierwsze¬
go podania substancji czynnej codziennie okreslano
liczbe wydalonych Ascaridia galli w calej grupie
badanej, a takze podczas sekcji w piatym dniu
próby liczono ilosc glist znajdujacych sie jeszcze
w jelitach. Ponadto okreslano liczbe kur uwolnio¬
nych od glist. Wyniki podano nizej w tablicy VIII.
100
50
50
100
100
100
150
100
100
100
50
200
200
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
pozytywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
negatywny
139:82,B, Eschericha coli 78:80.B, Eschericha coli
M 155, Eschericha coli 7:1.7,8 Salmonella pullorum
typhimurim VBIB, Salmonella multocida K 753,
Brucella suis VBIB, Proteus rettgeri 107—153—1
oraz Klebsiella pneumonise 107—153—3.
Ze szczepów grzybowych badano:
Aspergillus niger K 617, Candida pseudotropicalis
CDC 48, Candida krusei CDC 46, Candida krusei
M 500, Pseudomonas sp. Trichophyton gallinae
K 454, Trichophyton verrucosum K 424, Trichop¬
hyton auickeanum K 883, drozdze M 500 oraz droz¬
dze M 501.
Po uplywie 24 godzin oceniano wyniki badan. Ja¬
ko najnizsze stezenie hamujace w przypadku zwiaz¬
ków o wzorze 1 okreslono wartosc, która jest wy¬
raznie mniejsza od wartosci 100 czesci na milion
poczatkowego .stezenia szeregu rozcienczen.
lic
w i
gi
50
55'
6031
85 278
Tablica VIII
32
Substancja czynna
2-metylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol
chlorowodorek 2-etylo-6-izotiocy-
janobenzotiazol
2-(n-amylo)-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol
2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzo-
tiazol
2rmetylo-6-izotiocyjanobenzoksazol
2-(n-amylo)6-izotiocyjanobenzo-
ksazol
2-n-oktylo-6-izotiocyjanobenzoksa-
zol
2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol
2-cykloheksylotio-6-izotiocyjano-
benzoksazol
6-izotiocyjano-2-metoksybenzotiazql
6-izotiocyjano-2-metylotio-benzo-
tiazol
6-izotiocyjano-2-n-butdlotiobemota-
zol
6-izotiocyjano-2-etylotiobenzotiazol
6-izotiocyjno-2n-butylotiobemotiazol
6(5)-chloro-6(6)-izotiocyjano-2-n-
| -propylobenzimidazol
Dawka
dzienna
w mg/kg
wagi
750
750
750
750
750
500
750
750
750
750
750
500
750
500
750
750
Liczba Ascarid ia gelli
u 5
wydalona
49
41
79
66
63
26
119
116
103
84
143
131
145
181
' 145
65
14. U1
wykryta
podszas
sekcji
0-0-0-0-0
0-0-0-1-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-10
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-7
0^0-0-1-A 1
0-0^0-1-3
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-0
0-0-0-0-1
x0-0-0-0-5 1
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanoben- zazoli o ogólnym wzorze 1, w którym grupa SCN- zajmuje polozenie -4, -5, -6 lub -7, Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬ lowy lub alkenylowy o 1—17, korzystnie o 1—5 atomach wegla, nizszy podstawiony atomem chlo¬ rowca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, alkoksylo- wa, acylowa, alkilotio lub dwualkiloaminowa rod¬ nik alkilowy lub alkenylowy o lacznie co najwyzej 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym jedno- dwu- lub trójcyklicz¬ ny rodnik cykloalkilowy lub cykloalkenylowy o 3— 10 atomach wegla w pierscieniu i ewentualnie po¬ laczony poprzez grupe -CH2 z podstawnikiem Y lub z pierscieniem heterocyklicznym, R2 oznacza ©tom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy- lowa lub acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/-, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, grupe - fenylowa lub benzylowa, grupe dwumetylo- aminoalkilowa lub dwuetyloaminoalkilowa o 2—5 atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe alko- ksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alifatyczna grupe acylowa o 2—5 atomach wegla lub grupe wielohydroksyalkilowa (sacharydowa), Y oznacza atom tlenu, siarki, grupe —SO2—, —SO— lub gru¬ pe o wzorze —N/R4/-, n oznacza liczbe 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkeny¬ lowy o co najwyzej -5 atomach wegla lub lacznie~ 35 40 45 50 55 60 z atomem azotu i podstawnikiem Ri tworzy nasyco¬ ny lub nienasycony pierscien heterocykliczny o 4— 6 atomach wegla ewentualnie dodatkowo zawiera¬ jacy heteroatom O lub S lub grupe o wzorze -N/Rs/-, a R5 oznacza atom wodoru, rodeik mety¬ lowy lub etylowy, oraz ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, Y, n, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je isie reakcji z pochodna kwasu tioweglowego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chloru lub grupe dwualkiloaminowa o 1—4, a korzystnie o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie alifatyczne i aroma¬ tyczne weglowodory, alifatyczne i aromatyczne chloirowcoweglowodory, etery i zwiazki typu ete¬ rów, ketony, amidy, wode lub mieszaniny tych rozpuszczalników z woda.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania pochodnej kwasu weglo¬ wego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlo¬ ru, reakcje prowadzi sie w temperaturze od '—5°C do +30°C, korzystnie w temperaturze 0—25°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania pochodnej kwasu weglo¬ wego o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe dwu¬ alkiloaminowa o 1—4 a korzystnie o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 50—150° C. korzystnie w temperaturze 75—125°C.85 278 R< SCN i*^ ^ Wn"R< zo W \ SCN Re SON W D Wzór fa SCNl -MrR« Wzór Ib Y)rr^ +H*° R, [H+] V^OH SCN- zór 2 Schemat 1 X R: Izcir 3 zo Sr 4 Schemat 285 278 zor u R« HoN ^ .0. 14 Wzór 3a M Re HaN" •^ ^- l)n"R4 R* V\!zdr 3b (4-^ N Wzór 3c CSCL 2-SCM NFhCO-P, Wzór 4 6 A R8OH NH-CO-R4 Wzór 5 Schemat 385 278 a-c-z CHl a S Wzór 6 ^-CH. Wzór 7 C=CHa l CH3 Wzór 8 -Q -cuKI "<] Wzdr 9 Wzór 10 Wzór 11 JV«dr /2 Wzór A3 Wzórri4 Wzdr /5 SCNW^ f i >-CH-CH, Wedr *685 27S SON -CH-C4Hg-n CfcHg Wzór « Wzór fi / H Wzór 20 N^s / Wzór 2\ & Wzór 22 .Z.Graf. Z-d Nr 1, zam. 379/76, A4; 110+ 15 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1787571A CH566321A5 (pl) | 1971-12-07 | 1971-12-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL85278B1 true PL85278B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=4428743
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972159306A PL85278B1 (pl) | 1971-12-07 | 1972-12-05 | |
PL1972175279A PL86697B1 (pl) | 1971-12-07 | 1972-12-05 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972175279A PL86697B1 (pl) | 1971-12-07 | 1972-12-05 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3849431A (pl) |
JP (1) | JPS5754511B2 (pl) |
AR (1) | AR220663A1 (pl) |
AT (2) | AT324761B (pl) |
BE (1) | BE792402A (pl) |
BG (1) | BG21027A3 (pl) |
BR (1) | BR7208610D0 (pl) |
CA (1) | CA1014566A (pl) |
CH (1) | CH566321A5 (pl) |
CS (2) | CS177109B2 (pl) |
DD (1) | DD105230A5 (pl) |
DE (1) | DE2259220C2 (pl) |
ES (1) | ES409335A1 (pl) |
FI (1) | FI56531C (pl) |
GB (1) | GB1413519A (pl) |
HU (1) | HU167426B (pl) |
IE (1) | IE37194B1 (pl) |
IL (1) | IL40935A (pl) |
IT (1) | IT1048106B (pl) |
NL (1) | NL7216645A (pl) |
NO (1) | NO137234C (pl) |
PL (2) | PL85278B1 (pl) |
RO (1) | RO60572A (pl) |
SE (1) | SE402772B (pl) |
SU (2) | SU589915A3 (pl) |
YU (1) | YU36711B (pl) |
ZA (1) | ZA728643B (pl) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3894037A (en) * | 1971-05-24 | 1975-07-08 | Ciba Geigy Corp | Certain isothiocyanobenzimidazoles |
US3933841A (en) * | 1971-05-24 | 1976-01-20 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent |
US3969351A (en) * | 1974-05-17 | 1976-07-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Morpholine containing isothiocyanobenzoxazoles |
LU75684A1 (pl) * | 1976-08-27 | 1978-04-13 | ||
CH634306A5 (de) * | 1977-04-12 | 1983-01-31 | Ciba Geigy Ag | Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und anthelmintische mittel enthaltend diese verbindungen als wirkstoffe. |
DE2962804D1 (en) | 1978-07-27 | 1982-07-01 | Ciba Geigy Ag | Isothiocyanobenzothiazole compound, process for its preparation and its use in anthelmintic compositions |
US4287349A (en) * | 1979-04-23 | 1981-09-01 | Standard Oil Company (Indiana) | Beta-alkyl (or aryl) beta-hydroxyethyl heterocyclic sulfoxides |
FR2459239A1 (fr) * | 1979-06-20 | 1981-01-09 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
DE2946524A1 (de) * | 1979-11-17 | 1981-06-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyloxy-carbonsaeure-n-oxy-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
US4267348A (en) * | 1979-12-04 | 1981-05-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Fluorine-containing benzimidazoles |
US4375470A (en) * | 1980-02-04 | 1983-03-01 | American Home Products Corporation | 2(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole antihypertensive composition and methods |
US4258188A (en) * | 1980-02-04 | 1981-03-24 | American Home Products Corporation | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives |
US4321363A (en) * | 1980-02-21 | 1982-03-23 | Nippon Soda Company Limited | Adsorbent for urokinase containing agarose |
MA19290A1 (fr) * | 1980-05-22 | 1982-04-01 | Ciba Geigy Ag | Derives du benzole,leur preparaton et leur utilisations therapeutiques . |
DE3027483A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-25 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung heterocyclisch substituierter 4-oxiphenoxialkancarbonsaeurederivate |
DE3039929A1 (de) * | 1980-10-23 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Isocyanato-oxazolinone, ein verfahren zur herstellung von oxazolin-2-on-ringe aufweisenden kunststoffvorlaeufern und deren verwendung zur herstellung von hochmolekularen kunststoffen |
FR2521141A1 (fr) * | 1982-02-09 | 1983-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
DE3311285A1 (de) * | 1983-03-28 | 1984-10-11 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung heterocyclischer phenylether |
GB8423697D0 (en) * | 1984-09-19 | 1984-10-24 | Ciba Geigy Ag | Benzazole derivatives |
US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
GB9205507D0 (en) * | 1991-03-28 | 1992-04-29 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB9219634D0 (en) * | 1992-09-16 | 1992-10-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
IL135574A0 (en) | 1997-10-27 | 2001-05-20 | Agouron Pharma | Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as cdk inhibitors |
EP1730148A4 (en) * | 2004-02-03 | 2009-08-19 | Abbott Lab | USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS |
TW201302775A (zh) * | 2011-07-12 | 2013-01-16 | Academia Sinica | 可移除式糖類-bim 標幟及其在苯并咪唑之1h-位置上的接合功能 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH542853A (de) * | 1967-07-26 | 1973-10-15 | Agripat Sa | Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyano-benzazol-Derivate |
AT286292B (de) * | 1969-01-10 | 1970-12-10 | Agripat Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und -benzoxazolderivaten und ihren Salzen |
-
0
- BE BE792402D patent/BE792402A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-12-07 CH CH1787571A patent/CH566321A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-11-09 FI FI3138/72A patent/FI56531C/fi active
- 1972-11-14 SE SE7214765A patent/SE402772B/xx unknown
- 1972-11-27 IE IE1640/72A patent/IE37194B1/xx unknown
- 1972-11-27 IL IL40935A patent/IL40935A/en unknown
- 1972-11-28 CA CA157,628A patent/CA1014566A/en not_active Expired
- 1972-12-01 GB GB5563272A patent/GB1413519A/en not_active Expired
- 1972-12-01 YU YU2980/72A patent/YU36711B/xx unknown
- 1972-12-04 US US00311987A patent/US3849431A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-04 BG BG022033A patent/BG21027A3/xx unknown
- 1972-12-04 DE DE2259220A patent/DE2259220C2/de not_active Expired
- 1972-12-05 DD DD167302A patent/DD105230A5/xx unknown
- 1972-12-05 PL PL1972159306A patent/PL85278B1/pl unknown
- 1972-12-05 PL PL1972175279A patent/PL86697B1/pl unknown
- 1972-12-05 AR AR245484A patent/AR220663A1/es active
- 1972-12-06 SU SU721855799A patent/SU589915A3/ru active
- 1972-12-06 AT AT449474*1A patent/AT324761B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-06 ES ES409335A patent/ES409335A1/es not_active Expired
- 1972-12-06 AT AT1037372A patent/AT322550B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-06 IT IT32618/72A patent/IT1048106B/it active
- 1972-12-06 NO NO4494/72A patent/NO137234C/no unknown
- 1972-12-06 HU HUCI1311A patent/HU167426B/hu unknown
- 1972-12-06 ZA ZA728643A patent/ZA728643B/xx unknown
- 1972-12-06 BR BR8610/72A patent/BR7208610D0/pt unknown
- 1972-12-07 CS CS8387A patent/CS177109B2/cs unknown
- 1972-12-07 JP JP47123021A patent/JPS5754511B2/ja not_active Expired
- 1972-12-07 RO RO73073A patent/RO60572A/ro unknown
- 1972-12-07 NL NL7216645A patent/NL7216645A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-12-07 CS CS227A patent/CS177148B2/cs unknown
-
1975
- 1975-03-05 SU SU2110985A patent/SU541433A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL85278B1 (pl) | ||
US4460588A (en) | 5-Substituted pyrimidine derivatives active against internal animal parasites | |
JPS6019753B2 (ja) | ベンゾイミダゾ−ル誘導体、その製造方法及びそれを含有する寄生蠕虫防除剤 | |
PL99359B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru metylowego kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarbaminowego | |
US3455924A (en) | Dianisylimidazoles | |
US3336191A (en) | Anthelmintic 2-amidobenzimidazoles | |
HU192972B (en) | Process for producing substituted phenyl-/sulfonyl-oxy/-benzimidazole-carbamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
DE69712608T2 (de) | Protonenpumpinhibitoren | |
US3824233A (en) | Anthelmintic phenylhydrazones | |
EP0420804A2 (de) | Anthelmintika | |
US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
DE2225071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung | |
IE46605B1 (en) | Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics | |
US3934017A (en) | Anthelmintic composition and method utilizing isothiocyanobenzazoles active ingredients | |
EP0420805A2 (de) | Anthelmintika | |
CA1123837A (en) | Isothiocyanobenzthiazole and process for its production | |
US3803316A (en) | Control of helminths with 4-(isothiocyanophenyl)-thiazoles | |
US3538108A (en) | Water - soluble 2 - substituted benzimidazole methanesulfonic acid salts | |
ES484283A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de 3,4-dihidroisoquinolinas,de efecto antihelmintico | |
DK155567B (da) | Anthelmintisk parasiticid | |
CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
CH642359A5 (en) | Benzimidazole derivatives | |
US3676450A (en) | -4-(isothi ocyanophenyl)-thiazoles | |
RU2404975C1 (ru) | Антигельминтное средство | |
US3867535A (en) | Thiadiazolium salts as antihelmintic agents |