PL85278B1

PL85278B1 -

Info

Publication number: PL85278B1
Application number: PL1972159306A
Authority: PL
Priority date: 1971-12-07
Filing date: 1972-12-05
Publication date: 1976-04-30
Also published as: IT1048106B; US3849431A; RO60572A; ZA728643B; YU36711B; AU4949472A; DD105230A5; FI56531B; IE37194B1; PL86697B1; ES409335A1; BG21027A3; NO137234C; SU589915A3; SU541433A3; BR7208610D0; CA1014566A; AT324761B; AT322550B; JPS5754511B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych izotiocyjanobenzazoli, wykazujacych czynnosc przeciwrobaczycowa.

Wsród pasozytów wewnetrznych spotykanych u cieplokrwistych zwlaszcza robaki pasozytnicze po¬ woduja wielkie szkody. Zwierzeta zaatakowane np. przez robaki wykazuja nie tylko zwolniony roz¬ wój, lecz niekiedy tak silne uszkodzenia, ze gina.

Stad tez powazne znaczenie ma uzyskanie takich srodków, które nadawalyby sie do zwalczania ro¬ baków pasozytniczych i ich stadiów rozwojowych oraz do zapobiegania atakom tych pasozytów. W opisie wynalazku pod pojeciem robaki pasozytni- czne nalezy rozumiec nicienie, robaki plaskie i przywry, a wiec robaki przewodu zoladkowo-jelito- wego, watroby i innych narzadów. Znany jest wprawdzie caly szereg substancji o dzialaniu prze- ciwrobaczycowym, któr.e jednak czesto oddzialy- wuja nie w pelni zadawalajaco, a bywa ze w do¬ puszczalnych dawkach oddzialywuja niedostatecz¬ nie, w dawkach terapeutycznych wywoluja dzia¬ lanie uboczne albo wykazuja zbyt waski zakres dzialania, I tok np. racemiczny 2, 3, 5, 6-cztero- wodoro-6-fenyloimidaizo/2,2—5/tiazol, znany z ho¬ lenderskiego opisu patentowego nr 6505806, dziala wobec nicieni lecz njp dziala przeciw robakom plaskim i przywrom.

Nowe izotiocyjanobenzazole odpowiadaja wzoro¬ wi 1, w którym grupa SCN- zajmuje polozenie -4, -5, -6, lub -7, • korzystnie zajmuje polozenie -5 lub -6, Hi oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy o 1—17, korzystnie o 1—5 atomach wegla, nizszy podstawiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, alkoksylowa, acylowa, alkilotio lub dwualkiloaminowa rodnik alkilowy lub alkenylowy o lacznie co najwyzej 6 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym jedno-, dwu- lub trójcykliczny rodnik cykloalki- lowy lub cykloalkenylowy o 3—10 atomach wegla tworzacych strukture pierscieniowa i ewentualnie polaczony poprzez grupe -CH^ z podstawnikiem Y lub z pierscieniem heterocyklicznym, R, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy¬ lowa lub acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/-, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, grupe fenyIowa lub benzylowa, grupe dwumetylo- aminoalkilowa lub dwuetyloaminoalkilowa o 2—5 atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe al- koksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alifa¬ tyczna grupe acylowa o 2—5 atomach wegla lub grupe wielohydroksyalkilowa (sacharydowa), Y oznacza atom tlenu, tiarki, grupe -SO-, -SO2- lub grupe o zworze -N/R4/-, n oznacza liczbe 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub al¬ kenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla lub lacznie z atomem azotu i podstawnikiem Ri two¬ rzy nienasycony lub nasycony pierscien heterocy- 85I7Sm 85 278 3 kliczny o 4—6 atomach wegla ewentualnie do¬ datkowo zawierajacy heteroatom 0 lub S lub grupe o wzorze -N/R5/-, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, lacznie z farma¬ kologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami.

Do zwiazków o ogólnym wzorze 1 zaliczaja sie zatem pochodne benzoksazolu o wzorze la (gdzie X oznacza atom tlenu), pochodne benzotiazolu o wzorze Ib (gdzie X oznacza atom siarki), oraz pochodne benzimidazolu o wzorze lc (gdzie X oznacza grupe o wzorze -N/R3/- /.

Pochodne benzoksazolu o wzorze la, w którym n. oznacza liczbe 0, sa zdolne na drodze odwra¬ calnej reakcji w obecnosci mocnego kwasu do przeksztalcenia sie wedlug schematu 1 w N-acy- loaminofenole o wzorze 2. Utworzone N-acyloami- nofefróle. i odpowiednie sole wykazuja równiez -dzialanie przeciwrobaczycowe i przeciwmikrobowe.

Ich powrotna^ przemiana do postaci benzoksazolu izacffiJcGt, J&k ^yzej zaznaczono, na drodze ogrze- zwania- wobec 'ewentualnego dodatku znanego srod¬ ka kondensacyjnejEp, np. tlenochlorku fosforu.

Do prostych lub rozgalezionych rodników alkilo¬ wych o co najwyzej 5 atomach wegla zalicza sie np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, Il-rz. butylowy, izobuty- lowy, Ill-rz.-butylowy, n-amylowy lub izoamylowy, a do rodników alkilowych o co najwyzej 17 ato¬ mach wegla zalicza sie rodnik heksylowy, 1-etylo- pentylowy, oktylowy, undecylowy, dodecylowy, pen- tadecylowy lub heptadecylowy.

Do prostych lub rozgalezionych rodników alke- nylowych nalezy rodnik n-propenylowy, a-metylo- winylowy, 9-decenylowy lub 8-heptadecenylowy.

Rodniki cykloalkilowe lub cykloalkenylowe ozna¬ czaja takze takie struktury pierscieniowe, które moga byc podstawione rodnikiem metylowym, ety¬ lowym, n-propylowym lub izopropylowym. I tak np. zalicza sie do nich rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheksenylowy, 3,4-dwumetylocyklobutylowy, 2,3-dwuetylocyklopropylowy, 3,5-bis-/etylo-cyklohe- ksylowy, morbornyIowy, norbornylomeitylowy, ada- mantylowy lub adamantylometylowy.

Pod pojeciem chlorowca nalezy rozumiec fluor, chlor i brom.

Jako rodniki wielohydroksyalkilowe nalezy przy¬ jac grupy sacharydów, przede wszystkim sachry- dów o 4—7 atomach wegla, takich jak sorboza, glikoza, mannoza i ryboza.

Nasycone i nienasycone pierscienie heterocyklicz¬ ne utworzone u grup Ri i R2 i zwiazanego przez nie atomu azotu, stanowia np. pirolidyne, pipery- dyne, 2-metylopiperydyne, 4-metylopiperydyne, pi¬ perazyne, N^metylopiperazyne, N'-etylopiperazyne, morfoline, izomorfoline, tiomorfoline lub szescio- » metylenoimine.

Jako farmakologicznie dopuszczalne dla stalo¬ cieplnych sole izotiocyjanofoenzazoli stosuje sie zwiazki addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie z mocnymi kwasami, ta¬ kimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, adypinowy, maleinowy, wino- 40 45 50 55 wy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, akonito- wy, sulfaminowy, metanosulfonowy lub p-tolue- nosulfonowy.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialania wobec szkodliwych bakterii, grzybów i wobec ro¬ baków pasozytniczych we wszystkich stadiach roz¬ wojowych. Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastoso¬ wanie jako substancje przeciwrobaczycowe oraz przeciwmikrobowe.

Trzema waznymi podgrupami zwiazków o wzo¬ rze 1 (benzoksazole, benzotiazole i benzimidazole) lub ich sole sa takie zwiazki, w których X ozna¬ cza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/- -zdefknowana przy omawianu wzoru 1, grupa SCN- zajmuje polozenie-5 lub -6, n oznacza liczbe 0 a Ri oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬ lowy o 1—8 atomach wegla, rodnik propenylowy, 8-heptadecenylowy, heptadecylowy, pentadecylowy, cyklopropylowy lub cykloheksylowy, cyklopropy- lometylowy, cyklobutylowy i cyklopentylowy, albo w których n oznacza liczbe 1, a -Y-Ri oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa,* n-propoksylowa, izopropoksylowa, merkapto, me- tylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-bu- tylotio, metylosulfonylowa, etylosulfonyIowa, gru¬ pe jedno- lub dwualkiloaminowa o co najwyzej 6 atomach wegla, i R2 oznacza atom wodoru, chlo¬ ru lub bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub acetylowa.

Do szczególnie silnie czynnych substancji zalicza sie: 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-izopro- pylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-metylo-6-izotiocy- janobenzotiazol, 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2- -/n-propylo/-6-izotiocyj anobenzotiazol, 2-/n-amylo/- -5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-propylo/-izotiocyja- nobenzotiazol, 2-izopropylo-5-izotiocyjanobenzotia¬ zol, 2-etylo-5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-amylo/- -6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-izopropylo-6-izotiocy- j anobenzoksazol, 2-etylo-6-izotiocyj anobenzoksazol, 2-/n-amylo/-5-izotiocyjanobenzoksazol, 2-izopropy- lo-5-izotiocyj anobenzoksazol, 2-etylo-5-izotiocyj ano¬ benzoksazol, 2-n-oktylo-5-izotiocyj anobenzoksazol, 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-merkapto-6- -izotiocyj anobenzoksazol, 2-metylo-5-izotiocyj ano¬ benzoksazol, 2-izopropylotio-5-izotiocyj anobenzo¬ ksazol, 2-n-butylotio-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2- -metylotio-6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-metofcsy-6- -izotiocyjanobenzotiazol, 2-hydroksy-6-izotiocyjano- benzotiazol, 2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-metylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-etylotio-6- -izotiocyjanobenzotiazol, 2Tmetylosulfonylo-6-izotio- cyjanobenzotiazol, 2-merkapto-6-izotiocyjanobenzo¬ tiazol, 2-n-propylotio-5-/6/-izotiocyjainobenzimidazol, /6/-chloro-6/5/-izotiocyjano-l-metoksykarbonylo-2- -n-propylobenzimidazol o£az 5/6/-izotiocyjano-l-ety- lo-2-metylobenzimidazoL Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe substancje czynne o wzorze 1 nadaja sie do zwal¬ czania pasozytniczych nicieni rzedu Dracunculoi- dea, Ascaroidea (np. Ascaridia galli), l^iehinelloi- -dea, Strongyloidea, Tmcnostrongyloideayf Meta- strongyloidea, albo do zwalczania robafców pla¬ skich z rodziny Dilepididaei (np. Hymenolepis na- na), Taeniidae, Diphyllobotridae, albo do zwalcza¬ nia przywar z rodziny Dicrocolidae, Fasciolidae5 85 278 6 (np. Fasciola heptica) lub Schistosamatidae np.

Schistosoma bovis), u zwierzat domowych i uzyt¬ kowych, takich jak bydlo, owce, kozy, konie, swi¬ nie, koty, psy i drób. Mozna je podawac zwierze¬ tom zarówno w postaci dawek jednostkowych, jak i powtarzanych, przy czym pojedyncza dawka wy¬ nosi w zaleznosci od gatunku zwierzecia korzyst¬ nie 25—1000 mg na 1 kg wagi zwierzecia. Na dro¬ dze aplikowania srodka o przewleklym wydzielaniu substancji czynnej osiaga sie w niektórych przy¬ padkach silniejsze dzialanie lub mozliwosc stoso¬ wania mniejszych dawek calkowitych. Substancje czynne lub zawierajace je mieszaniny mozna do¬ dawac do pasz lub do napojów. Gotowa pasza zawiera korzystnie 0,05—l°/o wagowych substancji czynnych o wzprze 1.

Nowe substancje czynne mozna zwierzetom apli¬ kowac w postaci srodków, np. w postaci roztwo¬ rów, emulsji, zawiesin, proszków, tabletek, pigul i kapsulek, doustnie lub pozajelitowo. W "celu spo¬ rzadzenia wyzej omówionych postaci preparatów stosuje sie np. znane stale nosniki, takie jak kao¬ lin, talk, bentonit, sól kuchenna, fosforan wapnia, weglowodany, sproszkowana celuloza, maka z na¬ sion bawleny, karbowaksy (Garbowaxe), zelatyna, lub nosniki ciekle, takie jak woda ewentualnie w obecnosci dodatków substancji powierzchniowo czynnych, takich jak dyspergatory jonowe i nie¬ jonowe, oraz oleje i inne nieszkodliwe dla orga¬ nizmów zwierzecych rozpuszczalniki i rozcienczal¬ niki. Jesli srodki przeciwrobaczycowe wystepuja w postaci koncentratów paszowych, to jako nos¬ niki sluza np. pasza produkcyjna, zboza paszowe lub koncentraty proteinowe. Takie koncentraty pa¬ szowe lub srodki moga oprócz substancji czynnych zawierac substancje pomocnicze, witaminy, anty¬ biotyki, chemoterapeutyki lub irone pestycydy, a mianowicie substancje bakteriostatyczne, fungista- tyczne, kokcydiostatyczne ,a takze preparaty hor¬ monalne, substancje o dzialaniu przyswajajacym, oraz inne substancje wplywajace korzystnie na rozwój zwierzat, na jakosc miesa zwierzat rzez¬ nych, oraz w inny sposób pozyteczne dla orga¬ nizmu.

W kompozycjach stosuje sie znane srodki prze¬ ciwrobaczycowe, a mianowicie srodki przeciw ni¬ cieniom.

Mozna stosowac takze preparaty zawierajace kil¬ ka zmieszanych substancji czynnych, np. Eludon = = szesciowodzian piperazyny + siarczan miedzi +metaarsenian sodowy; Eauizol A = Thiabenda- zol + fosforan piperazyny; Nilzan = Tetramisol + Zanil; Nitroarene = Yómesan + Dichlorophen; Parvec plus = Phenothiazin + kompleks piperazy¬ na — CS2; oraz Phenovis 2 = fenylobenziniidazol + Phenothiazin.

Sporzadzenie srodka mikrobójczego zawierajace¬ go wytworzona sposobem wedlug wynalazku sub¬ stancje czynna prowadzi sie w znany sposób na drodze lacznego wymieszania i zmielenia substan¬ cji czynnych o ogólnym wzorze 1 z odpowiednimi nosnikami, ewentualnie z dodatkiem dyspergato- rów lub rozpuszczalników obojetnych wobec sub¬ stancji czynnych. Substancje te moga wystepowac i byc stosowane w podanych nizej postaciach pre¬ paratów, przy czym niektóre informacje odnosza sie takze do sporzadzania srodków przeciwroba- czycowych. Do. tych postaci naleza: preparaty sta¬ le, takie jak srodek do opylania, srodek do roz¬ siewania, granulat powlekany, impregnowany lub jednorodny; dajace sie dyspergowac w wodzie kon¬ centraty substancji czynnej, takie jak proszek zwilzalny (Wettable powder),. pasta lub emulsja, oraz preparaty ciekle, tak jak roztwory.

W celu sporzadzenia preparatów stalych (srodki do opylania, srodki do rozsiewania, granulaty) mie¬ sza sie substancje czynne ze stalymi nosnikami.

Jako nosnik stosuje sie np. kaolin, talk, glinke bolusowa, less, krede, wapien, grysik wapienny, dolomit, ziemie okrzemkowa, stracony kwas krze¬ mowy, krzemiany metali ziem alkalicznych, glino- krzemiany sodu i potasu (skalenie i miki), siar¬ czany wapnia i magnezu, zmielone tworzywa sztuczne, zmielone produkty roslinne, takie jak maka zbozowa, maczka z kory drzewnej, maczka drzewna, maczka z lupin orzechów, sproszkowana celuloza, pozostaloscia po ekstrakcji roslin lub we¬ giel aktywowany itd., pojedynczo" lub w miesza¬ ninie.

Wielkosc ziarna nosnika stosowanego dla srodka do opylania wynosi okolo 0,1 mm, dla srodka do rozsiewania wynosi okolo 0,075—0,2 mm, a dla granulatu 0,2 mm lub wiecej. Stezenie substancji czynnej w preparatach stalych wynosi 0,5—80°/o.

Do mieszanin tych mozna ponadto dodawac do¬ datki stabilizujace substancje czynna i/lub niejo¬ nowe, anionoczymne i kationoczynme substancje, po¬ lepszajace przyczepnosc substancji czynnej (srodki adhezyjne i klejace) i/lub zapewniajace lepsza zwil¬ zalnosc (zwilzacze) oraz zdolnosc do tworzenia za¬ wiesin (dyspergatory). Jako spoiwo stosuje sie np. mieszanine oleinawapno, pochodne celulozy (me¬ tyloceluloza), hydroksyetylowe glikoloetery mono- i dwualkilofenole zawierajace 1—15 grup tlenku etylenu na czasteczke o 8—9 atomach wegla w rodniku alkilowym, kwasy ligninosulfonowe, ich sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem al¬ kalicznych, glikoloetery polietylenowe (o nazwie handlowej Carbowaxe), polietylenowy glikoloeter alkoholu tluszczowego, zawierajacy 5—20 grup tlen¬ ku etylenu w czasteczce i 8—18 atomów wegla w czesci alkoholu tluszczowego, produkty kondensacji tlenku etylenu, tlenku propylenu, \poliwinylopiro- lidony, poliakohole winylowe, produkty kondensa¬ cji mocanikowo-formaldehydowej i produkty la¬ teksowe.

Koncentraty substancji czynnej dajace sie dys¬ pergowac w wodzie, to znaczy proszki zwilzaine (wettable powder), pasty i koncentraty emulsyjne, stanowia srodki, które mozna rozcienczyc wx>da do zadanego stezenia. Skladaja sie one z substan¬ cji czynnej, nosnika, ewentualnie z dodatków sta¬ bilizujacych substancje czynna, substancji powierz¬ chniowo czynnych, srodków przeciwpieniacych i ewentualnie rozpuszczalników. Stezenie substan¬ cji czynnej w tych srodkach wynosi 5—30°/o.

Proszki zwilzaine (wettable powder) i pasty otrzymuje sie na drodze wymieszania i zmielenia do jednorodnosci w odpowiednich urzadzeniach sub¬ stancji czynnych z dyspergatorami i sproszkowa¬ lo 40 45 90 607 85278 8 nymi nosnikami. Jako nosniki stosuje sie podane przy omawianiu stalych preparatów. W niektórych przypadkach korzystne jest stosowanie mieszanin róznych nosników. Jako dyspergatory stosuje sie • np. produkty kondensacji sulfonowego naftalenu i sulfonowanych pochodnych naftalenu z formal¬ dehydem, produkty kondensacji naftalenu lub kwa¬ sów naftalenoBulfonowych z fenolem i formalde¬ hydem, sole kwasu ligninosulfonowego z metalami alkalicznymi, amoniakiem i' metalami ziem alka¬ licznych, alkiloarylosulfoniany, sole kwasu dwu- butylonaftalenosulfonowego z metalami alkaliczny¬ mi i metalami ziem alkalicznych, siarczany wyz¬ szych alkoholi alifatycznych, takie jak sole prze¬ prowadzanych w siarczany heksadekanoli, hepta- dekanoli, oktadekanoli i sole przeprowadzonych w siarczany glikoloeterów wyzszych alkoholi ali¬ fatycznych, sól sodowa oleiloetionianu, sól sodowa oleilometylotaurydu, dwutrzeciorzedowe glikole szeregu acetylenowego, chlorek dwualkilodwulau- ryloaminiowy i sole kwasów tluszczowych z' me¬ talami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych.

Jako srodki przeciwpieniace stosuje sie np. sili¬ kony.

Substancje czynne z omówionymi powyzej do¬ datkami miesza, miele, przesiewa i dostosowuje sie tak, aby w przypadku proszków zwilzalnych skladnik staly nie przekraczal granulacji 0,02— -^-0,04 mm, a w przypadku past 0,03 mm. W celu sporzadzenia koncentratów emulsyjnych i past sto¬ suje sie dyspergatory np. poprzednio omówione.

Jako rozpuszczalniki wprowadza sie np. alkohole, benzen, ksylen, toluen, sulfotlenek dwumetylowy i frakcje oleju mineralnego w temperaturze wrze¬ nia 120—350°C. Rozpuszczalniki powinny byc bez- wonne, co najwyzej nieznacznie toksyczne, obojet¬ ne wobec substancji czynnych i trudnoipalne.

Ponadto mozna stosowac roztwory jako srodki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku. W.tym celu substancje lub kilka sub¬ stancji czynnych o ogólnych wzorze 1 rozpuszcza sie w odpowiednich rozpuszczalnikach, mieszani¬ nach rozpuszczalników organdicznych lub w wodzie.

Jako rozpuszczalniki organiczne mozna stosowac alifatyczne i aromatyczne weglowodory, ich chloro¬ wane pochodne, alkilonaftaleny i oleje mineralne,, pojedynczo lub w mieszaninie. Roztwory powinny zawierac 1—20°/o substancji czynnej.

Do omówionych srodków mozna jako domieszki wprowadzac inne substancje biobójcze, takie jak pestycydy. I tak srodki te oprócz podanego zwiaz¬ ku o wzorze 1 moga zawierac np. substancje grzy¬ bobójcze, bakteriobójcze, fungistatyczne, bakterio- statyczne, nicieniobójcze i inne substancje czynne w celu rozszerzenia zakresu dzialania.

Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanobenza- zoli o ogólnym wzorze 1, w których wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze osnowowy aminoben- zazol o wzorze 3, w którym Ri, Y, n, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, a zatem równiez kazdy z aminobenzazoli "o' ogólnym wzorze 3a, 3b i 3c, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu tioweglo- wego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chloru lub grupe dwualkiloaminowa o 1—4 a korzystnie o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej.

JEteakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ ników lub rozcienczalników obojetnych wobec re- agentów, np. w obecnosci alifatycznych i aroma¬ tycznych weglowodorów, alifatycznych i aroma¬ tycznych chlorowcoweglowodorów, eterów i zwiaz¬ ków eterowych, takich jak dioksan i czterowodo- rofuran, ketonów, amidów, takich jak dwumetylo- formamid itp., wody lub mieszanin tych rozpusz¬ czalników z woda.

Podczas wytwarzania zwiazków-izotiocyjanowych o wzorze 1 utrzymuje sie temperature od —5°C do +30°C, korzystnie temperature 0—25°C, a pod- czas stosowania halogenku dwualkilotiokarbamoilu, takiego jak chlorek dwuetylotiokarbamoilu utrzy¬ muje sie temperature 50—150°C, korzystnie tem¬ perature 75—125°C.

Podczas tworzenia grupy izotiocyjanowej stosuje sie znane metody, i tak reakcja amin z tiofosge- nem jest opisana w ksiazce Houben-Weyl'a 4 wy¬ danie, tom 9 strona 876 (1955), zastosowanie srod¬ ków wiazacych kwasy jest podane przez O. E.

Schultz'a w Aren. Pharm. 295, 146—151 (1962), a reakcja amin z chlorkiem N,N-dwuetylotiokarba- moilu jest omówiona w Journal Org. Chem. 30 2465 (1965).

Z aminobenzazoli, które otrzymuje sie z nitro- benzazoli w znany sposób na drodze redukcji cyn- kiem, zelazem lub SnC^ w roztworze kwasnym, katalitycznie zaktywówanym wodorem lub boro¬ wodorkiem sodowym, mozna wytwarzac izotiocy- janobenzazole o wzorze 1 na drodze reakcji z tio- fosgenem w kwasach mineralnych, korzystnie w stezonym kwasie solnym, wedlug schematu 2.

Reakcje z CSCI2 mozna równiez prowadzic latwo w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak zasada organiczna, np. trójetyloamina, pirydyna lub N,N-dwumetyloanilina lub takiego jak slaba 40 zasada nieorganiczna, np. CaCOa, BaCC>3, octan so¬ dowy, NaHCOs lub KH2PO4. Wariant ten stosuje sie korzystnie podczas wrazliwego na hydirolize przeksztalcenia aminoibenzoksazolu w izotiocyjano- benzaksazol, aby uniknac otwarcia pierscienia ben- i5 zoksazolowego wedlug schematu 1, które nastepnie, o ile byloby to mozliwe, musialoby byc cofniete na drodze ogrzewania w kolejnym etapie postepo¬ wania.

Warunki tej reakcji mozna wykorzystac jako 50 podstawe dalszego sposobu wytwarzania niektó¬ rych izotiocyjanobenzoksazoli. Te ze zwiazków o wzorze la, w którym n oznacza liczbe zero, mozna z macierzystych aminoacyloaminofenold o wzorze 4, w którym Re oznacza atom wodoru lub grupe 55 o wzorze -CO-Ri, otrzymywac na drodze reakcji z tiofosgenem lub chlorkiem dwualkilotiokarba¬ moilu i nastepnej cyklizacji wedlug schematu 3.

Sole z izotiocyjanobenzoksazoli o wzorze la moz¬ na z powodu wrazliwosci na hydrolize wytwarzac 60 praktycznie tylko ze slabymi kwasami, korzystnie z kwasami organicznymi. Natomiast sole benzo- tiazoli o wzorze Ib lub benzimidazoli o wzorze lc tworza sie zarówno z mocnymi jak i slabymi kwa¬ sami. Chlorowodorki tych obu ostatnio omówio- 61 nych podgrup zwiazków mozna otrzymac bezpo-85278 srednio wychodzac z aminozwiazkow o wzorze 3b lub 3c, jesli w reakcji stosuje sie tiofosgen w bez¬ wodnym rozpuszczalniku lub w kwasie mineral¬ nym, takim jak kwas solny lub siarkowy.

Niektóre aminobenzoksazole o wzorze 3a i ich bezposrednie substraty, a mianowicie nitroben- zoksazole, sa znane lub dostepne znanymi sposo¬ bami Jporównaj M. A. Phillips, J. Chem. Soc. 1928, 122; tamze 1930, 2685—2730; I. K. Ushenko, Zh. obsc. Ch. 30, 2558—69 (1960); A. Cemiani i R. Passerimi, Ann. Chim. (Roma) 44, 3—10 (1954)].

Niektóre aminobenzotiazole o wzorze 3fo i ich substraty, a mianowicie nitrobenzotiazole, sa rów¬ niez znane lub dostepne znanymi sposobami [po¬ równaj Beilsteins Handbuch der organischen Che¬ mie 27 strona 47; tamze 27 II, 427; Chemical Ab- stracts 48, 2689 d; tamze 49, 6232 b; tamze 49, 11625 b; tamze 57, 13925 a; tamze 69, 10032; tam¬ ze 70, 57724; I. K. Ushenko, Zh, obsc. Ch. 30, 2658—69 (1960); brytyjski opis patentowy nr 913910 (1962); francuski opis patentowy nr 1379470 (1964); brytyjski opis patentowy nr 598985 (1948); T. Ta- kahashi i J. Okada J. Pharm. Soc. Japan 75, 277— —280 (1953)].

Niektóre aminobenzimidazole o wzorze 3c oraz ich substraty, a mianowicie nitrobenzimidazole, sa znane lub dostepne znanymi sposobami rO. Kym, J. prakt. Ch. 75, 323 (1907); A. Ricci, Gazz. Chim.

Ital. 97, 741—749, 758—768 (1967); Shotaro Naksjima i wspólpracownicy, Yskugaku Zasshi 78, 1378—1382 (1958)].

Ogólny sposób wytwarzania wiekszosci substra- tów o wzorze 3 polega glównie na tym, ze 2-tio- lobenzazole na drodze chlorowania przeksztalca sie w 2-chlorobenzazole i wprowadza sie grupy o wzo¬ rze -ORi lub -N/Ri/ /R4/ za pomoca odpowiednich alkoholanów lub II-rzedowych amin, albo w celu wprowadzenia grupy o wzorze -S-Ri wyjsciowy 2-tiolobenzazol poddaje sie bezposrednio reakcji z halogenkiem o wzorze Hal-Ri. Podstawniki O2N i R2 mozna przy tym wprowadzac w dogodnym momencie czasowym przed lub po przeprowadze¬ niu sposobu wytwarzania. Utlenianie, przeprowa¬ dzone przed wprowadzeniem grupy izotiocyjano- wej, za pomoca np. ukladu NaOH/H202 przeksztal¬ ca grupe o wzorze -S-Ri w grupe o wzorze -SO- -Ri lub -S02-Ri.

W przypadku n = 0, to znaczy w przypadku bez¬ posredniego zwiazania Ri z pierscieniem hetero¬ cyklicznym, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie korzystnie odpowiednia orto-funkcyjnie podstawio¬ na aniline (co zaznaczono juz dla przypadku wy¬ twarzania benzoksazolu podczas przemiany zwiaz¬ ku o wzorze 4 w zwiazek o wzorze la wedlug schematu 3/, i tak odpowiedni o-aminotiofenol z np. halogenkiem kwasowym o wzorze Hal-CO-Ri lub z bezwodnikiem kwasowym 0/CORi/2 poddaje sie reakcji cyklizacji do foenzotiazolu, lub odpo¬ wiednia, przez grupe o wzorze -OO-Ri dwuacylo- wana o-fenylenodwuamine kondensuje sie do ben- zimidazolu, lub np. przez podstawnik R2 podsta¬ wiona o-fenylenodwuamine poddaje sie reakcji z mocznikiem, otrzymujac 2-hydroksybenzlmidazol, który mozna chlorowac za pomoca POCI3 w polo- 45 65 zeniu -2 i nastepnie mozna nitrowac w skonden¬ sowanym pierscieniu benzenowym.

W podanych nizej przykladach I—XIV objasnio¬ no blizej sposób wedlug wynalazku a w przykla¬ dach XV—XX omówiono szczególowo wlasciwosci nowych zwiazków o wzorze 1, wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie 2-/n-amylo/-6-izb- tiocyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.9) a) 188 g surowego 5-nitro-2-kaproiloamidofenolu ogrzewa sie z 48 g kwasu ortoborowego odszczepiajac wo¬ de do temperatury 210—220°C. Nastepnie miesza¬ nine chlodzi sie, miesza sie z chloroformem i sa¬ czy. Przesacz przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymany jako pozostalosc 2-/n-amylo/-6-nitrobenzoksazol wyka¬ zuje temperature wrzenia 128—132°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg. b) 122 g 2-/n-amylo/-6-nitrobenzoksazolu roz¬ puszcza sie w 1500 ml desylowanego bezwodnego etanolu i po dodaniu 15 g niklu Raney'a uwadar- nia sie w temperaturze od pokojowej do lekko podwyzszonej (ponizej 35°C). Nikiel Raney'a od¬ sacza sie, z przesaczu odpedza sie etanol, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac 2-/n-amylo/-6-aminobenzoksazol o tem¬ peraturze topnienia 57—59°C. c) 40,8 g (2-/n-amylo/-6-aminobenzoksazol roz¬ puszcza sie w 370 ml bezwodnego acetonu. Po do¬ daniu 50 g sproszkowanego, bezwodnego CaCOa chlodzi sie mieszanine do temperatury 0°C i mie¬ szajac w tej temperaturze zadaje kroplami roz¬ tworu 29,7 g CSCI2 w 30 ml bezwodnego acetonu.

Mieszanine miesza sie nastepnie w temperaturze 0—5°C w ciagu 5 godzin i saczy. Po zatezeniu prze¬ saczu w temperaturze 30°C w slabej prózni, po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 2-/n-amyIo/-6- izotiocyjanobenzoksazol o temperaturze topnienia 31—34°C.

Przyklad II. Wytwarzanie 2-/n-amylo/-6-izo- tiocyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.9) a) 22 g 2-kaproiloamido-5-nitrofenolu rozpuszcza sie w 500 ml przedestylowanego dioksanu w atmosferze azotu i po dodaniu 8 g niklu Raneya uwadarnia sie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze —40°C az do zakonczenia reakcji. Nikiel Raney'a odsacza sie w atmosferze azotu. Otrzymany prze¬ sacz zawierajacy powstaly 2-kaproiloamido-5-ami- nofenol stosuje sie ewentualnie bezposrednio w kolejno nastepujacym tiofosgenowaniu. Produkt posredni mozna równiez najpierw wyodrebnic na drodze oddestylowania dioksanu. b) Do roztworu 18 g 2-kaproiloamido-5-amino- fenolu w 300 ml wody mieszajac w temperaturze 0—5°C dodaje sie 50 ml stezonego kwasu solnego.

Do mieszaniny tej w ciagu 20 minut wkrapla sie 14 g CSCI2, miesza nastepnie w ciagu .12 godzin w temperaturze 5°C, saczy i suszy produkt kon¬ cowy, który po przekrystalizowaniu z benzenu wykazuje temperature topnienia 148—150°C. c) Otrzymany 2-kaproiloamido-5-izotiocyjanofenol na drodze gwaltownego ogrzewania do tempera¬ tury okolo 210°C w strumieniu azotu w obecnosci kwasu ortoborowego w ciagu 15 minut z odszcze-85 278 li pieniem wody cyklizuje do 2-n-amylo/-6- izotio- cyjanobenzoksazolu, który mozna wyodrebnic przez ekstrahowanie eterem naftowym w temperaturze pokojowej i po ochlodzeniu ekstraktu.

Przyklad III. Wytworzenie 2-metylo-6-izotio- cyjanobenzoksazolu (zwiazku nr 1.2). 10,4 g 2-ace- tamido-5-izotiocyjanofenolu, wytworzonego na dro¬ dze tioibsgenowania 2-aeetamido-5-aminoienolu, ogrzewa sie z 3,4 g kwasu ortoborowego w ciagu minut w temperaturze 200°C, po czym natych¬ miast chlodzi. Pozostalosc ekstrahuje sie goracym 12 cykloheksanem, roztwór zateza sie, chlodzi i za¬ daje eterem naftowym, przy czym wykrystalizo- wuje zadany produkt koncowy p temperaturze topnienia 68—70°C.

Analogicznie jak w przykladach I—III wytwarza sie podane nizej w tablicy 1 izotiocyjanobezno- ksazole o wzorze la, w którym znaczenie i po¬ lozenie podstawników podano w odpowiednich ko¬ lumnach tablicy 1, przy czym ze zwiazków tych otrzymuje sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasów.

Tablica I.

Zwiazki o wzorze la n = 0 zwiazek nr 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 ¦ 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1:12 1.13 1.14 1. 5 .16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 /1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 SCN poloze¬ nie grupy 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 7 4 7 6 6 7 7 7 6 6 7 6 4 4 6 6 R, H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H —C2H50— —III—rz.X:4H9 H —Cl —CH3 7—Cl 7—Br —Cl —CH3 6—CH30 6—CH3O H —Cl H H —CH3 —CH3 Ri H CH3 C2H5 n—C3H7 izo—C3H7 n—C4H9 izo—C4H9 III-rz.—C4H9 n—C5Hn n-oktyl 8-heptadecenyl —CH= CH—CH3 cyklopropyl wzór 7 CH3 CH3 CH3 C2H5 n—C3H7 izo—C3H7 n—C4H9 izo-C4H9 n—C5Hn n—C5Hn III—rz.C4H9 n—C5Hn heptadecyl wzór 8 cyklopropyl cykloheksyl —CH(02H5)2 wzór 9 izo—C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 —n—C15H31 CH3 CH3 izo—C3H7 H —n—C5Hn H CH3 —CF3 —CH(C2H,)-nC4H9 Temperatura topnienia (t.t.); temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg), lub wspólczynnik zalamania (no) t.t. 68—70°C t.t. 64—68°C t.t. 77—799C t.t. 31—34°C t.t. 41^2°C n£ = 1.5498 _ t.t. 82—84°C t.t. 43^8°C t.t. 49—51°C t.t. 65—70°C t.t. 72—73 °C olej t.t. ' 82—83°C t.w. 151—153°C/ /0,2 mm Hg85 278 13 14 ciag dalszy tablicy I.

Zwiazki o wzorze la, w którym n = i (n = l) ' zwiazek nr 1.48 1.49 1.50 1.51 1.52 | 1.53 1.54 1.55 1.56 1.57 1.58 1.59 1.60 1.61 1.62 1.63 1.64 1.65 1.66 1.67 1.68 1.69 1.70 1.71 1.72 1.73 1.74 . 1.75 1.76 1.77 1.78 1.79 1.80 SCN polozenie grupy 6 6 6 1 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 • 6 6 6 6 6 6 R2 H H H H H H H H H —CH3 —Cl H H H H H H H H H H H H H H —CH3 H H H H —Cl —CH3 —CH3 Y S s s s s s s s s s s s s s —N(CH3)— —N(QH5)- -N(C2H5)- —N—C4H9—n —N—C4H9—n Ri H CH3 —n—C4H9 H CH3 izo—C3H7 —n—C5H1L wzór 10 —CH2S— —CH3 —CH2CH3CH/ (CH3)2 cyklopentyl cykloheksy l —n—C12H25 —CH,—CH = = CH2 —CH, -C2H5 -C2H5 n—C4H9 n—C4H9 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 0 C2H5 0 H O H O O O O o —C3H7n izo—C3H7 —CH2CH.2OC2 —n—C4H9 HB izo—C3H7 wzór 14 • t.t.; t.w; lub nD t.t. 258—261 °C t.t. 86—91°C ' t.t. 50°C t.t. 250—256°C t.t. 136—138°C t.t. 65—67°C t.t. 55—57°C t.t. 81—85°C t.t. 72—75°C t.t. 50—51 °C olej t.t. 56—57°C t.t. 110°C chlorowodorek n20D = 1.6205 t.t. 92°C chlorowodorek t.t. 81—83°C t.t. 119—120°C t.t. 70—76°C t.t. 226—227°C t.t. 95—97°C t.t. 121—123°C Przyklad IV. Wytwarzanie 2-izopropylo-6- -izotiocyjanobenzotiazolu. 19,2 g surowego 2-izo- propylo-6-amino'benzotiazolu wytworzonego na dro¬ dze katalitycznego uwodornienia, rozpuszcza sie w 159 ml acetonu i zadaje mieszanina 8,5 ml ste¬ zonego kwasu solnego i 70 ml wody. Roztwór chlodzi sie do temperatury 5°C, po czym w ciagu pól godziny wkrapla sie do niego roztwór 15 g tiofosgenu w 10 ml acetonu i nadal miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze 10°C. Roztwór pozosta¬ wia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, wlewa do 1000 ml wody i odsacza wytracony osad.

Po przekrystalizowaniu otrzymuje sie czysty pro¬ dukt koncowy o wzorze 16 (zwiazek nr 2.8) i o temperaturze topnienia 52—54°C.

Przyklad V. Wytwarzanie 2-izopropylo-6-izo- tiocyjanobenzotiazolu. 3,6 g 6-amino-2-izopropylo- bemzotiazolu ogrzewa sie z 3,0 g chlorku kwasu dwuetyloamino-tioweglowego w 50 ml bezwodnego toulenu w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine saczy sie na goraco, a przesacz odparowuje sie do sucha pod próznia. Pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cykloheksanie. Goraca zawiesine odsa¬ cza sie, jeszcze raz na goraco rozciencza sie mie- 45 50 55 65 szanina eter naftowy — eter etylowy i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-izopro- pylo-6-izotiocyjanobenzotiazol o temperaturze top¬ nienia 52—54°C.

Przyklad VI. Wytwarzanie 2-etylo-6nizotiocy- janobenzotiazolu (zwiazku nr 2.6). a) do roztworu skladajacego sie z 17,8 g 2-etylo-6-aminobenzotia- zolu, 150 ml acetonu, 8,4 ml stezanego kwasu sol¬ nego i 50 ml wody mieszajac w temperaturze 5— —10°C dodaje sie kroplami roztwór 15 g tiofos¬ genu w 10 ml wody w ciagu 20 minut. Po 4 go¬ dzinnym mieszaniu roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 10 godzdn, saczy i za- teza pod próznia wytworzona za pomoca strumie¬ niowej pompki wodnej. Pozostalosc przekrystali- zowana z dioksanu stanowi chlorowodorek 2-ety- lo-6-izotiocyjanobenzotiazolu o temperaturze top¬ nienia 116—120°C. Z przesaczu dioksanoweigo otrzy¬ mana podczas zatezania pozostalosc przekrystali- zowuje sie z cykloheksanu, otrzymujac wolna za¬ sade 2-etylo-6-izotdocyjanobenzotiazolu o tempera¬ turze topnienia 69—73°C, z której na drodze roz¬ puszczenia w bezwodnym dioksanie i wprowadze¬ nia gazowego chlorowodoru w temperaturze 10°C równiez tworzy sie chlorowodorek wytracajacy sie \85178 16 w postaci osadu o temperaturze topnienia 116— —120°C. b) 13 g chlorowodorku 2-etylo-6-izotiocyjanoben- zotiazolu miesza sie ze 100 ml chloroformu i 100 ml nasyconego roztworu sody w ciagu 15 minut w temperaturze 10°C. Nastepnie warstwe chloro¬ formowa .oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Po przekrystalizo- waniu pozostalosci z ukladu ligroina) eter naftowy otrzymuje sie w postaci czystego produktu kon¬ cowego zwiazek o wzorze 17 (zwiazek nr 2.6) i o temperaturze topnienia 69—73°C.

Przyklad VII. Wytwarzanie 2-III-rz.-butylo- -6-izotiocyjanobenzotiazolu (zwiazku nr 2.10). 96 g 2-III-n-butylo-6-nitrobenzotiazolu rozpuszcza sie w 1000 ml dioksanu i po dodaniu 10 g niklu Raney'a uiwodarnia sie za pomoca 28,5 litrów wodoru naj¬ pierw w temperaturze pokojowej a nastepnie w temperaturze 40—50°C. Katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymany roztwór 6-amino-2-III-rz.-butylobenzotiazolu w dioksanie mieszajac zadaje sie kroplami mieszaniny 60 g tio¬ fosgenu i 110 ml dioksanu w ciagu pól godziny w temperaturze 10—15°C i w ciagu nastepnej go¬ dziny miesza sie w tej samej temperaturze. Mie¬ szanine rozciencza sie 1800 ml wody i miesza na¬ dal w ciagu godziny. Wytracony 2-III-n-butylo-6- -izotiocyjanobenzotiazol odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa woda i jeszcze wil¬ gotny produkt przekrystalizowuje sie z 500 ml acetonitrylu, otrzymujac substancje o temperatu¬ rze topnienia 93—95°C.

Przyklad VIII. Wytwarzanie 7-izbtiocyjano-2- -trójfluorometylo-benzotiazolu (zwiazku nr 2.34.2).

Do roztworu 7 ml tiofosgenu w 25 ml dioksanu wkrapla sie w temperaturze 10—15° roztwór 7- -amino-2-trójfluorometylobenzotiazolu w 120 dio¬ ksanu, który to benzotiazol otrzymano na drodze katalitycznego uwodornienia 12,4 g 7-nitro-2-trój- fluorometylobenzotiazolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 10—15°C a póz¬ niej w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym rozciencza sie 200 ml wody, miesza nadal w ciagu 1 godziny, ekstrahuje chloroformem, prze¬ mywa najpierw 2n chlorkiem sodowym a nastepnie woda, suszy, zateza i destyluje, wyodrebniajac 7- -izotiocyjano-2-trójfluorometylobenzotiazol o tem¬ peraturze wrzenia 92°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg. 40 45 50 Przyklad IX. Wytwarzanie 2-izopropylo-5- -izotiocyjano-benzotiazolu (zwiazku nr 2.21.1). 13 g 5-amino-2-izopropylobenzptiazolu rozpuszcza sie w 163 ml dioksanu, miesza w temperaturze —15°C i mieszajac zadaje kroplami mieszaniny 9,9 g tiofosgenu i 14 ml dioksanu, po czym miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie rozciencza 200 ml wody i miesza na¬ dal w ciagu 1 godziny. Mieszanine wytrzasa sie dwukrotnie z porcjami po 40 ml chloroformu.

Warstwy chloroformowe przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu i zateza. Po destyla¬ cji pozostalosci otrzymuje sie 2-izopropylo-5-izo- tiocyjanobenzotiazol o temperaturze wrzenia 138— —139°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg i o tempera¬ turze topnienia 34—36°C.

Przyklad X. Wytwarzanie 2n-butyLotio-6-izo- tiocyjanobenzotiazolu (zwiazku nr 2.69). g 6-amino-^-butylotio-benzotiazolu rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu i w temperaturze 10°C wkrapla sie do roztworu 18,2 g tiofosgenu w 50 ml dioksanu. Po 20 godzinnym mieszaniu w tempera¬ turze pokojowej mieszanine rozciencza sie 150 ml wody, miesza w ciagu 2 godzin i saczy. Po prze- krystalizowaniu osadu z eteru naftowego otrzy¬ muje sie 2n-biutylotio-6-izotiocyja!nobeinizotiazol o temperaturze topnienia 64—67°C.

Przyklad xl. Wytwarzanie 6-izotiocyjano-2- -metoksybenzotiazolu (zwiazku nr 2.66). 8,4 g 6-amino-metoksybenzotiazolu rozpuszcza sie w mieszaninie 180 ml eteru i 45 ml benzenu. Do roztworu w temperaturze 8—10°C wkrapla sie rów¬ noczesnie roztwór 5,1 ml tiofosgenu w 45 ml ben¬ zenu i roztwór 15,4 g wodoroweglanu sodowego w 165 ml wody, utrzymujac istale odczyn o "war¬ tosci pH = 5^8. Mieszanine miesza sie nadal w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 10°C, po czym oddziela sie warstwe eterowa, trzykrotnie przemy¬ wa woda z lodem, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i oddestylowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracej ligroinie, zadaje weglem aktywowanym i saczy na goraco, po ochlodzeniu straca sie 6-izo- tiocyjano-2-metoksybenzotiazol o temperaturze top¬ nienia 98—103°C.

W analogiczny sposób jak w przykladach VI—XI otrzymuje sie podane nizej w tablicy II zwiazki o wzorze Ib, w którym znaczenie i polozenie pod¬ stawników podano w odpowiednich kolumnach ta¬ blicy II, przy czym ze zwiazków tych wytwarza sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami. y85 278 17 18 Tablica II.

Zwiazki o wzorze Ib. (n = 0) zwiazek nr 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.6.1 2.7 2.8 2.9 2.9.1 2.9.2 2.10 2.10.1 2.10.2 2.10.3 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 216 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.21.1 2.22 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2.32 2.33 2.34 2.34.1 2.34.2 2.34.3 2.34.4 2.34.5 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.41.1 2.41.2 2.41.3 2.41.4 2.41.5 2.41.6 SCN poloze¬ nie grupy 4 4 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6> 4 7 6 6 6 6 6 6 6 1 6 6 6 6 6 6 6 . 6 6 7 6 6 4 7 4 6 6 4 7 7 7 4 4 6 6 6 6 6 R, H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 4—Cl 7—Cl -CH8 —CH30— 6—C2H6 4-C,H5 6—CHaO 6—CH30 4—Cl H 6—CH3O S-III-rz.C.H, 4—Cl H H H —Cl H —Cl H H H H H H 6—CaHsO— H H H H 6—CH, —Cl Ri H C,H6 C.H, H CH, C2H5 C2H6 —n—C3H7 izo—&jH7 izo—C4H„ II-rz.C4H9 n—C4Hft III-rz.C4H9 III-rz.C4H9 III-rz.C4H9 III-rz.C4H9 —n—CbHh izo—C6HU —n—C8H17 —n—CUH„ wzór 18 wzór 8 -CH2CH =CHCH3 cyklopropyl cyklopentyl cykloekeksyl metyl izo—C3H7 CH3 CH3 CH, CH, CHS n—C5Hn —n—C5Hn wzór 19 wzór 20 3-chloropropyl C^H, CH3 CH, CF3 CF, CFS CF, CF3 CF3 CCI, CH, CH, H —n—C5HU —n—C5HX1 —n—C3H7 1-etylopropyl 1,1-dwumetylo- -n-propyl 1,1,2,2-cztero- metylopropyl 1 -metylocyklo- pentyl III-rz.—C4H, III-rz.—C4H9 Temperatura topnienia (t.t.); lub temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mmHg); lub wspólcz- czynnik zalamania (no) l.t. 120—122°C t.t. 125°C t.t. 118—120°C t.t. 69—73°C t.t. 116—120°C (chlorowodorek) t.t. 60—62°C t.t. 52—54°C t.t. 54—56°C t.w. 148—150°C/0,1 t.w. 142°C/0,06 t.t. 35—37°C t.t. 93—95°C t.t. 104—106°C t.w. 143°C/0,3 t.w. 129°C/0,01 t.w. 124—127°C/0,3 t.t. 75—77°C t.t. 51—53°C t.t. 87—90°C t.t. 104—105°C t.t. 118—120°C t.t. 34—36°C t.w. 138—139°C/0,1 t.t. 105—106°C t.t. 77—79°C t.w. 92°C/0,2 t.t. 45°C t.t. 68—70°C t.t. 81—84°C t.w. 124°C/0,2 t.w. 137°C/0,05 t.w. 156°C/0,3 t.w. 152—153°C/0,01 t.t. 41^3°C; t.w. 168—170°C t.t. 124—126°C t.t. 108—110°C85 278 20 ciag dalszy tablicy II. 2.41.7 2.41.8 2.42 2.43 2.43.1 2.43.2 2.43.3 2.43.4 6 6 6 6 4 6 4 6 —CF3 —CHaO H H —Cl —CH3 —CH3 —Cl III-rz.—C4H9 izo—C3H7 dwucyklo(2,2,1)— hepten-5-ylo(2)— metoksy bornyloksy izo—C3H7 izo—C3H7 izo—C3H7 izo—C3H7 t.w. 135—149°C/0,2 t.t. 85—87°C t.w. 145°C/0,1 • t.t. 98—100°C t.w. 130°C/0,05 | t.t. 75—78°C; 1 t.w. 165°C/0,01 ciag dalszy tablicy II.

Zwiazki o wzorze Ib. (n = 1) zwiazek nr 2.44 2.45 2.46 2.47 2.48 2.49 2.50 2.51 2.52 2.53 2.54 2.55 2.56 2.57 2.58 2.59 2.60 2.61 2.62 2.63 2.64 2.65 2.66 2.67 2.68 2.69 2.70 2.71 2.72 2.73 2.74 2.75 2-76 2.77 2.78 2.79 2.80 2.81 2.82 2.83 2.84 2.85 2.86 2.87 1 2.88 [ 2.89 SCN poloze¬ nie grupy 6 6 6 6 6 6 6 4 6 6 4 7 6 4. 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 ¦ 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 R* H H H —Cl 6—CH3 —Cl —Cl H 6—CH3 H H 6—C2H50 6—Br —Cl 6—C2HsO —Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H - H H H H H H 1 Y S —so2— 0 s s s —so2— —so2— s 0 0 0 0 0 —N(—nC3H7)2 —N(CH3)—CH2—CH2—OH —N(CH3)—CH2—CH2—N(C wzór 21 wzór 12 -N(C2H6)2 O O O S s s —so2 0 0 s s 0 0 —N(CH3)— —N(nC4H9)— wzór 14 wzór 22 wzór 15 O O s s 0 0 s 0 Ri Il-rz.—C4H9 II-rz.—C4H9 adamantylmetyl —C2ri4—0—C3-H.7 —C2H4—O—C2H5 cykloheksyl cyklohel syl —CH2CHBr—CH3 —C2H4—O—OjjHs cykloheksyl —CH2—CH = CH2 —C2H5 —CH3 wzór 10 H3)2 —n—C4H 0 izo—C3H7 CH3 CH3 —C2H5 —n—C4H9 CH3 cyklooktyl 4-metylocyklohek- syl —H —n-oktyl —H (2-metoksy)-etyl —CH3 —m—C4H 9 —(C2H40)2C4H9 —CH2—CH2— —OC2H5 —CH2—COOCH3 —CH2—CH3— —N(C2H5)2 2-fenoksyetyl —CH2—CH2— —N(CH3)2 —CH2—CH =CrI2 —CH2—CH2— —S—CH3 - t.t.; t.w.; lub no t.t. 115—118°C 1 t.t. 58—59°C t.t. 80—81 °C t.t. 98—103°C t.t. 94—95°C t.t. 67—72°C t.t. 64—67°C t.t. 159—160°C t.t. 55—58°C t.t. 95—97°C 1 t.t. 62—64°C t.t. 227—230°C t.t. 119—122°C t.t. 137—138°C- t.t. 66—68°C t.t. 170°C t.t. 252—256°C t.t. 58—59°C t.t. 88—89°C t.t. 122—124°C st. szklisty t.t. 107—109°C t.t. 93—96°C t.t. 45^L8°C st. szklisty 185 278 21 22 Przyklad XII. Wytwarzanie 5/6/-izotiocyja- no-2-metylobenzimidazolu (zwiazku nr 3.2). Do mieszaniny 40 g 5/6/-amino-2-metylo-benzimidazo- lu, 270 ml chloroformu i 67 ml wody mieszajac w temperaturze 0—5°C wkrapla sie równoczesnie roz¬ twór 54,4 g wodoroweglanu sodowego w 800 ml wody i roztwór 37,5 g tiofosgenu w 67 ml chloro¬ formu, tak, ze odczyn mieszaniny pozostaje obojet¬ ny. Po 7 godzinnym mieszaniu w temperaturze 0—5° C zawiesine odsacza isie na nuczy i przemy¬ wa chloroformem oraz mala iloscia wody. Wilgot¬ ny placek filtracyjny z nuczy rozpuszcza sie na zimno w 800 ml alkoholu, saczy sie przez specjal¬ na ziemie okrzemkowa o nazwie handlowej Hyflo- supercel, chlodzi do temperatury 0°C i nastepnie wytraca za pomoca 1000 ml wody. Osad odsacza sie na nuczy i suszy w temperaturze 45°C pod cis¬ nieniem 12 mm Hg. Otrzymuje sie 5/6/-izotiocyja- no-2-metylobenzimidazol o temperaturze topnienia 218—220°C.

Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-n-propylotio- -5/6/-izotiocyjanobenzimidazolu (zwiazku nr 3.48).

Do mieszaniny 30,8 g 5/6/-amino-2-n^propylotioben- zimidazolu, 300 ml acetonu i 32,5 g weglanu wap¬ nia mieszajac w temperaturze 0°C wkrapla sie roz¬ twór 19.3 g tiofosgenu w 30 ml acetonu a nastep¬ nie mieisza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 0°C.

Osad odsacza sie na nuczy, miesza z rozcienczo¬ nym kwasem octowym, ekstrahuje octanem etylu i zadaje weglem aktywowanym, po czym wegiel 16 80 odsacza sie, przesacz rozciencza sie eterem nafto¬ wym i ponownie saczy. Roztwór zateza sie do su¬ cha, pozostalosc rozpuszcza sie w goracym aceto- nitrylu i rozciencza woda. Po ochlodzeniu i odsa¬ czeniu na nuczy wyodrebnia Sie 2-n-propylotio- -5/6/-izotiocyjanobenzimidazol o temperaturze top¬ nienia 142—145° C.

Przyklad XIV. Wytwarzanie 5/6/-izotiocyja- no-l-metylo-2-metoksy-benzimidazolu.

Mieszanine 32,5 g 5/6/-amino-l-metylo-2-meto- ksybenzimidazolu, 280 ml wody i 300 ml chloro¬ formu w temperaturze 0°C zadaje sie równoczesnie roztworem 60,2 g wodoroweglanu sodowego w 640 ml wody. Mieszanine miesza sie nadal w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 0—5° C i saczy przez drob¬ ny saczek spiekany. Warstwe chloroformowa od¬ dziela sie, przemywa zimna woda, suszy i zateza.

Pozostalosc rozpuszcza sie na cieplo w acetonitry- lu, rozciencza woda i chlodzi. Wytracony 5/6/-izo- tiocyjano-l-metylo-2-metoksybenzimidazol wykazu¬ je temperature topnienia 105—109°C.

Analogicznie jak w przykladach XII i XIII wy¬ twarza sie podane nizej w tablicy III zwiazki o wzorze lc, w którym znaczenie i polozenie pod¬ stawników podano w odpowiednich kolumnach tab- blicy III, przy czym ze zwiazków tych wytwarza sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami.

W przypadku gdy n = 0 i R3 = H, i jesli równiez R2 = H, to polozenia 15 i -6 albo -4 i -7 sa we wzorze lc równocenne.

Tab Zwiazki o wzorze lc. (n =0 R3 = H) 3.1 3.2 3.3 3.3.1 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.8.1 3.9 3.9.1 3.9.2 3.9.3 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 Polo¬ zenie grupy SCN 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 1 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 4(7) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) Ra H H H H H 1 H H H H H 1 H H H H H H (6)—CH3 (6)—CH3CO— (6)—CH3O— (6) CHsO— (6) Cl lica III.

Ri H 1 CH3 izo—C3H7 izo—C3H7 CHaOCH3 CH2OCaH5 CH—CH—CH3 wzór 8 —CHaOH —CH,OH —(CH2)3OH —(CHa)3OH glikozyl 1 glikozyl CH3 izo—C3H7 III-rz.—C4HB H cyklopropyl —n—C3H7 Temperatura top¬ nienia (t.t.); tempe¬ ratura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg); wspólczynnik zalamania (no) i / 1 t.t. 214—216°C t.t. 218—220°C t.t. 210—212°C chlorowodorek t.t. 260°C t.t. 190—192°C t.t. 141—143°C t.t. 250°C chlorowodorek t.t. 250°C t.t. 157—158°C chlorowodorek t.t. 212—215°C t.t. 200°C chlorowodorek t.t. 203—205°C t.t. 174—177°C85 278 13 24 (n =0; R2 = H) zwiazek nr 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 3.22 3.23 3.24 3.25 3.26 3.27 3.28 3.29 3.30 3.31 3.32 3.33 3.34 3.35 3.36 3.37 polo¬ zenie grupy SCN 4 4 4 4 4 • 5 6 6 6 6 7 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6(5) Ra CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 —n—C4H 9 benzyl rybo-furanozy 1 acetyl glikozyl propionyl benzoil OCl3—OO C^O—CO— izo—C3H7 CH3 Ra COOCH3 R2 (6) Cl Ri H CH3 —n—C3H 7 III-rz.—C4H9 —n—C5Hn —n—C5Hn CH3 izo—C3H7 H CH3 —n—C4H9 H C.H, CH3 CH3 CH3 n—C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n-heksyl glikozy 1 n—C3H7 t.t.; t.w.; lub hd t.t. 225—228°C chlorowodorek t.t. 160—161°C t.t. 138—140°C t.t. 88—92°C ciag dalszy tablicy III.

Zwiazki o wzorze lc (n = l; Ra = H) Zwiazek nr 3.38 3.39 3.40 3.41 3.42 1 3.43 3.44 3.45 3.46 3.47 3.48 3.49 3.50 3.51 3.52 3.53 3.54 3.55 3.56 3.57 3.58 3.59 3.60 3.61 3.62 3.63 3.64 3.65 3.66 3.67 Polo¬ zenie grupy ' SCN— 6(5) 6(5) 6(5) 6 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6 6 6 6(5) | 6 6 6 6 6(5) 6(5) 6(5) 6 6 6 6 Ra H H H —CH3 —CH3 H H H H H H H H H benzyl allil H -CH3 H C2H5 benzyl acetyl acetyl H H acetyl —COOCH(CH3)2 H H acetyl Y O S —NH— O S s 0 0 0 0 s s —N(CH,)— —N—/ /—rz. -butyl O s —NH— S —NCH3— S S S S s S S s 1 Ri H H H CH3 C2H5 CH3 C2H5 oktyl cyklopropylometyl —C2H4—O—C2H5 —n—C3H7 cykloheksyl C2H5 Il-rz. butyl —n—C3H7 —n—C3H7 —OCl3 —OjHj CH3 II-rz.C4Hf izo—C3H7 —n—butyl cyklopentyl C4H9 cyklopentyl CH8 cyklopentyl wzór 12 1 wzór 13 1 wzór 12 t.t.; t.w.; lub no 1 t.t. 105—109°C t.t. 116—119°C t.t. 183—187°C t.t. 142—143°C t.t. 258—261°C t.t. 127—131°C t.t. 127—129° C t.t. 127—128°C olej j25 85 278 26 3.68 3.69 3.70 3.71 3.79 3.80 3.81 3.82 38-3 6 6 6 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) 6(5) CH3 benzyl acetyl —n—C4H 9 —COOCH3 H —COOC2H6 —COOC4H9 —COCjH* s s s s s wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 13 cyklopentyl izo—C3H7 C4H9 CH3 izo—C3H! t.t. 118—122°C t.t. 159—162°C t.t. 59—62°C t.t. 77—80°C t.t. 73—76°C oraz zwiazki: nr 3.72 3.73 3.74 3.75 3.76 3.77 3.78 1 nazwa zwiazku 2-/4-metylopiperydyno-)letylo-6-trój- fluorometylo-5-izotiocyjanobenzimidazol; 2-trójfluorometylo-1 -benzylo-7-chloro-5- -izotiocyjano-benzimidazol; 2-metylo-l -etylo-6-trójfluorometylo-5- -izotiocyjanobenzimidazol; l,2,6-trójmetylo-5-izotiocyjanobenzimi- dazol; 1,2,5-trójmetylo-6-izotiocyjanobenzimi- dazol; 2-(l-cykloheksenylo)-l-dwuetyloamino- etylo-6-izotiocyjanobenzimidazol, oraz 1 -metoksykarbonylo-2-n-propylo-6-chlo- ro-5-izotiocyjanobezimidazol 0 tempe¬ raturze topnienia 88—92°C Przyklad XV. Próba na myszach opanowa¬ nych przez Hymenolepis nana. Substancje czynna w postaci zawiesiny aplikowano poprzez zglebnik zoladkowy bialym myszom, zakazonym Hymenole¬ pis nana. Próbie poddawano 5 osobników. Kazdemu zwierzeciu aplikowano substancje czynna w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni, po jeden raz dzien¬ nie. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwie¬ rzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.

Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez obliczenie tasiemców-znajdujacych sie w jelitach. Jako spraw¬ dzian sluzyly nie poddane leczeniu, ale równoczes¬ nie i w taki isam sposób zakazone myszy.

Podawany srodek znosily myszy bez ubocznych objawów. Wyniki prób podano nizej w tablicy IV Tablica IV Substancja czynna 2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol (dawka: 100 mg/kg wagi osobnika) 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol (250 mg/kg) 2-metylo-6-izotiocyjanobednzotiazol (750 mg/kg wagi osobnika) 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 4-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-n-oktylobenzoksazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-merkaptobenzoksal (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-metylotiobenzoksa- zol (750 mg/kg) 2-n-butoksy-6-izotiocyjanobenzo- tiazol (300 mg/kg) 2-n-butylotio-6-izotiocyjanobenzo- tiazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylosulfonylo- benzotiazol (750 mg/kg) 6(5)-izotiocyjano-2n-propylotioben- zimidazol (750 mg/kg) 2-etoksy-6-izotiocvjanobenzoksazol (500 mg/kg) Ilosc tasiemców u kazdego z 5 zwierzat doswiad¬ czalnych po sekcji 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0^0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 Ilosc tasiemców u kazdego ze zwierzat kontrolnych po sekcji 1-2-4-5-7 26-7-13-19-36 11-12-12-16-16 11-12-12-16-16 8-9-9-10-11 8-9-9-10-11 11-16-20-29-17 0-1-2-2^ 6-7-9-10-12 0-1-2^-5 2-3-10-11-13 2-3-TO-11-13 6-14-15-18-25 0-3-11-12-14 Przyklad XVI. Próba jaa myszach opanowa¬ nych przez mysie owsiki.

Substancje czynna w postaci zawiesiny apliko¬ wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom, za¬ kazonym mysimir owsikami. Kazdemu zwierzeciu aplikowano substancje czynna po jeden raz dzien- 60 nie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni. Po uply¬ wie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwierzeta usmier* cano i wykonywano ich sekcje.

Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez oblicze' nie ilosci owsików mysich znajdujacych sie w j~27 85 278 28 litach. W celu porównawczym sluzyly myszy'-zaka¬ zone jednoczesnie i w taki sam sposób, lecz nie leczone.

Ta Podawany srodek znosily myszy Isezotojawowo.

Wyniki prób podano nizej w tablicy V- b I: Substancja czynna 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol (dawka; 250 mg/kg wagi osobnika) 2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzo- ksazol (750 mg/kg) 2-(n-amylo)-6-izotiocvjanobenzo- tiazol (750 mg/kg) I 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzo- tiazol (750 mg/kg) 4-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-n-okty lobenzoksazol (750 mg/kg) 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol (750 mg/kg) 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzo- ksazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-metylotiobenzoksazol (750 mg/kg) 2-n-butoksy-ó-izotiocyjanobenzo- tiazol (300 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylotiobenzo- tiazol (500 mg/kg) 2-etylotio-6-izotiocvjanobenzotiazol (500 mg/kg) 1 -metoksykarbonylo-2-n-propylo-5- -chloro-6-izotiocvjanobenzimidazol (750 mg/kg) Ilosc owsików po sekcji u kazdego z 5 zwierzat do¬ swiadczalnych - 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-1 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 Ilosc owsiklów i po sekcji u kazdego j z 5 zwierzat kontrolnych i ^-4-9-9 | 0-+-13-29-42 2-4-4-5-13 2-14-20 1 J 2-14-20 1-3-25-30-53 j 4-9-15-21-32 8-8-14-15-20 -10-12-18-24 1-2-3-3-4 1—2-3-3^ 2-2-16-3 5H-0 7-8-18-26^0 Przyklad XVII. Próba na myszach opanowa¬ nych przez Nematosipirides dubius.

Substancje czynna w postaci zawiesiny apliko¬ wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom, zakazonym przez Nematospiroides dubiuis. Kazde¬ mu zwierzeciu- aplikowano substancje czynna po jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwie¬ rzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.

Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez obliczenie ilosci nicieni znajdujacych sie w jelitach. Jedno¬ czesnie i w jednakowy sposób zakazone lecz nie leczone zwierzeta sluzyly jako sprawdzian.

Podawany srodek znosily myszy bezobjawowo.

Wyniki prób podano nizej w tablicy VI.

Tablica VI i Substancja czynna i 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol (dawka: 250 mg/kg wagi osobnika) 2-n-amylo-6-izotiocvjanobenzoksazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylobenzotiazol (750 mg/kg) 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) : 5-izotiocyjano-2-n-oktylobenzoksazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-mety lobenzoksazol (250 mg/kg) 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol (750 rng/kg) 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzo- ksazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-metylotiobenzo- j ksazol (750 mg/kg) 6-izótiocyjano-2-metoksybenzotiazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylotiobenzotiazol (500 mg/kg) 2-etylotió-6-izotiocyjanobenzotiazol (500 mg/kg) Ilosc nicieni po sekcji u kazdego z 5 zwierzat doswiadczalnych 0-0-0-0-1 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-3 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 o-o-o-ó-o 0-0-0-0-0 i 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0^ Ilosc nicieni po sekcji u kazdego z 5 zwierzat kontrolnych 22-10-10-16-16 7-9-11-14-20 12-12-18-23-25 4-9-11 4-9-11-14-17 7-8-8-9-10 4-10-13-15-15 13-14-18-20-24 7-7-9-10-11 19-21-22-27 18-18-21-22-27 7-9-11-12-1385 278 Tablica VII Przyklad XX. Dzialanie przeciwko chorobo¬ twórczym bakteriom i grzybom. Okreslenie najniz¬ szego stezenia hamujacego (MIC). Próbki rozpusz¬ czonej w jednometylowym eterze glikolu etyleno¬ wego substancji czynnej w szeregu rozcienczen za¬ znaczajacych sie od stezenia 100 czesci na milion zmieszano razem z cieklym agarem w temperatu¬ rze okolo 50°C. Ciepla mieszanine wylewano w warstwach o wysokosci 0,5 cm w plytkach Petri'e- go o srednicy 10 cm i pozostawiono do ochlodzenia.

Nastepnie punktowo za pomoca automatycznego urzadzenia dozujacego wszczepiano poddawane ba¬ daniu szczepy bakteryjne i grzybowe w stezeniu 108—107 zarodków na 1 ml. Plytki przetrzymywa¬ no w cieplarce w temperaturze 37°C.

Z Gram-dodatnich szczepów bakteryjnych bada¬ no: Escherichia coli G 70/1172, Escherichia coli lica VII Dawka dzienna w mg/kg wa¬ gi osobnika Wynik badania kalu przed poda¬ niem leku niem leku Wynik i 3-krotnego badania skla¬ dania jaj po podaniu leku Przyklad XVIII. Próba na szczurach zaka¬ zonych przez Fasciola heptica.

Biale szczury laboratoryjne zakazono motylka watrobowa (Fasciola hepatica). Po uplywie okresu przygotowawczego stwierdzono opanowanie szczu¬ rów przez motylice watrobowa za pomoca 3 nie¬ zaleznych od siebie analiz kalu.

W kazdej próbie 2 zakazonym szczurom apliko¬ wano raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni, substancje czynna w postaci zawiesiny przez zglebnik zoladkowy. W 3—5 tygodni po podaniu substancji czynnej przeprowadzono raz tygodnio¬ wo analize kalu na zawartosc motylicy watrobo¬ wej. Przy koncu piatego tygodnia od rozpoczecia prób usmiercano zwierzeta doswiadczalne i badano na obecnosc motylicy watrobowej. Wyniki podano nizej w tablicy VII.

Substancja 2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol 2-(n-amylo)-6-izotiocyjanobenzo- ksazol 2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzo- ksazol 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotia- zól -izotiocyjano-2-n-oktylo-benzo- ksazol 6-izotiocyjano-2-merkapto-benzo- ksazol 2-izopropylotio- 5-izotiocyjanoben- zoksazol -izotiocyjano- 2-metylotiobenzo- ksazol 2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzo- tiazol 6-izotiocyjano-2-metylotiobenzo- tiazol 2-etylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol Badanie kontrolne na obecnosc motylicy watro¬ bowej po sekcji dalo we wszystkich przypadkach wynik negatywny.

Przyklad XIX. Okreslenie przeciwrobaczyco- wego dzialania na kurach zakazonych przez Asca¬ ridia galli. 1—3 dniowe kurczeta zakazone jajami Ascaridia galli (glist kurzych). Do jednej próby brano grupe po 5 kurczat. Po uplywie 4—5 tygodni od zakaze¬ nia kazdemu zwierzeciu aplikowano raz dziennie dawke substacji czynnej w ciagu 3 kolejno naste¬ pujacych dni. Jako sprawdzian sluzyly zakazone lecz nie leczone kury. W ciagu 5 dni od pierwsze¬ go podania substancji czynnej codziennie okreslano liczbe wydalonych Ascaridia galli w calej grupie badanej, a takze podczas sekcji w piatym dniu próby liczono ilosc glist znajdujacych sie jeszcze w jelitach. Ponadto okreslano liczbe kur uwolnio¬ nych od glist. Wyniki podano nizej w tablicy VIII. 100 50 50 100 100 100 150 100 100 100 50 200 200 pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny 139:82,B, Eschericha coli 78:80.B, Eschericha coli M 155, Eschericha coli 7:1.7,8 Salmonella pullorum typhimurim VBIB, Salmonella multocida K 753, Brucella suis VBIB, Proteus rettgeri 107—153—1 oraz Klebsiella pneumonise 107—153—3.

Ze szczepów grzybowych badano: Aspergillus niger K 617, Candida pseudotropicalis CDC 48, Candida krusei CDC 46, Candida krusei M 500, Pseudomonas sp. Trichophyton gallinae K 454, Trichophyton verrucosum K 424, Trichop¬ hyton auickeanum K 883, drozdze M 500 oraz droz¬ dze M 501.

Po uplywie 24 godzin oceniano wyniki badan. Ja¬ ko najnizsze stezenie hamujace w przypadku zwiaz¬ ków o wzorze 1 okreslono wartosc, która jest wy¬ raznie mniejsza od wartosci 100 czesci na milion poczatkowego .stezenia szeregu rozcienczen. lic w i gi 50 55' 6031 85 278 Tablica VIII 32 Substancja czynna 2-metylo-6-izotiocyjanobenzotiazol 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol chlorowodorek 2-etylo-6-izotiocy- janobenzotiazol 2-(n-amylo)-6-izotiocyjanobenzo- tiazol 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzo- tiazol 2rmetylo-6-izotiocyjanobenzoksazol 2-(n-amylo)6-izotiocyjanobenzo- ksazol 2-n-oktylo-6-izotiocyjanobenzoksa- zol 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol 2-cykloheksylotio-6-izotiocyjano- benzoksazol 6-izotiocyjano-2-metoksybenzotiazql 6-izotiocyjano-2-metylotio-benzo- tiazol 6-izotiocyjano-2-n-butdlotiobemota- zol 6-izotiocyjano-2-etylotiobenzotiazol 6-izotiocyjno-2n-butylotiobemotiazol 6(5)-chloro-6(6)-izotiocyjano-2-n- | -propylobenzimidazol Dawka dzienna w mg/kg wagi 750 750 750 750 750 500 750 750 750 750 750 500 750 500 750 750 Liczba Ascarid ia gelli u 5 wydalona 49 41 79 66 63 26 119 116 103 84 143 131 145 181 ' 145 65 14. U1 wykryta podszas sekcji 0-0-0-0-0 0-0-0-1-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-10 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-7 0^0-0-1-A 1 0-0^0-1-3 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-1 x0-0-0-0-5 1

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanoben- zazoli o ogólnym wzorze 1, w którym grupa SCN- zajmuje polozenie -4, -5, -6 lub -7, Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬ lowy lub alkenylowy o 1—17, korzystnie o 1—5 atomach wegla, nizszy podstawiony atomem chlo¬ rowca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, alkoksylo- wa, acylowa, alkilotio lub dwualkiloaminowa rod¬ nik alkilowy lub alkenylowy o lacznie co najwyzej 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym jedno- dwu- lub trójcyklicz¬ ny rodnik cykloalkilowy lub cykloalkenylowy o 3— 10 atomach wegla w pierscieniu i ewentualnie po¬ laczony poprzez grupe -CH2 z podstawnikiem Y lub z pierscieniem heterocyklicznym, R2 oznacza ©tom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy- lowa lub acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/-, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, grupe - fenylowa lub benzylowa, grupe dwumetylo- aminoalkilowa lub dwuetyloaminoalkilowa o 2—5 atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe alko- ksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alifatyczna grupe acylowa o 2—5 atomach wegla lub grupe wielohydroksyalkilowa (sacharydowa), Y oznacza atom tlenu, siarki, grupe —SO2—, —SO— lub gru¬ pe o wzorze —N/R4/-, n oznacza liczbe 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkeny¬ lowy o co najwyzej -5 atomach wegla lub lacznie~ 35 40 45 50 55 60 z atomem azotu i podstawnikiem Ri tworzy nasyco¬ ny lub nienasycony pierscien heterocykliczny o 4— 6 atomach wegla ewentualnie dodatkowo zawiera¬ jacy heteroatom O lub S lub grupe o wzorze -N/Rs/-, a R5 oznacza atom wodoru, rodeik mety¬ lowy lub etylowy, oraz ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, Y, n, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je isie reakcji z pochodna kwasu tioweglowego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chloru lub grupe dwualkiloaminowa o 1—4, a korzystnie o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie alifatyczne i aroma¬ tyczne weglowodory, alifatyczne i aromatyczne chloirowcoweglowodory, etery i zwiazki typu ete¬ rów, ketony, amidy, wode lub mieszaniny tych rozpuszczalników z woda.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania pochodnej kwasu weglo¬ wego o wzorze 6, w którym Z oznacza atom chlo¬ ru, reakcje prowadzi sie w temperaturze od '—5°C do +30°C, korzystnie w temperaturze 0—25°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania pochodnej kwasu weglo¬ wego o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe dwu¬ alkiloaminowa o 1—4 a korzystnie o 1—2 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 50—150° C. korzystnie w temperaturze 75—125°C.85 278 R< SCN i*^ ^ Wn"R< zo W \ SCN Re SON W D Wzór fa SCNl -MrR« Wzór Ib Y)rr^ +H*° R, [H+] V^OH SCN- zór 2 Schemat 1 X R: Izcir 3 zo Sr 4 Schemat 285 278 zor u R« HoN ^ .0. 14 Wzór 3a M Re HaN" •^ ^- l)n"R4 R* V\!zdr 3b (4-^ N Wzór 3c CSCL 2-SCM NFhCO-P, Wzór 4 6 A R8OH NH-CO-R4 Wzór 5 Schemat 385 278 a-c-z CHl a S Wzór 6 ^-CH. Wzór 7 C=CHa l CH3 Wzór 8 -Q -cuKI "<] Wzdr 9 Wzór 10 Wzór 11 JV«dr /2 Wzór A3 Wzórri4 Wzdr /5 SCNW^ f i >-CH-CH, Wedr *685 27S SON -CH-C4Hg-n CfcHg Wzór « Wzór fi / H Wzór 20 N^s / Wzór 2\ & Wzór 22 .Z.Graf. Z-d Nr 1, zam. 379/76, A4; 110+ 15 Cena 10 zl