Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn o ogólnym wzorze 1 wykazujacych szerokie widmo aktywnosci antybakteryjnej wobec licznych gatunków bakterii Gram-dodatnich i Gram - ujemnych.Z tego powodu zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki terapeutyczne, a w mniejszym zakresie takze i profilaktycz¬ ne, dla ludzi i zwierzat, w tym dla drobiu.Znany jest szereg dostepnych handlowo pólsyntetycznych cefalosporyn o szerokim widmie aktywnosci, ale dotychczas nie byla znana zadne cefalosporyna wykazujaca klinicznie uzyteczny poziom aktywnosci antybakte¬ ryjnej wobec wszystkich organizmów patogennych waznych w praktyce klinicznej.Poszukiwane sa cefalosporyny o szerokim widmie, odznaczajace sie albo zwiekszona aktywnoscia antybak- teryjna, albo jeszcze szerokim widmem aktywnosci anizeli to, którym odznaczaja sie cefalosporyny obecnie dostepne.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli lub estrów, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza rodnik organiczny o nie wiecej niz 20 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub enzylowa,albo R1 i R2 razem z atomami wegla i azotu, do których sa przylaczone, tworza pierscien 5-, 6- lub 7-czlonowy, R3 oznacza grupe fenylowa, fenylowa podstawiona jedna lub kilkoma grupami funkcyjnymi takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa nitrowa, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla i aminowa, grupe 2- lub 3-tianylowa, cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R4 oznacza grupe acetoksylowa lub nukleofil weglowy, azotowy lub siarkowy.Korzystnie Y oznacza atom tlenu.Grupe R1 stanowic moze miedzy innymi grupa alkilowa o 1-10 atomach wegla,grupa alkenylowao 1-10 atomach wegla, ara Ikilowa lub aralkenylowa, w których rodniki alkilowy i alkenylowy zawieraja 1-10 atomów wegla, a rodnikami arylowymi sa grupy fenylowa, tienylowa, furylowa, pirydylowa lub podstawiona fenylowa,2 89964 w której podstawnikami sa takie grupy, jak alkilowa o 1-13 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupy nitrowa i amonowa, alkoksyIowa o 1-10 atomach wegla, cykloalkoksylowa o 5—7 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-10 atomach wegla, fenylowa, furyIowa, tlenyIowa, pirydyIowa, podstawiona fenylowa, w której podstawnikami sa takie grupy, jak alkilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupa nitrowa i aminowa, podstawiona grupa alkilowa o 1-10 atomach wegla, w której podstawnikami funkcyjnymi sa takie ugrupowania, jak grupa alkilotiolowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub fenoksylowa.W szczególnosci grupa o symbolu R1 moze byc grupa metylowa,etylowa, n- lub izopropylowe, n-drugorze- dowa lub trzeciorzedowa butyIowa, n-pentylowa, n-heksylowa, n+ieptylowa, co-metyloheptyIowa, noktylowa, co, cj-dwumetylooktylowa, propenylowa-2, 3-metylopropenylowa-2, 1-metylopropenylowa-2, butenylowa-2, oktenylowa-2, 2-fenyloetylowa, 2-fenylowinylowa, 2-J21 -metoksyfenylo)winylowa, 2-(4! -nitrofenylo)winylowa, 2-/31, 41, 51 -trójmetoksyfenylo/winylowa, 2-/furylo-2y;/enylowa, 3-fenylopropylowa, 1-metylo-2-fenylowiny- lowa, 4-fenylobutenylowa-2, 5-fenylopentenylowa-2, 1-metylo-5-fenylopentylowa-2, metoksylowa, etoksylowa, n- lub drugorzedowa propoksylowa, n-, drugorzedowa lub trzeciorzedowa butoksylowa, n-pentoksylowa, n-hek- syloksylowa, cykloheksylowa, metyloaminowa, dwumetyloaminowa, fenylowa, 2-metoksyfenylowa, 2-chlorofeny Iowa, 2-etoksyfenylowa, 3,4,5-trójmetoksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 2-metylofenylowa, 4-metylofenylowa, metoksVfiietylowa, etoksymetylowa, etoksymetylowa, metylotiometylowa, fenoksymetylowa.Grupe o symbolu R2 stanowic moze miedzy innymi grupa metylowa, etylowa lub benzylowa, korzystnie R2 oznacza grupemetylowa. y Grupy o symbolach R2 i R3 razem z atomami wegla I azotu do których sa przylaczone moga tworzyc pierscien o wzorze 7, 81 9 albo 10, w którym n oznacza calkowita wartosc liczbowa 3—5, a m oznacza calkowita wartosc liczbowa 2—4 I Ra oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, acyIowa o 1-3 atomach wegla lub alkilosulfonylowa o 1-3 atomach wegla. Korzystnie pierscieniem jest pierscien imidoazolidyno-2-onilo- wy-1, 3-acetyloimidazolidyno-2-anilowy-1,3 metylosulfonyloimidazoljdyno-2-onilowy-1 lub szesciowodoroazepi- no-2-onilowy-1.Grupe o symbolu R3 stanowic moze miedzy innymi grupa fenylowa,4-hydroksyfenylowa,3-chloro4-hy- droksyfenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-nitrofenyiowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, cyklopropylowa, cykloheksylowa, cykloheksadienylówa-1,4, propylowa lub metylowa. Korzystnie R3 oznacza grupe fenylowa, 4+iydroksyfenylowa, 3-ch|oro-4-hydroksyfenylowa lub 3-tienylowa.Grupe o symbolu R4 stanowic moze miedzy innymi silny nukleofjl weglowy, azotowy lub siarkowy.Nukleofile takie przesuwaja grupe acetoksylowa z pierscienia kwasu 7-aminocefalosporanowego i przesuniecie takie zaobserwowano w wyniku dzialania róznych pochodnych pirydyny (Hele iwsp., Biochcm. J. 79, 403 (1961) oraz Spencer iwsp., J.Org.Chem., (USA), 32, 500 (1967); inne heterocykliczne zwiazki aromatyczne (Hale i wsp., loc.cit); Kariyone i wsp., J. Antibiotics, 23,131 (1970), oraz Spencer i wsp.loc. cit (ksantogeniany - — dwutioaraminiany) Van Heynjngen iwsp.J. Chem Soc (london), 5015 (1965), oraz pochodne aniliny (Bradshaw i wsp., J.ChemSoc, (London), 80 I (1968).W szczególnosci grupe o symbolu R4 stanowic moze rodnik o wzorze 11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 albo 21.Korzystnie R4 oznacza grupe 2-metylo-1,3,4-tiadwuazolilotiolowa-5, 1-metylo-(1 H)-1,2,3-tetrazolilotiolo- wa-5,2-metylo-1,3,5-oksadiazolilotiolowa-5 lub (1 HH,2,4,-trójazolilotiolowa-5.Korzystnie atom wegla, do którego przylaczona jest grupa R3 ma konfiguracje D.Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami sa sole sodowa, potasowa, wapniowa, magnezowa, glinowa, amonowa lub podstawiona amonowa, to znaczy sole z trójalkiloaminami takimi jak trójetyloamina, prokaina, dwubenzyloamina i trójetanoloamina.W przypadku zwiazków o wzorze 1, zawierajacych w lancuchu bocznym zasadowe azotowe miejsce wiazace, moga byc utworzone takze i kwasne sole addycyjne nieorganiczne, takie jak siarczan, azotan, fosforan, boran I chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek, oraz sole organiczne, takie jak octan, szczawian, winian, jablczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan askorbinian i metanosulfonian.Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi estrami sa przede wszystkim takie estry, które latwo rozkladaja sie w organizmie ludzkim uwalniajac kwas macierzysty, takie jak estry acyloksyalkilowe, takie jak acetoksymetylowy, trójmetyloacetyloksymetylowy, a-acetoksymety Iowy, a-acetoksybenzylowy ia-trójmetylo- acetyloksymetylowy oraz estry alkoksykarbonyloalkilowe, takie jak metoksykarbonyioksymety Iowy luba-meto- ksykarbonyloksyetylowy. Innymi latwo ulegajacymi hydrolizie estrami sa lakton, tiolakton i dwutiolakton, to znaczy zwiazki o wzorze 1, w którym grupa 4-karboksylowa jest zestryfikowana do grupy o wzorze 6, w którym X1 i Y1 oznaczaja atom tlenu lub siarki i Z1 oznacza rodnik dwuwartosciowy a zwlaszcza estry ftalidowe i podstawione ftalidowe, takie jak estry 5,6-dwumetoksyftalidowe.89964 3 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 dziela sie na dwie klasy zaleznie od swe] budowy. Do jednej klasy naleza zwiazki, w których grupa oznaczona symbolem R1 polaczona jest z grupa karbonylowa wiazaniem C-C, a do drugiej klasy naleza te zwiazki, w których grupa oznaczona symbolem R1 polaczona jest z grupa karbonylowa wiazaniem N-C.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól lub ester lub pochodna sililowa, w którym to wzorze 2 linie kropkowane oznaczaja wiazanie w pozycjach 2 lub 3, n oznacza 0 lub 1 IR4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakqi z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 3, w którym Y, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i w którym grupy reaktywne, takie jak grupa aminowa i hydroksylowa, mozna zablokowac, po czym ewentualnie przeksztalca sie A* —izomer w zadany A9-izomer, usuwa grupy sililowe przez alkoholize lub hydrolize, redukuje sulfotlenek do zadanego siarczku, oraz usuwa grupy blokujace w acylowym lancuchu bocznym R i przeksztalca ester w wolny kwas lub jego sól.Termin „pochodna sililowa" zwiazku o wzorze 2 oznacza produkt reakcji zwiazku o wzorze 2 z czynnikiem sililujacym takim jak chlorowcodwualkilosilan, chlorowcotrójalkilosilan,chlorowcodwualkoksysilan i chlorowco- trójalkoksysilan albo odpowiedni arylo- lub aralkilosilan oraz takie zwiazki jak szesciometylodwustlazan.Pochodne sil ilowe zwiazku o wzorze 2 sa nadzwyczaj czule na wplyw wilgoci oraz zwiazków hydroksylowych i po reakcji ich z N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 2, z acylowanego produktu przejsciowego usunac mozna grupy sililowe przy pomocy hydrolizy lub alkoholizy.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie reaktywna N-acylujaca pochodna kwasu o wzorze 2. Wybór reaktywnej pochodnej zalezy od chemicznego charakteru podstawników w kwasie. Jezeli kwas zawiera wylacznie stabilne grupy kwasne, odpowiednia N-acylujaca pochodna jest halogenek kwasowy, korzystnie chlorek kwasowy.Odczynników takich unika sie wtedy, kiedy w kwasie o wzorze 3 jest obecna labiIna grupa kwasna. W takich przypadkach odpowiednia pochodna N-acylujaca jest mieszany bezwodnik. Do tego celu szczególnie korzystnymi mieszanymi bezwodnikami sa bezwodniki alkoksymrówkowe. innymi alternatywnymi N-acylujacymi pochod¬ nymi kwasu o wzorze 3 sa estry aktywne. Estry takie, jak na przyklad ester utworzony w reakcji z 1 -hydroksy- benzotriazolem lub N-hydroksybursztynimidem otrzymuje sie in situ przez poddanie kwasu reakcji z odpowied¬ nim hydroksyzwiazkiem w obecnosci karbodwuimidu, korzystnie dwucykloheksylokarbodwulmidu.Do innych reaktywnych N-acyJujacych pochodnych kwasu o wzorze 2 naleza reaktywne produkty posrednie utworzone w wyniku reakcji in situ z karbodwuimidem lub karbonylodwujmidazolem, ale literatura dotyczaca wytwarzania penicylin pólsyntetycznych podaje przyklady innych jeszcze reaktywnych N-acylujacych pochodnych kwasów odpowiednich do sprzegania z 6—APA.W przypadku koniecznosci wytwarzania wolnego kwasu o wzorze 1 lub jego soli, dogodnie jest tez przeprowadzic acylowanie z uzyciem estru zwiazku o wzorze 2, z nastepnym usunieciem grupy estrowej. I na odwrót, gdy zachodzi koniecznosc otrzymania estru, dogodne jest przeprowadzenie acylowania z uzyciem 7-ACA lub jego soli z nastepna estryfikacja wolnego kwasu.W sposobie wedlug wynalazku w przypadku koniecznosci zablokowania reaktywnego podstawnika, w kwa¬ sie o wzorze 3, stosowac mozna zwykle grupy blokujace. Wolne grupy aminowe zablokowac mozna przez przeksztalcenie ich w grupy trzeciorzedowa butyloksykarbonylowa lub benzyloksykarbonyloaminowa. Winny sposób grupa aminowa moze zostac zablokowana jako grupa nitrowa i nastepnie przeksztalcona w grupe aminowa.W przypadku, gdy zwiazek utworzony w wyniku N-acylowania zawiera grupe sulfotlenkowa w pozycji 1 pierscienia cefemowego, mozna ja zredukowac jedna ze znanych metod, na przyklad opisana w brytyjskim opisie patentowym nr 1 280 693. Jedna z takich metod polega na dzialaniu trójfenylofosfina z chlorkiem acetylu. Gdy otrzymanym zwiazkiem jest A2 -cefem, zadany A3-cefem otrzymac mozna przez podzialanie na A2 —zwiazek zasada, taka jak wodorotlenek potasowca lub amina trzeciorzedowa, taka jak pirydyna i trójetyloamina, wzglednie przy pomocy utlenienia do sulfotlenku A2 -cefemu, z nastepna redukcja do A3 cefemu. Wybór metody przeksztalcenia estru w wolny kwas lub zasade zalezy od rodzaju danego estru. Mozna zstosowac hydrolize tak kwasna jak i zasadowa czy enzymatyczna. Jednakze, w celu zmniejszenia izomeryzacji oraz reakcji ubocznych nalezy unikac rozpuszczalników wodnych. Korzystnymi srodkami odestryfikujacymi sa kwasy Lewisa.Inny sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na tym, ze poddaje sie zwiazek o wzorze 4 lub jego sól, ester lub pochodna sililowa, w którym to wzorze 4 linia kropkowana oznacza wiazanie w pozycjach 2 lub 3, R3 | R4 maja znaczenie podane powyzej dla zwiazku o wzorze 1, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Y, R1, R2 IR3 maja wyzej podane znaczenia, po czym ewentualnie przeksztalca sie A2-izomer w zadany A3 -izomer, usuwa grupy sililowe przez alkoholize lub hydrolize, redukuje sulfotlenek do zadanego siarczku,oraz usuwa grupy blokujace w acylowym lancuchu bocznym R, i przeksztalca ester w wolny kwas lub jego sól.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa cefalosporynami o szerokim widmie to znaczy takimi cefalosporynami, które wykazuja aktywnosc nie tylko wobec bakterii Gram-dodatnich, ale takze wobec licznych4 89964 waznych w praktyce klinicznej bakterii Gram- ujemnych. Wyrózniajace sie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa aktywne wobec takich waznych organizmów, jak Pseudomonas spp., wobec których dostepne handlowo cefalosporyny sa zazwyczaj nieczynne. Ponadto, zwiazki te sa aktywne wobec licznych Gram-ujemnych organizmów wytwarzajacych cefalosporynaze, takich jak Enterobaoter spp. Serratia spp., indolo - dodatni Proteus.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przy k lad I. Otrzymywanie soli sodowej Dnx-(N-imidazolidynono-2Hlo-karbonyloamino)-benzylo-cefa- losporyny. 2,2 g dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny rozpuszczono w 30 ml wody, 5 ml acetonu i 0,7 ml trójetyloaminy. Do roztworu powoli dodano roztwór 0,75 g chlorku imidazolidynono-2-ilokarbonylu w 20 ml suchego acetonu razem z dalsza porcja 0,7 ml trójetyloaminy, utrzymujac taka predkosc dodawania, aby nie przekroczyc wartosci pH mieszaniny reakcyjnej pomiedzy 7,5-8,0. Czas dodawania wynosil okolo 5 minut,po czym mieszanine wciagu 1 godziny mieszano przy nieznacznych zmianach wartosci pH. Aceton usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat wodny pokryto warstwa 35 ml octanu etylu i obie warstwy oziebiono do temperatury 0°C. Przy energicznym mieszaniu doprowadzono ostroznie wartosc pH mieszaniny do 1,5 przy pomocy rozcienczonego HCI. Warstwy rozdzielono i faze wodna natychmiast poddano reekstrakcji 15 ml swiezego octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto 20 ml wody, a nastepnie 2 razy po 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Faze organiczna przesaczono przez bibule silikonowana w celu usuniecia ostatnich sladów wodnego nasyconego rozworu chlorku sodowego, a nastepnie, przy mieszaniu, zadano 5 ml 1,0 normalnego 2-etylokapronianu sodowego w izopropanolu. Zóltawy osad odsaczono, starannie przemyto suchym eterem dwuetylowym i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,2g zadanej cefalosporyny.IR i: *max/nuJ°D 1768 cm"1) /Haktam CO). Próba jodometryczna : 54%. Chromatograficzna bibulowa : - Rp ¦ 0,23 (butanol-etanol-woda). Zwiazek wyjsciowy, cefalogljcyna,wykazal R p = 0,19).Przykladu. Otrzymywanie soli sodowej D-a-IN-3-cynamoilo-3-metyloreido)benzylocefalosporyny.Do roztworu 2,2 g D-a-aminobenzylocefalosporyny w 30 ml wody, 5 ml acetonu i 0,7 ml trójetyloaminy dodano roztwór 1,12 g N-chloroformylo-N-metylo-amidu kwasu cynamonowego w 25 ml suchego acetonu, jednoczesnie z dalsza porcja 0,7 ml trójetyloaminy, z taka predkoscia, aby utrzymac wartosc pH mieszaniny reakcyjnej 7,5—8,0. Czas dodawania wynosil okolo 5-8 minut, po czym mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny i nastepnie usunieto aceton przy pomocy ekstrakcji 2 razy po 100 ml eteru dwuetylowego. Zóltawa faze wodna pokryto 40 ml octanu etylu, oziebiono do temperatury 0°C i przy stalym, energicznym mieszaniu ostroznie doprowadzono przy pomocy rozcienczonego kwasu solnego do wartosci pH 1,5. Warstwy rozdzielono, faze wodna poddano reekstrakcji 20 ml swiezego octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto 20 ml wody, a nastepnie 2 razy po 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, którego ostatnie slady usunieto przy pomocy przesaczenia przez bibule silikonowa. Nastepnie dodano 5 ml 1,0 normalnego 2-etylokapronianu sodowego w izopropanolu, przy mieszaniu. Gesty, bialy osad odsaczono, starannie przemyto suchym eterem dwuetylowym i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,8 g zadanego zwiazku.IR :*max(nuJ°0 17?0 cm"1 (/Maktam CO). Próba jodometryczna: 58%. Chromatografia bibulowa : Rp = 0,51 (butanol — etanol — woda).Przyklad III. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-etoksykarbonylo)-3-metyloure|do)benzylocefalospo- ryny. 2,2 g dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny i 1,5 ml trójetyloaminy w 30 ml bezwodnego dwu- chlorometanu miesza sie wciagu 2 godzin z2,0g sita molekularnego typu 4 A. Mieszanine przesaczono, oziebiono na lazni z lodem i zadano roztworem 0,84 g N-chloroformylo-N-metyloweglanu etylu w 15 ml dwuchlorometanu. Roztwór mieszano wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody, przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu, pokryto 50 mJ octanu etylu i zakwaszono przy pomocy normalnego kwasu solnego do wartosci pH 1,5, a nastepnie przesaczono w celu usuniecia substancji nierozpuszczalnych. Oddzielono warstwe octanowa, a warstwe wodna poddano reekstrakcji 2 razy po 50 ml wody, oraz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, rozcienczono 100 ml bezwodnego eteru i zadano 2 normalnym roztworem 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylowym az do ustania wytracania sie osadu. Sól sodowa cefalosporyny zebrano na saczku, przemyto bezwodnym eterem J wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc wynosila 1,25 g,43,1%.NMR : [(CD3)2SO + D20] • 8 - 7,55) 5 H, $, protony aromatyczne 5,9-5,6 (2 H, m# protony a I C7 ,3-4,7 (3 H, m, protony C$ iCH2OCOCH3), 4,38 [2 H, q4J = 7Hz), NC02CH2 CH3], 2,13 (3H, S, -OCOCH3), 1,41 (3H, t(J = 7 H2) - C02CH2CH3). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,49 (butanol-etanol-woda).89964 5 Przyklad IV. Otrzymywanie soli sodowej D-a(3-cykloheksylokarbonylo-3-rnetyloureido)-benzylocef- alosporyny. 2,2 g dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny poddano reakcji w sposób jak opisano powyzej wprzykladzie III z 1,1 g cykloheksylo-N-chloroformylo-N-metyloweglanu, otrzymujac z wydajnoscia 32% 1,01 g soli sodowej cefalosporyny.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 - 7,40/5 H, s, protony aromatyczne), 5,8-5,4/2 H, m, protony C7 oraz a (5,3-4,5) 4 H,m, proton C6, -CH2OCOCH3 oraz cykloheksylometinowy),3,5-3,0 (2 H,m, protony C2),3,10/ 3H, s, ,N-CH3, 2,01) 3H, s, -OCOCH3), 3,1-1,2) 10 H, m, protony cykloheksylometylenowe). Chromato¬ grafia bibulowa : pojedyncza plama o wartosci Rp = 0,60 (butanol -etanol -woda).Przyklad V. Otrzymywanie soli sodowej D-cr(2,4-dwumetyloallofanoamido)benzylocefalosporyny. 0,005 mola bezwodnego D-a-aminobenzylocefalosporynianu trójetyloamonlowego, wytworzonego z 22 9 dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej wprzykladzie III, w30 ml dwuchlorometanu, oziebiono na lazni z lodem, po czym dodano roztwór 0,75 g chlorku 2,4-dwumetyloallofano- flu w 15 ml dwuchlorometanu. Roztwór mieszano wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody, przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu, pokryto 50 ml swiezego octanu etylu i zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci phi 1,5. Mieszanine przesaczono w celu usuniecia substancji nierozpuszczalnych, warstwe octanowa oddzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu. Polaczone roztwory octanowe przemyto 2 razy po 50 ml wody, 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odsaczeniu siarczanu magnezowego, roztwór octanowy zatezono do objetosci okolo 25 ml pod zmniejszonym cisnieniem i dodano 1J5 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylowym. Wytracona sól sodowa zebrano na saczku, przemyto bezwodnym eterem I wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc wynosila 1,29 9,492%.NMR :[(CD3)2SO+D20], 5 = 7,38 (5H, s, protony aromatyczne 5,9-5,3) 2H, m, protony i C7 la(5,2-4,6) 4 H, m, proton C6 oraz -CH20COCH3), 3,5-2,9/2H, m, protony C2 metylenowe, 3,13/3H, t, N-CH3/, 2,73/ 3H, s, -NHCH3/, 2,01/ 3H, s, -OCOCH3/ UV : Xmax26t ,5 nm (e = 7 276), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,41 (n-butanol -etanol -woda).Przyklad VI. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(szesciowodoroazepinon-2ilo-1-karbonyloamino)-ben- zylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z 1-chlorokarbonyloszesciowodoroazepino-2 i dwuwodzianu Dtx-aminobenzylocefalso- poryny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 40,3%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 7,44 (5 H, s, protony aromatyczne), 5,7-5,5 (2 H, m, proton a I proton C7), 5,2-4,6 (4 H, m, proton C6 oraz ^CH2OCOCH3), 4,1-3,8 (2 H, m, metylen C3 szersclowodoroazepinonu), 3,5-2,1 (2 H, m, metylen C2), 3,0-2,6 (2 H, m, metylen C7 szesciowodoroazepinonu),2,D1 (3 H,s,-OCOCH3), 1,9-1,4 (6 H, m, protony metylenowe C4, Cs i C6 szesciohydroazepinonu). UV : Xmax263,5 nm (e = 6509), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp - 0,58.Przyklad VII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-cynamoilo-3-metyloureldo)benzylocefalosporynla- nu.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu cynamonowego i dwuwodzianu D-a-ami¬ nobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V z wydajnoscia 37,5%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 = 8,0-7,1 (12 H, m, protony aromatyczne i olefinowe), 5,8-5,5 ftjj.m, protony C7 i a) 5,3-4,6 (3H, m, protony C6 oraz -CH2OCO- (, 3,35 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, metylen C2 orazJ N-CH3), 2,04 ( H, s, -0-COCH3). UV : Xmax279 nm (e = 18326), 95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,52.Przyklad VIII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-krotonoilo-3-metyloureido)-benzylocefalo$poryny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu krotonowego i dwuwodzianu D-a-amino¬ benzylocefalosporyny w sposób opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 24%.NMR:[(CD3)2SO + D20], 6 = 1,89 (3 H, s, =CHCH3), 2,02 (3 H, s, -OCO-CH3), 3,23 (3 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, ^ N-CH3 oraz protony metylenu (^ (4,85-4,95) 3H, m, C6 oraz -CH2OCOCH3), 5,5-5,7/2 H, m,protonyC7 oraza(6,7-7,5)2 H,m,protony oWnowef?fldjb H,s, protony aromatyczne. UV Xmax265 nm (e = 8,684), 95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o war¬ tosci Rp = 0,48.Przyklad IX. Otrzymywanie soli sodowej D-a (3-metylo-3-fenylopropjonolloureldo)benzylocefalospo- ryny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylofenyloamidu kwasu propionowego i dwuwodzianu D-a-amlnobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 55,5%.6 89 964 NMR:[ (CD3)2SO + D20],8 - 1,03 (3 H, s, -OCOCH3), 23-3,5 (9 H, m,N-CH3,-OCH2CH2 oraz protony metylenowe C2), 4,8-5,0 (3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO- (, 5,5-5,7) 2 H, m,protony C7 oraz a, 7,30 (5 H, $, protony aromatyczne, 7,40 5 H, s, protony aromatyczne. UV : Xmax 264 nm (e = 7,300), (95% etanol). Chromatografia bibulowa: pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,63.Przyklad X. Otrzymywanie soli sodowej D-a-[3-metylo-3-)-o-metoksycynamoilo) urejdojbenzylocefa- losporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-metoksyamidu kwasu cynamonowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 34,3%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 2,03 (3 H, s, -OCOCH3), 3,36 (3 H, s. -OCH3), 3,75 (5 H, slnglet pokrywajacy sie z multipletem, ; N-CH3 oraz metylen C2 4,85-5,05 (3H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-), ,60-5,80 (2 Hjr., m, protony C7 oraz a/7,0-8,2/11 H, m, protony olefinowe i aromatyczne). UV :Xmax229 (e=17 856), (95% etanol), 277 (e = 17 767), (95% etanol) oraz 331 nm (e=11249), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,38.Przyklad XI. Otrzymywanie soli sodowej D-3-metylo-3-(2'-tienylo)akryloilureidobenzylocefalospo- ryny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-(2-tienylo)amidu kwasu akrylowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 26,3%.NMR :[(CD3)2SO+ D20], 6 = 2,03 (3 H, s, -OCOCH3), 3,32 (5 H, m,^ N-CH3 3 oraz protony metylenowe 0^4,7-5,1 (2 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-), 5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a (6,8-8,1 (10 H, protony olefinowe i aromatyczne). UV : Xmax267 (e=12843) oraz 322,5 nm (e = 15 205), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,63.Przyklad XII. Otrzymywanie D-a-[3-metylo-3-(p-nitrocynamoilo)ureido]benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-p-nitroamidu kwasu cynamonowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 13%.NMR : [(CD3)2SO + D20], S = 1,97 (3 H, s, OCOCH3, 2,74 (5 H, m,^N-CH3 oraz protony metyleno¬ we (4,7-5,2 (3 H, m, -CH2OCO- oraz proton C6 (5,5-6jD (2H,m, protony C7 oraz a (7,0-8,3) 11 H, m, protony aromatyczne i olefinowe). UV : Xmax266 nm (e = 13 797), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : - strefa o wartosci Rp = 0,57.Przyklad XIII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-[3-metylo-3-(a-metylocynamoilo)ureido]benzylocefal- osporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-a-metyloamidu kwasu cynamonowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób opisany powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 33 J5%,' NMR:[(CD3)2SO + D20], 5 = 2,03 (3 H, s, OCOCH3), 2,10 (3 H, d, CH3-CH=), 3,25 (3 H, s, N-CH3), 3,2-3,5 (2 H, m, metylen C2 4,8-5,0 (3 H, m, -CH2OCO- oraz proton C6\5,5-5,7 (2 H, m, protony C7 oraz a 6,80 (1 H, m,)Nc=CH- 7,3-8,1 (10 H, m, protony aromatyczne).UV : Xmax266 nm) = 13797). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,67.Przyklad XIV. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-benzylo-3-cynamoiloureido)benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-benzyloamidu kwasu cynamonowego oraz dwowodzjanu D-a- amino-benzylocefalcsporyny w sposób opisany powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 49,5%.NMR :[(CD3)2SO + D20], 5 = 2,03 (3 H, s, CH3OCO), 3,33 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,95 (3 Htr, m -CH2OCO- oraz proton C6), 5,28 (2 H, m, PhCH2-),5,67 (1 H,d,proton C7),5,72 (1 H,s,protoha), 7,40 (17 H, m, protony aromatyczne i olefinowe). UV : Xmax 289 nm) (e = 14 100), (95% etanol). Chromatogra¬ fia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,64.Przyklad XV. Otrzymywanie soli sodowej D^-[3-(3',4'^'-trójmetoksybenzoilo)-3-metyloureido] ben- zylocefalosporyny.Zwiazek otrzymanooz N"Chlorokarbonylo-N-metylo-3,4,5-trójmetoksyamidu kwasu benzoesowego i dwuwo¬ dzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 27%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 2,03 (3 H, s, CH3OCO-), 3,17 (5 H, mN-CH3 oraz metylen C2), 3,83 (9 H, m, 3XCH30-), 4,96 ( 3 H, m,-CH2OCO- oraz proton C6), 5,63 (1 H,d,proton C7)# 5,68 (1 H,s, proton a), 6,88 (2 H, s, protony trójpodstawionego fenylu), 7,40 (5 H, s, Ph-), UV : Xmax265 nm (e = 11 832).Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,42.Przyklad XVI. Otrzymywanie soli sodowej D-a-[3-(j3j3-dwumetyloakrylllo)-3-metyloureido]benzyloce- falosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-j3/3-dwumetyloamidu kwasu akrylowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w postaci V, z wydajnoscia 24,7%.89 964 7 NMR: [ (CD3)2SO + D20],5 = 1,9-2,1 (9H,m, /CH3 oraz -OCOCH3), 3,20 (2 H, O N-CH3), 3,2-3,4 =c --¦ \CH3 (2 H, m, metylen C2 (4,8-5,0) 3 H, m, -CH2DCO- oraz proton C6 (5,6-5,8) 2 H, m, protony C7 oraz a (6,20) 1 H, m, -CH=CC(7,42) 5 H,s, protony aromatyczne). UV : Xmax 227 nm (e = 18 460), (95% etanol). «' Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,62.Przyklad XVII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-metylo-3-(3',4'^'-trójmetoksycynamoilo)uraidoben- zylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-ch|orokarbonylo-N-metylo-3,4,5-trójmetoksyamidu kwasu cynamonowego idwu- wodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie V, z wydajnoscia 33,5%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 2,03 (3 H, s, -OCOCH3), 3,2-3,5 (2 H, m, metylen C2), 3,36 (3H, s, N-CH3 3,77 (3 H, s, -OCH3), 3,87 (3 H, s, -OCH3), 3,96 (3 H, s, -(CH3), 4,8-5,0 ( 3H, m, C6 oraz -CH2OCO-), 5,5-5,7 (2 H, m, protony a iC7), 7,1-7,7 (9H, m, protony aromatyczne iolefinowe).UV : Xmax235/5 nm) te = 21 396) oraz 320 nm (e = 17 935), (95% etano<). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,63.Przyklad XVIII. Otrzymywanie soli sodowej DtH2-imidazolidonokarbonyloamino)benzylocefalospo- ryny.Roztwór 1,32 g, 0,005 mola kwasu D-a*(2-imidazolidonokarbonyloamino)fenylooctowego w 20 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu oziebiono do temperatury < = -10°C i zadano 1 kropla N-metylomorfollny, 0,71 ml trójetyloaminy i 0,48 ml chloromrówczanu etylu. Utworzona zawiesine mieszano wciagu 15 minut w temperaturze <-10°C, po czym dodano oziebiony lodem roztwór 1,36 g, 0,005 mola, kwasu 7-aminocefalo- sporanowego i 0,71 ml trójetyloaminy w 30 ml 50% wodnego czterowodorofuranu. Mieszano roztwór w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunieto czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc rozpuszczono w 100 ml wody. Wodny roztwór przemyto 2 X 50 ml octanu etylu i zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Wytracony osad zebrano i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 0,87 g produktu, któiy zawieszono w 10 ml wody i dodano 0,95 równowaznika 1 normalnego roztworu wodoroweglanu sodowego. Roztwór przesaczono i przesacz odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha. Wydajnosc wynosila 0,70 g, 26%.NMR : [(CD3)2SO + D20]* 5 = 9,17)[1 H, d) J = 8 Hz), NH-], 7,41 ( 5H, s, protony aromatyczne), ,9-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a), 5,3-4,6 (3 H, m, protony C6 oraz -CH2OCO-), 4,1-3,1 (6 H, m, metylen C2 oraz metyleny imiazolidonu), 2,01 (3 H, s, -(COCH3). UV : Amax264 nm (e = 6 527), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,32 (n-butanol -etanol -woda).Przyklad XIX. Otrzymywanie soli sodowej D-(3-cynamoilo-3-metyloureido)benzylocefalosporyny.Roztwór 1,69 g, 0,005 mola, kwasu D-ar(3-metylourejdo)fenylooctowego w 15 ml bezwodnego acetonu oziebiono do temperatury <—10°C, po czym dodano 1 krople N -metylomorfoliny, 0,71 ml trójetyloaminy i 0,48 ml chloromrówczanu etylu. Utworzona zawiesine mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze <—5°C, a nastepnie dodano ochlodzony do temperatury o°C roztwór 1,36 g, 0,005 mola, kwasu 7 wego i 0,71 ml trójetyloaminy w 30 ml 50% wodnego acetonu. Roztwór mieszano w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym usunieto aceton pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozcienczono przy pomocy okolo 50 ml wody. Wodny roztwór przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu, pokryto 50 ml octanu etylu, zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Warstwy rozdzielono i faze wodna poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto 2 razy po 50 ml wody oraz 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i zadano 1,5 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylo- wym. Wytracony osad zebrano na saczku, przemyto bezwodnym eterem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wynosila 0,70 g, 223%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 8,0-7,1 (12 H, m, protony aromatyczne iolefinowe), 5,8-5,4 (2H, m, protony C7 i a) 5,2-4,7 (3 H, m, protony C6 oraz -CH2OCO-), 3,34 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, ^ N-CH3 oraz metylen C2), 2,05 (3 H,s,-OCOCH3). UV : Xmax275 nm (e - 17119), (95% etanole. Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,52.Przyklad XX. Otrzymywanie soli sodowej DtH3-furyloakrylllo-3-metyloureido)benzylocefalospo- ryny.Zwiazek otrzymano z kwasu Dtr(3-furyloakrylilo-3-metylouro|do)-fenylooctowego i kwasu 7-amjnocefalo- sporanowego w sposób opisany w przykladzie XIX, z wydajnoscia 14%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 - 2,03 (3 H, $,-OCOCH3 3,32 (5 H,singlet pokrywajacy sie t multipletem, ^N-CH3 oraz protony metylenu C2), 4,8-5,1 (3 H, m, -CH2OCO- oraz proton CJ, bjó 5,8 (2 H, m,8 89964 protony C7 oraz a) 6,6-7,9 (10 H, m, protony furylowe, olefinowe j aromatyczne). Chromatografia bibulowa : • strefa o wartosci Rp - 0,58.Przyklad XXI. Otrzymywanie soli sodowej D-a(3'-cynamojlo-3'-metylourekJo)4-hydrok$ybenzylo- cefalosporyny.Zwiazek otrzymano z kwasu DtK-(3'Hsynamoilo-3'-metyloureido)^4-hydroksyfenylooctowego i kwasu 7-emi- nocefalosporanowego w sposób opisany w przykladzie XIX, z wydajnoscia 35,9%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 - 8,0-6,6 (11 H, m, protony aromatyczne i olefinowe), 53-5/* (2 H, m, protony C7 oraz a), 5,1-4,7 (3 H, m, C6 oraz -CH2OCO-),3,35 (5 H,s, N-CH3 oraz metylen (^,205 (3 H, s, -OCOCH3). UV : max225 ( 24 468 (oraz 282 nm (-19 152), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : - pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,65.Przyklad XXII. Otrzymywanie 7-[D-a-(3'-cynamoilo-3'-metyloureido)fenyloacetamido]-3-(2"-metylo- r#^",4"-tiadwuazoilo-5"-tio)-metylocefemo-3-karboksylanu-4-sodowego.Roztwór 0^5 g, 0,0025 mola, kwasu D-tt-(3-cynamoilo-3-metyloureido)fenylooctowego w 10 ml benzwod- nego acetonu oziebiono do temperatury <-10°C, po czym dodano 1 krople N-metylomorfolIny, 0,35 ml tfójetyloaminy i 0,24 ml ehloromrówczanu etylu. Utworzona zawiesine mieszano w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze <-10°C, a nastepnie dodano oziebiony do temperatury 0°C roztwór 0,86 g, 0,0025 mola, kwasu 7-amino-3-(2' metylo-r,3#,4#-tiadwuazoilo-5'-tio)-metylocefemo-3-karboksylowego-4 10,35 ml trójetyIoaminy w 15 ml 50% wodnego acetonu. Roztwór mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunieto aceton pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozcienczono przy pomocy okolo 50 ml wody i przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu. Faze wodn^ pokryto 50 ml octanu etylu i zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Warstwe octanowa oddzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu.Polaczone roztwory octanowe przemyto 2 razy po 50 ml wody, 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zadano 0,7 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylowym. Wytracona sól sodowa zebrano na saczku, przemyto bezwodnym eterem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wynosila 0,53 g, 30,9%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 - 8,0-7,0 (12 H, m, protony aromatyczne i olefinowe), 53-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a (5,1 -4,8 (1 H, m, proton C6i 4,8-4,0 (2 H, m, -CH2-S- (3,34 (5 H, slnglet pokrywajacy sie z mulitpletem, N-CH3 oraz metylen C2), 2,67 (3 H, s,protony metylowe tiadwuazolowe). UV : Xmax219 nm (e = 24010) oraz 282 nm (e = 27901), 95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci RF'=0,63.P r z y k a d XXIII. Otrzymywanie 7-[D-a-(3'-cynamoilo-3'-metyloureldo)fenyloacetamido]-3-(1"-metylo-r' H-tetrazoilo-5"-tio)metylocefemo-3-kaboksylanu4 sodowego.Do roztworu 0,85 g, 0,0025 mola, kwasu D-a-(3-cynamoilo-3-metyloureido)fenylooctowego w 20 ml bezwodnego acetonu dodano w temperaturze <-10° 1 krople N-metylomorfoljny,0,35 ml trójetyloaminyi 0,24 ml chloromrówczanu etylu, po czym mieszano w tejze temperaturze wciagu 15 minut. Nastepnie dodano oziebiony do temperatury 0°C roztwór 0,82 g, 0,0025 mola, kwasu 7-amino-3-(1'-metylo-1'H-tetrazoilo-5'-tio)m- etylocefemo-3-karbok$ylowego-4 I 0,35 ml trójetyloaminy w 30 ml 50% wodnego acetonu i roztwór mieszano wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Usunieto aceton pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozcienczono przy pomocy 100 ml wody, po czym przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu, pokryto 50 ml octanu etylu i zakwaszono 1 normalny m kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Warstwy rozdzielono i roztwór wodny poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu.Polaczone warstwy przemyto dwa razy po 50 ml wody,osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zadano 0,8 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylowym. Wytracona sól zebrano na saczku, przemyto bezwodnym eterem (wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wynosila 0,64 g,38,2%.NMR : [(CD3)2SO + D20,],3 - 8,0-7,1 (12 H, m, protony aromatyczne i olefinowe /, 5,8-5,5/ 2 H, m, protony C7 la), 5,1-4,8 (1 H, m, proton C6 (4,6-4,1 (2 H, m, -CH2S-), 3,95 ( 3H, s, protony metylowe tetrazolowe), 3,33 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, y N-CH3 oraz protony metylenu C2).UV:Xmax282 nm (e85 25 277), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp-0,66.Przyklad XXIV. Otrzymywanie soli sodowej DtH3-benzoilo-3-metyloureido)-benzylocefalosporyny.Roztwór 0,005 mola bezwodnej soli trójetyloamoniowej D-craminobenzylocefalosporyny w 30 ml dwu- chlorometanu, wytworzonej z 2,2 g dwuwodzianu D-a-amInobenzylocefalosporyny w sposób opisany powyzej w przykladzie III, oziebiono na lazni z lodem, po czym dodano roztwór 0,98 g, 0,005 mola N-chlorokarbonylo- N-metyloamidu kwasu benzoesowego w 15 ml dwuch lorometanu. Roztwór mieszano w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody, przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu i w obecnosci dodanego w ilosci 50 ml octanu etylu89964 9 zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Oddzielono warstwe organiczna, faze wodna poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu, po czym polaczone ekstrakty octanowe przemyto 2 razy po 100 ml wody oraz 50 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór zadano 1,5 ml 2 normalnego 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylo- wym, rozcienczono przy pomocy 200 ml bezwodnego eteru, wytracona sól sodowa zebrano i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wynosila 1,68 g, 57,2%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 - 7,7-7,2 (10 H, m, protony aromatyczne), 5,8-5,4) 2H, m, protony C7 oraz a, 5,2-4,6 (3 H, m,proton C6 oraz -CH2OCO-),3,6-23 (2 H,m,protony metylenowe C2),3,08 (3 H,s, NCH3), 2,00 (3 H, s, -OCPCH3). UV : Xmax263 nm (e = 8 710), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : - pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,52 (n-butanol-etanol-woda).Przyklad XXV. Otrzymywanie soli sodowej D-cr(3-mety|o-3-acetyloureido)benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-amidu kwasu octowego idwuwodzianu Dtfc-aminoben- zylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 27%.NMR :[(CD3)2SO + D20],6 = 7,43 (5 H,s,protony aromatyczne),6,8-6,5(2 H,m,protony C7 oraza (6,2-4,6 (3H, m, proton C* oraz -CHaOCO-), 3,7-2,7 (2H, m, protony metylenowe C*), 3,20 (3 H, i, NCH3, 2,33 (3 H, i, -C0CH3), 2,03 (3 H, s, -OC0CH3). UV : Xmax266 nm) (e * 7920), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp : 0,42.Przyklad XXVI. Otrzymywanie soli sodowej D-a-[3-(2-metylokrotonoilo)-3-metyloure|do]benzyloce- falosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonyloHSJ-metylo-2-metyloamidu kwasu krotonowego j dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV,z wydajnoscia 37,4%.NMR:[(CD3)2SO + D20],5 = 1,5-2,2 (6 H, m, =CHCH3 oraz -OCOCH3), 3,12 (3 H,s, N-CH3), 3,2-3,4 (2 H, m, protony metylenowe C2) 4,9 (3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-) 5,6 (2 H,m,protony C7 oraz a)7,4 (protony aromatyczne, 5H, m, UV : Xmax257 nm (e-7 930), (95% etanol). Chromatografia bibulowa :- pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,62.Przyklad XXVII. Otrzymywanie soli sodowej D-a(3-fenyloacetylo-3-metyloure|do)benzylocefalospo- ryny).Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylofenyloamjdu kwasu octowego idwuwodzianu DtK-ami- nobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 10,5%.NMR : [(CD3)2SO +' Q20],5 = 2,03 (3 H, s,-OCOCH3),3,29 (5 H,singlet pokrywajacy sie z multipletem ^ NCH3 oraz protony metylenowe C2),4,04 (2 H,s,-COCH2Ph),4,92 (3 H,m,OCOCH2- oraz proton C6 5,7 (2 H, m, protony C7 oraz a), 7,32-7,40 (10 H, d, protony aromatyczne). UV : Xmax 264 nm (e = 5 720, (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,51.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie soli sodowej Dtr[3-(4-fenylobgtanoilo)<3-metyloureido]benzyloce- falosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-4-fenyloamidu kwasu maslowego idwuwodzianu D-a^aminobenzylocefaiosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 49,2%.NMR :[(CD3)2SO + D20], 5 = 2,02 (7 H, sjnglet pokrywajacy sie z multipletem, -OCOCH3 oraz -CH2CH2Ph), 2,7 ( 2H, m, -COCH2-), 3,18 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem. NCH3 oraz protony metylenowe C2), 4,92 (3 H, m,-CH2OCO-oraz proton C6),5,65 (2 H,m, protony C7 oraz a) 7,26 (5 H, s, protony aromatyczne), 7,40 (5 H, s, protony aromatyczne). UV : X max 261 nm (e = 7 785), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,62.Przyklad XXIX. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3okten-2'-ollo-3-metyloureido)-benzylocefalo$po- ryny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu 2-dehydrokaprylowego idwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV z wydajnoscia 25%.NMR :[(CD3)2SO + D20], 6 = 0,8-1,5 (9 H, m, -(CH2)3CH3), 2,02 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, -OCOCH3 oraz -CH2CH = ), 3,25 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multip|etem;NCH3 oraz protony metylenowe C2), 4,8-5,0/3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-/, 5,5-5,7 (2 H, m,protony C7 oraza), 6,5-7,5 (2 H, m, protony olefinowe), 7,42 (5 H, s, protony aromatyczne). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,58.Przyklad XXX. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-furoilo-3-metyloureido)benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-2-furamidu idwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalo- sporyny w sposób opisany powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 55,0%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 2,04 (3 H, s, -OCOCH3), 3,37 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, ^ NCH3 oraz protony metylenowe C2), 4,8-5,0 (3H,m, -COCH2- oraz proton C6),5,5-5,8 (2 H,m,protony , C7 oraz^6,6-8,0 (8 H, m, protony aromatyczne i furylu. UV:Xmax268nm (e = 19 990), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,39.Przyklad XXXI. Otrzymywanie soli sodowej DtH3-cynamoilo-3-etyloureido)-benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-etyloamidu kwasu cynamonowego idwuwodzianu Dt**amino-10 89 964 benzylocefalosporyny w sposób jak opiasno powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 27/4%.NMR :[(CD3)2SO + D20],S - 1,2-1,4 (3 H, m, CH3CH2-), 2,04 (3 H,s, -OCOCH3), 3,2-3,5 (2 H,m, protony metylenowe C2), 3,7-4,2) 2 H, m, ^ N-CH2-, 4,9-5,05 (3 H, m, -(COCH2- oraz proton C6), ,6-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a (7,3-8,0 (12 H, m, protony aromatyczne lolefinowe), UV:Xmax285 nm (e-19370), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,57.Przyklad XXXII. Otrzymywanie soli sodowej DtH3-acetylo|mldazolidyno-2Hlo-1*arbonyloamino)- benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z 3-acetylo-1-chlorokarbonylo-imidazoljdynonu-2 i dwuwodzianu D-craminobenzyloce- falosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 61 £%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 = 7,42 (5 H, s, protony aromatyczne) 5,8-5,3 (2 H,m, protony C7 oraz a), ,2-4,6 (3 H, m,proton C6 oraz -CH2OCO-),3,73 (4 H,s,protony metylenowe imidazolidynonu),3,6-2,9 (2 H, m, protony metylenowe C2) 2,42 (3 H, s, / NCOCH3), 1,99 (3 H, s, -(COCH3). UV X max260 nm (e = 8 180), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,30.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(3-metylosulfonyloimidazolidynono-2-llo-1 -karbo- nyloamino)-benzylocefalosporyny.Zwiazek otrzymano z 11-chlorokarbonylo-3-metylosulfonylojmidazolidynonu-2 i dwuwodzianu DtK-amino- ¦benzylocefalosporynyw sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV,z wydajnoscia 38,1%.NMR :[(CD3)2SO+ D20]5 = 7,48 ( 5 H,s, protony aromatyczne),5,7-5,4, (2 H, m, protony C7 oraz a), (4 H, s, protony aromatyczne), 57-5,4, (2 H, m, protony C7 oraz a) 5,2-4,5/3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-/ , 3,89 (4 H, s, protony metylenowe imidazolidynonu) ,3,7—2,8 (2 H, m, protony metylenowe C2) 3,38 (3 H, s#-S02CH3) ,2,03 (3 H, s,-OCOCH3). UV :Xmax 262 nm (e = 7 825), (95% etanol). Chromatogra¬ fia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,27.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie soli sodowej DtH2,4,4-trójmetyloaMofanamido)benzylocefalospory- ny.Zwiazek otrzymano z 1-chlorokarbonylo-1^^-trójmetylomocznlka i dwuwodzianu DtK-aminobenzylocefa- losporyny w sposób opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 33,2%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 2,02 (3H, s, -OCOCH3), 2,88 [6H,s, -N(CH3)2],3,0 (3 H,s, NCH3), 3,33 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,93 (3 H, m, protony C6,oraz -CH2OCO-), 5,58 (2 H,m,protony C7 oraza)7,40 (5 H, m, protony aromatyczne). UV : Xmax266 nm (e = 6 890), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,30.Przyklad XXXV. Otrzymywanie soli sodowej DtH3-fenoksyacetylo-3-metyloureldo)benzylocefalo- sporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylofenoksyacetamidu i dwuwodzianu Dtraminobenzyloce- falosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 62,1%.NMR:[(CD3)2SO + D20], 6 = 2,01 (3 H, s, -OCOCH3), 3,23, (5 H, m, NCH3 oraz protony metylenowe C2), 4,92 (3 H, m, -CH2OCO- oraz proton C6), 5,10 (2 H, s, PhOCH2-), 5,61 (2 H,m,protony C7 pfte a), 6,9-7,5 (10 H, m, protony aromatyczne). UV : Xmax 266 nm (e = 9000), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,50.P r zy k l,a d XXXVI. Otrzymywanie soli sodowej D-a[3-(2-chlorobenzoilo)-3-metyloureido]benzylocefa- losporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-2-chloroamidu kwasu benzoesowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 28,5%.NMR: l/(CD3)2SO +D20], 8 = 2,03 (3 H, s,-OCOCH3), 3,01 (3 H, s, ^ N-CH3), 3,2-3,5 (2 H, m, protony metylenowe CJ, 4,8-5,1 (3 H, m, -CH2OCO oraz protony C6) 5,6-5,8 (2 H,m, protony C7 oraz a), 7,3-7,7 (9 H, m, protony aromatyczne). UV:Xmax266 nm (e = 7 920), (95% etanol). Chromatografia - bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,58.Przyklad XXXVII. Otrzymywanie soli sodowej D-a-[3-(2-metylobenzoilo)-3-metyloureldo)-benzyloce¬ falosporyny.Zwiazek otrzymano z N-chlorokarbonylo-N-metylo-2-metyloamidu kwasu benzoesowego i dwuwodzianu D-a-aminobenzylocefalosporyny w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXIV, z wydajnoscia 51 £%.NMR:[(CD3)2SO + D20], 6 = 2,01 (3H, s, -OCOCH3), 2,28 (3 H, s, benzoil-CH3), 2,96 (3 H, s, N-CH3), 3,2-3,4 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,9-5,1 (3 H, m, -CH2OCO- oraz proton C6), ,6-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a) 7,3-7,5 (9 H, m, protony aromatyczne). UV: Xmax260 nm (e - 8 310), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp - 0,50.Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie 7{D-a-(3-cynamoilo-3-metyloure|do)fenyloacetamido]-3-(2-metylo- 1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)-metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.89 964 11 Roztwór 1,77 g 0,003 mola, soli t.f -a (kwas trójfluorooctowy) kwasu 7-(D-aminofenylocetamido) lo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)-metylocefemo-3-karboksylowego-4 I 1,35 ml trójetyloaminy w 30 ml dwuchlorometa- nu oziebiono na lazni z lodem i zadano roztworem 0,78 g, 0,0035 mola, N-ehlorokarbonylolJ-metyloamidu kwasu cynamonowego w 10 ml dwuchlorometanu. Roztwór mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody {przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu. Roztwór wodny pokryto 50 ml octanu etylu, zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1J5, przesaczono, oddzielono warstwe octanowa, po czym warstwe wodna poddano ekstrakq'l 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto 2 razy po 50 ml wody i 25 ml wodnego, nasyconego roztworu chlorku sodowego, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zadano 1.0 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyIoizobutyIowym. Nastepnie dodano 200 ml bezwodnego eteru i wytracona sól sodowa zebrano i wysuszono po;zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc wynosila 0,96 g, 46,6%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 = 8,0-7,0 (12 H, m, protony aromatyczne i olefinowe), 5,8-5,5 (2 H, m, protony C7 oraz <*), 4,93 [1 H d,)] = 5 Hz), proton C6], 4,7-4,1) 2H,m,-CH2S-),3,8-2,9 (2 H,m,protony metylenowe C2), 3,25 (3 H, $, ^ NCH3), 2,67) 3 H, s, tiadwuazol-CH3). UV : Xmax282 nm (e = 30630), (95% etanol). Chromatografia bibulowa; pojedyncza strefa o wartosci Rp = o,65.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie 7-D-(3-cynamoilo-3-metyloureido)-fenyloacetamido-3-(1 -metylo-1 H-tetrazoilo-5-tio)-metylocefemo-3-karboksylanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(1 -metylo-1 H-tetrazoilo-5-tio)me- tylocefemo-3-karboksylowego-4- i N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu cynamonowego w sposób jak opisa¬ no w przykladzie XXXVI 11, z wydajnoscia 50,7%.NMR : r(CD3)2SO + D20], 8 = 7,9-7,1 (12 Hm, protony aromatyczne i olefinowe), 5,8-5,5 (2 H, m, protony C7 oraz a(5,1-4,8 (1 Hm m, proton C6) 4,7-4,0 (2H, m, -CH2S-) 3,93 (3H, s, tetrazol -CH3), 3,8- 3.1 (2H, m, protony metylenowe C2), 3,33 (3 H, s, NCH3). UV : Xmax282 nm) (e = 24490), (95% etanol).Chromatografia bibulowa : pojedyncze strefa o wartosci Rp =0,51. __ _ _ „ Przyklad xL. Otrzymywanie 7-[D-cr(3-cynamoilo-3HTietyloureido)fen7loac»tamido]-3-(1 H-1,2,4-trój* azolilo-3-tio)metylocefamo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(1 H-1,2,4-trójazolilo-3-tio)-metylo- cefemo-3-karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu cynamonowego w sposób jak opisano w przykladzie XXXVII I, z wydajnoscia 55,7%.NMR : (CD3)2SO + D20, = 8,0-7,0 (13 H, protony aromatyczne, olefinowe i trójazolu), 5,7-5A (2 H, m, protony C7 oraz a), 5,0-4,3 (3 H, m, proton C6 oraz -CH2S), 3,8-3,0 (2 H,m, protony metylenowe C2), 3,33 (3 H, s, ^N-CH3). UV : Xmax287 nm (e = 21980), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,58.Przyklad XLI. Otrzymywanie 7-[Dtx*(2,4 tladwuazolilo-5-tio)metylocefemo-3~karboksylanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f .a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio) -metylocefemo-3-karboksylowego4 i chlorku 2,4-dwumetyloallofanoilu w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 58,7%.NMR : [(CD3)2SO = D20], 5 = 7,7-7,1 (5 H, m, protony aromatyczne 5,7-5,5 (2 H,m,protony C7 oraz a),5,0-4,8(1 H,m, proton C6), 4,7-4,1 ( 2H,m,-CH2S-3,1-(3 H,s, N-CH3),2,70 (6 H,s,-NHCH3 oraz tiadwuazo|-CH3). UV : Xmax274 nm (e = 13 010), )95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,41.Przyklad XLII.Otrzymywanie 7-(D-a-(2,4-dwumetyloallofanamido)fenyloacetamido]-3-(1-metylo-1 H- tetrazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(1-metylo-lH-tetrazolilo-5-tio)-mety- locefemo-3-karboksylowego-4 j chlorku 2,4-dwumetyloallofanoilu w sposób jak opisano w przykladzie XXXVIII,z wydajnoscia 53,0%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 = 7,42 ( 5H, s, protony aromatyczne), 5,7-55 (2 H, m,protony C7 oraz a), 4,88 [1 H, d, (J = 5 HZ), proton C6], 4,6-4,0 (2 H, m, -CH2S-),3,93 (3 H,s, tetrazol-CH3),3,8-3,1 (2 H,m, protony metylenowe C2), 3,10 (3 H, s N-CH3), 2,70 (3 H, s, -NHCH3), UV :Xmax268 nm (e = 8 020), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,47.Przyklad XLIII. Otrzymywanie 7-[D-a-(3-acetylo-3-metyloureldo)-fenyloacetamido]-3-(2-metylo-1,3,4- tiadwuazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.12 89 964 Zwiazek otrzymano z soli t.f .a kwasu 7-(Stk-aminofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1^34-tiadwuazolilo-5-tio)- -metylocefemo-3-karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metyloacetamidu w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 76,9%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 7,47 ( 5H, s, protony aromatyczne) 5,8-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a), 4,93 [1 H, d, (J - 5 HZ), proton C6], 4,7-4,0 (2 H, m, -CH2S-), 3,8-3,0 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,21 (5 H, s, ^ N-CH3), 2,72 (3 H, s, tladwuazol-CH3), $33 (3 H, s, -COCH3. UV :Xniax 275 nm), (c - 12 410), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,31.Przyklad XLIV. Otrzymywanie 7-[D-a-(3-acetylo-3-metyloureido)fenyloacetamido]-3-(1«metylo-m- tetrazoilo-5-tJo-metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamIdo)-3-(1-metylo-IH^etrazolilo-B^io)-me¬ tylocefemo-3-karbok$ylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metyloacetamidu w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 24,8%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 7,40) 5 H, singlet, protony aromatyczne), 5,7-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a), 4,89 [1 H, d, (J = 5 Hz), proton C6], 4,6-4,0 (2 H, m, -CH2S-), 3,94 (3 H, s, tetrazol-CH3), 3,8-3,1 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,18 ( 3H, s, ^N-CH3), 2,30 (3 H, s, -COCH3).UV Xmax265 nm) (e = 8 040). Chromatografia bibulowa : pojdyncza strefa o wartosci Rp = 0,33.Przyklad XLV.Otrzymywanie 7-[D-a[3-(4-fenylobutyrylo)-3-metyloure|do]fenyloacetamjdo]-3-(2-me , tylo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-amjnofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1#3,4-tiadwuazolilo-5-tio)- metylocefemo-3-(3-karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metylo4-fenyloamidu kwasu maslowego w spo¬ sób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 46,8%.NMR:(CD3)2SO+D20, $ = 1,8-2,2 (2 H, m, PhCH2CH2-), 2,5-2,9) 7 H, m, tladwuazol CH3, -COCH2CH2CH2Ph), 3,17 (3 H, s, N-CH3), 3,3-3,5 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,2-4,7 (2 H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1 H, m, proton C6), 4,5-43) 2 H, m, protony C7 oraz <*), 7,27 (5 H, s, protony aromatyczne), 7,41 (5 H, s, protony aromatyczne). UV'Xmax275 nm (e = 12 770), (95% etanol). Chromato¬ grafia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,62.P r z y k l a d XLVI. Otrzymywanie 7-[D-a-[3-(4-fenylobutyrylo)'3-metyloure|do]fenyloacetamido]-3-(1 - metylo-1 H-tetrazolilo-5-tio)metylocefemor3-karboksylanu-4-sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamldo)-3-(lHfDetylo-1H-tetrazolilo-5-tio)met- ylocefemo-3-karboksylowego-4 w sposób jak opiano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 17,5%.NMR:[(CD3)2SO + D20]* 8 = 1,7-2,2 (2 H, m, PhCH2CH2CH2-), 2,5-2,7 (4 H, m, PhCH2CH2CH2CO), 3,16 (3 H, s, N-CH3), 3,4-3,6 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,94 (3 H, x,s, tetrazol-CH3), 4,3-4,5 (2 H, m, -CH2-S), 4,8-5,0, (1 H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a), 7,25 (5 H, s, protony aromatyczne), 7,37 (5 H, s, protony aromatyczne). UV : Xmax270 nm (e = 8 410), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,47.Przyklad XLVII. Otrzymywanie 7-[D«a-[3-(2-metylokrotonoilo)-3-metyloureido]fenyloacetamido]-3- (1-metylo-1 H-tetrazoljlo-5-tio)metylocefemo-3"karboksylanu-4-sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)3-(1imetylo-1H-tetrazolilo-5-tio- metylocefemo-3-karboksylowego4-j i N-chlorokarbonylo-N-metylo-2-metyloamidu kwasu krotonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 17,1%.NMR:[ (CD3/2SO = D20],5 = 1,6-1,9 (6 H, m, 2Xkrotonoil<;H3), 3,11 (3 H,s, y N-CH3), 3,4-3,6 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,96 ( 3Hf s, tetrazol-CH3), 4,2-4,4 (2 H, m, -CH2S-),4,7-5,1 (1 H, m, proton C6), 5,5-6,0 (3 H, m, -CH=C , protony C7 oraz a), 7,40 ( 5H, s, protony aromatyczne).UV : Xmax270 nm) (e = 9 260), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0/43.Przyklad XLVIII. Otrzymywanie 7-[D-a-[3-(2-metylokrotono||o)-3Hfnetyloureido)fenyloacetamido]- •3-(2-metylo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)metyl ocefemo-3-karboksylanu4- Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-aamlnofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1^,4-tladwuazolilo-5-tio) c)nrietylocefemo-3karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo N-metylo*2-fmetyloamidu kwasu krotonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVI 11, z wydajnoscia 35,6% NMR :[(CD3)2SO + D20], 6 = 1,6-1,9 (6 H, m, 2 X krotonoil-CH3), 2,69 (3 H, s, tladwuazol-CH3), 3,12 (3 H, s, y N-CH3), 3,4-3,6 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,3-4,6 (2 H, m, -CH2S-, 4,9-51 (1 H, m, proton C6), 5,5-6,0 (3 H, m, -CH=C <. protony C7 oraz a), 7/*1 (5 H, s, protony aromatyczne).UV : Xmax275 nm) (e - 13470), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,52.Przyklad XLIX. Otrzymywanie 7-[D-a-[3-(3-fenylopropionylo)-3-metyloureido]fenyloacetamido]-3-(2- metylo-1,3,4-tiadwuazolllo-5-tlometylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.89 964 13 Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-<2-nnetylo-1/3/4-tjadwu-ezolilo-5- ¦tio)metylocefamo-3-karboksylowego-4 j N-chlorokarbonylo-N-metylo-3-fenyloamldu kwasu prop jonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 34,9%.NMR :[(CD3)2SO + D20], 5 = 2,68 (3 H, s, tiadwuazo|-CH3-, 2,94 ( 4H, s, -CH2CH2Ph) 3,19 (3 H, s, ^N-CH3), 3,3-3,5/2 H, m, protony metylenowe C2/, 4,2-4,5 (2 H, m, -CH2S- 4,8-5,0 (1 H,'m, proton C6) 5,4-5,7 (2 H, m, protony C7 oraz a) 7,28 (5 H, s, protony aromatyczne) 7,37 (5 H, s, protony aromatyczne). UV:Xmax275 nm (e = 13500), (95% etanol). Chromatografia bibulowa :strefa o wartosci RF = 0,61.Przyklad L. Otrzymywanie 7-D-a3-(3-fenylopropionylo)-3-metyloureido fenyloacetamido-3-(1 -metylo- 1H-tetrazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu (7-D«a-aminofenyloacetamido)-3-<1-metylo-lH-tetrazoljlo-5-tio)-me- tylocefemo-3-karboksylowego4 I N-chlorokarbonylo-N-metylo-3-fenyloamidu kwasu propjonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 26,8%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 2,94 (4 H, s, -CH2CH2Ph), 3,19 (3 H, s, , N-CH3),3,0-3,8 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,95 (3 H, s, tetrazo|-CH3), 4,2-4,5 (2 H, -CH2S- 4,8-5,0 (1 H, m, proton C6 ,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a 7,2-7,5 (10 H, d, protony aromatyczne). UV : Xmax260 nm (e = 9120), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,54.Przyklad LI. Otrzymywanie 7-[Dxx-[3-(3-metylokrotonoilo)-3-metyloureldo]fenyloacetamido]-3-(2-me tylo-1 ,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4-sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-arninofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1/3<4-tiadwuazolilo-5-t- tio)metylocefemo-3-karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metylo-3-metyloamidu kwasu krotonowego w spo¬ sób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 24,6%.NMR:[(CD3)2SO + D20], 5 = 1,9-2,1 (6 H, m, -CH=C (CH3]2, 2,70 tiadwuazol-CH3), 3,18 (3 H,s, N-CH3), 3,3-3,6 (2 H, m, protony metylenowe C2) 4,3-4,5 (2 H, m, -CH2S-) 4,8-5,0 (1 H, m, proton C6), 5,5-5,7 (2 H, m, protony C7 oraz a), 6,1-6,3 (1 H, m -CH=C<;) 7/11 (5 H, s, protony aromatyczne). UV: Xmax270 nm) 6 = 11870), (95% etanol). Chromatografia bibulowa :strefa owartosci Rp = 0,56.Przyklad LII. Otrzymywanie 7-[D-a [3-(3-metylokrotonoilo)-3-metyloureldo)fenyloacetamido]-3-(1i metylo-1 H'tetrazolilo-5-tio-metylocefemo-3-karboksy lanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.fa. kwasu 7 (D-a-aminofenyloacetamido)-3-(1-metylo-1H-tetrazolilo-5-tio)me- etylocefemo-3-karboksylowego-4 i N-chlorokarbonylo-N-metylo-3-metyloamidu kwasu krotonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 56,7%.NMR:[(CD3)SO + D20], =1,9-2,1 (6 H, m, =CH=C (CH3)2), 3,18 (3 H, s, N-CH3) 3,4-3,6(2 H, m protony metylenowe C2), 3,96 (3 H, s, tetrazol-CH3 4,3-4,5 (2 H, m, -CH2S- 4,9-5/) (1 H, m, proton C6) 5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a), 6,1-6,3 (1 H, m, -CH=C^ ), 7,40 (5 H, s, protony aromatyczne UV: Xmax274 nm (e = 10 130), (95% etanol), Chromatografia bibulowa: strefa owartosci RF = 0,40.Przyklad LIII. Otrzymywanie 7{D-a(3-furoilo-3-metyloureido)fenyloacetamido]-3-(2-metylo-1,3y4-tla dwuazolilo-5-tlo)metylocefemo-3-karboksylanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(2*metylo-1/3/l-tiadwuazolllo-5-ti4- •.,-metylocefomo-3-karboksylowego4 i N-chlorokarbonylo-N-metylofuramidu w sposób jak opisano'powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 32,6%.NMR:[(CD3)2SO +D2Oj, 5 = 2,69 (3 H, s, tiadwuazol-CH3), 3,35 (5 H, singlet pokrywajacy sie z multipletem, ^:N-CH3 oraz protony metylenowe C2), 4,2-4,5 (2 H, m, -CH2S-) 4,9-5,1 (1 H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a) 6,6-8,0 (8 H, m, protony aromatyczne ifurylowe).UV : Xmax 272 nm (e = 25690), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,50.Przyklad LIV. Otrzymywanie 7-[D^-(3-krotonoilo-3Hnetyloureido)fenyloacetamido]-3-(2-metylo-1^, 4-tiadwuazoljlo-5-tio-rnetylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-a-amlnofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1^/4-tiadwuazolilo-5- tio)-metylocefemo-3-karboksylowego4 i N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu krotonowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 38,8%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 1,8-2,1 (3 H, m, krotonyl-CH3),2,70 (3 H, s,dwuazol-CH3) 3,25 (3 H, s, N-CH3), 3,5-3,7 (2 H, m, protony metylenowe C2), 4,3-4,5 (2 H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1 H, m, proton C*), 5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a), 6,6-7,1 (2 H, m, protony olefinowe), 740 (5 H, s, protony aromatyczne). UV : Xmax273 nm) = 14510), (95% etanol). Chromatografia bibulowa :strefa owartosci RF - 0,65.14 89 964 Przyklad LV.Otrzymywanie 7-{D-a-(3-krotonoilo-3-metyloureldo)fenyloacetamido]-3-(1 -metylo-1H-te\ trazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(D-aamlnofenyloacetamido)-3*(1-metylo-1H-tetrazolilo-5-tjo)me- etylocefemo-3-karboksylowego4 i N-chlorokarbonylo-N-metyloamidu kwasu krotonowego w sposób jak opisa¬ no w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 30,6%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 1,9—2,1 (3 H, m, krotonyl-CH3), 3,23 (3 H, s, N-CH3), 3/*-3,7 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,94 (3 H, s, tetrazol-CH3 (4,2-4,4 (2 H, m, -CH2S), 4,9-5,1 (1 H, m, proton C6 (5,5-5,8 (2 H, m protony C7 oraz a 6,6-7,1 (2 H, m, protony olefinowe), 7,39 (5 H, s, protony aromatyczne). UV : Xmax270nm) (e = 10 010), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp= -0,45.P r'z y k M d LVI. Otrzymywanie 7-D-a-3-(2-chlorobenzoj|o)-3-metylour0ldo-fenyloacetamjdo-3-(2-metylo- 1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio-metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.fj. kwasu 7-(D"a-aminoaminofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1/3,4-tjadwuazol- ilo-5-tio)metylocecefemo-3-karboksylowego4 i N-chlorokarbonylo-N-metylo-2-chloroamidu kwasu benzoesowe¬ go w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVI 11, z wydajnoscia 31 JB%, NMR:[(CD3)2SO + D20],8 = 2,68 (3 H, s, tiadwuazol-CH3), 2,98 (3H,s, ? N-CH3-, 3,3-3,6 (2 H, m protony metylenowe C2 (4,3-4,6 (2 H, m, -CH2S- (4,8-5,0 (1 H, m, proton C6;(5,5-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz a) 7,3-7,7 (9 H, d, protony aromatyczne). UV:Xmax276 nm =11910, (95% etanol).Chromazografja.bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0^4.Przyklad LVII. Otrzymywanie 7{D^J3-(2^etylobenzoilo)-3'metyloure|do]-fenvlkflKJetam|do]-3-(2-. metylo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.f.a. kwasu 7-(d-a-aminofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1^,4-tiadwuazolilO'5-ti4- i;;metylocefemo-3-karboksylowego4 i N-chlorokarbonylb- N-metylo i 2-metyloamidu kwasu benzoesowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVI 11, z wydajnoscia 32,7%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 - 2,27 (3 H, s, benzoil-CH3), 2,68 (3 H, s, tiadwuazol-CH3 2,97 (3 H, s, N-CH3 (3,3-3,6 (2 H, m, protony metylenowe C2) 4,4-4,6 (2 H, m, -CH2-5, 5,3-5,5 (1 H,m, proton CJ 5,6-5,8 (2 H, m, protony C7 oraz ot), 7,3-7,6 (9 H, m, protony aromatyczne UV:Xmax274 nm) = 12 190). ( 95% etanol). Chromatografia bibulowa : strefa o wartosci Rp = 0,62.Przyklad LVIII. Otrzymywanie 7-[D-a-(3-acetylojmidazolidyno-2-ilo-1-karbonyloamino)fenyloacetami? do]-3-(2-metylo-1,3,4-tladwuazo|ilo-5-tio)-metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli ti.a kwasu 7-(Dtx-aminofenyloacetamido)-3-(2-metylo-1^/l-tiadwuazolilo-5- tio)metylocefemo-3-karboksylowego4 i 3-acetylo-1-chlorokarbonyloimidazolidynonu-2 w sposób jak opisano powyzej w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 74,3%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 5 = 7,43 (5 H, s, protony aromatyczne), 5,7-5/4 (2 H, m, protony C7 oraz a) 5,1-4,8 (1 H, m, proton C6 4,7-4,1 (2 H, m, -CH2S-), 3,70 (4 H, s, protony metylenowe Imidazolidy- nonu), 3,8-3,0 (2 H, m, protony metylenowe C2), 2,70 (3 H, s, tiadwuazol-CH3), 2,45 (3 H, s, # ICOCH3). UV: ^¦max 274,5 nm (e — 10 270), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,43.Przyklad LIX. Otrzymywanie 7-[D-a-)3-acetyloimidazoljdynono-2-llo-Hcarbonyloamino)fenyloacetami do-3-(1 -metylo-1 H-totrazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksyIanu4 sodowego.Zwiazek otrzymano z soli t.fa. kwasu 7-(D-a-aminofenyloacetamido)-3-(1-metylo-1H-tetrazolilo-5-tio)- metylocefemo-3-karboksylowego4 i 3^acetylo-1-chlorokarbonylojmidozolidynonu-2, w sposób jak opisano w przykladzie XXXVIII, z wydajnoscia 43,5%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 7,47 (5 H, s, protony aromatyczne), 5,8-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a), 5,0-4,8 (1 H, m, proton C6), 4,7-4,0 (2 H, m, -CH2S-), 3,96 (3 H, s, tetrazol-CH3, 3,70 (4 H, s, protony metylenowe Imidazolidynonu), 3,8-3,1 (2 H, m, protony metylenowe (^J, 2/15 (3 H, s, ^NCOCH3). UV:Xmax265 nm (e = 8 400), (95 % etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp - 0,38.Przyklad LX. Otrzymywanie soli sodowej D-a-(imidazolidynono-2-ilo-1-karbonyloamino)benzyloce- falosporyny.Roztwór bezwodnej soli trójetyloamoniowej D-craminobenzylocefalosporyny, wytworzonej z 2,2 g 0,005 mola, dwuwodzianu w sposób jak opisano powyzej w przykladzie III, w 30 ml dwuchlorometanu, oziebiono na lazni z,lodem, po czym dodano roztwór 0,75 g. 0,005 mola 1«chlorokarbonyloimidazolidynonu-2 i 10 ml dwuchlorometanu. Roztwór mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody. Roztwór wodny przemyto 2 razy po89 964 15 50 ml octanu etylu, pokryto 50 ml octanu etylu i zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Wytracona w postaci wodnego kwasu cefalosporyne zebrano na saczku, przemyto 100 ml wody i wysuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem. Wolny kwas zawieszono w 25 ml wody, doprowadzono wartosc PH do 6,5 przy pomocy b normalnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym roztwór przesaczono i liofilizowano, otrzymujac sól sodowa. Wydajnosc wynosila 1,77 g 68,4%.NMR:[ (CD3)2S0+D20], 8 = 7,43 (5 H, s, protony aromatyczne (5,8-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz tx), 5,2-4,6 (3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-), 4,0-3,0 (6 H, m, protony C^ oraz metylenowe Imidazolidynonu) 2,00 (3 H* s, -OCOCH3). UV:Xmax264nm (e = 6 950), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,27.Przyklad LXI. Otrzymywanie 7-(D-a-(imidazolidynono-2-ilo-1 karbónyloamino)fenyloacetamido]-3- -(2-metylo-1,3,4-tiadwuazolilo-5-tio) metylocefemo-3-karboksylanu4-sodowego.Zwiazek otrzymano z kwasu 7-(D-t*-aminofeny|oacetamido)-3- (2-metylo-1,3,4-tiadwuazolilo- 5-tio)mety- locefemo-3-karboksylowego-4 i 1-chlorokarbonyloimidazolidynonu-2 w sposób jak opisano powyzej w przykla¬ dzie LX, z wydajnoscia 63,5%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 8 = 7,43 (5 H, s, protony aromatyczne), 5,8-5,4 (2 H, m, protony C7 oraz a), 4,88 [1 H, d, (J = 5 Hz), proton C6], 4,8-4,1 (2 H, m, -CH2S-), 4,0-3,0 (6 H, m, protony C2 oraz metylenowe imidazolidynonu), 2,69 (3 H, s, tiadwuazol-CH3). UV : Amax275 nm) (e = 12 210, (95% etanol).Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,38.Przyklad LXII. Otrzymywanie 7-[DtHimidazoljdynono-2-llo-1- karbonyloamino)-3-(1-metylo- tetra- zolilo-5-tiometylocefemo-3-karboksylanu4 sodowego. 1,72 g, 0,003 mola, kwasu 7-(S-a-aminofeny|oacetamido)-3-(1 -metylotetrazoljlo-5- tio)-metylocefemo-3- karboksylowego-4 poddano acylowaniu przy pomocy 1-chlorokarbonyloimidazolidynonu-2 w sposób jak opisano powyzej w przykladzie LX, otrzymujac wolny kwas w postaci ciala stalego o konsystencji gumy. Rozpuszczo¬ no go w 30 ml acetonu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zadano 2 normalnym roztworem 2-etylokaronianu sodowego w ketonie metylojzobutyIowym. Wytracona sól sodowa zebrano na saczku, prze¬ myto bezwodnym eterem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem/Wydajnosc wynosila 1,16 g, 65/)%.NMR : [(CD3)2SO + D20], d = 7,43 (5 H, s, protony aromatyczne), 53-5,4 (2 H, m, protony C7/,oraz oc), 4,88 [1H,d,) J=5Hz), proton C6], ,7-4,0 (2 H, m, -CH2S-), 3,95 (3 H, s, tetrazol-CH3), 4,0-3,0 (6 H, m, protony metylenowe C2 oraz imidazolidynonu). UV : Xmax271 nm (e = 8 600), (95% etanol). Chromato¬ grafia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp - -0,24.Przyklad LXIII. Otrzymywanie soli sodowej D,L-a(3-cynamoilo-3-metylourejdo)-tienylo-2-metyloce- falosporyny.Roztwór 1,72 g 0,005 mola kwasu D,L-a-(3-cynamoilo-3-metyloureido)tienylo-2octowego, 1 kropli N-metylomorfoliny i 0,71 ml, 0,005 mola, trójetyloaminy w 15 ml bezwodnego acetonu oziebiono do temperatury -10°C i zadano 0,48 ml, 0,005 mola, chloromrówczanu etylu. Roztwór mieszano wciagu 20 minut w temperaturze -5°C—10°C, po czym dodano oziebiony do temperatury 0°C roztwór 1,36 g, 0/305 mola, kwasu 7-amjnocefalosporanowego I 0,71 ml trójetyloaminy w 30 ml wodnego acetonu. Calosc mieszano wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunieto aceton pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 50 ml i przemyto 2 razy po 50 ml octanu etylu. Wodny roztwór zakwaszono 1 normalnym kwasem solnym do wartosci pH 1,5, w obecnosci 50 ml octanu etylu, i poddano ekstrakcji 50 ml octanu etylu dodanego ponadto.Ekstrakty przemyto 2 razy po 100 ml wody i 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osuszono bezwod¬ nym siarczanem magnezowym, zadano 1,8 ml 2 normalnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metyloizobutylowym, po czym rozcienczono przy pomocy 200 ml bezwodnego eteru. Wytracona sól sodowa zebrano na saczku, przemyto eterem i wysuszono. Wydajnosc wynosila 1,12 g, 36,1%.NMR : [(CD3)2SO + D20], 6 = 8,0-6,7) 10 H, m, protony aromatyczne, olefinowe i tienylowe) 6,0-53 (1 H, m, proton a), 5,7-5,3 (1 H, m, proton C7), 5,2-4,5 (3 H, m, proton C6 oraz -CH2OCO-), 3,8-3,0 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,33 (3 H, s, ^N-CH3), 2,01 (3 H, m, -OCOCH3). UV :Xmax286 nm) e(e = 21 650), (95% etanol). Chromatografia bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp - 0,53.Przyklad LXIV. Otrzymywanie 7-(D,L-a-(3-cynamoilo-3~metyloureido)tienylo-2-acetamido]-3-(2-mety lo-1H-tetrazolilo-5-tio)metylocefemo-3-karboksylanu-4 sodowego, Zwiazek otrzymano z kwasu 7-amino-3-(1-metylo-1 H-tetrazolilo-5-tjo)-metylocefemo-3-karboksylowego4 I kwasu DL-«-(3-cynamoilo-3-metyloure|do)tienylo-2-octowego w sposób jak opisano powyzej w przykladzie LXIX, z wydajnoscia 34%.NMR :[(CD3)2SO + D20], 5 = 8,0-6,8 (10, H, m protony aromatyczne, olefinowe I tienylowe), 6,0-5,7 (1 H, m, proton a), 5,7-5,3 (1 H, m, proton C7), 5,1-4,8 (1 H, m, proton C6), 4,6-4,0 (2 H, m, -CH2S-), 2,93 (3 H, s, tetrazol-CH3, 3,8-3,1 (2 H, m, protony metylenowe C2), 3,34 (3 H, s, .,£ N-CH3).16 89064 UV: \mtx285 (e - 25 190 (95% etanol). Chromatografia bibulowa: pojedyncza strefa o wartosci Rp « 0,52.Przyklad LXL. Otrzymywania soli sodowej D-a-(3*c/mimollo-3-motylourekio)-b©nzylocafalo$poryny.Roztwór 1,09 g 0,005 mola, kwasu D-a-(3-cynamoj|o-3-metyloureido)fenylooctowego 10,77 g, 0,005 mola, jadnowodzlanu Miydroksybenzotrójazolu w 10 ml t.h.f. (czterowodorofuranu) oziebiono na lazni z lo¬ dem, po czym zadano 13 o 0,006 mola, dwucykloheksylokarbodwulmidu. Mieszanine pozostawiono na okres 16 godzin w temperaturze 5°C, nastepnie dodano 4 krople kwasu octowego, mieszano w temperaturze pokojowej wciagu 15 minut, po czym odsaczono dwucykloheksylomocznik i przemyto 5 ml czterowodorofu¬ ranu. Przesacz dodano do roztworu 1,36 g 0,005 mola, kwasu 7*minocefa)osporanowego w 30 ml 50% wodnego t.f.h. którego wartosc pH doprowadzono do 6,5 przy pomocy Nmetylomorfoljny. Roztwór miesza¬ no wciagu 3 godzin utrzymujac wartosc pH 6,5-7,0, po czym usunieto t.h.f. pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozcienczono przy pomocy 50 ml wody. Z roztworu tego wydzielono sól sodowa w sposób jak opisano w przykladzie L,X!X, Wydajnosc wynosila 1,21 g, 19,4%.NMR : [(CD3iSO + P20], 6- 8,0-7,0 ( 12 H, m, protony aromatyczne iolefinowe (5,8-5,5 (2 H, m, protony C7 oraz a), 5,2-4,6 (3 H, m, proton C« oraz -CHaOCCM, 3,8-2,9 (2 H, m, protony metylenowe C*). 3,33 (3 H, s, N-CH3), 2,02 (3 H, s, -OCOCH3). UV : Xmax286 nm (95% etanol). Chromatografie bibulowa : pojedyncza strefa o wartosci Rp = 0,54. PL